Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Vimpat (lacosamide) – Valmisteyhteenveto - N03AX18

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiVimpat
ATC-koodiN03AX18
Lääkeainelacosamide
ValmistajaUCB Pharma SA

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Vimpat 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg lakosamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen

Vaaleanpunertava, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu "SP" ja toiselle puolelle "50".

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Vimpat on tarkoitettu ainoaksi lääkkeeksi tai liitännäishoidoksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon aikuisille ja nuorille (16–18-vuotiaille) epilepsiapotilaille.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Lakosamidia otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa (tavallisesti kerran aamulla ja illalla). Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Monoterapia

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös 100 mg:lla kaksi kertaa vuorokaudessa sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen suhteessa mahdollisiin haittavaikutuksiin. Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) ylläpitohoidon suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (600 mg/vrk) saakka.

Jos potilaan annos on jo yli 400 mg/vrk ja hän tarvitsee sen lisäksi jonkin muun epilepsialääkkeen, on noudatettava liitännäishoitoon suositeltua annostusta.

Liitännäishoito

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 400 mg (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) saakka.

Lakosamidihoidon aloitus kerta-annoksella

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös yhdellä 200 mg:n kerta-annoksella, jota seuraa noin 12 tunnin kuluttua annettava ylläpitoannos 100 mg kahdesti vuorokaudessa (200 mg/vuorokausi). Tästä eteenpäin annosmuutokset tehdään edellä kuvatusti yksilöllisen vasteen ja sietokyvyn mukaan. Kerta- annos voidaan antaa potilaille tilanteissa, kun lääkärin määräyksestä halutaan saavuttaa nopeasti lakosamidin vakaan tilan pitoisuus plasmassa ja taata terapeuttinen teho. Kerta-annos tulee antaa

lääkärin valvonnassa ottaen huomioon mahdollisten keskushermostoon (CNS) liittyvien haittavaikutusten lisääntyminen (ks. kohta 4.8). Kerta-annoksen antoa akuuteissa tilanteissa, kuten status epilepticuksessa, ei ole tutkittu.

Hoidon lopettaminen

Jos lakosamidihoito päädytään lopettamaan, on yleisesti käytössä olevan hoitokäytännön mukaisesti suositeltavaa vähentää annos asteittain (esim. pienentäen vuorokausiannosta 200 mg viikossa).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäille potilaille annosta ei tarvitse pienentää. Iäkkäiden potilaiden hoidossa on huomioitava ikääntymiseen liittyvä munuaispuhdistuman heikkeneminen ja siihen liittyvä AUC-arvojen suureneminen (ks. seuraava kappale Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta 5.2). Iäkkäiden potilaiden epilepsian hoidosta, etenkin yli 400 mg:n vuorokausiannoksilla, on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (CLCR > 30 ml/min) annostusta ei tarvitse muuttaa. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, voidaan harkita 200 mg:n kerta-annosta, mutta jatkossa annosnostot (> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLCR ≤ 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, suositellaan ylläpitoannokseksi enimmillään 250 mg vuorokaudessa. Näille potilaille annosnosto tulee tehdä varoen. Jos kerta-annos on tarpeen, tulee käyttää 100 mg:n kerta-annosta ja sen jälkeen 50 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa ensimmäisen viikon ajan. Jos potilas tarvitsee hemodialyysihoitoa, heti hemodialyysin päättymisen jälkeen suositellaan ottamaan lisäannos, joka on enintään puolet jaetusta vuorokausiannoksesta.

Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska siitä on vähän kliinistä kokemusta ja koska metaboliitti (jolla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta) kumuloituu elimistöön.

Maksan vajaatoiminta

Lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville suositellaan enintään annosta 300 mg/vrk. Tämän potilasryhmän annostitraus on tehtävä varoen ja samalla on huomioitava samanaikainen munuaisten vajaatoiminta. 200 mg:n kerta-annosta voidaan harkita, mutta jatkossa annosnostot

(> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 5.2). Lakosamidia tulee antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville vain, jos odotettavissa olevat hoitohyödyt arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset riskit. Annosta voidaan joutua muuttamaan, ja potilasta on seurattava samalla tarkoin sairauden aktiivisuuden ja mahdollisten haittavaikutusten suhteen.

Pediatriset potilaat

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kalvopäällysteiset lakosamiditabletit otetaan suun kautta. Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Tiedossa oleva toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (AV-katkos).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden käyttäjillä on raportoitu itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä useisiin lääkkeen käyttöaiheisiin liittyen. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta- analyysissä on osoitettu vähäinen itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen lisääntymisen riski. Riskin mekanismia ei tunneta. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois lakosamidin käyttäjillä. Tämän vuoksi potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli merkkejä itsetuhoajatuksista tai -käyttäytymisestä ilmenee (ks. kohta 4.8).

Sydämen rytmi ja johtuminen sydämessä

Kliinisissä tutkimuksissa lakosamidiin on havaittu liittyneen annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. Lakosamidia on käytettävä varoen, jos potilaalla tiedetään olevan sydämen johtumishäiriöitä, vaikea sydänsairaus (esim. aiemmin sairastettu sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta), jos potilas on iäkäs tai jos lakosamidia käytetään yhdistelmänä sellaisten valmisteiden kanssa, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä.

Tällaisille potilaille on harkittava elektrokardiografiaa (EKG) sekä ennen lakosamidiannoksen suurentamista yli 400 mg:aan/vrk että vakaan lakosamidipitoisuuden saavuttamisen jälkeen.

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksia. Lumekontrolloiduissa lakosamiditutkimuksissa epilepsiapotilailla ei esiintynyt eteisvärinää eikä eteislepatusta. Niitä on kuitenkin raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa (ks. kohta 4.8).

Potilaille pitäisi kertoa toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen oireista (esim. hitaasta tai epäsäännöllisestä pulssista, huimauksesta ja pyörtymisestä) sekä eteisvärinän ja eteislepatuksen oireista (esim. sydämentykytyksestä, nopeasta tai epäsäännöllisestä pulssista ja hengästymisestä). Potilasta pitäisi neuvoa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos näitä oireita esiintyy.

Huimaus

Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta, mikä saattaa lisätä tapaturmaisten vammojen tai kaatumisten vaaraa. Potilaita on siksi ohjattava olemaan varovaisia, kunnes he tunnistavat lääkkeestä mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset (ks. kohta 4.8).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lakosamidia on annettava varoen, jos potilas saa hoitoa lääkevalmisteilla, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä (esim. karbamatsepiini, lamotrigiini, eslikarbatsepiini, pregabaliini), ja jos potilas saa hoitoa luokan I rytmihäiriölääkkeillä. Alaryhmäanalyysissa ei kuitenkaan tullut esille, että PR-aika olisi pidentynyt enemmän niillä potilailla, jotka saivat kliinisissä lääketutkimuksissa samanaikaisesti karbamatsepiinia tai lamotrigiinia.

In vitro -tiedot

Tiedot viittaavat yleisesti siihen, että lakosamidin käytön yhteydessä yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen. Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lakosamidi indusoi entsyymejä CYP1A2, 2B6, ja 2C9 eikä se estä entsyymejä CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinisissä tutkimuksissa plasmassa havaituilla pitoisuuksilla. Eräs tutkimus in vitro viittasi siihen, ettei P-glykoproteiini toimi lakosamidin kuljettajana suolessa. In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4- entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista.

In vivo -tiedot

Lakosamidi ei estä tai indusoi CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymejä kliinisesti merkittävässä määrin. Lakosamidi 200 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut midatsolaamin (metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä) AUC-arvoon, mutta midatsolaamin huippupitoisuus (Cmax) suureni hieman (30 %). Lakosamidi 300 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut omepratsolin

(metaboloituu CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä) farmakokineettisiin ominaisuuksiin. CYP2C19-estäjä omepratsoli 40 mg kerran päivässä annettuna ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia systeemiseen lakosamidialtistukseen. Näin ollen CYP2C19:n kohtuulliset estäjät eivät todennäköisesti vaikuta systeemiseen lakosamidialtistukseen kliinisesti merkittävässä määrin. Voimakkaiden CYP2C9-estäjien (esim. flukonatsolin) ja CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsolin, ketokonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin) samanaikaisessa käytössä suositellaan noudattamaan varovaisuutta, koska systeeminen lakosamidialtistus voi suurentua. Tällaisia yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu in vivo, mutta in vitro -tietojen perusteella ne ovat mahdollisia.

Voimakkaat entsyymin indusoijat, kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum), saattavat vähentää kohtalaisesti systeemistä altistusta lakosamidille. Näiden entsyymiä indusoivien aineiden käytön aloittaminen ja lopettaminen on siksi toteutettava varoen.

Epilepsialääkkeet

Lakosamidi ei vaikuttanut yhteisvaikutustutkimuksessa merkittävästi plasman karbamatsepiini- ja valproiinihappopitoisuuteen. Karbamatsepiini ja valproiinihappo eivät vaikuttaneet plasman lakosamidipitoisuuteen. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin, että samanaikainen hoito muilla entsyymin indusoijiksi tiedetyillä epilepsialääkkeillä (karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali eri annoksina) vähensi lakosamidin systeemistä kokonaisaltistusta 25 %.

Ehkäisytabletit

Eräässä yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia lakosamidin ja etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävien ehkäisytablettien välillä. Progestiinipitoisuudet pysyivät muuttumattomina, kun lääkevalmisteet annettiin samanaikaisesti.

Muut

Yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, ettei lakosamidi vaikuttanut digoksiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Lakosamidin ja metformiinin välillä ei esiintynyt kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia.

Varfariinin samanaikainen käyttö lakosamidin kanssa ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia varfariinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.

Vaikka farmakokineettistä tietoa lakosamidin ja alhoholin yhteisvaikutuksesta ei ole saatavilla, farmakodynaamisia vaikutuksia ei voida sulkea pois.

Lakosamidi sitoutuu heikosti alle 15-prosenttisesti proteiineihin. Siksi sellaisten kliinisesti merkitsevien lääkeaineiden yhteisvaikutusten, jotka aiheutuvat kilpailusta sitoutumiskohdasta proteiineihin, katsotaan olevan epätodennäköisiä.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski

Kaikkien epilepsialääkkeiden yhteydessä on osoitettu, että epilepsiaan hoitoa saaneiden naisten

lapsilla epämuodostumien esiintyvyys on 2−3-kertaista väestössä yleensä esiintyvään 3 %:n määrään nähden. Hoitoa saaneessa potilasjoukossa havaittiin epämuodostumien lisääntymistä useista lääkkeistä koostuvan hoidon yhteydessä, mutta sitä ei ole pystytty selvittämään, missä määrin se johtuu hoidosta ja/tai sairaudesta.

Tehokasta epilepsialääkitystä ei saa kuitenkaan keskeyttää, koska sairauden paheneminen on haitallista sekä äidille että sikiölle.

Lakosamidiin liittyvä riski

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja lakosamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet eivät viitanneet teratogeenisiin vaikutuksiin rotille tai kaniineille, mutta rotilla ja kaniineilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Lakosamidia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (hyödyt äidille ovat selkeästi suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit). Jos nainen päättää tulla raskaaksi, valmisteen käyttöä on harkittava tarkoin uudelleen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lakosamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että lakosamidi erittyy maitoon. Varotoimena imetys tulisi lopettaa lakosamidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Uros- tai naarasrotilla ei havaittu hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyviä haittavaikutuksia annoksilla, jotka saivat aikaan kaksi kertaa suuremman altistuksen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) verrattuna.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lakosamidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta ja näön sumenemista.

Potilaita on sen vuoksi kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä vaarallisia koneita niin kauan, kunnes he tietävät, miten lakosamidihoito vaikuttaa heidän kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla 1 308 potilaalla tehtyjen liitännäishoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistetyn analyysin perusteella kaikkiaan 61,9 %:lla lakosamidihoitoon satunnaistetuista ja 35,2 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista potilaista raportoitiin vähintään yksi haittatapahtuma. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisimmin (≥ 10 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat huimaus, päänsärky, pahoinvointi ja kaksoiskuvat. Ne olivat tavallisesti vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Osa haitoista oli annosriippuvaisia ja lievittyivät annosta pienentämällä. Keskushermoston (CNS) ja ruoansulatuselimistön haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste väheni tavallisesti ajan mittaan.

Kaikissa näissä kontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeytti 12,2 % lakosamidihoitoon satunnaistetuista potilaista ja 1,6 % lumehoitoon satunnaistetuista. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli huimaus. CNS-haittavaikutusten kuten huimauksen esiintyminen saattaa olla yleisempää kerta-annoksen jälkeen.

Lakosamidin ja säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin monoterapian vertailukelpoisuutta on selvitetty kliinisessä ”non-inferiority”-vertailututkimuksessa. Tutkimustietojen analyysin mukaan yleisimmin (≥ 10 %) raportoidut haittavaikutukset olivat päänsärky ja huimaus. Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 10,6 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 15,6 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään tiedot haittavaikutuksista, jotka on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käyttökokemuksessa. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

 

 

Agranulosytoosi(1)

Immuunijärjestelmä

 

 

Lääkeaine-

Lääkkeeseen

 

 

 

yliherkkyys(1)

liittyvä

 

 

 

 

yleisoireinen

 

 

 

 

eosinofiilinen

 

 

 

 

reaktio

 

 

 

 

(DRESS)(1)

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus

Aggressiivisuus(1)

 

 

 

Sekavuustila

Agitaatio(1)

 

 

 

Unettomuus(1)

Euforinen mieliala(1)

 

 

 

 

Psykoottinen häiriö(1)

 

 

 

 

Itsemurhayritys(1)

 

 

 

 

Itsetuhoajatus(1)

 

 

 

 

Hallusinaatio(1)

 

Hermosto

Huimaus

Tasapainohäiriöt

Pyörtyminen(2)

 

 

Päänsärky

Koordinaation

 

 

 

 

poikkeavuudet

 

 

 

 

Muistin

 

 

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

Kognitiiviset häiriöt

 

 

 

 

Uneliaisuus

 

 

 

 

Vapina

 

 

 

 

Silmävärve

 

 

 

 

Tuntoaistin

 

 

 

 

epäherkkyys

 

 

 

 

Puhe- ja ääntöhäiriö

 

 

 

 

Tarkkaavaisuushäiriö

 

 

 

 

Poikkeava

 

 

 

 

tuntoaistimus

 

 

Silmät

Kaksoiskuvat

Näön sumeneminen

 

 

Kuulo ja

 

Kiertohuimaus

 

 

tasapainoelin

 

Tinnitus

 

 

Sydän

 

 

Eteis-

 

 

 

 

kammiokatkos(1,2)

 

 

 

 

Sydämen

 

 

 

 

harvalyöntisyys(1,2)

 

 

 

 

Eteisvärinä(1,2)

 

 

 

 

Eteislepatus(1,2)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Oksentelu

 

 

 

 

Ummetus

 

 

 

 

Ilmavaivat

 

 

 

 

Ruoansulatushäiriöt

 

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

 

Ripuli

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Poikkeavat maksan

 

 

 

 

toimintakokeiden

 

 

 

 

tulokset(2)

 

 

 

 

Maksaentsyymiarvon

 

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

(> 2 x ULN)(1)

 

Iho ja ihonalainen

 

Kutina

Angioedeema(1)

Stevens-

kudos

 

Ihottuma(1)

Urtikaria(1)

Johnsonin

 

 

 

 

oireyhtymä(1)

 

 

 

 

Toksinen

 

 

 

 

epidermaalinen

 

 

 

 

nekrolyysi(1)

Tuki- ja

Lihaskouristukset

liikuntaelimistö ja

 

sidekudos

 

Yleisoireet ja

Kävelyn häiriö

antopaikassa

Voimattomuus

todettavat haitat

Väsymys

 

Ärtyvyys

 

Humaltunut olo

Vammat ja

Kaatumiset

myrkytykset

Ihon laseraatio

 

Ruhje

(1)Haittavaikutukset, jotka on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä käyttökokemuksessa.

(2)Ks. kohta Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lakosamidin käyttöön liittyy annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. PR-ajan pitenemiseen liittyviä haittavaikutuksia (esim. eteis-kammiokatkoksia, pyörtymistä, bradykardiaa) saattaa esiintyä. Kliinisten lisätutkimusten mukaan ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksen esiintyvyys on epilepsiapotilailla melko harvinaista: 0,7 %:lla 200 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0 %:lla

400 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0,5 %:lla 600 mg:n lakosamidiannoksia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista. Näissä tutkimuksissa ei havaittu toisen asteen tai vakavampia eteis- kammiokatkoksia. Lakosamidihoitoon liittyneitä toisen ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksia on kuitenkin raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Monoterapiaa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, PR-ajan pitenemisaste oli lakosamidilla ja karbamatsepiinilla samaa luokkaa. Liitännäishoitoa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan pyörtymisten esiintyvyys oli melko harvinaista eikä esiintyvyydessä ollut eroja lakosamidihoitoa (n = 944) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,1 %) ja lumehoitoa (n = 364) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,3 %) välillä. Monoterapiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, pyörtymisiä raportoitiin 7:llä (1,6 %) 444 potilaan lakosamidiryhmässä ja 1:llä (0,2 %) 442 potilaan säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä. Eteisvärinää tai eteislepatusta ei esiintynyt lyhytkestoisten kliinisten tutkimusten aikana, mutta niitä on raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa.

Poikkeavat laboratoriotulokset

Lakosamidilla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti käytössä 1–3 epilepsialääkettä. ALAT-arvo suureni ≥ 3 x ULN (normaaliarvojen yläraja) 0,7 %:lla (7/935) Vimpat-hoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/356) lumelääkettä saaneista potilaista.

Usean elimen yliherkkyysreaktiot

Osalla epilepsialääkkeillä hoidetuista potilaista on raportoitu usean elimen yliherkkyysreaktioita. Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio tunnetaan myös nimellä DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Nämä reaktiot ilmentyvät monin eri tavoin, mutta tyypillisesti esiintyy kuumetta ja ihottumaa, ja ne voivat kohdistua eri elinryhmiin. Jos usean elimen yliherkkyysreaktiota epäillään, lakosamidin käyttö on lopetettava.

Pediatriset potilaat

16–18-vuotiailla nuorilla haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste oletaan olevan samanlainen kuin aikuisilla. Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Lakosamidiin liittyvät haittavaikutukset iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiailla) olivat tyypiltään samankaltaisia kuin alle 65-vuotiailla monoterapiatutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin. Kaatumisia, ripulia ja vapinaa raportoitiin kuitenkin

ilmenevän iäkkäillä enemmän (ero ≥ 5 %) kuin nuoremmilla aikuispotilailla. Iäkkäillä raportoitu yleisin sydämeen liittynyt haittavaikutus nuorempiin verrattuna oli ensimmäisen asteen eteis- kammiokatkos. Sitä raportoitiin lakosamidiryhmässä 4,8 %:lla (3/62) iäkkäistä potilaista ja 1,6 %:lla (6/382) nuoremmista aikuispotilaista. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopetti lakosamidiryhmässä 21,0 % (13/62) iäkkäistä potilaista ja 9,2 % (35/382) nuoremmista aikuispotilaista. Nämä erot iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä olivat samankaltaisia kuin vaikuttavan vertailuaineen ryhmässä havaitut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Lakosamidin tahattoman tai tahallisen yliannostuksen jälkeen havaitut oireet liittyvät pääasiassa keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön.

Yli 400 mg:n mutta enintään 800 mg:n annoksille altistuneilla potilailla ilmenneet haittavaikutukset eivät tyypiltään eronneet kliinisesti niistä, joita ilmeni lakosamidin suositusannoksia saaneilla potilailla.

Yli 800 mg:n annoksen jälkeen raportoituja reaktioita ovat heitehuimaus, pahoinvointi, oksentelu ja kouristuskohtaukset (yleistyvät toonis-klooniset kohtaukset, status epilepticus). Myös sydämen johtumishäiriöitä, sokkia ja koomaa on havaittu. Potilaiden kuolemia on raportoitu silloin, kun lakosamidin yksittäinen akuutti yliannos on ollut useita grammoja.

Hoito

Lakosamidiyliannostuksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Lakosamidiyliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset elintoimintoja tukevat hoitotoimenpiteet ja tarvittaessa voidaan antaa hemodialyysihoitoa (ks. kohta 5.2).

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX18

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine, lakosamidi (R-2-asetamido-N-bentsyyli-3-metoksipropionamidi) on funktionalisoitu aminohappo.

Lakosamidin tarkkaa antiepileptistä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty täysin ihmisellä. Elektrofysiologiset tutkimukset in vitro ovat osoittaneet, että lakosamidi tehostaa selektiivisesti jänniteherkkien natriumkanavien hidasta inaktivaatiota, minkä tuloksena yliärtyvä hermosolukalvo stabiloituu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lakosamidi suojasi kohtauksilta monissa paikallisalkuisten ja primaaristi yleistyvien kohtausten eläinmalleissa ja viivästytti kohtausten kehittymistä.

Muissa kuin kliinisissä kokeissa yhdistelmänä levetirasetaamin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, valproaatin, lamotrigiinin, topiramaatin tai gabapentiinin kanssa annetulla lakosamidilla osoitettiin olevan synergistisesti tai additiivisesti kouristuksia estäviä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Monoterapia

Lakosamidin teho monoterapiahoitona on vahvistettu rinnakkaisryhmillä tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailututkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin 886:lla vähintään 16-vuotiaalla potilaalla, joilla oli vasta tai äskettäin diagnosoitu epilepsia. Tutkimuksen sisäänottokriteereihin kuului provosoimattomien paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten esiintyminen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan tabletteina joko säädellysti vapautuvaa karbamatsepiinia tai lakosamidia. Annosvasteeseen perustunut annos oli säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä 400–

1 200 mg/vrk ja lakosamidiryhmässä 200–600 mg/vrk. Hoito kesti vasteen mukaan pisimmillään 121 viikkoa.

Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysissa 6 kuukautta kohtauksettomina pysyi arviolta 89,8 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 91,1 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista. Hoitojen välinen korjattu absoluuttinen ero oli −1,3 % (95 %:n luottamusväli: −5,5–2,8). Kaplan-Meier-estimaatit olivat 12 kuukauden kohtauksettomuuden osalta 77,8 % lakosamidiryhmässä ja 82,7 % säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä.

Vähintään 65-vuotiaista iäkkäistä potilaista (62 potilasta lakosamidiryhmässä, 57 potilasta säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä) yhtä moni kummassakin hoitoryhmässä pysyi 6 kuukautta kohtauksettomina. Tältä osin luvut olivat myös samaa luokkaa kuin koko tutkimusjoukossa havaitut. Lakosamidin ylläpitoannos oli iäkkäiden ryhmässä 200 mg/vrk 55 potilaalla (88,7 %), 400 mg/vrk

6 potilaalla (9,7 %), ja yhden potilaan (1,6 %) annos nostettiin yli 400 mg:aan/vrk.

Siirtyminen monoterapiaan

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa monoterapiaan siirryttäessä on arvioitu kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin historiallista verrokkia. Tässä tutkimuksessa 425 iältään 16–70-vuotiasta potilasta, joilla oli hallitsemattomia paikallisalkuisia kohtauksia ja jotka käyttivät joko 1:tä tai 2:ta markkinoilla olevaa epilepsialääkevalmistetta vakaina annoksina, satunnaistettiin siirtymään pelkkään lakosamidihoitoon (joko 400 mg/vrk tai 300 mg/vrk suhteessa 3:1). Niillä hoidetuilla potilailla, jotka pysyivät mukana annoksen titrausvaiheen loppuun saakka (284 potilasta) ja aloittivat samanaikaisten epilepsialääkkeiden purkamisen (99 potilasta), monoterapiaa jatkettiin (ensin mainitussa ryhmässä 71,5 %:lla ja toisena mainitussa ryhmässä

70,7 %:lla) 57–105 päivän ajan (mediaani 71 päivää), kun tavoitteena oli 70 päivän seuranta-aika.

Liitännäishoito

Lakosamidin tehoa liitännäishoitona suositelluilla annoksilla (200 mg/vrk, 400 mg/vrk) tutkittiin kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 12 viikon mittaisen ylläpitojakson ajan. Myös lakosamidiannoksen 600 mg/vrk osoitettiin kontrolloiduissa liitännäishoitoa selvittävissä tutkimuksissa olevan tehokas, mutta teho oli samankaltainen kuin annoksella 400 mg/vrk, ja potilaat sietivät tämän annoksen usein huonommin, koska siitä aiheutui keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi annosta 600 mg/vrk ei suositella. Suositeltu enimmäisannos on 400 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa oli mukana

1 308 potilasta, joilla oli esiintynyt paikallisalkuisia kohtauksia keskimäärin 23 vuoden ajan. Tutkimukset oli suunniteltu arvioimaan lakosamidin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin

samanaikaisesti 1−3 epilepsialääkkeen kanssa epilepsiapotilailla, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva paikallisalkuinen toissijaisesti yleistyvä tai yleistymätön epilepsia. Niiden tutkimuspotilaiden kokonaisosuus, joilla kohtausten esiintymistiheys väheni puoleen, oli 23 % lumeryhmässä, 34 % lakosamidiannoksen 200 mg/vrk ryhmässä ja 40 % lakosamidiannoksen 400 mg/vrk ryhmässä.

Lakosamidin yksittäisen i.v. kerta-annoksen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta määritettiin avoimessa monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin nopeasti aloitetun lakosamidihoidon turvallisutta ja siedettävyyttä käyttäen yhtä i.v. kerta-annosta (mukaan lukien 200 mg). Hoitoa jatkettiin kahdesti vuorokaudessa suun kautta annetulla annoksella (ekvivalentti i.v. annoksen kanssa) liitännäishoitona paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoidossa aikuisilla 16–60- vuotiailla potilailla.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lakosamidi imeytyy nopeasti ja täydellisesti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Suun kautta annettujen lakosamiditablettien hyötyosuus on noin 100 %. Kun lakosamidi annetaan suun kautta, muuttumattoman lakosamidin pitoisuus suurenee plasmassa nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden

(Cmax) noin 0,54 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Vimpat-tabletit ja -siirappi ovat bioekvivalentteja. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen eikä imeytymisnopeuteen.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 0,6 l/kg. Lakosamidi sitoutuu alle 15-prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Annoksesta 95 % erittyy virtsaan muuttumattomana aineena ja metaboliitteina. Lakosamidin metaboliaa ei ole kuvattu täysin. Pääasialliset virtsaan erittyvät yhdisteet ovat muuttumaton lakosamidi (noin 40 % annoksesta) ja sen O-desmetyylimetaboliitti alle 30 %.

Virtsassa esiintyvästä lääkeainemäärästä noin 20 % on seriinijohdokseksi esitettyä polaarista osuutta, mutta sitä havaittiin vain pieniä määriä (02 %) joidenkin tutkimuspotilaiden plasmassa. Virtsassa havaittiin pieniä määriä (0,52 %) muita metaboliitteja.

In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista, mutta tähän pääasiassa osallistuvaa isoentsyymiä ei ole varmistettu in vivo. Lakosamidialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja, kun sen farmakokinetiikkaa verrattiin tehokkaasti metaboloivilla (funktionaalinen CYP2C19) ja heikosti metaboloivilla (funktionaalisen CYP2C19-entsyymin puutos). Yhteisvaikutustutkimuksessa omepratsolin (CYP2C19-estäjä) kanssa ei myöskään havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman lakosamidipitoisuudessa, mikä viittaa siihen, että tämän metaboliareitin merkitys on vähäinen.

O-desmetyylilakosamidin pitoisuus plasmassa on noin 15 % plasman lakosamidipitoisuudesta. Tällä pääasiallisella metaboliitilla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio

Lakosamidi eliminoituu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta sekä biotransformaation avulla. Kun suun kautta ja laskimoon annettiin radioaktiivisesti merkittyä lakosamidia, noin 95 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin virtsassa ja alle 0,5 % havaittiin ulosteissa. Muuttumattoman lääkeaineen eliminaation puoliintumisaika on noin 13 tuntia. Farmakokinetiikka on annosriippuvainen ja tasainen ajan mittaan. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu on vähäistä. Kun valmistetta annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan kolmen vuorokauden kuluttua. Plasman pitoisuudet suurenevat siten, että kertymiskerroin on noin 2.

Yksittäinen 200 mg kerta-annos on vakaan tilan pitoisuudeltaan verrattavissa kahdesti vuorokaudessa suun kautta annettavaan 100 mg annokseen.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Sukupuoli

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei sukupuolella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta plasman lakosamidipitoisuuteen.

Munuaisten vajaatoiminta

Lakosamidin AUC-arvo suureni lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla noin 30 %, ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja hemodialyysihoitoa tarvitsevien loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien AUC-arvo suureni noin 60 % terveisiin koehenkilöihin verrattuna, kun taas huippupitoisuus (Cmax) pysyi muuttumattomana.

Lakosamidi poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysin avulla. Neljän tunnin hemodialyysihoidon jälkeen lakosamidin AUC-arvo oli pienentynyt noin puoleen. Hemodialyysin jälkeen suositellaan siksi ottamaan lisäannos (ks. kohta 4.2). Kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien

altistus O-desmetyylimetaboliitille oli suurentunut moninkertaiseksi. Kun loppuvaiheen munuaissairautta sairastavat potilaat eivät saaneet hemodialyysihoitoa, pitoisuudet suurenivat ja niiden suureneminen jatkui koko 24 tuntia kestäneen näytteiden keräämisen ajan. Ei tiedetä, lisääkö loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien suurentunut altistus metaboliitille haittavaikutusten esiintyvyyttä, mutta metaboliitilla ei ole todettu farmakologisia vaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh luokka B) plasman lakosamidipitoisuus oli suurentunut (noin 50 % AUCnorm-arvoa suurempi). Suurempi altistus johtui osin tutkittujen potilaiden samanaikaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Potilaiden muun kuin munuaisten kautta tapahtuvan puhdistuman heikkenemisen arvioitiin suurentavan lakosamidin AUC-arvoa 20 %. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäillä mies- ja naispuolisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana neljä yli 75-vuotiasta potilasta, ja miesten AUC-arvot olivat suurentuneet noin 30 % ja naisten noin 50 % nuoriin miehiin verrattuna. Tämä liittyy osittain alhaisempaan painoon. Miesten painon normalisoitu ero on 26 % ja naisten 23 %. Myös altistuksessa esiintyvän vaihtelun havaittiin suurentuneen. Tässä tutkimuksessa iäkkäiden potilaiden lakosamidin munuaispuhdistuma oli heikentynyt vain hieman.

Yleistä annoksen pienentämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei se ole aiheellista munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi (ks. kohta 4.2).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa todetut plasman lakosamidipitoisuudet olivat samankaltaisia tai vain niukasti suurempia kuin potilailla havaitut pitoisuudet, joten ihmisen altistuksen marginaali on kapea tai marginaalia ei ole.

Koirille anestesian aikana laskimoon annetulla lakosamidilla tehdyssä farmakologista turvallisuutta selvittävässä tutkimuksessa havaittiin PR-ajan ja QRS-kompleksin keston ohimenevää pitenemistä sekä verenpaineen alenemista, mitkä johtuivat todennäköisimmin sydäntä lamaavasta vaikutuksesta. Nämä ohimenevät muutokset ilmaantuivat samojen pitoisuuksien yhteydessä, joita havaitaan kliiniseen käyttöön suositellun enimmäisannoksen jälkeen. Kun koirille ja makaki-apinoille annettiin

anestesian aikana laskimoon annoksia 15−60 mg/kg, havaittiin eteisen ja kammion johtavuuden hidastumista, eteis-kammiokatkoksia ja eteis-kammiodissosiaatiota.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittävissä tutkimuksissa rotilla havaittiin lieviä korjaantuvia maksan muutoksia, joita ilmaantui kolminkertaisesta kliinisestä altistuksesta lähtien. Tällaisia muutoksia olivat maksan painon nousu, maksasolujen liikakasvu, seerumin maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen ja kokonaiskolesteroli- ja triglyseridiarvojen suureneminen. Maksasolujen liikakasvun lisäksi ei havaittu muita histopatologisia muutoksia. Jyrsijöillä ja kaniineilla tehdyissä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja syntymänaikaisen poikaskuolleisuuden lisääntymistä ja elävänä syntyneiden pentueiden koon vähäistä pienenemistä sekä poikasten painon alenemista kuitenkin havaittiin, kun valmistetta annettiin rottaemolle toksisina annoksina, joista aiheutuva altistus on samansuuruinen kuin kliinisestä käytöstä aiheutuvaksi odotettu altistus. Koska eläimillä ei voitu tutkia suurempia altistuksia emolle aiheutuvan toksisuuden vuoksi, tiedot eivät ole riittäviä kuvaamaan täysin altistuksesta alkioon ja sikiöön kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia.

Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että lakosamidi ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukkaesteen helposti.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin selluloosa, mikrokiteinen

hydroksipropyyliselluloosa hydroksipropyyliselluloosa (matalasubstituoitu) piidioksidi, kolloidinen, vedetön

krospovidoni (polyplasdoni XL-10 farmaseuttinen laatu) magnesiumstearaatti

Tabletin päällys polyvinyylialkoholi polyetyleeniglykoli 3350 talkki

titaanidioksidi (E171) punainen rautaoksidi (E172) musta rautaoksidi (E172)

indigokarmiinialumiinilakka (E132)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

5 vuotta.

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

14, 28, 56 ja 168 kalvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC- läpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

14 x 1 ja 56 x 1 kalvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC- yksittäisläpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/08/470/001–003

EU/1/08/470/020

EU/1/08/470/024

EU/1/08/470/025

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. elokuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 31. heinäkuuta 2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Vimpat 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg lakosamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen

Tummankeltainen, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu "SP" ja toiselle puolelle "100".

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Vimpat on tarkoitettu ainoaksi lääkkeeksi tai liitännäishoidoksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon aikuisille ja nuorille (16–18-vuotiaille) epilepsiapotilaille.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Lakosamidia otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa (tavallisesti kerran aamulla ja illalla). Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Monoterapia

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös 100 mg:lla kaksi kertaa vuorokaudessa sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen suhteessa mahdollisiin haittavaikutuksiin.

Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) ylläpitohoidon suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (600 mg/vrk) saakka.

Jos potilaan annos on jo yli 400 mg/vrk ja hän tarvitsee sen lisäksi jonkin muun epilepsialääkkeen, on noudatettava liitännäishoitoon suositeltua annostusta.

Liitännäishoito

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 400 mg (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) saakka.

Lakosamidihoidon aloitus kerta-annoksella

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös yhdellä 200 mg:n kerta-annoksella, jota seuraa noin 12 tunnin kuluttua annettava ylläpitoannos 100 mg kahdesti vuorokaudessa (200 mg/vuorokausi). Tästä eteenpäin annosmuutokset tehdään edellä kuvatusti yksilöllisen vasteen ja sietokyvyn mukaan. Kerta- annos voidaan antaa potilaille tilanteissa, kun lääkärin määräyksestä halutaan saavuttaa nopeasti lakosamidin vakaan tilan pitoisuus plasmassa ja taata terapeuttinen teho. Kerta-annos tulee antaa

lääkärin valvonnassa ottaen huomioon mahdollisten keskushermostoon (CNS) liittyvien haittavaikutusten lisääntyminen (ks. kohta 4.8). Kerta-annoksen antoa akuuteissa tilanteissa, kuten status epilepticuksessa, ei ole tutkittu.

Hoidon lopettaminen

Jos lakosamidihoito päädytään lopettamaan, on yleisesti käytössä olevan hoitokäytännön mukaisesti suositeltavaa vähentää annos asteittain (esim. pienentäen vuorokausiannosta 200 mg viikossa).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäille potilaille annosta ei tarvitse pienentää. Iäkkäiden potilaiden hoidossa on huomioitava ikääntymiseen liittyvä munuaispuhdistuman heikkeneminen ja siihen liittyvä AUC-arvojen suureneminen (ks. seuraava kappale Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta 5.2). Iäkkäiden potilaiden epilepsian hoidosta, etenkin yli 400 mg:n vuorokausiannoksilla, on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (CLCR > 30 ml/min) annostusta ei tarvitse muuttaa. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, voidaan harkita 200 mg:n kerta-annosta, mutta jatkossa annosnostot (> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLCR ≤ 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, suositellaan ylläpitoannokseksi enimmillään 250 mg vuorokaudessa. Näille potilaille annosnosto tulee tehdä varoen. Jos kerta-annos on tarpeen, tulee käyttää 100 mg:n kerta-annosta ja sen jälkeen 50 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa ensimmäisen viikon ajan. Jos potilas tarvitsee hemodialyysihoitoa, heti hemodialyysin päättymisen jälkeen suositellaan ottamaan lisäannos, joka on enintään puolet jaetusta vuorokausiannoksesta.

Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska siitä on vähän kliinistä kokemusta ja koska metaboliitti (jolla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta) kumuloituu elimistöön.

Maksan vajaatoiminta

Lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville suositellaan enintään annosta 300 mg/vrk. Tämän potilasryhmän annostitraus on tehtävä varoen ja samalla on huomioitava samanaikainen munuaisten vajaatoiminta. 200 mg:n kerta-annosta voidaan harkita, mutta jatkossa annosnostot

(> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 5.2). Lakosamidia tulee antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville vain, jos odotettavissa olevat hoitohyödyt arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset riskit. Annosta voidaan joutua muuttamaan, ja potilasta on seurattava samalla tarkoin sairauden aktiivisuuden ja mahdollisten haittavaikutusten suhteen.

Pediatriset potilaat

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kalvopäällysteiset lakosamiditabletit otetaan suun kautta. Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Tiedossa oleva toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (AV-katkos).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden käyttäjillä on raportoitu itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä useisiin lääkkeen käyttöaiheisiin liittyen. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta- analyysissä on osoitettu vähäinen itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen lisääntymisen riski. Riskin mekanismia ei tunneta. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois lakosamidin käyttäjillä. Tämän vuoksi potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja - käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli merkkejä itsetuhoajatuksista tai -käyttäytymisestä ilmenee (ks. kohta 4.8).

Sydämen rytmi ja johtuminen sydämessä

Kliinisissä tutkimuksissa lakosamidiin on havaittu liittyneen annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. Lakosamidia on käytettävä varoen, jos potilaalla tiedetään olevan sydämen johtumishäiriöitä, vaikea sydänsairaus (esim. aiemmin sairastettu sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta), jos potilas on iäkäs tai jos lakosamidia käytetään yhdistelmänä sellaisten valmisteiden kanssa, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä.

Tällaisille potilaille on harkittava elektrokardiografiaa (EKG) sekä ennen lakosamidiannoksen suurentamista yli 400 mg:aan/vrk että vakaan lakosamidipitoisuuden saavuttamisen jälkeen.

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksia. Lumekontrolloiduissa lakosamiditutkimuksissa epilepsiapotilailla ei esiintynyt eteisvärinää eikä eteislepatusta. Niitä on kuitenkin raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa (ks. kohta 4.8).

Potilaille pitäisi kertoa toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen oireista (esim. hitaasta tai epäsäännöllisestä pulssista, huimauksesta ja pyörtymisestä) sekä eteisvärinän ja eteislepatuksen oireista (esim. sydämentykytyksestä, nopeasta tai epäsäännöllisestä pulssista ja hengästymisestä). Potilasta pitäisi neuvoa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos näitä oireita esiintyy.

Huimaus

Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta, mikä saattaa lisätä tapaturmaisten vammojen tai kaatumisten vaaraa. Potilaita on siksi ohjattava olemaan varovaisia, kunnes he tunnistavat lääkkeestä mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset (ks. kohta 4.8).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lakosamidia on annettava varoen, jos potilas saa hoitoa lääkevalmisteilla, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä (esim. karbamatsepiini, lamotrigiini, eslikarbatsepiini, pregabaliini), ja jos potilas saa hoitoa luokan I rytmihäiriölääkkeillä. Alaryhmäanalyysissa ei kuitenkaan tullut esille, että PR-aika olisi pidentynyt enemmän niillä potilailla, jotka saivat kliinisissä lääketutkimuksissa samanaikaisesti karbamatsepiinia tai lamotrigiinia.

In vitro -tiedot

Tiedot viittaavat yleisesti siihen, että lakosamidin käytön yhteydessä yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen. Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lakosamidi indusoi entsyymejä CYP1A2, 2B6, ja 2C9 eikä se estä entsyymejä CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinisissä tutkimuksissa plasmassa havaituilla pitoisuuksilla. Eräs tutkimus in vitro viittasi siihen, ettei P-glykoproteiini toimi lakosamidin kuljettajana suolessa. In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4- entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista.

In vivo -tiedot

Lakosamidi ei estä tai indusoi CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymejä kliinisesti merkittävässä määrin. Lakosamidi 200 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut midatsolaamin (metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä) AUC-arvoon, mutta midatsolaamin huippupitoisuus (Cmax) suureni hieman (30 %). Lakosamidi 300 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut omepratsolin

(metaboloituu CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä) farmakokineettisiin ominaisuuksiin. CYP2C19-estäjä omepratsoli 40 mg kerran päivässä annettuna ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia systeemiseen lakosamidialtistukseen. Näin ollen CYP2C19:n kohtuulliset estäjät eivät todennäköisesti vaikuta systeemiseen lakosamidialtistukseen kliinisesti merkittävässä määrin. Voimakkaiden CYP2C9-estäjien (esim. flukonatsolin) ja CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsolin, ketokonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin) samanaikaisessa käytössä suositellaan noudattamaan varovaisuutta, koska systeeminen lakosamidialtistus voi suurentua. Tällaisia yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu in vivo, mutta in vitro -tietojen perusteella ne ovat mahdollisia.

Voimakkaat entsyymin indusoijat, kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum), saattavat vähentää kohtalaisesti systeemistä altistusta lakosamidille. Näiden entsyymiä indusoivien aineiden käytön aloittaminen ja lopettaminen on siksi toteutettava varoen.

Epilepsialääkkeet

Lakosamidi ei vaikuttanut yhteisvaikutustutkimuksessa merkittävästi plasman karbamatsepiini- ja valproiinihappopitoisuuteen. Karbamatsepiini ja valproiinihappo eivät vaikuttaneet plasman lakosamidipitoisuuteen. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin, että samanaikainen hoito muilla entsyymin indusoijiksi tiedetyillä epilepsialääkkeillä (karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali eri annoksina) vähensi lakosamidin systeemistä kokonaisaltistusta 25 %.

Ehkäisytabletit

Eräässä yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia lakosamidin ja etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävien ehkäisytablettien välillä. Progestiinipitoisuudet pysyivät muuttumattomina, kun lääkevalmisteet annettiin samanaikaisesti.

Muut

Yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, ettei lakosamidi vaikuttanut digoksiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Lakosamidin ja metformiinin välillä ei esiintynyt kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia.

Varfariinin samanaikainen käyttö lakosamidin kanssa ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia varfariinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.

Vaikka farmakokineettistä tietoa lakosamidin ja alhoholin yhteisvaikutuksesta ei ole saatavilla, farmakodynaamisia vaikutuksia ei voida sulkea pois.

Lakosamidi sitoutuu heikosti alle 15-prosenttisesti proteiineihin. Siksi sellaisten kliinisesti merkitsevien lääkeaineiden yhteisvaikutusten, jotka aiheutuvat kilpailusta sitoutumiskohdasta proteiineihin, katsotaan olevan epätodennäköisiä.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski

Kaikkien epilepsialääkkeiden yhteydessä on osoitettu, että epilepsiaan hoitoa saaneiden naisten

lapsilla epämuodostumien esiintyvyys on 2−3-kertaista väestössä yleensä esiintyvään 3 %:n määrään nähden. Hoitoa saaneessa potilasjoukossa havaittiin epämuodostumien lisääntymistä useista lääkkeistä koostuvan hoidon yhteydessä, mutta sitä ei ole pystytty selvittämään, missä määrin se johtuu hoidosta ja/tai sairaudesta.

Tehokasta epilepsialääkitystä ei saa kuitenkaan keskeyttää, koska sairauden paheneminen on haitallista sekä äidille että sikiölle.

Lakosamidiin liittyvä riski

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja lakosamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet eivät viitanneet teratogeenisiin vaikutuksiin rotille tai kaniineille, mutta rotilla ja kaniineilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Lakosamidia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (hyödyt äidille ovat selkeästi suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit). Jos nainen päättää tulla raskaaksi, valmisteen käyttöä on harkittava tarkoin uudelleen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lakosamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että lakosamidi erittyy maitoon. Varotoimena imetys tulisi lopettaa lakosamidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Uros- tai naarasrotilla ei havaittu hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyviä haittavaikutuksia annoksilla, jotka saivat aikaan kaksi kertaa suuremman altistuksen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) verrattuna.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lakosamidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta ja näön sumenemista.

Potilaita on sen vuoksi kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä vaarallisia koneita niin kauan, kunnes he tietävät, miten lakosamidihoito vaikuttaa heidän kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla 1 308 potilaalla tehtyjen liitännäishoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistetyn analyysin perusteella kaikkiaan 61,9 %:lla lakosamidihoitoon satunnaistetuista ja 35,2 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista potilaista raportoitiin vähintään yksi haittatapahtuma. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisimmin (≥ 10 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat huimaus, päänsärky, pahoinvointi ja kaksoiskuvat. Ne olivat tavallisesti vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Osa haitoista oli annosriippuvaisia ja lievittyivät annosta pienentämällä. Keskushermoston (CNS) ja ruoansulatuselimistön haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste väheni tavallisesti ajan mittaan.

Kaikissa näissä kontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeytti 12,2 % lakosamidihoitoon satunnaistetuista potilaista ja 1,6 % lumehoitoon satunnaistetuista. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli huimaus. CNS-haittavaikutusten kuten huimauksen esiintyminen saattaa olla yleisempää kerta-annoksen jälkeen.

Lakosamidin ja säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin monoterapian vertailukelpoisuutta on selvitetty kliinisessä ”non-inferiority”-vertailututkimuksessa. Tutkimustietojen analyysin mukaan yleisimmin (≥ 10 %) raportoidut haittavaikutukset olivat päänsärky ja huimaus. Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 10,6 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 15,6 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään tiedot haittavaikutuksista, jotka on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käyttökokemuksessa. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

 

Melko harvinaiset

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

 

 

 

Agranulosytoosi(1)

Immuunijärjestelmä

 

 

 

Lääkeaine-

Lääkkeeseen

 

 

 

 

yliherkkyys(1)

liittyvä

 

 

 

 

 

yleisoireinen

 

 

 

 

 

eosinofiilinen

 

 

 

 

 

reaktio

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(DRESS)(1)

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus

Aggressiivisuus(1)

 

 

 

Sekavuustila

Agitaatio(1)

 

 

 

Unettomuus(1)

Euforinen mieliala(1)

 

 

 

 

Psykoottinen häiriö(1)

 

 

 

 

Itsemurhayritys(1)

 

 

 

 

Itsetuhoajatus(1)

 

 

 

 

Hallusinaatio(1)

 

Hermosto

Huimaus

Tasapainohäiriöt

Pyörtyminen(2)

 

 

Päänsärky

Koordinaation

 

 

 

 

poikkeavuudet

 

 

 

 

Muistin

 

 

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

Kognitiiviset häiriöt

 

 

 

 

Uneliaisuus

 

 

 

 

Vapina

 

 

 

 

Silmävärve

 

 

 

 

Tuntoaistin

 

 

 

 

epäherkkyys

 

 

 

 

Puhe- ja ääntöhäiriö

 

 

 

 

Tarkkaavaisuushäiriö

 

 

 

 

Poikkeava

 

 

 

 

tuntoaistimus

 

 

Silmät

Kaksoiskuvat

Näön sumeneminen

 

 

Kuulo ja

 

Kiertohuimaus

 

 

tasapainoelin

 

Tinnitus

 

 

Sydän

 

 

Eteis-

 

 

 

 

kammiokatkos(1,2)

 

 

 

 

Sydämen

 

 

 

 

harvalyöntisyys(1,2)

 

 

 

 

Eteisvärinä(1,2)

 

 

 

 

Eteislepatus(1,2)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Oksentelu

 

 

 

 

Ummetus

 

 

 

 

Ilmavaivat

 

 

 

 

Ruoansulatushäiriöt

 

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

 

Ripuli

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Poikkeavat maksan

 

 

 

 

toimintakokeiden

 

 

 

 

tulokset(2)

 

 

 

 

Maksaentsyymiarvon

 

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

(> 2 x ULN)(1)

 

Iho ja ihonalainen

 

Kutina

Angioedeema(1)

Stevens-

kudos

 

Ihottuma(1)

Urtikaria(1)

Johnsonin

 

 

 

 

oireyhtymä(1)

 

 

 

 

Toksinen

 

 

 

 

epidermaalinen

 

 

 

 

nekrolyysi(1)

Tuki- ja

 

Lihaskouristukset

 

 

liikuntaelimistö ja

 

 

 

 

sidekudos

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

Kävelyn häiriö

 

 

antopaikassa

 

Voimattomuus

 

 

todettavat haitat

 

Väsymys

 

 

 

 

Ärtyvyys

 

 

 

Humaltunut olo

Vammat ja

Kaatumiset

myrkytykset

Ihon laseraatio

 

Ruhje

(1)Haittavaikutukset, jotka on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä käyttökokemuksessa.

(2)Ks. kohta Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lakosamidin käyttöön liittyy annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. PR-ajan pitenemiseen liittyviä haittavaikutuksia (esim. eteis-kammiokatkoksia, pyörtymistä, bradykardiaa) saattaa esiintyä. Kliinisten lisätutkimusten mukaan ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksen esiintyvyys on epilepsiapotilailla melko harvinaista: 0,7 %:lla 200 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0 %:lla

400 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0,5 %:lla 600 mg:n lakosamidiannoksia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista. Näissä tutkimuksissa ei havaittu toisen asteen tai vakavampia eteis- kammiokatkoksia. Lakosamidihoitoon liittyneitä toisen ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksia on kuitenkin raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Monoterapiaa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, PR-ajan pitenemisaste oli lakosamidilla ja karbamatsepiinilla samaa luokkaa. Liitännäishoitoa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan pyörtymisten esiintyvyys oli melko harvinaista eikä esiintyvyydessä ollut eroja lakosamidihoitoa (n = 944) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,1 %) ja lumehoitoa (n = 364) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,3 %) välillä. Monoterapiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, pyörtymisiä raportoitiin 7:llä (1,6 %) 444 potilaan lakosamidiryhmässä ja 1:llä (0,2 %) 442 potilaan säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä. Eteisvärinää tai eteislepatusta ei esiintynyt lyhytkestoisten kliinisten tutkimusten aikana, mutta niitä on raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa.

Poikkeavat laboratoriotulokset

Lakosamidilla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti käytössä 1–3 epilepsialääkettä. ALAT-arvo suureni ≥ 3 x ULN (normaaliarvojen yläraja) 0,7 %:lla (7/935) Vimpat-hoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/356) lumelääkettä saaneista potilaista.

Usean elimen yliherkkyysreaktiot

Osalla epilepsialääkkeillä hoidetuista potilaista on raportoitu usean elimen yliherkkyysreaktioita. Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio tunnetaan myös nimellä DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Nämä reaktiot ilmentyvät monin eri tavoin, mutta tyypillisesti esiintyy kuumetta ja ihottumaa, ja ne voivat kohdistua eri elinryhmiin. Jos usean elimen yliherkkyysreaktiota epäillään, lakosamidin käyttö on lopetettava.

Pediatriset potilaat

16–18-vuotiailla nuorilla haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste oletaan olevan samanlainen kuin aikuisilla. Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Lakosamidiin liittyvät haittavaikutukset iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiailla) olivat tyypiltään samankaltaisia kuin alle 65-vuotiailla monoterapiatutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin. Kaatumisia, ripulia ja vapinaa raportoitiin kuitenkin ilmenevän iäkkäillä enemmän (ero ≥ 5 %) kuin nuoremmilla aikuispotilailla. Iäkkäillä raportoitu yleisin sydämeen liittynyt haittavaikutus nuorempiin verrattuna oli ensimmäisen asteen eteis- kammiokatkos. Sitä raportoitiin lakosamidiryhmässä 4,8 %:lla (3/62) iäkkäistä ja 1,6 %:lla (6/382) nuoremmista aikuispotilaista. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopetti lakosamidiryhmässä 21,0 % (13/62) iäkkäistä ja 9,2 % (35/382) nuoremmista aikuispotilaista. Nämä erot iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä olivat samankaltaisia kuin vaikuttavan vertailuaineen ryhmässä havaitut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Lakosamidin tahattoman tai tahallisen yliannostuksen jälkeen havaitut oireet liittyvät pääasiassa keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön.

Yli 400 mg:n mutta enintään 800 mg:n annoksille altistuneilla potilailla ilmenneet haittavaikutukset eivät tyypiltään eronneet kliinisesti niistä, joita ilmeni lakosamidin suositusannoksia saaneilla potilailla.

Yli 800 mg:n annoksen jälkeen raportoituja reaktioita ovat heitehuimaus, pahoinvointi, oksentelu ja kouristuskohtaukset (yleistyvät toonis-klooniset kohtaukset, status epilepticus). Myös sydämen johtumishäiriöitä, sokkia ja koomaa on havaittu. Potilaiden kuolemia on raportoitu silloin, kun lakosamidin yksittäinen akuutti yliannos on ollut useita grammoja.

Hoito

Lakosamidiyliannostuksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Lakosamidiyliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset elintoimintoja tukevat hoitotoimenpiteet ja tarvittaessa voidaan antaa hemodialyysihoitoa (ks. kohta 5.2).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX18

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine, lakosamidi (R-2-asetamido-N-bentsyyli-3-metoksipropionamidi) on funktionalisoitu aminohappo.

Lakosamidin tarkkaa antiepileptistä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty täysin ihmisellä. Elektrofysiologiset tutkimukset in vitro ovat osoittaneet, että lakosamidi tehostaa selektiivisesti jänniteherkkien natriumkanavien hidasta inaktivaatiota, minkä tuloksena yliärtyvä hermosolukalvo stabiloituu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lakosamidi suojasi kohtauksilta monissa paikallisalkuisten ja primaaristi yleistyvien kohtausten eläinmalleissa ja viivästytti kohtausten kehittymistä.

Muissa kuin kliinisissä kokeissa yhdistelmänä levetirasetaamin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, valproaatin, lamotrigiinin, topiramaatin tai gabapentiinin kanssa annetulla lakosamidilla osoitettiin olevan synergistisesti tai additiivisesti kouristuksia estäviä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Monoterapia

Lakosamidin teho monoterapiahoitona on vahvistettu rinnakkaisryhmillä tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailututkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin 886:lla vähintään 16-vuotiaalla potilaalla, joilla oli vasta tai äskettäin diagnosoitu epilepsia. Tutkimuksen sisäänottokriteereihin kuului provosoimattomien paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten esiintyminen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan tabletteina joko säädellysti vapautuvaa karbamatsepiinia tai lakosamidia. Annosvasteeseen perustunut annos oli säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä 400–

1 200 mg/vrk ja lakosamidiryhmässä 200–600 mg/vrk. Hoito kesti vasteen mukaan pisimmillään 121 viikkoa.

Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysissa 6 kuukautta kohtauksettomina pysyi arviolta 89,8 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 91,1 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista. Hoitojen välinen korjattu absoluuttinen ero oli −1,3 % (95 %:n luottamusväli: −5,5–2,8). Kaplan-Meier-estimaatit olivat 12 kuukauden kohtauksettomuuden osalta 77,8 % lakosamidiryhmässä ja 82,7 % säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä.

Vähintään 65-vuotiaista iäkkäistä potilaista (62 potilasta lakosamidiryhmässä, 57 potilasta säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä) yhtä moni kummassakin hoitoryhmässä pysyi 6 kuukautta kohtauksettomina. Tältä osin luvut olivat myös samaa luokkaa kuin koko tutkimusjoukossa havaitut. Lakosamidin ylläpitoannos oli iäkkäiden ryhmässä 200 mg/vrk 55 potilaalla (88,7 %), 400 mg/vrk

6 potilaalla (9,7 %), ja yhden potilaan (1,6 %) annos nostettiin yli 400 mg:aan/vrk.

Siirtyminen monoterapiaan

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa monoterapiaan siirryttäessä on arvioitu kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin historiallista verrokkia. Tässä tutkimuksessa 425 iältään 16–70-vuotiasta potilasta, joilla oli hallitsemattomia paikallisalkuisia kohtauksia ja jotka käyttivät joko 1:tä tai 2:ta markkinoilla olevaa epilepsialääkevalmistetta vakaina annoksina, satunnaistettiin siirtymään pelkkään lakosamidihoitoon (joko 400 mg/vrk tai 300 mg/vrk suhteessa 3:1). Niillä hoidetuilla potilailla, jotka pysyivät mukana annoksen titrausvaiheen loppuun saakka (284 potilasta) ja aloittivat samanaikaisten epilepsialääkkeiden purkamisen (99 potilasta), monoterapiaa jatkettiin (ensin mainitussa ryhmässä 71,5 %:lla ja toisena mainitussa ryhmässä

70,7 %:lla) 57–105 päivän ajan (mediaani 71 päivää), kun tavoitteena oli 70 päivän seuranta-aika.

Liitännäishoito

Lakosamidin tehoa liitännäishoitona suositelluilla annoksilla (200 mg/vrk, 400 mg/vrk) tutkittiin kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 12 viikon mittaisen ylläpitojakson ajan. Myös lakosamidiannoksen 600 mg/vrk osoitettiin kontrolloiduissa liitännäishoitoa selvittävissä tutkimuksissa olevan tehokas, mutta teho oli samankaltainen kuin annoksella 400 mg/vrk, ja potilaat sietivät tämän annoksen usein huonommin, koska siitä aiheutui keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi annosta 600 mg/vrk ei suositella. Suositeltu enimmäisannos on 400 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa oli mukana

1 308 potilasta, joilla oli esiintynyt paikallisalkuisia kohtauksia keskimäärin 23 vuoden ajan. Tutkimukset oli suunniteltu arvioimaan lakosamidin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin

samanaikaisesti 1−3 epilepsialääkkeen kanssa epilepsiapotilailla, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva paikallisalkuinen toissijaisesti yleistyvä tai yleistymätön epilepsia. Niiden tutkimuspotilaiden kokonaisosuus, joilla kohtausten esiintymistiheys väheni puoleen, oli 23 % lumeryhmässä, 34 % lakosamidiannoksen 200 mg/vrk ryhmässä ja 40 % lakosamidiannoksen 400 mg/vrk ryhmässä.

Lakosamidin yksittäisen i.v. kerta-annoksen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta määritettiin avoimessa monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin nopeasti aloitetun lakosamidihoidon turvallisutta ja siedettävyyttä käyttäen yhtä i.v. kerta-annosta (mukaan lukien 200 mg). Hoitoa jatkettiin kahdesti vuorokaudessa suun kautta annetulla annoksella (ekvivalentti i.v. annoksen kanssa) liitännäishoitona paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoidossa aikuisilla 16–60- vuotiailla potilailla.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lakosamidi imeytyy nopeasti ja täydellisesti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Suun kautta annettujen lakosamiditablettien hyötyosuus on noin 100 %. Kun lakosamidi annetaan suun kautta, muuttumattoman lakosamidin pitoisuus suurenee plasmassa nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden

(Cmax) noin 0,5−4 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Vimpat-tabletit ja -siirappi ovat bioekvivalentteja. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen eikä imeytymisnopeuteen.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 0,6 l/kg. Lakosamidi sitoutuu alle 15-prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Annoksesta 95 % erittyy virtsaan muuttumattomana aineena ja metaboliitteina. Lakosamidin metaboliaa ei ole kuvattu täysin. Pääasialliset virtsaan erittyvät yhdisteet ovat muuttumaton lakosamidi (noin 40 % annoksesta) ja sen O-desmetyylimetaboliitti alle 30 %.

Virtsassa esiintyvästä lääkeainemäärästä noin 20 % on seriinijohdokseksi esitettyä polaarista osuutta, mutta sitä havaittiin vain pieniä määriä (0−2 %) joidenkin tutkimuspotilaiden plasmassa. Virtsassa

havaittiin pieniä määriä (0,5−2 %) muita metaboliitteja.

In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista, mutta tähän pääasiassa osallistuvaa isoentsyymiä ei ole varmistettu in vivo. Lakosamidialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja, kun sen farmakokinetiikkaa verrattiin tehokkaasti metaboloivilla (funktionaalinen CYP2C19) ja heikosti metaboloivilla (funktionaalisen CYP2C19-entsyymin puutos). Yhteisvaikutustutkimuksessa omepratsolin (CYP2C19-estäjä) kanssa ei myöskään havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman lakosamidipitoisuudessa, mikä viittaa siihen, että tämän metaboliareitin merkitys on vähäinen.

O-desmetyylilakosamidin pitoisuus plasmassa on noin 15 % plasman lakosamidipitoisuudesta. Tällä pääasiallisella metaboliitilla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio

Lakosamidi eliminoituu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta sekä biotransformaation avulla. Kun suun kautta ja laskimoon annettiin radioaktiivisesti merkittyä lakosamidia, noin 95 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin virtsassa ja alle 0,5 % havaittiin ulosteissa. Muuttumattoman lääkeaineen eliminaation puoliintumisaika on noin 13 tuntia. Farmakokinetiikka on annosriippuvainen ja tasainen ajan mittaan. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu on vähäistä. Kun valmistetta annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan kolmen vuorokauden kuluttua. Plasman pitoisuudet suurenevat siten, että kertymiskerroin on noin 2.

Yksittäinen 200 mg kerta-annos on vakaan tilan pitoisuudeltaan verrattavissa kahdesti vuorokaudessa suun kautta annettavaan 100 mg annokseen.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Sukupuoli

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei sukupuolella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta plasman lakosamidipitoisuuteen.

Munuaisten vajaatoiminta

Lakosamidin AUC-arvo suureni lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla noin 30 %, ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja hemodialyysihoitoa tarvitsevien loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien AUC-arvo suureni noin 60 % terveisiin koehenkilöihin verrattuna, kun taas huippupitoisuus (Cmax) pysyi muuttumattomana.

Lakosamidi poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysin avulla. Neljän tunnin hemodialyysihoidon jälkeen lakosamidin AUC-arvo oli pienentynyt noin puoleen. Hemodialyysin jälkeen suositellaan siksi ottamaan lisäannos (ks. kohta 4.2). Kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien altistus O-desmetyylimetaboliitille oli suurentunut moninkertaiseksi. Kun loppuvaiheen munuaissairautta sairastavat potilaat eivät saaneet hemodialyysihoitoa, pitoisuudet suurenivat ja niiden suureneminen jatkui koko 24 tuntia kestäneen näytteiden keräämisen ajan. Ei tiedetä, lisääkö loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien suurentunut altistus metaboliitille haittavaikutusten esiintyvyyttä, mutta metaboliitilla ei ole todettu farmakologisia vaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh luokka B) plasman lakosamidipitoisuus oli suurentunut (noin 50 % AUCnorm-arvoa suurempi). Suurempi altistus johtui osin tutkittujen potilaiden samanaikaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Potilaiden muun kuin munuaisten kautta tapahtuvan puhdistuman heikkenemisen arvioitiin suurentavan lakosamidin AUC-arvoa 20 %.

Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäillä mies- ja naispuolisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana neljä yli 75-vuotiasta potilasta, ja miesten AUC-arvot olivat suurentuneet noin 30 % ja naisten noin 50 % nuoriin miehiin verrattuna. Tämä liittyy osittain alhaisempaan painoon. Miesten painon normalisoitu ero on 26 % ja naisten 23 %. Myös altistuksessa esiintyvän vaihtelun havaittiin suurentuneen. Tässä tutkimuksessa iäkkäiden potilaiden lakosamidin munuaispuhdistuma oli heikentynyt vain hieman.

Yleistä annoksen pienentämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei se ole aiheellista munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa todetut plasman lakosamidipitoisuudet olivat samankaltaisia tai vain niukasti suurempia kuin potilailla havaitut pitoisuudet, joten ihmisen altistuksen marginaali on kapea tai marginaalia ei ole.

Koirille anestesian aikana laskimoon annetulla lakosamidilla tehdyssä farmakologista turvallisuutta selvittävässä tutkimuksessa havaittiin PR-ajan ja QRS-kompleksin keston ohimenevää pitenemistä sekä verenpaineen alenemista, mitkä johtuivat todennäköisimmin sydäntä lamaavasta vaikutuksesta. Nämä ohimenevät muutokset ilmaantuivat samojen pitoisuuksien yhteydessä, joita havaitaan kliiniseen käyttöön suositellun enimmäisannoksen jälkeen. Kun koirille ja makaki-apinoille annettiin anestesian aikana laskimoon annoksia 15−60 mg/kg, havaittiin eteisen ja kammion johtavuuden hidastumista, eteis-kammiokatkoksia ja eteis-kammiodissosiaatiota.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittävissä tutkimuksissa rotilla havaittiin lieviä korjaantuvia maksan muutoksia, joita ilmaantui kolminkertaisesta kliinisestä altistuksesta lähtien. Tällaisia muutoksia olivat maksan painon nousu, maksasolujen liikakasvu, seerumin maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen ja kokonaiskolesteroli- ja triglyseridiarvojen suureneminen. Maksasolujen liikakasvun lisäksi ei havaittu muita histopatologisia muutoksia. Jyrsijöillä ja kaniineilla tehdyissä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja syntymänaikaisen poikaskuolleisuuden lisääntymistä ja elävänä syntyneiden pentueiden koon vähäistä pienenemistä sekä poikasten painon alenemista kuitenkin havaittiin, kun valmistetta annettiin rottaemolle toksisina annoksina, joista aiheutuva altistus on samansuuruinen kuin kliinisestä käytöstä aiheutuvaksi odotettu altistus. Koska eläimillä ei voitu tutkia suurempia altistuksia emolle aiheutuvan toksisuuden vuoksi, tiedot eivät ole riittäviä kuvaamaan täysin altistuksesta alkioon ja sikiöön kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia.

Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että lakosamidi ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukkaesteen helposti.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin selluloosa, mikrokiteinen

hydroksipropyyliselluloosa hydroksipropyyliselluloosa (matalasubstituoitu) piidioksidi, kolloidinen, vedetön

krospovidoni (polyplasdoni XL-10 farmaseuttinen laatu) magnesiumstearaatti

Tabletin päällys polyvinyylialkoholi polyetyleeniglykoli 3350 talkki

titaanidioksidi (E171) keltainen rautaoksidi (E172)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

5 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

14, 28, 56 ja 168 kalvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC- läpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

14 x 1 ja 56 x 1 kalvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC- yksittäisläpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/08/470/004–006

EU/1/08/470/021

EU/1/08/470/026

EU/1/08/470/027

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. elokuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 31. heinäkuuta 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Vimpat 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg lakosamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen

Lohenpunainen, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu "SP" ja toiselle puolelle "150".

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Vimpat on tarkoitettu ainoaksi lääkkeeksi tai liitännäishoidoksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon aikuisille ja nuorille (16–18-vuotiaille) epilepsiapotilaille.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Lakosamidia otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa (tavallisesti kerran aamulla ja illalla). Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Monoterapia

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös 100 mg:lla kaksi kertaa vuorokaudessa sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen suhteessa mahdollisiin haittavaikutuksiin.

Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) ylläpitohoidon suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (600 mg/vrk) saakka.

Jos potilaan annos on jo yli 400 mg/vrk ja hän tarvitsee sen lisäksi jonkin muun epilepsialääkkeen, on noudatettava liitännäishoitoon suositeltua annostusta.

Liitännäishoito

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 400 mg (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) saakka.

Lakosamidihoidon aloitus kerta-annoksella

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös yhdellä 200 mg:n kerta-annoksella, jota seuraa noin 12 tunnin kuluttua annettava ylläpitoannos 100 mg kahdesti vuorokaudessa (200 mg/vuorokausi). Tästä eteenpäin annosmuutokset tehdään edellä kuvatusti yksilöllisen vasteen ja sietokyvyn mukaan. Kerta- annos voidaan antaa potilaille tilanteissa, kun lääkärin määräyksestä halutaan saavuttaa nopeasti lakosamidin vakaan tilan pitoisuus plasmassa ja taata terapeuttinen teho. Kerta-annos tulee antaa

lääkärin valvonnassa ottaen huomioon mahdollisten keskushermostoon (CNS) liittyvien haittavaikutusten lisääntyminen (ks. kohta 4.8). Kerta-annoksen antoa akuuteissa tilanteissa, kuten status epilepticuksessa, ei ole tutkittu.

Hoidon lopettaminen

Jos lakosamidihoito päädytään lopettamaan, on yleisesti käytössä olevan hoitokäytännön mukaisesti suositeltavaa vähentää annos asteittain (esim. pienentäen vuorokausiannosta 200 mg viikossa).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäille potilaille annosta ei tarvitse pienentää. Iäkkäiden potilaiden hoidossa on huomioitava ikääntymiseen liittyvä munuaispuhdistuman heikkeneminen ja siihen liittyvä AUC-arvojen suureneminen (ks. seuraava kappale Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta 5.2). Iäkkäiden potilaiden epilepsian hoidosta, etenkin yli 400 mg:n vuorokausiannoksilla, on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (CLCR > 30 ml/min) annostusta ei tarvitse muuttaa. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, voidaan harkita 200 mg:n kerta-annosta, mutta jatkossa annosnostot (> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLCR ≤ 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, suositellaan ylläpitoannokseksi enimmillään 250 mg vuorokaudessa. Näille potilaille annosnosto tulee tehdä varoen. Jos kerta-annos on tarpeen, tulee käyttää 100 mg:n kerta-annosta ja sen jälkeen 50 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa ensimmäisen viikon ajan. Jos potilas tarvitsee hemodialyysihoitoa, heti hemodialyysin päättymisen jälkeen suositellaan ottamaan lisäannos, joka on enintään puolet jaetusta vuorokausiannoksesta.

Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska siitä on vähän kliinistä kokemusta ja koska metaboliitti (jolla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta) kumuloituu elimistöön.

Maksan vajaatoiminta

Lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville suositellaan enintään annosta 300 mg/vrk. Tämän potilasryhmän annostitraus on tehtävä varoen ja samalla on huomioitava samanaikainen munuaisten vajaatoiminta. 200 mg:n kerta-annosta voidaan harkita, mutta jatkossa annosnostot

(> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 5.2). Lakosamidia tulee antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville vain, jos odotettavissa olevat hoitohyödyt arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset riskit. Annosta voidaan joutua muuttamaan, ja potilasta on seurattava samalla tarkoin sairauden aktiivisuuden ja mahdollisten haittavaikutusten suhteen.

Pediatriset potilaat

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kalvopäällysteiset lakosamiditabletit otetaan suun kautta. Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Tiedossa oleva toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (AV-katkos).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden käyttäjillä on raportoitu itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä useisiin lääkkeen käyttöaiheisiin liittyen. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta- analyysissä on osoitettu vähäinen itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen lisääntymisen riski. Riskin mekanismia ei tunneta. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois lakosamidin käyttäjillä. Tämän vuoksi potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja - käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli merkkejä itsetuhoajatuksista tai -käyttäytymisestä ilmenee (ks. kohta 4.8).

Sydämen rytmi ja johtuminen sydämessä

Kliinisissä tutkimuksissa lakosamidiin on havaittu liittyneen annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. Lakosamidia on käytettävä varoen, jos potilaalla tiedetään olevan sydämen johtumishäiriöitä, vaikea sydänsairaus (esim. aiemmin sairastettu sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta), jos

potilas on iäkäs tai jos lakosamidia käytetään yhdistelmänä sellaisten valmisteiden kanssa, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä.

Tällaisille potilaille on harkittava elektrokardiografiaa (EKG) sekä ennen lakosamidiannoksen suurentamista yli 400 mg:aan/vrk että vakaan lakosamidipitoisuuden saavuttamisen jälkeen.

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksia. Lumekontrolloiduissa lakosamiditutkimuksissa epilepsiapotilailla ei esiintynyt eteisvärinää eikä eteislepatusta. Niitä on kuitenkin raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa (ks. kohta 4.8).

Potilaille pitäisi kertoa toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen oireista (esim. hitaasta tai epäsäännöllisestä pulssista, huimauksesta ja pyörtymisestä) sekä eteisvärinän ja eteislepatuksen oireista (esim. sydämentykytyksestä, nopeasta tai epäsäännöllisestä pulssista ja hengästymisestä). Potilasta pitäisi neuvoa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos näitä oireita esiintyy.

Huimaus

Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta, mikä saattaa lisätä tapaturmaisten vammojen tai kaatumisten vaaraa. Potilaita on siksi ohjattava olemaan varovaisia, kunnes he tunnistavat lääkkeestä mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset (ks. kohta 4.8).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lakosamidia on annettava varoen, jos potilas saa hoitoa lääkevalmisteilla, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä (esim. karbamatsepiini, lamotrigiini, eslikarbatsepiini, pregabaliini), ja jos potilas saa hoitoa luokan I rytmihäiriölääkkeillä. Alaryhmäanalyysissa ei kuitenkaan tullut esille, että PR-aika olisi pidentynyt enemmän niillä potilailla, jotka saivat kliinisissä lääketutkimuksissa samanaikaisesti karbamatsepiinia tai lamotrigiinia.

In vitro -tiedot

Tiedot viittaavat yleisesti siihen, että lakosamidin käytön yhteydessä yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen. Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lakosamidi indusoi entsyymejä CYP1A2, 2B6, ja 2C9 eikä se estä entsyymejä CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinisissä tutkimuksissa plasmassa havaituilla pitoisuuksilla. Eräs tutkimus in vitro viittasi siihen, ettei P-glykoproteiini toimi lakosamidin kuljettajana suolessa. In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4- entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista.

In vivo -tiedot

Lakosamidi ei estä tai indusoi CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymejä kliinisesti merkittävässä määrin. Lakosamidi 200 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut midatsolaamin (metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä) AUC-arvoon, mutta midatsolaamin huippupitoisuus (Cmax) suureni hieman (30 %). Lakosamidi 300 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut omepratsolin

(metaboloituu CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä) farmakokineettisiin ominaisuuksiin. CYP2C19-estäjä omepratsoli 40 mg kerran päivässä annettuna ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia systeemiseen lakosamidialtistukseen. Näin ollen CYP2C19:n kohtuulliset estäjät eivät todennäköisesti vaikuta systeemiseen lakosamidialtistukseen kliinisesti merkittävässä määrin. Voimakkaiden CYP2C9-estäjien (esim. flukonatsolin) ja CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsolin, ketokonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin) samanaikaisessa käytössä suositellaan noudattamaan varovaisuutta, koska systeeminen lakosamidialtistus voi suurentua. Tällaisia yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu in vivo, mutta in vitro -tietojen perusteella ne ovat mahdollisia.

Voimakkaat entsyymin indusoijat, kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum), saattavat vähentää kohtalaisesti systeemistä altistusta lakosamidille. Näiden entsyymiä indusoivien aineiden käytön aloittaminen ja lopettaminen on siksi toteutettava varoen.

Epilepsialääkkeet

Lakosamidi ei vaikuttanut yhteisvaikutustutkimuksessa merkittävästi plasman karbamatsepiini- ja valproiinihappopitoisuuteen. Karbamatsepiini ja valproiinihappo eivät vaikuttaneet plasman lakosamidipitoisuuteen. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin, että samanaikainen hoito muilla entsyymin indusoijiksi tiedetyillä epilepsialääkkeillä (karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali eri annoksina) vähensi lakosamidin systeemistä kokonaisaltistusta 25 %.

Ehkäisytabletit

Eräässä yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia lakosamidin ja etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävien ehkäisytablettien välillä. Progestiinipitoisuudet pysyivät muuttumattomina, kun lääkevalmisteet annettiin samanaikaisesti.

Muut

Yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, ettei lakosamidi vaikuttanut digoksiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Lakosamidin ja metformiinin välillä ei esiintynyt kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia.

Varfariinin samanaikainen käyttö lakosamidin kanssa ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia varfariinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.

Vaikka farmakokineettistä tietoa lakosamidin ja alhoholin yhteisvaikutuksesta ei ole saatavilla, farmakodynaamisia vaikutuksia ei voida sulkea pois.

Lakosamidi sitoutuu heikosti alle 15-prosenttisesti proteiineihin. Siksi sellaisten kliinisesti merkitsevien lääkeaineiden yhteisvaikutusten, jotka aiheutuvat kilpailusta sitoutumiskohdasta proteiineihin, katsotaan olevan epätodennäköisiä.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski

Kaikkien epilepsialääkkeiden yhteydessä on osoitettu, että epilepsiaan hoitoa saaneiden naisten

lapsilla epämuodostumien esiintyvyys on 2−3-kertaista väestössä yleensä esiintyvään 3 %:n määrään nähden. Hoitoa saaneessa potilasjoukossa havaittiin epämuodostumien lisääntymistä useista lääkkeistä koostuvan hoidon yhteydessä, mutta sitä ei ole pystytty selvittämään, missä määrin se johtuu hoidosta ja/tai sairaudesta.

Tehokasta epilepsialääkitystä ei saa kuitenkaan keskeyttää, koska sairauden paheneminen on haitallista sekä äidille että sikiölle.

Lakosamidiin liittyvä riski

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja lakosamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet eivät viitanneet teratogeenisiin vaikutuksiin rotille tai kaniineille, mutta rotilla ja kaniineilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Lakosamidia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (hyödyt äidille ovat selkeästi suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit). Jos nainen päättää tulla raskaaksi, valmisteen käyttöä on harkittava tarkoin uudelleen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lakosamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että lakosamidi erittyy maitoon. Varotoimena imetys tulisi lopettaa lakosamidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Uros- tai naarasrotilla ei havaittu hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyviä haittavaikutuksia annoksilla, jotka saivat aikaan kaksi kertaa suuremman altistuksen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) verrattuna.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lakosamidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta ja näön sumenemista.

Potilaita on sen vuoksi kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä vaarallisia koneita niin kauan, kunnes he tietävät, miten lakosamidihoito vaikuttaa heidän kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla 1 308 potilaalla tehtyjen liitännäishoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistetyn analyysin perusteella kaikkiaan 61,9 %:lla lakosamidihoitoon satunnaistetuista ja 35,2 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista potilaista raportoitiin vähintään yksi haittatapahtuma. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisimmin (≥ 10 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat huimaus, päänsärky, pahoinvointi ja kaksoiskuvat. Ne olivat tavallisesti vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Osa haitoista oli annosriippuvaisia ja lievittyivät annosta pienentämällä. Keskushermoston (CNS) ja ruoansulatuselimistön haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste väheni tavallisesti ajan mittaan.

Kaikissa näissä kontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeytti 12,2 % lakosamidihoitoon satunnaistetuista potilaista ja 1,6 % lumehoitoon satunnaistetuista. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli huimaus. CNS-haittavaikutusten kuten huimauksen esiintyminen saattaa olla yleisempää kerta-annoksen jälkeen.

Lakosamidin ja säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin monoterapian vertailukelpoisuutta on selvitetty kliinisessä ”non-inferiority”-vertailututkimuksessa. Tutkimustietojen analyysin mukaan yleisimmin (≥ 10 %) raportoidut haittavaikutukset olivat päänsärky ja huimaus. Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 10,6 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 15,6 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään tiedot haittavaikutuksista, jotka on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käyttökokemuksessa. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

 

 

Agranulosytoosi(1)

Immuunijärjestelmä

 

 

Lääkeaine-

Lääkkeeseen

 

 

 

yliherkkyys(1)

liittyvä

 

 

 

 

yleisoireinen

 

 

 

 

eosinofiilinen

 

 

 

 

reaktio

 

 

 

 

(DRESS)(1)

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus

Aggressiivisuus(1)

 

 

 

Sekavuustila

Agitaatio(1)

 

 

 

Unettomuus(1)

Euforinen mieliala(1)

 

 

 

 

Psykoottinen häiriö(1)

 

 

 

 

Itsemurhayritys(1)

 

 

 

 

Itsetuhoajatus(1)

 

 

 

 

Hallusinaatio(1)

 

Hermosto

Huimaus

Tasapainohäiriöt

Pyörtyminen(2)

 

 

Päänsärky

Koordinaation

 

 

 

 

poikkeavuudet

 

 

 

 

Muistin

 

 

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

Kognitiiviset häiriöt

 

 

 

 

Uneliaisuus

 

 

 

 

Vapina

 

 

 

 

Silmävärve

 

 

 

 

Tuntoaistin

 

 

 

 

epäherkkyys

 

 

 

 

Puhe- ja ääntöhäiriö

 

 

 

 

Tarkkaavaisuushäiriö

 

 

 

 

Poikkeava

 

 

 

 

tuntoaistimus

 

 

Silmät

Kaksoiskuvat

Näön sumeneminen

 

 

Kuulo ja

 

Kiertohuimaus

 

 

tasapainoelin

 

Tinnitus

 

 

Sydän

 

 

Eteis-

 

 

 

 

kammiokatkos(1,2)

 

 

 

 

Sydämen

 

 

 

 

harvalyöntisyys(1,2)

 

 

 

 

Eteisvärinä(1,2)

 

 

 

 

Eteislepatus(1,2)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Oksentelu

 

 

 

 

Ummetus

 

 

 

 

Ilmavaivat

 

 

 

 

Ruoansulatushäiriöt

 

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

 

Ripuli

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Poikkeavat maksan

 

 

 

 

toimintakokeiden

 

 

 

 

tulokset(2)

 

 

 

 

Maksaentsyymiarvon

 

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

(> 2 x ULN)(1)

 

Iho ja ihonalainen

 

Kutina

Angioedeema(1)

Stevens-

kudos

 

Ihottuma(1)

Urtikaria(1)

Johnsonin

 

 

 

 

oireyhtymä(1)

 

 

 

 

Toksinen

 

 

 

 

epidermaalinen

 

 

 

 

nekrolyysi(1)

Tuki- ja

Lihaskouristukset

liikuntaelimistö ja

 

sidekudos

 

Yleisoireet ja

Kävelyn häiriö

antopaikassa

Voimattomuus

todettavat haitat

Väsymys

 

Ärtyvyys

 

Humaltunut olo

Vammat ja

Kaatumiset

myrkytykset

Ihon laseraatio

 

Ruhje

(1)Haittavaikutukset, jotka on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä käyttökokemuksessa.

(2)Ks. kohta Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lakosamidin käyttöön liittyy annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. PR-ajan pitenemiseen liittyviä haittavaikutuksia (esim. eteis-kammiokatkoksia, pyörtymistä, bradykardiaa) saattaa esiintyä. Kliinisten lisätutkimusten mukaan ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksen esiintyvyys on epilepsiapotilailla melko harvinaista: 0,7 %:lla 200 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0 %:lla

400 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0,5 %:lla 600 mg:n lakosamidiannoksia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista. Näissä tutkimuksissa ei havaittu toisen asteen tai vakavampia eteis- kammiokatkoksia. Lakosamidihoitoon liittyneitä toisen ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksia on kuitenkin raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Monoterapiaa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, PR-ajan pitenemisaste oli lakosamidilla ja karbamatsepiinilla samaa luokkaa. Liitännäishoitoa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan pyörtymisten esiintyvyys oli melko harvinaista eikä esiintyvyydessä ollut eroja lakosamidihoitoa (n = 944) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,1 %) ja lumehoitoa (n = 364) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,3 %) välillä. Monoterapiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, pyörtymisiä raportoitiin 7:llä (1,6 %) 444 potilaan lakosamidiryhmässä ja 1:llä (0,2 %) 442 potilaan säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä. Eteisvärinää tai eteislepatusta ei esiintynyt lyhytkestoisten kliinisten tutkimusten aikana, mutta niitä on raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa.

Poikkeavat laboratoriotulokset

Lakosamidilla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti käytössä 1–3 epilepsialääkettä. ALAT-arvo suureni ≥ 3 x ULN (normaaliarvojen yläraja) 0,7 %:lla (7/935) Vimpat-hoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/356) lumelääkettä saaneista potilaista.

Usean elimen yliherkkyysreaktiot

Osalla epilepsialääkkeillä hoidetuista potilaista on raportoitu usean elimen yliherkkyysreaktioita. Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio tunnetaan myös nimellä DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Nämä reaktiot ilmentyvät monin eri tavoin, mutta tyypillisesti esiintyy kuumetta ja ihottumaa, ja ne voivat kohdistua eri elinryhmiin. Jos usean elimen yliherkkyysreaktiota epäillään, lakosamidin käyttö on lopetettava.

Pediatriset potilaat

16–18-vuotiailla nuorilla haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste oletaan olevan samanlainen kuin aikuisilla. Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Lakosamidiin liittyvät haittavaikutukset iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiailla) olivat tyypiltään samankaltaisia kuin alle 65-vuotiailla monoterapiatutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin. Kaatumisia, ripulia ja vapinaa raportoitiin kuitenkin

ilmenevän iäkkäillä enemmän (ero ≥ 5 %) kuin nuoremmilla aikuispotilailla. Iäkkäillä raportoitu yleisin sydämeen liittynyt haittavaikutus nuorempiin verrattuna oli ensimmäisen asteen eteis- kammiokatkos. Sitä raportoitiin lakosamidiryhmässä 4,8 %:lla (3/62) iäkkäistä ja 1,6 %:lla (6/382) nuoremmista aikuispotilaista. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopetti lakosamidiryhmässä 21,0 % (13/62) iäkkäistä ja 9,2 % (35/382) nuoremmista aikuispotilaista. Nämä erot iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä olivat samankaltaisia kuin vaikuttavan vertailuaineen ryhmässä havaitut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Lakosamidin tahattoman tai tahallisen yliannostuksen jälkeen havaitut oireet liittyvät pääasiassa keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön.

Yli 400 mg:n mutta enintään 800 mg:n annoksille altistuneilla potilailla ilmenneet haittavaikutukset eivät tyypiltään eronneet kliinisesti niistä, joita ilmeni lakosamidin suositusannoksia saaneilla potilailla.

Yli 800 mg:n annoksen jälkeen raportoituja reaktioita ovat heitehuimaus, pahoinvointi, oksentelu ja kouristuskohtaukset (yleistyvät toonis-klooniset kohtaukset, status epilepticus). Myös sydämen johtumishäiriöitä, sokkia ja koomaa on havaittu. Potilaiden kuolemia on raportoitu silloin, kun lakosamidin yksittäinen akuutti yliannos on ollut useita grammoja.

Hoito

Lakosamidiyliannostuksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Lakosamidiyliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset elintoimintoja tukevat hoitotoimenpiteet ja tarvittaessa voidaan antaa hemodialyysihoitoa (ks. kohta 5.2).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX18

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine, lakosamidi (R-2-asetamido-N-bentsyyli-3-metoksipropionamidi) on funktionalisoitu aminohappo.

Lakosamidin tarkkaa antiepileptistä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty täysin ihmisellä. Elektrofysiologiset tutkimukset in vitro ovat osoittaneet, että lakosamidi tehostaa selektiivisesti jänniteherkkien natriumkanavien hidasta inaktivaatiota, minkä tuloksena yliärtyvä hermosolukalvo stabiloituu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lakosamidi suojasi kohtauksilta monissa paikallisalkuisten ja primaaristi yleistyvien kohtausten eläinmalleissa ja viivästytti kohtausten kehittymistä.

Muissa kuin kliinisissä kokeissa yhdistelmänä levetirasetaamin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, valproaatin, lamotrigiinin, topiramaatin tai gabapentiinin kanssa annetulla lakosamidilla osoitettiin olevan synergistisesti tai additiivisesti kouristuksia estäviä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Monoterapia

Lakosamidin teho monoterapiahoitona on vahvistettu rinnakkaisryhmillä tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailututkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan

karbamatsepiiniin 886:lla vähintään 16-vuotiaalla potilaalla, joilla oli vasta tai äskettäin diagnosoitu epilepsia. Tutkimuksen sisäänottokriteereihin kuului provosoimattomien paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten esiintyminen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan tabletteina joko säädellysti vapautuvaa karbamatsepiinia tai lakosamidia. Annosvasteeseen perustunut annos oli säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä 400–

1 200 mg/vrk ja lakosamidiryhmässä 200–600 mg/vrk. Hoito kesti vasteen mukaan pisimmillään 121 viikkoa.

Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysissa 6 kuukautta kohtauksettomina pysyi arviolta 89,8 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 91,1 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista. Hoitojen välinen korjattu absoluuttinen ero oli −1,3 % (95 %:n luottamusväli: −5,5–2,8). Kaplan-Meier-estimaatit olivat 12 kuukauden kohtauksettomuuden osalta 77,8 % lakosamidiryhmässä ja 82,7 % säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä.

Vähintään 65-vuotiaista iäkkäistä potilaista (62 potilasta lakosamidiryhmässä, 57 potilasta säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä) yhtä moni kummassakin hoitoryhmässä pysyi 6 kuukautta kohtauksettomina. Tältä osin luvut olivat myös samaa luokkaa kuin koko tutkimusjoukossa havaitut. Lakosamidin ylläpitoannos oli iäkkäiden ryhmässä 200 mg/vrk 55 potilaalla (88,7 %), 400 mg/vrk

6 potilaalla (9,7 %), ja yhden potilaan (1,6 %) annos nostettiin yli 400 mg:aan/vrk.

Siirtyminen monoterapiaan

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa monoterapiaan siirryttäessä on arvioitu kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin historiallista verrokkia. Tässä tutkimuksessa 425 iältään 16–70-vuotiasta potilasta, joilla oli hallitsemattomia paikallisalkuisia kohtauksia ja jotka käyttivät joko 1:tä tai 2:ta markkinoilla olevaa epilepsialääkevalmistetta vakaina annoksina, satunnaistettiin siirtymään pelkkään lakosamidihoitoon (joko 400 mg/vrk tai 300 mg/vrk suhteessa 3:1). Niillä hoidetuilla potilailla, jotka pysyivät mukana annoksen titrausvaiheen loppuun saakka (284 potilasta) ja aloittivat samanaikaisten epilepsialääkkeiden purkamisen (99 potilasta), monoterapiaa jatkettiin (ensin mainitussa ryhmässä 71,5 %:lla ja toisena mainitussa ryhmässä

70,7 %:lla) 57–105 päivän ajan (mediaani 71 päivää), kun tavoitteena oli 70 päivän seuranta-aika.

Liitännäishoito

Lakosamidin tehoa liitännäishoitona suositelluilla annoksilla (200 mg/vrk, 400 mg/vrk) tutkittiin kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 12 viikon mittaisen ylläpitojakson ajan. Myös lakosamidiannoksen 600 mg/vrk osoitettiin kontrolloiduissa liitännäishoitoa selvittävissä tutkimuksissa olevan tehokas, mutta teho oli samankaltainen kuin annoksella 400 mg/vrk, ja potilaat sietivät tämän annoksen usein huonommin, koska siitä aiheutui keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi annosta 600 mg/vrk ei suositella. Suositeltu enimmäisannos on 400 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa oli mukana

1 308 potilasta, joilla oli esiintynyt paikallisalkuisia kohtauksia keskimäärin 23 vuoden ajan. Tutkimukset oli suunniteltu arvioimaan lakosamidin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin

samanaikaisesti 1−3 epilepsialääkkeen kanssa epilepsiapotilailla, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva paikallisalkuinen toissijaisesti yleistyvä tai yleistymätön epilepsia. Niiden tutkimuspotilaiden kokonaisosuus, joilla kohtausten esiintymistiheys väheni puoleen, oli 23 % lumeryhmässä, 34 % lakosamidiannoksen 200 mg/vrk ryhmässä ja 40 % lakosamidiannoksen 400 mg/vrk ryhmässä.

Lakosamidin yksittäisen i.v. kerta-annoksen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta määritettiin avoimessa monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin nopeasti aloitetun lakosamidihoidon turvallisutta ja siedettävyyttä käyttäen yhtä i.v. kerta-annosta (mukaan lukien 200 mg). Hoitoa jatkettiin kahdesti vuorokaudessa suun kautta annetulla annoksella (ekvivalentti i.v. annoksen kanssa) liitännäishoitona paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoidossa aikuisilla 16– 60-vuotiailla potilailla.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lakosamidi imeytyy nopeasti ja täydellisesti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Suun kautta annettujen lakosamiditablettien hyötyosuus on noin 100 %. Kun lakosamidi annetaan suun kautta, muuttumattoman lakosamidin pitoisuus suurenee plasmassa nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden

(Cmax) noin 0,5−4 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Vimpat-tabletit ja -siirappi ovat bioekvivalentteja. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen eikä imeytymisnopeuteen.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 0,6 l/kg. Lakosamidi sitoutuu alle 15-prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Annoksesta 95 % erittyy virtsaan muuttumattomana aineena ja metaboliitteina. Lakosamidin metaboliaa ei ole kuvattu täysin. Pääasialliset virtsaan erittyvät yhdisteet ovat muuttumaton lakosamidi (noin 40 % annoksesta) ja sen O-desmetyylimetaboliitti alle 30 %.

Virtsassa esiintyvästä lääkeainemäärästä noin 20 % on seriinijohdokseksi esitettyä polaarista osuutta, mutta sitä havaittiin vain pieniä määriä (0−2 %) joidenkin tutkimuspotilaiden plasmassa. Virtsassa havaittiin pieniä määriä (0,5−2 %) muita metaboliitteja.

In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista, mutta tähän pääasiassa osallistuvaa isoentsyymiä ei ole varmistettu in vivo. Lakosamidialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja, kun sen farmakokinetiikkaa verrattiin tehokkaasti metaboloivilla (funktionaalinen CYP2C19) ja heikosti metaboloivilla (funktionaalisen CYP2C19-entsyymin puutos). Yhteisvaikutustutkimuksessa omepratsolin (CYP2C19-estäjä) kanssa ei myöskään havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman lakosamidipitoisuudessa, mikä viittaa siihen, että tämän metaboliareitin merkitys on vähäinen.

O-desmetyylilakosamidin pitoisuus plasmassa on noin 15 % plasman lakosamidipitoisuudesta. Tällä pääasiallisella metaboliitilla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio

Lakosamidi eliminoituu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta sekä biotransformaation avulla. Kun suun kautta ja laskimoon annettiin radioaktiivisesti merkittyä lakosamidia, noin 95 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin virtsassa ja alle 0,5 % havaittiin ulosteissa. Muuttumattoman lääkeaineen eliminaation puoliintumisaika on noin 13 tuntia. Farmakokinetiikka on annosriippuvainen ja tasainen ajan mittaan. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu on vähäistä. Kun valmistetta annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan kolmen vuorokauden kuluttua. Plasman pitoisuudet suurenevat siten, että kertymiskerroin on noin 2.

Yksittäinen 200 mg kerta-annos on vakaan tilan pitoisuudeltaan verrattavissa kahdesti vuorokaudessa suun kautta annettavaan 100 mg annokseen.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Sukupuoli

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei sukupuolella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta plasman lakosamidipitoisuuteen.

Munuaisten vajaatoiminta

Lakosamidin AUC-arvo suureni lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla noin 30 %, ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja hemodialyysihoitoa tarvitsevien loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien AUC-arvo suureni noin 60 % terveisiin koehenkilöihin verrattuna, kun taas huippupitoisuus (Cmax) pysyi muuttumattomana.

Lakosamidi poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysin avulla. Neljän tunnin hemodialyysihoidon jälkeen lakosamidin AUC-arvo oli pienentynyt noin puoleen. Hemodialyysin jälkeen suositellaan siksi ottamaan lisäannos (ks. kohta 4.2). Kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien altistus O-desmetyylimetaboliitille oli suurentunut moninkertaiseksi. Kun loppuvaiheen munuaissairautta sairastavat potilaat eivät saaneet hemodialyysihoitoa, pitoisuudet suurenivat ja niiden suureneminen jatkui koko 24 tuntia kestäneen näytteiden keräämisen ajan. Ei tiedetä, lisääkö loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien suurentunut altistus metaboliitille haittavaikutusten esiintyvyyttä, mutta metaboliitilla ei ole todettu farmakologisia vaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh luokka B) plasman lakosamidipitoisuus oli suurentunut (noin 50 % AUCnorm-arvoa suurempi). Suurempi altistus johtui osin tutkittujen potilaiden samanaikaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Potilaiden muun kuin munuaisten kautta tapahtuvan puhdistuman heikkenemisen arvioitiin suurentavan lakosamidin AUC-arvoa 20 %. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäillä mies- ja naispuolisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana neljä yli 75-vuotiasta potilasta, ja miesten AUC-arvot olivat suurentuneet noin 30 % ja naisten noin 50 % nuoriin miehiin verrattuna. Tämä liittyy osittain alhaisempaan painoon. Miesten painon normalisoitu ero on 26 % ja naisten 23 %. Myös altistuksessa esiintyvän vaihtelun havaittiin suurentuneen. Tässä tutkimuksessa iäkkäiden potilaiden lakosamidin munuaispuhdistuma oli heikentynyt vain hieman.

Yleistä annoksen pienentämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei se ole aiheellista munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa todetut plasman lakosamidipitoisuudet olivat samankaltaisia tai vain niukasti suurempia kuin potilailla havaitut pitoisuudet, joten ihmisen altistuksen marginaali on kapea tai marginaalia ei ole.

Koirille anestesian aikana laskimoon annetulla lakosamidilla tehdyssä farmakologista turvallisuutta selvittävässä tutkimuksessa havaittiin PR-ajan ja QRS-kompleksin keston ohimenevää pitenemistä sekä verenpaineen alenemista, mitkä johtuivat todennäköisimmin sydäntä lamaavasta vaikutuksesta. Nämä ohimenevät muutokset ilmaantuivat samojen pitoisuuksien yhteydessä, joita havaitaan kliiniseen käyttöön suositellun enimmäisannoksen jälkeen. Kun koirille ja makaki-apinoille annettiin

anestesian aikana laskimoon annoksia 15−60 mg/kg, havaittiin eteisen ja kammion johtavuuden hidastumista, eteis-kammiokatkoksia ja eteis-kammiodissosiaatiota.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittävissä tutkimuksissa rotilla havaittiin lieviä korjaantuvia maksan muutoksia, joita ilmaantui kolminkertaisesta kliinisestä altistuksesta lähtien. Tällaisia muutoksia olivat maksan painon nousu, maksasolujen liikakasvu, seerumin maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen ja kokonaiskolesteroli- ja triglyseridiarvojen suureneminen. Maksasolujen liikakasvun lisäksi ei havaittu muita histopatologisia muutoksia. Jyrsijöillä ja kaniineilla tehdyissä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja syntymänaikaisen poikaskuolleisuuden lisääntymistä ja elävänä syntyneiden pentueiden koon vähäistä pienenemistä sekä poikasten painon alenemista kuitenkin havaittiin, kun valmistetta annettiin rottaemolle toksisina annoksina, joista aiheutuva altistus on samansuuruinen kuin kliinisestä käytöstä aiheutuvaksi odotettu altistus. Koska eläimillä ei voitu tutkia suurempia altistuksia emolle aiheutuvan toksisuuden vuoksi, tiedot eivät ole riittäviä kuvaamaan täysin altistuksesta alkioon ja sikiöön kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia.

Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että lakosamidi ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukkaesteen helposti.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin selluloosa, mikrokiteinen

hydroksipropyyliselluloosa hydroksipropyyliselluloosa (matalasubstituoitu) piidioksidi, kolloidinen, vedetön

krospovidoni (polyplasdoni XL-10 farmaseuttinen laatu) magnesiumstearaatti

Tabletin päällys polyvinyylialkoholi polyetyleeniglykoli 3350 talkki

titaanidioksidi (E171) keltainen rautaoksidi (E172) punainen rautaoksidi (E172) musta rautaoksidi (E172)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

5 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

14, 28 ja 56 kalvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC- läpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

Pakkaus, jossa 168 kalvopäällysteistä tablettia (kolme 56 tabletin pakkausta) PVC/PVDC- läpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

14 x 1 ja 56 x 1 kalvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC- yksittäisläpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/08/470/007–009

EU/1/08/470/022

EU/1/08/470/028

EU/1/08/470/029

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. elokuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 31. heinäkuuta 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Vimpat 200 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg lakosamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen

Sininen, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu "SP" ja toiselle puolelle "200".

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Vimpat on tarkoitettu ainoaksi lääkkeeksi tai liitännäishoidoksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon aikuisille ja nuorille (16–18-vuotiaille) epilepsiapotilaille.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Lakosamidia otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa (tavallisesti kerran aamulla ja illalla). Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Monoterapia

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös 100 mg:lla kaksi kertaa vuorokaudessa sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen suhteessa mahdollisiin haittavaikutuksiin. Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) ylläpitohoidon suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (600 mg/vrk) saakka.

Jos potilaan annos on jo yli 400 mg/vrk ja hän tarvitsee sen lisäksi jonkin muun epilepsialääkkeen, on noudatettava liitännäishoitoon suositeltua annostusta.

Liitännäishoito

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 400 mg (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) saakka.

Lakosamidihoidon aloitus kerta-annoksella

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös yhdellä 200 mg:n kerta-annoksella, jota seuraa noin 12 tunnin kuluttua annettava ylläpitoannos 100 mg kahdesti vuorokaudessa (200 mg/vuorokausi). Tästä eteenpäin annosmuutokset tehdään edellä kuvatusti yksilöllisen vasteen ja sietokyvyn mukaan. Kerta- annos voidaan antaa potilaille tilanteissa, kun lääkärin määräyksestä halutaan saavuttaa nopeasti lakosamidin vakaan tilan pitoisuus plasmassa ja taata terapeuttinen teho. Kerta-annos tulee antaa

lääkärin valvonnassa ottaen huomioon mahdollisten keskushermostoon (CNS) liittyvien haittavaikutusten lisääntyminen (ks. kohta 4.8). Kerta-annoksen antoa akuuteissa tilanteissa, kuten status epilepticuksessa, ei ole tutkittu.

Hoidon lopettaminen

Jos lakosamidihoito päädytään lopettamaan, on yleisesti käytössä olevan hoitokäytännön mukaisesti suositeltavaa vähentää annos asteittain (esim. pienentäen vuorokausiannosta 200 mg viikossa).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäille potilaille annosta ei tarvitse pienentää. Iäkkäiden potilaiden hoidossa on huomioitava ikääntymiseen liittyvä munuaispuhdistuman heikkeneminen ja siihen liittyvä AUC-arvojen suureneminen (ks. seuraava kappale Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta 5.2). Iäkkäiden potilaiden epilepsian hoidosta, etenkin yli 400 mg:n vuorokausiannoksilla, on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (CLCR > 30 ml/min) annostusta ei tarvitse muuttaa. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, voidaan harkita 200 mg:n kerta-annosta, mutta jatkossa annosnostot (> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLCR ≤ 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, suositellaan ylläpitoannokseksi enimmillään 250 mg vuorokaudessa. Näille potilaille annosnosto tulee tehdä varoen. Jos kerta-annos on tarpeen, tulee käyttää 100 mg:n kerta-annosta ja sen jälkeen 50 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa ensimmäisen viikon ajan. Jos potilas tarvitsee hemodialyysihoitoa, heti hemodialyysin päättymisen jälkeen suositellaan ottamaan lisäannos, joka on enintään puolet jaetusta vuorokausiannoksesta.

Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska siitä on vähän kliinistä kokemusta ja koska metaboliitti (jolla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta) kumuloituu elimistöön.

Maksan vajaatoiminta

Lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville suositellaan enintään annosta 300 mg/vrk. Tämän potilasryhmän annostitraus on tehtävä varoen ja samalla on huomioitava samanaikainen munuaisten vajaatoiminta. 200 mg:n kerta-annosta voidaan harkita, mutta jatkossa annosnostot

(> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 5.2). Lakosamidia tulee antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville vain, jos odotettavissa olevat hoitohyödyt arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset riskit. Annosta voidaan joutua muuttamaan, ja potilasta on seurattava samalla tarkoin sairauden aktiivisuuden ja mahdollisten haittavaikutusten suhteen.

Pediatriset potilaat

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kalvopäällysteiset lakosamiditabletit otetaan suun kautta. Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Tiedossa oleva toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (AV-katkos).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden käyttäjillä on raportoitu itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä useisiin lääkkeen käyttöaiheisiin liittyen. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta- analyysissä on osoitettu vähäinen itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen lisääntymisen riski. Riskin mekanismia ei tunneta. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois lakosamidin käyttäjillä. Tämän vuoksi potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli merkkejä itsetuhoajatuksista tai -käyttäytymisestä ilmenee (ks. kohta 4.8).

Sydämen rytmi ja johtuminen sydämessä

Kliinisissä tutkimuksissa lakosamidiin on havaittu liittyneen annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. Lakosamidia on käytettävä varoen, jos potilaalla tiedetään olevan sydämen johtumishäiriöitä, vaikea sydänsairaus (esim. aiemmin sairastettu sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta), jos potilas on iäkäs tai jos lakosamidia käytetään yhdistelmänä sellaisten valmisteiden kanssa, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä.

Tällaisille potilaille on harkittava elektrokardiografiaa (EKG) sekä ennen lakosamidiannoksen suurentamista yli 400 mg:aan/vrk että vakaan lakosamidipitoisuuden saavuttamisen jälkeen.

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksia. Lumekontrolloiduissa lakosamiditutkimuksissa epilepsiapotilailla ei esiintynyt eteisvärinää eikä eteislepatusta. Niitä on kuitenkin raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa (ks. kohta 4.8).

Potilaille pitäisi kertoa toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen oireista (esim. hitaasta tai epäsäännöllisestä pulssista, huimauksesta ja pyörtymisestä) sekä eteisvärinän ja eteislepatuksen oireista (esim. sydämentykytyksestä, nopeasta tai epäsäännöllisestä pulssista ja hengästymisestä). Potilasta pitäisi neuvoa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos näitä oireita esiintyy.

Huimaus

Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta, mikä saattaa lisätä tapaturmaisten vammojen tai kaatumisten vaaraa. Potilaita on siksi ohjattava olemaan varovaisia, kunnes he tunnistavat lääkkeestä mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset (ks. kohta 4.8).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lakosamidia on annettava varoen, jos potilas saa hoitoa lääkevalmisteilla, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä (esim. karbamatsepiini, lamotrigiini, eslikarbatsepiini, pregabaliini), ja jos potilas saa hoitoa luokan I rytmihäiriölääkkeillä. Alaryhmäanalyysissa ei kuitenkaan tullut esille, että PR-aika olisi pidentynyt enemmän niillä potilailla, jotka saivat kliinisissä lääketutkimuksissa samanaikaisesti karbamatsepiinia tai lamotrigiinia.

In vitro -tiedot

Tiedot viittaavat yleisesti siihen, että lakosamidin käytön yhteydessä yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen. Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lakosamidi indusoi entsyymejä CYP1A2, 2B6, ja 2C9 eikä se estä entsyymejä CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinisissä tutkimuksissa plasmassa havaituilla pitoisuuksilla. Eräs tutkimus in vitro viittasi siihen, ettei P-glykoproteiini toimi lakosamidin kuljettajana suolessa. In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4- entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista.

In vivo -tiedot

Lakosamidi ei estä tai indusoi CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymejä kliinisesti merkittävässä määrin. Lakosamidi 200 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut midatsolaamin (metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä) AUC-arvoon, mutta midatsolaamin huippupitoisuus (Cmax) suureni hieman (30 %). Lakosamidi 300 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut omepratsolin

(metaboloituu CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä) farmakokineettisiin ominaisuuksiin. CYP2C19-estäjä omepratsoli 40 mg kerran päivässä annettuna ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia systeemiseen lakosamidialtistukseen. Näin ollen CYP2C19:n kohtuulliset estäjät eivät todennäköisesti vaikuta systeemiseen lakosamidialtistukseen kliinisesti merkittävässä määrin. Voimakkaiden CYP2C9-estäjien (esim. flukonatsolin) ja CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsolin, ketokonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin) samanaikaisessa käytössä suositellaan noudattamaan varovaisuutta, koska systeeminen lakosamidialtistus voi suurentua. Tällaisia yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu in vivo, mutta in vitro -tietojen perusteella ne ovat mahdollisia.

Voimakkaat entsyymin indusoijat, kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum), saattavat vähentää kohtalaisesti systeemistä altistusta lakosamidille. Näiden entsyymiä indusoivien aineiden käytön aloittaminen ja lopettaminen on siksi toteutettava varoen.

Epilepsialääkkeet

Lakosamidi ei vaikuttanut yhteisvaikutustutkimuksessa merkittävästi plasman karbamatsepiini- ja valproiinihappopitoisuuteen. Karbamatsepiini ja valproiinihappo eivät vaikuttaneet plasman lakosamidipitoisuuteen. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin, että samanaikainen hoito muilla entsyymin indusoijiksi tiedetyillä epilepsialääkkeillä (karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali eri annoksina) vähensi lakosamidin systeemistä kokonaisaltistusta 25 %.

Ehkäisytabletit

Eräässä yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia lakosamidin ja etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävien ehkäisytablettien välillä. Progestiinipitoisuudet pysyivät muuttumattomina, kun lääkevalmisteet annettiin samanaikaisesti.

Muut

Yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, ettei lakosamidi vaikuttanut digoksiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Lakosamidin ja metformiinin välillä ei esiintynyt kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia.

Varfariinin samanaikainen käyttö lakosamidin kanssa ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia varfariinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.

Vaikka farmakokineettistä tietoa lakosamidin ja alhoholin yhteisvaikutuksesta ei ole saatavilla, farmakodynaamisia vaikutuksia ei voida sulkea pois.

Lakosamidi sitoutuu heikosti alle 15-prosenttisesti proteiineihin. Siksi sellaisten kliinisesti merkitsevien lääkeaineiden yhteisvaikutusten, jotka aiheutuvat kilpailusta sitoutumiskohdasta proteiineihin, katsotaan olevan epätodennäköisiä.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski

Kaikkien epilepsialääkkeiden yhteydessä on osoitettu, että epilepsiaan hoitoa saaneiden naisten

lapsilla epämuodostumien esiintyvyys on 2−3-kertaista väestössä yleensä esiintyvään 3 %:n määrään nähden. Hoitoa saaneessa potilasjoukossa havaittiin epämuodostumien lisääntymistä useista lääkkeistä koostuvan hoidon yhteydessä, mutta sitä ei ole pystytty selvittämään, missä määrin se johtuu hoidosta ja/tai sairaudesta.

Tehokasta epilepsialääkitystä ei saa kuitenkaan keskeyttää, koska sairauden paheneminen on haitallista sekä äidille että sikiölle.

Lakosamidiin liittyvä riski

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja lakosamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet eivät viitanneet teratogeenisiin vaikutuksiin rotille tai kaniineille, mutta rotilla ja kaniineilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Lakosamidia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (hyödyt äidille ovat selkeästi suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit). Jos nainen päättää tulla raskaaksi, valmisteen käyttöä on harkittava tarkoin uudelleen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lakosamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että lakosamidi erittyy maitoon. Varotoimena imetys tulisi lopettaa lakosamidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Uros- tai naarasrotilla ei havaittu hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyviä haittavaikutuksia annoksilla, jotka saivat aikaan kaksi kertaa suuremman altistuksen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) verrattuna.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lakosamidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta ja näön sumenemista.

Potilaita on sen vuoksi kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä vaarallisia koneita niin kauan, kunnes he tietävät, miten lakosamidihoito vaikuttaa heidän kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla 1 308 potilaalla tehtyjen liitännäishoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistetyn analyysin perusteella kaikkiaan 61,9 %:lla lakosamidihoitoon satunnaistetuista ja 35,2 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista potilaista raportoitiin vähintään yksi haittatapahtuma. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisimmin (≥ 10 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat huimaus, päänsärky, pahoinvointi ja kaksoiskuvat. Ne olivat tavallisesti vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Osa haitoista oli annosriippuvaisia ja lievittyivät annosta pienentämällä. Keskushermoston (CNS) ja ruoansulatuselimistön haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste väheni tavallisesti ajan mittaan.

Kaikissa näissä kontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeytti 12,2 % lakosamidihoitoon satunnaistetuista potilaista ja 1,6 % lumehoitoon satunnaistetuista. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli huimaus. CNS-haittavaikutusten kuten huimauksen esiintyminen saattaa olla yleisempää kerta-annoksen jälkeen.

Lakosamidin ja säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin monoterapian vertailukelpoisuutta on selvitetty kliinisessä ”non-inferiority”-vertailututkimuksessa. Tutkimustietojen analyysin mukaan yleisimmin (≥ 10 %) raportoidut haittavaikutukset olivat päänsärky ja huimaus. Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 10,6 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 15,6 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään tiedot haittavaikutuksista, jotka on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käyttökokemuksessa. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

 

 

Agranulosytoosi(1)

Immuunijärjestelmä

 

 

Lääkeaine-

Lääkkeeseen

 

 

 

yliherkkyys(1)

liittyvä

 

 

 

 

yleisoireinen

 

 

 

 

eosinofiilinen

 

 

 

 

reaktio

 

 

 

 

(DRESS)(1)

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus

Aggressiivisuus(1)

 

 

 

Sekavuustila

Agitaatio(1)

 

 

 

Unettomuus(1)

Euforinen mieliala(1)

 

 

 

 

Psykoottinen häiriö(1)

 

 

 

 

Itsemurhayritys(1)

 

 

 

 

Itsetuhoajatus(1)

 

 

 

 

Hallusinaatio(1)

 

Hermosto

Huimaus

Tasapainohäiriöt

Pyörtyminen(2)

 

 

Päänsärky

Koordinaation

 

 

 

 

poikkeavuudet

 

 

 

 

Muistin

 

 

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

Kognitiiviset häiriöt

 

 

 

 

Uneliaisuus

 

 

 

 

Vapina

 

 

 

 

Silmävärve

 

 

 

 

Tuntoaistin

 

 

 

 

epäherkkyys

 

 

 

 

Puhe- ja ääntöhäiriö

 

 

 

 

Tarkkaavaisuushäiriö

 

 

 

 

Poikkeava

 

 

 

 

tuntoaistimus

 

 

Silmät

Kaksoiskuvat

Näön sumeneminen

 

 

Kuulo ja

 

Kiertohuimaus

 

 

tasapainoelin

 

Tinnitus

 

 

Sydän

 

 

Eteis-

 

 

 

 

kammiokatkos(1,2)

 

 

 

 

Sydämen

 

 

 

 

harvalyöntisyys(1,2)

 

 

 

 

Eteisvärinä(1,2)

 

 

 

 

Eteislepatus(1,2)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Oksentelu

 

 

 

 

Ummetus

 

 

 

 

Ilmavaivat

 

 

 

 

Ruoansulatushäiriöt

 

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

 

Ripuli

 

 

Maksa ja sappi

 

 

Poikkeavat maksan

 

 

 

 

toimintakokeiden

 

 

 

 

tulokset(2)

 

 

 

 

Maksaentsyymiarvon

 

 

 

 

suureneminen

 

 

 

 

(> 2 x ULN)(1)

 

Iho ja ihonalainen

 

Kutina

Angioedeema(1)

Stevens-

kudos

 

Ihottuma(1)

Urtikaria(1)

Johnsonin

 

 

 

 

oireyhtymä(1)

 

 

 

 

Toksinen

 

 

 

 

epidermaalinen

 

 

 

 

nekrolyysi(1)

Tuki- ja

Lihaskouristukset

liikuntaelimistö ja

 

sidekudos

 

Yleisoireet ja

Kävelyn häiriö

antopaikassa

Voimattomuus

todettavat haitat

Väsymys

 

Ärtyvyys

 

Humaltunut olo

Vammat ja

Kaatumiset

myrkytykset

Ihon laseraatio

 

Ruhje

(1)Haittavaikutukset, jotka on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä käyttökokemuksessa.

(2)Ks. kohta Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lakosamidin käyttöön liittyy annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. PR-ajan pitenemiseen liittyviä haittavaikutuksia (esim. eteis-kammiokatkoksia, pyörtymistä, bradykardiaa) saattaa esiintyä. Kliinisten lisätutkimusten mukaan ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksen esiintyvyys on epilepsiapotilailla melko harvinaista: 0,7 %:lla 200 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0 %:lla

400 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0,5 %:lla 600 mg:n lakosamidiannoksia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista. Näissä tutkimuksissa ei havaittu toisen asteen tai vakavampia eteis- kammiokatkoksia. Lakosamidihoitoon liittyneitä toisen ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksia on kuitenkin raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. . Monoterapiaa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, PR-ajan pitenemisaste oli lakosamidilla ja karbamatsepiinilla samaa luokkaa. Liitännäishoitoa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan pyörtymisten esiintyvyys oli melko harvinaista eikä esiintyvyydessä ollut eroja lakosamidihoitoa

(n = 944) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,1 %) ja lumehoitoa (n = 364) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,3 %) välillä. Monoterapiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, pyörtymisiä raportoitiin 7:llä (1,6 %) 444 potilaan lakosamidiryhmässä ja 1:llä (0,2 %) 442 potilaan säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä. Eteisvärinää tai eteislepatusta ei esiintynyt lyhytkestoisten kliinisten tutkimusten aikana, mutta niitä on raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa.

Poikkeavat laboratoriotulokset

Lakosamidilla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti käytössä 1–3 epilepsialääkettä. ALAT-arvo suureni ≥ 3 x ULN (normaaliarvojen yläraja) 0,7 %:lla (7/935) Vimpat-hoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/356) lumelääkettä saaneista potilaista.

Usean elimen yliherkkyysreaktiot

Osalla epilepsialääkkeillä hoidetuista potilaista on raportoitu usean elimen yliherkkyysreaktioita. Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio tunnetaan myös nimellä DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Nämä reaktiot ilmentyvät monin eri tavoin, mutta tyypillisesti esiintyy kuumetta ja ihottumaa, ja ne voivat kohdistua eri elinryhmiin. Jos usean elimen yliherkkyysreaktiota epäillään, lakosamidin käyttö on lopetettava.

Pediatriset potilaat

16–18-vuotiailla nuorilla haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste oletaan olevan samanlainen kuin aikuisilla. Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Lakosamidiin liittyvät haittavaikutukset iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiailla) olivat tyypiltään samankaltaisia kuin alle 65-vuotiailla monoterapiatutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin. Kaatumisia, ripulia ja vapinaa raportoitiin kuitenkin

ilmenevän iäkkäillä enemmän (ero ≥ 5 %) kuin nuoremmilla aikuispotilailla. Iäkkäillä raportoitu yleisin sydämeen liittynyt haittavaikutus nuorempiin verrattuna oli ensimmäisen asteen eteis- kammiokatkos. Sitä raportoitiin lakosamidiryhmässä 4,8 %:lla (3/62) iäkkäistä ja 1,6 %:lla (6/382) nuoremmista aikuispotilaista. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopetti lakosamidiryhmässä 21,0 % (13/62) iäkkäistä ja 9,2 % (35/382) nuoremmista aikuispotilaista. Nämä erot iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä olivat samankaltaisia kuin vaikuttavan vertailuaineen ryhmässä havaitut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Lakosamidin tahattoman tai tahallisen yliannostuksen jälkeen havaitut oireet liittyvät pääasiassa keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön.

Yli 400 mg:n mutta enintään 800 mg:n annoksille altistuneilla potilailla ilmenneet haittavaikutukset eivät tyypiltään eronneet kliinisesti niistä, joita ilmeni lakosamidin suositusannoksia saaneilla potilailla.

Yli 800 mg:n annoksen jälkeen raportoituja reaktioita ovat heitehuimaus, pahoinvointi, oksentelu ja kouristuskohtaukset (yleistyvät toonis-klooniset kohtaukset, status epilepticus). Myös sydämen johtumishäiriöitä, sokkia ja koomaa on havaittu. Potilaiden kuolemia on raportoitu silloin, kun lakosamidin yksittäinen akuutti yliannos on ollut useita grammoja.

Hoito

Lakosamidiyliannostuksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Lakosamidiyliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset elintoimintoja tukevat hoitotoimenpiteet ja tarvittaessa voidaan antaa hemodialyysihoitoa (ks. kohta 5.2).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX18

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine, lakosamidi (R-2-asetamido-N-bentsyyli-3-metoksipropionamidi) on funktionalisoitu aminohappo.

Lakosamidin tarkkaa antiepileptistä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty täysin ihmisellä. Elektrofysiologiset tutkimukset in vitro ovat osoittaneet, että lakosamidi tehostaa selektiivisesti jänniteherkkien natriumkanavien hidasta inaktivaatiota, minkä tuloksena yliärtyvä hermosolukalvo stabiloituu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lakosamidi suojasi kohtauksilta monissa paikallisalkuisten ja primaaristi yleistyvien kohtausten eläinmalleissa ja viivästytti kohtausten kehittymistä.

Muissa kuin kliinisissä kokeissa yhdistelmänä levetirasetaamin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, valproaatin, lamotrigiinin, topiramaatin tai gabapentiinin kanssa annetulla lakosamidilla osoitettiin olevan synergistisesti tai additiivisesti kouristuksia estäviä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Monoterapia

Lakosamidin teho monoterapiahoitona on vahvistettu rinnakkaisryhmillä tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailututkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan

karbamatsepiiniin 886:lla vähintään 16-vuotiaalla potilaalla, joilla oli vasta tai äskettäin diagnosoitu epilepsia. Tutkimuksen sisäänottokriteereihin kuului provosoimattomien paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten esiintyminen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan tabletteina joko säädellysti vapautuvaa karbamatsepiinia tai lakosamidia. Annosvasteeseen perustunut annos oli säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä 400–

1 200 mg/vrk ja lakosamidiryhmässä 200–600 mg/vrk. Hoito kesti vasteen mukaan pisimmillään 121 viikkoa.

Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysissa 6 kuukautta kohtauksettomina pysyi arviolta 89,8 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 91,1 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista. Hoitojen välinen korjattu absoluuttinen ero oli −1,3 % (95 %:n luottamusväli: −5,5–2,8). Kaplan-Meier-estimaatit olivat 12 kuukauden kohtauksettomuuden osalta 77,8 % lakosamidiryhmässä ja 82,7 % säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä.

Vähintään 65-vuotiaista iäkkäistä potilaista (62 potilasta lakosamidiryhmässä, 57 potilasta säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä) yhtä moni kummassakin hoitoryhmässä pysyi 6 kuukautta kohtauksettomina. Tältä osin luvut olivat myös samaa luokkaa kuin koko tutkimusjoukossa havaitut. Lakosamidin ylläpitoannos oli iäkkäiden ryhmässä 200 mg/vrk 55 potilaalla (88,7 %), 400 mg/vrk

6 potilaalla (9,7 %), ja yhden potilaan (1,6 %) annos nostettiin yli 400 mg:aan/vrk.

Siirtyminen monoterapiaan

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa monoterapiaan siirryttäessä on arvioitu kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin historiallista verrokkia. Tässä tutkimuksessa 425 iältään 16–70-vuotiasta potilasta, joilla oli hallitsemattomia paikallisalkuisia kohtauksia ja jotka käyttivät joko 1:tä tai 2:ta markkinoilla olevaa epilepsialääkevalmistetta vakaina annoksina, satunnaistettiin siirtymään pelkkään lakosamidihoitoon (joko 400 mg/vrk tai 300 mg/vrk suhteessa 3:1). Niillä hoidetuilla potilailla, jotka pysyivät mukana annoksen titrausvaiheen loppuun saakka (284 potilasta) ja aloittivat samanaikaisten epilepsialääkkeiden purkamisen (99 potilasta), monoterapiaa jatkettiin (ensin mainitussa ryhmässä 71,5 %:lla ja toisena mainitussa ryhmässä

70,7 %:lla) 57–105 päivän ajan (mediaani 71 päivää), kun tavoitteena oli 70 päivän seuranta-aika.

Liitännäishoito

Lakosamidin tehoa liitännäishoitona suositelluilla annoksilla (200 mg/vrk, 400 mg/vrk) tutkittiin kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 12 viikon mittaisen ylläpitojakson ajan. Myös lakosamidiannoksen 600 mg/vrk osoitettiin kontrolloiduissa liitännäishoitoa selvittävissä tutkimuksissa olevan tehokas, mutta teho oli samankaltainen kuin annoksella 400 mg/vrk, ja potilaat sietivät tämän annoksen usein huonommin, koska siitä aiheutui keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi annosta 600 mg/vrk ei suositella. Suositeltu enimmäisannos on 400 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa oli mukana

1 308 potilasta, joilla oli esiintynyt paikallisalkuisia kohtauksia keskimäärin 23 vuoden ajan. Tutkimukset oli suunniteltu arvioimaan lakosamidin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin

samanaikaisesti 1−3 epilepsialääkkeen kanssa epilepsiapotilailla, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva paikallisalkuinen toissijaisesti yleistyvä tai yleistymätön epilepsia. Niiden tutkimuspotilaiden kokonaisosuus, joilla kohtausten esiintymistiheys väheni puoleen, oli 23 % lumeryhmässä, 34 % lakosamidiannoksen 200 mg/vrk ryhmässä ja 40 % lakosamidiannoksen 400 mg/vrk ryhmässä.

Lakosamidin yksittäisen i.v. kerta-annoksen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta määritettiin avoimessa monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin nopeasti aloitetun lakosamidihoidon turvallisutta ja siedettävyyttä käyttäen yhtä i.v. kerta-annosta (mukaan lukien 200 mg). Hoitoa jatkettiin kahdesti vuorokaudessa suun kautta annetulla annoksella (ekvivalentti i.v. annoksen kanssa) liitännäishoitona paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoidossa aikuisilla 16–60- vuotiailla potilailla.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lakosamidi imeytyy nopeasti ja täydellisesti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Suun kautta annettujen lakosamiditablettien hyötyosuus on noin 100 %. Kun lakosamidi annetaan suun kautta, muuttumattoman lakosamidin pitoisuus suurenee plasmassa nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden

(Cmax) noin 0,5−4 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Vimpat-tabletit ja -siirappi ovat bioekvivalentteja. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen eikä imeytymisnopeuteen.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 0,6 l/kg. Lakosamidi sitoutuu alle 15-prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Annoksesta 95 % erittyy virtsaan muuttumattomana aineena ja metaboliitteina. Lakosamidin metaboliaa ei ole kuvattu täysin. Pääasialliset virtsaan erittyvät yhdisteet ovat muuttumaton lakosamidi (noin 40 % annoksesta) ja sen O-desmetyylimetaboliitti alle 30 %.

Virtsassa esiintyvästä lääkeainemäärästä noin 20 % on seriinijohdokseksi esitettyä polaarista osuutta, mutta sitä havaittiin vain pieniä määriä (0−2 %) joidenkin tutkimuspotilaiden plasmassa. Virtsassa havaittiin pieniä määriä (0,5−2 %) muita metaboliitteja.

In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista, mutta tähän pääasiassa osallistuvaa isoentsyymiä ei ole varmistettu in vivo. Lakosamidialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja, kun sen farmakokinetiikkaa verrattiin tehokkaasti metaboloivilla (funktionaalinen CYP2C19) ja heikosti metaboloivilla (funktionaalisen CYP2C19-entsyymin puutos). Yhteisvaikutustutkimuksessa omepratsolin (CYP2C19-estäjä) kanssa ei myöskään havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman lakosamidipitoisuudessa, mikä viittaa siihen, että tämän metaboliareitin merkitys on vähäinen.

O-desmetyylilakosamidin pitoisuus plasmassa on noin 15 % plasman lakosamidipitoisuudesta. Tällä pääasiallisella metaboliitilla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio

Lakosamidi eliminoituu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta sekä biotransformaation avulla. Kun suun kautta ja laskimoon annettiin radioaktiivisesti merkittyä lakosamidia, noin 95 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin virtsassa ja alle 0,5 % havaittiin ulosteissa. Muuttumattoman lääkeaineen eliminaation puoliintumisaika on noin 13 tuntia. Farmakokinetiikka on annosriippuvainen ja tasainen ajan mittaan. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu on vähäistä. Kun valmistetta annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan kolmen vuorokauden kuluttua. Plasman pitoisuudet suurenevat siten, että kertymiskerroin on noin 2.

Yksittäinen 200 mg kerta-annos on vakaan tilan pitoisuudeltaan verrattavissa kahdesti vuorokaudessa suun kautta annettavaan 100 mg annokseen.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Sukupuoli

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei sukupuolella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta plasman lakosamidipitoisuuteen.

Munuaisten vajaatoiminta

Lakosamidin AUC-arvo suureni lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla noin 30 %, ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja hemodialyysihoitoa tarvitsevien loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien AUC-arvo suureni noin 60 % terveisiin koehenkilöihin verrattuna, kun taas huippupitoisuus (Cmax) pysyi muuttumattomana.

Lakosamidi poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysin avulla. Neljän tunnin hemodialyysihoidon jälkeen lakosamidin AUC-arvo oli pienentynyt noin puoleen. Hemodialyysin jälkeen suositellaan siksi ottamaan lisäannos (ks. kohta 4.2). Kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien altistus O-desmetyylimetaboliitille oli suurentunut moninkertaiseksi. Kun loppuvaiheen munuaissairautta sairastavat potilaat eivät saaneet hemodialyysihoitoa, pitoisuudet suurenivat ja niiden suureneminen jatkui koko 24 tuntia kestäneen näytteiden keräämisen ajan. Ei tiedetä, lisääkö loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien suurentunut altistus metaboliitille haittavaikutusten esiintyvyyttä, mutta metaboliitilla ei ole todettu farmakologisia vaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh luokka B) plasman lakosamidipitoisuus oli suurentunut (noin 50 % AUCnorm-arvoa suurempi). Suurempi altistus johtui osin tutkittujen potilaiden samanaikaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Potilaiden muun kuin munuaisten kautta tapahtuvan puhdistuman heikkenemisen arvioitiin suurentavan lakosamidin AUC-arvoa 20 %. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäillä mies- ja naispuolisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana neljä yli 75-vuotiasta potilasta, ja miesten AUC-arvot olivat suurentuneet noin 30 % ja naisten noin 50 % nuoriin miehiin verrattuna. Tämä liittyy osittain alhaisempaan painoon. Miesten painon normalisoitu ero on 26 % ja naisten 23 %. Myös altistuksessa esiintyvän vaihtelun havaittiin suurentuneen. Tässä tutkimuksessa iäkkäiden potilaiden lakosamidin munuaispuhdistuma oli heikentynyt vain hieman.

Yleistä annoksen pienentämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei se ole aiheellista munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa todetut plasman lakosamidipitoisuudet olivat samankaltaisia tai vain niukasti suurempia kuin potilailla havaitut pitoisuudet, joten ihmisen altistuksen marginaali on kapea tai marginaalia ei ole.

Koirille anestesian aikana laskimoon annetulla lakosamidilla tehdyssä farmakologista turvallisuutta selvittävässä tutkimuksessa havaittiin PR-ajan ja QRS-kompleksin keston ohimenevää pitenemistä sekä verenpaineen alenemista, mitkä johtuivat todennäköisimmin sydäntä lamaavasta vaikutuksesta. Nämä ohimenevät muutokset ilmaantuivat samojen pitoisuuksien yhteydessä, joita havaitaan kliiniseen käyttöön suositellun enimmäisannoksen jälkeen. Kun koirille ja makaki-apinoille annettiin

anestesian aikana laskimoon annoksia 1560 mg/kg, havaittiin eteisen ja kammion johtavuuden hidastumista, eteis-kammiokatkoksia ja eteis-kammiodissosiaatiota.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittävissä tutkimuksissa rotilla havaittiin lieviä korjaantuvia maksan muutoksia, joita ilmaantui kolminkertaisesta kliinisestä altistuksesta lähtien. Tällaisia muutoksia olivat maksan painon nousu, maksasolujen liikakasvu, seerumin maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen ja kokonaiskolesteroli- ja triglyseridiarvojen suureneminen. Maksasolujen liikakasvun lisäksi ei havaittu muita histopatologisia muutoksia. Jyrsijöillä ja kaniineilla tehdyissä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja syntymänaikaisen poikaskuolleisuuden lisääntymistä ja elävänä syntyneiden pentueiden koon vähäistä pienenemistä sekä poikasten painon alenemista kuitenkin havaittiin, kun valmistetta annettiin rottaemolle toksisina annoksina, joista aiheutuva altistus on samansuuruinen kuin kliinisestä käytöstä aiheutuvaksi odotettu altistus. Koska eläimillä ei voitu tutkia suurempia altistuksia emolle aiheutuvan toksisuuden vuoksi, tiedot eivät ole riittäviä kuvaamaan täysin altistuksesta alkioon ja sikiöön kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia.

Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että lakosamidi ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukkaesteen helposti.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin selluloosa, mikrokiteinen

hydroksipropyyliselluloosa hydroksipropyyliselluloosa (matalasubstituoitu) piidioksidi, kolloidinen, vedetön

krospovidoni (polyplasdoni XL-10 farmaseuttinen laatu) magnesiumstearaatti

Tabletin päällys polyvinyylialkoholi polyetyleeniglykoli 3350 talkki

titaanidioksidi (E171) indigokarmiinialumiinilakka (E132)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

5 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

14, 28 ja 56 kalvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC- läpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

Pakkaus, jossa 168 kalvopäällysteistä tablettia (kolme 56 tabletin pakkausta) PVC/PVDC- läpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

14 x 1 ja 56 x 1 kalvopäällysteistä tablettia PVC/PVDC- yksittäisläpipainopakkauksina, joihin on saumattu alumiinifolio.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/08/470/010–012

EU/1/08/470/023

EU/1/08/470/030

EU/1/08/470/031

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. elokuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 31. heinäkuuta 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Aloituspakkaus

Vimpat 50 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Vimpat 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Vimpat 150 mg tabletti, kalvopäällysteinen

Vimpat 200 mg tabletti, kalvopäällysteinen

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 50 mg lakosamidia.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 100 mg lakosamidia.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 150 mg lakosamidia.

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää 200 mg lakosamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen 50 mg:

Vaaleanpunertava, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu "SP" ja toiselle puolelle "50".

100 mg:

Tummankeltainen, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu "SP" ja toiselle puolelle "100".

150 mg:

Lohenpunainen, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu "SP" ja toiselle puolelle "150".

200 mg:

Sininen, soikea kalvopäällysteinen tabletti, jonka toiselle puolelle on kaiverrettu "SP" ja toiselle puolelle "200".

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Vimpat on tarkoitettu ainoaksi lääkkeeksi tai liitännäishoidoksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon aikuisille ja nuorille (16–18-vuotiaille) epilepsiapotilaille.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Lakosamidia otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa (tavallisesti kerran aamulla ja illalla). Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Monoterapia

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös 100 mg:lla kaksi kertaa vuorokaudessa sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen suhteessa mahdollisiin haittavaikutuksiin.

Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) ylläpitohoidon suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (600 mg/vrk) saakka.

Jos potilaan annos on jo yli 400 mg/vrk ja hän tarvitsee sen lisäksi jonkin muun epilepsialääkkeen, on noudatettava liitännäishoitoon suositeltua annostusta.

Liitännäishoito

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 400 mg (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) saakka.

Vimpat-aloituspakkaus sisältää neljä erilaista pakkausta (yhden kutakin tablettivahvuutta), joissa kussakin on 14 tablettia 2−4 ensimmäistä hoitoviikkoa varten potilaan hoitovasteen ja sietokyvyn mukaan. Pakkaukset on merkitty ”viikko 1 (2, 3 tai 4)”.

Potilaan hoito aloitetaan ensimmäisenä hoitopäivänä Vimpat 50 mg -tableteilla kaksi kertaa vuorokaudessa. Potilas ottaa toisen hoitoviikon ajan Vimpat 100 mg -tabletteja kaksi kertaa vuorokaudessa.

Hoitovasteesta ja sietokyvystä riippuen Vimpat 150 mg -tabletteja voidaan ottaa kaksi kertaa vuorokaudessa kolmannen hoitoviikon ajan ja Vimpat 200 mg -tabletteja kaksi kertaa vuorokaudessa neljännen hoitoviikon ajan.

Hoidon lopettaminen

Nykyisen hoitokäytännön mukaan lakosamidihoidon mahdollinen lopettaminen on tehtävä vähitellen (esim. pienentämällä vuorokausiannosta 200 mg/viikko).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäille potilaille annosta ei tarvitse pienentää. Iäkkäiden potilaiden hoidossa on huomioitava ikääntymiseen liittyvä munuaispuhdistuman heikkeneminen ja siihen liittyvä AUC-arvojen suureneminen (ks. seuraava kappale Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta 5.2). Iäkkäiden potilaiden epilepsian hoidosta, etenkin yli 400 mg:n vuorokausiannoksilla, on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (CLCR > 30 ml/min) annostusta ei tarvitse muuttaa. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (CLCR ≤ 30 ml/min) ja loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden enimmäisannokseksi suositellaan 250 mg vuorokaudessa. Jos potilas tarvitsee hemodialyysihoitoa, heti hemodialyysin päättymisen jälkeen suositellaan ottamaan lisäannos, joka on enintään puolet jaetusta vuorokausiannoksesta.

Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska siitä on vähän kliinistä kokemusta ja koska metaboliitti (jolla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta) kumuloituu elimistöön. Kaikkien munuaisten vajaatoimintaa sairastavien annos on titrattava huolellisesti (ks. kohta 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavill suositellaan enintään annosta 300 mg/vrk. Tämän potilasryhmän annostitraus on tehtävä varoen ja samalla on huomioitava samanaikainen munuaisten vajaatoiminta. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 5.2). Lakosamidia tulee antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville vain, jos odotettavissa olevat hoitohyödyt arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset riskit. Annosta voidaan joutua muuttamaan, ja potilasta on seurattava samalla tarkoin sairauden aktiivisuuden ja mahdollisten haittavaikutusten suhteen.

Pediatriset potilaat

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Kalvopäällysteiset lakosamiditabletit otetaan suun kautta. Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Tiedossa oleva toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (AV-katkos).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden käyttäjillä on raportoitu itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä useisiin lääkkeen käyttöaiheisiin liittyen. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta- analyysissä on osoitettu vähäinen itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen lisääntymisen riski. Riskin mekanismia ei tunneta. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois lakosamidin käyttäjillä. Tämän vuoksi potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja - käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli merkkejä itsetuhoajatuksista tai -käyttäytymisestä ilmenee (ks. kohta 4.8).

Sydämen rytmi ja johtuminen sydämessä

Kliinisissä tutkimuksissa lakosamidiin on havaittu liittyneen annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. Lakosamidia on käytettävä varoen, jos potilaalla tiedetään olevan sydämen johtumishäiriöitä, vaikea sydänsairaus (esim. aiemmin sairastettu sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta), jos potilas on iäkäs tai jos lakosamidia käytetään yhdistelmänä sellaisten valmisteiden kanssa, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä.

Tällaisille potilaille on harkittava elektrokardiografiaa (EKG) sekä ennen lakosamidiannoksen suurentamista yli 400 mg:aan/vrk että vakaan lakosamidipitoisuuden saavuttamisen jälkeen.

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksia. Lumekontrolloiduissa lakosamiditutkimuksissa epilepsiapotilailla ei esiintynyt eteisvärinää eikä eteislepatusta. Niitä on kuitenkin raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa (ks. kohta 4.8).

Potilaille pitäisi kertoa toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen oireista (esim. hitaasta tai epäsäännöllisestä pulssista, huimauksesta ja pyörtymisestä) sekä eteisvärinän ja eteislepatuksen oireista (esim. sydämentykytyksestä, nopeasta tai epäsäännöllisestä pulssista ja hengästymisestä). Potilasta pitäisi neuvoa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos näitä oireita esiintyy.

Huimaus

Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta, mikä saattaa lisätä tapaturmaisten vammojen tai kaatumisten vaaraa. Potilaita on siksi ohjattava olemaan varovaisia, kunnes he tunnistavat lääkkeestä mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset (ks. kohta 4.8).

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lakosamidia on annettava varoen, jos potilas saa hoitoa lääkevalmisteilla, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä (esim. karbamatsepiini, lamotrigiini, eslikarbatsepiini, pregabaliini), ja jos potilas saa hoitoa luokan I rytmihäiriölääkkeillä. Alaryhmäanalyysissa ei kuitenkaan tullut esille, että PR-aika olisi pidentynyt enemmän niillä potilailla, jotka saivat kliinisissä lääketutkimuksissa samanaikaisesti karbamatsepiinia tai lamotrigiinia.

In vitro -tiedot

Tiedot viittaavat yleisesti siihen, että lakosamidin käytön yhteydessä yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen. Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lakosamidi indusoi entsyymejä CYP1A2, 2B6, ja 2C9 eikä se estä entsyymejä CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinisissä tutkimuksissa plasmassa havaituilla pitoisuuksilla. Eräs tutkimus in vitro viittasi siihen, ettei P-glykoproteiini toimi lakosamidin kuljettajana suolessa. In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4- entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista.

In vivo -tiedot

Lakosamidi ei estä tai indusoi CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymejä kliinisesti merkittävässä määrin. Lakosamidi 200 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut midatsolaamin (metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä) AUC-arvoon, mutta midatsolaamin huippupitoisuus (Cmax) suureni hieman (30 %). Lakosamidi 300 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut omepratsolin (metaboloituu CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä) farmakokineettisiin ominaisuuksiin. CYP2C19-estäjä omepratsoli 40 mg kerran päivässä annettuna ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia systeemiseen lakosamidialtistukseen. Näin ollen CYP2C19:n kohtuulliset estäjät eivät todennäköisesti vaikuta systeemiseen lakosamidialtistukseen kliinisesti merkittävässä määrin. Voimakkaiden CYP2C9-estäjien (esim. flukonatsolin) ja CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsolin, ketokonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin) samanaikaisessa käytössä suositellaan noudattamaan varovaisuutta, koska systeeminen lakosamidialtistus voi suurentua. Tällaisia yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu in vivo, mutta in vitro -tietojen perusteella ne ovat mahdollisia.

Voimakkaat entsyymin indusoijat, kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum), saattavat vähentää kohtalaisesti systeemistä altistusta lakosamidille. Näiden entsyymiä indusoivien aineiden käytön aloittaminen ja lopettaminen on siksi toteutettava varoen.

Epilepsialääkkeet

Lakosamidi ei vaikuttanut yhteisvaikutustutkimuksessa merkittävästi plasman karbamatsepiini- ja valproiinihappopitoisuuteen. Karbamatsepiini ja valproiinihappo eivät vaikuttaneet plasman lakosamidipitoisuuteen. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin, että samanaikainen hoito muilla entsyymin indusoijiksi tiedetyillä epilepsialääkkeillä (karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali eri annoksina) vähensi lakosamidin systeemistä kokonaisaltistusta 25 %.

Ehkäisytabletit

Eräässä yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia lakosamidin ja etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävien ehkäisytablettien välillä. Progestiinipitoisuudet pysyivät muuttumattomina, kun lääkevalmisteet annettiin samanaikaisesti.

Muut

Yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, ettei lakosamidi vaikuttanut digoksiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Lakosamidin ja metformiinin välillä ei esiintynyt kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia.

Varfariinin samanaikainen käyttö lakosamidin kanssa ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia varfariinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.

Vaikka farmakokineettistä tietoa lakosamidin ja alhoholin yhteisvaikutuksesta ei ole saatavilla, farmakodynaamisia vaikutuksia ei voida sulkea pois.

Lakosamidi sitoutuu heikosti alle 15-prosenttisesti proteiineihin. Siksi sellaisten kliinisesti merkitsevien lääkeaineiden yhteisvaikutusten, jotka aiheutuvat kilpailusta sitoutumiskohdasta proteiineihin, katsotaan olevan epätodennäköisiä.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski

Kaikkien epilepsialääkkeiden yhteydessä on osoitettu, että epilepsiaan hoitoa saaneiden naisten

lapsilla epämuodostumien esiintyvyys on 23-kertaista väestössä yleensä esiintyvään 3 %:n määrään nähden. Hoitoa saaneessa potilasjoukossa havaittiin epämuodostumien lisääntymistä useista lääkkeistä koostuvan hoidon yhteydessä, mutta sitä ei ole pystytty selvittämään, missä määrin se johtuu hoidosta ja/tai sairaudesta.

Tehokasta epilepsialääkitystä ei saa kuitenkaan keskeyttää, koska sairauden paheneminen on haitallista sekä äidille että sikiölle.

Lakosamidiin liittyvä riski

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja lakosamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet eivät viitanneet teratogeenisiin vaikutuksiin rotille tai kaniineille, mutta rotilla ja kaniineilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Lakosamidia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (hyödyt äidille ovat selkeästi suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit). Jos nainen päättää tulla raskaaksi, valmisteen käyttöä on harkittava tarkoin uudelleen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lakosamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että lakosamidi erittyy maitoon. Varotoimena imetys tulisi lopettaa lakosamidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Uros- tai naarasrotilla ei havaittu hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyviä haittavaikutuksia annoksilla, jotka saivat aikaan kaksi kertaa suuremman altistuksen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) verrattuna.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lakosamidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta ja näön sumenemista.

Potilaita on sen vuoksi kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä vaarallisia koneita niin kauan, kunnes he tietävät, miten lakosamidihoito vaikuttaa heidän kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla 1 308 potilaalla tehtyjen liitännäishoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistetyn analyysin perusteella kaikkiaan 61,9 %:lla lakosamidihoitoon satunnaistetuista ja 35,2 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista potilaista raportoitiin vähintään yksi haittatapahtuma. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisimmin (≥ 10 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat huimaus, päänsärky, pahoinvointi ja kaksoiskuvat. Ne olivat tavallisesti vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Osa haitoista oli annosriippuvaisia ja lievittyivät annosta pienentämällä. Keskushermoston (CNS) ja ruoansulatuselimistön haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste väheni tavallisesti ajan mittaan.

Kaikissa näissä kontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeytti 12,2 % lakosamidihoitoon satunnaistetuista potilaista ja 1,6 % lumehoitoon satunnaistetuista. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli huimaus.

Lakosamidin ja säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin monoterapian vertailukelpoisuutta on selvitetty kliinisessä ”non-inferiority”-vertailututkimuksessa. Tutkimustietojen analyysin mukaan yleisimmin (≥ 10 %) raportoidut haittavaikutukset olivat päänsärky ja huimaus. Haittavaikutusten

vuoksi hoidon keskeytti 10,6 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 15,6 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään tiedot haittavaikutuksista, jotka on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käyttökokemuksessa. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

 

 

Agranulosytoosi(1)

Immuunijärjestelmä

 

 

Lääkeaine-

Lääkkeeseen

 

 

 

yliherkkyys(1)

liittyvä

 

 

 

 

yleisoireinen

 

 

 

 

eosinofiilinen

 

 

 

 

reaktio

 

 

 

 

(DRESS)(1)

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus

Aggressiivisuus(1)

 

 

 

Sekavuustila

Agitaatio(1)

 

 

 

Unettomuus(1)

Euforinen mieliala(1)

 

 

 

 

Psykoottinen häiriö(1)

 

 

 

 

Itsemurhayritys(1)

 

 

 

 

Itsetuhoajatus(1)

 

 

 

 

Hallusinaatio(1)

 

Hermosto

Huimaus

Tasapainohäiriöt

Pyörtyminen(2)

 

 

Päänsärky

Koordinaation

 

 

 

 

poikkeavuudet

 

 

 

 

Muistin

 

 

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

Kognitiiviset häiriöt

 

 

 

 

Uneliaisuus

 

 

 

 

Vapina

 

 

 

 

Silmävärve

 

 

 

 

Tuntoaistin

 

 

 

 

epäherkkyys

 

 

 

 

Puhe- ja ääntöhäiriö

 

 

 

 

Tarkkaavaisuushäiriö

 

 

 

 

Poikkeava

 

 

 

 

tuntoaistimus

 

 

Silmät

Kaksoiskuvat

Näön sumeneminen

 

 

Kuulo ja

 

Kiertohuimaus

 

 

tasapainoelin

 

Tinnitus

 

 

Sydän

 

 

Eteis-

 

 

 

 

kammiokatkos(1,2)

 

 

 

 

Sydämen

 

 

 

 

harvalyöntisyys(1,2)

 

 

 

 

Eteisvärinä(1,2)

 

 

 

 

Eteislepatus(1,2)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Oksentelu

 

 

 

 

Ummetus

 

 

 

 

Ilmavaivat

 

 

 

 

Ruoansulatushäiriöt

 

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

 

Ripuli

 

 

Maksa ja sappi

 

Poikkeavat maksan

 

 

 

toimintakokeiden

 

 

 

tulokset(2)

 

 

 

Maksaentsyymiarvon

 

 

 

suureneminen

 

 

 

(> 2 x ULN)(1)

 

Iho ja ihonalainen

Kutina

Angioedeema(1)

Stevens-

kudos

Ihottuma(1)

Urtikaria(1)

Johnsonin

 

 

 

oireyhtymä(1)

 

 

 

Toksinen

 

 

 

epidermaalinen

 

 

 

nekrolyysi(1)

Tuki- ja

Lihaskouristukset

 

 

liikuntaelimistö ja

 

 

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Kävelyn häiriö

 

 

antopaikassa

Voimattomuus

 

 

todettavat haitat

Väsymys

 

 

 

Ärtyvyys

 

 

 

Humaltunut olo

 

 

Vammat ja

Kaatumiset

 

 

myrkytykset

Ihon laseraatio

 

 

 

Ruhje

 

 

(1)Haittavaikutukset, jotka on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä käyttökokemuksessa.

(2)Ks. kohta Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lakosamidin käyttöön liittyy annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. PR-ajan pitenemiseen liittyviä haittavaikutuksia (esim. eteis-kammiokatkoksia, pyörtymistä, bradykardiaa) saattaa esiintyä. Kliinisten lisätutkimusten mukaan ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksen esiintyvyys on epilepsiapotilailla melko harvinaista: 0,7 %:lla 200 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0 %:lla

400 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0,5 %:lla 600 mg:n lakosamidiannoksia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista. Näissä tutkimuksissa ei havaittu toisen asteen tai vakavampia eteis- kammiokatkoksia. Lakosamidihoitoon liittyneitä toisen ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksia on kuitenkin raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Monoterapiaa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, PR-ajan pitenemisaste oli lakosamidilla ja karbamatsepiinilla samaa luokkaa. Liitännäishoitoa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan pyörtymisten esiintyvyys oli melko harvinaista eikä esiintyvyydessä ollut eroja lakosamidihoitoa (n = 944) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,1 %) ja lumehoitoa (n = 364) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,3 %) välillä. Monoterapiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, pyörtymisiä raportoitiin 7:llä (1,6 %) 444 potilaan lakosamidiryhmässä ja 1:llä (0,2 %) 442 potilaan säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä. Eteisvärinää tai eteislepatusta ei esiintynyt lyhytkestoisten kliinisten tutkimusten aikana, mutta niitä on raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa.

Poikkeavat laboratoriotulokset

Lakosamidilla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti käytössä 1–3 epilepsialääkettä. ALAT-arvo suureni ≥ 3 x ULN (normaaliarvojen yläraja) 0,7 %:lla (7/935) Vimpat-hoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/356) lumelääkettä saaneista potilaista.

Usean elimen yliherkkyysreaktiot

Osalla epilepsialääkkeillä hoidetuista potilaista on raportoitu usean elimen yliherkkyysreaktioita. Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio tunnetaan myös nimellä DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Nämä reaktiot ilmentyvät monin eri tavoin,

mutta tyypillisesti esiintyy kuumetta ja ihottumaa, ja ne voivat kohdistua eri elinryhmiin. Jos usean elimen yliherkkyysreaktiota epäillään, lakosamidin käyttö on lopetettava.

Pediatriset potilaat

16–18-vuotiailla nuorilla haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste oletaan olevan samanlainen kuin aikuisilla. Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Lakosamidiin liittyvät haittavaikutukset iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiailla) olivat tyypiltään samankaltaisia kuin alle 65-vuotiailla monoterapiatutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin. Kaatumisia, ripulia ja vapinaa raportoitiin kuitenkin ilmenevän iäkkäillä enemmän (ero ≥ 5 %) kuin nuoremmilla aikuispotilailla. Iäkkäillä raportoitu yleisin sydämeen liittynyt haittavaikutus nuorempiin verrattuna oli ensimmäisen asteen eteis- kammiokatkos. Sitä raportoitiin lakosamidiryhmässä 4,8 %:lla (3/62) iäkkäistä ja 1,6 %:lla (6/382) nuoremmista aikuispotilaista. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopetti lakosamidiryhmässä 21,0 % (13/62) iäkkäistä ja 9,2 % (35/382) nuoremmista aikuispotilaista. Nämä erot iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä olivat samankaltaisia kuin vaikuttavan vertailuaineen ryhmässä havaitut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Lakosamidin tahattoman tai tahallisen yliannostuksen jälkeen havaitut oireet liittyvät pääasiassa keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön.

Yli 400 mg:n mutta enintään 800 mg:n annoksille altistuneilla potilailla ilmenneet haittatapahtumat eivät tyypiltään eronneet kliinisesti niistä, joita ilmeni lakosamidin suositusannoksia saaneilla potilailla.

Yli 800 mg:n annoksen jälkeen raportoituja reaktioita ovat heitehuimaus, pahoinvointi, oksentelu ja kouristuskohtaukset (yleistyvät toonis-klooniset kohtaukset, status epilepticus). Myös sydämen johtumishäiriöitä, sokkia ja koomaa on havaittu. Potilaiden kuolemia on raportoitu silloin, kun lakosamidin yksittäinen akuutti yliannos on ollut useita grammoja.

Hoito

Lakosamidiyliannostuksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Lakosamidiyliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset elintoimintoja tukevat hoitotoimenpiteet ja tarvittaessa voidaan antaa hemodialyysihoitoa (ks. kohta 5.2).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX18

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine, lakosamidi (R-2-asetamido-N-bentsyyli-3-metoksipropionamidi) on funktionalisoitu aminohappo.

Lakosamidin tarkkaa antiepileptistä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty täysin ihmisellä. Elektrofysiologiset tutkimukset in vitro ovat osoittaneet, että lakosamidi tehostaa selektiivisesti jänniteherkkien natriumkanavien hidasta inaktivaatiota, minkä tuloksena yliärtyvä hermosolukalvo stabiloituu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lakosamidi suojasi kohtauksilta monissa paikallisalkuisten ja primaaristi yleistyvien kohtausten eläinmalleissa ja viivästytti kohtausten kehittymistä.

Muissa kuin kliinisissä kokeissa yhdistelmänä levetirasetaamin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, valproaatin, lamotrigiinin, topiramaatin tai gabapentiinin kanssa annetulla lakosamidilla osoitettiin olevan synergistisesti tai additiivisesti kouristuksia estäviä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Monoterapia

Lakosamidin teho monoterapiahoitona on vahvistettu rinnakkaisryhmillä tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailututkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin 886:lla vähintään 16-vuotiaalla potilaalla, joilla oli vasta tai äskettäin diagnosoitu epilepsia. Tutkimuksen sisäänottokriteereihin kuului provosoimattomien paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten esiintyminen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan tabletteina joko säädellysti vapautuvaa karbamatsepiinia tai lakosamidia. Annosvasteeseen perustunut annos oli säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä 400–

1 200 mg/vrk ja lakosamidiryhmässä 200–600 mg/vrk. Hoito kesti vasteen mukaan pisimmillään 121 viikkoa.

Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysissa 6 kuukautta kohtauksettomina pysyi arviolta 89,8 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 91,1 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista. Hoitojen välinen korjattu absoluuttinen ero oli −1,3 % (95 %:n luottamusväli: −5,5–2,8). Kaplan-Meier-estimaatit olivat 12 kuukauden kohtauksettomuuden osalta 77,8 % lakosamidiryhmässä ja 82,7 % säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä.

Vähintään 65-vuotiaista iäkkäistä potilaista (62 potilasta lakosamidiryhmässä, 57 potilasta säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä) yhtä moni kummassakin hoitoryhmässä pysyi 6 kuukautta kohtauksettomina. Tältä osin luvut olivat myös samaa luokkaa kuin koko tutkimusjoukossa havaitut. Lakosamidin ylläpitoannos oli iäkkäiden ryhmässä 200 mg/vrk 55 potilaalla (88,7 %), 400 mg/vrk

6 potilaalla (9,7 %), ja yhden potilaan (1,6 %) annos nostettiin yli 400 mg:aan/vrk.

Siirtyminen monoterapiaan

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa monoterapiaan siirryttäessä on arvioitu kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin historiallista verrokkia. Tässä tutkimuksessa 425 iältään 16–70-vuotiasta potilasta, joilla oli hallitsemattomia paikallisalkuisia kohtauksia ja jotka käyttivät joko 1:tä tai 2:ta markkinoilla olevaa epilepsialääkevalmistetta vakaina annoksina, satunnaistettiin siirtymään pelkkään lakosamidihoitoon (joko 400 mg/vrk tai 300 mg/vrk suhteessa 3:1). Niillä hoidetuilla potilailla, jotka pysyivät mukana annoksen titrausvaiheen loppuun saakka (284 potilasta) ja aloittivat samanaikaisten epilepsialääkkeiden purkamisen (99 potilasta), monoterapiaa jatkettiin (ensin mainitussa ryhmässä 71,5 %:lla ja toisena mainitussa ryhmässä

70,7 %:lla) 57–105 päivän ajan (mediaani 71 päivää), kun tavoitteena oli 70 päivän seuranta-aika.

Liitännäishoito

Lakosamidin tehoa liitännäishoitona suositelluilla annoksilla (200 mg/vrk, 400 mg/vrk) tutkittiin kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 12 viikon mittaisen ylläpitojakson ajan. Myös lakosamidiannoksen 600 mg/vrk osoitettiin kontrolloiduissa liitännäishoitoa selvittävissä tutkimuksissa olevan tehokas, mutta teho oli samankaltainen kuin annoksella 400 mg/vrk, ja potilaat sietivät tämän annoksen usein huonommin, koska siitä aiheutui keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi annosta 600 mg/vrk ei suositella. Suositeltu enimmäisannos on 400 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa oli mukana

1 308 potilasta, joilla oli esiintynyt paikallisalkuisia kohtauksia keskimäärin 23 vuoden ajan. Tutkimukset oli suunniteltu arvioimaan lakosamidin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin

samanaikaisesti 1−3 epilepsialääkkeen kanssa epilepsiapotilailla, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva paikallisalkuinen toissijaisesti yleistyvä tai yleistymätön epilepsia. Niiden tutkimuspotilaiden kokonaisosuus, joilla kohtausten esiintymistiheys väheni puoleen, oli 23 % lumeryhmässä, 34 % lakosamidiannoksen 200 mg/vrk ryhmässä ja 40 % lakosamidiannoksen 400 mg/vrk ryhmässä.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lakosamidi imeytyy nopeasti ja täydellisesti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Suun kautta annettujen lakosamiditablettien hyötyosuus on noin 100 %. Kun lakosamidi annetaan suun kautta, muuttumattoman lakosamidin pitoisuus suurenee plasmassa nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden

(Cmax) noin 0,54 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Vimpat-tabletit ja -siirappi ovat bioekvivalentteja. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen eikä imeytymisnopeuteen.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 0,6 l/kg. Lakosamidi sitoutuu alle 15-prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Annoksesta 95 % erittyy virtsaan muuttumattomana aineena ja metaboliitteina. Lakosamidin metaboliaa ei ole kuvattu täysin. Pääasialliset virtsaan erittyvät yhdisteet ovat muuttumaton lakosamidi (noin 40 % annoksesta) ja sen O-desmetyylimetaboliitti alle 30 %.

Virtsassa esiintyvästä lääkeainemäärästä noin 20 % on seriinijohdokseksi esitettyä polaarista osuutta, mutta sitä havaittiin vain pieniä määriä (02 %) joidenkin tutkimuspotilaiden plasmassa. Virtsassa havaittiin pieniä määriä (0,52 %) muita metaboliitteja.

In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista, mutta tähän pääasiassa osallistuvaa isoentsyymiä ei ole varmistettu in vivo. Lakosamidialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja, kun sen farmakokinetiikkaa verrattiin tehokkaasti metaboloivilla (funktionaalinen CYP2C19) ja heikosti metaboloivilla (funktionaalisen CYP2C19-entsyymin puutos). Yhteisvaikutustutkimuksessa omepratsolin (CYP2C19-estäjä) kanssa ei myöskään havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman lakosamidipitoisuudessa, mikä viittaa siihen, että tämän metaboliareitin merkitys on vähäinen.

O-desmetyylilakosamidin pitoisuus plasmassa on noin 15 % plasman lakosamidipitoisuudesta. Tällä pääasiallisella metaboliitilla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio

Lakosamidi eliminoituu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta sekä biotransformaation avulla. Kun suun kautta ja laskimoon annettiin radioaktiivisesti merkittyä lakosamidia, noin 95 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin virtsassa ja alle 0,5 % havaittiin ulosteissa. Muuttumattoman lääkeaineen eliminaation puoliintumisaika on noin 13 tuntia. Farmakokinetiikka on annosriippuvainen ja tasainen ajan mittaan. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu on vähäistä. Kun valmistetta annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan kolmen vuorokauden kuluttua. Plasman pitoisuudet suurenevat siten, että kertymiskerroin on noin 2.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Sukupuoli

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei sukupuolella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta plasman lakosamidipitoisuuteen.

Munuaisten vajaatoiminta

Lakosamidin AUC-arvo suureni lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla noin 30 %, ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja hemodialyysihoitoa tarvitsevien loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien AUC-arvo suureni noin 60 % terveisiin koehenkilöihin verrattuna, kun taas huippupitoisuus (Cmax) pysyi muuttumattomana.

Lakosamidi poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysin avulla. Neljän tunnin hemodialyysihoidon jälkeen lakosamidin AUC-arvo oli pienentynyt noin puoleen. Hemodialyysin jälkeen suositellaan siksi ottamaan lisäannos (ks. kohta 4.2). Kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien altistus O-desmetyylimetaboliitille oli suurentunut moninkertaiseksi. Kun loppuvaiheen munuaissairautta sairastavat potilaat eivät saaneet hemodialyysihoitoa, pitoisuudet suurenivat ja niiden

suureneminen jatkui koko 24 tuntia kestäneen näytteiden keräämisen ajan. Ei tiedetä, lisääkö loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien suurentunut altistus metaboliitille haittavaikutusten esiintyvyyttä, mutta metaboliitilla ei ole todettu farmakologisia vaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh luokka B) plasman lakosamidipitoisuus oli suurentunut (noin 50 % AUCnorm-arvoa suurempi). Suurempi altistus johtui osin tutkittujen potilaiden samanaikaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Potilaiden muun kuin munuaisten kautta tapahtuvan puhdistuman heikkenemisen arvioitiin suurentavan lakosamidin AUC-arvoa 20 %. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäillä mies- ja naispuolisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana neljä yli 75-vuotiasta potilasta, ja miesten AUC-arvot olivat suurentuneet noin 30 % ja naisten noin 50 % nuoriin miehiin verrattuna. Tämä liittyy osittain alhaisempaan painoon. Miesten painon normalisoitu ero on 26 % ja naisten 23 %. Myös altistuksessa esiintyvän vaihtelun havaittiin suurentuneen. Tässä tutkimuksessa iäkkäiden potilaiden lakosamidin munuaispuhdistuma oli heikentynyt vain hieman.

Yleistä annoksen pienentämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei se ole aiheellista munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa todetut plasman lakosamidipitoisuudet olivat samankaltaisia tai vain niukasti suurempia kuin potilailla havaitut pitoisuudet, joten ihmisen altistuksen marginaali on kapea tai marginaalia ei ole.

Koirille anestesian aikana laskimoon annetulla lakosamidilla tehdyssä farmakologista turvallisuutta selvittävässä tutkimuksessa havaittiin PR-ajan ja QRS-kompleksin keston ohimenevää pitenemistä sekä verenpaineen alenemista, mitkä johtuivat todennäköisimmin sydäntä lamaavasta vaikutuksesta. Nämä ohimenevät muutokset ilmaantuivat samojen pitoisuuksien yhteydessä, joita havaitaan kliiniseen käyttöön suositellun enimmäisannoksen jälkeen. Kun koirille ja makaki-apinoille annettiin anestesian aikana laskimoon annoksia 15−60 mg/kg, havaittiin eteisen ja kammion johtavuuden hidastumista, eteis-kammiokatkoksia ja eteis-kammiodissosiaatiota.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittävissä tutkimuksissa rotilla havaittiin lieviä korjaantuvia maksan muutoksia, joita ilmaantui kolminkertaisesta kliinisestä altistuksesta lähtien. Tällaisia muutoksia olivat maksan painon nousu, maksasolujen liikakasvu, seerumin maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen ja kokonaiskolesteroli- ja triglyseridiarvojen suureneminen. Maksasolujen liikakasvun lisäksi ei havaittu muita histopatologisia muutoksia. Jyrsijöillä ja kaniineilla tehdyissä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja syntymänaikaisen poikaskuolleisuuden lisääntymistä ja elävänä syntyneiden pentueiden koon vähäistä pienenemistä sekä poikasten painon alenemista kuitenkin havaittiin, kun valmistetta annettiin rottaemolle toksisina annoksina, joista aiheutuva altistus on samansuuruinen kuin kliinisestä käytöstä aiheutuvaksi odotettu altistus. Koska eläimillä ei voitu tutkia suurempia altistuksia emolle aiheutuvan toksisuuden vuoksi, tiedot eivät ole riittäviä kuvaamaan täysin altistuksesta alkioon ja sikiöön kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia.

Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että lakosamidi ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukkaesteen helposti.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Tabletin ydin selluloosa, mikrokiteinen

hydroksipropyyliselluloosa

hydroksipropyyliselluloosa (matalasubstituoitu) piidioksidi, kolloidinen, vedetön

krospovidoni (polyplasdoni XL-10 farmaseuttinen laatu) magnesiumstearaatti

Tabletin päällys polyvinyylialkoholi polyetyleeniglykoli 3350 talkki

titaanidioksidi (E171)

50 mg:n tabletit: punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172), indigokarmiinialumiinilakka (E132)

100 mg:n tabletit: keltainen rautaoksidi (E172)

150 mg:n tabletit: keltainen rautaoksidi (E172), punainen rautaoksidi (E172), musta rautaoksidi (E172) 200 mg:n tabletit: indigokarmiinialumiinilakka (E132)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

5 vuotta.

6.4 Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

PVC/PVDC-läpipainopakkaus, johon on saumattu alumiinifolio.

Aloituspakkaus koostuu 4 pakkauksesta, joissa kussakin 14 vahvuudeltaan 50 mg:n, 100 mg:n, 150 mg:n tai 200 mg:n tablettia.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/08/470/013

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. elokuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 31. heinäkuuta 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Vimpat 10 mg/ml siirappi

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi ml siirappia sisältää 10 mg lakosamidia.

Yksi 200 ml:n pullo sisältää 2 000 mg lakosamidia.

Yksi 465 ml:n pullo sisältää 4 650 mg lakosamidia.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi ml Vimpat-siirappia sisältää 187 mg sorbitolia (E420), 2,60 mg natriummetyyliparahydroksibentsoaattia (E219), 0,032 mg aspartaamia (E951) ja 1,42 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Siirappi.

Hieman viskoosi kirkas liuos, joka on väriltään värittömästä keltaisenruskeaan.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Vimpat on tarkoitettu ainoaksi lääkkeeksi tai liitännäishoidoksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon aikuisille ja nuorille (16–18-vuotiaille) epilepsiapotilaille.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Lakosamidia otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa (tavallisesti kerran aamulla ja illalla). Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

Monoterapia

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös 100 mg:lla kaksi kertaa vuorokaudessa sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen suhteessa mahdollisiin haittavaikutuksiin. Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) ylläpitohoidon suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (600 mg/vrk) saakka.

Jos potilaan annos on jo yli 400 mg/vrk ja hän tarvitsee sen lisäksi jonkin muun epilepsialääkkeen, on noudatettava liitännäishoitoon suositeltua annostusta.

Liitännäishoito

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 400 mg (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) saakka.

Lakosamidihoidon aloitus kerta-annoksella

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös yhdellä 200 mg:n kerta-annoksella, jota seuraa noin 12 tunnin kuluttua annettava ylläpitoannos 100 mg kahdesti vuorokaudessa (200 mg/vuorokausi). Tästä eteenpäin annosmuutokset tehdään edellä kuvatusti yksilöllisen vasteen ja sietokyvyn mukaan. Kerta- annos voidaan antaa potilaille tilanteissa, kun lääkärin määräyksestä halutaan saavuttaa nopeasti lakosamidin vakaan tilan pitoisuus plasmassa ja taata terapeuttinen teho. Kerta-annos tulee antaa lääkärin valvonnassa ottaen huomioon mahdollisten keskushermostoon (CNS) liittyvien haittavaikutusten lisääntyminen (ks. kohta 4.8). Kerta-annoksen antoa akuuteissa tilanteissa, kuten status epilepticuksessa, ei ole tutkittu.

Hoidon lopettaminen

Jos lakosamidihoito päädytään lopettamaan, on yleisesti käytössä olevan hoitokäytännön mukaisesti suositeltavaa vähentää annos asteittain (esim. pienentäen vuorokausiannosta 200 mg viikossa).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäille potilaille annosta ei tarvitse pienentää. Iäkkäiden potilaiden hoidossa on huomioitava ikääntymiseen liittyvä munuaispuhdistuman heikkeneminen ja siihen liittyvä AUC-arvojen suureneminen (ks. seuraava kappale Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta 5.2). Iäkkäiden potilaiden epilepsian hoidosta, etenkin yli 400 mg:n vuorokausiannoksilla, on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja a 5.1).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (CLCR > 30 ml/min) annostusta ei tarvitse muuttaa. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, voidaan harkita 200 mg:n kerta-annosta, mutta jatkossa annosnostot (> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLCR ≤ 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, suositellaan ylläpitoannokseksi enimmillään 250 mg vuorokaudessa. Näille potilaille annosnosto tulee tehdä varoen. Jos kerta-annos on tarpeen, tulee käyttää 100 mg:n kerta-annosta ja sen jälkeen 50 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa ensimmäisen viikon ajan. Jos potilas tarvitsee hemodialyysihoitoa, heti hemodialyysin päättymisen jälkeen suositellaan ottamaan lisäannos, joka on enintään puolet jaetusta vuorokausiannoksesta.

Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska siitä on vähän kliinistä kokemusta ja koska metaboliitti (jolla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta) kumuloituu elimistöön.

Maksan vajaatoiminta

Lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville suositellaan enintään annosta 300 mg/vrk. Tämän potilasryhmän annostitraus on tehtävä varoen ja samalla on huomioitava samanaikainen munuaisten vajaatoiminta. 200 mg:n kerta-annosta voidaan harkita, mutta jatkossa annosnostot

(> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 5.2). Lakosamidia tulee antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville vain, jos odotettavissa olevat hoitohyödyt arvioidaan suuremmiksi kuin mahdolliset riskit. Annosta voidaan joutua muuttamaan, ja potilasta on seurattava samalla tarkoin sairauden aktiivisuuden ja mahdollisten haittavaikutusten suhteen.

Pediatriset potilaat

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Lakosamidisiirappi otetaan suun kautta.

Vimpat-siirappia sisältävä pullo on ravistettava hyvin ennen käyttöä.

Vimpat 10 mg/ml siirappi -pakkauksessa olevaa annosmerkein varustettua mittamukia tulee käyttää. Mittamukin yksi merkkiväli (5 ml) vastaa 50 mg:aa lakosamidia.

Lakosamidi voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Tiedossa oleva toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (AV-katkos).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden käyttäjillä on raportoitu itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä useisiin lääkkeen käyttöaiheisiin liittyen. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta- analyysissä on osoitettu vähäinen itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen lisääntymisen riski. Riskin mekanismia ei tunneta. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois lakosamidin käyttäjillä. Tämän vuoksi potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja - käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli merkkejä itsetuhoajatuksista tai -käyttäytymisestä ilmenee (ks. kohta 4.8).

Sydämen rytmi ja johtuminen sydämessä

Kliinisissä tutkimuksissa lakosamidiin on havaittu liittyneen annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. Lakosamidia on käytettävä varoen, jos potilaalla tiedetään olevan sydämen johtumishäiriöitä, vaikea sydänsairaus (esim. aiemmin sairastettu sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta), jos potilas on iäkäs tai jos lakosamidia käytetään yhdistelmänä sellaisten valmisteiden kanssa, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä.

Tällaisille potilaille on harkittava elektrokardiografiaa (EKG) sekä ennen lakosamidiannoksen suurentamista yli 400 mg:aan/vrk että vakaan lakosamidipitoisuuden saavuttamisen jälkeen.

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksia. Lumekontrolloiduissa lakosamiditutkimuksissa epilepsiapotilailla ei esiintynyt eteisvärinää eikä eteislepatusta. Niitä on kuitenkin raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa (ks. kohta 4.8).

Potilaille pitäisi kertoa toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen oireista (esim. hitaasta tai epäsäännöllisestä pulssista, huimauksesta ja pyörtymisestä) sekä eteisvärinän ja eteislepatuksen oireista (esim. sydämentykytyksestä, nopeasta tai epäsäännöllisestä pulssista ja hengästymisestä). Potilasta pitäisi neuvoa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos näitä oireita esiintyy.

Huimaus

Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta, mikä saattaa lisätä tapaturmaisten vammojen tai kaatumisten vaaraa. Potilaita on siksi ohjattava olemaan varovaisia, kunnes he tunnistavat lääkkeestä mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset (ks. kohta 4.8).

Vimpat-siirappi sisältää natriummetyyliparahydroksibentsoaattia (E219), joka voi aiheuttaa allergisia reaktioita (mahdollisesti viivästyneitä). Se sisältää sorbitolia (E420). Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei tule käyttää tätä lääkettä. Siirappi sisältää aspartaamia (E951), joka on fenyylialaniinin lähde. Voi olla haitallinen henkilöille, joilla on fenyyliketonuria. Se sisältää natriumia. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lakosamidia on annettava varoen, jos potilas saa hoitoa lääkevalmisteilla, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä (esim. karbamatsepiini, lamotrigiini, eslikarbatsepiini, pregabaliini), ja jos potilas saa hoitoa luokan I rytmihäiriölääkkeillä. Alaryhmäanalyysissa ei kuitenkaan tullut esille, että PR-aika olisi pidentynyt enemmän niillä potilailla, jotka saivat kliinisissä lääketutkimuksissa samanaikaisesti karbamatsepiinia tai lamotrigiinia.

In vitro -tiedot

Tiedot viittaavat yleisesti siihen, että lakosamidin käytön yhteydessä yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen. Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lakosamidi indusoi entsyymejä CYP1A2, 2B6, ja 2C9 eikä se estä entsyymejä CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinisissä tutkimuksissa plasmassa havaituilla pitoisuuksilla. Eräs tutkimus in vitro viittasi siihen, ettei P-glykoproteiini toimi lakosamidin kuljettajana suolessa. In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4- entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista.

In vivo -tiedot

Lakosamidi ei estä tai indusoi CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymejä kliinisesti merkittävässä määrin. Lakosamidi 200 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut midatsolaamin (metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä) AUC-arvoon, mutta midatsolaamin huippupitoisuus (Cmax) suureni hieman (30 %). Lakosamidi 300 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut omepratsolin (metaboloituu CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä) farmakokineettisiin ominaisuuksiin. CYP2C19-estäjä omepratsoli 40 mg kerran päivässä annettuna ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia systeemiseen lakosamidialtistukseen. Näin ollen CYP2C19:n kohtuulliset estäjät eivät todennäköisesti vaikuta systeemiseen lakosamidialtistukseen kliinisesti merkittävässä määrin. Voimakkaiden CYP2C9-estäjien (esim. flukonatsolin) ja CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsolin, ketokonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin) samanaikaisessa käytössä suositellaan noudattamaan varovaisuutta, koska systeeminen lakosamidialtistus voi suurentua. Tällaisia yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu in vivo, mutta in vitro -tietojen perusteella ne ovat mahdollisia.

Voimakkaat entsyymin indusoijat, kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum), saattavat vähentää kohtalaisesti systeemistä altistusta lakosamidille. Näiden entsyymiä indusoivien aineiden käytön aloittaminen ja lopettaminen on siksi toteutettava varoen.

Epilepsialääkkeet

Lakosamidi ei vaikuttanut yhteisvaikutustutkimuksessa merkittävästi plasman karbamatsepiini- ja valproiinihappopitoisuuteen. Karbamatsepiini ja valproiinihappo eivät vaikuttaneet plasman lakosamidipitoisuuteen. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin, että samanaikainen hoito muilla entsyymin indusoijiksi tiedetyillä epilepsialääkkeillä (karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali eri annoksina) vähensi lakosamidin systeemistä kokonaisaltistusta 25 %.

Ehkäisytabletit

Eräässä yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia lakosamidin ja etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävien ehkäisytablettien välillä. Progestiinipitoisuudet pysyivät muuttumattomina, kun lääkevalmisteet annettiin samanaikaisesti.

Muut

Yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, ettei lakosamidi vaikuttanut digoksiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Lakosamidin ja metformiinin välillä ei esiintynyt kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia.

Varfariinin samanaikainen käyttö lakosamidin kanssa ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia varfariinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.

Vaikka farmakokineettistä tietoa lakosamidin ja alhoholin yhteisvaikutuksesta ei ole saatavilla, farmakodynaamisia vaikutuksia ei voida sulkea pois.

Lakosamidi sitoutuu heikosti alle 15-prosenttisesti proteiineihin. Siksi sellaisten kliinisesti merkitsevien lääkeaineiden yhteisvaikutusten, jotka aiheutuvat kilpailusta sitoutumiskohdasta proteiineihin, katsotaan olevan epätodennäköisiä.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski

Kaikkien epilepsialääkkeiden yhteydessä on osoitettu, että epilepsiaan hoitoa saaneiden naisten

lapsilla epämuodostumien esiintyvyys on 23-kertaista väestössä yleensä esiintyvään 3 %:n määrään nähden. Hoitoa saaneessa potilasjoukossa havaittiin epämuodostumien lisääntymistä useista lääkkeistä koostuvan hoidon yhteydessä, mutta sitä ei ole pystytty selvittämään, missä määrin se johtuu hoidosta ja/tai sairaudesta.

Tehokasta epilepsialääkitystä ei saa kuitenkaan keskeyttää, koska sairauden paheneminen on haitallista sekä äidille että sikiölle.

Lakosamidiin liittyvä riski

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja lakosamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet eivät viitanneet teratogeenisiin vaikutuksiin rotille tai kaniineille, mutta rotilla ja kaniineilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Lakosamidia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (hyödyt äidille ovat selkeästi suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit). Jos nainen päättää tulla raskaaksi, valmisteen käyttöä on harkittava tarkoin uudelleen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lakosamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että lakosamidi erittyy maitoon. Varotoimena imetys tulisi lopettaa lakosamidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Uros- tai naarasrotilla ei havaittu hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyviä haittavaikutuksia annoksilla, jotka saivat aikaan kaksi kertaa suuremman altistuksen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) verrattuna.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lakosamidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta ja näön sumenemista.

Potilaita on sen vuoksi kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä vaarallisia koneita niin kauan, kunnes he tietävät, miten lakosamidihoito vaikuttaa heidän kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla 1 308 potilaalla tehtyjen liitännäishoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistetyn analyysin perusteella kaikkiaan 61,9 %:lla lakosamidihoitoon satunnaistetuista ja 35,2 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista potilaista raportoitiin vähintään yksi haittatapahtuma. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisimmin (≥ 10 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat huimaus, päänsärky, pahoinvointi ja kaksoiskuvat. Ne olivat tavallisesti vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Osa haitoista oli annosriippuvaisia ja lievittyivät annosta pienentämällä. Keskushermoston (CNS) ja ruoansulatuselimistön haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste väheni tavallisesti ajan mittaan.

Kaikissa näissä kontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeytti 12,2 % lakosamidihoitoon satunnaistetuista potilaista ja 1,6 % lumehoitoon satunnaistetuista. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli huimaus. CNS-haittavaikutusten kuten huimauksen esiintyminen saattaa olla yleisempää kerta-annoksen jälkeen.

Lakosamidin ja säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin monoterapian vertailukelpoisuutta on selvitetty kliinisessä ”non-inferiority”-vertailututkimuksessa. Tutkimustietojen analyysin mukaan yleisimmin (≥ 10 %) raportoidut haittavaikutukset olivat päänsärky ja huimaus. Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 10,6 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 15,6 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään tiedot haittavaikutuksista, jotka on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käyttökokemuksessa. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

 

 

Agranulosytoosi(1)

Immuunijärjestelmä

 

 

Lääkeaine-

Lääkkeeseen

 

 

 

yliherkkyys(1)

liittyvä

 

 

 

 

yleisoireinen

 

 

 

 

eosinofiilinen

 

 

 

 

reaktio

 

 

 

 

(DRESS)(1)

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus

Aggressiivisuus(1)

 

 

 

Sekavuustila

Agitaatio(1)

 

 

 

Unettomuus(1)

Euforinen mieliala(1)

 

 

 

 

Psykoottinen häiriö(1)

 

 

 

 

Itsemurhayritys(1)

 

 

 

 

Itsetuhoajatus(1)

 

 

 

 

Hallusinaatio(1)

 

Hermosto

Huimaus

Tasapainohäiriöt

Pyörtyminen(2)

 

 

Päänsärky

Koordinaation

 

 

 

 

poikkeavuudet

 

 

 

 

Muistin

 

 

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

Kognitiiviset häiriöt

 

 

 

 

Uneliaisuus

 

 

 

 

Vapina

 

 

 

 

Silmävärve

 

 

 

 

Tuntoaistin

 

 

 

 

epäherkkyys

 

 

 

 

Puhe- ja ääntöhäiriö

 

 

 

 

Tarkkaavaisuushäiriö

 

 

 

 

Poikkeava

 

 

 

 

tuntoaistimus

 

 

Silmät

Kaksoiskuvat

Näön sumeneminen

 

 

Kuulo ja

 

Kiertohuimaus

 

 

tasapainoelin

 

Tinnitus

 

 

Sydän

 

 

Eteis-

 

 

 

 

kammiokatkos(1,2)

 

 

 

 

Sydämen

 

 

 

 

harvalyöntisyys(1,2)

 

 

 

 

Eteisvärinä(1,2)

 

 

 

 

Eteislepatus(1,2)

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Oksentelu

 

 

 

 

Ummetus

 

 

 

 

Ilmavaivat

 

 

 

 

Ruoansulatushäiriöt

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

Ripuli

 

 

Maksa ja sappi

 

Poikkeavat maksan

 

 

 

toimintakokeiden

 

 

 

tulokset(2)

 

 

 

Maksaentsyymiarvon

 

 

 

suureneminen

 

 

 

(> 2 x ULN)(1)

 

Iho ja ihonalainen

Kutina

Angioedeema(1)

Stevens-

kudos

Ihottuma(1)

Urtikaria(1)

Johnsonin

 

 

 

oireyhtymä(1)

 

 

 

Toksinen

 

 

 

epidermaalinen

 

 

 

nekrolyysi(1)

Tuki- ja

Lihaskouristukset

 

 

liikuntaelimistö ja

 

 

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Kävelyn häiriö

 

 

antopaikassa

Voimattomuus

 

 

todettavat haitat

Väsymys

 

 

 

Ärtyvyys

 

 

 

Humaltunut olo

 

 

Vammat ja

Kaatumiset

 

 

myrkytykset

Ihon laseraatio

 

 

 

Ruhje

 

 

(1)Haittavaikutukset, jotka on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä käyttökokemuksessa.

(2)Ks. kohta Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lakosamidin käyttöön liittyy annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. PR-ajan pitenemiseen liittyviä haittavaikutuksia (esim. eteis-kammiokatkoksia, pyörtymistä, bradykardiaa) saattaa esiintyä. Kliinisten lisätutkimusten mukaan ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksen esiintyvyys on epilepsiapotilailla melko harvinaista: 0,7 %:lla 200 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0 %:lla

400 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0,5 %:lla 600 mg:n lakosamidiannoksia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista. Näissä tutkimuksissa ei havaittu toisen asteen tai vakavampia eteis- kammiokatkoksia. Lakosamidihoitoon liittyneitä toisen ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksia on kuitenkin raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Monoterapiaa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, PR-ajan pitenemisaste oli lakosamidilla ja karbamatsepiinilla samaa luokkaa. Liitännäishoitoa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan pyörtymisten esiintyvyys oli melko harvinaista eikä esiintyvyydessä ollut eroja lakosamidihoitoa (n = 944) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,1 %) ja lumehoitoa (n = 364) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,3 %) välillä. Monoterapiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, pyörtymisiä raportoitiin 7:llä (1,6 %) 444 potilaan lakosamidiryhmässä ja 1:llä (0,2 %) 442 potilaan säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä. Eteisvärinää tai eteislepatusta ei esiintynyt lyhytkestoisten kliinisten tutkimusten aikana, mutta niitä on raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa.

Poikkeavat laboratoriotulokset

Lakosamidilla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti käytössä 1–3 epilepsialääkettä. ALAT-arvo suureni ≥ 3 x ULN (normaaliarvojen yläraja) 0,7 %:lla (7/935) Vimpat-hoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/356) lumelääkettä saaneista potilaista.

Usean elimen yliherkkyysreaktiot

Osalla epilepsialääkkeillä hoidetuista potilaista on raportoitu usean elimen yliherkkyysreaktioita. Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio tunnetaan myös nimellä DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Nämä reaktiot ilmentyvät monin eri tavoin, mutta tyypillisesti esiintyy kuumetta ja ihottumaa, ja ne voivat kohdistua eri elinryhmiin. Jos usean elimen yliherkkyysreaktiota epäillään, lakosamidin käyttö on lopetettava.

Pediatriset potilaat

16–18-vuotiailla nuorilla haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste oletaan olevan samanlainen kuin aikuisilla. Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Lakosamidiin liittyvät haittavaikutukset iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiailla) olivat tyypiltään samankaltaisia kuin alle 65-vuotiailla monoterapiatutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin. Kaatumisia, ripulia ja vapinaa raportoitiin kuitenkin ilmenevän iäkkäillä enemmän (ero ≥ 5 %) kuin nuoremmilla aikuispotilailla. Iäkkäillä raportoitu yleisin sydämeen liittynyt haittavaikutus nuorempiin verrattuna oli ensimmäisen asteen eteis- kammiokatkos. Sitä raportoitiin lakosamidiryhmässä 4,8 %:lla (3/62) iäkkäistä ja 1,6 %:lla (6/382) nuoremmista aikuispotilaista. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopetti lakosamidiryhmässä 21,0 % (13/62) iäkkäistä ja 9,2 % (35/382) nuoremmista aikuispotilaista. Nämä erot iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä olivat samankaltaisia kuin vaikuttavan vertailuaineen ryhmässä havaitut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Lakosamidin tahattoman tai tahallisen yliannostuksen jälkeen havaitut oireet liittyvät pääasiassa keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön.

Yli 400 mg:n mutta enintään 800 mg:n annoksille altistuneilla potilailla ilmenneet haittavaikutukset eivät tyypiltään eronneet kliinisesti niistä, joita ilmeni lakosamidin suositusannoksia saaneilla potilailla.

Yli 800 mg:n annoksen jälkeen raportoituja reaktioita ovat heitehuimaus, pahoinvointi, oksentelu ja kouristuskohtaukset (yleistyvät toonis-klooniset kohtaukset, status epilepticus). Myös sydämen johtumishäiriöitä, sokkia ja koomaa on havaittu. Potilaiden kuolemia on raportoitu silloin, kun lakosamidin yksittäinen akuutti yliannos on ollut useita grammoja.

Hoito

Lakosamidiyliannostuksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Lakosamidiyliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset elintoimintoja tukevat hoitotoimenpiteet ja tarvittaessa voidaan antaa hemodialyysihoitoa (ks. kohta 5.2).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX18

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine, lakosamidi (R-2-asetamido-N-bentsyyli-3-metoksipropionamidi) on funktionalisoitu aminohappo.

Lakosamidin tarkkaa antiepileptistä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty täysin ihmisellä. Elektrofysiologiset tutkimukset in vitro ovat osoittaneet, että lakosamidi tehostaa selektiivisesti jänniteherkkien natriumkanavien hidasta inaktivaatiota, minkä tuloksena yliärtyvä hermosolukalvo stabiloituu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lakosamidi suojasi kohtauksilta monissa paikallisalkuisten ja primaaristi yleistyvien kohtausten eläinmalleissa ja viivästytti kohtausten kehittymistä.

Muissa kuin kliinisissä kokeissa yhdistelmänä levetirasetaamin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, valproaatin, lamotrigiinin, topiramaatin tai gabapentiinin kanssa annetulla lakosamidilla osoitettiin olevan synergistisesti tai additiivisesti kouristuksia estäviä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Monoterapia

Lakosamidin teho monoterapiahoitona on vahvistettu rinnakkaisryhmillä tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailututkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin 886:lla vähintään 16-vuotiaalla potilaalla, joilla oli vasta tai äskettäin diagnosoitu epilepsia. Tutkimuksen sisäänottokriteereihin kuului provosoimattomien paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten esiintyminen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan tabletteina joko säädellysti vapautuvaa karbamatsepiinia tai lakosamidia. Annosvasteeseen perustunut annos oli säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä 400–

1 200 mg/vrk ja lakosamidiryhmässä 200–600 mg/vrk. Hoito kesti vasteen mukaan pisimmillään 121 viikkoa.

Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysissa 6 kuukautta kohtauksettomina pysyi arviolta 89,8 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 91,1 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista. Hoitojen välinen korjattu absoluuttinen ero oli −1,3 % (95 %:n luottamusväli: −5,5–2,8). Kaplan-Meier-estimaatit olivat 12 kuukauden kohtauksettomuuden osalta 77,8 % lakosamidiryhmässä ja 82,7 % säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä.

Vähintään 65-vuotiaista iäkkäistä potilaista (62 potilasta lakosamidiryhmässä, 57 potilasta säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä) yhtä moni kummassakin hoitoryhmässä pysyi 6 kuukautta kohtauksettomina. Tältä osin luvut olivat myös samaa luokkaa kuin koko tutkimusjoukossa havaitut. Lakosamidin ylläpitoannos oli iäkkäiden ryhmässä 200 mg/vrk 55 potilaalla (88,7 %), 400 mg/vrk

6 potilaalla (9,7 %), ja yhden potilaan (1,6 %) annos nostettiin yli 400 mg:aan/vrk.

Siirtyminen monoterapiaan

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa monoterapiaan siirryttäessä on arvioitu kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin historiallista verrokkia. Tässä tutkimuksessa 425 iältään 16–70-vuotiasta potilasta, joilla oli paikallisalkuisia kohtauksia ja jotka käyttivät joko 1:tä tai 2:ta markkinoilla olevaa epilepsialääkevalmistetta vakaina annoksina, satunnaistettiin siirtymään pelkkään lakosamidihoitoon (joko 400 mg/vrk tai 300 mg/vrk suhteessa 3:1). Niillä hoidetuilla potilailla, jotka pysyivät mukana annoksen titrausvaiheen loppuun saakka (284 potilasta) ja aloittivat samanaikaisten epilepsialääkkeiden purkamisen (99 potilasta), monoterapiaa jatkettiin (ensin mainitussa ryhmässä 71,5 %:lla ja toisena mainitussa ryhmässä 70,7 %:lla) 57–105 päivän ajan (mediaani 71 päivää), kun tavoitteena oli 70 päivän seuranta-aika.

Liitännäishoito

Lakosamidin tehoa liitännäishoitona suositelluilla annoksilla (200 mg/vrk, 400 mg/vrk) tutkittiin kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 12 viikon

mittaisen ylläpitojakson ajan. Myös lakosamidiannoksen 600 mg/vrk osoitettiin kontrolloiduissa liitännäishoitoa selvittävissä tutkimuksissa olevan tehokas, mutta teho oli samankaltainen kuin annoksella 400 mg/vrk, ja potilaat sietivät tämän annoksen usein huonommin, koska siitä aiheutui keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi annosta 600 mg/vrk ei suositella. Suositeltu enimmäisannos on 400 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa oli mukana

1 308 potilasta, joilla oli esiintynyt paikallisalkuisia kohtauksia keskimäärin 23 vuoden ajan. Tutkimukset oli suunniteltu arvioimaan lakosamidin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin

samanaikaisesti 1−3 epilepsialääkkeen kanssa epilepsiapotilailla, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva paikallisalkuinen toissijaisesti yleistyvä tai yleistymätön epilepsia. Niiden tutkimuspotilaiden kokonaisosuus, joilla kohtausten esiintymistiheys väheni puoleen, oli 23 % lumeryhmässä, 34 % lakosamidiannoksen 200 mg/vrk ryhmässä ja 40 % lakosamidiannoksen 400 mg/vrk ryhmässä.

Lakosamidin yksittäisen i.v. kerta-annoksen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta määritettiin avoimessa monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin nopeasti aloitetun lakosamidihoidon turvallisutta ja siedettävyyttä käyttäen yhtä i.v. kerta-annosta (mukaan lukien 200 mg). Hoitoa jatkettiin kahdesti vuorokaudessa suun kautta annetulla annoksella (ekvivalentti i.v. annoksen kanssa) liitännäishoitona paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoidossa aikuisilla 16–60- vuotiailla potilailla.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Lakosamidi imeytyy nopeasti ja täydellisesti suun kautta tapahtuneen annon jälkeen. Suun kautta annettujen lakosamiditablettien hyötyosuus on noin 100 %. Kun lakosamidi annetaan suun kautta, muuttumattoman lakosamidin pitoisuus suurenee plasmassa nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden

(Cmax) noin 0,5−4 tuntia annoksen antamisen jälkeen. Vimpat-tabletit ja -siirappi ovat bioekvivalentteja. Ruoka ei vaikuta imeytymiseen eikä imeytymisnopeuteen.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 0,6 l/kg. Lakosamidi sitoutuu alle 15-prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Annoksesta 95 % erittyy virtsaan muuttumattomana aineena ja metaboliitteina. Lakosamidin metaboliaa ei ole kuvattu täysin. Pääasialliset virtsaan erittyvät yhdisteet ovat muuttumaton lakosamidi (noin 40 % annoksesta) ja sen O-desmetyylimetaboliitti alle 30 %.

Virtsassa esiintyvästä lääkeainemäärästä noin 20 % on seriinijohdokseksi esitettyä polaarista osuutta, mutta sitä havaittiin vain pieniä määriä (0−2 %) joidenkin tutkimuspotilaiden plasmassa. Virtsassa

havaittiin pieniä määriä (0,5−2 %) muita metaboliitteja.

In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista, mutta tähän pääasiassa osallistuvaa isoentsyymiä ei ole varmistettu in vivo. Lakosamidialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja, kun sen farmakokinetiikkaa verrattiin tehokkaasti metaboloivilla (funktionaalinen CYP2C19) ja heikosti metaboloivilla (funktionaalisen CYP2C19-entsyymin puutos). Yhteisvaikutustutkimuksessa omepratsolin (CYP2C19-estäjä) kanssa ei myöskään havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman lakosamidipitoisuudessa, mikä viittaa siihen, että tämän metaboliareitin merkitys on vähäinen.

O-desmetyylilakosamidin pitoisuus plasmassa on noin 15 % plasman lakosamidipitoisuudesta. Tällä pääasiallisella metaboliitilla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio

Lakosamidi eliminoituu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta sekä biotransformaation avulla. Kun suun kautta ja laskimoon annettiin radioaktiivisesti merkittyä lakosamidia, noin 95 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin virtsassa ja alle 0,5 % havaittiin ulosteissa. Muuttumattoman lääkeaineen eliminaation puoliintumisaika on noin 13 tuntia. Farmakokinetiikka on annosriippuvainen ja tasainen ajan mittaan. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu on vähäistä. Kun valmistetta annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, plasman vakaan

tilan pitoisuus saavutetaan kolmen vuorokauden kuluttua. Plasman pitoisuudet suurenevat siten, että kertymiskerroin on noin 2.

Yksittäinen 200 mg kerta-annos on vakaan tilan pitoisuudeltaan verrattavissa kahdesti vuorokaudessa suun kautta annettavaan 100 mg annokseen.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Sukupuoli

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei sukupuolella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta plasman lakosamidipitoisuuteen.

Munuaisten vajaatoiminta

Lakosamidin AUC-arvo suureni lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla noin 30 %, ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja hemodialyysihoitoa tarvitsevien loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien AUC-arvo suureni noin 60 % terveisiin koehenkilöihin verrattuna, kun taas huippupitoisuus (Cmax) pysyi muuttumattomana.

Lakosamidi poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysin avulla. Neljän tunnin hemodialyysihoidon jälkeen lakosamidin AUC-arvo oli pienentynyt noin puoleen. Hemodialyysin jälkeen suositellaan siksi ottamaan lisäannos (ks. kohta 4.2). Kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien altistus O-desmetyylimetaboliitille oli suurentunut moninkertaiseksi. Kun loppuvaiheen munuaissairautta sairastavat potilaat eivät saaneet hemodialyysihoitoa, pitoisuudet suurenivat ja niiden suureneminen jatkui koko 24 tuntia kestäneen näytteiden keräämisen ajan. Ei tiedetä, lisääkö loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien suurentunut altistus metaboliitille haittavaikutusten esiintyvyyttä, mutta metaboliitilla ei ole todettu farmakologisia vaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh luokka B) plasman lakosamidipitoisuus oli suurentunut (noin 50 % AUCnorm-arvoa suurempi). Suurempi altistus johtui osin tutkittujen potilaiden samanaikaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Potilaiden muun kuin munuaisten kautta tapahtuvan puhdistuman heikkenemisen arvioitiin suurentavan lakosamidin AUC-arvoa 20 %. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäillä mies- ja naispuolisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana neljä yli 75-vuotiasta potilasta, ja miesten AUC-arvot olivat suurentuneet noin 30 % ja naisten noin 50 % nuoriin miehiin verrattuna. Tämä liittyy osittain alhaisempaan painoon. Miesten painon normalisoitu ero on 26 % ja naisten 23 %. Myös altistuksessa esiintyvän vaihtelun havaittiin suurentuneen. Tässä tutkimuksessa iäkkäiden potilaiden lakosamidin munuaispuhdistuma oli heikentynyt vain hieman.

Yleistä annoksen pienentämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei se ole aiheellista munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa todetut plasman lakosamidipitoisuudet olivat samankaltaisia tai vain niukasti suurempia kuin potilailla havaitut pitoisuudet, joten ihmisen altistuksen marginaali on kapea tai marginaalia ei ole.

Koirille anestesian aikana laskimoon annetulla lakosamidilla tehdyssä farmakologista turvallisuutta selvittävässä tutkimuksessa havaittiin PR-ajan ja QRS-kompleksin keston ohimenevää pitenemistä sekä verenpaineen alenemista, mitkä johtuivat todennäköisimmin sydäntä lamaavasta vaikutuksesta. Nämä ohimenevät muutokset ilmaantuivat samojen pitoisuuksien yhteydessä, joita havaitaan kliiniseen käyttöön suositellun enimmäisannoksen jälkeen. Kun koirille ja makaki-apinoille annettiin anestesian aikana laskimoon annoksia 15−60 mg/kg, havaittiin eteisen ja kammion johtavuuden hidastumista, eteis-kammiokatkoksia ja eteis-kammiodissosiaatiota.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittävissä tutkimuksissa rotilla havaittiin lieviä korjaantuvia maksan muutoksia, joita ilmaantui kolminkertaisesta kliinisestä altistuksesta lähtien. Tällaisia muutoksia olivat maksan painon nousu, maksasolujen liikakasvu, seerumin

maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen ja kokonaiskolesteroli- ja triglyseridiarvojen suureneminen. Maksasolujen liikakasvun lisäksi ei havaittu muita histopatologisia muutoksia. Jyrsijöillä ja kaniineilla tehdyissä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja syntymänaikaisen poikaskuolleisuuden lisääntymistä ja elävänä syntyneiden pentueiden koon vähäistä pienenemistä sekä poikasten painon alenemista kuitenkin havaittiin, kun valmistetta annettiin rottaemolle toksisina annoksina, joista aiheutuva altistus on samansuuruinen kuin kliinisestä käytöstä aiheutuvaksi odotettu altistus. Koska eläimillä ei voitu tutkia suurempia altistuksia emolle aiheutuvan toksisuuden vuoksi, tiedot eivät ole riittäviä kuvaamaan täysin altistuksesta alkioon ja sikiöön kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia.

Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että lakosamidi ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukkaesteen helposti.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Glyseroli (E422) Karmelloosinatrium

Sorbitoli, nestemäinen (kiteytyvä) (E420) Polyetyleeniglykoli 4000

Natriumkloridi Sitruunahappo, vedetön Asesulfaamikalium (E950)

Natriummetyyliparahydroksibentsoaatti (E219) Mansikka-aromi (sisältää propyleeniglykolia, maltolia)

Lääkeaineen makua peittävä aromi (sisältää propyleeniglykolia, aspartaamia (E951), asesulfaamikaliumia (E950), maltolia, deionisoitua vettä)

Puhdistettu vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

Ensimmäisen avaamisen jälkeen: 4 viikkoa.

6.4 Säilytys

Älä säilytä kylmässä.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

200 ml:n ja 465 ml:n ruskea lasipullo, valkoinen polypropeenikierrekorkki ja mittamuki.

Mittamukin yksi merkkiväli (5 ml) vastaa 50 mg:aa (esimerkiksi kaksi merkkiväliä vastaa 100 mg:aa).

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/08/470/018-019

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. elokuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 31. heinäkuuta 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Vimpat 10 mg/ml infuusioneste, liuos

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi ml infuusionestettä sisältää 10 mg lakosamidia.

Yksi 20 ml infuusionestettä sisältävä injektiopullo sisältää 200 mg lakosamidia.

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi millilitra infuusionestettä sisältää 2,99 mg natriumia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Infuusioneste, liuos.

Kirkas, väritön liuos

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Vimpat on tarkoitettu ainoaksi lääkkeeksi tai liitännäishoidoksi paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoitoon aikuisille ja nuorille (16–18-vuotiaille) epilepsiapotilaille.

4.2 Annostus ja antotapa

Annostus

Lakosamidihoito voidaan aloittaa joko suun kautta otettavalla tai laskimoon annettavalla lääkemuodolla. Infuusioneste on vaihtoehto potilaiden hoitoon, kun lääkkeen antaminen suun kautta ei ole tilapäisesti mahdollista. Laskimoon annettavan lakosamidihoidon kokonaiskesto määräytyy lääkärin harkinnan perusteella; kliinisistä tutkimuksista on saatu kokemusta liitännäishoitona annetusta lakosamidi-infuusiosta kahdesti vuorokaudessa enintään 5 päivän ajan. Jos potilaan lakosamidiannos on yli 400 mg/vrk, seuraa potilasta tarkoin, jos hänellä tiedetään olevan sydämen johtumisongelmia; jos hän saa samanaikaisesti PR-aikaa pidentäviä lääkkeitä tai jos hänellä on vaikea sydänsairaus (esim. sydänlihaksen iskemia, sydämen vajaatoiminta) (ks. kohta Antotapa jäljempänä ja kohta 4.4). Lakosamidia otetaan kaksi kertaa vuorokaudessa (tavallisesti kerran aamulla ja illalla).

Monoterapia

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös 100 mg:lla kaksi kertaa vuorokaudessa sen mukaan, millaiseksi lääkäri arvioi kohtausten vähentämistarpeen suhteessa mahdollisiin haittavaikutuksiin. Ylläpitoannosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) ylläpitohoidon suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 300 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (600 mg/vrk) saakka.

Jos potilaan annos on jo yli 400 mg/vrk ja hän tarvitsee sen lisäksi jonkin muun epilepsialääkkeen, on noudatettava liitännäishoitoon suositeltua annostusta.

Liitännäishoito

Suositeltu aloitusannos on 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa; annos nostetaan viikon hoidon jälkeen matalimpaan ylläpitoannokseen 100 mg kaksi kertaa vuorokaudessa.

Annosta voidaan nostaa edelleen tarvittaessa vasteen ja sietokyvyn mukaisesti viikoittain tehtävinä lisäyksinä 50 mg kaksi kertaa vuorokaudessa (100 mg/vrk) suositeltuun enimmäisvuorokausiannokseen 400 mg (200 mg kaksi kertaa vuorokaudessa) saakka.

Lakosamidihoidon aloitus kerta-annoksella

Lakosamidihoito voidaan aloittaa myös yhdellä 200 mg:n kerta-annoksella, jota seuraa noin 12 tunnin kuluttua annettava ylläpitoannos 100 mg kahdesti vuorokaudessa (200 mg/vuorokausi). Tästä eteenpäin annosmuutokset tehdään edellä kuvatusti yksilöllisen vasteen ja sietokyvyn mukaan. Kerta- annos voidaan antaa potilaille tilanteissa, kun lääkärin määräyksestä halutaan saavuttaa nopeasti lakosamidin vakaan tilan pitoisuus plasmassa ja taata terapeuttinen teho. Kerta-annos tulee antaa lääkärin valvonnassa ottaen huomioon mahdollisten keskushermostoon (CNS) liittyvien haittavaikutusten lisääntyminen (ks. kohta 4.8). Kerta-annoksen antoa akuuteissa tilanteissa, kuten status epilepticuksessa, ei ole tutkittu.

Hoidon lopettaminen

Jos lakosamidihoito päädytään lopettamaan, on yleisesti käytössä olevan hoitokäytännön mukaisesti suositeltavaa vähentää annos asteittain (esim. pienentäen vuorokausiannosta 200 mg viikossa).

Siirtyminen suun kautta otettavasta lääkemuodosta laskimoon annettavaan lääkemuotoon tai päinvastoin voidaan tehdä ilman annostitrausta. Päivittäisen kokonaisannoksen ja kaksi kertaa vuorokaudessa tapahtuvan annon tulee pysyä samana.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäille potilaille annosta ei tarvitse pienentää. Iäkkäiden potilaiden hoidossa on huomioitava ikääntymiseen liittyvä munuaispuhdistuman heikkeneminen ja siihen liittyvä AUC-arvojen suureneminen (ks. seuraava kappale Munuaisten vajaatoiminta sekä kohta 5.2). Iäkkäiden potilaiden epilepsian hoidosta, etenkin yli 400 mg:n vuorokausiannoksilla, on vain vähän kliinistä tietoa (ks. kohdat 4.4, 4.8 ja 5.1).

Munuaisten vajaatoiminta

Lievää tai kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien (CLCR > 30 ml/min) annostusta ei tarvitse muuttaa. Potilaille, joilla on lievä tai kohtalainen munuaisten vajaatoiminta, voidaan harkita 200 mg:n kerta-annosta, mutta jatkossa annosnostot (> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (CLCR ≤ 30 ml/min) tai loppuvaiheen munuaissairaus, suositellaan ylläpitoannokseksi enimmillään 250 mg vuorokaudessa. Näille potilaille annosnosto tulee tehdä varoen. Jos kerta-annos on tarpeen, tulee käyttää 100 mg:n kerta-annosta ja sen jälkeen 50 mg:n annosta kahdesti vuorokaudessa ensimmäisen viikon ajan. Jos potilas tarvitsee hemodialyysihoitoa, heti hemodialyysin päättymisen jälkeen suositellaan ottamaan lisäannos, joka on enintään puolet jaetusta vuorokausiannoksesta.

Loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien potilaiden hoidossa on oltava varovainen, koska siitä on vähän kliinistä kokemusta ja koska metaboliitti (jolla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta) kumuloituu elimistöön.

Maksan vajaatoiminta

Lievää ja kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville suositellaan enintään annosta 300 mg/vrkuuttaa.

Tämän potilasryhmän annostitraus on tehtävä varoen ja samalla on huomioitava samanaikainen munuaisten vajaatoiminta. 200 mg:n kerta-annosta voidaan harkita, mutta jatkossa annosnostot

(> 200 mg/vuorokausi) tulee tehdä varoen. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 5.2). Lakosamidia tulee antaa vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville vain, jos odotettavissa olevat hoitohyödyt arvioidaan suuremmiksi kuin

mahdolliset riskit. Annosta voidaan joutua muuttamaan, ja potilasta on seurattava samalla tarkoin sairauden aktiivisuuden ja mahdollisten haittavaikutusten suhteen.

Pediatriset potilaat

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Valmistetta, jossa on havaittavissa hiukkasia tai värimuutoksia ei saa käyttää.

Infuusioneste annetaan 15−60 minuuttia kestävänä infuusiona kaksi kertaa vuorokaudessa. Jos annos on > 200 mg/infuusio (eli > 400 mg/vrk), infuusion suositeltu vähimmäiskesto on 30 minuuttia. Vimpat-infuusioneste voidaan antaa laskimoon laimentamattomana tai se voidaan laimentaa 0,9- prosenttiseen (9 mg/ml) natriumkloridiliuokseen, 5-prosenttiseen (50 mg/ml) glukoosiliuokseen tai Ringerin laktaatti-injektionesteeseen.

Vimpat-infuusiohoidosta kaksi kertaa vuorokaudessa on kokemusta enintään 5 vuorokauden ajalta.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Tiedossa oleva toisen tai kolmannen asteen eteis-kammiokatkos (AV-katkos).

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Itsetuhoajatukset ja -käyttäytyminen

Epilepsialääkkeiden käyttäjillä on raportoitu itsetuhoajatuksia ja -käyttäytymistä useisiin lääkkeen käyttöaiheisiin liittyen. Satunnaistettujen, lumekontrolloitujen epilepsialääketutkimusten meta- analyysissä on osoitettu vähäinen itsetuhoajatusten ja -käyttäytymisen lisääntymisen riski. Riskin mekanismia ei tunneta. Käytettävissä olevien tietojen perusteella ei lisääntyneen riskin mahdollisuutta voida sulkea pois lakosamidin käyttäjillä. Tämän vuoksi potilaita tulee seurata itsetuhoajatusten ja - käyttäytymisen varalta, ja asianmukaisen hoidon tarvetta tulee harkita. Potilaita (ja heidän omaisiaan) tulee neuvoa ottamaan yhteyttä lääkäriin, mikäli merkkejä itsetuhoajatuksista tai -käyttäytymisestä ilmenee (ks. kohta 4.8).

Sydämen rytmi ja johtuminen sydämessä

Kliinisissä tutkimuksissa lakosamidiin on havaittu liittyneen annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. Lakosamidia on käytettävä varoen, jos potilaalla tiedetään olevan sydämen johtumishäiriöitä, vaikea sydänsairaus (esim. aiemmin sairastettu sydäninfarkti tai sydämen vajaatoiminta), jos potilas on iäkäs tai jos lakosamidia käytetään yhdistelmänä sellaisten valmisteiden kanssa, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä.

Tällaisille potilaille on harkittava elektrokardiografiaa (EKG) sekä ennen lakosamidiannoksen suurentamista yli 400 mg:aan/vrk että vakaan lakosamidipitoisuuden saavuttamisen jälkeen.

Markkinoilletulon jälkeen on raportoitu toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksia. Lumekontrolloiduissa lakosamiditutkimuksissa epilepsiapotilailla ei esiintynyt eteisvärinää eikä eteislepatusta. Niitä on kuitenkin raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa (ks. kohta 4.8).

Potilaille pitäisi kertoa toisen tai kolmannen asteen AV-katkoksen oireista (esim. hitaasta tai epäsäännöllisestä pulssista, huimauksesta ja pyörtymisestä) sekä eteisvärinän ja eteislepatuksen oireista (esim. sydämentykytyksestä, nopeasta tai epäsäännöllisestä pulssista ja hengästymisestä). Potilasta pitäisi neuvoa hakeutumaan lääkärin hoitoon, jos näitä oireita esiintyy.

Huimaus

Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta, mikä saattaa lisätä tapaturmaisten vammojen tai kaatumisten vaaraa. Potilaita on siksi ohjattava olemaan varovaisia, kunnes he tunnistavat lääkkeestä mahdollisesti aiheutuvat vaikutukset (ks. kohta 4.8).

Tämä lääkevalmiste sisältää 2,6 mmol (eli 59,8 mg) natriumia per injektiopullo. Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioon.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lakosamidia on annettava varoen, jos potilas saa hoitoa lääkevalmisteilla, joihin tiedetään liittyvän PR-ajan pitenemistä (esim. karbamatsepiini, lamotrigiini, eslikarbatsepiini, pregabaliini), ja jos potilas saa hoitoa luokan I rytmihäiriölääkkeillä. Alaryhmäanalyysissa ei kuitenkaan tullut esille, että PR-aika olisi pidentynyt enemmän niillä potilailla, jotka saivat kliinisissä lääketutkimuksissa samanaikaisesti karbamatsepiinia tai lamotrigiinia.

In vitro -tiedot

Tiedot viittaavat yleisesti siihen, että lakosamidin käytön yhteydessä yhteisvaikutusten mahdollisuus on vähäinen. Tutkimukset in vitro osoittavat, ettei lakosamidi indusoi entsyymejä CYP1A2, 2B6, ja 2C9 eikä se estä entsyymejä CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 ja 2E1 kliinisissä tutkimuksissa plasmassa havaituilla pitoisuuksilla. Eräs tutkimus in vitro viittasi siihen, ettei P-glykoproteiini toimi lakosamidin kuljettajana suolessa. In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4- entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista.

In vivo -tiedot

Lakosamidi ei estä tai indusoi CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymejä kliinisesti merkittävässä määrin. Lakosamidi 200 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut midatsolaamin (metaboloituu CYP3A4-entsyymin välityksellä) AUC-arvoon, mutta midatsolaamin huippupitoisuus (Cmax) suureni hieman (30 %). Lakosamidi 300 mg kahdesti päivässä annettuna ei vaikuttanut omepratsolin (metaboloituu CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymien välityksellä) farmakokineettisiin ominaisuuksiin. CYP2C19-estäjä omepratsoli 40 mg kerran päivässä annettuna ei aiheuttanut kliinisesti merkittäviä muutoksia systeemiseen lakosamidialtistukseen. Näin ollen CYP2C19:n kohtuulliset estäjät eivät todennäköisesti vaikuta systeemiseen lakosamidialtistukseen kliinisesti merkittävässä määrin. Voimakkaiden CYP2C9-estäjien (esim. flukonatsolin) ja CYP3A4-estäjien (esim. itrakonatsolin, ketokonatsolin, ritonaviirin, klaritromysiinin) samanaikaisessa käytössä suositellaan noudattamaan varovaisuutta, koska systeeminen lakosamidialtistus voi suurentua. Tällaisia yhteisvaikutuksia ei ole osoitettu in vivo, mutta in vitro -tietojen perusteella ne ovat mahdollisia.

Voimakkaat entsyymin indusoijat, kuten rifampisiini tai mäkikuisma (Hypericum perforatum), saattavat vähentää kohtalaisesti systeemistä altistusta lakosamidille. Näiden entsyymiä indusoivien aineiden käytön aloittaminen ja lopettaminen on siksi toteutettava varoen.

Epilepsialääkkeet

Lakosamidi ei vaikuttanut yhteisvaikutustutkimuksessa merkittävästi plasman karbamatsepiini- ja valproiinihappopitoisuuteen. Karbamatsepiini ja valproiinihappo eivät vaikuttaneet plasman lakosamidipitoisuuteen. Populaatiofarmakokineettisessä analyysissä arvioitiin, että samanaikainen hoito muilla entsyymin indusoijiksi tiedetyillä epilepsialääkkeillä (karbamatsepiini, fenytoiini, fenobarbitaali eri annoksina) vähensi lakosamidin systeemistä kokonaisaltistusta 25 %.

Ehkäisytabletit

Eräässä yhteisvaikutustutkimuksessa ei havaittu kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia lakosamidin ja etinyyliestradiolia ja levonorgestreeliä sisältävien ehkäisytablettien välillä. Progestiinipitoisuudet pysyivät muuttumattomina, kun lääkevalmisteet annettiin samanaikaisesti.

Muut

Yhteisvaikutustutkimukset osoittivat, ettei lakosamidi vaikuttanut digoksiinin farmakokineettisiin ominaisuuksiin. Lakosamidin ja metformiinin välillä ei esiintynyt kliinisesti merkitseviä yhteisvaikutuksia.

Varfariinin samanaikainen käyttö lakosamidin kanssa ei aiheuta kliinisesti merkitseviä muutoksia varfariinin farmakokinetiikkaan ja farmakodynamiikkaan.

Vaikka farmakokineettistä tietoa lakosamidin ja alhoholin yhteisvaikutuksesta ei ole saatavilla, farmakodynaamisia vaikutuksia ei voida sulkea pois.

Lakosamidi sitoutuu heikosti alle 15-prosenttisesti proteiineihin. Siksi sellaisten kliinisesti merkitsevien lääkeaineiden yhteisvaikutusten, jotka aiheutuvat kilpailusta sitoutumiskohdasta proteiineihin, katsotaan olevan epätodennäköisiä.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Epilepsiaan ja epilepsialääkkeisiin yleisesti liittyvä riski

Kaikkien epilepsialääkkeiden yhteydessä on osoitettu, että epilepsiaan hoitoa saaneiden naisten

lapsilla epämuodostumien esiintyvyys on 2−3-kertaista väestössä yleensä esiintyvään 3 %:n määrään nähden. Hoitoa saaneessa potilasjoukossa havaittiin epämuodostumien lisääntymistä useista lääkkeistä koostuvan hoidon yhteydessä, mutta sitä ei ole pystytty selvittämään, missä määrin se johtuu hoidosta ja/tai sairaudesta.

Tehokasta epilepsialääkitystä ei saa kuitenkaan keskeyttää, koska sairauden paheneminen on haitallista sekä äidille että sikiölle.

Lakosamidiin liittyvä riski

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja lakosamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeet eivät viitanneet teratogeenisiin vaikutuksiin rotille tai kaniineille, mutta rotilla ja kaniineilla havaittiin alkiotoksisuutta emolle toksisilla annoksilla (ks. kohta 5.3). Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. Lakosamidia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä (hyödyt äidille ovat selkeästi suuremmat kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuvat riskit). Jos nainen päättää tulla raskaaksi, valmisteen käyttöä on harkittava tarkoin uudelleen.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö lakosamidi ihmisen rintamaitoon. Eläinkokeet ovat osoittaneet, että lakosamidi erittyy maitoon. Varotoimena imetys tulisi lopettaa lakosamidihoidon ajaksi.

Hedelmällisyys

Uros- tai naarasrotilla ei havaittu hedelmällisyyteen tai lisääntymiseen liittyviä haittavaikutuksia annoksilla, jotka saivat aikaan kaksi kertaa suuremman altistuksen ihmiselle suositeltuun enimmäisannokseen (MRHD) verrattuna.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Lakosamidilla on vähäinen tai kohtalainen vaikutus ajokykyyn ja kykyyn käyttää koneita. Lakosamidihoitoon on liittynyt huimausta ja näön sumenemista.

Potilaita on sen vuoksi kehotettava olemaan ajamatta autoa tai käyttämättä vaarallisia koneita niin kauan, kunnes he tietävät, miten lakosamidihoito vaikuttaa heidän kykyynsä suoriutua tällaisista toimista.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla 1 308 potilaalla tehtyjen liitännäishoitoa koskeneiden lumekontrolloitujen tutkimusten yhdistetyn analyysin perusteella kaikkiaan 61,9 %:lla lakosamidihoitoon satunnaistetuista ja 35,2 %:lla lumehoitoon satunnaistetuista potilaista raportoitiin vähintään yksi haittatapahtuma. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisimmin (≥ 10 %) raportoituja haittavaikutuksia olivat huimaus, päänsärky, pahoinvointi ja kaksoiskuvat. Ne olivat tavallisesti vaikeudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Osa haitoista oli annosriippuvaisia ja lievittyivät annosta pienentämällä. Keskushermoston (CNS) ja ruoansulatuselimistön haittavaikutusten esiintyvyys ja vaikeusaste väheni tavallisesti ajan mittaan.

Kaikissa näissä kontrolloiduissa tutkimuksissa haittavaikutusten vuoksi tutkimukseen osallistumisen keskeytti 12,2 % lakosamidihoitoon satunnaistetuista potilaista ja 1,6 % lumehoitoon satunnaistetuista. Lakosamidihoidon yhteydessä yleisin hoidon keskeyttämiseen johtanut haittavaikutus oli huimaus. CNS-haittavaikutusten kuten huimauksen esiintyminen saattaa olla yleisempää kerta-annoksen jälkeen.

Lakosamidin ja säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin monoterapian vertailukelpoisuutta on selvitetty kliinisessä ”non-inferiority”-vertailututkimuksessa. Tutkimustietojen analyysin mukaan yleisimmin (≥ 10 %) raportoidut haittavaikutukset olivat päänsärky ja huimaus. Haittavaikutusten vuoksi hoidon keskeytti 10,6 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 15,6 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa esitetään tiedot haittavaikutuksista, jotka on raportoitu kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan jälkeisessä käyttökokemuksessa. Esiintymistiheydet on määritelty seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Elinjärjestelmä

Hyvin yleiset

Yleiset

Melko harvinaiset

Tuntematon

Veri ja imukudos

 

 

 

Agranulosytoosi(1)

Immuunijärjestelmä

 

 

Lääkeaine-

Lääkkeeseen

 

 

 

yliherkkyys(1)

liittyvä

 

 

 

 

yleisoireinen

 

 

 

 

eosinofiilinen

 

 

 

 

reaktio

 

 

 

 

(DRESS)(1)

Psyykkiset häiriöt

 

Masennus

Aggressiivisuus(1)

 

 

 

Sekavuustila

Agitaatio(1)

 

 

 

Unettomuus(1)

Euforinen mieliala(1)

 

 

 

 

Psykoottinen häiriö(1)

 

 

 

 

Itsemurhayritys(1)

 

 

 

 

Itsetuhoajatus(1)

 

 

 

 

Hallusinaatio(1)

 

Hermosto

Huimaus

Tasapainohäiriöt

Pyörtyminen(2)

 

 

Päänsärky

Koordinaation

 

 

 

 

poikkeavuudet

 

 

 

 

Muistin

 

 

 

 

heikkeneminen

 

 

 

 

Kognitiiviset häiriöt

 

 

 

 

Uneliaisuus

 

 

 

 

Vapina

 

 

 

 

Silmävärve

 

 

 

 

Tuntoaistin

 

 

 

 

epäherkkyys

 

 

 

 

Puhe- ja ääntöhäiriö

 

 

 

 

Tarkkaavaisuushäiriö

 

 

 

 

Poikkeava

 

 

 

 

tuntoaistimus

 

 

Silmät

Kaksoiskuvat

Näön sumeneminen

 

 

Kuulo ja

 

Kiertohuimaus

 

 

tasapainoelin

 

Tinnitus

 

 

Sydän

 

 

Eteis-

 

 

 

 

kammiokatkos(1,2)

 

 

 

 

Sydämen

 

 

 

 

harvalyöntisyys(1,2)

 

 

 

Eteisvärinä(1,2)

 

 

 

Eteislepatus(1,2)

 

Ruoansulatuselimistö Pahoinvointi

Oksentelu

 

 

 

Ummetus

 

 

 

Ilmavaivat

 

 

 

Ruoansulatushäiriöt

 

 

 

Suun kuivuminen

 

 

 

Ripuli

 

 

Maksa ja sappi

 

Poikkeavat maksan

 

 

 

toimintakokeiden

 

 

 

tulokset(2)

 

 

 

Maksaentsyymiarvon

 

 

 

suureneminen

 

 

 

(> 2 x ULN)(1)

 

Iho ja ihonalainen

Kutina

Angioedeema(1)

Stevens-

kudos

Ihottuma(1)

Urtikaria(1)

Johnsonin

 

 

 

oireyhtymä(1)

 

 

 

Toksinen

 

 

 

epidermaalinen

 

 

 

nekrolyysi(1)

Tuki- ja

Lihaskouristukset

 

 

liikuntaelimistö ja

 

 

 

sidekudos

 

 

 

Yleisoireet ja

Kävelyn häiriö

Punoitus(2)

 

antopaikassa

Voimattomuus

 

 

todettavat haitat

Väsymys

 

 

 

Ärtyvyys

 

 

 

Humaltunut olo

 

 

 

Injektiokohdan kipu

 

 

 

tai vaiva(2)

 

 

 

Ärsytys(2)

 

 

Vammat ja

Kaatumiset

 

 

myrkytykset

Ihon laseraatio

 

 

 

Ruhje

 

 

(1)Haittavaikutukset, jotka on raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisessä käyttökokemuksessa.

(2)Ks. kohta Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus.

(3)Paikalliset haittavaikutukset, jotka liittyvät laskimoon antoon.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Lakosamidin käyttöön liittyy annosriippuvaista PR-ajan pitenemistä. PR-ajan pitenemiseen liittyviä haittavaikutuksia (esim. eteis-kammiokatkoksia, pyörtymistä, bradykardiaa) saattaa esiintyä. Kliinisten lisätutkimusten mukaan ensimmäisen asteen eteis-kammiokatkoksen esiintyvyys on epilepsiapotilailla melko harvinaista: 0,7 %:lla 200 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0 %:lla

400 mg:n lakosamidiannoksia saaneista, 0,5 %:lla 600 mg:n lakosamidiannoksia saaneista ja 0 %:lla lumelääkettä saaneista. Näissä tutkimuksissa ei havaittu toisen asteen tai vakavampia eteis- kammiokatkoksia. Lakosamidihoitoon liittyneitä toisen ja kolmannen asteen eteis-kammiokatkoksia on kuitenkin raportoitu myyntiluvan saamisen jälkeisen käyttökokemuksen yhteydessä. Monoterapiaa koskeneessa kliinisessä tutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, PR-ajan pitenemisaste oli lakosamidilla ja karbamatsepiinilla samaa luokkaa. Liitännäishoitoa koskeneiden kliinisten tutkimusten yhdistettyjen tietojen mukaan pyörtymisten esiintyvyys oli melko harvinaista eikä esiintyvyydessä ollut eroja lakosamidihoitoa (n = 944) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,1 %) ja lumehoitoa (n = 364) saaneiden epilepsiapotilaiden (0,3 %) välillä. Monoterapiaa koskeneissa kliinisissä tutkimuksissa, joissa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin, pyörtymisiä raportoitiin 7:llä (1,6 %) 444 potilaan lakosamidiryhmässä ja 1:llä (0,2 %) 442 potilaan säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä. Eteisvärinää tai eteislepatusta ei esiintynyt lyhytkestoisten kliinisten tutkimusten aikana, mutta niitä on raportoitu sokkouttamattomissa epilepsiatutkimuksissa ja markkinoilletulon jälkeisessä seurannassa.

Poikkeavat laboratoriotulokset

Lakosamidilla tehdyissä kontrolloiduissa tutkimuksissa on havaittu poikkeavia maksan toimintakokeiden tuloksia paikallisalkuista epilepsiaa sairastavilla aikuispotilailla, joilla oli samanaikaisesti käytössä 1–3 epilepsialääkettä. ALAT-arvo suureni ≥ 3 x ULN (normaaliarvojen yläraja) 0,7 %:lla (7/935) Vimpat-hoitoa saaneista potilaista ja 0 %:lla (0/356) lumelääkettä saaneista potilaista.

Usean elimen yliherkkyysreaktiot

Osalla epilepsialääkkeillä hoidetuista potilaista on raportoitu usean elimen yliherkkyysreaktioita. Lääkkeeseen liittyvä yleisoireinen eosinofiilinen reaktio tunnetaan myös nimellä DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Nämä reaktiot ilmentyvät monin eri tavoin, mutta tyypillisesti esiintyy kuumetta ja ihottumaa, ja ne voivat kohdistua eri elinryhmiin. Jos usean elimen yliherkkyysreaktiota epäillään, lakosamidin käyttö on lopetettava.

Pediatriset potilaat

16–18-vuotiailla nuorilla haittavaikutusten esiintymistiheys, tyyppi ja vaikeusaste oletaan olevan samanlainen kuin aikuisilla. Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa alle 16-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä osoitettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Iäkkäät potilaat

Lakosamidiin liittyvät haittavaikutukset iäkkäillä potilailla (≥ 65-vuotiailla) olivat tyypiltään samankaltaisia kuin alle 65-vuotiailla monoterapiatutkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin. Kaatumisia, ripulia ja vapinaa raportoitiin kuitenkin ilmenevän iäkkäillä enemmän (ero ≥ 5 %) kuin nuoremmilla aikuispotilailla. Iäkkäillä raportoitu yleisin sydämeen liittynyt haittavaikutus nuorempiin verrattuna oli ensimmäisen asteen eteis- kammiokatkos. Sitä raportoitiin lakosamidiryhmässä 4,8 %:lla (3/62) iäkkäistä ja 1,6 %:lla (6/382) nuoremmista aikuispotilaista. Haittatapahtumien vuoksi hoidon lopetti lakosamidiryhmässä 21,0 % (13/62) iäkkäistä ja 9,2 % (35/382) nuoremmista aikuispotilaista. Nämä erot iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä olivat samankaltaisia kuin vaikuttavan vertailuaineen ryhmässä havaitut.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Oireet

Lakosamidin tahattoman tai tahallisen yliannostuksen jälkeen havaitut oireet liittyvät pääasiassa keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön.

Yli 400 mg:n mutta enintään 800 mg:n annoksille altistuneilla potilailla ilmenneet haittavaikutukset eivät tyypiltään eronneet kliinisesti niistä, joita ilmeni lakosamidin suositusannoksia saaneilla potilailla.

Yli 800 mg:n annoksen jälkeen raportoituja reaktioita ovat heitehuimaus, pahoinvointi, oksentelu ja kouristuskohtaukset (yleistyvät toonis-klooniset kohtaukset, status epilepticus). Myös sydämen johtumishäiriöitä, sokkia ja koomaa on havaittu. Potilaiden kuolemia on raportoitu silloin, kun lakosamidin yksittäinen akuutti yliannos on ollut useita grammoja.

Hoito

Lakosamidiyliannostuksen hoitoon ei ole spesifistä vasta-ainetta. Lakosamidiyliannostuksen hoidon tulee käsittää yleiset elintoimintoja tukevat hoitotoimenpiteet ja tarvittaessa voidaan antaa hemodialyysihoitoa (ks. kohta 5.2).

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: epilepsialääkkeet, muut epilepsialääkkeet, ATC-koodi: N03AX18

Vaikutusmekanismi

Vaikuttava aine, lakosamidi (R-2-asetamido-N-bentsyyli-3-metoksipropionamidi) on funktionalisoitu aminohappo.

Lakosamidin tarkkaa antiepileptistä vaikutusmekanismia ei ole selvitetty täysin ihmisellä. Elektrofysiologiset tutkimukset in vitro ovat osoittaneet, että lakosamidi tehostaa selektiivisesti jänniteherkkien natriumkanavien hidasta inaktivaatiota, minkä tuloksena yliärtyvä hermosolukalvo stabiloituu.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Lakosamidi suojasi kohtauksilta monissa paikallisalkuisten ja primaaristi yleistyvien kohtausten eläinmalleissa ja viivästytti kohtausten kehittymistä.

Muissa kuin kliinisissä kokeissa yhdistelmänä levetirasetaamin, karbamatsepiinin, fenytoiinin, valproaatin, lamotrigiinin, topiramaatin tai gabapentiinin kanssa annetulla lakosamidilla osoitettiin olevan synergistisesti tai additiivisesti kouristuksia estäviä vaikutuksia.

Kliininen teho ja turvallisuus

Monoterapia

Lakosamidin teho monoterapiahoitona on vahvistettu rinnakkaisryhmillä tehdyssä kaksoissokkoutetussa vertailututkimuksessa, jossa lakosamidia verrattiin säädellysti vapautuvaan karbamatsepiiniin 886:lla vähintään 16-vuotiaalla potilaalla, joilla oli vasta tai äskettäin diagnosoitu epilepsia. Tutkimuksen sisäänottokriteereihin kuului provosoimattomien paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten esiintyminen. Potilaat satunnaistettiin suhteessa 1:1 saamaan tabletteina joko säädellysti vapautuvaa karbamatsepiinia tai lakosamidia. Annosvasteeseen perustunut annos oli säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä 400–

1 200 mg/vrk ja lakosamidiryhmässä 200–600 mg/vrk. Hoito kesti vasteen mukaan pisimmillään 121 viikkoa.

Kaplan-Meierin eloonjäämisanalyysissa 6 kuukautta kohtauksettomina pysyi arviolta 89,8 % lakosamidilla hoidetuista potilaista ja 91,1 % säädellysti vapautuvalla karbamatsepiinilla hoidetuista potilaista. Hoitojen välinen korjattu absoluuttinen ero oli −1,3 % (95 %:n luottamusväli: −5,5–2,8). Kaplan-Meier-estimaatit olivat 12 kuukauden kohtauksettomuuden osalta 77,8 % lakosamidiryhmässä ja 82,7 % säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä.

Vähintään 65-vuotiaista iäkkäistä potilaista (62 potilasta lakosamidiryhmässä, 57 potilasta säädellysti vapautuvan karbamatsepiinin ryhmässä) yhtä moni kummassakin hoitoryhmässä pysyi 6 kuukautta kohtauksettomina. Tältä osin luvut olivat myös samaa luokkaa kuin koko tutkimusjoukossa havaitut. Lakosamidin ylläpitoannos oli iäkkäiden ryhmässä 200 mg/vrk 55 potilaalla (88,7 %), 400 mg/vrk

6 potilaalla (9,7 %), ja yhden potilaan (1,6 %) annos nostettiin yli 400 mg:aan/vrk.

Siirtyminen monoterapiaan

Lakosamidin turvallisuutta ja tehoa monoterapiaan siirryttäessä on arvioitu kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa monikeskustutkimuksessa, jossa käytettiin historiallista verrokkia. Tässä tutkimuksessa 425 iältään 16–70-vuotiasta potilasta, joilla oli hallitsemattomia paikallisalkuisia kohtauksia ja jotka käyttivät joko 1:tä tai 2:ta markkinoilla olevaa epilepsialääkevalmistetta vakaina annoksina, satunnaistettiin siirtymään pelkkään lakosamidihoitoon (joko 400 mg/vrk tai 300 mg/vrk suhteessa 3:1). Niillä hoidetuilla potilailla, jotka pysyivät mukana annoksen titrausvaiheen loppuun saakka (284 potilasta) ja aloittivat samanaikaisten epilepsialääkkeiden purkamisen (99 potilasta), monoterapiaa jatkettiin (ensin mainitussa ryhmässä 71,5 %:lla ja toisena mainitussa ryhmässä

70,7 %:lla) 57–105 päivän ajan (mediaani 71 päivää), kun tavoitteena oli 70 päivän seuranta-aika.

Liitännäishoito

Lakosamidin tehoa liitännäishoitona suositelluilla annoksilla (200 mg/vrk, 400 mg/vrk) tutkittiin kolmessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa 12 viikon

mittaisen ylläpitojakson ajan. Myös lakosamidiannoksen600 mg/vrk osoitettiin kontrolloiduissa liitännäishoitoa selvittävissä tutkimuksissa olevan tehokas, mutta teho oli samankaltainen kuin annoksella 400 mg/vrk, ja potilaat sietivät tämän annoksen usein huonommin, koska siitä aiheutui keskushermostoon ja ruoansulatuselimistöön kohdistuvia haittavaikutuksia. Siksi annosta 600 mg/vrk ei suositella. Suositeltu enimmäisannos on 400 mg/vrk. Näissä tutkimuksissa oli mukana

1 308 potilasta, joilla oli esiintynyt paikallisalkuisia kohtauksia keskimäärin 23 vuoden ajan. Tutkimukset oli suunniteltu arvioimaan lakosamidin tehoa ja turvallisuutta, kun sitä käytettiin

samanaikaisesti 1−3 epilepsialääkkeen kanssa epilepsiapotilailla, joilla oli huonossa hoitotasapainossa oleva paikallisalkuinen toissijaisesti yleistyvä tai yleistymätön epilepsia. Niiden tutkimuspotilaiden kokonaisosuus, joilla kohtausten esiintymistiheys väheni puoleen, oli 23 % lumeryhmässä, 34 % lakosamidiannoksen 200 mg/vrk ryhmässä ja 40 % lakosamidiannoksen 400 mg/vrk ryhmässä.

Lakosamidin yksittäisen i.v. kerta-annoksen farmakokinetiikkaa ja turvallisuutta määritettiin avoimessa monikeskustutkimuksessa, jossa arvioitiin nopeasti aloitetun lakosamidihoidon turvallisutta ja siedettävyyttä käyttäen yhtä i.v. kerta-annosta (mukaan lukien 200 mg). Hoitoa jatkettiin kahdesti vuorokaudessa suun kautta annetulla annoksella (ekvivalentti i.v. annoksen kanssa) liitännäishoitona paikallisalkuisten toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien kohtausten hoidossa aikuisilla 16–60- vuotiailla potilailla.

5.2 Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kun valmiste annetaan laskimoon, huippupitoisuus (Cmax) saavutetaan infuusion lopussa. Suun kautta

(100−800 mg) ja laskimoon (50−300 mg) tapahtuvan annon jälkeen plasman pitoisuudet suurenevat annosriippuvaisesti.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus on noin 0,6 l/kg. Lakosamidi sitoutuu alle 15-prosenttisesti plasman proteiineihin.

Biotransformaatio

Annoksesta 95 % erittyy virtsaan muuttumattomana aineena ja metaboliitteina. Lakosamidin metaboliaa ei ole kuvattu täysin. Pääasialliset virtsaan erittyvät yhdisteet ovat muuttumaton lakosamidi (noin 40 % annoksesta) ja sen O-desmetyylimetaboliitti alle 30 %.

Virtsassa esiintyvästä lääkeainemäärästä noin 20 % on seriinijohdokseksi esitettyä polaarista osuutta, mutta sitä havaittiin vain pieniä määriä (0−2 %) joidenkin tutkimuspotilaiden plasmassa. Virtsassa havaittiin pieniä määriä (0,5−2 %) muita metaboliitteja.

In vitro -tiedot osoittavat, että CYP2C9-, CYP2C19- ja CYP3A4-entsyymit kykenevät katalysoimaan O-desmetyylimetaboliitin muodostumista, mutta tähän pääasiassa osallistuvaa isoentsyymiä ei ole varmistettu in vivo. Lakosamidialtistuksessa ei havaittu kliinisesti merkityksellisiä eroja, kun sen farmakokinetiikkaa verrattiin tehokkaasti metaboloivilla (funktionaalinen CYP2C19) ja heikosti metaboloivilla (funktionaalisen CYP2C19-entsyymin puutos). Yhteisvaikutustutkimuksessa omepratsolin (CYP2C19-estäjä) kanssa ei myöskään havaittu kliinisesti merkitseviä muutoksia plasman lakosamidipitoisuudessa, mikä viittaa siihen, että tämän metaboliareitin merkitys on vähäinen.

O-desmetyylilakosamidin pitoisuus plasmassa on noin 15 % plasman lakosamidipitoisuudesta. Tällä pääasiallisella metaboliitilla ei ole tunnettua farmakologista vaikutusta.

Eliminaatio

Lakosamidi eliminoituu systeemisestä verenkierrosta pääasiassa erittymällä munuaisten kautta sekä biotransformaation avulla. Kun suun kautta ja laskimoon annettiin radioaktiivisesti merkittyä lakosamidia, noin 95 % annetusta radioaktiivisuudesta havaittiin virtsassa ja alle 0,5 % havaittiin ulosteissa. Muuttumattoman lääkeaineen eliminaation puoliintumisaika on noin 13 tuntia. Farmakokinetiikka on annosriippuvainen ja tasainen ajan mittaan. Yksilöiden välinen ja yksilön sisäinen vaihtelu on vähäistä. Kun valmistetta annetaan kaksi kertaa vuorokaudessa, plasman vakaan tilan pitoisuus saavutetaan kolmen vuorokauden kuluttua. Plasman pitoisuudet suurenevat siten, että kertymiskerroin on noin 2.

Yksittäinen 200 mg kerta-annos on vakaan tilan pitoisuudeltaan verrattavissa kahdesti vuorokaudessa suun kautta annettavaan 100 mg annokseen.

Farmakokinetiikka erityisryhmillä

Sukupuoli

Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, ettei sukupuolella ole kliinisesti merkitsevää vaikutusta plasman lakosamidipitoisuuteen.

Munuaisten vajaatoiminta

Lakosamidin AUC-arvo suureni lievää ja kohtalaista munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla noin 30 %, ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien ja hemodialyysihoitoa tarvitsevien loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien AUC-arvo suureni noin 60 % terveisiin koehenkilöihin verrattuna, kun taas huippupitoisuus (Cmax) pysyi muuttumattomana.

Lakosamidi poistuu elimistöstä tehokkaasti hemodialyysin avulla. Neljän tunnin hemodialyysihoidon jälkeen lakosamidin AUC-arvo oli pienentynyt noin puoleen. Hemodialyysin jälkeen suositellaan siksi ottamaan lisäannos (ks. kohta 4.2). Kohtalaista ja vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien altistus O-desmetyylimetaboliitille oli suurentunut moninkertaiseksi. Kun loppuvaiheen munuaissairautta sairastavat potilaat eivät saaneet hemodialyysihoitoa, pitoisuudet suurenivat ja niiden suureneminen jatkui koko 24 tuntia kestäneen näytteiden keräämisen ajan. Ei tiedetä, lisääkö loppuvaiheen munuaissairautta sairastavien suurentunut altistus metaboliitille haittavaikutusten esiintyvyyttä, mutta metaboliitilla ei ole todettu farmakologisia vaikutuksia.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien (Child-Pugh luokka B) plasman lakosamidipitoisuus oli suurentunut (noin 50 % AUCnorm-arvoa suurempi). Suurempi altistus johtui osin tutkittujen potilaiden samanaikaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä. Potilaiden muun kuin munuaisten kautta tapahtuvan puhdistuman heikkenemisen arvioitiin suurentavan lakosamidin AUC-arvoa 20 %. Lakosamidin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavilla (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät (yli 65-vuotiaat)

Iäkkäillä mies- ja naispuolisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa oli mukana neljä yli 75-vuotiasta potilasta, ja miesten AUC-arvot olivat suurentuneet noin 30 % ja naisten noin 50 % nuoriin miehiin verrattuna. Tämä liittyy osittain alhaisempaan painoon. Miesten painon normalisoitu ero on 26 % ja naisten 23 %. Myös altistuksessa esiintyvän vaihtelun havaittiin suurentuneen. Tässä tutkimuksessa iäkkäiden potilaiden lakosamidin munuaispuhdistuma oli heikentynyt vain hieman. Yleistä annoksen pienentämistä ei katsota tarpeelliseksi, ellei se ole aiheellista munuaisten toiminnan heikkenemisen vuoksi (ks. kohta 4.2).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksisuustutkimuksissa todetut plasman lakosamidipitoisuudet olivat samankaltaisia tai vain niukasti suurempia kuin potilailla havaitut pitoisuudet, joten ihmisen altistuksen marginaali on kapea tai marginaalia ei ole.

Koirille anestesian aikana laskimoon annetulla lakosamidilla tehdyssä farmakologista turvallisuutta selvittävässä tutkimuksessa havaittiin PR-ajan ja QRS-kompleksin keston ohimenevää pitenemistä sekä verenpaineen alenemista, mitkä johtuivat todennäköisimmin sydäntä lamaavasta vaikutuksesta. Nämä ohimenevät muutokset ilmaantuivat samojen pitoisuuksien yhteydessä, joita havaitaan kliiniseen käyttöön suositellun enimmäisannoksen jälkeen. Kun koirille ja makaki-apinoille annettiin

anestesian aikana laskimoon annoksia 15−60 mg/kg, havaittiin eteisen ja kammion johtavuuden hidastumista, eteis-kammiokatkoksia ja eteis-kammiodissosiaatiota.

Toistuvan altistuksen aiheuttamaa toksisuutta selvittävissä tutkimuksissa rotilla havaittiin lieviä korjaantuvia maksan muutoksia, joita ilmaantui kolminkertaisesta kliinisestä altistuksesta lähtien. Tällaisia muutoksia olivat maksan painon nousu, maksasolujen liikakasvu, seerumin

maksaentsyymipitoisuuksien suureneminen ja kokonaiskolesteroli- ja triglyseridiarvojen suureneminen. Maksasolujen liikakasvun lisäksi ei havaittu muita histopatologisia muutoksia. Jyrsijöillä ja kaniineilla tehdyissä lisääntymis- ja kehitystoksisuutta selvittävissä tutkimuksissa ei havaittu teratogeenisia vaikutuksia. Kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja syntymänaikaisen poikaskuolleisuuden lisääntymistä ja elävänä syntyneiden pentueiden koon vähäistä pienenemistä sekä poikasten painon alenemista kuitenkin havaittiin, kun valmistetta annettiin rottaemolle toksisina annoksina, joista aiheutuva altistus on samansuuruinen kuin kliinisestä käytöstä aiheutuvaksi odotettu altistus. Koska eläimillä ei voitu tutkia suurempia altistuksia emolle aiheutuvan toksisuuden vuoksi, tiedot eivät ole riittäviä kuvaamaan täysin altistuksesta alkioon ja sikiöön kohdistuvia toksisia ja teratogeenisia vaikutuksia.

Rotilla tehdyt tutkimukset osoittivat, että lakosamidi ja/tai sen metaboliitit läpäisevät istukkaesteen helposti.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Injektionesteisiin käytettävä vesi

Natriumkloridi

Suolahappo (pH:n säätöön)

6.2 Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3 Kestoaika

3 vuotta.

Kemiallisen ja fyysisen käytönaikaisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia enintään 25 °C:n lämpötilassa, kun valmiste on sekoitettu kohdassa 6.6 mainittuihin laimentimiin ja säilytetty lasipullossa tai PVC-pussissa.

Mikrobiologiselta kannalta valmiste tulisi käyttää heti. Jos valmistetta ei käytetä heti, käytönaikaiset säilytysajat ja -olosuhteet ovat käyttäjän vastuulla eivätkä saisi tavallisesti ylittää 24 tuntia 2−8 °C:n lämpötilassa, ellei valmisteen laimentamista ole tehty valvotuissa ja validoiduissa aseptisissa olosuhteissa.

6.4 Säilytys

Säilytä alle 25 °C.

Tarkista säilytysolosuhteet lääkevalmisteen laimentamisen jälkeen kohdasta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Väritön tyypin I lasinen injektiopullo, jossa klooributyylikuminen suljin, joka on päällystetty fluoripolymeerilla.

1 x 20 ml ja 5 x 20 ml pakkaukset.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Tämä lääkevalmiste on yhtä käyttökertaa varten, käyttämättä mahdollisesti jäävä liuos on hävitettävä.

Vimpat-infuusioneste on fysikaalisesti yhteensopiva ja sen kemialliset ominaisuudet säilyvät vähintään 24 tunnin ajan, kun valmiste sekoitetaan seuraaviin liuottimiin ja säilytetään lasipullossa tai

PVC-pussissa enintään 25 °C:n lämpötilassa. Laimentimet:

0,9-prosenttinen (9 mg/ml) natriumkloridiliuos

5-prosenttinen (50 mg/ml) glukoosiliuos Ringerin laktaatti-injektioneste.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bryssel

Belgia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/08/470/016–017

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29. elokuuta 2008

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 31. heinäkuuta 2013

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla

http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä