Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Urorec (silodosin) – Valmisteyhteenveto - G04CA04

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiUrorec
ATC-koodiG04CA04
Lääkeainesilodosin
ValmistajaRecordati Ireland Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Urorec 4 mg kovat kapselit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää 4 mg silodosiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli.

Keltainen, läpikuultamaton, kova gelatiinikapseli, koko 3.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun (benign prostatic hyperplasia, BPH) merkkien ja oireiden hoito aikuisilla miehillä.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annos on yksi Urorec 8 mg -kapseli vuorokaudessa. Erityisryhmille suositellaan yksi Urorec 4 mg -kapseli vuorokaudessa (ks. jäljempänä).

Vanhukset

Annoksen sovittaminen vanhemmilla potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen sovittaminen lievää munuaisten vajaatoimintaa (CLCR ≥50 – ≤80 ml/min) sairastavilla potilailla ei ole tarpeen.

Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (CLCR ≥30 – <50 ml/min) sairastavien potilaiden aloitusannokseksi suositellaan 4 mg kerran vuorokaudessa, ja sitä voidaan nostaa 8 mg:aan kerran vuorokaudessa yhden hoitoviikon kuluttua potilaan vasteesta riippuen. Käyttöä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CLCR <30 ml/min) sairastavilla potilailla ei suositella (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen sovittaminen lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tarpeen.

Tietojen puuttuessa käyttöä vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei suositella (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Urorec-valmistetta pediatristen potilaiden käyttöaiheen hoidossa.

Antotapa

Suun kautta.

Kapseli tulee ottaa ruoan kanssa mieluiten samaan aikaan joka päivä. Kapselia ei saa halkaista eikä pureskella, vaan se tulee niellä kokonaisena mieluiten vesilasillisen kera.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

IFIS-oireyhtymä (Intraoperative Floppy Iris Syndrome)

Harmaakaihileikkauksen aikana on joillakin potilailla, jotka käyttävät α1-salpaajia tai joita on aiemmin hoidettu α1-salpaajilla, todettu IFIS-oireyhtymä (pienen pupillin syndrooman variantti). Oireyhtymä saattaa lisätä leikkauskomplikaatioiden riskiä.

Silodosiinihoidon aloittamista ei suositella potilailla, joille on suunniteltu harmaakaihileikkausta. α1-salpaajahoidon lopettamista 1-2 viikkoa ennen harmaakaihileikkausta on suositeltu, mutta vielä ei ole määritetty hoidon keskeyttämisestä koituvaa hyötyä eikä käytön keskeyttämisen kestoa. Leikkausta edeltävien valmistelujen aikana leikkaavan silmälääkärin ja hoitohenkilökunnan on selvitettävä, käyttääkö harmaakaihileikkaukseen suunniteltu potilas parhaillaan tai onko hän aiemmin käyttänyt silodosiinia, ja huolehdittava asianmukaisista toimenpiteistä leikkauksessa ilmenevän IFIS- oireyhtymän varalta.

Ortostaattiset vaikutukset

Ortostaattisten vaikutusten esiintyvyys silodosiinin yhteydessä on hyvin vähäistä. Yksittäisillä potilailla voi kuitenkin esiintyä verenpaineen laskua, mikä harvoin voi johtaa pyörtymiseen. Ortostaattisen hypotension ensioireiden (kuten esim. pystyasennossa ilmenevä huimaus) alkaessa potilaan tulisi asettua istuvaan tai makuuasentoon niin kauan kunnes oireet ovat hävinneet. Silodosiinihoitoa ei suositella potilailla, joilla on ortostaattista hypotensiota.

Munuaisten vajaatoiminta

Silodosiinin käyttöä ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CLCR <30 ml/min) sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Koska tietoja käytöstä vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole, silodosiinin käyttöä ei suositella näillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Eturauhasen karsinooma

Koska BPH:n ja eturauhasen karsinooman oireet voivat olla samanlaiset ja nämä sairaudet voivat esiintyä samanaikaisesti, potilaat, joiden epäillään sairastavan BPH:ta, tulee tutkia ennen silodosiinihoidon aloittamista eturauhasen karsinooman mahdollisuuden poissulkemiseksi. Peräsuolen sormitutkimus ja tarvittaessa prostataspesifisen antigeenin (PSA) määritys tulee tehdä ennen hoitoa ja säännöllisin väliajoin sen jälkeen.

Silodosiinihoito johtaa ejakulaation aikana purkautuvan siemennesteen määrän vähenemiseen, mikä voi tilapäisesti vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. Tämä vaikutus häviää silodosiinihoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.8).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Suurin osa silodosiinista metaboloituu, pääasiassa CYP3A4:n, alkoholidehydrogenaasin ja UGT2B7:n kautta. Silodosiini on myös P-glykoproteiinin substraatti. Näitä entsyymejä ja kuljettajia inhiboivat aineet (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri tai syklosporiini) tai indusoivat aineet (kuten rifambisiini, barbituraatit, karbamatsepiini, fenytoiini) saattavat vaikuttaa silodosiinin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuuteen plasmassa.

Alfasalpaajat

Silodosiinin turvallisesta käytöstä muiden adrenergisten α-reseptoriantagonistien kanssa ei ole riittävästi tietoa. Tämän vuoksi ei suositella muiden adrenergisten α-reseptoriantagonistien samanaikaista käyttöä.

CYP3A4:n estäjät

Yhteisvaikutustutkimuksessa plasman maksimi silodosiinipitoisuuden todettiin lisääntyneen 3,7-kertaiseksi ja silodosiinialtistuksen (ts. AUC) 3,1-kertaiseksi annettaessa samanaikaisesti voimakasta CYP3A4:n estäjää (ketokonatsoli 400 mg). Samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri tai syklosporiini) kanssa ei suositella. Kun silodosiinia annettiin samanaikaisesti kohtalaisen voimakkaan CYP3A4:n estäjän kuten diltiatseemin kanssa, silodosiinin AUC-arvon todettiin nousevan noin 30 %, mutta Cmax-arvoon ja puoliintumisaikaan ei ollut vaikutusta. Tämä muutos ei ole kliinisesti merkittävä ja annoksen sovittaminen ei ole tarpeen.

PDE-5:n estäjät

Pieniä farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia on todettu silodosiinin ja sildenafiilin tai tadalafiilin enimmäisannosten välillä. Lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joka suoritettiin 24 silodosiinia saaneella 45-78-vuotiaalla henkilöllä, sildenafiili 100 mg:n tai tadalafiili 20 mg:n anto ei johtanut kliinisesti merkittävään systolisen tai diastolisen verenpaineen keskimääräiseen laskuun ortostaattisten testien arvioiden mukaisesti (pystyasento verrattuna makuuasentoon). Yli 65-vuotiailla henkilöillä keskimääräinen lasku eri ajankohtina oli 5-15 mmHg (systolinen) ja 0-10 mmHg (diastolinen). Positiiviset ortostaattiset testit olivat vain hieman yleisempiä samanaikaisen annon aikana; oireista ortostaasia tai huimausta ei kuitenkaan esiintynyt. Silodosiinin kanssa samanaikaisesti PDE-5:n estäjiä ottavia potilaita tulee seurata mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Verenpainelääkkeet

Kliinisessä tutkimusohjelmassa useat potilaat saivat samanaikaista verenpainehoitoa (pääasiassa reniini-angiotensiini-järjestelmään vaikuttavia lääkkeitä, beetasalpaajia, kalsiumsalpaajia ja diureetteja) ilman, että ortostaattisen hypotension esiintyvyys olisi lisääntynyt. Aloitettaessa samanaikainen käyttö verenpainelääkkeiden kanssa on kuitenkin noudatettava varovaisuutta ja potilaita tulee seurata mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Digoksiini

Digoksiinin, P-glykoproteiinin erään substraatin, vakaan tilan tasoille ei aiheutunut merkittävää vaikutusta annettaessa samanaikaisesti silodosiini 8 mg:aa kerran vuorokaudessa. Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus ja imetys

Ei oleellinen, sillä silodosiini on tarkoitettu vain miespotilaille.

Hedelmällisyys

Kliinisissä tutkimuksissa silodosiinihoidon aikana on todettu ejakulaation yhteydessä vähentynyt määrä siemennestettä tai ei lainkaan siemennestettä (ks. kohta 4.8) johtuen silodosiinin farmakodynaamisista vaikutuksista. Potilaalle tulee ennen hoidon aloittamista kertoa, että tämä vaikutus on mahdollinen, ja että se vaikuttaa tilapäisesti miehen hedelmällisyyteen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Urorec-valmisteella on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille tulee kertoa ortostaattiseen hypotensioon liittyvien oireiden mahdollisuudesta (kuten esim. huimaus), ja potilaita tulee kehottaa varovaisuuteen ajamisen tai koneiden käytön suhteen, kunnes he tietävät, miten silodosiini vaikuttaa heihin.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Silodosiinin turvallisuutta on arvioitu neljässä vaiheen II-III kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (joissa 931 potilasta sai silodosiinia 8 mg kerran vuorokaudessa ja

733 potilasta sai lumelääkettä) ja kahdessa avoimessa pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa. Yhteensä 1 581 potilasta sai silodosiinia 8 mg annoksen kerran vuorokaudessa, mukaan lukien 961 potilasta, jotka saivat valmistetta vähintään 6 kuukautta, ja 384 potilasta, jotka saivat valmistetta 1 vuoden.

Yleisimpiä silodosiinin raportoituja haittavaikutuksia lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja pitkäaikaiskäytössä olivat ejakulaatiohäiriöt, kuten retrogradinen ejakulaatio ja anejakulaatio (vähentynyt määrä siemennestettä tai ei lainkaan siemennestettä ejakulaation yhteydessä), esiintyvyyden ollessa 23 %. Tämä saattaa tilapäisesti vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. Vaikutus korjautuu muutaman päivän kuluessa hoidon lopettamisesta (ks. kohta 4.4).

Taulukko haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukossa luetellaan kaikissa kliinisissä tutkimuksissa sekä maailmanlaajuisesti myynnin aloittamisen jälkeen saaduissa käyttökokemuksissa raportoidut haittavaikutukset, joille on todettu perusteltu syy-yhteys, MedDRA-luokituksen elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Todetut haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

 

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

Tuntematon

 

yleinen

 

harvinainen

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuuni-

 

 

 

 

Allergia-

 

järjestelmä

 

 

 

 

tyyppiset

 

 

 

 

 

 

reaktiot,

 

 

 

 

 

 

kuten

 

 

 

 

 

 

kasvojen,

 

 

 

 

 

 

kielen ja

 

 

 

 

 

 

nielun

 

 

 

 

 

 

turvotus1

 

Psyykkiset

 

 

Heikentynyt

 

 

 

häiriöt

 

 

libido

 

 

 

Hermosto

 

Huimaus

 

Pyörtyminen

 

 

 

 

 

 

Tajuttomuus1

 

 

Sydän

 

 

Takykardia1

Sydämen-

 

 

 

 

 

 

tykytykset1

 

 

Verisuonisto

 

Ortostaatti-

Hypotensio1

 

 

 

 

 

nen

 

 

 

 

 

 

hypotensio

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

Nasaalinen

 

 

 

 

rintakehä ja

 

kongestio

 

 

 

 

välikarsina

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatus-

 

Ripuli

Pahoinvointi

 

 

 

elimistö

 

 

Suun

 

 

 

 

 

 

kuivuminen

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Epänormaalit

 

 

 

 

 

 

tulokset

 

 

 

 

 

 

maksan

 

 

 

 

 

 

toiminta-

 

 

 

 

 

 

kokeissa1

 

 

 

 

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

Tuntematon

 

yleinen

 

harvinainen

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

Iho ja

 

 

Ihottuma1,

 

 

 

ihonalainen

 

 

Kutina1

 

 

 

kudos

 

 

Nokkos-

 

 

 

 

 

 

ihottuma1

 

 

 

 

 

 

Lääke-

 

 

 

 

 

 

ihottuma1

 

 

 

Sukupuolielimet

Ejakulaatioh

 

Erektio-

 

 

 

ja rinnat

äiriöt, ml.

 

häiriöt

 

 

 

 

retrogradi-

 

 

 

 

 

 

nen

 

 

 

 

 

 

ejakulaatio,

 

 

 

 

 

 

anejakulaa-

 

 

 

 

 

 

tio

 

 

 

 

 

Vammat ja

 

 

 

 

 

IFIS-

myrkytykset

 

 

 

 

 

oireyhtymä

1 – Maailmanlaajuisesti myynnin aloittamisen jälkeen saaduissa käyttökokemuksissa spontaanisti raportoidut haittavaikutukset (esiintyvyyksien laskenta perustuu faasien I–IV kliinisissä tutkimuksissa ja non-interventionaalisissa tutkimuksissa raportoituihin tapauksiin).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Ortostaattinen hypotensio

Ortostaattisen hypotension esiintyvyys lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa oli silidosiinia saaneilla potilailla 1,2 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 1,0 %. Ortostaattinen hypotensio saattaa joissakin tapauksissa johtaa pyörtymiseen (ks. kohta 4.4).

IFIS-oireyhtymä

Harmaakaihileikkauksen aikana on raportoitu IFIS-oireyhtymä (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Silidosiinia arvioitiin enintään 48 mg/vrk annoksilla terveillä miehillä. Annosta rajoittava haittavaikutus oli ortostaattinen hypotensio. Jos lääkevalmiste on otettu äskettäin, voidaan harkita oksennuttamista tai vatsahuuhtelua. Jos silodosiinin yliannostus johtaa hypotensioon, tulee huolehtia sydä- ja verisuonijärjestelmän toiminnan ylläpitämisestä. Dialyysistä ei todennäköisesti ole merkittävää hyötyä, sillä silodosiini on voimakkaasti (96,6 %) sitoutunut proteiineihin.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virtsaelinten sairauksien lääkkeet, adrenergisiä alfareseptoreita salpaavat lääkeaineet, ATC-koodi: G04CA04.

Vaikutusmekanismi

Silodosiini sitoutuu selektiivisesti niihin adrenergisiin α1A-reseptoreihin, jotka sijaitsevat ensisijassa ihmisen eturauhasessa, virtsarakon pohjassa, virtsarakon kaulassa, eturauhasen kotelossa ja eturauhasen virtsaputkessa. Näiden adrenergisten α1A-reseptorien salpaus johtaa sileän lihaksen

relaksointiin näissä kudoksissa, mikä vähentää virtsan virtausvastusta vaikuttamatta virtsarakon sileän seinämälihaksen supistumiseen. Tämä parantaa sekä eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun liittyviä kerääntymisoireita (ärsytysoireita) että tyhjennysoireita (obstruktiivisia oireita) (alavirtsatieoireet, lower urinary tract symptoms, LUTS).

Silodosiinilla on huomattavasti pienempi affiniteetti adrenergisiin α1B-reseptoreihin, jotka sijaitsevat ensisijassa sydän- ja verisuonijärjestelmässä. Silodosiinin α1A1B-sitoutumissuhteen on in vitro osoitettu olevan erittäin korkea (162:1).

Kliininen teho ja turvallisuus

Vaiheen II, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa kliinisessä annoshakututkimuksessa, jossa silidosiini 4 tai 8 mg annettiin kerran vuorokaudessa, AUA-oirepisteiden (American Urologic Association, AUA) todettiin paranevan annettaessa silodosiinia 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) ja silodosiinia 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) lumelääkkeeseen verrattuna (-4,0±5,5, n=83).

Yli 800 potilasta, joilla oli BPH:n kohtalaisia tai vakavia oireita (kansainvälinen eturauhasen oirepisteytys, International Prostate Symptom Score, IPSS, perustason arvo ≥13), sai silodosiinia 8 mg kerran vuorokaudessa kahdessa Yhdysvalloissa suoritetussa vaiheen III lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa ja yhdessä Euroopassa suoritetussa lumelääke- ja aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Kaikissa tutkimuksissa potilaat, jotka eivät saaneet vastetta lumelääkkeeseen lumelääkkeen 4 viikon aloitusvaiheen aikana, satunnaistettiin saamaan tutkimushoitoa. Kaikissa tutkimuksissa silodosiinilla hoidettujen potilaiden BPH:n sekä kerääntymisoireet (ärsytysoireet) että tyhjennysoireet (obstruktiiviset oireet) vähenivät enemmän lumelääkkeeseen verrattuna kun tuloksia arvioitiin 12 viikon hoidon jälkeen. Tutkimusten Intent-to-treat -ryhmien tiedot esitetään alla:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

 

 

 

Obstruktiiviset

 

 

 

Kokonaispisteet

 

Ärsytysoireet

 

 

Potilaiden

 

oireet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perus-

 

Muutos

 

Muutos

 

Muutos

Tutkimus

Hoitohaara

luku-

 

 

 

Muutos

Muutos

Muutos

(95 % CI)

 

 

määrä

tason

(95 % CI)

(95 % CI)

 

 

perus-

perus-

perus-

vs.

 

 

 

arvo

vs.

vs.

 

 

 

tasosta

tasosta

tasosta

lume-

 

 

 

(±SD)

lumelääke

lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lääke

US-1

Silodosiini

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Lumelääke

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosiini

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Lumelääke

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosiini

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Eurooppa

Tamsulosiini

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Lumelääke

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 vs. lumelääke; ° p =0,002 vs. lumelääke

Euroopassa suoritetussa aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa kerran vuorokaudessa otetun silodosiini 8 mg:n ei todettu olevan huonompi kerran vuorokaudessa otettuun tamsulosiiniin 0,4 mg verrattuna: sovitettu keskimääräinen ero (95 % CI) IPSS-kokonaispistemäärässä hoitojen välillä per-protocol -ryhmässä oli 0,4 (-0,4 – 1,1). Vasteen saaneiden henkilöiden lukumäärä (ts. IPSS- kokonaispistemäärän paraneminen vähintään 25 %:lla) oli merkittävästi korkeampi silodosiiniryhmässä (68 %) ja tamsulosiiniryhmässä (65 %) lumelääkkeeseen (53 %) verrattuna.

Näiden kontrolloitujen tutkimusten pitkäaikaisvaikutusta tutkineessa avoimessa jatkovaiheessa, jossa potilaat saivat silodosiinia enintään 1 vuoden ajan, silodosiinin hoitoviikon 12 kohdalla aikaansaama oireiden paraneminen säilyi muuttumattomana 1 vuoden ajan.

Euroopassa suoritetussa vaiheen IV kliinisessä tutkimuksessa, jossa keskimääräinen alkuvaiheen IPSS-kokonaispistemäärä oli 18,9 pistettä, 77,1 % sai vasteen silodosiinille (vähintään 25 %:n muutos alkuvaiheen IPSS-kokonaispistemäärään nähden). Noin puolet potilaista ilmoitti kiusallisimpien alkuvaiheen oireiden (nokturia, virtsaamistiheys, heikentynyt virtsasuihku, äkillinen virtsaamistarve, jälkitiputtelu ja rakon epätäydellinen tyhjentyminen) helpottuneen, kun arviointiperustana käytettiin miehille suunnattua ICS -kyselyä.

Makuuasennon verenpaineen merkittävää laskua ei todettu missään silodosiinilla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa.

Silodosiini 8 mg:lla ja 24 mg:lla kerran vuorokaudessa otettuna ei ollut tilastollisesti merkittävää vaikutusta EKG:n johtumisaikoihin tai sydämen repolarisaatioon lumelääkkeeseen verrattuna.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Urorec- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien BPH:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Silodosiinin ja sen päämetaboliittien farmakokinetiikkaa on arvioitu aikuisilla miehillä, joilla on tai ei ole BPH:ta, 0,1-48 mg/vrk annosalueella kerta-annon ja toistuvan annon jälkeen. Silodosiinin farmakokinetiikka on lineaarinen koko tällä annosalueella.

Altistuminen päämetaboliitille plasmassa, silodosiiniglukuronidille (KMD-3213G), vakaassa tilassa on noin 3-kertainen kanta-aineeseen verrattuna. Silodosiini saavuttavat vakaan tilan 3 hoitovuorokauden ja sen glukuronidi 5 hoitovuorokauden jälkeen.

Imeytyminen

Suun kautta annettuna silodosiini imeytyy hyvin, ja imeytyminen on verrannollista annokseen. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 32 %.

Caco-2-soluilla suoritetussa in vitro -tutkimuksessa todettiin, että silodosiini on P-glykoproteiinin substraatti.

Ruoka vähentää Cmax-arvoa noin 30 %:lla, lisää tmax-arvoa noin 1 tunnilla ja vaikuttaa vain vähän AUC-arvoon.

Terveillä, kohdealueen ikäisillä miehillä (n=16, keskimääräinen ikä 55±8 vuotta) saatiin seuraavat farmakokineettiset arvot, kun heille annettiin 8 mg suun kautta kerran vuorokaudessa heti aamiaisen jälkeen 7 vuorokauden ajan: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 tuntia (vaihteluväli 1,0-3,0), AUC 433±286 ng•h/ml.

Jakautuminen

Silodosiinin jakautumistilavuus on 0,81 l/kg ja 96,6 % sitoutuu plasman proteiineihin. Se ei jakaudu verisoluihin.

Silodosiiniglukuronidista 91 % sitoutuu proteiineihin.

Biotransformaatio

Silodosiini metaboloituu laajalti glukuronidaation (UGT2B7), alkoholi- ja aldehydidehydrogenaasin sekä oksidatiivisten reittien, pääasiassa CYP3A4:n, kautta. Plasman päämetaboliitin, silodosiinin glukuronidikonjugaatin (KMD-3213G), jonka on todettu olevan aktiivinen in vitro, puoliintumisaika on pidentynyt (noin 24 tuntia), ja sen pitoisuus plasmassa saavuttaa noin neljä kertaa silodosiinin vastaavaa arvoa korkeamman arvon. In vitro -tiedot osoittavat, että silodosiinilla ei ole kykyä inhiboida tai indusoida sytokromi P450 -entsyymijärjestelmiä.

Eliminaatio

Kun 14C-merkittyä silodosiinia annettiin suun kautta, radioaktiivisuuden palautuminen 7 vuorokauden kuluttua oli noin 33,5 % virtsassa ja 54,9 % ulosteessa. Silodosiinin puhdistuma elimistössä oli noin 0,28 l/h/kg. Silodosiini erittyy pääasiassa metaboliitteina, hyvin pieni määrä muuttumatonta lääkettä palautuu virtsassa. Kanta-aineen terminaalinen puoliintumisaika on noin 11 tuntia ja sen glukuronidin noin 18 tuntia.

Erityisryhmät

Vanhukset

Altistuminen silodosiinille ja sen päämetaboliiteille ei muutu merkittävästi iän myötä, ei myöskään yli 75-vuotiailla potilailla.

Pediatriset potilaat

Silodosiinia ei ole arvioitu alle 18-vuotiailla potilailla.

Maksan vajaatoiminta

Kerta-annostutkimuksessa silodosiinin farmakokinetiikka ei muuttunut yhdeksällä potilaalla, jotka sairastivat kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-pisteet 7-9) yhdeksään terveeseen henkilöön verrattuna. Tästä tutkimuksesta saatuja tuloksia on tulkittava varovaisesti, koska tutkimukseen otetuilla potilailla oli normaalia aineenvaihduntaa osoittavat normaalit biokemialliset arvot ja heidät luokiteltiin potilaiksi, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta askiteksen ja hepaattisen enkefalopatian perusteella.

Silodosiinin farmakokinetiikkaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu.

Munuaisten vajaatoiminta

Kerta-annostutkimuksessa altistuminen silodosiinille (sitoutumaton) lievää (n=8) ja kohtalaista (n=8) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla johti keskimäärin Cmax-arvon (1,6-kertaiseksi) ja AUC-arvon (1,7-kertaiseksi) lisääntymiseen verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia (n=8). Vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n=5) altistuminen lisääntyi 2,2-kertaiseksi Cmax-arvon ja 3,7-kertaiseksi AUC-arvon suhteen. Myös altistuminen päämetaboliiteille, silodosiiniglukuronidille ja KMD-3293:lle, lisääntyi.

Plasmatason seuranta vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa osoitti, että silodosiinin kokonaistasot eivät muuttuneet 4 hoitoviikon jälkeen lievää vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n=70) verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaalia (n=155), mitä vastoin tasot keskimäärin kaksinkertaistuivat kohtalaista vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n=7).

Kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin otettujen potilaiden turvallisuustietojen tarkastelussa ei saatu viitteitä siitä, että munuaisten lievä vajaatoiminta (n=487) olisi lisäturvallisuusriski silodosiinihoidon aikana (kuten huimauksen tai ortostaattisen hypotension lisääntyminen) verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaalia (n=955). Tämän vuoksi annoksen sovittaminen ei ole tarpeen lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Koska kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (n=35) sairastavista potilaista on vain vähän kokemusta, suositellaan pienempää aloitusannosta 4 mg. Urorec- valmisteen antoa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, karsinogeenisuutta, mutageenisuutta ja teratogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Haittoja on koe-eläimissä (jyrsijöiden kilpirauhasessa) todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Urosrotilla hedelmällisyyden havaittiin vähenevän altistumisista, jotka olivat noin kaksi kertaa suositellusta ihmisen enimmäisannoksesta aiheutuvaa altistumista korkeampia. Havaittu vaikutus oli korjautuva.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kapselin sisältö

Tärkkelys, esihyytelöity (maissi)

Mannitoli (E421)

Magnesiumstearaatti

Natriumlauriilisulfaatti

Kapselin kuori

Gelatiini

Titaanidioksidi (E171)

Keltainen rautaoksidi (E172)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

6.4Säilytys

Säilytä alle 30°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle ja kosteudelle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Kapselit toimitetaan PVC/PVDC/alumiinikalvoläpipainopakkauksissa, jotka on pakattu kartonkilaatikoihin.

Pakkaukset sisältävät 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irlanti

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/608/001

EU/1/09/608/002

EU/1/09/608/003

EU/1/09/608/004

EU/1/09/608/005

EU/1/09/608/006

EU/1/09/608/007

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29/01/2010

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18/09/2014

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Urorec 8 mg kovat kapselit

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kova kapseli sisältää 8 mg silodosiinia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Kova kapseli.

Valkoinen, läpikuultamaton, kova gelatiinikapseli, koko 0.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun (benign prostatic hyperplasia, BPH) merkkien ja oireiden hoito aikuisilla miehillä.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Suositeltu annos on yksi Urorec 8 mg -kapseli vuorokaudessa. Erityisryhmille suositellaan yksi Urorec 4 mg -kapseli vuorokaudessa (ks. jäljempänä).

Vanhukset

Annoksen sovittaminen vanhemmilla potilailla ei ole tarpeen (ks. kohta 5.2).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen sovittaminen lievää munuaisten vajaatoimintaa (CLCR ≥50 – ≤80 ml/min) sairastavilla potilailla ei ole tarpeen.

Kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (CLCR ≥30 – <50 ml/min) sairastavien potilaiden aloitusannokseksi suositellaan 4 mg kerran vuorokaudessa, ja sitä voidaan nostaa 8 mg:aan kerran vuorokaudessa yhden hoitoviikon kuluttua potilaan vasteesta riippuen. Käyttöä vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CLCR <30 ml/min) sairastavilla potilailla ei suositella (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Annoksen sovittaminen lievää tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tarpeen.

Tietojen puuttuessa käyttöä vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei suositella (ks. kohdat 4.4 ja 5.2).

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää Urorec-valmistetta pediatristen potilaiden käyttöaiheen hoidossa.

Antotapa

Suun kautta.

Kapseli tulee ottaa ruoan kanssa mieluiten samaan aikaan joka päivä. Kapselia ei saa halkaista eikä pureskella, vaan se tulee niellä kokonaisena mieluiten vesilasillisen kera.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

IFIS-oireyhtymä (Intraoperative Floppy Iris Syndrome)

Harmaakaihileikkauksen aikana on joillakin potilailla, jotka käyttävät α1-salpaajia tai joita on aiemmin hoidettu α1-salpaajilla, todettu IFIS-oireyhtymä (pienen pupillin syndrooman variantti). Oireyhtymä saattaa lisätä leikkauskomplikaatioiden riskiä.

Silodosiinihoidon aloittamista ei suositella potilailla, joille on suunniteltu harmaakaihileikkausta. α1-salpaajahoidon lopettamista 1-2 viikkoa ennen harmaakaihileikkausta on suositeltu, mutta vielä ei ole määritetty hoidon keskeyttämisestä koituvaa hyötyä eikä käytön keskeyttämisen kestoa. Leikkausta edeltävien valmistelujen aikana leikkaavan silmälääkärin ja hoitohenkilökunnan on selvitettävä, käyttääkö harmaakaihileikkaukseen suunniteltu potilas parhaillaan tai onko hän aiemmin käyttänyt silodosiinia, ja huolehdittava asianmukaisista toimenpiteistä leikkauksessa ilmenevän IFIS- oireyhtymän varalta.

Ortostaattiset vaikutukset

Ortostaattisten vaikutusten esiintyvyys silodosiinin yhteydessä on hyvin vähäistä. Yksittäisillä potilailla voi kuitenkin esiintyä verenpaineen laskua, mikä harvoin voi johtaa pyörtymiseen. Ortostaattisen hypotension ensioireiden (kuten esim. pystyasennossa ilmenevä huimaus) alkaessa potilaan tulisi asettua istuvaan tai makuuasentoon niin kauan kunnes oireet ovat hävinneet. Silodosiinia ei suositella potilailla, joilla on ortostaattista hypotensiota.

Munuaisten vajaatoiminta

Silodosiinin käyttöä ei suositella vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CLCR <30 ml/min) sairastavilla potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Koska tietoja käytöstä vakavaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole, silodosiinin käyttöä ei suositella näillä potilailla (ks. kohdat 4.2 ja 5.2).

Eturauhasen karsinooma

Koska BPH:n ja eturauhasen karsinooman oireet voivat olla samanlaiset ja nämä sairaudet voivat esiintyä samanaikaisesti, potilaat, joiden epäillään sairastavan BPH:ta, tulee tutkia ennen silodosiinihoidon aloittamista eturauhasen karsinooman mahdollisuuden poissulkemiseksi. Peräsuolen sormitutkimus ja tarvittaessa prostataspesifisen antigeenin (PSA) määritys tulee tehdä ennen hoitoa ja säännöllisin väliajoin sen jälkeen.

Silodosiinihoito johtaa ejakulaation aikana purkautuvan siemennesteen määrän vähenemiseen, mikä voi tilapäisesti vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. Tämä vaikutus häviää silodosiinihoidon lopettamisen jälkeen (ks. kohta 4.8).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Suurin osa silodosiinista metaboloituu, pääasiassa CYP3A4:n, alkoholidehydrogenaasin ja UGT2B7:n kautta. Silodosiini on myös P-glykoproteiinin substraatti. Näitä entsyymejä ja kuljettajia inhiboivat aineet (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri tai syklosporiini) tai indusoivat aineet (kuten rifambisiini, barbituraatit, karbamatsepiini, fenytoiini) saattavat vaikuttaa silodosiinin ja sen aktiivisen metaboliitin pitoisuuteen plasmassa.

Alfasalpaajat

Silodosiinin turvallisesta käytöstä muiden adrenergisten α-reseptoriantagonistien kanssa ei ole riittävästi tietoa. Tämän vuoksi ei suositella muiden adrenergisten α-reseptoriantagonistien samanaikaista käyttöä.

CYP3A4:n estäjät

Yhteisvaikutustutkimuksessa plasman maksimi silodosiinipitoisuuden todettiin lisääntyneen 3,7-kertaiseksi ja silodosiinialtistuksen (ts. AUC) 3,1-kertaiseksi annettaessa samanaikaisesti voimakasta CYP3A4:n estäjää (ketokonatsoli 400 mg). Samanaikaista käyttöä voimakkaiden CYP3A4:n estäjien (kuten ketokonatsoli, itrakonatsoli, ritonaviiri tai syklosporiini) kanssa ei suositella. Kun silodosiinia annettiin samanaikaisesti kohtalaisen voimakkaan CYP3A4:n estäjän kuten diltiatseemin kanssa, silodosiinin AUC-arvon todettiin nousevan noin 30 %, mutta Cmax-arvoon ja puoliintumisaikaan ei ollut vaikutusta. Tämä muutos ei ole kliinisesti merkittävä ja annoksen sovittaminen ei ole tarpeen.

PDE-5:n estäjät

Pieniä farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia on todettu silodosiinin ja sildenafiilin tai tadalafiilin enimmäisannosten välillä. Lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa, joka suoritettiin 24 silodosiinia saaneella 45-78-vuotiaalla henkilöllä, sildenafiili 100 mg:n tai tadalafiili 20 mg:n anto ei johtanut kliinisesti merkittävään systolisen tai diastolisen verenpaineen keskimääräiseen laskuun ortostaattisten testien arvioiden mukaisesti (pystyasento verrattuna makuuasentoon). Yli 65-vuotiailla henkilöillä keskimääräinen lasku eri ajankohtina oli 5-15 mmHg (systolinen) ja 0-10 mmHg (diastolinen). Positiiviset ortostaattiset testit olivat vain hieman yleisempiä samanaikaisen annon aikana; oireista ortostaasia tai huimausta ei kuitenkaan esiintynyt. Silodosiinin kanssa samanaikaisesti PDE-5:n estäjiä ottavia potilaita tulee seurata mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Verenpainelääkkeet

Kliinisessä tutkimusohjelmassa useat potilaat saivat samanaikaista verenpainehoitoa (pääasiassa reniini-angiotensiini-järjestelmään vaikuttavia lääkkeitä, beetasalpaajia, kalsiumsalpaajia ja diureetteja) ilman, että ortostaattisen hypotension esiintyvyys olisi lisääntynyt. Aloitettaessa samanaikainen käyttö verenpainelääkkeiden kanssa on kuitenkin noudatettava varovaisuutta ja potilaita tulee seurata mahdollisten haittavaikutusten varalta.

Digoksiini

Digoksiinin, P-glykoproteiinin erään substraatin, vakaan tilan tasoille ei aiheutunut merkittävää vaikutusta annettaessa samanaikaisesti silodosiini 8 mg:aa kerran vuorokaudessa. Annoksen sovittaminen ei ole tarpeen.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus ja imetys

Ei oleellinen, sillä silodosiini on tarkoitettu vain miespotilaille.

Hedelmällisyys

Kliinisissä tutkimuksissa silodosiinihoidon aikana on todettu ejakulaation yhteydessä vähentynyt määrä siemennestettä tai ei lainkaan siemennestettä (ks. kohta 4.8) johtuen silodosiinin farmakodynaamisista vaikutuksista. Potilaalle tulee ennen hoidon aloittamista kertoa, että tämä vaikutus on mahdollinen, ja että se vaikuttaa tilapäisesti miehen hedelmällisyyteen.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Urorec-valmisteella on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaille tulee kertoa ortostaattiseen hypotensioon liittyvien oireiden mahdollisuudesta (kuten esim. huimaus), ja potilaita tulee kehottaa varovaisuuteen ajamisen tai koneiden käytön suhteen, kunnes he tietävät, miten silodosiini vaikuttaa heihin.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Silodosiinin turvallisuutta on arvioitu neljässä vaiheen II-III kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (joissa 931 potilasta sai silodosiinia 8 mg kerran vuorokaudessa ja

733 potilasta sai lumelääkettä) ja kahdessa avoimessa pitkäaikaisessa jatkotutkimuksessa. Yhteensä 1 581 potilasta sai silodosiinia 8 mg annoksen kerran vuorokaudessa, mukaan lukien 961 potilasta, jotka saivat valmistetta vähintään 6 kuukautta, ja 384 potilasta, jotka saivat valmistetta 1 vuoden.

Yleisimpiä silodosiinin raportoituja haittavaikutuksia lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja pitkäaikaiskäytössä olivat ejakulaatiohäiriöt, kuten retrogradinen ejakulaatio ja anejakulaatio (vähentynyt määrä siemennestettä tai ei lainkaan siemennestettä ejakulaation yhteydessä), esiintyvyyden ollessa 23 %. Tämä saattaa tilapäisesti vaikuttaa miehen hedelmällisyyteen. Vaikutus korjautuu muutaman päivän kuluessa hoidon lopettamisesta (ks. kohta 4.4).

Taulukko haittavaikutuksista

Seuraavassa taulukossa luetellaan kaikissa kliinisissä tutkimuksissa sekä maailmanlaajuisesti myynnin aloittamisen jälkeen saaduissa käyttökokemuksissa raportoidut haittavaikutukset, joille on todettu perusteltu syy-yhteys, MedDRA-luokituksen elinjärjestelmän ja esiintyvyyden mukaan: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinainen (<1/10 000), tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Todetut haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

 

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

Tuntematon

 

yleinen

 

harvinainen

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

Immuuni-

 

 

 

 

Allergia-

 

järjestelmä

 

 

 

 

tyyppiset

 

 

 

 

 

 

reaktiot,

 

 

 

 

 

 

kuten

 

 

 

 

 

 

kasvojen,

 

 

 

 

 

 

kielen ja

 

 

 

 

 

 

nielun

 

 

 

 

 

 

turvotus1

 

Psyykkiset

 

 

Heikentynyt

 

 

 

häiriöt

 

 

libido

 

 

 

Hermosto

 

Huimaus

 

Pyörtyminen

 

 

 

 

 

 

Tajuttomuus1

 

 

Sydän

 

 

Takykardia1

Sydämen-

 

 

 

 

 

 

tykytykset1

 

 

Verisuonisto

 

Ortostaatti-

Hypotensio1

 

 

 

 

 

nen

 

 

 

 

 

 

hypotensio

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

Nasaalinen

 

 

 

 

rintakehä ja

 

kongestio

 

 

 

 

välikarsina

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatus-

 

Ripuli

Pahoinvointi

 

 

 

elimistö

 

 

Suun

 

 

 

 

 

 

kuivuminen

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Epänormaalit

 

 

 

 

 

 

tulokset

 

 

 

 

 

 

maksan

 

 

 

 

 

 

toiminta-

 

 

 

 

 

 

kokeissa1

 

 

 

 

Hyvin

Yleinen

Melko

Harvinainen

Hyvin

Tuntematon

 

yleinen

 

harvinainen

 

harvinainen

 

 

 

 

 

 

 

 

Iho ja

 

 

Ihottuma1,

 

 

 

ihonalainen

 

 

Kutina1

 

 

 

kudos

 

 

Nokkos-

 

 

 

 

 

 

ihottuma1

 

 

 

 

 

 

Lääke-

 

 

 

 

 

 

ihottuma1

 

 

 

Sukupuolielimet

Ejakulaatioh

 

Erektio-

 

 

 

ja rinnat

äiriöt, ml.

 

häiriöt

 

 

 

 

retrogradi-

 

 

 

 

 

 

nen

 

 

 

 

 

 

ejakulaatio,

 

 

 

 

 

 

anejakulaa-

 

 

 

 

 

 

tio

 

 

 

 

 

Vammat ja

 

 

 

 

 

IFIS-

myrkytykset

 

 

 

 

 

oireyhtymä

1 – Maailmanlaajuisesti myynnin aloittamisen jälkeen saaduissa käyttökokemuksissa spontaanisti raportoidut haittavaikutukset (esiintyvyyksien laskenta perustuu faasien I-IV kliinisissä tutkimuksissa ja non-interventionaalisissa tutkimuksissa raportoituihin tapauksiin).

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Ortostaattinen hypotensio:

Ortostaattisen hypotension esiintyvyys lumelääkekontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa oli silidosiinia saaneilla potilailla 1,2 % ja lumelääkettä saaneilla potilailla 1,0 %. Ortostaattinen hypotensio saattaa joissakin tapauksissa johtaa pyörtymiseen (ks. kohta 4.4).

IFIS-oireyhtymä:

Harmaakaihileikkauksen aikana on raportoitu IFIS-oireyhtymä (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Silidosiinia arvioitiin enintään 48 mg/vrk annoksilla terveillä miehillä. Annosta rajoittava haittavaikutus oli ortostaattinen hypotensio. Jos lääkevalmiste on otettu äskettäin, voidaan harkita oksennuttamista tai vatsahuuhtelua. Jos silodosiinin yliannostus johtaa hypotensioon, tulee huolehtia sydä- ja verisuonijärjestelmän toiminnan ylläpitämisestä. Dialyysistä ei todennäköisesti ole merkittävää hyötyä, sillä silodosiini on voimakkaasti (96,6 %) sitoutunut proteiineihin.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Virtsaelinten sairauksien lääkkeet, adrenergisiä alfareseptoreita salpaavat lääkeaineet, ATC-koodi: G04CA04.

Vaikutusmekanismi

Silodosiini sitoutuu selektiivisesti niihin adrenergisiin α1A-reseptoreihin, jotka sijaitsevat ensisijassa ihmisen eturauhasessa, virtsarakon pohjassa, virtsarakon kaulassa, eturauhasen kotelossa ja eturauhasen virtsaputkessa. Näiden adrenergisten α1A-reseptorien salpaus johtaa sileän lihaksen

relaksointiin näissä kudoksissa, mikä vähentää virtsan virtausvastusta vaikuttamatta virtsarakon sileän seinämälihaksen supistumiseen. Tämä parantaa sekä eturauhasen hyvänlaatuiseen liikakasvuun liittyviä kerääntymisoireita (ärsytysoireita) että tyhjennysoireita (obstruktiivisia oireita) (alavirtsatieoireet, lower urinary tract symptoms, LUTS).

Silodosiinilla on huomattavasti pienempi affiniteetti adrenergisiin α1B-reseptoreihin, jotka sijaitsevat ensisijassa sydän- ja verisuonijärjestelmässä. Silodosiinin α1A1B-sitoutumissuhteen on in vitro osoitettu olevan erittäin korkea (162:1).

Kliininen teho ja turvallisuus

Vaiheen II, kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa kliinisessä annoshakututkimuksessa, jossa silidosiini 4 tai 8 mg annettiin kerran vuorokaudessa, AUA-oirepisteiden (American Urologic Association, AUA) todettiin paranevan annettaessa silodosiinia 8 mg (-6,8±5,8, n=90; p=0,0018) ja silodosiinia 4 mg (-5,7±5,5, n=88; p=0,0355) lumelääkkeeseen verrattuna (-4,0±5,5, n=83).

Yli 800 potilasta, joilla oli BPH:n kohtalaisia tai vakavia oireita (kansainvälinen eturauhasen oirepisteytys, International Prostate Symptom Score, IPSS, perustason arvo ≥13), sai silodosiinia 8 mg kerran vuorokaudessa kahdessa Yhdysvalloissa suoritetussa vaiheen III lumelääkekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa ja yhdessä Euroopassa suoritetussa lumelääke- ja aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Kaikissa tutkimuksissa potilaat, jotka eivät saaneet vastetta lumelääkkeeseen lumelääkkeen 4 viikon aloitusvaiheen aikana, satunnaistettiin saamaan tutkimushoitoa. Kaikissa tutkimuksissa silodosiinilla hoidettujen potilaiden BPH:n sekä kerääntymisoireet (ärsytysoireet) että tyhjennysoireet (obstruktiiviset oireet) vähenivät enemmän lumelääkkeeseen verrattuna kun tuloksia arvioitiin 12 viikon hoidon jälkeen. Tutkimusten Intent-to-treat -ryhmien tiedot esitetään alla:

 

 

 

IPSS

 

 

IPSS

 

IPSS

 

 

 

 

 

 

 

Obstruktiiviset

 

 

 

Kokonaispisteet

 

Ärsytysoireet

 

 

Potilaiden

 

oireet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Perus-

 

Muutos

 

Muutos

 

Muutos

Tutkimus

Hoitohaara

luku-

 

 

 

Muutos

Muutos

Muutos

(95 % CI)

 

 

määrä

tason

(95 % CI)

(95 % CI)

 

 

perus-

perus-

perus-

vs.

 

 

 

arvo

vs.

vs.

 

 

 

tasosta

tasosta

tasosta

lume-

 

 

 

(±SD)

lumelääke

lumelääke

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lääke

US-1

Silodosiini

22±5

-6,5

-2,8*

-2,3

-0,9*

-4,2

-1,9*

 

 

 

 

 

 

Lumelääke

21±5

-3,6

(-3,9; -1,7)

-1,4

(-1,4; -0,4)

-2,2

(-2,6; -1,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

US-2

Silodosiini

21±5

-6,3

-2,9*

-2,4

-1,0*

-3,9

-1,8*

 

 

 

 

 

 

Lumelääke

21±5

-3,4

(-4,0; -1,8)

-1,3

(-1,5; -0,6)

-2,1

(-2,5; -1,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Silodosiini

19±4

-7,0

-2,3*

-2,5

-0,7°

-4,5

-1,7*

 

 

 

 

 

(-3,2; -1,4)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,2; -1,1)

Eurooppa

Tamsulosiini

19±4

-6,7

-2,0*

-2,4

-0,6°

-4,2

-1,4*

 

 

 

 

 

(-2,9; -1,1)

 

(-1,1; -0,2)

 

(-2,0; -0,8)

 

Lumelääke

19±4

-4,7

 

-1,8

 

-2,9

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* p<0,001 vs. lumelääke; ° p =0,002 vs. lumelääke

Euroopassa suoritetussa aktiivisesti kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa kerran vuorokaudessa otetun silodosiini 8 mg:n ei todettu olevan huonompi kerran vuorokaudessa otettuun tamsulosiiniin 0,4 mg verrattuna: sovitettu keskimääräinen ero (95 % CI) IPSS-kokonaispistemäärässä hoitojen välillä per-protocol -ryhmässä oli 0,4 (-0,4 – 1,1). Vasteen saaneiden henkilöiden lukumäärä (ts. IPSS- kokonaispistemäärän paraneminen vähintään 25 %:lla) oli merkittävästi korkeampi silodosiiniryhmässä (68 %) ja tamsulosiiniryhmässä (65 %) lumelääkkeeseen (53 %) verrattuna.

Näiden kontrolloitujen tutkimusten pitkäaikaisvaikutusta tutkineessa avoimessa jatkovaiheessa, jossa potilaat saivat silodosiinia enintään 1 vuoden ajan, silodosiinin hoitoviikon 12 kohdalla aikaansaama oireiden paraneminen säilyi muuttumattomana 1 vuoden ajan.

Euroopassa suoritetussa vaiheen IV kliinisessä tutkimuksessa, jossa keskimääräinen alkuvaiheen IPSS-kokonaispistemäärä oli 18,9 pistettä, 77,1 % sai vasteen silodosiinille (vähintään 25 %:n muutos alkuvaiheen IPSS-kokonaispistemäärään nähden). Noin puolet potilaista ilmoitti kiusallisimpien alkuvaiheen oireiden (nokturia, virtsaamistiheys, heikentynyt virtsasuihku, äkillinen virtsaamistarve, jälkitiputtelu ja rakon epätäydellinen tyhjentyminen) helpottuneen, kun arviointiperustana käytettiin miehille suunnattua ICS -kyselyä.

Makuuasennon verenpaineen merkittävää laskua ei todettu missään silodosiinilla suoritetuissa kliinisissä tutkimuksissa.

Silodosiini 8 mg:lla ja 24 mg:lla kerran vuorokaudessa otettuna ei ollut tilastollisesti merkittävää vaikutusta EKG:n johtumisaikoihin tai sydämen repolarisaatioon lumelääkkeeseen verrattuna.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Urorec- valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien BPH:n hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2 Farmakokinetiikka

Silodosiinin ja sen päämetaboliittien farmakokinetiikkaa on arvioitu aikuisilla miehillä, joilla on tai ei ole BPH:ta, 0,1-48 mg/vrk annosalueella kerta-annon ja toistuvan annon jälkeen. Silodosiinin farmakokinetiikka on lineaarinen koko tällä annosalueella.

Altistuminen päämetaboliitille plasmassa, silodosiiniglukuronidille (KMD-3213G), vakaassa tilassa on noin 3-kertainen kanta-aineeseen verrattuna. Silodosiini saavuttavat vakaan tilan 3 hoitovuorokauden ja sen glukuronidi 5 hoitovuorokauden jälkeen.

Imeytyminen

Suun kautta annettuna silodosiini imeytyy hyvin, ja imeytyminen on verrannollista annokseen. Absoluuttinen hyötyosuus on noin 32 %.

Caco-2-soluilla suoritetussa in vitro -tutkimuksessa todettiin, että silodosiini on P-glykoproteiinin substraatti.

Ruoka vähentää Cmax-arvoa noin 30 %:lla, lisää tmax-arvoa noin 1 tunnilla ja vaikuttaa vain vähän AUC-arvoon.

Terveillä, kohdealueen ikäisillä miehillä (n=16, keskimääräinen ikä 55±8 vuotta) saatiin seuraavat farmakokineettiset arvot, kun heille annettiin 8 mg suun kautta kerran vuorokaudessa heti aamiaisen jälkeen 7 vuorokauden ajan: Cmax 87±51 ng/ml (SD), tmax 2,5 tuntia (vaihteluväli 1,0-3,0), AUC 433±286 ng•h/ml.

Jakautuminen

Silodosiinin jakautumistilavuus on 0,81 l/kg ja 96,6 % sitoutuu plasman proteiineihin. Se ei jakaudu verisoluihin.

Silodosiiniglukuronidista 91 % sitoutuu proteiineihin.

Biotransformaatio

Silodosiini metaboloituu laajalti glukuronidaation (UGT2B7), alkoholi- ja aldehydidehydrogenaasin sekä oksidatiivisten reittien, pääasiassa CYP3A4:n, kautta. Plasman päämetaboliitin, silodosiinin glukuronidikonjugaatin (KMD-3213G), jonka on todettu olevan aktiivinen in vitro, puoliintumisaika on pidentynyt (noin 24 tuntia), ja sen pitoisuus plasmassa saavuttaa noin neljä kertaa silodosiinin vastaavaa arvoa korkeamman arvon. In vitro -tiedot osoittavat, että silodosiinilla ei ole kykyä inhiboida tai indusoida sytokromi P450 -entsyymijärjestelmiä.

Eliminaatio

Kun 14C-merkittyä silodosiinia annettiin suun kautta, radioaktiivisuuden palautuminen 7 vuorokauden kuluttua oli noin 33,5 % virtsassa ja 54,9 % ulosteessa. Silodosiinin puhdistuma elimistössä oli noin 0,28 l/h/kg. Silodosiini erittyy pääasiassa metaboliitteina, hyvin pieni määrä muuttumatonta lääkettä palautuu virtsassa. Kanta-aineen terminaalinen puoliintumisaika on noin 11 tuntia ja sen glukuronidin noin 18 tuntia.

Erityisryhmät

Vanhukset

Altistuminen silodosiinille ja sen päämetaboliiteille ei muutu merkittävästi iän myötä, ei myöskään yli 75-vuotiailla potilailla.

Pediatriset potilaat

Silodosiinia ei ole arvioitu alle 18-vuotiailla potilailla.

Maksan vajaatoiminta

Kerta-annostutkimuksessa silodosiinin farmakokinetiikka ei muuttunut yhdeksällä potilaalla, jotka sairastivat kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh-pisteet 7-9) yhdeksään terveeseen henkilöön verrattuna. Tästä tutkimuksesta saatuja tuloksia on tulkittava varovaisesti, koska tutkimukseen otetuilla potilailla oli normaalia aineenvaihduntaa osoittavat normaalit biokemialliset arvot ja heidät luokiteltiin potilaiksi, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta askiteksen ja hepaattisen enkefalopatian perusteella.

Silodosiinin farmakokinetiikkaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ei ole tutkittu.

Munuaisten vajaatoiminta

Kerta-annostutkimuksessa altistuminen silodosiinille (sitoutumaton) lievää (n=8) ja kohtalaista (n=8) munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla johti keskimäärin Cmax-arvon (1,6-kertaiseksi) ja AUC-arvon (1,7-kertaiseksi) lisääntymiseen verrattuna potilaisiin, joiden munuaisten toiminta oli normaalia (n=8). Vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n=5) altistuminen lisääntyi 2,2-kertaiseksi Cmax-arvon ja 3,7-kertaiseksi AUC-arvon suhteen. Myös altistuminen päämetaboliiteille, silodosiiniglukuronidille ja KMD-3293:lle, lisääntyi.

Plasmatason seuranta vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa osoitti, että silodosiinin kokonaistasot eivät muuttuneet 4 hoitoviikon jälkeen lievää vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n=70) verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta oli normaalia (n=155), mitä vastoin tasot keskimäärin kaksinkertaistuivat kohtalaista vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (n=7).

Kaikkiin kliinisiin tutkimuksiin otettujen potilaiden turvallisuustietojen tarkastelussa ei saatu viitteitä siitä, että munuaisten lievä vajaatoiminta (n=487) olisi lisäturvallisuusriski silodosiinihoidon aikana (kuten huimauksen tai ortostaattisen hypotension lisääntyminen) verrattuna potilaisiin, joiden munuaistoiminta on normaalia (n=955). Tämän vuoksi annoksen sovittaminen ei ole tarpeen lievää munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Koska kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa (n=35) sairastavista potilaista on vain vähän kokemusta, suositellaan pienempää aloitusannosta 4 mg. Urorec- valmisteen antoa vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille ei suositella.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Farmakologista turvallisuutta, karsinogeenisuutta, mutageenisuutta ja teratogeenisuutta koskevien konventionaalisten tutkimusten tulokset eivät viittaa erityiseen vaaraan ihmisille.

Haittoja on koe-eläimissä (jyrsijöiden kilpirauhasessa) todettu vain silloin, kun on käytetty altistusta, joka ylittää suurimman ihmisille käytettävän annostuksen niin huomattavasti, että asialla on kliinisen käytön kannalta vain vähäinen merkitys.

Urosrotilla hedelmällisyyden havaittiin vähenevän altistumisista, jotka olivat noin kaksi kertaa suositellusta ihmisen enimmäisannoksesta aiheutuvaa altistumista korkeampia. Havaittu vaikutus oli korjautuva.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kapselin sisältö

Tärkkelys, esihyytelöity (maissi)

Mannitoli (E421)

Magnesiumstearaatti

Natriumlauriilisulfaatti

Kapselin kuori

Gelatiini

Titaanidioksidi (E171)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 30°C.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle ja kosteudelle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Kapselit toimitetaan PVC/PVDC/alumiinikalvoläpipainopakkauksissa, jotka on pakattu kartonkilaatikoihin.

Pakkaukset sisältävät 5, 10, 20, 30, 50, 90, 100 kapselia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Recordati Ireland Ltd.

Raheens East

Ringaskiddy Co. Cork

Irlanti

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/09/608/008

EU/1/09/608/009

EU/1/09/608/010

EU/1/09/608/011

EU/1/09/608/012

EU/1/09/608/013

EU/1/09/608/014

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29/01/2010

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 18/09/2014

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä