Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

ViraferonPeg (peginterferon alfa-2b) – Valmisteyhteenveto - L03AB10

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiViraferonPeg
ATC-koodiL03AB10
Lääkeainepeginterferon alfa-2b
ValmistajaMerck Sharp

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ViraferonPeg 50 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten ViraferonPeg 80 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten ViraferonPeg 100 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten ViraferonPeg 120 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten ViraferonPeg 150 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

ViraferonPeg 50 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 50 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä injektiopullosta saadaan 50 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

ViraferonPeg 80 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 80 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä injektiopullosta saadaan 80 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

ViraferonPeg 100 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 100 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä injektiopullosta saadaan 100 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

ViraferonPeg 120 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 120 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä injektiopullosta saadaan 120 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

ViraferonPeg 150 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sisältää 150 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä injektiopullosta saadaan 150 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

Vaikuttava aine on rekombinantti interferoni alfa-2b*:n kovalentti konjugaatio monometoksipolyetyleeniglykolin kanssa. Tämän valmisteen tehoa ei tule verrata toiseen saman terapeuttisen ryhmän pegyloituun tai pegyloimattomaan proteiiniin (ks. kohta 5.1).

*tuotettuna rDNA tekniikalla E. colin kloonissa, johon on plasmidissa siirretty ihmisen valkosoluista peräisin oleva interferoni alfa-2b-geeni.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi injektiopullo sisältää 40 mg sakkaroosia per 0,5 ml.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Valkoinen jauhe

Kirkas ja väritön liuotin

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Aikuiset (kolmoishoito)

ViraferonPeg yhdessä ribaviriinin ja bosepreviirin kanssa (kolmoishoito) on tarkoitettu kroonisen C- hepatiitin genotyypin 1 infektion hoitoon aikuisille potilaille (18 vuotta täyttäneille), joilla on kompensoitunut maksasairaus ja jotka eivät ole aikaisemmin saaneet hoitoa tai joiden aikaisempi hoito on osoittautunut tehottomaksi (ks. kohta 5.1).

On tarpeen tutustua ribaviriinin ja bosepreviirin valmisteyhteenvetoihin, kun ViraferonPegia käytetään yhdessä näiden lääkkeiden kanssa.

Aikuiset (kaksoishoito ja monoterapia)

ViraferonPeg on tarkoitettu käytettäväksi aikuisille potilaille (18 vuotta täyttäneille), joilla on krooninen C-hepatiitti ja hepatiitti C-viruksen RNA (HCV-RNA) on positiivinen, mukaan lukien potilaat, joilla on kompensoitunut kirroosi ja/tai joilla on kliinisesti stabiili samanaikainen HIV-infektio (ks. kohta 4.4).

ViraferonPeg yhdessä ribaviriinin kanssa (kaksoishoito) on tarkoitettu kroonisen C-hepatiitin hoitoon aikuisille, aiemmin hoitamattomille potilaille, mukaan lukien potilaat, joilla on kliinisesti stabiili samanaikainen HIV-infektio ja aikuisille potilaille, joilla aiempi hoito alfainterferonin (pegyloidun tai pegyloimattoman) ja ribaviriinin yhdistelmällä tai pelkällä alfainterferonilla ei tehonnut (ks. kohta 5.1).

Interferonia, mukaan lukien ViraferonPeg, käytetään yksinään lähinnä silloin kun haittavaikutukset tai vasta-aiheet estävät ribaviriinin käytön.

On tarpeen tutustua ribaviriinin valmisteyhteenvetoon, kun ViraferonPegia käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa.

Pediatriset potilaat (kaksoishoito)

ViraferonPeg on tarkoitettu yhdessä ribaviriinin kanssa 3 vuotta täyttäneille lapsille ja nuorille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C-hepatiitti, joilla maksa ei ole dekompensoitunut, ja joilla HCV-RNA on positiivinen.

Kun päätetään olla lykkäämättä hoitoa aikuisikään, on tärkeää ottaa huomioon, että yhdistelmähoito aiheutti kasvun hidastumista, joka joillakin potilailla voi olla palautumatonta. Päätös hoidosta tehdään tapauskohtaisesti (ks. kohta 4.4).

Kun ViraferonPegia käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, on tarpeen tutustua ribaviriinikapseleiden tai -oraaliliuoksen valmisteyhteenvetoon.

4.2Annostus ja antotapa

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt C-hepatiitin hoitoon.

Annostus

ViraferonPeg annetaan kerran viikossa injektiona ihonalaisesti. Tarvittavan annoksen suuruus aikuisille riippuu siitä, annetaanko se yhdistelmähoitona (kaksoishoitona tai kolmoishoitona) vai yksinään.

Yhdistelmähoito ViraferonPegilla (kaksoishoito tai kolmoishoito)

Kaksoishoito (ViraferonPeg yhdessä ribaviriinin kanssa): koskee kaikkia aikuisia sekä yli 3-vuotiaita pediatrisia potilaita.

Kolmoishoito (ViraferonPeg yhdessä ribaviriinin ja bosepreviirin kanssa): koskee aikuisia potilaita, joilla on genotyypin 1 krooninen C-hepatiitti.

Aikuiset – Annettava annos

ViraferonPegia 1,5 mikrogrammaa/kg/viikko yhdessä ribaviriinikapseleiden kanssa.

Samanaikaisesti ribaviriinin kanssa käytettäväksi tarkoitetun ViraferonPegin annos 1,5 g/kg voidaan antaa painoluokittain ViraferonPegin vahvuuden mukaan, kuten on esitetty taulukossa 1. Ribaviriinikapselit otetaan suun kautta päivittäin kahtena osa-annoksena ruoan kanssa (aamuin illoin).

Taulukko 1 Annostus yhdistelmähoidossa*

Potilaan paino

ViraferonPeg

Ribaviriinikapselit

(kg)

 

 

 

 

 

ViraferonPegin

Annos kerran

Päivittäinen

Kapseleiden

 

vahvuus

viikossa

ribaviriinin

lukumäärä

 

( g/0,5ml)

(ml)

kokonaisannos

(200 mg)

 

 

 

(mg)

 

< 40

0,5

4a

 

 

 

 

 

40–50

0,4

4a

51–64

0,5

4a

65–75

0,5

5b

76–80

0,5

5b

81–85

0,5

6c

86–105

0,5

6c

> 105

0,5

7d

a:2 aamuisin 2 iltaisin

b:2 aamuisin, 3 iltaisin

c:3 aamuisin, 3 iltaisin

d:3 aamuisin, 4 iltaisin

* On tarpeen tutustua bosepreviirin valmisteyhteenvetoon, jossa on bosepreviirin annostukseen kolmoishoidossa liittyvät yksityiskohtaiset tiedot.

Aikuiset – Hoidon kesto – Aiemmin hoitamattomat potilaat

Kolmoishoito: Tutustu bosepreviirin valmisteyhteenvetoon.

Kaksoishoito: Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus – Potilaat, joilla on genotyypin 1 virus ja joilla HCV-RNA ei laske alle havaitsemisrajan tai joilla ei havaittu riittävää virologista hoitovastetta 4 tai 12 viikon hoidon jälkeen, saavat erittäin epätodennäköisesti pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ja hoidon keskeyttämistä pitää harkita (ks. myös kohta 5.1).

Genotyyppi 1:

-Hoitoa jatketaan vielä yhdeksän kuukautta (ts. yhteensä 48 viikkoa) potilailla, joilla HCV-RNA on alle havaitsemisrajan hoitoviikolla 12.

-Potilailla, joilla HCV-RNA:n taso on havaittavissa, mutta joilla on ≥ 2 logaritmin alenema lähtötasoon verrattuna viikolla 12, hoito pitää arvioida uudelleen viikolla 24 ja jos HCV-RNA on alle havaitsemisrajan, hoitoa jatketaan loppuun asti (ts. yhteensä 48 viikkoa). Jos HCV-RNA on kuitenkin havaittavissa vielä viikolla 24, hoidon lopettamista pitää harkita.

-Niillä potilailla, joilla on genotyypin 1 infektio ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml) ja joilla HCV-RNA oli muuttunut negatiiviseksi viikolla 4 ja jotka olivat edelleen HCV-RNA-negatiivisia viikolla 24, hoito voidaan joko lopettaa tähän 24 viikon jaksoon tai sitä voidaan jatkaa vielä toiset 24 viikkoa (ts. hoidon kesto yhteensä 48 viikkoa). Kahdenkymmenenneljän (24) viikon pituiseen hoitoon saattaa kuitenkin liittyä suurempi taudin uusiutumisen riski verrattuna 48 viikon pituiseen hoitoon (ks. kohta 5.1).

Genotyypit 2 ja 3:

On suositeltavaa antaa kaksoishoitoa kaikille potilaille 24 viikkoa, lukuun ottamatta samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavia potilaita, joita tulisi hoitaa 48 viikkoa.

Genotyyppi 4:

Potilaiden, joilla on genotyypin 4 virus, hoitaminen on yleensä vaikeampaa ja rajalliset tutkimustiedot tästä ryhmästä (n=66) osoittavat, että heillä kaksoishoidon kesto olisi sama kuin genotyypin 1 potilailla.

Aikuiset – Hoidon kesto – samanaikainen HCV/HIV-infektio

Kaksoishoito: Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastaville potilaille on suositeltavaa antaa kaksoishoitoa 48 viikkoa riippumatta genotyypistä.

Hoitovasteen ennustettavuus samanaikaisessa HCV/HIV-infektiossa – Viikolla 12 saavutetun varhaisen virologisen hoitovasteen (määritettynä virusmäärän 2 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV- RNA:n puuttumisena) on osoitettu ennustavan pitkäkestoista hoitovastetta. ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla pitkäkestoisen hoitovasteen negatiivinen ennustava arvo oli 99 % (67/68; tutkimus 1) (ks. kohta 5.1). Positiivinen ennustava arvo 50 % (52/104; tutkimus 1) todettiin samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka saivat kaksoishoitoa.

Aikuiset – Hoidon kesto – uusintahoito

Kolmoishoito: Tutustu bosepreviirin valmisteyhteenvetoon.

Kaksoishoito: Pitkäkestoisen virologisen vasteen ennustettavuus – Kaikkien potilaiden, genotyypistä riippumatta, joilla seerumin HCV-RNA on ollut alle havaitsemisrajan viikolla 12, tulee saada kaksoishoitoa 48 viikkoa. Uusintahoitoa saavilla potilailla, joilla ei saada virologista vastetta (ts. HCV-RNA alle havaitsemisrajan) viikolla 12, pitkäkestoisen virologisen vasteen saaminen 48 viikon pituisen hoidon jälkeen on epätodennäköistä (ks. myös kohta 5.1).

Potilailla, joilla on genotyypin 1 virus ja joilla hoito ei ole tehonnut, ei ole tutkittu pidempää kuin 48 viikon pituista uusintahoitoa pegyloidun interferoni alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmällä.

Pediatriset potilaat (vain kaksoishoito) – Annettava annos

ViraferonPegin annos 3 vuotta täyttäneille lapsille ja nuorille lasketaan ihon pinta-alan mukaan ja ribaviriinin annos painon mukaan. Suositeltava ViraferonPegin annos on 60 g/m2/viikko ihon alle yhdessä ribaviriiniannoksen 15 mg/kg/vrk suun kautta ruoan kanssa jaettuna kahteen annokseen (aamuisin ja iltaisin).

Pediatriset potilaat (vain kaksoishoito) – Hoidon kesto

Genotyyppi 1:

Suositeltu kaksoishoidon kesto on yksi vuosi. Lasten ja nuorten tavallisen interferoniyhdistelmähoidon kliinisten tulosten perusteella (negatiivinen ennustava arvo 96 % interferoni alfa-2b/ribaviriini) potilailla, joilla ei todettu virologista vastetta 12 viikon hoidon jälkeen, ei todennäköisesti saavuteta pitkäkestoista virologista vastetta. Tämän vuoksi suositellaan, että lasten ja nuorten, jotka saavat ViraferonPeg/ribaviriini -yhdistelmähoitoa, hoito

pitää keskeyttää, jos viikolla 12 HCV-RNA laski < 2 log10 verrattuna tilanteeseen ennen hoitoa tai jos HCV-RNA oli havaittavissa hoitoviikolla 24.

Genotyyppi 2 tai 3:

Suositeltu kaksoishoidon kesto on 24 viikkoa.

Genotyyppi 4:

Kliinisessä tutkimuksessa hoidettiin vain 5 lasta ja nuorta, joilla oli genotyypin 4 virus, ViraferonPeg/ribaviriini -yhdistelmähoidolla. Suositeltu kaksoishoidon kesto on yksi vuosi. Suositellaan, että lasten ja nuorten, jotka saavat ViraferonPeg/ribaviriini -yhdistelmähoitoa, hoito

pitää keskeyttää, jos viikolla 12 HCV-RNA laski < 2 log10 verrattuna tilanteeseen ennen hoitoa tai jos HCV-RNA oli havaittavissa hoitoviikolla 24.

ViraferonPeg yksinään – Aikuiset Annettava annos

Käytettäessä pelkkää ViraferonPegia annos on 0,5 tai 1,0 µg/kg/viikko. Pienin saatavilla oleva

ViraferonPegin vahvuus on 50 g/0,5 ml. Siten niillä potilailla, joille on määrätty 0,5 g/kg/viikko, annokset täytyy sovittaa tilavuuden mukaan kuten on esitetty taulukossa 2. Käytettäessä annosta 1,0 g/kg tilavuudet voidaan sovittaa vastaavanlaisesti tai käyttää eri vahvuuksia, kuten on esitetty taulukossa 2. Pelkkää ViraferonPegia ei ole tutkittu samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla.

Taulukko 2 Annostus monoterapiassa

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Potilaan paino

ViraferonPegin

Annos kerran

ViraferonPegin

Annos kerran

(kg)

vahvuus

viikossa

vahvuus

viikossa

 

( g/0,5ml)

(ml)

( g/0,5ml)

(ml)

30–35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36–45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46–56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57–72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73–88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89–106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107–120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Pienin mahdollinen kynästä saatava annos on 0,2 ml.

*Käytettävä injektiopulloa.

**Potilaille, jotka painavat yli 120 kg pitää laskea yksilöllinen ViraferonPegin annos painon mukaan. Tämä voi vaatia useiden eri ViraferonPeg vahvuuksien ja tilavuuksien yhdistämistä.

Hoidon kesto

Hoitoa jatketaan vielä vähintään kolme kuukautta (ts. yhteensä kuusi kuukautta) potilailla, joilla saadaan virologinen hoitovaste viikolla 12. Päätöksen hoidon jatkamisesta yhteen vuoteen tulee perustua ennustaviin tekijöihin (esim. genotyyppi, ikä yli 40 vuotta, miessukupuoli, bridging-tyyppinen fibroosi).

Annoksen sovittaminen kaikilla potilailla (monoterapia sekä yhdistelmähoito)

Jos ilmaantuu vakavia haittavaikutuksia tai laboratorioarvojen muutoksia käytettäessä pelkkää ViraferonPegia tai yhdistelmähoitoa, ViraferonPegin ja/tai ribaviriinin annoksia pitää muuttaa tarpeen mukaan kunnes haittavaikutukset lievittyvät. Bosepreviiri-annoksen pienentämistä ei suositella. Bosepreviiria ei saa antaa ilman ViraferonPegia ja ribaviriinia.

Koska hoidon jatkuminen voi olla tärkeää hoidon lopputulokselle, ViraferonPegin ja ribaviriinin annokset tulee pitää mahdollisimman lähellä suositeltua normaaliannosta. Kliinisissä tutkimuksissa kehitettiin ohjeet annoksen sovittamiselle.

Ohjeet annoksen pienentämiseksi yhdistelmähoidossa

Taulukko 2a Annoksen muuttaminen laboratorioarvojen perusteella yhdistelmähoidossa

Laboratorioarvot

Pienennä vain

Pienennä vain

Keskeytä

 

ribaviriinin

ViraferonPegin

yhdistelmähoito,

 

vuorokausiannos

annos (ks. kommentti

jos:

 

(ks. kommentti

2), jos:

 

 

1), jos:

 

 

Hemoglobiini

≥ 8,5 g/dl ja

-

< 8,5 g/dl

 

< 10 g/dl

 

 

Aikuiset: Hemoglobiini

Hemoglobiiniarvon lasku 2 g/dl neljän

 

potilailla, joiden

< 12 g/dl neljä

anamneesissa vakaa

viikon aikana missä tahansa hoidon vaiheessa

viikkoa annoksen

sydänsairaus

(pysyvä annoksen pienennys)

pienentämisen

Lapset ja nuoret: ei

 

 

jälkeen

 

 

 

oleellinen

 

 

 

Leukosyytit

-

≥ 1,0 x 109/l ja

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofiilit

-

≥ 0,5 x 109/l ja

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombosyytit

-

≥ 25 x 109/l ja

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (aikuiset)

(aikuiset)

 

 

≥ 50 x 109/l ja

< 50 x 109/l (lapset

 

 

<70 x 109/l (lapset ja

ja nuoret)

 

 

nuoret)

 

Bilirubiini – suora

-

-

2,5 x viitealueen

 

 

 

yläraja

Bilirubiini – epäsuora

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(yli 4 viikon ajan)

Seerumin kreatiniini

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatiniinipuhdistuma

-

-

Keskeytä ribaviriini,

 

 

 

jos

 

 

 

kreatiniinipuhdistu

 

 

 

ma < 50 ml/minuutti

Alaniiniaminotransferaasi

-

-

2 x lähtöarvo ja

(ALAT)

 

 

> 10 x viitealueen

tai

 

 

yläraja

 

 

 

aspartaattiaminotransfera

 

 

2 x lähtöarvo ja

asi (ASAT)

 

 

> 10 x viitealueen

 

 

 

yläraja

Kommentti 1: Aikuisilla potilailla ribaviriinin annosta pienennetään ensimmäisellä kerralla 200 mg/vrk (lukuun ottamatta 1 400 mg:n annoksen saavia potilaita, joilla annosta pienennetään

400 mg/vrk). Tarvittaessa ribaviriinin annosta pienennetään toisen kerran vielä 200 mg/vrk. Potilaat, joilla ribaviriinin annos on pienennetty 600 mg:aan

vuorokaudessa, ottavat yhden 200 mg:n kapselin aamulla ja kaksi 200 mg:n kapselia illalla.

Lapsilla ja nuorilla ribaviriiniannos pienennetään ensimmäisellä kerralla tasolle

12 mg/kg/vrk ja toisella kerralla ribaviriinin annos pienennetään tasolle 8 mg/kg/vrk. Kommentti 2: Aikuisilla potilailla ViraferonPegin annosta pienennetään ensimmäisellä kerralla tasolle

1 µg/kg/viikko. Tarvittaessa ViraferonPegin annosta pienennetään toisen kerran tasolle 0,5 µg/kg/viikko. Potilaat, jotka saavat pelkkää ViraferonPegia: Katso ohjeet annoksen

pienentämiseksi kohdasta Ohjeet annoksen pienentämiseksi monoterapiassa.

Lapsilla ja nuorilla ViraferonPegin annos pienennetään ensimmäisellä kerralla tasolle 40 µg/m2/viikko ja toisella kerralla ViraferonPegin annos pienennetään tasolle

20 µg/m2/viikko.

ViraferonPeg-annoksen pienentäminen aikuisilla voidaan toteuttaa pienentämällä annoksen tilavuutta tai käyttämällä pienempää vahvuutta, kuten on esitetty taulukossa 2b. ViraferonPeg-annoksen pienentäminen lapsilla ja nuorilla toteutetaan muuttamalla suositeltavaa annosta alkuannoksesta

60 µg/m2/viikko kahdessa vaiheessa, ensin tasolle 40 µg/m2/viikko, sitten tarvittaessa tasolle 20 µg/m2/viikko.

Taulukko 2b Kaksivaiheinen ViraferonPeg-annoksen pienentäminen aikuisilla yhdistelmähoidossa

Ensimmäinen ViraferonPeg-annoksen

 

Toinen ViraferonPeg-annoksen pienentäminen

pienentäminen tasolle 1 µg/kg

 

tasolle 0,5 µg/kg

 

 

 

Viraferon-

Annostel-

Annostel-

 

Viraferon-

Annostel-

Annostel

 

 

-tava

 

tava

tava

 

tava

Paino

Pegin

Paino

Pegin

Virafero

Viraferon-

Viraferon-

Viraferon-

(kg)

vahvuus

(kg)

vahvuus

nPegin

Pegin määrä

Pegin

Pegin määrä

 

( g/0,5 ml)

 

( g/0,5 ml)

tilavuus

 

( g)

tilavuus (ml)

 

( g)

 

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

40–50

0,2

40–50

0,25

51–64

0,35

51–64

0,2

65–75

0,35

65–75

0,35

76–85

0,5

76–85

0,2

86–105

0,4

86–105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

Ohjeet ViraferonPeg-annoksen pienentämiseksi monoterapiassa aikuisilla

Ohjeet annoksen muuttamisesta aikuisilla potilailla, jotka saavat pelkkää ViraferonPegia, on esitetty taulukossa 3a.

Taulukko 3a Annoksen muuttaminen laboratorioarvojen perusteella aikuisilla käytettäessä pelkkää ViraferonPegia

Laboratorioarvot

Pienennä ViraferonPegin

Keskeytä ViraferonPeg,

 

annos puoleen, jos:

jos:

Neutrofiilit

≥ 0,5 x 109/l ja

< 0,5 x 109/l

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombosyytit

≥ 25 x 109/l ja < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

Aikuisilla potilailla, jotka käyttävät pelkkää ViraferonPegia 0,5 g/kg annoksena, annoksen pienentäminen täytyy toteuttaa pienentämällä käytetyn annoksen tilavuus puoleen, kuten on esitetty taulukossa 3b.

Taulukko 3b ViraferonPeg-annoksen pienentäminen (0,25 g/kg) aikuisilla, jotka saavat 0,5 g/kg monoterapiana

Potilaan paino

ViraferonPegin

Annosteltava

Annosteltava

(kg)

vahvuus

ViraferonPegin

ViraferonPegin

 

( g/0,5 ml)

määrä

tilavuus

 

 

( g)

(ml)

30–35

50*

0,08

36–45

50*

0,1

46–56

50*

0,13

57–72

80*

0,1

73–88

0,2

89–106

0,25

107–120**

0,2

Pienin kynästä saatava annos on 0,2 ml. *Käytettävä injektiopulloa

** Potilaille, jotka painavat yli 120 kg pitää laskea yksilöllinen ViraferonPegin annos painon mukaan. Tämä voi vaatia useiden eri ViraferonPeg vahvuuksien ja tilavuuksien yhdistämistä.

Aikuisilla potilailla, jotka käyttävät pelkkää ViraferonPegia 1,0 g/kg annoksena, annoksen pienentäminen täytyy toteuttaa pienentämällä käytetyn annoksen tilavuus puoleen tai käyttämällä pienempää annosvahvuutta kuten on esitetty taulukossa 3c.

Taulukko 3c ViraferonPegin annoksen pienentäminen (0,5 g/kg) aikuisilla, jotka saavat 1,0 g/kg monoterapiana

Potilaan paino

ViraferonPegin

Annosteltava

Annosteltava

(kg)

vahvuus

ViraferonPegin

ViraferonPegin tilavuus

 

( g/0,5 ml)

määrä

(ml)

 

 

( g)

 

30–35

50*

0,15

 

 

 

 

36–45

0,2

 

 

 

 

46–56

0,25

 

 

 

 

57–72

0,2

 

 

 

 

73–88

0,4

 

 

 

 

89–106

0,5

 

 

 

 

107–120**

0,4

 

 

 

 

Pienin kynästä saatava annos on 0,2 ml. *Käytettävä injektiopulloa

** Potilaille, jotka painavat yli 120 kg pitää laskea yksilöllinen ViraferonPegin annos painon mukaan. Tämä voi vaatia useiden eri ViraferonPeg vahvuuksien ja tilavuuksien yhdistämistä.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta ViraferonPeg yksinään

ViraferonPegia tulee antaa varoen potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/minuutti), ViraferonPegin aloitusannosta pienennetään 25 %. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/minuutti), ViraferonPegin aloitusannosta pienennetään 50 %. Ei ole saatavilla tietoja ViraferonPegin käytöstä potilaille, joilla kreatiniinipuhdistuma on alle 15 ml/minuutti (ks. kohta 5.2). Potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta mukaan lukien hemodialyysihoidossa olevat, tulee tarkkailla huolellisesti. Jos munuaisten toiminta heikkenee hoidon aikana, ViraferonPeg-hoito keskeytetään.

Yhdistelmähoito

Potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/minuutti, ei tule hoitaa ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto). Kun valmistetta käytetään yhdistelmähoitona, heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsiviä potilaita on tarkkailtava huolellisesti anemian kehittymisen varalta.

Maksan vajaatoiminta

ViraferonPeg-hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö. Siksi ViraferonPegia ei tule käyttää näillä potilailla.

Iäkkäät (65-vuotiaat ja vanhemmat)

ViraferonPegin farmakokinetiikka ei ole osoittautunut merkittävästi iästä riippuvaiseksi. Iäkkäillä potilailla ViraferonPegin kerta-annoksilla saadut kokemukset viittaavat siihen, että ViraferonPeg- annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iän perusteella (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

ViraferonPegia voidaan käyttää yhdessä ribaviriinin kanssa 3 vuotta täyttäneille pediatrisille potilaille.

Antotapa

ViraferonPeg annetaan injektiona ihon alle. Katso käsittelyohjeet kohdasta 6.6. Lääkärin harkinnan mukaan potilas voi pistää ViraferonPegin itse, tarvittaessa terveydenhoitohenkilökunnan seurannassa.

4.3Vasta-aiheet

-Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, jollekin interferonille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille;

-Vaikea sydänsairaus, mukaan lukien epävakaa tai kontrolloimaton sydänsairaus, viimeksi kuluneiden kuuden kuukauden aikana (ks. kohta 4.4);

-Vaikeat potilasta heikentävät sairaudet;

-Autoimmuunihepatiitti tai aiempi autoimmuunisairaus;

-Vaikea maksan toimintahäiriö tai vajaatoimintaa aiheuttava maksakirroosi;

-Kilpirauhasen sairaus, jos sitä ei pystytä tavanomaisella hoidolla pitämään hallinnassa;

-Epilepsia ja/tai keskushermoston toiminnan häiriö.

-HCV/HIV-infektiota sairastavat potilaat, joilla on kirroosi ja Child-Pugh -arvo ≥ 6.

-ViraferonPegin samanaikainen käyttö telbivudiinin kanssa.

Pediatriset potilaat

-Nykyinen tai aikaisempi vaikea psyykkinen tila, erityisesti vaikea depressio, itsetuhoajatus tai itsemurhayritys.

Yhdistelmähoito

Tutustu myös ribaviriinin ja bosepreviirin valmisteyhteenvetoihin, jos ViraferonPegia käytetään yhdistelmähoitona kroonista C-hepatiittia sairastaville potilaille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Psyykkiset ja keskushermostovaikutukset

Vaikeita keskushermostovaikutuksia, erityisesti depressiota, itsetuhoajatuksia ja itsemurhayrityksiä, on havaittu joillain potilailla ViraferonPeg-hoidon aikana, myös hoidon lopettamisen jälkeen pääasiassa kuuden kuukauden pituisen seurantajakson aikana. Muitakin keskushermostohäiriöitä mukaan lukien aggressiivista käyttäytymistä (toisinaan muihin ihmisiin kohdistuvaa, kuten murhanhimoisia ajatuksia), kaksisuuntaista mielialahäiriötä, maniaa, sekavuutta ja psyykkisen tilan muutoksia, on havaittu alfainterferoneilla. Potilaita on tarkkailtava huolellisesti, jotta havaitaan psyykkisten häiriöiden merkit ja oireet. Mikäli ilmenee edellä mainittuja oireita, lääkärin tulee muistaa näiden ei-toivottujen vaikutusten mahdollinen vakavuus ja sopivan terapeuttisen hoidon tarvetta tulee harkita. Jos psyykkiset oireet jatkuvat tai pahenevat tai havaitaan itsetuhoisia tai

murhanhimoisia ajatuksia, on suositeltavaa keskeyttää ViraferonPeg-hoito, tarkkailla potilasta ja tarpeen mukaan hoitaa psyykkistä tilaa.

Nykyinen tai aiempi vaikea psyykkinen sairaus

Jos hoito peginterferoni alfa-2b:llä katsotaan välttämättömäksi aikuisille potilaille, joilla on tai on ollut vaikea psyykkinen sairaus, hoito tulee aloittaa vasta kun on varmistettu psyykkisen sairauden asianmukainen diagnoosi ja yksilöity hoito.

- ViraferonPegia ei saa käyttää lapsille ja nuorille, joilla on nykyinen tai aiempi vaikea psyykkinen sairaus (ks. kohta 4.3). Interferoni alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saaneilla lapsilla ja nuorilla raportoitiin itsetuhoajatuksia ja itsemurhayrityksiä useammin kuin aikuisilla potilailla (2,4 % vs. 1 %) hoidon aikana sekä 6 kuukauden pituisen seurantavaiheen aikana hoidon jälkeen. Kuten aikuisillakin potilailla, lapsilla ja nuorilla esiintyi muita psyykkisiä haittavaikutuksia (esim. masennusta, mielialan horjuvuutta ja uneliaisuutta).

Päihteiden käyttö/väärinkäyttö

Samanaikainen päihteiden (esim. alkoholin tai kannabiksen) käyttö lisää psyykkisten häiriöiden ilmaantumisen tai pahenemisen riskiä alfainterferonihoitoa saavilla C-hepatiittipotilailla. Jos alfainterferoni katsotaan välttämättömäksi näiden potilaiden hoidossa, psyykkisten sairauksien esiintyminen ja mahdollinen huumaavien aineiden käyttö on selvitettävä tarkoin ja ne on saatava asianmukaisesti hallintaan ennen hoidon aloittamista. Tarvittaessa potilaan tilan arvioinnissa, hoidossa ja seurannassa on harkittava moniammatillista yhteistyötä mielenterveystyöntekijän tai päihdelääketieteeseen perehtyneen spesialistin kanssa. Potilaiden tilaa on seurattava tarkoin hoidon aikana ja myös hoidon päättymisen jälkeen. Jos havaitaan viitteitä psyykkisten häiriöiden tai päihteidenkäytön uusiutumisesta tai ilmaantumisesta, tilanteeseen on puututtava mahdollisimman nopeasti.

Pituuskasvu ja kehitys (lapset ja nuoret)

Jopa 48 viikkoa kestäneen hoidon aikana painon aleneminen ja pituuskasvun hidastuminen olivat yleisiä 3–17- vuotiailla potilailla. Käytettävissä olevat pitkäaikaiset tiedot pegyloidun interferonin ja ribaviriinin yhdistelmällä hoidetuista lapsista viittaavat huomattavaan kasvun hidastumiseen. Potilaista 32 %:lla (30/94) todettiin 5 vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta yli 15 persentiilin pieneneminen iänmukaisen pituuden persentiilissä (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

Tapauskohtainen hyöty/riskisuhteen arvioiminen lapsilla

Hoidon oletettua hyötyä pitää punnita huolellisesti suhteessa lapsilla ja nuorilla kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin haittoihin (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

-On tärkeää ottaa huomioon, että yhdistelmähoito aiheutti kasvun hidastumista, joka joillakin potilailla johti odotuspituutta lyhyempään aikuisiän loppupituuteen.

-Riskiä pitää punnita suhteessa lapsen sairauden luonteeseen, kuten sairauden etenemisen merkkeihin (varsinkin fibroosi), samanaikaiseen sairastuvuuteen, joka voi vaikuttaa negatiivisesti sairauden etenemiseen (kuten samanaikainen HIV-infektio) sekä myös vastetta ennustaviin tekijöihin (HCV:n genotyyppi ja virusmäärä).

Jos mahdollista, lasta tulee hoitaa vasta puberteetin kasvupyrähdyksen jälkeen, jotta kasvun hidastumisen riski pienenee. Vaikka tietoa on vain vähän, 5 vuotta kestäneessä havainnoivassa seurantatutkimuksessa ei todettu näyttöä pitkäaikaisesta vaikutuksesta seksuaaliseen kypsymiseen.

Merkittävää tajunnan tason laskua ja koomaa, myös enkefalopatiaa, on todettu joillakin potilailla. Nämä ovat yleensä olleet iäkkäitä potilaita, joita oli hoidettu suurilla annoksilla onkologisissa käyttöaiheissa. Vaikka oireet ovat yleensä ohimeneviä, joidenkin potilaiden täydellinen toipuminen kesti jopa kolme viikkoa. Suurten alfainterferoni-annosten yhteydessä on hyvin harvoin ilmennyt kouristuskohtauksia.

Kroonista C-hepatiittia selvittävissä valikoiduissa tutkimuksissa kaikille potilaille tehtiin maksabiopsia ennen tutkimukseen ottamista, mutta tietyissä tapauksissa (ts. genotyypin 2 ja 3

potilailla) hoito on mahdollista aloittaa ilman histologista varmistusta. On syytä selvittää vallitsevat hoitosuositukset maksabiopsian tarpeesta ennen hoidon aloitusta.

Akuutti yliherkkyys

Akuutteja yliherkkyysreaktioita (esim. urtikaria, angioödeema, bronkokonstriktio, anafylaksi) on havaittu harvinaisina potilailla interferoni alfa-2b-hoidon aikana. Jos potilaalle kehittyy tällainen reaktio ViraferonPeg-hoidon aikana, hoito on keskeytettävä ja asianmukainen lääketieteellinen hoito aloitettava välittömästi. Hoitoa ei ole tarpeen keskeyttää ohimenevän ihottuman takia.

Verenkiertoelimet

Kuten interferoni alfa-2b:llä, aikuisia potilaita, joilla on ollut sydämen vajaatoimintaa, sydäninfarkti ja/tai aiempia tai jatkuvia rytmihäiriöitä, on syytä tarkkailla huolellisesti ViraferonPeg-hoidon aikana. On suositeltavaa, että potilailta, joilla on todettu sydämessä poikkeavaa, otetaan EKG ennen hoitoa ja hoidon aikana. Sydämen rytmihäiriöt (ensisijaisesti supraventrikulaariset) vastaavat yleensä tavanomaiseen hoitoon, mutta joissakin tapauksissa ViraferonPeg-hoidon keskeyttäminen saattaa olla välttämätöntä. Tietoja käytöstä lapsille ja nuorille, joilla on aiempi sydänsairaus, ei ole.

Maksan vajaatoiminta

ViraferonPeg lisää maksan toiminnan heikkenemisen sekä kuoleman vaaraa kirroosipotilailla. Kaikkien interferonien tavoin ViraferonPeg-hoito on keskeytettävä, mikäli potilaalla ilmenee maksan vajaatoimintaan viittaavia veren hyytymistekijöiden muutoksia. Maksaentsyymejä ja maksan toimintaa on tarkkailtava huolellisesti kirroosipotilailla.

Kuume

Vaikka kuume saattaa liittyä interferoni-hoidon aikana yleisesti kuvattuun vilustumisen kaltaiseen oireyhtymään, on pitkäaikaisen kuumeen mahdolliset muut syyt suljettava pois.

Nesteytys

ViraferonPeg-hoitoa saavien potilaiden nestetasapainosta on huolehdittava, sillä joillain alfainterferoneja saaneilla potilailla on havaittu nestevajauksesta johtuvaa verenpaineen laskua. Nesteytys saattaa olla tarpeen.

Keuhkomuutokset

Keuhkoinfiltraatteja, pneumoniittia ja pneumoniaa, joskus fataaleja, on harvoin havaittu alfainterferoneja saaneilla potilailla. Jos potilaalle ilmaantuu kuumetta, yskää, hengenahdistusta tai muita hengitystieoireita, on syytä ottaa thorax-kuva. Jos kuvassa näkyy keuhkoinfiltraatteja tai ilmaantuu merkkejä keuhkojen toiminnan huononemisesta, potilaan tilaa on seurattava tarkoin ja tarvittaessa keskeytettävä alfainterferonihoito. Keuhkoihin kohdistuvat haittavaikutukset näyttäisivät häviävän, kun alfainterferonihoito lopetetaan välittömästi ja potilaalle aloitetaan kortikosteroidilääkitys.

Autoimmuunisairaus

Autovasta-aineiden ja autoimmuunisairauden kehittymistä on raportoitu alfainterferonihoitojen aikana. Riski on kohonnut potilailla, jotka ovat alttiita autoimmuunisairauden kehittymiselle. On arvioitava huolellisesti potilaat, joilla ilmenee autoimmuunisairauteen sopivia merkkejä tai oireita. Jatkettavan interferonihoidon hyödyt ja riskit arvioidaan uudelleen (ks. myös kohta 4.4 Muutokset kilpirauhasen toiminnassa ja kohta 4.8).

Vogt-Koyanagi-Haradan (VKH) -oireyhtymää on raportoitu kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joita hoidettiin interferonilla. Tämä oireyhtymä on granulomatoosinen tulehduksellinen sairaus, joka vaikuttaa silmiin, kuulojärjestelmään, selkäydinkalvoon ja ihoon. Jos epäillään VKH- oireyhtymää, viruslääkitys tulee lopettaa ja harkita kortikosteroidilääkitystä (ks. kohta 4.8).

Muutokset silmissä

Silmiin liittyviä häiriöitä mukaan lukien verkkokalvon verenvuotoja, verkkokalvon eksudaatteja, serooseja verkkokalvon irtaumia ja verkkokalvovaltimon tai -laskimon tukkeumia on joskus havaittu alfainterferoneilla hoidetuilla (ks. kohta 4.8). Kaikkien potilaiden silmät on syytä tutkia ennen hoidon aloitusta. Jos potilas valittaa silmäoireita mukaan lukien näöntarkkuuden heikkenemistä tai muutoksia

näkökentässä, hänen silmänsä on tutkittava pikaisesti ja perin pohjin. ViraferonPeg-hoitoa saavien potilaiden silmät on suositeltavaa tutkia ajoittain, erityisesti niiden, joiden oireisiin saattaa sisältyä retinopatiaan liittyviä sairauksia, kuten sokeritauti tai korkea verenpaine. ViraferonPeg-hoidon lopettamista tulee harkita, jos potilaalle kehittyy uusi tai paheneva silmäsairaus.

Muutokset kilpirauhasen toiminnassa

Alfainterferonihoitoa saaneille kroonista C-hepatiittia sairastaville aikuisille potilaille on harvoin kehittynyt kilpirauhasen toimintahäiriöitä, joko vajaa- tai liikatoimintaa. Noin 21 %:lla ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saaneista lapsista tyreoideaa stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuus kohosi. Toisella noin 2 %:n joukolla havaittiin ohimenevä aleneminen alle viitearvon. Ennen ViraferonPeg- hoidon aloitusta TSH-arvot tulee määrittää. Jos tällöin havaitaan kilpirauhasen toiminnassa jotain poikkeavaa, se tulee hoitaa asianmukaisin menetelmin. Jos potilaalle tulee hoidon aikana kilpirauhashäiriöön viittaavia oireita, on syytä tutkia TSH-taso. Kilpirauhasen toimintahäiriöissä ViraferonPeg-hoitoa voidaan jatkaa, jos TSH-taso saadaan lääkkeellä pidetyksi normaalirajoissa. Lapsia ja nuoria potilaita pitää seurata kolmen kuukauden välein kilpirauhasen toimintahäiriön havaitsemiseksi (esim. TSH).

Aineenvaihduntahäiriöt

Hypertriglyseridemiaa ja hypertriglyseridemian pahenemista, toisinaan vakavaa, on havaittu. Siksi on suositeltavaa tarkkailla lipidiarvoja.

Samanaikainen HCV/HIV -infektio

Mitokondriotoksisuus ja maitohappoasidoosi

Potilailla, joilla on samanaikainen HIV-infektio ja jotka saavat erittäin tehokasta antiretroviraalista lääkitystä (HAART-hoitoa), saattaa maitohappoasidoosin vaara lisääntyä. On noudatettava varovaisuutta, kun ViraferonPeg ja ribaviriini lisätään HAART-hoitoon (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Maksan dekompensaatio samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, joilla on edennyt kirroosi

Potilailla, joilla on samanaikainen infektio ja edennyt kirroosi ja jotka saavat HAART-hoitoa, saattaa hepatiitin dekompensaation ja kuoleman mahdollisuus lisääntyä. Tässä potilasryhmässä pelkän alfainterferonin tai alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmän lisääminen hoitoon saattaa suurentaa riskiä. Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla muita lähtötilanteessa huomioitavia tekijöitä, jotka saattavat olla yhteydessä lisääntyneeseen maksan dekompensaation vaaraan, ovat didanosiinihoito sekä kohonnut seerumin bilirubiinipitoisuusarvo.

Samanaikaista infektiota sairastavia potilaita, jotka saavat sekä antiretroviraalista hoitoa että hepatiittihoitoa, tulee tarkkailla huolellisesti määrittäen heidän Child-Pugh-arvonsa hoidon aikana. Jos potilaan tila etenee maksan dekompensaatioon, tulee hepatiittihoito lopettaa välittömästi ja antiretroviraalinen hoito arvioida uudelleen.

Hematologiset poikkeamat samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla

Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka saavat peginterferoni alfa- 2b/ribaviriini- ja HAART-hoitoa, saattaa hematologisten poikkeamien (kuten neutropenian, trombosytopenian ja anemian) riski lisääntyä verrattuna potilaisiin, joilla on pelkästään HCV-infektio. Vaikka suurin osa hematologisista poikkeamista saadaan hallintaan annosta pienentämällä, hematologisten parametrien tarkka seuranta on tarpeen näillä potilailla (ks. kohta 4.2 sekä alla kappale ”Laboratoriokokeet” ja kohta 4.8).

Potilailla, jotka saavat ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa sekä tsidovudiinia, anemian riski on lisääntynyt. Tämän yhdistelmähoidon ja tsidovudiinin samanaikaista käyttöä ei sen vuoksi suositella (ks. kohta 4.5).

Potilaat, joilla alhaiset CD4-määrät

Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavista potilaista, joilla CD4-määrä on alle 200 solua/ l, on vain rajoitetusti tehoon ja turvallisuuteen liittyvää tietoa (N = 25). Varovaisuutta tulee siten noudattaa, kun hoidetaan potilaita, joilla on alhaiset CD4-määrät.

Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien antiretroviraalisten lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista ViraferonPegin ja ribaviriinin kanssa.

Samanaikainen HCV/HBV –infektio

Interferonihoidon aikana on raportoitu B-hepatiitin reaktivaatiota (osa tapauksista vakavin seurauksin) potilailla, joilla on samanaikainen hepatiitti B - ja hepatiitti C -virusinfektio. Tällaisen reaktivaation esiintymistiheys näyttää olevan alhainen.

Kaikille potilaille on tehtävä hepatiitti B -viruksen seulonta ennen kuin C-hepatiitin hoito interferonilla aloitetaan. Potilaita, joilla on samanaikainen hepatiitti B - ja hepatiitti C -infektio, on tarkkailtava ja hoidettava voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaisesti.

Hampaisiin ja hampaiden vieruskudokseen liittyvät häiriötilat

Hampaisiin ja hampaiden vieruskudokseen liittyviä häiriötiloja, jotka saattavat johtaa hampaiden lähtemiseen, on raportoitu ViraferonPegia ja ribaviriinia yhdistelmähoitona saavilla potilailla. Lisäksi suun kuivuminen saattaa vahingoittaa hampaita ja suun limakalvoja käytettäessä ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa pitkäaikaisesti. Potilaiden tulee harjata hampaansa huolellisesti kaksi kertaa päivässä ja käydä säännöllisesti tarkastuttamassa hampaansa. Jotkut potilaat saattavat myös oksennella. Jos oksentelua esiintyy, potilasta tulee neuvoa huuhtomaan suunsa huolellisesti oksennuskohtauksen jälkeen.

Elinsiirtopotilaat

Pelkän ViraferonPegin tai ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa C- hepatiitin hoidossa maksa- tai muilla elinsiirtopotilailla ei ole tutkittu. Alustavat tulokset viittaavat siihen, että alfainterferoni-hoitoon saattaa liittyä lisääntynyt munuaissiirrännäisen hylkimisreaktioiden määrä. Maksasiirrännäisen hylkimisreaktio on myös raportoitu.

Muuta

Koska on raportoitu alfainterferonin pahentavan psoriaasia ja sarkoidoosia, ViraferonPegin käyttö psoriaasi- tai sarkoidoosipotilaille on suositeltavaa vain, jos hoidosta saatavan hyödyn uskotaan ylittävän mahdolliset haitat.

Laboratoriokokeet

Tavanomaiset verikokeet, veren kemia sekä kilpirauhasen toimintakokeet on tehtävä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Hyväksyttävät lähtöarvot, joita voidaan käyttää ohjearvoina ennen ViraferonPeg-hoidon aloitusta, ovat:

 

Trombosyytit

100 000/mm3

 

Neutrofiilit

1 500/mm3

 

TSH-pitoisuus

viitevälillä

Laboratoriokokeet tehdään hoitoviikoilla 2 ja 4 ja tämän jälkeen määräajoin hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. HCV-RNA pitää mitata ajoittain hoidon aikana (ks. kohta 4.2).

Pitkäkestoinen ylläpitohoito monoterapiana

Kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu, että matala-annoksinen (0,5 μg/kg/viikko) peginterferoni alfa- 2b ei ole tehokas pitkäkestoisessa ylläpitohoidossa monoterapiana (hoidon keskimääräinen kesto

2,5 vuotta) ehkäisemään taudin etenemistä kompensoitunutta kirroosia sairastavilla potilailla, joilla aiempi hoito ei ollut tehonnut. Hoidolla ei havaittu olevan tilastollisesti merkitsevää vaikutusta ensimmäisen kliinisen tapahtuman kehittymiseen (maksan dekompensaatio, hepatosellulaarinen karsinooma, kuolema ja/tai maksansiirto) verrattuna tilanteeseen ilman hoitoa. ViraferonPegia ei näin ollen tule käyttää pitkäkestoisessa ylläpitohoidossa monoterapiana.

Tärkeää tietoa joistakin ViraferonPegin aineista

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi

imeytymishäiriö tai sukraasi-isomaltaasin puute, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääke sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) 0,7 ml:ssa liuosta, ts. se ei sisällä natriumia olennaisesti.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Telbivudiini

Kliininen tutkimus, jossa annettiin telbivudiinia 600 mg vuorokaudessa ja pegyloitua interferoni alfa- 2a:ta 180 mikrogrammaa ihon alle kerran viikossa, osoitti, että tähän yhdistelmähoitoon liittyy suurentunut perifeerisen neuropatian kehittymisen riski. Näiden tapahtumien taustalla olevaa mekanismia ei tunneta (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiinin valmisteyhteenvedosta). Telbivudiinin ja interferonien yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa kroonisen B-hepatiitin hoidossa ei myöskään ole osoitettu. Tämän vuoksi ViraferonPegin ja telbivudiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista

(ks. kohta 4.3).

Metadoni

Kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, jotka saivat ylläpitohoitona metadonia vakioannoksina ja joita ei ollut aiemmin hoidettu peginterferoni alfa-2b:llä, ViraferonPegin anto annoksena

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko ihon alle 4 viikon ajan suurensi R-metadonin AUC-arvoa noin 15 % (95 % CI; AUC-suhde-estimaatti 103–128 %). Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä. Potilaita on kuitenkin tarkkailtava lisääntyvän sedatiivisen vaikutuksen merkkien ja oireiden sekä hengityslaman varalta. Erityisesti metadonia suurina annoksina saavilla potilailla on otettava huomioon QTC-ajan pidentymisen vaara.

Peginterferoni alfa-2b:n vaikutus samanaikaisesti käytettyihin lääkkeisiin

Peginterferoni alfa-2b:n (ViraferonPegin) mahdolliset metabolisten entsyymien substraatteihin kohdistuvat yhteisvaikutukset arvioitiin kolmessa kliinisen farmakologian moniannostutkimuksessa. Näissä tutkimuksissa selvitettiin moniannoshoitoina annetun peginterferoni alfa-2b:n (ViraferonPegin) vaikutuksia C-hepatiittia sairastavilla tutkittavilla (1,5 mikrogrammaa/viikko) tai terveillä tutkittavilla (1 mikrogramma/viikko tai 3 mikrogrammaa/viikko) (taulukko 4). Peginterferoni alfa-2b:n (ViraferonPegin) ja tolbutamidin, midatsolaamin tai dapsonin välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, joten annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun peginterferoni alfa-2b:tä (ViraferonPegiä) annetaan lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat CYP2C9:n, CYP3A4:n ja N-asetyylitransferaasin välityksellä. Peginterferoni alfa-2b:n (ViraferonPegin) samanaikainen anto kofeiinin tai desipramiinin kanssa suurensi kofeiini- ja desipramiinialtistusta jonkin verran. Kun potilaille annetaan ViraferonPegiä CYP1A2:n tai CYP2D6:n välityksellä metaboloituvien lääkkeiden kanssa, sytokromi P450 -aktiivisuus ei vähene niin paljon, että sillä olisi todennäköisesti kliinisesti vaikutusta, lukuun ottamatta lääkkeitä, joiden terapeuttinen alue on kapea (taulukko 5).

Taulukko 4

Peginterferoni alfa-2b:n vaikutus samanaikaisesti käytettyihin lääkkeisiin

 

 

 

 

Geometristen

 

 

 

 

 

keskiarvojen suhde

Samanaikaisesti

 

Peginterferoni alfa-2b:n

Tutkimus-

(suhde peginterferoni

käytetty lääke

 

annos

populaatio

alfa-2b:n kanssa tai ilman

 

 

 

 

sitä)

 

 

 

 

 

AUC

 

Cmax

 

 

 

 

(90 % CI)

 

(90 % CI)

Kofeiini

 

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

1,39

 

1,02

(CYP1A2:n

 

(4 viikkoa)

hepatiittia

(1,27; 1,51)

 

(0,95; 1,09)

substraatti)

 

 

sairastavat

 

 

 

 

 

 

tutkittavat (N =

 

 

 

 

 

 

22)

 

 

 

 

 

 

Geometristen

 

 

 

 

keskiarvojen suhde

Samanaikaisesti

Peginterferoni alfa-2b:n

Tutkimus-

(suhde peginterferoni

käytetty lääke

annos

populaatio

alfa-2b:n kanssa tai ilman

 

 

 

sitä)

 

 

 

 

AUC

 

Cmax

 

 

 

(90 % CI)

 

(90 % CI)

 

1 mikrogramma/kg/viikko

Terveet

1,18

 

1,12

 

(4 viikkoa)

tutkittavat (N =

(1,07; 1,31)

 

(1,05; 1,19)

 

 

24)

 

 

 

 

3 mikrogrammaa/kg/viikko

Terveet

1,36

 

1,16

 

(2 viikkoa)

tutkittavat

(1,25; 1,49)

 

(1,10; 1,24)

 

 

(N =13)

 

 

 

Tolbutamidi

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

1,1#

 

Ei oleellinen

(CYP2C9:n

(4 viikkoa)

hepatiittia

(0,94; 1,28)

 

 

substraatti)

 

sairastavat

 

 

 

 

 

tutkittavat (N =

 

 

 

 

 

22)

 

 

 

 

1 mikrogramma/kg/viikko

Terveet

0,90#

 

Ei oleellinen

 

(4 viikkoa)

tutkittavat (N =

(0,81; 1,00)

 

 

 

 

24)

 

 

 

 

3 mikrogrammaa/kg/viikko

Terveet

0,095

 

0,99

 

(2 viikkoa)

tutkittavat (N =

(0,89; 1,01)

 

(0,92; 1,07)

 

 

13)

 

 

 

Dekstrometorfaani-

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

0,96##

 

Ei oleellinen

hydrobromidi

(4 viikkoa)

hepatiittia

(0,73; 1,26)

 

 

(CYP2D6:n ja

 

sairastavat

 

 

 

CYP3A:n

 

tutkittavat (N =

 

 

 

substraatti)

 

22)

 

 

 

 

1 mikrogramma/kg/viikko

Terveet

2,03#

 

Ei oleellinen

 

(4 viikkoa)

tutkittavat (N =

(1,55; 2,67)

 

 

 

 

24)

 

 

 

Desipramiini

3 mikrogrammaa/kg/viikko

Terveet

1,30

 

1,08

(CYP2D6:n

(2 viikkoa)

tutkittavat (N =

(1,18; 1,43)

 

(1,00;

substraatti)

 

13)

 

 

1,016)

Midatsolaami

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

1,07

 

1,12

(CYP3A4:n

(4 viikkoa)

hepatiittia

(0,91; 1,25)

 

(0,94;

substraatti)

 

sairastavat

 

 

1,033)

 

 

tutkittavat (N =

 

 

 

 

 

24)

 

 

 

 

1 mikrogramma/kg/viikko

Terveet

1,07

 

1,33

 

(4 viikkoa)

tutkittavat (N =

(0,99; 1,16)

 

(1,15; 1,53)

 

 

24)

 

 

 

 

3 mikrogrammaa/kg/viikko

Terveet

1,18

 

1,24

 

(2 viikkoa)

tutkittavat (N =

(1,06; 1,32)

 

(1,07; 1,43)

 

 

13)

 

 

 

Dapsoni

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

1,05

 

1,03

(N-

(4 viikkoa)

hepatiittia

(1,02; 1,08)

 

(1,00; 1,06)

asetyylitransferaasin

 

sairastavat

 

 

 

substraatti)

 

tutkittavat (N =

 

 

 

 

 

24)

 

 

 

# Laskettu 48 tunnin ajalta kerätystä virtsasta saaduista tiedoista ## Laskettu 24 tunnin ajalta kerätystä virtsasta saaduista tiedoista

Taulukko 5

Varotoimet samanaikaiselle käytölle (ViraferonPegiä on annettava varoen,

 

kun sitä annetaan yhdessä seuraavien lääkkeiden kanssa)

Lääkkeet

 

Merkit, oireet ja hoito

Mekanismi ja riskitekijät

Teofylliini

 

Teofylliinin anto yhdessä

ViraferonPeg-valmisteen

 

 

ViraferonPeg-valmisteen kanssa

CYP1A2:een kohdistuva

 

 

saattaa suurentaa teofylliinin

inhibitorinen vaikutus heikentää

 

 

pitoisuutta veressä. Varovaisuutta

teofylliinin metaboliaa.

 

 

suositellaan annettaessa teofylliiniä

 

 

 

samanaikaisesti ViraferonPeg-

 

 

 

valmisteen kanssa. Kun teofylliiniä

 

 

 

annetaan yhdessä ViraferonPeg-

 

 

 

valmisteen kanssa, on tutustuttava

 

 

 

teofylliinin pakkausselosteeseen.

 

Tioridatsiini

 

Tioridatsiinin anto yhdessä

ViraferonPeg-valmisteen

 

 

ViraferonPeg-valmisteen kanssa

CYP2D6:een kohdistuva

 

 

saattaa suurentaa tioridatsiinin

inhibitorinen vaikutus heikentää

 

 

pitoisuutta veressä. Varovaisuutta

tioridatsiinin metaboliaa.

 

 

suositellaan annettaessa

 

 

 

tioridatsiinia samanaikaisesti

 

 

 

ViraferonPeg-valmisteen kanssa.

 

 

 

Kun tioridatsiinia annetaan yhdessä

 

 

 

ViraferonPeg-valmisteen kanssa, on

 

 

 

tutustuttava tioridatsiinin

 

 

 

pakkausselosteeseen.

 

Teofylliini,

 

Kun näitä lääkkeitä on annettu

Muiden lääkkeiden

antipyriini,

 

yhdessä muiden

metaboloituminen maksassa saattaa

varfariini

 

interferonivalmisteiden kanssa,

heikentyä.

 

 

niiden kohonneita pitoisuuksia

 

 

 

veressä on ilmoitettu, joten on

 

 

 

noudatettava varovaisuutta.

 

Tsidovudiini

 

Kun tsidovudiinia annetaan yhdessä

Vaikutusmekanismia ei tunneta,

 

 

muiden interferonivalmisteiden

mutta molemmilla lääkkeillä

 

 

kanssa, luuytimen toimintaan

katsotaan olevan luuydintä

 

 

kohdistuva vaimentava vaikutus

lamaavia vaikutuksia.

 

 

saattaa tehostua, ja verisolujen,

 

 

 

kuten valkosolujen, määrä saattaa

 

 

 

vähentyä voimakkaammin.

 

Immunosuppressiohoit

Kun immunosuppressiohoitoa

Siirteenhyljintäreaktioiden

o

 

annetaan yhdessä muiden

indusoituminen katsotaan

 

 

interferonivalmisteiden kanssa,

mahdolliseksi.

 

 

immunosuppressiohoidon vaikutus

 

 

 

saattaa heikentyä elinsiirtopotilailla

 

 

 

(esim. munuais- tai

 

 

 

luuydinsiirtopotilailla).

 

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu ViraferonPegin ja ribaviriinin välillä toistuvan annon farmakokineettisessä tutkimuksessa.

Samanaikainen HCV/HIV-infektio

Nukleosidianalogit

Nukleosidianalogien käyttö, yksin tai yhdessä muiden nukleosidien kanssa, on aiheuttanut maitohappoasidoosia. Farmakologisesti ribaviriini lisää puriininukleosidien fosforyloituja metaboliitteja in vitro. Tämä aktiviteetti saattaa lisätä puriininukleosidianalogien (esim. didanosiini tai abakaviiri) aiheuttaman maitohappoasidoosin vaaraa. Ribaviriinin ja didanosiinin samanaikaista

käyttöä ei suositella. Mitokondriotoksisuutta, erityisesti maitohappoasidoosia ja haimatulehdusta (myös kuolemaan johtanutta) on raportoitu (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Ribaviriinista johtuvaa anemian pahenemista on raportoitu, kun tsidovudiinia on käytetty osana HIV- lääkitystä, vaikkakin sen tarkka mekanismi vaatii vielä selvittämistä. Ribaviriinin samanaikainen käyttö tsidovudiinin kanssa ei ole suositeltavaa lisääntyneen anemian riskin vuoksi (ks. kohta 4.4). Tsidovudiinin korvaamista antiretroviraalisessa hoidossa tulee harkita, mikäli anemiaa on jo havaittu. Tämä on erityisen tärkeää potilailla, joilla on aiemmin havaittu tsidovudiinin aiheuttamaa anemiaa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / ehkäisy miehille ja naisille

ViraferonPeg-valmisteen käyttöä hedelmällisessä iässä oleville naisille suositellaan vain mikäli he käyttävät tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana.

Yhdistelmähoito ribaviriinin kanssa

Naispotilaiden tai ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa käyttävien miespotilaiden partnerien tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää lääkityksen aikana ja neljän kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Miespotilaiden tai heidän naispartneriensa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan hoidon päätyttyä (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Raskaus

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja interferoni alfa-2b:n käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Interferoni alfa-2b:n on todettu aiheuttavan keskenmenoja kädellisillä. Todennäköisesti myös ViraferonPegilla on tämä vaikutus.

Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. ViraferonPegia tulee käyttää raskauden aikana vain jos mahdollinen hyöty äidille on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva riski.

Yhdistelmähoito ribaviriinin kanssa

Ribaviriini aiheuttaa vakavia syntymävaurioita, jos sitä käytetään raskauden aikana. Tästä syystä ribaviriinihoito on kontraindisoitu raskaana oleville naisille.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö valmisteen aineosat äidinmaitoon. Koska imetettävälle lapselle saattaa aiheutua haittavaikutuksia, imetys pitäisi lopettaa ennen hoidon aloittamista.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja ViraferonPeg-hoidon mahdollisista vaikutuksista miesten tai naisten hedelmällisyyteen.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaita, joilla ilmenee väsymystä, uneliaisuutta tai sekavuutta ViraferonPeg-hoidon aikana, tulee varoittaa autolla ajosta ja koneiden käytöstä.

4.8Haittavaikutukset

Aikuiset

Kolmoishoito

Tutustu bosepreviirin valmisteyhteenvetoon.

Kaksoishoito ja monoterapia Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmät hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset, joita havaittiin yli puolella aikuisista koehenkilöistä ViraferonPegilla ja ribaviriinillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, olivat väsymys,

päänsärky ja pistokohdan reaktio. Muita haittavaikutuksia, joita esiintyi yli 25 %:lla koehenkilöistä, olivat pahoinvointi, vilunväreet, unettomuus, anemia, kuume, lihassärky, astenia, kipu, alopesia, ruokahaluttomuus, painon lasku, masentuneisuus, ihottuma ja ärtyneisyys. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia vaikeusasteeltaan ja olivat hoidettavissa ilman tarvetta annosten muuttamiseen tai hoidon keskeyttämiseen. Väsymystä, alopesiaa, kutinaa, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta, painon laskua, ärtyneisyyttä ja unettomuutta esiintyi huomattavasti vähemmän potilailla, jotka saivat pelkkää ViraferonPegia kuin yhdistelmähoitoa saaneilla (ks. taulukko 6).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia raportoitiin aikuisilla kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoillaoloaikana potilailla, jotka saivat peginterferoni alfa-2b:tä, mukaan lukien pelkkää ViraferonPegia sekä ViraferonPeg/ribaviriini -yhdistelmähoitoa saaneet. Nämä haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 6 jaoteltuna elinjärjestelmän ja yleisyyden perusteella (hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000,

< 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 6 Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset aikuisilla, sekä valmisteen markkinoillaoloaikana raportoidut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat peginterferoni alfa-2b:tä, mukaan lukien pelkkää ViraferonPegia sekä ViraferonPeg + ribaviriini -yhdistelmähoitoa saaneet

Infektiot

Hyvin yleinen:

Virusinfektio*, nielutulehdus*

Yleinen:

Bakteeri-infektio (mukaan lukien sepsis), sieni-infektio, influenssa,

 

ylähengitystieinfektio, bronkiitti, herpes simplex, sinuiitti,

 

välikorvatulehdus, riniitti

Melko harvinainen:

Pistokohdan infektio, alahengitystieinfektio

 

 

Tuntematon:

B-hepatiitin reaktivaatio HCV/HBV-koinfektiopotilailla

 

 

Veri ja imukudos

 

 

 

Hyvin yleinen:

Anemia, neutropenia

Yleinen:

Hemolyyttinen anemia, leukopenia, trombosytopenia, lymfadenopatia

Hyvin harvinainen:

Aplastinen anemia

Tuntematon:

Puhdas punasoluaplasia

Immuunijärjestelmä

 

Melko harvinainen:

Yliherkkyys lääkkeelle

 

 

Harvinainen:

Sarkoidoosi

 

 

Tuntematon:

Akuutit yliherkkyysreaktiot mukaan lukien angioedeema, anafylaksi ja

 

anafylaktiset reaktiot mukaan lukien anafylaktinen sokki, idiopaattinen

 

trombosytopeeninen purppura, tromboottinen trombosytopeeninen

 

purppura, systeeminen lupus erythematosus

 

 

Umpieritys

 

Yleinen:

Kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen:

Ruokahaluttomuus

 

 

Yleinen:

Hypokalsemia, hyperurikemia, kuivuminen, lisääntynyt ruokahalu

 

 

Melko harvinainen:

Diabetes, hypertriglyseridemia

 

 

Harvinainen:

Diabeettinen ketoasidoosi

 

 

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen:

Masentuneisuus, ahdistuneisuus*, mielialan horjuvuus*,

 

keskittymiskyvyn heikkeneminen, unettomuus

Yleinen:

Aggressio, agitaatio, kiukkuisuus, mielialan muutos, epänormaali

 

käytös, hermostuneisuus, unihäiriöt, libidon aleneminen, apatia,

 

epänormaalit unet, itkeminen

Melko harvinainen:

Itsemurha, itsemurhayritys, itsemurha-ajatukset, psykoosi,

 

hallusinaatiot, paniikkikohtaukset

Harvinainen:

Kaksisuuntainen mielialahäiriö

Tuntematon:

Murhanhimoiset ajatukset, mania

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky, heitehuimaus

Yleinen:

Muistinmenetys, muistin heikkeneminen, pyörtyminen, migreeni,

 

ataksia, sekavuus, neuralgia, tuntoharha, hypoestesia, hyperestesia,

 

hypertonia, uneliaisuus, tarkkaavaisuuden häiriintyminen, vapina,

 

makuhäiriö

Melko harvinainen:

Neuropatia, perifeerinen neuropatia

Harvinainen:

Kouristus

Hyvin harvinainen:

Serebrovaskulaarinen verenvuoto, serebrovaskulaarinen iskemia,

 

enkefalopatia

Tuntematon:

Kasvohalvaus, mononeuropatiat

 

 

Silmät

 

Yleinen:

Näkökyvyn häiriöt, näön sumentuminen, valonarkuus,

 

sidekalvotulehdus, silmän ärsytys, kyynelrauhasen häiriö, kipu

 

silmässä, kuivasilmäisyys

Melko harvinainen:

Verkkokalvon eksudaatit

 

 

Harvinainen:

Näöntarkkuuden heikkeneminen tai näkökentän muutokset,

 

verkkokalvon verenvuodot, retinopatia, verkkokalvovaltimon tai -

 

laskimon tukkeuma, optinen neuriitti, papilloedeema, makulaarinen

 

edeema

Tuntematon:

Seroosi verkkokalvon irtauma

Kuulo ja tasapainoelin

 

Yleinen:

Kuulon heikkeneminen/menetys, tinnitus, huimaus

Melko harvinainen:

Kipu korvassa

Sydän

 

Yleinen:

Sydämentykytys, takykardia

Melko harvinainen:

Sydäninfarkti

Harvinainen:

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, rytmihäiriö,

 

perikardiitti

Hyvin harvinainen:

Sydäniskemia

Tuntematon:

Perikardiaalinen effuusio

Verisuonisto

 

Yleinen:

Hypotensio, hypertensio, punoitus

Harvinainen:

Vaskuliitti

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen:

Hengenahdistus*, yskä*

Yleinen:

Äänen käheys, nenäverenvuoto, hengitykseen liittyvä häiriö,

 

hengitysteiden tukkoisuus, nenän sivuonteloiden tukkoisuus, nenän

 

tukkoisuus, rinorrea, lisääntynyt eritys ylähengitysteissä, nielun tai

 

kurkunpään kipu

Hyvin harvinainen:

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Tuntematon:

Keuhkofibroosi, keuhkoverenpainetauti#

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen:

Oksentelu*, pahoinvointi, vatsakipu, ripuli, suun kuivuminen*

Yleinen:

Ruoansulatushäiriö, gastroesofageaalinen refluksisairaus, suutulehdus,

 

suun haavaumat, kipu kielessä, verenvuoto ikenistä, ummetus,

 

ilmavaivat, peräpukamat, huulitulehdus, vatsan turvotus, ientulehdus,

 

kielitulehdus, hammashäiriö

Melko harvinainen:

Haimatulehdus, kipu suussa

 

 

Harvinainen:

Iskeeminen koliitti

 

 

Hyvin harvinainen:

Haavainen koliitti

Tuntematon:

Kielen pigmentaatio

Maksa ja sappi

 

Yleinen:

Hyperbilirubinemia, hepatomegalia

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen:

Alopesia, kutina*, ihon kuivuminen*, ihottuma*

Yleinen:

Psoriaasi, valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen ihottuma,

 

ihotulehdus, punoittava ihottuma, ekseema, yöhikoilu, liikahikoilu,

 

akne, furunkuloosi, eryteema, urtikaria, epänormaali karvan rakenne,

 

kynnen häiriö

Harvinainen:

Ihosarkoidoosi

Hyvin harvinainen:

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi,

 

erythema multiforme

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen:

Lihassärky, nivelkipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu

Yleinen:

Niveltulehdus, selkäkipu, lihaskouristus, kipu raajoissa

Melko harvinainen:

Luukipu, lihasten heikkous

Harvinainen:

Rabdomyolyysi, myosiitti, nivelreuma

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

Yleinen:

Lisääntynyt virtsaamistarve, polyuria, epänormaali virtsa

Harvinainen:

Munuaisten toimintahäiriö, munuaisten vajaatoiminta

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen:

Amenorrea, kipu rinnoissa, menorragia, kuukautishäiriöt, munasarjaan

 

liittyvä häiriö, emättimeen liittyvä häiriö, seksuaalinen toimintahäiriö,

 

eturauhastulehdus, erektiohäiriö

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistokohdan reaktio*, pistokohdan tulehdus, väsymys, astenia,

 

ärtyisyys, vilunväreet, kuume, influenssan kaltainen sairaus, kipu

 

 

Yleinen:

Rintakipu, epämukava tunne rinnassa, kipu pistokohdassa,

 

huonovointisuus, kasvojen turvotus, perifeerinen turvotus, epänormaali

 

tunne, jano

Harvinainen:

Pistokohdan nekroosi

Tutkimukset

 

 

 

Hyvin yleinen:

Painon aleneminen

*Nämä haittavaikutukset olivat yleisiä (≥ 1/100, < 1/10) kliinisissä tutkimuksissa pelkkää ViraferonPegia saaneilla potilailla. #Interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus, ks. keuhkoverenpainetauti-kohta jäljempänä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus aikuisilla

Useimmat neutropenia- ja trombosytopeniatapaukset olivat lieviä (WHO:n luokat 1 tai 2). Potilailla, jotka saivat suositusten mukaiset annokset ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa, havaittiin joitakin vaikeampia neutropeniatapauksia (WHO:n luokka 3: 39/186 [21 %] ja WHO:n luokka 4: 13/186 [7 %]).

Kliinisessä tutkimuksessa henkeä uhkaavia psyykkisiä tapahtumia raportoi hoidon aikana noin 1,2 % ViraferonPegia tai interferoni alfa-2b:tä yhdessä ribaviriinin kanssa saaneista potilaista. Näihin tapahtumiin kuuluivat itsetuhoajatus ja itsemurhayritys (ks. kohta 4.4).

Kardiovaskulaariset haittavaikutukset varsinkin rytmihäiriöt, näyttivät useimmiten liittyvän potilaan aiempaan kardiovaskulaariseen sairauteen ja edeltävään kardiotoksiseen lääkitykseen (ks. kohta 4.4). Kardiomyopatiaa, joka voi olla ohimenevää kun alfainterferonihoito lopetetaan, on harvoin ilmennyt sellaisilla potilailla, joilla ei ole aikaisemmin todettu sydänsairautta.

Alfainterferonivalmisteiden yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia etenkin potilailta, joilla on sen riskitekijöitä (kuten porttilaskimon hypertensio, HIV-infektio, kirroosi). Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, yleensä useita kuukausia alfainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Silmiin liittyviä häiriöitä, joita on harvoin raportoitu alfainterferonien käytön yhteydessä, ovat verkkokalvon häiriöt (mukaan lukien makulaarinen edeema), verkkokalvon verenvuodot, verkkokalvovaltimon tai -laskimon tukkeumat, verkkokalvon eksudaatit, näöntarkkuuden heikkeneminen tai näkökentän kapeneminen, optinen neuriitti ja papilloedeema (ks. kohta 4.4).

Useita erilaisia autoimmuunisairauksia ja immuunivälitteisiä sairauksia on raportoitu alfainterferoneilla, mukaan lukien kilpirauhasen sairaudet, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma (uusi tai paheneva), idiopaattinen ja tromboottinen trombosytopeeninen purpura, vaskuliitti, neuropatiat mukaan lukien mononeuropatiat sekä Vogt-Koyanagi-Haradan oireyhtymä (ks. myös kohta 4.4).

Samanaikainen HCV/HIV-infektio

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Potilailla, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio ja jotka saavat ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa, muita tutkimuksissa esiintymistiheydellä > 5 % raportoituja haittavaikutuksia (joita ei raportoitu monoinfektiopotilailla) olivat: suun kandidiaasi (14 %), lipodystrofian ilmaantuminen (13 %), CD4-lymfosyyttien määrän väheneminen (8 %), ruokahalun väheneminen

(8 %), gamma-glutamyylitransferaasin lisääntyminen (9 %), selkäkipu (5 %), amylaasin lisääntyminen veressä (6 %), maitohapon lisääntyminen veressä (5 %), sytolyyttinen maksatulehdus (6 %), lipaasin lisääntyminen (6 %) ja kipu raajoissa (6 %).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Mitokondriotoksisuus

Mitokondriotoksisuutta ja maitohappoasidoosia on raportoitu HIV-positiivisilla potilailla, jotka saavat NRTI-lääkitystä yhdistettynä ribaviriiniin samanaikaisen HCV-infektion hoitoon (ks. kohta 4.4).

Laboratorioarvot samanaikaisessa HCV/HIV-infektiossa

Vaikka hematologista toksisuutta (neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa) esiintyi useammin samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, suurin osa pysyi hallinnassa annosta muuttamalla ja harvoin vaadittiin hoidon ennenaikaista keskeytystä (ks. kohta 4.4). Hematologisia poikkeavuuksia raportoitiin enemmän ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla kuin interferoni alfa-2b:tä yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla. Tutkimuksessa 1 (ks. kohta 5.1) absoluuttisen neutrofiilimäärän laskua alle tason 500 solua/mm3 todettiin 4 %:lla (8/194) ja trombosyyttien määrän laskua alle tason 50 000/mm3 todettiin 4 %:lla (8/194) ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla. Anemiaa (hemoglobiini < 9,4 g/dl) raportoitiin 12 %:lla (23/194) potilaista, jotka saivat ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa.

CD4-lymfosyyttien määrän aleneminen

ViraferonPegin käyttöön yhdessä ribaviriinin kanssa liittyi CD4+-solujen absoluuttisen määrän aleneminen ensimmäisten 4 viikon aikana ilman, että CD4+-solujen prosentuaalisessa määrässä tapahtui alenemista. CD4+-solujen määrän aleneminen korjaantui annoksen laskun tai hoidon lakkauttamisen myötä. ViraferonPegin käytöllä yhdessä ribaviriinin kanssa ei ollut näkyvää negatiivista vaikutusta HIV:n virusmääriin hoidon tai seurantavaiheen aikana. Samanaikaista infektiota sairastavista potilaista, joiden CD4+-solujen määrät ovat < 200/ l, on vain rajallisesti turvallisuustietoa (N = 25) (ks. kohta 4.4).

Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien antiretroviraalisten lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista ViraferonPegin ja ribaviriinin kanssa.

Pediatriset potilaat

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Kliinisessä tutkimuksessa 107:llä 3–17-vuotiaalla lapsella ja nuorella potilaalla, jotka saivat ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa, annosta piti muuttaa 25 %:lla potilaista, yleisimmin anemian, neutropenian tai painon alenemisen vuoksi. Yleensä haittavaikutusprofiili oli lapsilla ja nuorilla samanlainen kuin aikuisilla, vaikkakin lapsipotilailla oli lisäksi huolena kasvun hidastuminen. Jopa 48 viikon ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana havaittiin kasvun hidastumista, joka joillakin potilailla johti odotuspituutta lyhyempään aikuisiän loppupituuteen (ks. kohta 4.4). Painon aleneminen ja kasvun hidastuminen oli hyvin yleistä hoidon aikana (hoidon lopussa painon persentiilin keskimääräinen pieneneminen 15 persentiiliä alkutilanteesta ja vastaavasti kasvun persentiilin keskimääräinen pieneneminen 8 persentiiliä) ja kasvunopeus hidastui (< 3. persentiiliä 70 %:lla potilaista).

24 viikkoa kestäneen hoidon jälkeisen seurannan lopussa painon persentiilin keskimääräinen pieneneminen oli vielä 3 persentiiliä alkutilanteesta ja vastaavasti pituuskasvun persentiilin keskimääräinen pieneneminen 7 persentiiliä, ja 20 %:lla lapsista kasvun hidastumista esiintyi edelleen (kasvunopeus < 3. persentiiliä). 94 lasta 107:stä osallistui 5 vuotta kestäneeseen pitkäaikaisseurantatutkimukseen. Vaikutukset kasvuun olivat vähäisempiä lapsilla, joita hoidettiin

24 viikon ajan kuin lapsilla, joita hoidettiin 48 viikon ajan. Iänmukainen pituuden persentiili pieneni hoidon aloittamisesta pitkäaikaisseurannan päättymiseen 1,3 persentiiliä lapsilla, joita hoidettiin

24 viikon ajan, ja 9,0 persentiiliä lapsilla, joita hoidettiin 48 viikon ajan. Hoitoa 24 viikon ajan saaneista lapsista 24 %:lla (11/46) ja 48 viikon ajan saaneista 40 %:lla (19/48) todettiin iänmukaisen pituuden persentiilin pienentyneen 5 vuoden pitkäaikaisseurannan päättyessä yli 15 persentiiliä ennen hoidon aloittamista mitattuun lähtötilanteen persentiiliin nähden. Hoitoa 24 viikkoa saaneista lapsista 11 %:lla (5/46) ja 48 viikon ajan saaneista 13 %:lla (6/48) havaittiin 5 vuoden pitkäaikaisseurannan päättyessä pituuden iänmukaisen persentiilin yli 30 persentiilin pieneneminen lähtötilanteesta. Pitkäaikaisseurannan päättyessä painon iänmukaiset persentiilit olivat pienentyneet hoitoa 24 viikkoa saaneilla 1,3 persentiiliä lähtötilanteesta ja hoitoa 48 viikkoa saaneilla 5,5 persentiiliä lähtötilanteesta. Painoindeksin iänmukainen persentiili pieneni lähtötilanteesta pitkäaikaisseurannan päättymiseen 1,8 persentiiliä hoitoa 24 viikkoa saaneilla ja 7,5 persentiiliä hoitoa 48 viikkoa saaneilla. Pitkäaikaisseurannan ensimmäisenä vuonna keskimääräinen pituuskasvun persentiilin pieneneminen oli huomattavinta esipuberteetti-ikäisillä lapsilla. Hoitovaiheen aikana normaaliväestöön nähden todettu pituuden, painon ja painoindeksin Z- arvon pienenemä ei ollut täysin korjaantunut pitkäaikaisseurannan aikana lapsilla, jotka saivat hoitoa

48 viikon ajan (ks. kohta 4.4).

Tämän tutkimuksen hoitovaiheessa yleisimmät haittavaikutukset olivat kuume (80 %), päänsärky (62 %), neutropenia (33 %), väsymys (30 %), ruokahaluttomuus (29 %) ja pistokohdan punoitus (29 %). Ainoastaan yksi koehenkilö keskeytti hoidon haittavaikutuksen vuoksi (trombosytopenia). Suurin osa tässä tutkimuksessa raportoiduista haittavaikutuksista oli vakavuudeltaan lieviä tai keskivaikeita. Vaikeita haittavaikutuksia raportoitiin 7 %:lla (8/107) kaikista koehenkilöistä ja niitä olivat pistokohdan kipu (1 %), kipu raajassa (1 %), päänsärky (1 %), neutropenia (1 %) ja kuume (4 %). Tässä potilasryhmässä merkittäviä, hoitoa seuranneita haittavaikutuksia olivat hermostuneisuus (8 %), aggressiivisuus (3 %), kiukkuisuus (2 %), masennus/masentunut mieliala (4 %) ja kilpirauhasen vajaatoiminta (3 %) ja 5 koehenkilöä sai levotyroksiinihoitoa kilpirauhasen vajaatoiminnan/kohonneen TSH:n vuoksi.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia raportoitiin kliinisessä tutkimuksessa lapsilla ja nuorilla, jotka saivat ViraferonPegia ja ribaviriinia yhdistelmähoitona. Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 7 elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan (hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen

(≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 7 Hyvin yleiset, yleiset ja melko harvinaiset haittavaikutukset, joita on raportoitu lapsilla ja nuorilla kliinisissä tutkimuksissa ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa

Infektiot

Yleinen:

Sieni-infektio, influenssa, herpes suussa,

 

välikorvatulehdus, streptokokkinielutulehdus,

 

nasofaryngiitti, sinuiitti

Melko harvinainen:

Pneumonia, askariaasi, kihomatotauti, vyöruusu,

 

selluliitti, virtsatieinfektio, maha-suolitulehdus

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleinen:

Anemia, leukopenia, neutropenia

Yleinen:

Trombosytopenia, lymfadenopatia

Umpieritys

 

Yleinen:

Kilpirauhasen vajaatoiminta

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen:

Ruokahaluttomuus, ruokahalun väheneminen

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen:

Itsetuhoajatus§, itsemurhayritys§, masennus,

 

aggressiivisuus, mielialan horjuvuus, kiukkuisuus,

 

agitaatio, ahdistuneisuus, mielialan muutos,

 

levottomuus, hermostuneisuus, unettomuus

Melko harvinainen:

Käytöshäiriö, masentunut mieliala, tunne-elämän

 

häiriö, pelko, painajainen

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky, heitehuimaus

Yleinen:

Makuhäiriö, pyörtyminen, tarkkaavaisuuden

 

häiriö, uneliaisuus, unen huono laatu

Melko harvinainen:

Neuralgia, letargia, parestesia, hypoestesia,

 

psykomotorinen hyperaktiivisuus, vapina

Silmät

 

Yleinen:

Kipu silmässä

Melko harvinainen:

Sidekalvon verenvuoto, silmän kutina, keratiitti,

 

näön sumentuminen, valonarkuus

Kuulo ja tasapainoelin

 

Yleinen:

Huimaus

Sydän

 

Yleinen:

Sydämentykytys, takykardia

Verisuonisto

 

Yleinen:

Punoitus

Melko harvinainen:

Hypotensio, kalpeus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleinen:

Yskä, nenäverenvuoto, nielun ja kurkunpään kipu

Melko harvinainen:

Hengityksen vinkuminen, epämiellyttävät

 

tuntemukset nenässä, rinorrea

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen:

Vatsakipu, ylävatsakipu, oksentelu, pahoinvointi

Yleinen:

Ripuli, aftoosinen suutulehdus, keiloosi, suun

 

haavaumat, epämiellyttävät tuntemukset mahassa,

 

kipu suussa

Melko harvinainen:

Dyspepsia, ientulehdus

Maksa ja sappi

Melko harvinainen:

Hepatomegalia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Hyvin yleinen:

Alopesia, kuiva iho

 

 

Yleinen:

Kutina, ihottuma, punoittava ihottuma, ekseema,

 

akne, eryteema

Melko harvinainen:

Valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen

 

ihottuma, ihon hilseily, pigmenttihäiriö,

 

atooppinen ihottuma, ihon värjäytyminen

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Hyvin yleinen:

Lihaskipu, nivelkipu

Yleinen:

Lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu, kipu raajoissa,

 

selkäkipu

Melko harvinainen:

Lihasten kontraktuura, lihasten nykiminen

Munuaiset ja virtsatiet

 

Melko harvinainen:

Proteinuria

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Melko harvinainen:

Naiset: Dysmenorrea

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleinen:

Pistokohdan punoitus, väsymys, kuume,

 

vilunväreet, influenssan kaltainen sairaus, astenia,

 

kipu, huonovointisuus, ärtyisyys

Yleinen:

Pistokohdan reaktio, pistokohdan kutina,

 

pistokohdan ihottuma, pistokohdan kuivuus,

 

pistokohdan kipu, vilun tunne

Melko harvinainen:

Rintakipu, epämiellyttävä tuntemus rinnassa, kipu

 

kasvoissa

Tutkimukset

 

Hyvin yleinen:

Kasvunopeuden hidastuminen (pituuden ja/tai

 

painon vähentyminen ikään nähden)

Yleinen:

Tyreoideaa stimuloivan hormonin pitoisuuden

 

kohoaminen veressä, tyreoglobuliinin pitoisuuden

 

kohoaminen

Melko harvinainen:

Kilpirauhasvasta-aine positiivinen

Vammat ja myrkytykset

 

Melko harvinainen:

Ruhje

§luokkavaikutus alfainterferoni-valmisteilla – raportoitu aikuisilla ja lapsilla tavanomaisen interferonihoidon yhteydessä; raportoitu ViraferonPeg-hoidon yhteydessä aikuisilla.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus lapsilla ja nuorilla

Suurin osa laboratorioarvojen muutoksista oli lieviä tai kohtalaisia ViraferonPegin/ribaviriinin kliinisissä tutkimuksissa. Hemoglobiinin, valkosolujen, verihiutaleiden, neutrofiilien määrän lasku ja bilirubiinin määrän kasvu voivat edellyttää annoksen laskemista tai hoidon pysyvää keskeyttämistä (ks. kohta 4.2). Vaikka laboratorioarvojen muutoksia havaittiin kliinisessä tutkimuksessa osalla potilaista, joita hoidettiin ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa, arvot palautuivat lähtötasolle muutaman viikon kuluessa hoidon lopettamisesta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Jopa 10,5 kertaa suositellun annoksen suuruisia annoksia on raportoitu. Suurin raportoitu vuorokausiannos on 1 200 mikrogrammaa yhtenä päivänä. ViraferonPegin yliannostuksen yhteydessä raportoidut haittatapahtumat ovat yleisesti olleet ViraferonPegin tunnetun haittavaikutusprofiilin mukaisia. Tapahtumien vaikeusaste voi kuitenkin olla lisääntynyt. Lääkkeen eliminaation nopeuttamiseen käytettävistä tavanomaisista menetelmistä, esim. dialyysistä, ei ole osoitettu olevan hyötyä. ViraferonPegille ei ole olemassa erityistä vastalääkettä. Sen vuoksi oireenmukainen hoito ja potilaan huolellinen seuranta ovat suositeltavia yliannostustapauksissa. Myrkytystietokeskuksen konsultoiminen on suositeltavaa, mikäli sellainen on käytettävissä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunostimulantit, Interferonit, ATC-koodi: L03AB10.

Rekombinantti interferoni alfa-2b on kovalentti konjugaatti monometoksipolyetyleeniglykolin kanssa. Keskimääräinen substituution aste on yksi mooli polymeeriä yhtä moolia proteiinia kohden. Keskimääräinen molekyylipaino on noin 31 300 daltonia, josta proteiiniosa muodostaa noin 19 300.

Vaikutusmekanismi

Sekä in vitro että in vivo tutkimukset osoittavat, että ViraferonPegin biologinen aktiivisuus on peräisin sen interferoni alfa-2b-puoliskosta.

Interferonien vaikutus perustuu niiden sitoutumiseen erityisiin solukalvon reseptoreihin. Muilla interferoneilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet lajispesifisyyttä. Kuitenkin ihmisen

tyypin 1 interferonit saavat aikaan farmakodynaamisen vaikutuksen eräissä apinalajeissa esim. reesus- apinoissa.

Sitouduttuaan solukalvoon interferoni käynnistää monimutkaisen solunsisäisten tapahtumien sarjan, johon sisältyy myös tiettyjen entsyymien induktio. Arvellaan, että tämä prosessi ainakin osittain saa aikaan solujen eri vasteet interferonille, jolloin virusten replikaatio estyy virusten infektoimissa soluissa ja solujen proliferaatio hidastuu. Makrofagien fagosyyttisen aktiivisuuden lisääntyminen ja lymfosyyttien kohdesoluille spesifisen sytotoksisuuden kasvu kuvastavat immuunivastetta säätelevien toimintojen tehostumista. Nämä vaikutukset tai jokin niistä voivat olla osallisena interferonin terapeuttisissa vaikutuksissa.

Rekombinantti interferoni alfa-2b estää myös virusten replikaation sekä in vitro että in vivo. Vaikka rekombinantti interferoni alfa-2b:n tarkkaa antiviraalista vaikutusmekanismia ei tunneta, se näyttää muuttavan isäntäsolun metaboliaa. Tämä estää virusten replikaation tai sen jo tapahduttua infektiokykyisten virusten pääsyn solusta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

ViraferonPegin farmakodynamiikkaa arvioitiin nousevina kerta-annoksina terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa seurattiin suusta mitatun lämpötilan muutoksia, efektoriproteiinien kuten seerumin neopteriinin ja 2’5’-oligoadenylaattisyntetaasin (2’5’-OAS) pitoisuuksia, sekä valkosolujen ja neutrofiilien määrää. Koehenkilöillä, jotka saivat ViraferonPeg-hoitoa, todettiin lievä annoksesta riippuva nousu kehon lämpötilassa. Annettaessa ViraferonPegia kerta-annoksina 0,25 –

2,0 mikrogrammaa/kg/viikko seerumin neopteriinipitoisuus suureni annosriippuvasti. Neutrofiilien ja valkosolujen määrän väheneminen neljännen viikon lopussa korreloi ViraferonPegin annoksen kanssa.

Kliininen teho ja turvallisuus – Aikuiset

Kolmoishoito ViraferonPegilla, ribaviriinilla ja bosepreviirilla

Tutustu bosepreviirin valmisteyhteenvetoon.

Monoterapia ViraferonPegilla sekä kaksoishoito ViraferonPegilla ja ribaviriinilla Aiemmin hoitamattomat potilaat

ViraferonPegilla on tehty kaksi keskeistä tutkimusta, joista toisessa (C/I97-010) annettiin ViraferonPegia yksinään ja toisessa (C/I98-580) yhdessä ribaviriinin kanssa. Tutkimuksiin otettiin potilaita, joilla oli krooninen C-hepatiitti, joka oli varmistettu positiivisella HCV-RNA polymeraasiketjureaktiomäärityksellä (PCR) (> 30 IU/ml), maksabiopsia, joka sopi kroonisen hepatiitin histologiaan, kun krooniselle hepatiitille ei ole muuta aiheuttajaa, sekä poikkeava seerumin ALAT.

ViraferonPegin monoterapiatutkimuksessa yhteensä 916 aiemmin hoitamatonta kroonista C-hepatiittia sairastavaa potilasta sai ViraferonPegia (0,5, 1,0 tai 1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) vuoden ajan, jonka jälkeen oli kuuden kuukauden seurantajakso. Lisäksi 303 potilasta sai interferoni alfa-2b:tä (3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä [MIU] kolmesti viikossa) vertailuvalmisteena. Tämä tutkimus osoitti ViraferonPegin olleen parempi kuin interferoni alfa-2b (taulukko 8).

ViraferonPegin yhdistelmähoitotutkimuksessa 1 530 aiemmin hoitamatonta potilasta sai vuoden ajan jotain seuraavista yhdistelmähoidoista:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) + ribaviriini (800 mg/vrk), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko kuukauden ajan ja sen jälkeen

0,5 mikrogrammaa/kg/viikko 11 kuukauden ajan) + ribaviriini (1 000/1 200 mg/vrk), (n = 514).

-Interferoni alfa-2b (3 MIU TIW) + ribaviriini (1 000/1 200 mg/vrk), (n = 505).

Tässä tutkimuksessa ViraferonPegin (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) ja ribaviriinin yhdistelmä oli merkitsevästi tehokkaampi kuin interferoni alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmä (taulukko 8), erityisesti potilailla, joilla oli genotyypin 1 infektio (taulukko 9). Pitkäkestoinen hoitovaste arvioitiin kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen.

HCV-genotyyppi sekä lähtötilanteen virusmäärät ovat ennustavia tekijöitä, ja niiden tiedetään vaikuttavan vasteeseen. Tässä tutkimuksessa hoitovasteet kuitenkin riippuivat myös ribaviriinin ja samanaikaisesti annettavan ViraferonPegin tai interferoni alfa-2b:n annoksesta. Niillä potilailla, joilla ribaviriiniannos oli yli 10,6 mg/kg (800 mg:n annos tyypillisellä 75 kg:n painoisella potilaalla) riippumatta viruksen genotyypistä tai virusmääristä, hoitovasteet olivat merkitsevästi paremmat kuin potilailla, joiden ribaviriiniannos oli enintään 10,6 mg/kg (taulukko 9). Hoitovaste oli vieläkin parempi niillä potilailla, joiden ribaviriiniannos oli yli 13,2 mg/kg.

Taulukko 8

Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste (% potilaista, joilla HCV negatiivinen)

 

 

 

ViraferonPeg yksinään

ViraferonPeg + ribaviriini

 

Hoito-ohjelma

P 1,5

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

Potilaiden lukumäärä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaste hoidon lopussa

49 %

41 %

33 %

 

24 %

65 %

56 %

54 %

 

Pitkäkestoinen vaste

23 %*

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

47 %

47 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

mikrogrammaa/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogrammaa/kg

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogrammaa/kg

 

 

 

 

 

 

I

Interferoni alfa-2b 3 MIU

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogrammaa/kg) + ribaviriini (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5–0,5 mikrogrammaa/kg) + ribaviriini (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Interferoni alfa-2b (3 MIU) + ribaviriini (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Taulukko 9 Pitkäkestoinen hoitovaste ViraferonPeg + ribaviriini (ribaviriinin annoksen, genotyypin ja virusmäärän mukaan)

HCV-genotyyppi

Ribaviriinin

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

annos

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Kaikki genotyypit

Kaikki

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genotyyppi 1

Kaikki

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genotyyppi 1

Kaikki

73 %

 

51 %

45 %

600 000 IU/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genotyyppi 1

Kaikki

30 %

 

27 %

29 %

> 600 000 IU/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

Kaikki

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5

mikrogrammaa/kg) + ribaviriini (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5–0,5 mikrogrammaa/kg) + ribaviriini (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Interferoni alfa-2b (3 MIU) + ribaviriini (1 000/1 200 mg)

 

 

Pelkällä ViraferonPegilla tehdyssä tutkimuksessa ViraferonPegin 0,5 mikrogrammaa/kg annoksella oli yleisesti vähemmän haitallista vaikutusta elämänlaatuun kuin ViraferonPegilla 1,0 mikrogrammaa/kg kerran viikossa tai interferoni alfa-2b:llä 3 MIU kolmesti viikossa.

Erilliseen tutkimukseen otettiin 224 genotyypin 2 tai 3 potilasta. He saivat ViraferonPegia

1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti ribaviriinia 800 mg–1 400 mg suun kautta 6 kuukauden ajan (annos painon mukaan, vain kolme yli 105 kg:n painoista potilasta sai

1 400 mg:n annoksen) (taulukko 10). 24 %:lla potilaista oli bridging-tyyppinen fibroosi tai kirroosi (Knodell 3/4).

Taulukko 10 Virologinen vaste hoidon lopussa, pitkäkestoinen virologinen vaste ja relapsi HCV- genotyypin ja virusmäärän mukaan*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg kerran viikossa ja ribaviriini 800–1 400 mg/vrk

 

Vaste hoidon lopussa

Pitkäkestoinen virologinen

Relapsi

 

 

vaste

 

Kaikki potilaat

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Koehenkilön, jolla HCV-RNA:n taso oli alle havaitsemisrajan seurantaviikon 12 käynnillä ja tiedot puuttuivat seurantaviikon 24 käynnillä, katsottiin saaneen pitkäkestoisen vasteen. Koehenkilön, jolta puuttuivat tiedot sekä seurantaviikon 12 käynnillä että sen jälkeen, ei katsottu saaneen vastetta viikon 24 seurantakäynnillä.

Potilaat sietivät kuuden kuukauden pituisen hoidon tässä tutkimuksessa paremmin kuin vuoden pituisen hoidon keskeisessä yhdistelmähoitotutkimuksessa: keskeyttämisiä 5 % vs. 14 %,

annosmuutoksia 18 % vs. 49 %.

Avoimessa tutkimuksessa 235 potilasta, joilla oli genotyypin 1 virus ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml), saivat ViraferonPegia 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja

samanaikaisesti ribaviriinia painon mukaan. Pitkäkestoinen hoitovaste 24 viikon hoidon jälkeen oli 50 %. 41 prosentilla potilaista (97/235) plasman HCV-RNA-tasot olivat alle havaitsemisrajan hoitoviikoilla 4 ja 24. Tässä alaryhmässä pitkäkestoinen virologinen vaste oli 92 % (89/97). Tämän potilasryhmän hyvä vaste todettiin välianalyysissä (n = 49) ja tulos vahvistettiin prospektiivisessa seurannassa (n = 48).

Aikaisempien rajallisten tietojen mukaan 48 viikon pituiseen hoitoon saattaa liittyä parempi pitkäkestoinen hoitovaste (11/11) ja alhaisempi taudin uusiutumisen riski (0/11 vs. 7/96 verrattuna 24 viikon hoitoon).

Laajassa satunnaistetussa tutkimuksessa oli 3 070 aiemmin hoitamatonta, genotyyppi 1:n kroonista C- hepatiittia sairastavaa potilasta. Tutkimuksessa verrattiin kahden ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa 48 viikon hoidon ajan [ViraferonPeg 1,5 µg/kg ja 1 µg/kg ihon alle kerran viikossa yhdessä päivittäin suun kautta otettavan 800–1 400 mg ribaviriiniannoksen (jaettuna kahteen osa-annokseen) kanssa ja peginterferoni alfa-2a:ta 180 µg ihon alle kerran viikossa yhdessä päivittäin suun kautta otettavan 1 000–1 200 mg ribaviriiniannoksen kanssa (jaettuna kahteen osa- annokseen)]. Hoitovaste mitattiin pitkäkestoisena virologisena hoitovasteena (SVR), joka määritettiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 24 viikkoa hoidon jälkeen (ks. taulukko 11).

Taulukko 11 Virologinen hoitovaste viikolla 12, vaste hoidon lopussa, taudin uusiutuminen* ja pitkäkestoinen virologinen vaste (SVR)

Hoitoryhmä

 

% (määrä) potilaista

 

 

ViraferonPeg 1,5 µg/kg

ViraferonPeg 1 µg/kg +

peginterferoni alfa-2a

 

+ ribaviriini

ribaviriini

180 µg + ribaviriini

HCV-RNA alle

 

 

 

havaitsemisrajan

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

viikolla 12

 

 

 

Vaste hoidon lopussa

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

Taudin uusiutuminen

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

41 (423/1 035)

SVR potilailla, joilla

 

 

 

HCV-RNA oli alle

 

 

 

havaitsemisrajan

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

viikolla 12

 

 

 

*(HCV-RNA PCR-määritys, havaitsemisen alaraja 27 IU/ml)

Varhaisen virologisen hoitovasteen puuttuminen viikolla 12 (havaittavan HCV-RNA:n alenema < 2 log10 lähtötasoon verrattuna) oli hoidon lopettamisen kriteeri.

Kaikissa kolmessa hoitoryhmässä pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen saaneiden määrä oli samanlainen. Afroamerikkalaisen syntyperän (jonka tiedetään olevan ennustetta huonontava tekijä HCV:n häätämisessä) omaavat potilaat, joita hoidettiin ViraferonPegilla (1,5 µg/kg) yhdessä ribaviriinin kanssa, saivat useammin pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen verrattuna ViraferonPegia 1 µg/kg annoksen saaneisiin. Potilaat, jotka saivat ViraferonPegia 1,5 µg/kg yhdessä ribaviriinin kanssa ja joilla oli kirroosi, normaalit ALAT-arvot, lähtötilanteen virusmäärä > 600 000 IU/ml tai jotka olivat yli 40- vuotiaita, saivat harvemmin pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen. Valkoihoiset potilaat saivat useammin pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen kuin afroamerikkalaiset. Potilailla, joilla HCV-RNA oli hoidon lopussa alle havaitsemisrajan, tauti uusiutui 24 %:lla.

Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus Aiemmin hoitamattomat potilaat: Viikolla 12 saavutettu virologinen hoitovaste määritettiin virusmäärän vähintään 2 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena ja viikolla 4 saavutettu virologinen hoitovaste virusmäärän vähintään 1 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena. Näiden ajankohtien (viikko 4 ja 12) on osoitettu ennustavan pitkäkestoista hoitovastetta (ks. taulukko 12).

Taulukko 12 Hoidon aikaisen virologisen hoitovasteen ennustava arvo annettaessa yhdistelmähoitona 1,5 µg/kg ViraferonPegia ja 800-1 400 mg ribaviriinia

 

 

 

Negatiivinen

 

 

 

Positiivinen

 

 

Ei vastetta

 

Ei

Negatiivinen

Vaste

 

Pitkäkestoinen

Positiivinen

 

hoito-

 

pitkäkestoista

ennustava

hoitoviikolla

 

vaste

ennustava

 

viikolla

 

vastetta

arvo

 

 

 

 

arvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotyyppi 1*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viikkoon 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mennessä***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

65 %

 

 

92 %

negatiivinen

 

 

 

(539/834)

 

 

 

 

(107/116)

HCV-RNA

 

95 %

 

 

54 %

negatiivinen

 

 

 

(210/220)

 

 

 

 

(392/730)

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmäärän

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥1 logaritmin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alenema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viikkoon 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mennessä***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

85 %

 

 

81 %

negatiivinen

 

 

 

(433/508)

 

 

 

 

(328/407)

HCV-RNA

 

N/A

 

 

57 %

negatiivinen

 

 

 

 

 

 

 

 

(402/709)

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmäärän

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥2 logaritmin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alenema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotyyppi 2,3**

 

 

 

 

 

 

 

 

Viikkoon 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

50 %

 

 

83 %

negatiivinen

 

 

 

(1/2)

 

 

 

 

(177/213)

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmäärän

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥2 logaritmin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alenema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Genotyypissä 1 hoidon kesto 48 viikkoa

**Genotyypissä 2, 3 hoidon kesto 24 viikkoa

***Esitetyt tulokset ovat yhdestä ajankohdasta. Yksittäinen potilas voi puuttua tai hänellä on voinut olla erilainen tulos viikolla 4 tai 12.

Näitä kriteereitä on käytetty protokollassa: Jos viikolla 12 HCV-RNA on positiivinen ja < 2 log10 alenema lähtötasoon verrattuna, potilaan hoito pitää lopettaa. Jos viikolla 12 HCV-RNA on positiivinen ja ≥ 2 log10 alenema lähtötasoon verrattuna, HCV-RNA pitää mitata uudelleen viikolla 24 ja jos tulos on positiivinen, hoito pitää lopettaa.

Pelkkää ViraferonPegia saaneilla potilailla pitkäkestoisen hoitovasteen negatiivinen ennustava arvo oli 98 %.

Potilaat, joilla samanaikainen HCV/HIV-infektio

Kaksi tutkimusta on tehty potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HCV-infektio. Hoitovasteet molemmissa tutkimuksissa on esitetty taulukossa 13. Tutkimus 1 (RIBAVIC; P01017) oli satunnaistettu monikeskustutkimus, johon otettiin 412 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIV-infektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ViraferonPegia (1,5 g/kg/viikko) ja ribaviriinia (800 mg/vrk) tai interferoni alfa-2b:tä (3 MIU TIW) ja ribaviriinia (800 mg/vrk) 48 viikon ajan. Tämän jälkeen oli 6 kuukauden seurantavaihe. Tutkimus 2 (P02080) oli satunnaistettu, yhden keskuksen tutkimus, johon otettiin 95 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIV- infektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ViraferonPegia (100 tai 150 g/viikko painon mukaan) ja ribaviriinia (800–1 200 mg/vrk painon mukaan) tai interferoni alfa-2b:tä (3 MIU TIW) ja ribaviriinia (800–1 200 mg/vrk painon mukaan). Hoidon kesto oli 48 viikkoa ja seurantavaihe

6 kuukautta, paitsi genotyypeissä 2 ja 3 sekä virusmäärällä < 800 000 IU/ml (Amplicor), jolloin potilaita hoidettiin 24 viikkoa ja seurantavaihe oli 6 kuukautta.

Taulukko 13 Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste genotyypin mukaan, kun samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavia potilaita on hoidettu ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa

 

Tutkimus 11

 

 

Tutkimus 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

 

 

 

 

 

 

 

(100 tai

 

Interferoni

 

 

ViraferonPeg

Interferoni

 

150c

 

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

µg/viikko) +

 

(3 MIU TIW)

 

 

viikko) +

(3 MIU TIW) +

 

ribaviriini

 

+ ribaviriini

 

 

ribaviriini

ribaviriini

p-

(800–

 

(800–

p-arvob

 

(800 mg)

(800 mg)

arvoa

1 200 mg)d

 

1 200 mg)d

Kaikki

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

 

21 % (9/43)

0,017

Genotyyppi

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

 

7 % (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotyyppi

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

 

47 % (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

MIU = miljoona kansainvälistä yksikköä; TIW = kolmesti viikossa.

a:p-arvo määritetty Cochran-Mantel Haenszel khiin neliötestillä.

b:p-arvo määritetty khiin neliötestillä.

c:koehenkilöt < 75 kg saivat 100 µg/viikko ViraferonPegia ja koehenkilöt ≥ 75 kg saivat 150 µg/viikko ViraferonPegia.

d:ribaviriinin annos oli 800 mg potilaille < 60 kg, 1 000 mg potilaille 60–75 kg, ja 1 200 mg potilaille > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologinen vaste: Tutkimuksessa 1 otettiin maksabiopsiat ennen ja jälkeen hoidon ja ne olivat saatavilla 210 potilaalta 412:sta (51 %). Sekä Metavir-pisteytys että Ishak-aste alenivat ViraferonPeg- hoitoa yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla. Tämä alenema oli merkittävä vasteen saaneilla (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak) ja stabiili (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) niillä, jotka eivät saaneet vastetta. Noin 1/3:lla pitkäkestoisen hoitovasteen saaneista aktiviteetti parani eikä se huonontunut yhdelläkään. Tässä tutkimuksessa ei havaittu paranemista fibroosin suhteen. Genotyypin 3 HCV-infektiota sairastavilla potilailla rasvoittuminen parani merkittävästi.

ViraferonPeg/ribaviriini uusintahoito potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut

Ei-vertailevassa tutkimuksessa 2 293 potilasta, joilla oli kohtalainen tai vaikea fibroosi ja joilla aiempi hoito alfainterferoni/ribaviriini -yhdistelmällä ei tehonnut, saivat uusintahoitona ViraferonPegia,

1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti painon mukaan annosteltua ribaviriinia. Aiemman hoidon epäonnistuminen määriteltiin taudin uusiutumisena tai hoidon tehottomuutena (HCV-RNA positiivinen vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen).

Potilaat, joilla HCV-RNA oli negatiivinen hoitoviikolla 12, jatkoivat hoitoa 48 viikkoa, jonka jälkeen oli vielä 24 viikon seurantavaihe. Hoitovaste viikolla 12 määriteltiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 12 viikon pituisen hoidon jälkeen. Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste (SVR) määritettiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 24 viikkoa hoidon jälkeen (taulukko 14).

Taulukko 14 Uusintahoidon vasteet potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut

 

 

Potilaat, joilla HCV–RNA oli alle havaitsemisrajan

 

 

 

 

viikolla 12 ja SVR uusintahoidon jälkeen

 

 

 

 

interferoni alfa / ribaviriini

peginterferoni alfa / ribaviriini

Kaikki potilaat*

 

Vaste

SVR % (n/N)

Vaste

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

viikko 12 %

99 % CI

viikko 12 %

99 % CI

99 % CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Kaikki

38,6

 

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

(549/1423)

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Aiempi vaste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapsi

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1 385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1 242)

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotyyppi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

 

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1 846)

 

(343/1135)

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibroosipisteet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

F3

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Lähtötilanteen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmäärä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Korkea virusmäärä

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1 441)

(> 600 000 IU/ml)

 

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

Alhainen

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

virusmäärä

 

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

(≤ 600 000 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NR: (non-responder) Potilaat, joilla hoito ei tehonnut määritettynä seerumin/plasman HCV-RNA positiivisuutena vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen.

Plasman HCV-RNA mitattiin tutkimuspohjaisella kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiomäärityksellä keskuslaboratoriossa.

*Intent-to-treat -ryhmään sisältyy 7 potilasta, joiden aiemman hoidon tietoja vähintään edeltävältä 12 viikolta ei voitu

varmistaa.

Kaiken kaikkiaan noin 36 %:lla (821/2 286) potilaista plasman HCV-RNA-tasot olivat alle havaitsemisrajan viikolla 12 käytettäessä tutkimuspohjaista testiä (havaitsemisraja 125 IU/ml). Tässä alaryhmässä pitkäkestoisen virologisen vasteen sai 56 % (463/823). Potilailla, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferonilla tai pegyloidulla interferonilla ei ollut tehonnut ja jotka olivat negatiivisia viikolla 12, pitkäkestoisen vasteen sai 59 % ja 50 %. Niistä 480 potilaasta, joilla havaittiin > 2 logaritmin virusmäärän alenema, mutta joilla virus oli havaittavissa viikolla 12, kaikkiaan

188 potilasta jatkoi hoidossa. Näillä potilailla pitkäkestoinen virologinen vaste oli 12 %.

Potilaat, joilla aiempi hoito pegyloidulla interferoni alfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut, saivat pienemmällä todennäköisyydellä viikolla 12 vasteen uusintahoidolla kuin ne potilaat, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferoni alfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut (12,4 % vs. 28,6 %). Jos hoitovaste saavutettiin viikolla 12, pitkäkestoisessa hoitovasteessa oli kuitenkin pieni ero riippumatta aiemmasta hoidosta tai aiemmasta hoitovasteesta.

Tiedot pitkäaikaistehosta – aikuiset

Laajaan pitkäaikaisseurantatutkimukseen otettiin mukaan 567 potilasta, jotka olivat aiemmassa tutkimuksessa saaneet ViraferonPegia (ribaviriinin kanssa tai ilman). Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen pysyvyyttä sekä määrittää jatkuvan virusnegatiivisuuden merkitys kliiniseen tulokseen. 327 potilasta oli pitkäaikaisseurannassa vähintään 5 vuotta ja vain 3 potilaalla 366:sta pitkäkestoisen vasteen saaneesta tauti uusiutui. Kaplan–Meier-estimaatti pitkäkestoisen hoitovasteen jatkumiselle yli 5 vuoden on kaikilla potilailla

99 % (95 % CI: 98–100 %). Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste, kun kroonista C-hepatiittia hoidetaan ViraferonPegilla (ribaviriinin kanssa tai ilman) johtaa viruksen pitkäkestoiseen puhdistumaan ja aikaansaa maksatulehduksen häviämisen sekä kroonisen C-hepatiitin kliinisen ”paranemisen”. Tämä ei kuitenkaan poissulje maksatapahtumien ilmaantumista potilailla, joilla on kirroosi (mukaan lukien maksasyöpä).

Kliininen teho ja turvallisuus – pediatriset potilaat

3–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla kompensoitunutta kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla HCV-RNA oli määritettävissä, tehtiin kliininen monikeskustutkimus. Potilaat saivat ribaviriinia 15 mg/kg vuorokaudessa sekä ViraferonPegia 60 µg/m2 kerran viikossa 24 tai 48 viikon ajan riippuen HCV:n genotyypistä ja lähtötason virusmäärästä. Kaikkia potilaita seurattiin 24 viikkoa hoidon jälkeen. Hoitoa sai yhteensä 107 potilasta, joista 52 % oli naisia, 89 % valkoihoisia, 67 %:lla oli genotyyppi I ja 63 % oli iältään alle 12-vuotiaita. Lapsipotilailla oli pääosin lievä tai keskivaikea C- hepatiitti. Koska tiedot puuttuvat lapsista, joilla taudin eteneminen on vaikeaa, sekä johtuen haittavaikutusten mahdollisuudesta, ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon hyöty/haitta- suhdetta on tarkoin punnittava tässä potilasryhmässä (ks. kohdat 4.1, 4.4 ja 4.8). Tutkimustulokset on koottu taulukossa 15.

Taulukko 15 Pitkäkestoinen virologinen vaste (na,b (%)) aiemmin hoitamattomilla lapsilla ja nuorilla genotyypin ja hoidon keston mukaan – Kaikki koehenkilöt n = 107

 

24 viikkoa

48 viikkoa

Kaikki genotyypit

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotyyppi 1

-

38/72 (53 %)

Genotyyppi 2

14/15 (93 %)

-

Genotyyppi 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotyyppi 4

-

4/5 (80 %)

a:HCV-RNA ei määritettävissä, kun hoidon vaste määritettiin 24 viikkoa hoidon jälkeen, havaitsemisen alaraja = 125 IU/ml.

b:n =hoitovasteen saavien henkilöiden määrä/koehenkilöiden määrä, joilla on tietty genotyyppi, sekä määrätty hoidon kesto.

c:Potilaat, joilla oli genotyypin 3 virus ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml) saivat 24 viikon hoidon, kun taas potilaat, joilla oli genotyypin 3 virus ja korkea virusmäärä (≥ 600 000 IU/ml) saivat 48 viikon hoidon.

Tiedot pitkäaikaistehosta – pediatriset potilaat

94 kroonista C-hepatiittia sairastavaa lasta ja nuorta osallistui monikeskustutkimuksen jälkeen

5 vuoden pituiseen havainnoivaan pitkäaikaisseurantatutkimukseen. Tutkittavista 63:lla todettiin pitkäkestoinen hoitovaste. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida vuosittain pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen pysyvyyttä sekä määrittää jatkuvan virusnegatiivisuuden merkitys kliiniseen tulokseen potilailla, joilla oli pitkäkestoinen hoitovaste 24 viikon kuluttua 24 tai 48 viikkoa kestäneen peginterferoni alfa-2b- ja ribaviriinihoidon jälkeen. Viiden vuoden kuluttua 85 % (80/94) kaikista mukaan otetuista tutkittavista ja 86 % (54/63) pitkäaikaisen vasteen saaneista tutkittavista päätti tutkimuksen. Viiden vuoden seuranta-aikana tauti ei uusiutunut yhdelläkään sellaisella pediatrisella tutkittavalla, jolla oli todettu pitkäkestoinen virologinen hoitovaste.

5.2Farmakokinetiikka

ViraferonPeg on interferoni alfa-2b:n hyvin tunnettu polyetyleeniglykolimodifioitu (”pegyloitu”) johdos ja se koostuu lähinnä monopegyloiduista lajeista. ViraferonPegin puoliintumisaika plasmassa on pidempi kuin pegyloimattoman interferoni alfa-2b:n. ViraferonPeg voi depegyloitua vapaaksi interferoni alfa-2b:ksi. Pegyloitujen isomeerien biologinen aktiivisuus on laadullisesti samanlainen mutta heikompi kuin vapaan interferoni alfa-2b:n.

Kun ViraferonPegia annetaan ihon alle, suurimmat pitoisuudet seerumissa saavutetaan 15–44 tuntia annon jälkeen ja ne säilyvät jopa 48–72 tuntia annoksen ottamisesta.

ViraferonPegin Cmax- ja AUC-arvot kohoavat annosriippuvasti. Keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 0,99 l/kg.

Toistuvilla annoksilla todetaan immunoreaktiivisten interferonien kertymistä. Biologisessa aktiivisuudessa on havaittavissa kuitenkin vain vähäinen lisääntyminen.

ViraferonPegin keskimääräinen (standardipoikkeama) eliminaation puoliintumisaika on noin 40 tuntia (13,3 tuntia) ja näennäinen puhdistuma 22,0 ml/h/kg. Mekanismi, jolla interferonien puhdistuma ihmisessä tapahtuu, ei ole täysin selvitetty. On kuitenkin oletettavaa, että pieni osa (noin 30 %) ViraferonPegin näennäisestä puhdistumasta perustuu munuaisten kautta tapahtuvaan eliminaatioon.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaispuhdistuma näyttää olevan 30 % ViraferonPegin kokonaispuhdistumasta. Kerta- annostutkimuksessa (1,0 mikrogrammaa/kg) potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoimintaa, Cmax, AUC ja puoliintumisaika kasvoivat suhteessa munuaisten vajaatoiminnan asteeseen.

Kun ViraferonPegia on annettu toistuvina annoksina (1,0 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa neljän viikon ajan) ViraferonPegin puhdistuma aleni keskimäärin 17 prosenttia potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–49 ml/minuutti) ja keskimäärin

44 prosenttia potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15– 29 ml/minuutti) verrattuna koehenkilöihin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Kerta- annostutkimuksista saatujen tietojen perusteella puhdistuma oli samanlainen vaikeaa munuaisten

vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet dialyysihoidossa sekä hemodialyysihoitoa saavilla. ViraferonPegin annosta monoterapiassa tulee alentaa niillä potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/minuutti, ei tule hoitaa ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa (kaksoishoito tai kolmoishoito) (ks. kohta 4.3).

Johtuen interferonin farmakokinetiikan huomattavasta vaihtelusta eri potilailla, on suositeltavaa tarkkailla ViraferonPeg-hoidon aikana huolellisesti niitä potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta

ViraferonPegin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö.

Iäkkäät (65-vuotiaat ja vanhemmat)

Ikä ei vaikuttanut ViraferonPegin farmakokinetiikkaan annettaessa 1,0 mikrogrammaa/kg kerta- annoksena ihon alle. Tutkimustiedon perusteella näyttää siltä, että ViraferonPegin annosta ei tarvitse muuttaa iän mukaan.

Pediatriset potilaat

ViraferonPegin ja ribaviriinin (kapseleiden ja oraaliliuoksen) toistuvien annosten farmakokineettisiä ominaisuuksia kroonista C-hepatiittia sairastavilla lapsilla ja nuorilla on arvioitu kliinisen tutkimuksen aikana. Lapsilla ja nuorilla, jotka saivat ihon pinta-alan mukaan määritetyn annoksen ViraferonPegia 60 µg/m2/viikko, altistuksen log-muunnetun suhde-estimaatin annosteluajanjaksojen aikana on ennustettu olevan 58 % (90 % CI: 141–177 %) korkeampi kuin aikuisilla, jotka saivat

1,5 µg/kg/viikko.

Interferonia neutraloivat tekijät

Interferonia neutraloivien tekijöiden määritykset suoritettiin kliinisessä tutkimuksessa ViraferonPegia saaneiden potilaiden seeruminäytteistä. Interferonia neutraloivat tekijät ovat vasta-aineita, jotka vievät interferonin tehon viruksia vastaan. Neutraloivien tekijöiden kliininen ilmaantuvuus potilailla, jotka saivat ViraferonPegia 0,5 mikrogrammaa/kg, on 1,1 %.

Kulkeutuminen siemennesteeseen

Ribaviriinin kulkeutumista siemennesteeseen on tutkittu. Ribaviriinin pitoisuus siemennesteessä on noin 2 kertaa suurempi kuin seerumissa. Ribaviriinihoitoa saavan potilaan kanssa sukupuoliyhdynnässä olleen naisen systeemistä altistumista ribaviriinille on arvioitu ja se on kuitenkin erittäin vähäinen verrattuna ribaviriinin terapeuttiseen pitoisuuteen plasmassa.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

ViraferonPeg

Apinoilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ilmennyt kliinisissä tutkimuksissa. Näiden tutkimusten kesto rajoitettiin neljään viikkoon johtuen anti- interferonivasta-aineiden ilmaantumisesta useimmille apinoille.

ViraferonPegilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia. Interferoni alfa-2b:n on todettu aiheuttavan keskenmenoja kädellisillä. Todennäköisesti myös ViraferonPegilla on sama vaikutus. Vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole osoitettu. Ei tiedetä, erittyvätkö valmisteen aineosat äidinmaitoon koe-eläimillä tai ihmisillä (ks. kohdasta 4.6 tarkemmat tiedot vaikutuksesta raskauteen ja imetykseen ihmisellä). ViraferonPegilla ei ole osoitettu olevan genotoksisia ominaisuuksia.

ViraferonPegista metaboloitumalla in vivo vapautuvan monometoksipolyetyleeniglykolin (mPEG) suhteellinen turvallisuus on osoitettu prekliinisissä kerta-annos- ja pitkäkestoisissa toksisuustutkimuksissa jyrsijöillä ja apinoilla, normaaleissa alkion ja sikiön kehitystä selvittävissä tutkimuksissa sekä in vitro mutageenisuustutkimuksissa.

ViraferonPeg ja ribaviriini

Käytettäessä yhdessä ribaviriinin kanssa ViraferonPeg ei aiheuttanut sellaisia vaikutuksia, joita ei olisi aiemmin havaittu jommallakummalla aineella yksinään. Tärkein hoitoon liittyvä muutos oli palautuva, lievä tai kohtalainen anemia, jonka vaikeusaste oli suurempi kuin jommankumman vaikuttavan aineen yksinään aiheuttama.

Nuorilla eläimillä ei ole tehty tutkimuksia, joissa selvitettäisiin ViraferonPeg-hoidon vaikutusta kasvuun, kehitykseen, seksuaaliseen kypsymiseen tai käyttäytymiseen. Prekliiniset toksisuustulokset nuorilla eläimillä ovat osoittaneet pienen, annokseen liittyvän vähenemisen yleisessä kasvukehityksessä vastasyntyneillä rotilla, jotka saivat ribaviriinia (ks. kohta 5.3 Rebetolin valmisteyhteenvedosta, jos ViraferonPegia annetaan yhdessä ribaviriinin kanssa).

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kuiva-aine

Dinatriumfosfaatti, vedetön

Natriumdivetyfosfaattidihydraatti

Sakkaroosi

Polysorbaatti 80

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Tämä lääkevalmiste tulisi sekoittaa vain pakkauksessa olevaan liuottimeen (ks. kohta 6.6). Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

Ennen käyttövalmiiksi saattamista 3 vuotta.

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen

Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2 C-8 C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta tuote tulee käyttää välittömästi käyttövalmiiksi sekoittamisen jälkeen. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä normaalisti saisi ylittää 24 tuntia 2 C-8 C:ssa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 C-8 C).

Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Jauhe on pakattu 2 ml:n injektiopulloon (tyyppi I piilasia), jossa on butyylikumitulppa sekä alumiininen repäistävä sinetti ja polypropyleenikansi. Liuos on 2 ml:n ampullissa (tyyppi I piilasia).

ViraferonPeg on saatavana seuraavina pakkauskokoina:

-1 injektiopullo injektiokuiva-ainetta liuosta varten ja 1 ampulli liuotinta parenteraaliseen käyttöön;

-1 injektiopullo injektiokuiva-ainetta liuosta varten, 1 ampulli liuotinta parenteraaliseen käyttöön, 1 injektioruisku, 2 injektioneulaa ja 1 puhdistuspyyhe;

-4 injektiopulloa injektiokuiva-ainetta liuosta varten ja 4 ampullia liuotinta parenteraaliseen käyttöön;

-4 injektiopulloa injektiokuiva-ainetta liuosta varten, 4 ampullia liuotinta parenteraaliseen käyttöön, 4 injektioruiskua, 8 injektioneulaa ja 4 puhdistuspyyhettä;

-6 injektiopulloa injektiokuiva-ainetta liuosta varten ja 6 ampullia liuotinta parenteraaliseen käyttöön;

-12 injektiopulloa injektiokuiva-ainetta liuosta varten, 12 ampullia liuotinta parenteraaliseen käyttöön, 12 injektioruiskua, 24 injektioneulaa ja 12 puhdistuspyyhettä.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

ViraferonPeg 50 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sekoitetaan käyttövalmiiksi lisäämällä 0,7 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 0,5 ml:n annos. Pieni määrä ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Sen takia jokaisessa injektiopullossa on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta siitä saadaan etiketin mukainen 0,5 ml:n annos ViraferonPeg-injektioliuosta. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus on 50 mikrogrammaa/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sekoitetaan käyttövalmiiksi lisäämällä 0,7 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 0,5 ml:n annos. Pieni määrä ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Sen takia jokaisessa injektiopullossa on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta siitä saadaan etiketin mukainen 0,5 ml:n annos ViraferonPeg-injektioliuosta. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus on 80 mikrogrammaa/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sekoitetaan käyttövalmiiksi lisäämällä 0,7 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 0,5 ml:n annos. Pieni määrä ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Sen takia jokaisessa injektiopullossa on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta siitä saadaan etiketin mukainen 0,5 ml:n annos ViraferonPeg-injektioliuosta. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus on 100 mikrogrammaa/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sekoitetaan käyttövalmiiksi lisäämällä 0,7 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 0,5 ml:n annos. Pieni määrä ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Sen takia jokaisessa injektiopullossa on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta siitä saadaan etiketin mukainen 0,5 ml:n annos ViraferonPeg-injektioliuosta. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus on 120 mikrogrammaa/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

Yksi injektiopullo sekoitetaan käyttövalmiiksi lisäämällä 0,7 ml injektionesteisiin käytettävää vettä, jolloin saadaan 0,5 ml:n annos. Pieni määrä ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Sen takia jokaisessa injektiopullossa on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta siitä saadaan etiketin mukainen 0,5 ml:n annos ViraferonPeg-injektioliuosta. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus on 150 mikrogrammaa/0,5 ml.

0,7 ml injektionesteisiin käytettävää vettä ruiskutetaan ViraferonPeg-injektiopulloon käyttäen steriiliä injektioruiskua ja injektioneulaa. Pulloa ravistellaan kevyesti, kunnes kuiva-aine on täysin liuennut. Tarvittava annos vedetään sitten steriiliin injektioruiskuun ja lääke pistetään potilaaseen. Yksityiskohtaiset ohjeet annetaan pakkausselosteen liitteessä.

Ennen annostelua on syytä tutkia käyttövalmis injektioneste silmämääräisesti, kuten kaikki parenteraalisesti annettavat valmisteet. Injektionesteen tulee olla kirkasta ja väritöntä. Jos värimuutoksia tai hiukkasia havaitaan, valmistetta ei tule käyttää. Käyttämättä jäänyt sisältö tulee hävittää.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMEROT

ViraferonPeg 50 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

EU/1/00/132/001

EU/1/00/132/002

EU/1/00/132/003

EU/1/00/132/004

EU/1/00/132/005

EU/1/00/132/026

ViraferonPeg 80 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

EU/1/00/132/006

EU/1/00/132/007

EU/1/00/132/008

EU/1/00/132/009

EU/1/00/132/010

EU/1/00/132/027

ViraferonPeg 100 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

EU/1/00/132/011

EU/1/00/132/012

EU/1/00/132/013

EU/1/00/132/014

EU/1/00/132/015

EU/1/00/132/028

ViraferonPeg 120 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

EU/1/00/132/016

EU/1/00/132/017

EU/1/00/132/018

EU/1/00/132/019

EU/1/00/132/020

EU/1/00/132/029

ViraferonPeg 150 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten EU/1/00/132/021

EU/1/00/132/022

EU/1/00/132/023

EU/1/00/132/024

EU/1/00/132/025

EU/1/00/132/030

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29.5.2000

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 29.5.2010

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ViraferonPeg 50 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä ViraferonPeg 80 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä ViraferonPeg 100 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä ViraferonPeg 120 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä ViraferonPeg 150 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

ViraferonPeg 50 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä Yksi esitäytetty kynä sisältää 50 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 50 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

ViraferonPeg 80 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä Yksi esitäytetty kynä sisältää 80 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 80 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

ViraferonPeg 100 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä Yksi esitäytetty kynä sisältää 100 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 100 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

ViraferonPeg 120 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä Yksi esitäytetty kynä sisältää 120 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 120 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

ViraferonPeg 150 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä Yksi esitäytetty kynä sisältää 150 mikrogrammaa peginterferoni alfa-2b:tä määritettynä proteiinina. Ohjeiden mukaan liuotettuna yhdestä esitäytetystä kynästä saadaan 150 mikrogrammaa/0,5 ml peginterferoni alfa-2b:tä.

Vaikuttava aine on rekombinantti interferoni alfa-2b*:n kovalentti konjugaatio monometoksipolyetyleeniglykolin kanssa. Tämän valmisteen tehoa ei tule verrata toiseen saman terapeuttisen ryhmän pegyloituun tai pegyloimattomaan proteiiniin (ks. kohta 5.1).

*tuotettuna rDNA tekniikalla E. colin kloonissa, johon on plasmidissa siirretty ihmisen valkosoluista peräisin oleva interferoni alfa-2b-geeni.

Apuaineet, joiden vaikutus tunnetaan:

Yksi esitäytetty kynä sisältää 40 mg sakkaroosia per 0,5 ml.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetyssä kynässä.

Valkoinen jauhe

Kirkas ja väritön liuotin

4.KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Aikuiset (kolmoishoito)

ViraferonPeg yhdessä ribaviriinin ja bosepreviirin kanssa (kolmoishoito) on tarkoitettu kroonisen C- hepatiitin genotyypin 1 infektion hoitoon aikuisille potilaille (18 vuotta täyttäneille), joilla on kompensoitunut maksasairaus ja jotka eivät ole aikaisemmin saaneet hoitoa tai joiden aikaisempi hoito on osoittautunut tehottomaksi (ks. kohta 5.1).

On tarpeen tutustua ribaviriinin ja bosepreviirin valmisteyhteenvetoihin, kun ViraferonPegia käytetään yhdessä näiden lääkkeiden kanssa.

Aikuiset (kaksoishoito ja monoterapia)

ViraferonPeg on tarkoitettu käytettäväksi aikuisille potilaille (18 vuotta täyttäneille), joilla on krooninen C-hepatiitti ja hepatiitti C-viruksen RNA (HCV-RNA) on positiivinen, mukaan lukien potilaat, joilla on kompensoitunut kirroosi ja/tai joilla on kliinisesti stabiili samanaikainen HIV-infektio (ks. kohta 4.4).

ViraferonPeg yhdessä ribaviriinin kanssa (kaksoishoito) on tarkoitettu kroonisen C-hepatiitin hoitoon aikuisille, aiemmin hoitamattomille potilaille, mukaan lukien potilaat, joilla on kliinisesti stabiili samanaikainen HIV-infektio ja aikuisille potilaille, joilla aiempi hoito alfainterferonin (pegyloidun tai pegyloimattoman) ja ribaviriinin yhdistelmällä tai pelkällä alfainterferonilla ei tehonnut (ks. kohta 5.1).

Interferonia, mukaan lukien ViraferonPeg, käytetään yksinään lähinnä silloin kun haittavaikutukset tai vasta-aiheet estävät ribaviriinin käytön.

On tarpeen tutustua ribaviriinin valmisteyhteenvetoon, kun ViraferonPegia käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa.

Pediatriset potilaat (kaksoishoito)

ViraferonPeg on tarkoitettu yhdessä ribaviriinin kanssa 3 vuotta täyttäneille lapsille ja nuorille, joilla on aiemmin hoitamaton krooninen C-hepatiitti, joilla maksa ei ole dekompensoitunut, ja joilla HCV-RNA on positiivinen.

Kun päätetään olla lykkäämättä hoitoa aikuisikään, on tärkeää ottaa huomioon, että yhdistelmähoito aiheutti kasvun hidastumista, joka joillakin potilailla voi olla palautumatonta. Päätös hoidosta tehdään tapauskohtaisesti (ks. kohta 4.4).

Kun ViraferonPegia käytetään yhdessä ribaviriinin kanssa, on tarpeen tutustua ribaviriinikapseleiden tai -oraaliliuoksen valmisteyhteenvetoon.

4.2 Annostus ja antotapa

Hoidon aloittavan ja sitä valvovan lääkärin tulee olla perehtynyt C-hepatiitin hoitoon.

Annostus

ViraferonPeg annetaan kerran viikossa injektiona ihonalaisesti. Tarvittavan annoksen suuruus aikuisille riippuu siitä, annetaanko se yhdistelmähoitona (kaksoishoitona tai kolmoishoitona) vai yksinään.

Yhdistelmähoito ViraferonPegilla (kaksoishoito tai kolmoishoito)

Kaksoishoito (ViraferonPeg yhdessä ribaviriinin kanssa): koskee kaikkia aikuisia sekä yli 3-vuotiaita pediatrisia potilaita.

Kolmoishoito (ViraferonPeg yhdessä ribaviriinin ja bosepreviirin kanssa): koskee aikuisia potilaita, joilla on genotyypin 1 krooninen C-hepatiitti.

Aikuiset – Annettava annos

ViraferonPegia 1,5 mikrogrammaa/kg/viikko yhdessä ribaviriinikapseleiden kanssa.

Samanaikaisesti ribaviriinin kanssa käytettäväksi tarkoitetun ViraferonPegin annos 1,5 g/kg voidaan antaa painoluokittain ViraferonPegin vahvuuden mukaan, kuten on esitetty taulukossa 1. Ribaviriinikapselit otetaan suun kautta päivittäin kahtena osa-annoksena ruoan kanssa (aamuin illoin).

Taulukko 1 Annostus yhdistelmähoidossa*

Potilaan paino

ViraferonPeg

Ribaviriinikapselit

(kg)

 

 

 

 

 

ViraferonPegin

Annos kerran

Päivittäinen

Kapseleiden

 

vahvuus

viikossa

ribaviriinin

lukumäärä

 

( g/0,5ml)

(ml)

kokonaisannos

(200 mg)

 

 

 

(mg)

 

< 40

0,5

4a

 

 

 

 

 

40–50

0,4

4a

51–64

0,5

4a

65–75

0,5

5b

76–80

0,5

5b

81–85

0,5

6c

86–105

0,5

6c

> 105

0,5

7d

a:2 aamuisin 2 iltaisin

b:2 aamuisin, 3 iltaisin

c:3 aamuisin, 3 iltaisin

d:3 aamuisin, 4 iltaisin

* On tarpeen tutustua bosepreviirin valmisteyhteenvetoon, jossa on bosepreviirin annostukseen kolmoishoidossa liittyvät yksityiskohtaiset tiedot.

Aikuiset – Hoidon kesto – Aiemmin hoitamattomat potilaat

Kolmoishoito: Tutustu bosepreviirin valmisteyhteenvetoon.

Kaksoishoito: Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus – Potilaat, joilla on genotyypin 1 virus ja joilla HCV-RNA ei laske alle havaitsemisrajan tai joilla ei havaittu riittävää virologista hoitovastetta 4 tai 12 viikon hoidon jälkeen, saavat erittäin epätodennäköisesti pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ja hoidon keskeyttämistä pitää harkita (ks. myös kohta 5.1).

Genotyyppi 1:

-Hoitoa jatketaan vielä yhdeksän kuukautta (ts. yhteensä 48 viikkoa) potilailla, joilla HCV-RNA on alle havaitsemisrajan hoitoviikolla 12.

-Potilailla, joilla HCV-RNA:n taso on havaittavissa, mutta joilla on ≥ 2 logaritmin alenema lähtötasoon verrattuna viikolla 12, hoito pitää arvioida uudelleen viikolla 24 ja jos HCV-RNA on alle havaitsemisrajan, hoitoa jatketaan loppuun asti (ts. yhteensä 48 viikkoa). Jos HCV-RNA on kuitenkin havaittavissa vielä viikolla 24, hoidon lopettamista pitää harkita.

-Niillä potilailla, joilla on genotyypin 1 infektio ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml) ja joilla HCV-RNA oli muuttunut negatiiviseksi viikolla 4 ja jotka olivat edelleen HCV-RNA-negatiivisia viikolla 24, hoito voidaan joko lopettaa tähän 24 viikon jaksoon tai sitä voidaan jatkaa vielä toiset 24 viikkoa (ts. hoidon kesto yhteensä 48 viikkoa). Kahdenkymmenenneljän (24) viikon pituiseen hoitoon saattaa kuitenkin liittyä suurempi taudin uusiutumisen riski verrattuna 48 viikon pituiseen hoitoon (ks. kohta 5.1).

Genotyypit 2 ja 3:

On suositeltavaa antaa kaksoishoitoa kaikille potilaille 24 viikkoa, lukuun ottamatta samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavia potilaita, joita tulisi hoitaa 48 viikkoa.

Genotyyppi 4:

Potilaiden, joilla on genotyypin 4 virus, hoitaminen on yleensä vaikeampaa ja rajalliset tutkimustiedot tästä ryhmästä (n=66) osoittavat, että heillä kaksoishoidon kesto olisi sama kuin genotyypin 1 potilailla.

Aikuiset – Hoidon kesto – samanaikainen HCV/HIV-infektio

Kaksoishoito: Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastaville potilaille on suositeltavaa antaa kaksoishoitoa 48 viikkoa riippumatta genotyypistä.

Hoitovasteen ennustettavuus samanaikaisessa HCV/HIV-infektiossa – Viikolla 12 saavutetun varhaisen virologisen hoitovasteen (määritettynä virusmäärän 2 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV- RNA:n puuttumisena) on osoitettu ennustavan pitkäkestoista hoitovastetta. ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla pitkäkestoisen hoitovasteen negatiivinen ennustava arvo oli 99 % (67/68; tutkimus 1) (ks. kohta 5.1). Positiivinen ennustava arvo 50 % (52/104; tutkimus 1) todettiin samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka saivat kaksoishoitoa.

Aikuiset – Hoidon kesto – uusintahoito

Kolmoishoito: Tutustu bosepreviirin valmisteyhteenvetoon.

Kaksoishoito: Pitkäkestoisen virologisen vasteen ennustettavuus Kaikkien potilaiden, genotyypistä riippumatta, joilla seerumin HCV-RNA on ollut alle havaitsemisrajan viikolla 12, tulee saada kaksoishoitoa 48 viikkoa. Uusintahoitoa saavilla potilailla, joilla ei saada virologista vastetta (ts. HCV-RNA alle havaitsemisrajan) viikolla 12, pitkäkestoisen virologisen vasteen saaminen 48 viikon pituisen hoidon jälkeen on epätodennäköistä (ks. myös kohta 5.1).

Potilailla, joilla on genotyypin 1 virus ja joilla hoito ei ole tehonnut, ei ole tutkittu pidempää kuin 48 viikon pituista uusintahoitoa pegyloidun interferoni alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmällä.

Pediatriset potilaat (vain kaksoishoito) – Annettava annos

ViraferonPegin annos 3 vuotta täyttäneille lapsille ja nuorille lasketaan ihon pinta-alan mukaan ja ribaviriinin annos painon mukaan. Suositeltava ViraferonPegin annos on 60 g/m2/viikko ihon alle yhdessä ribaviriiniannoksen 15 mg/kg/vrk suun kautta ruoan kanssa jaettuna kahteen annokseen (aamuisin ja iltaisin).

Pediatriset potilaat (vain kaksoishoito) – Hoidon kesto

Genotyyppi 1:

Suositeltu kaksoishoidon kesto on yksi vuosi. Lasten ja nuorten tavallisen interferoniyhdistelmähoidon kliinisten tulosten perusteella (negatiivinen ennustava arvo 96 % interferoni alfa-2b/ribaviriini) potilailla, joilla ei todettu virologista vastetta 12 viikon hoidon jälkeen, ei todennäköisesti saavuteta pitkäkestoista virologista vastetta. Tämän vuoksi suositellaan, että lasten ja nuorten, jotka saavat ViraferonPeg/ribaviriini -yhdistelmähoitoa, hoito

pitää keskeyttää, jos viikolla 12 HCV-RNA laski < 2 log10 verrattuna tilanteeseen ennen hoitoa tai jos HCV-RNA oli havaittavissa hoitoviikolla 24.

Genotyyppi 2 tai 3:

Suositeltu kaksoishoidon kesto on 24 viikkoa.

Genotyyppi 4:

Kliinisessä tutkimuksessa hoidettiin vain 5 lasta ja nuorta, joilla oli genotyypin 4 virus, ViraferonPeg/ribaviriini -yhdistelmähoidolla. Suositeltu kaksoishoidon kesto on yksi vuosi. Suositellaan, että lasten ja nuorten, jotka saavat ViraferonPeg/ribaviriini -yhdistelmähoitoa, hoito

pitää keskeyttää, jos viikolla 12 HCV-RNA laski < 2 log10 verrattuna tilanteeseen ennen hoitoa tai jos HCV-RNA oli havaittavissa hoitoviikolla 24.

ViraferonPeg yksinään – Aikuiset Annettava annos

Käytettäessä pelkkää ViraferonPegia annos on 0,5 tai 1,0 µg/kg/viikko. Pienin saatavilla oleva

ViraferonPegin vahvuus on 50 g/0,5 ml. Siten niillä potilailla, joille on määrätty 0,5 g/kg/viikko, annokset täytyy sovittaa tilavuuden mukaan kuten on esitetty taulukossa 2. Käytettäessä annosta 1,0 g/kg tilavuudet voidaan sovittaa vastaavanlaisesti tai käyttää eri vahvuuksia, kuten on esitetty taulukossa 2. Pelkkää ViraferonPegia ei ole tutkittu samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla.

Taulukko 2 Annostus monoterapiassa

 

0,5 g/kg

1,0 g/kg

 

 

 

 

 

Potilaan paino

ViraferonPegin

Annos kerran

ViraferonPegin

Annos kerran

(kg)

vahvuus

viikossa

vahvuus

viikossa

 

( g/0,5ml)

(ml)

( g/0,5ml)

(ml)

30–35

50*

0,15

0,2

 

 

 

 

 

36–45

0,2

0,4

 

 

 

 

 

46–56

0,25

0,5

 

 

 

 

 

57–72

0,2

0,4

 

 

 

 

 

73–88

0,4

0,5

 

 

 

 

 

89–106

0,5

0,5

 

 

 

 

 

107–120**

0,4

0,5

 

 

 

 

 

Pienin mahdollinen kynästä saatava annos on 0,2 ml.

*Käytettävä injektiopulloa.

**Potilaille, jotka painavat yli 120 kg pitää laskea yksilöllinen ViraferonPegin annos painon mukaan. Tämä voi vaatia useiden eri ViraferonPeg vahvuuksien ja tilavuuksien yhdistämistä.

Hoidon kesto

Hoitoa jatketaan vielä vähintään kolme kuukautta (ts. yhteensä kuusi kuukautta) potilailla, joilla saadaan virologinen hoitovaste viikolla 12. Päätöksen hoidon jatkamisesta yhteen vuoteen tulee perustua ennustaviin tekijöihin (esim. genotyyppi, ikä yli 40 vuotta, miessukupuoli, bridging-tyyppinen fibroosi).

Annoksen sovittaminen kaikilla potilailla (monoterapia sekä yhdistelmähoito)

Jos ilmaantuu vakavia haittavaikutuksia tai laboratorioarvojen muutoksia käytettäessä pelkkää ViraferonPegia tai yhdistelmähoitoa, ViraferonPegin ja/tai ribaviriinin annoksia pitää muuttaa tarpeen mukaan kunnes haittavaikutukset lievittyvät. Bosepreviiri-annoksen pienentämistä ei suositella. Bosepreviiria ei saa antaa ilman ViraferonPegia ja ribaviriinia.

Koska hoidon jatkuminen voi olla tärkeää hoidon lopputulokselle, ViraferonPegin ja ribaviriinin annokset tulee pitää mahdollisimman lähellä suositeltua normaaliannosta. Kliinisissä tutkimuksissa kehitettiin ohjeet annoksen sovittamiselle.

Ohjeet annoksen pienentämiseksi yhdistelmähoidossa

Taulukko 2a Annoksen muuttaminen laboratorioarvojen perusteella yhdistelmähoidossa

Laboratorioarvot

Pienennä vain

Pienennä vain

Keskeytä

 

ribaviriinin

ViraferonPegin

yhdistelmähoito,

 

vuorokausiannos

annos (ks. kommentti

jos:

 

(ks. kommentti 1),

2), jos:

 

 

jos:

 

 

Hemoglobiini

≥ 8,5 g/dl ja < 10 g/dl

-

< 8,5 g/dl

Aikuiset:

Hemoglobiiniarvon lasku 2 g/dl neljän viikon

 

Hemoglobiini

< 12 g/dl neljä

potilailla, joiden

aikana missä tahansa hoidon vaiheessa

viikkoa annoksen

anamneesissa vakaa

(pysyvä annoksen pienennys)

pienentämisen

sydänsairaus

 

 

jälkeen

Lapset ja nuoret: ei

 

 

 

oleellinen

 

 

 

Leukosyytit

-

≥ 1,0 x 109/l ja

< 1,0 x 109/l

 

 

< 1,5 x 109/l

 

Neutrofiilit

-

≥ 0,5 x 109/l ja

< 0,5 x 109/l

 

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombosyytit

-

≥ 25 x 109/l ja

< 25 x 109/l

 

 

< 50 x 109/l (aikuiset)

(aikuiset)

 

 

≥ 50 x 109/l ja

< 50 x 109/l (lapset

 

 

<70 x 109/l (lapset ja

ja nuoret)

 

 

nuoret)

 

Bilirubiini – suora

-

-

2,5 x viitealueen

 

 

 

yläraja

Bilirubiini – epäsuora

> 5 mg/dl

-

> 4 mg/dl

 

 

 

(yli 4 viikon ajan)

Seerumin kreatiniini

-

-

> 2,0 mg/dl

Kreatiniinipuhdistuma

-

-

Keskeytä ribaviriini,

 

 

 

jos

 

 

 

kreatiniinipuhdistu

 

 

 

ma < 50 ml/minuutti

Alaniiniaminotransfer

-

-

2 x lähtöarvo ja

aasi (ALAT)

 

 

> 10 x viitealueen

tai

 

 

yläraja

 

 

 

aspartaattiaminotransf

 

 

2 x lähtöarvo ja

eraasi (ASAT)

 

 

> 10 x viitealueen

 

 

 

yläraja

Kommentti 1: Aikuisilla potilailla ribaviriinin annosta pienennetään ensimmäisellä kerralla 200 mg/vrk (lukuun ottamatta 1 400 mg:n annoksen saavia potilaita, joilla annosta pienennetään

400 mg/vrk). Tarvittaessa ribaviriinin annosta pienennetään toisen kerran vielä 200 mg/vrk. Potilaat, joilla ribaviriinin annos on pienennetty 600 mg:aan

vuorokaudessa, ottavat yhden 200 mg:n kapselin aamulla ja kaksi 200 mg:n kapselia illalla.

Lapsilla ja nuorilla ribaviriiniannos pienennetään ensimmäisellä kerralla tasolle

12 mg/kg/vrk ja toisella kerralla ribaviriinin annos pienennetään tasolle 8 mg/kg/vrk. Kommentti 2: Aikuisilla potilailla ViraferonPegin annosta pienennetään ensimmäisellä kerralla tasolle

1 µg/kg/viikko. Tarvittaessa ViraferonPegin annosta pienennetään toisen kerran tasolle 0,5 µg/kg/viikko. Potilaat, jotka saavat pelkkää ViraferonPegia: Katso ohjeet annoksen

pienentämiseksi kohdasta Ohjeet annoksen pienentämiseksi monoterapiassa.

Lapsilla ja nuorilla ViraferonPegin annos pienennetään ensimmäisellä kerralla tasolle 40 µg/m2/viikko ja toisella kerralla ViraferonPegin annos pienennetään tasolle

20 µg/m2/viikko.

ViraferonPeg-annoksen pienentäminen aikuisilla voidaan toteuttaa pienentämällä annoksen tilavuutta tai käyttämällä pienempää vahvuutta, kuten on esitetty taulukossa 2b. ViraferonPeg-annoksen pienentäminen lapsilla ja nuorilla toteutetaan muuttamalla suositeltavaa annosta alkuannoksesta

60 µg/m2/viikko kahdessa vaiheessa, ensin tasolle 40 µg/m2/viikko, sitten tarvittaessa tasolle 20 µg/m2/viikko.

Taulukko 2b Kaksivaiheinen ViraferonPeg-annoksen pienentäminen aikuisilla yhdistelmähoidossa

Ensimmäinen ViraferonPeg-annoksen

 

Toinen ViraferonPeg-annoksen pienentäminen

pienentäminen tasolle 1 µg/kg

 

tasolle 0,5 µg/kg

 

 

 

Viraferon-

Annostel-

Annostel-

 

Viraferon-

Annostel-

Annostel-

 

 

tava

 

tava

tava

 

tava

Paino

Pegin

Paino

Pegin

Viraferon-

Viraferon-

Viraferon-

Viraferon-

(kg)

vahvuus

(kg)

vahvuus

Pegin

Pegin määrä

Pegin

Pegin määrä

 

( g/0,5 ml)

 

( g/0,5 ml)

tilavuus

 

( g)

tilavuus (ml)

 

( g)

 

 

 

 

(ml)

 

 

 

 

 

 

 

< 40

0,35

< 40

0,2

 

 

 

 

 

 

 

 

40–50

0,2

40–50

0,25

51–64

0,35

51–64

0,2

65–75

0,35

65–75

0,35

76–85

0,5

76–85

0,2

86–105

0,4

86–105

0,5

 

 

 

 

 

 

 

 

> 105

0,35

> 105

0,4

Ohjeet ViraferonPeg-annoksen pienentämiseksi monoterapiassa aikuisilla

Ohjeet annoksen muuttamisesta aikuisilla potilailla, jotka saavat pelkkää ViraferonPegia, on esitetty taulukossa 3a.

Taulukko 3a Annoksen muuttaminen laboratorioarvojen perusteella aikuisilla käytettäessä pelkkää ViraferonPegia

Laboratorioarvot

Pienennä ViraferonPegin

Keskeytä ViraferonPeg,

 

annos puoleen, jos:

jos:

Neutrofiilit

≥ 0,5 x 109/l ja

< 0,5 x 109/l

 

< 0,75 x 109/l

 

Trombosyytit

≥ 25 x 109/l ja < 50 x 109/l

< 25 x 109/l

 

 

 

Aikuisilla potilailla, jotka käyttävät pelkkää ViraferonPegia 0,5 g/kg annoksena, annoksen pienentäminen täytyy toteuttaa pienentämällä käytetyn annoksen tilavuus puoleen, kuten on esitetty taulukossa 3b.

Taulukko 3b ViraferonPeg-annoksen pienentäminen (0,25 g/kg) aikuisilla, jotka saavat 0,5 g/kg monoterapiana

Potilaan paino

ViraferonPegin

Annosteltava

Annosteltava

(kg)

vahvuus

ViraferonPegin

ViraferonPegin

 

( g/0,5 ml)

määrä

tilavuus

 

 

( g)

(ml)

50*

0,08

36–45

50*

0,1

46–56

50*

0,13

57–72

80*

0,1

73–88

0,2

89–106

0,25

107–120**

0,2

Pienin kynästä saatava annos on 0,2 ml. *Käytettävä injektiopulloa

** Potilaille, jotka painavat yli 120 kg pitää laskea yksilöllinen ViraferonPegin annos painon mukaan. Tämä voi vaatia useiden eri ViraferonPeg vahvuuksien ja tilavuuksien yhdistämistä.

Aikuisilla potilailla, jotka käyttävät pelkkää ViraferonPegia 1,0 g/kg annoksena, annoksen pienentäminen täytyy toteuttaa pienentämällä käytetyn annoksen tilavuus puoleen tai käyttämällä pienempää annosvahvuutta, kuten on esitetty taulukossa 3c.

Taulukko 3c ViraferonPegin annoksen pienentäminen (0,5 g/kg) aikuisilla, jotka saavat 1,0 g/kg monoterapiana

Potilaan paino

ViraferonPegin

Annosteltava

Annosteltava

(kg)

vahvuus

ViraferonPegin

ViraferonPegin tilavuus

 

( g/0,5 ml)

määrä

(ml)

 

 

( g)

 

30–35

50*

0,15

 

 

 

 

36–45

0,2

 

 

 

 

46–56

0,25

 

 

 

 

57–72

0,2

 

 

 

 

73–88

0,4

 

 

 

 

89–106

0,5

 

 

 

 

107–120**

0,4

 

 

 

 

Pienin kynästä saatava annos on 0,2 ml.

*Käytettävä injektiopulloa

**Potilaille, jotka painavat yli 120 kg pitää laskea yksilöllinen ViraferonPegin annos painon mukaan. Tämä voi vaatia useiden eri ViraferonPeg vahvuuksien ja tilavuuksien yhdistämistä.

Erityiset potilasryhmät

Munuaisten vajaatoiminta ViraferonPeg yksinään

ViraferonPegia tulee antaa varoen potilaille, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta. Potilaille, joilla on kohtalainen munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/minuutti), ViraferonPegin aloitusannosta pienennetään 25 %. Potilaille, joilla on vaikea munuaisten toimintahäiriö (kreatiniinipuhdistuma 15–29 ml/minuutti), ViraferonPegin aloitusannosta pienennetään 50 %. Ei ole saatavilla tietoja ViraferonPegin käytöstä potilaille, joilla kreatiniinipuhdistuma on alle 15 ml/minuutti (ks. kohta 5.2). Potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta mukaan lukien hemodialyysihoidossa olevat, tulee tarkkailla huolellisesti. Jos munuaisten toiminta heikkenee hoidon aikana, ViraferonPeg-hoito keskeytetään.

Yhdistelmähoito

Potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/minuutti, ei tule hoitaa ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto). Kun valmistetta käytetään yhdistelmähoitona, heikentyneestä munuaisten toiminnasta kärsiviä potilaita on tarkkailtava huolellisesti anemian kehittymisen varalta.

Maksan vajaatoiminta

ViraferonPeg-hoidon turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö. Siksi ViraferonPegia ei tule käyttää näillä potilailla.

Iäkkäät (65-vuotiaat ja vanhemmat)

ViraferonPegin farmakokinetiikka ei ole osoittautunut merkittävästi iästä riippuvaiseksi. Iäkkäillä potilailla ViraferonPegin kerta-annoksilla saadut kokemukset viittaavat siihen, että ViraferonPeg- annoksen muuttaminen ei ole tarpeen iän perusteella (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

ViraferonPegia voidaan käyttää yhdessä ribaviriinin kanssa 3 vuotta täyttäneille pediatrisille potilaille.

Antotapa

ViraferonPeg annetaan injektiona ihon alle. Katso käsittelyohjeet kohdasta 6.6. Lääkärin harkinnan mukaan potilas voi pistää ViraferonPegin itse, tarvittaessa terveydenhoitohenkilökunnan seurannassa.

4.3 Vasta-aiheet

-Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle, jollekin interferonille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille;

-Vaikea sydänsairaus, mukaan lukien epävakaa tai kontrolloimaton sydänsairaus, viimeksi kuluneiden kuuden kuukauden aikana (ks. kohta 4.4);

-Vaikeat potilasta heikentävät sairaudet;

-Autoimmuunihepatiitti tai aiempi autoimmuunisairaus;

-Vaikea maksan toimintahäiriö tai vajaatoimintaa aiheuttava maksakirroosi;

-Kilpirauhasen sairaus, jos sitä ei pystytä tavanomaisella hoidolla pitämään hallinnassa;

-Epilepsia ja/tai keskushermoston toiminnan häiriö.

-HCV/HIV-infektiota sairastavat potilaat, joilla on kirroosi ja Child-Pugh -arvo ≥ 6.

-ViraferonPegin samanaikainen käyttö telbivudiinin kanssa.

Pediatriset potilaat

-Nykyinen tai aikaisempi vaikea psyykkinen tila, erityisesti vaikea depressio, itsetuhoajatus tai itsemurhayritys.

Yhdistelmähoito

Tutustu myös ribaviriinin ja bosepreviirin valmisteyhteenvetoihin, jos ViraferonPegia käytetään yhdistelmähoitona kroonista C-hepatiittia sairastaville potilaille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Psyykkiset ja keskushermostovaikutukset

Vaikeita keskushermostovaikutuksia, erityisesti depressiota, itsetuhoajatuksia ja itsemurhayrityksiä, on havaittu joillain potilailla ViraferonPeg-hoidon aikana, myös hoidon lopettamisen jälkeen pääasiassa kuuden kuukauden pituisen seurantajakson aikana. Muitakin keskushermostohäiriöitä mukaan lukien aggressiivista käyttäytymistä (toisinaan muihin ihmisiin kohdistuvaa, kuten murhanhimoisia ajatuksia), kaksisuuntaista mielialahäiriötä, maniaa, sekavuutta ja psyykkisen tilan muutoksia, on havaittu alfainterferoneilla. Potilaita on tarkkailtava huolellisesti, jotta havaitaan psyykkisten häiriöiden merkit ja oireet. Mikäli ilmenee edellä mainittuja oireita, lääkärin tulee muistaa näiden ei-toivottujen vaikutusten mahdollinen vakavuus ja sopivan terapeuttisen hoidon tarvetta tulee harkita. Jos psyykkiset oireet jatkuvat tai pahenevat tai havaitaan itsetuhoisia tai

murhanhimoisia ajatuksia, on suositeltavaa keskeyttää ViraferonPeg-hoito, tarkkailla potilasta ja tarpeen mukaan hoitaa psyykkistä tilaa.

Nykyinen tai aiempi vaikea psyykkinen sairaus

Jos hoito peginterferoni alfa-2b:llä katsotaan välttämättömäksi aikuisille potilaille, joilla on tai on ollut vaikea psyykkinen sairaus, hoito tulee aloittaa vasta kun on varmistettu psyykkisen sairauden asianmukainen diagnoosi ja yksilöity hoito.

- ViraferonPegia ei saa käyttää lapsille ja nuorille, joilla on nykyinen tai aiempi vaikea psyykkinen sairaus (ks. kohta 4.3). Interferoni alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saaneilla lapsilla ja nuorilla raportoitiin itsetuhoajatuksia ja itsemurhayrityksiä useammin kuin aikuisilla potilailla (2,4 % vs. 1 %) hoidon aikana sekä 6 kuukauden pituisen seurantavaiheen aikana hoidon jälkeen. Kuten aikuisillakin potilailla, lapsilla ja nuorilla esiintyi muita psyykkisiä haittavaikutuksia (esim. masennusta, mielialan horjuvuutta ja uneliaisuutta).

Päihteiden käyttö/väärinkäyttö

Samanaikainen päihteiden (esim. alkoholin tai kannabiksen) käyttö lisää psyykkisten häiriöiden ilmaantumisen tai pahenemisen riskiä alfainterferonihoitoa saavilla C-hepatiittipotilailla. Jos alfainterferoni katsotaan välttämättömäksi näiden potilaiden hoidossa, psyykkisten sairauksien esiintyminen ja mahdollinen huumaavien aineiden käyttö on selvitettävä tarkoin ja ne on saatava asianmukaisesti hallintaan ennen hoidon aloittamista. Tarvittaessa potilaan tilan arvioinnissa, hoidossa ja seurannassa on harkittava moniammatillista yhteistyötä mielenterveystyöntekijän tai päihdelääketieteeseen perehtyneen spesialistin kanssa. Potilaiden tilaa on seurattava tarkoin hoidon aikana ja myös hoidon päättymisen jälkeen. Jos havaitaan viitteitä psyykkisten häiriöiden tai päihteidenkäytön uusiutumisesta tai ilmaantumisesta, tilanteeseen on puututtava mahdollisimman nopeasti.

Pituuskasvu ja kehitys (lapset ja nuoret)

Jopa 48 viikkoa kestäneen hoidon aikana painon aleneminen ja pituuskasvun hidastuminen olivat yleisiä 3–17- vuotiailla potilailla. Käytettävissä olevat pitkäaikaiset tiedot pegyloidun interferonin ja ribaviriinin yhdistelmällä hoidetuista lapsista viittaavat huomattavaan kasvun hidastumiseen. Potilaista 32 %:lla (30/94) todettiin 5 vuoden kuluttua hoidon lopettamisesta yli 15 persentiilin pieneneminen iänmukaisen pituuden persentiilissä (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

Tapauskohtainen hyöty/riskisuhteen arvioiminen lapsilla

Hoidon oletettua hyötyä pitää punnita huolellisesti suhteessa lapsilla ja nuorilla kliinisissä tutkimuksissa havaittuihin haittoihin (ks. kohdat 4.8 ja 5.1).

-On tärkeää ottaa huomioon, että yhdistelmähoito aiheutti kasvun hidastumista, joka joillakin potilailla johti odotuspituutta lyhyempään aikuisiän loppupituuteen.

-Riskiä pitää punnita suhteessa lapsen sairauden luonteeseen, kuten sairauden etenemisen merkkeihin (varsinkin fibroosi), samanaikaiseen sairastuvuuteen, joka voi vaikuttaa negatiivisesti sairauden etenemiseen (kuten samanaikainen HIV-infektio) sekä myös vastetta ennustaviin tekijöihin (HCV:n genotyyppi ja virusmäärä).

Jos mahdollista, lasta tulee hoitaa vasta puberteetin kasvupyrähdyksen jälkeen, jotta kasvun hidastumisen riski pienenee. Vaikka tietoa on vain vähän, 5 vuotta kestäneessä havainnoivassa seurantatutkimuksessa ei todettu näyttöä pitkäaikaisesta vaikutuksesta seksuaaliseen kypsymiseen.

Merkittävää tajunnan tason laskua ja koomaa, myös enkefalopatiaa, on todettu joillakin potilailla. Nämä ovat yleensä olleet iäkkäitä potilaita, joita oli hoidettu suurilla annoksilla onkologisissa käyttöaiheissa. Vaikka oireet ovat yleensä ohimeneviä, joidenkin potilaiden täydellinen toipuminen kesti jopa kolme viikkoa. Suurten alfainterferoni-annosten yhteydessä on hyvin harvoin ilmennyt kouristuskohtauksia.

Kroonista C-hepatiittia selvittävissä valikoiduissa tutkimuksissa kaikille potilaille tehtiin maksabiopsia ennen tutkimukseen ottamista, mutta tietyissä tapauksissa (ts. genotyypin 2 ja 3

potilailla) hoito on mahdollista aloittaa ilman histologista varmistusta. On syytä selvittää vallitsevat hoitosuositukset maksabiopsian tarpeesta ennen hoidon aloitusta.

Akuutti yliherkkyys

Akuutteja yliherkkyysreaktioita (esim. urtikaria, angioödeema, bronkokonstriktio, anafylaksi) on havaittu harvinaisina potilailla interferoni alfa-2b-hoidon aikana. Jos potilaalle kehittyy tällainen reaktio ViraferonPeg-hoidon aikana, hoito on keskeytettävä ja asianmukainen lääketieteellinen hoito aloitettava välittömästi. Hoitoa ei ole tarpeen keskeyttää ohimenevän ihottuman takia.

Verenkiertoelimet

Kuten interferoni alfa-2b:llä, aikuisia potilaita, joilla on ollut sydämen vajaatoimintaa, sydäninfarkti ja/tai aiempia tai jatkuvia rytmihäiriöitä, on syytä tarkkailla huolellisesti ViraferonPeg-hoidon aikana. On suositeltavaa, että potilailta, joilla on todettu sydämessä poikkeavaa, otetaan EKG ennen hoitoa ja hoidon aikana. Sydämen rytmihäiriöt (ensisijaisesti supraventrikulaariset) vastaavat yleensä tavanomaiseen hoitoon, mutta joissakin tapauksissa ViraferonPeg-hoidon keskeyttäminen saattaa olla välttämätöntä. Tietoja käytöstä lapsille ja nuorille, joilla on aiempi sydänsairaus, ei ole.

Maksan vajaatoiminta

ViraferonPeg lisää maksan toiminnan heikkenemisen sekä kuoleman vaaraa kirroosipotilailla. Kaikkien interferonien tavoin ViraferonPeg-hoito on keskeytettävä, mikäli potilaalla ilmenee maksan vajaatoimintaan viittaavia veren hyytymistekijöiden muutoksia. Maksaentsyymejä ja maksan toimintaa on tarkkailtava huolellisesti kirroosipotilailla.

Kuume

Vaikka kuume saattaa liittyä interferoni-hoidon aikana yleisesti kuvattuun vilustumisen kaltaiseen oireyhtymään, on pitkäaikaisen kuumeen mahdolliset muut syyt suljettava pois.

Nesteytys

ViraferonPeg-hoitoa saavien potilaiden nestetasapainosta on huolehdittava, sillä joillain alfainterferoneja saaneilla potilailla on havaittu nestevajauksesta johtuvaa verenpaineen laskua. Nesteytys saattaa olla tarpeen.

Keuhkomuutokset

Keuhkoinfiltraatteja, pneumoniittia ja pneumoniaa, joskus fataaleja, on harvoin havaittu alfainterferoneja saaneilla potilailla. Jos potilaalle ilmaantuu kuumetta, yskää, hengenahdistusta tai muita hengitystieoireita, on syytä ottaa thorax-kuva. Jos kuvassa näkyy keuhkoinfiltraatteja tai ilmaantuu merkkejä keuhkojen toiminnan huononemisesta, potilaan tilaa on seurattava tarkoin ja tarvittaessa keskeytettävä alfainterferonihoito. Keuhkoihin kohdistuvat haittavaikutukset näyttäisivät häviävän, kun alfainterferonihoito lopetetaan välittömästi ja potilaalle aloitetaan kortikosteroidilääkitys.

Autoimmuunisairaus

Autovasta-aineiden ja autoimmuunisairauden kehittymistä on raportoitu alfainterferonihoitojen aikana. Riski on kohonnut potilailla, jotka ovat alttiita autoimmuunisairauden kehittymiselle. On arvioitava huolellisesti potilaat, joilla ilmenee autoimmuunisairauteen sopivia merkkejä tai oireita. Jatkettavan interferonihoidon hyödyt ja riskit arvioidaan uudelleen (ks. myös kohta 4.4 Muutokset kilpirauhasen toiminnassa ja kohta 4.8).

Vogt-Koyanagi-Haradan (VKH) -oireyhtymää on raportoitu kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joita hoidettiin interferonilla. Tämä oireyhtymä on granulomatoosinen tulehduksellinen sairaus, joka vaikuttaa silmiin, kuulojärjestelmään, selkäydinkalvoon ja ihoon. Jos epäillään VKH- oireyhtymää, viruslääkitys tulee lopettaa ja harkita kortikosteroidilääkitystä (ks. kohta 4.8).

Muutokset silmissä

Silmiin liittyviä häiriöitä mukaan lukien verkkokalvon verenvuotoja, verkkokalvon eksudaatteja, serooseja verkkokalvon irtaumia ja verkkokalvovaltimon tai -laskimon tukkeumia on joskus havaittu alfainterferoneilla hoidetuilla (ks. kohta 4.8). Kaikkien potilaiden silmät on syytä tutkia ennen hoidon aloitusta. Jos potilas valittaa silmäoireita mukaan lukien näöntarkkuuden heikkenemistä tai muutoksia

näkökentässä, hänen silmänsä on tutkittava pikaisesti ja perin pohjin. ViraferonPeg-hoitoa saavien potilaiden silmät on suositeltavaa tutkia ajoittain, erityisesti niiden, joiden oireisiin saattaa sisältyä retinopatiaan liittyviä sairauksia, kuten sokeritauti tai korkea verenpaine. ViraferonPeg-hoidon lopettamista tulee harkita, jos potilaalle kehittyy uusi tai paheneva silmäsairaus.

Muutokset kilpirauhasen toiminnassa

Alfainterferonihoitoa saaneille kroonista C-hepatiittia sairastaville aikuisille potilaille on harvoin kehittynyt kilpirauhasen toimintahäiriöitä, joko vajaa- tai liikatoimintaa. Noin 21 %:lla ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa saaneista lapsista tyreoideaa stimuloivan hormonin (TSH) pitoisuus kohosi. Toisella noin 2 %:n joukolla havaittiin ohimenevä aleneminen alle viitearvon. Ennen ViraferonPeg- hoidon aloitusta TSH-arvot tulee määrittää. Jos tällöin havaitaan kilpirauhasen toiminnassa jotain poikkeavaa, se tulee hoitaa asianmukaisin menetelmin. Jos potilaalle tulee hoidon aikana kilpirauhashäiriöön viittaavia oireita, on syytä tutkia TSH-taso. Kilpirauhasen toimintahäiriöissä ViraferonPeg-hoitoa voidaan jatkaa, jos TSH-taso saadaan lääkkeellä pidetyksi normaalirajoissa. Lapsia ja nuoria potilaita pitää seurata kolmen kuukauden välein kilpirauhasen toimintahäiriön havaitsemiseksi (esim. TSH).

Aineenvaihduntahäiriöt

Hypertriglyseridemiaa ja hypertriglyseridemian pahenemista, toisinaan vakavaa, on havaittu. Siksi on suositeltavaa tarkkailla lipidiarvoja.

Samanaikainen HCV/HIV -infektio

Mitokondriotoksisuus ja maitohappoasidoosi

Potilailla, joilla on samanaikainen HIV-infektio ja jotka saavat erittäin tehokasta antiretroviraalista lääkitystä (HAART-hoitoa), saattaa maitohappoasidoosin vaara lisääntyä. On noudatettava varovaisuutta, kun ViraferonPeg ja ribaviriini lisätään HAART-hoitoon (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Maksan dekompensaatio samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, joilla on edennyt kirroosi

Potilailla, joilla on samanaikainen infektio ja edennyt kirroosi ja jotka saavat HAART-hoitoa, saattaa hepatiitin dekompensaation ja kuoleman mahdollisuus lisääntyä. Tässä potilasryhmässä pelkän alfainterferonin tai alfainterferonin ja ribaviriinin yhdistelmän lisääminen hoitoon saattaa suurentaa riskiä. Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla muita lähtötilanteessa huomioitavia tekijöitä, jotka saattavat olla yhteydessä lisääntyneeseen maksan dekompensaation vaaraan, ovat didanosiinihoito sekä kohonnut seerumin bilirubiinipitoisuusarvo.

Samanaikaista infektiota sairastavia potilaita, jotka saavat sekä antiretroviraalista hoitoa että hepatiittihoitoa, tulee tarkkailla huolellisesti määrittäen heidän Child-Pugh-arvonsa hoidon aikana. Jos potilaan tila etenee maksan dekompensaatioon, tulee hepatiittihoito lopettaa välittömästi ja antiretroviraalinen hoito arvioida uudelleen.

Hematologiset poikkeamat samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla

Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, jotka saavat peginterferoni alfa- 2b/ribaviriini- ja HAART-hoitoa, saattaa hematologisten poikkeamien (kuten neutropenian, trombosytopenian ja anemian) riski lisääntyä verrattuna potilaisiin, joilla on pelkästään HCV-infektio. Vaikka suurin osa hematologisista poikkeamista saadaan hallintaan annosta pienentämällä, hematologisten parametrien tarkka seuranta on tarpeen näillä potilailla (ks. kohta 4.2 sekä alla kappale ”Laboratoriokokeet” ja kohta 4.8).

Potilailla, jotka saavat ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa sekä tsidovudiinia, anemian riski on lisääntynyt. Tämän yhdistelmähoidon ja tsidovudiinin samanaikaista käyttöä ei sen vuoksi suositella (ks. kohta 4.5).

Potilaat, joilla alhaiset CD4-määrät

Samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavista potilaista, joilla CD4-määrä on alle 200 solua/ l, on vain rajoitetusti tehoon ja turvallisuuteen liittyvää tietoa (N = 25). Varovaisuutta tulee siten noudattaa, kun hoidetaan potilaita, joilla on alhaiset CD4-määrät.

Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien antiretroviraalisten lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista ViraferonPegin ja ribaviriinin kanssa.

Samanaikainen HCV/HBV –infektio

Interferonihoidon aikana on raportoitu B-hepatiitin reaktivaatiota (osa tapauksista vakavin seurauksin) potilailla, joilla on samanaikainen hepatiitti B - ja hepatiitti C -virusinfektio. Tällaisen reaktivaation esiintymistiheys näyttää olevan alhainen.

Kaikille potilaille on tehtävä hepatiitti B -viruksen seulonta ennen kuin C-hepatiitin hoito interferonilla aloitetaan. Potilaita, joilla on samanaikainen hepatiitti B - ja hepatiitti C -infektio, on tarkkailtava ja hoidettava voimassa olevien kliinisten ohjeiden mukaisesti.

Hampaisiin ja hampaiden vieruskudokseen liittyvät häiriötilat

Hampaisiin ja hampaiden vieruskudokseen liittyviä häiriötiloja, jotka saattavat johtaa hampaiden lähtemiseen, on raportoitu ViraferonPegia ja ribaviriinia yhdistelmähoitona saavilla potilailla. Lisäksi suun kuivuminen saattaa vahingoittaa hampaita ja suun limakalvoja käytettäessä ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa pitkäaikaisesti. Potilaiden tulee harjata hampaansa huolellisesti kaksi kertaa päivässä ja käydä säännöllisesti tarkastuttamassa hampaansa. Jotkut potilaat saattavat myös oksennella. Jos oksentelua esiintyy, potilasta tulee neuvoa huuhtomaan suunsa huolellisesti oksennuskohtauksen jälkeen.

Elinsiirtopotilaat

Pelkän ViraferonPegin tai ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmän turvallisuutta ja tehoa C- hepatiitin hoidossa maksa- tai muilla elinsiirtopotilailla ei ole tutkittu. Alustavat tulokset viittaavat siihen, että alfainterferoni-hoitoon saattaa liittyä lisääntynyt munuaissiirrännäisen hylkimisreaktioiden määrä. Maksasiirrännäisen hylkimisreaktio on myös raportoitu.

Muuta

Koska on raportoitu alfainterferonin pahentavan psoriaasia ja sarkoidoosia, ViraferonPegin käyttö psoriaasi- tai sarkoidoosipotilaille on suositeltavaa vain, jos hoidosta saatavan hyödyn uskotaan ylittävän mahdolliset haitat.

Laboratoriokokeet

Tavanomaiset verikokeet, veren kemia sekä kilpirauhasen toimintakokeet on tehtävä kaikille potilaille ennen hoidon aloittamista. Hyväksyttävät lähtöarvot, joita voidaan käyttää ohjearvoina ennen ViraferonPeg-hoidon aloitusta, ovat:

 

Trombosyytit

100 000/mm3

 

Neutrofiilit

1 500/mm3

 

TSH-pitoisuus

viitevälillä

Laboratoriokokeet tehdään hoitoviikoilla 2 ja 4 ja tämän jälkeen määräajoin hoidon aikana kliinisen tarpeen mukaan. HCV-RNA pitää mitata ajoittain hoidon aikana (ks. kohta 4.2).

Pitkäkestoinen ylläpitohoito monoterapiana

Kliinisessä tutkimuksessa on osoitettu, että matala-annoksinen (0,5 μg/kg/viikko) peginterferoni alfa- 2b ei ole tehokas pitkäkestoisessa ylläpitohoidossa monoterapiana (hoidon keskimääräinen kesto

2,5 vuotta) ehkäisemään taudin etenemistä kompensoitunutta kirroosia sairastavilla potilailla, joilla aiempi hoito ei ollut tehonnut. Hoidolla ei havaittu olevan tilastollisesti merkitsevää vaikutusta ensimmäisen kliinisen tapahtuman kehittymiseen (maksan dekompensaatio, hepatosellulaarinen karsinooma, kuolema ja/tai maksansiirto) verrattuna tilanteeseen ilman hoitoa. ViraferonPegia ei näin ollen tule käyttää pitkäkestoisessa ylläpitohoidossa monoterapiana.

Tärkeää tietoa joistakin ViraferonPegin aineista

Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi

imeytymishäiriö tai sukraasi-isomaltaasin puute, ei tule käyttää tätä lääkettä.

Tämä lääke sisältää alle 1 mmol natriumia (23 mg) 0,7 ml:ssa liuosta, ts. se ei sisällä natriumia olennaisesti.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

Telbivudiini

Kliininen tutkimus, jossa annettiin telbivudiinia 600 mg vuorokaudessa ja pegyloitua interferoni alfa- 2a:ta 180 mikrogrammaa ihon alle kerran viikossa, osoitti, että tähän yhdistelmähoitoon liittyy suurentunut perifeerisen neuropatian kehittymisen riski. Näiden tapahtumien taustalla olevaa mekanismia ei tunneta (ks. kohdat 4.3, 4.4 ja 4.5 telbivudiinin valmisteyhteenvedosta). Telbivudiinin ja interferonien yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa kroonisen B-hepatiitin hoidossa ei myöskään ole osoitettu. Tämän vuoksi ViraferonPegin ja telbivudiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista

(ks. kohta 4.3).

Metadoni

Kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, jotka saivat ylläpitohoitona metadonia vakioannoksina ja joita ei ollut aiemmin hoidettu peginterferoni alfa-2b:llä, ViraferonPegin anto annoksena

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko ihon alle 4 viikon ajan suurensi R-metadonin AUC-arvoa noin 15 % (95 % CI; AUC-suhde-estimaatti 103–128 %). Tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tiedetä. Potilaita on kuitenkin tarkkailtava lisääntyvän sedatiivisen vaikutuksen merkkien ja oireiden sekä hengityslaman varalta. Erityisesti metadonia suurina annoksina saavilla potilailla on otettava huomioon QTC-ajan pidentymisen vaara.

Peginterferoni alfa-2b:n vaikutus samanaikaisesti käytettyihin lääkkeisiin

Peginterferoni alfa-2b:n (ViraferonPegin) mahdolliset metabolisten entsyymien substraatteihin kohdistuvat yhteisvaikutukset arvioitiin kolmessa kliinisen farmakologian moniannostutkimuksessa. Näissä tutkimuksissa selvitettiin moniannoshoitoina annetun peginterferoni alfa-2b:n (ViraferonPegin) vaikutuksia C-hepatiittia sairastavilla tutkittavilla (1,5 mikrogrammaa/viikko) tai terveillä tutkittavilla (1 mikrogramma/viikko tai 3 mikrogrammaa/viikko) (taulukko 4). Peginterferoni alfa-2b:n (ViraferonPegin) ja tolbutamidin, midatsolaamin tai dapsonin välillä ei todettu kliinisesti merkittäviä farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia, joten annoksen muuttaminen ei ole tarpeen, kun peginterferoni alfa-2b:tä (ViraferonPegiä) annetaan lääkkeiden kanssa, jotka metaboloituvat CYP2C9:n, CYP3A4:n ja N-asetyylitransferaasin välityksellä. Peginterferoni alfa-2b:n (ViraferonPegin) samanaikainen anto kofeiinin tai desipramiinin kanssa suurensi kofeiini- ja desipramiinialtistusta jonkin verran. Kun potilaille annetaan ViraferonPegiä CYP1A2:n tai CYP2D6:n välityksellä metaboloituvien lääkkeiden kanssa, sytokromi P450 -aktiivisuus ei vähene niin paljon, että sillä olisi todennäköisesti kliinisesti vaikutusta, lukuun ottamatta lääkkeitä, joiden terapeuttinen alue on kapea (taulukko 5).

Taulukko 4

Peginterferoni alfa-2b:n vaikutus samanaikaisesti käytettyihin lääkkeisiin

 

 

 

 

Geometristen

 

 

 

 

 

keskiarvojen suhde

Samanaikaisesti

 

Peginterferoni alfa-2b:n

Tutkimus-

(suhde peginterferoni

käytetty lääke

 

annos

populaatio

alfa-2b:n kanssa tai ilman

 

 

 

 

sitä)

 

 

 

 

 

AUC

 

Cmax

 

 

 

 

(90 % CI)

 

(90 % CI)

Kofeiini

 

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

1,39

 

1,02

(CYP1A2:n

 

(4 viikkoa)

hepatiittia

(1,27; 1,51)

 

(0,95; 1,09)

substraatti)

 

 

sairastavat

 

 

 

 

 

 

tutkittavat (N =

 

 

 

 

 

 

22)

 

 

 

 

 

 

Geometristen

 

 

 

 

keskiarvojen suhde

Samanaikaisesti

Peginterferoni alfa-2b:n

Tutkimus-

(suhde peginterferoni

käytetty lääke

annos

populaatio

alfa-2b:n kanssa tai ilman

 

 

 

sitä)

 

 

 

 

AUC

 

Cmax

 

 

 

(90 % CI)

 

(90 % CI)

 

1 mikrogramma/kg/viikko

Terveet

1,18

 

1,12

 

(4 viikkoa)

tutkittavat (N =

(1,07; 1,31)

 

(1,05; 1,19)

 

 

24)

 

 

 

 

3 mikrogrammaa/kg/viikko

Terveet

1,36

 

1,16

 

(2 viikkoa)

tutkittavat

(1,25; 1,49)

 

(1,10; 1,24)

 

 

(N =13)

 

 

 

Tolbutamidi

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

1,1#

 

Ei oleellinen

(CYP2C9:n

(4 viikkoa)

hepatiittia

(0,94; 1,28)

 

 

substraatti)

 

sairastavat

 

 

 

 

 

tutkittavat (N =

 

 

 

 

 

22)

 

 

 

 

1 mikrogramma/kg/viikko

Terveet

0,90#

 

Ei oleellinen

 

(4 viikkoa)

tutkittavat (N =

(0,81; 1,00)

 

 

 

 

24)

 

 

 

 

3 mikrogrammaa/kg/viikko

Terveet

0,095

 

0,99

 

(2 viikkoa)

tutkittavat (N =

(0,89; 1,01)

 

(0,92; 1,07)

 

 

13)

 

 

 

Dekstrometorfaani-

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

0,96##

 

Ei oleellinen

hydrobromidi

(4 viikkoa)

hepatiittia

(0,73; 1,26)

 

 

(CYP2D6:n ja

 

sairastavat

 

 

 

CYP3A:n

 

tutkittavat (N =

 

 

 

substraatti)

 

22)

 

 

 

 

1 mikrogramma/kg/viikko

Terveet

2,03#

 

Ei oleellinen

 

(4 viikkoa)

tutkittavat (N =

(1,55; 2,67)

 

 

 

 

24)

 

 

 

Desipramiini

3 mikrogrammaa/kg/viikko

Terveet

1,30

 

1,08

(CYP2D6:n

(2 viikkoa)

tutkittavat (N =

(1,18; 1,43)

 

(1,00;

substraatti)

 

13)

 

 

1,016)

Midatsolaami

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

1,07

 

1,12

(CYP3A4:n

(4 viikkoa)

hepatiittia

(0,91; 1,25)

 

(0,94;

substraatti)

 

sairastavat

 

 

1,033)

 

 

tutkittavat (N =

 

 

 

 

 

24)

 

 

 

 

1 mikrogramma/kg/viikko

Terveet

1,07

 

1,33

 

(4 viikkoa)

tutkittavat (N =

(0,99; 1,16)

 

(1,15; 1,53)

 

 

24)

 

 

 

 

3 mikrogrammaa/kg/viikko

Terveet

1,18

 

1,24

 

(2 viikkoa)

tutkittavat (N =

(1,06; 1,32)

 

(1,07; 1,43)

 

 

13)

 

 

 

Dapsoni

1,5 mikrogrammaa/kg/viikko

Kroonista C-

1,05

 

1,03

(N-

(4 viikkoa)

hepatiittia

(1,02; 1,08)

 

(1,00; 1,06)

asetyylitransferaasin

 

sairastavat

 

 

 

substraatti)

 

tutkittavat (N =

 

 

 

 

 

24)

 

 

 

# Laskettu 48 tunnin ajalta kerätystä virtsasta saaduista tiedoista ## Laskettu 24 tunnin ajalta kerätystä virtsasta saaduista tiedoista

Taulukko 5

Varotoimet samanaikaiselle käytölle (ViraferonPegiä on annettava varoen,

 

kun sitä annetaan yhdessä seuraavien lääkkeiden kanssa)

Lääkkeet

 

Merkit, oireet ja hoito

Mekanismi ja riskitekijät

Teofylliini

 

Teofylliinin anto yhdessä

ViraferonPeg-valmisteen

 

 

ViraferonPeg-valmisteen kanssa

CYP1A2:een kohdistuva

 

 

saattaa suurentaa teofylliinin

inhibitorinen vaikutus heikentää

 

 

pitoisuutta veressä. Varovaisuutta

teofylliinin metaboliaa.

 

 

suositellaan annettaessa teofylliiniä

 

 

 

samanaikaisesti ViraferonPeg-

 

 

 

valmisteen kanssa. Kun teofylliiniä

 

 

 

annetaan yhdessä ViraferonPeg-

 

 

 

valmisteen kanssa, on tutustuttava

 

 

 

teofylliinin pakkausselosteeseen.

 

Tioridatsiini

 

Tioridatsiinin anto yhdessä

ViraferonPeg-valmisteen

 

 

ViraferonPeg-valmisteen kanssa

CYP2D6:een kohdistuva

 

 

saattaa suurentaa tioridatsiinin

inhibitorinen vaikutus heikentää

 

 

pitoisuutta veressä. Varovaisuutta

tioridatsiinin metaboliaa.

 

 

suositellaan annettaessa

 

 

 

tioridatsiinia samanaikaisesti

 

 

 

ViraferonPeg-valmisteen kanssa.

 

 

 

Kun tioridatsiinia annetaan yhdessä

 

 

 

ViraferonPeg-valmisteen kanssa, on

 

 

 

tutustuttava tioridatsiinin

 

 

 

pakkausselosteeseen.

 

Teofylliini,

 

Kun näitä lääkkeitä on annettu

Muiden lääkkeiden

antipyriini,

 

yhdessä muiden

metaboloituminen maksassa saattaa

varfariini

 

interferonivalmisteiden kanssa,

heikentyä.

 

 

niiden kohonneita pitoisuuksia

 

 

 

veressä on ilmoitettu, joten on

 

 

 

noudatettava varovaisuutta.

 

Tsidovudiini

 

Kun tsidovudiinia annetaan yhdessä

Vaikutusmekanismia ei tunneta,

 

 

muiden interferonivalmisteiden

mutta molemmilla lääkkeillä

 

 

kanssa, luuytimen toimintaan

katsotaan olevan luuydintä

 

 

kohdistuva vaimentava vaikutus

lamaavia vaikutuksia.

 

 

saattaa tehostua, ja verisolujen,

 

 

 

kuten valkosolujen, määrä saattaa

 

 

 

vähentyä voimakkaammin.

 

Immunosuppressiohoit

Kun immunosuppressiohoitoa

Siirteenhyljintäreaktioiden

o

 

annetaan yhdessä muiden

indusoituminen katsotaan

 

 

interferonivalmisteiden kanssa,

mahdolliseksi.

 

 

immunosuppressiohoidon vaikutus

 

 

 

saattaa heikentyä elinsiirtopotilailla

 

 

 

(esim. munuais- tai

 

 

 

luuydinsiirtopotilailla).

 

Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia ei havaittu ViraferonPegin ja ribaviriinin välillä toistuvan annon farmakokineettisessä tutkimuksessa.

Samanaikainen HCV/HIV-infektio

Nukleosidianalogit

Nukleosidianalogien käyttö, yksin tai yhdessä muiden nukleosidien kanssa, on aiheuttanut maitohappoasidoosia. Farmakologisesti ribaviriini lisää puriininukleosidien fosforyloituja metaboliitteja in vitro. Tämä aktiviteetti saattaa lisätä puriininukleosidianalogien (esim. didanosiini tai abakaviiri) aiheuttaman maitohappoasidoosin vaaraa. Ribaviriinin ja didanosiinin samanaikaista

käyttöä ei suositella. Mitokondriotoksisuutta, erityisesti maitohappoasidoosia ja haimatulehdusta (myös kuolemaan johtanutta) on raportoitu (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Ribaviriinista johtuvaa anemian pahenemista on raportoitu, kun tsidovudiinia on käytetty osana HIV- lääkitystä, vaikkakin sen tarkka mekanismi vaatii vielä selvittämistä. Ribaviriinin samanaikainen käyttö tsidovudiinin kanssa ei ole suositeltavaa lisääntyneen anemian riskin vuoksi (ks. kohta 4.4). Tsidovudiinin korvaamista antiretroviraalisessa hoidossa tulee harkita, mikäli anemiaa on jo havaittu. Tämä on erityisen tärkeää potilailla, joilla on aiemmin havaittu tsidovudiinin aiheuttamaa anemiaa.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / ehkäisy miehille ja naisille

ViraferonPeg-valmisteen käyttöä hedelmällisessä iässä oleville naisille suositellaan vain mikäli he käyttävät tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana.

Yhdistelmähoito ribaviriinin kanssa

Naispotilaiden tai ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa käyttävien miespotilaiden partnerien tulee äärimmäisen tarkasti huolehtia raskauden ehkäisystä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää lääkityksen aikana ja neljän kuukauden ajan hoidon päätyttyä. Miespotilaiden tai heidän naispartneriensa on käytettävä tehokasta ehkäisymenetelmää hoidon aikana ja seitsemän kuukauden ajan hoidon päätyttyä (ks. ribaviriinin valmisteyhteenveto).

Raskaus

Ei ole olemassa tarkkoja tietoja interferoni alfa-2b:n käytöstä raskaana olevilla naisilla. Eläinkokeet osoittavat reproduktiivista toksisuutta (ks. kohta 5.3). Interferoni alfa-2b:n on todettu aiheuttavan keskenmenoja kädellisillä. Todennäköisesti myös ViraferonPegilla on tämä vaikutus.

Mahdollista riskiä ihmisille ei tunneta. ViraferonPegia tulee käyttää raskauden aikana vain jos mahdollinen hyöty äidille on suurempi kuin sikiölle mahdollisesti aiheutuva riski.

Yhdistelmähoito ribaviriinin kanssa

Ribaviriini aiheuttaa vakavia syntymävaurioita, jos sitä käytetään raskauden aikana. Tästä syystä ribaviriinihoito on kontraindisoitu raskaana oleville naisille.

Imetys

Ei tiedetä, erittyvätkö valmisteen aineosat äidinmaitoon. Koska imetettävälle lapselle saattaa aiheutua haittavaikutuksia, imetys pitäisi lopettaa ennen hoidon aloittamista.

Hedelmällisyys

Ei ole olemassa tietoja ViraferonPeg-hoidon mahdollisista vaikutuksista miesten tai naisten hedelmällisyyteen.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Potilaita, joilla ilmenee väsymystä, uneliaisuutta tai sekavuutta ViraferonPeg-hoidon aikana, tulee varoittaa autolla ajosta ja koneiden käytöstä.

4.8 Haittavaikutukset

Aikuiset

Kolmoishoito

Tutustu bosepreviirin valmisteyhteenvetoon.

Kaksoishoito ja monoterapia Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleisimmät hoidosta aiheutuneet haittavaikutukset, joita havaittiin yli puolella aikuisista koehenkilöistä ViraferonPegilla ja ribaviriinillä tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, olivat väsymys,

päänsärky ja pistokohdan reaktio. Muita haittavaikutuksia, joita esiintyi yli 25 %:lla koehenkilöistä, olivat pahoinvointi, vilunväreet, unettomuus, anemia, kuume, lihassärky, astenia, kipu, alopesia, ruokahaluttomuus, painon lasku, masentuneisuus, ihottuma ja ärtyneisyys. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset olivat lieviä tai kohtalaisia vaikeusasteeltaan ja olivat hoidettavissa ilman tarvetta annosten muuttamiseen tai hoidon keskeyttämiseen. Väsymystä, alopesiaa, kutinaa, pahoinvointia, ruokahaluttomuutta, painon laskua, ärtyneisyyttä ja unettomuutta esiintyi huomattavasti vähemmän potilailla, jotka saivat pelkkää ViraferonPegia kuin yhdistelmähoitoa saaneilla (ks. taulukko 6).

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia hoitoon liittyviä haittavaikutuksia raportoitiin aikuisilla kliinisissä tutkimuksissa tai markkinoillaoloaikana potilailla, jotka saivat peginterferoni alfa-2b:tä, mukaan lukien pelkkää ViraferonPegia sekä ViraferonPeg/ribaviriini -yhdistelmähoitoa saaneet. Nämä haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 6 jaoteltuna elinjärjestelmän ja yleisyyden perusteella (hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000,

< 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 6 Kliinisissä tutkimuksissa raportoidut haittavaikutukset aikuisilla, sekä valmisteen markkinoillaoloaikana raportoidut haittavaikutukset potilailla, jotka saivat peginterferoni alfa-2b:tä, mukaan lukien pelkkää ViraferonPegia sekä ViraferonPeg + ribaviriini -yhdistelmähoitoa saaneet

Infektiot

Hyvin yleinen:

Virusinfektio*, nielutulehdus*

Yleinen:

Bakteeri-infektio (mukaan lukien sepsis), sieni-infektio, influenssa,

 

ylähengitystieinfektio, bronkiitti, herpes simplex, sinuiitti,

 

välikorvatulehdus, riniitti

Melko harvinainen:

Pistokohdan infektio, alahengitystieinfektio

 

 

Tuntematon:

B-hepatiitin reaktivaatio HCV/HBV-koinfektiopotilailla

 

 

Veri ja imukudos

 

 

 

Hyvin yleinen:

Anemia, neutropenia

Yleinen:

Hemolyyttinen anemia, leukopenia, trombosytopenia, lymfadenopatia

Hyvin harvinainen:

Aplastinen anemia

Tuntematon:

Puhdas punasoluaplasia

Immuunijärjestelmä

 

Melko harvinainen:

Yliherkkyys lääkkeelle

 

 

Harvinainen:

Sarkoidoosi

 

 

Tuntematon:

Akuutit yliherkkyysreaktiot mukaan lukien angioedeema, anafylaksi ja

 

anafylaktiset reaktiot mukaan lukien anafylaktinen sokki, idiopaattinen

 

trombosytopeeninen purppura, tromboottinen trombosytopeeninen

 

purppura, systeeminen lupus erythematosus

 

 

Umpieritys

 

Yleinen:

Kilpirauhasen vajaatoiminta, kilpirauhasen liikatoiminta

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Hyvin yleinen:

Ruokahaluttomuus

 

 

Yleinen:

Hypokalsemia, hyperurikemia, kuivuminen, lisääntynyt ruokahalu

 

 

Melko harvinainen:

Diabetes, hypertriglyseridemia

 

 

Harvinainen:

Diabeettinen ketoasidoosi

 

 

Psyykkiset häiriöt

Hyvin yleinen:

Masentuneisuus, ahdistuneisuus*, mielialan horjuvuus*,

 

keskittymiskyvyn heikkeneminen, unettomuus

Yleinen:

Aggressio, agitaatio, kiukkuisuus, mielialan muutos, epänormaali

 

käytös, hermostuneisuus, unihäiriöt, libidon aleneminen, apatia,

 

epänormaalit unet, itkeminen

Melko harvinainen:

Itsemurha, itsemurhayritys, itsemurha-ajatukset, psykoosi,

 

hallusinaatiot, paniikkikohtaukset

Harvinainen:

Kaksisuuntainen mielialahäiriö

Tuntematon:

Murhanhimoiset ajatukset, mania

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky, heitehuimaus

Yleinen:

Muistinmenetys, muistin heikkeneminen, pyörtyminen, migreeni,

 

ataksia, sekavuus, neuralgia, tuntoharha, hypoestesia, hyperestesia,

 

hypertonia, uneliaisuus, tarkkaavaisuuden häiriintyminen, vapina,

 

makuhäiriö

Melko harvinainen:

Neuropatia, perifeerinen neuropatia

Harvinainen:

Kouristus

Hyvin harvinainen:

Serebrovaskulaarinen verenvuoto, serebrovaskulaarinen iskemia,

 

enkefalopatia

Tuntematon:

Kasvohalvaus, mononeuropatiat

 

 

Silmät

 

Yleinen:

Näkökyvyn häiriöt, näön sumentuminen, valonarkuus,

 

sidekalvotulehdus, silmän ärsytys, kyynelrauhasen häiriö, kipu

 

silmässä, kuivasilmäisyys

Melko harvinainen:

Verkkokalvon eksudaatit

 

 

Harvinainen:

Näöntarkkuuden heikkeneminen tai näkökentän muutokset,

 

verkkokalvon verenvuodot, retinopatia, verkkokalvovaltimon tai -

 

laskimon tukkeuma, optinen neuriitti, papilloedeema, makulaarinen

 

edeema

Tuntematon:

Seroosi verkkokalvon irtauma

Kuulo ja tasapainoelin

 

Yleinen:

Kuulon heikkeneminen/menetys, tinnitus, huimaus

Melko harvinainen:

Kipu korvassa

Sydän

 

Yleinen:

Sydämentykytys, takykardia

Melko harvinainen:

Sydäninfarkti

Harvinainen:

Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, rytmihäiriö,

 

perikardiitti

Hyvin harvinainen:

Sydäniskemia

Tuntematon:

Perikardiaalinen effuusio

Verisuonisto

 

Yleinen:

Hypotensio, hypertensio, punoitus

Harvinainen:

Vaskuliitti

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Hyvin yleinen:

Hengenahdistus*, yskä*

Yleinen:

Äänen käheys, nenäverenvuoto, hengitykseen liittyvä häiriö,

 

hengitysteiden tukkoisuus, nenän sivuonteloiden tukkoisuus, nenän

 

tukkoisuus, rinorrea, lisääntynyt eritys ylähengitysteissä, nielun tai

 

kurkunpään kipu

Hyvin harvinainen:

Interstitiaalinen keuhkosairaus

Tuntematon:

Keuhkofibroosi, keuhkoverenpainetauti#

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen:

Oksentelu*, pahoinvointi, vatsakipu, ripuli, suun kuivuminen*

Yleinen:

Ruoansulatushäiriö, gastroesofageaalinen refluksisairaus, suutulehdus,

 

suun haavaumat, kipu kielessä, verenvuoto ikenistä, ummetus,

 

ilmavaivat, peräpukamat, huulitulehdus, vatsan turvotus, ientulehdus,

 

kielitulehdus, hammashäiriö

Melko harvinainen:

Haimatulehdus, kipu suussa

 

 

Harvinainen:

Iskeeminen koliitti

 

 

Hyvin harvinainen:

Haavainen koliitti

Tuntematon:

Kielen pigmentaatio

Maksa ja sappi

 

Yleinen:

Hyperbilirubinemia, hepatomegalia

Iho ja ihonalainen kudos

Hyvin yleinen:

Alopesia, kutina*, ihon kuivuminen*, ihottuma*

Yleinen:

Psoriaasi, valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen ihottuma,

 

ihotulehdus, punoittava ihottuma, ekseema, yöhikoilu, liikahikoilu,

 

akne, furunkuloosi, eryteema, urtikaria, epänormaali karvan rakenne,

 

kynnen häiriö

Harvinainen:

Ihosarkoidoosi

Hyvin harvinainen:

Stevens-Johnsonin oireyhtymä, toksinen epidermaalinen nekrolyysi,

 

erythema multiforme

 

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen:

Lihassärky, nivelkipu, lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu

Yleinen:

Niveltulehdus, selkäkipu, lihaskouristus, kipu raajoissa

Melko harvinainen:

Luukipu, lihasten heikkous

Harvinainen:

Rabdomyolyysi, myosiitti, nivelreuma

Munuaiset ja virtsatiet

 

 

 

Yleinen:

Lisääntynyt virtsaamistarve, polyuria, epänormaali virtsa

Harvinainen:

Munuaisten toimintahäiriö, munuaisten vajaatoiminta

Sukupuolielimet ja rinnat

Yleinen:

Amenorrea, kipu rinnoissa, menorragia, kuukautishäiriöt, munasarjaan

 

liittyvä häiriö, emättimeen liittyvä häiriö, seksuaalinen toimintahäiriö,

 

eturauhastulehdus, erektiohäiriö

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen:

Pistokohdan reaktio*, pistokohdan tulehdus, väsymys, astenia,

 

ärtyisyys, vilunväreet, kuume, influenssan kaltainen sairaus, kipu

 

 

Yleinen:

Rintakipu, epämukava tunne rinnassa, kipu pistokohdassa,

 

huonovointisuus, kasvojen turvotus, perifeerinen turvotus, epänormaali

 

tunne, jano

Harvinainen:

Pistokohdan nekroosi

Tutkimukset

 

 

 

Hyvin yleinen:

Painon aleneminen

*Nämä haittavaikutukset olivat yleisiä (≥ 1/100, < 1/10) kliinisissä tutkimuksissa pelkkää ViraferonPegia saaneilla potilailla.

#Interferonivalmisteita koskeva luokkavaikutus, ks. keuhkoverenpainetauti-kohta jäljempänä.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus aikuisilla

Useimmat neutropenia- ja trombosytopeniatapaukset olivat lieviä (WHO:n luokat 1 tai 2). Potilailla, jotka saivat suositusten mukaiset annokset ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa, havaittiin joitakin vaikeampia neutropeniatapauksia (WHO:n luokka 3: 39/186 [21 %] ja WHO:n luokka 4: 13/186 [7 %]).

Kliinisessä tutkimuksessa henkeä uhkaavia psyykkisiä tapahtumia raportoi hoidon aikana noin 1,2 % ViraferonPegia tai interferoni alfa-2b:tä yhdessä ribaviriinin kanssa saaneista potilaista. Näihin tapahtumiin kuuluivat itsetuhoajatus ja itsemurhayritys (ks. kohta 4.4).

Kardiovaskulaariset haittavaikutukset varsinkin rytmihäiriöt, näyttivät useimmiten liittyvän potilaan aiempaan kardiovaskulaariseen sairauteen ja edeltävään kardiotoksiseen lääkitykseen (ks. kohta 4.4). Kardiomyopatiaa, joka voi olla ohimenevää kun alfainterferonihoito lopetetaan, on harvoin ilmennyt sellaisilla potilailla, joilla ei ole aikaisemmin todettu sydänsairautta.

Alfainterferonivalmisteiden yhteydessä on ilmoitettu keuhkoverenpainetautitapauksia etenkin potilailta, joilla on sen riskitekijöitä (kuten porttilaskimon hypertensio, HIV-infektio, kirroosi). Tapauksia ilmoitettiin eri ajankohtina, yleensä useita kuukausia alfainterferonihoidon aloittamisen jälkeen.

Silmiin liittyviä häiriöitä, joita on harvoin raportoitu alfainterferonien käytön yhteydessä, ovat verkkokalvon häiriöt (mukaan lukien makulaarinen edeema), verkkokalvon verenvuodot, verkkokalvovaltimon tai -laskimon tukkeumat, verkkokalvon eksudaatit, näöntarkkuuden heikkeneminen tai näkökentän kapeneminen, optinen neuriitti ja papilloedeema (ks. kohta 4.4).

Useita erilaisia autoimmuunisairauksia ja immuunivälitteisiä sairauksia on raportoitu alfainterferoneilla, mukaan lukien kilpirauhasen sairaudet, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma (uusi tai paheneva), idiopaattinen ja tromboottinen trombosytopeeninen purpura, vaskuliitti, neuropatiat mukaan lukien mononeuropatiat sekä Vogt-Koyanagi-Haradan oireyhtymä (ks. myös kohta 4.4).

Samanaikainen HCV/HIV-infektio

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Potilailla, joilla on samanaikainen HCV/HIV-infektio ja jotka saavat ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa, muita tutkimuksissa esiintymistiheydellä > 5 % raportoituja haittavaikutuksia (joita ei raportoitu monoinfektiopotilailla) olivat: suun kandidiaasi (14 %), lipodystrofian ilmaantuminen (13 %), CD4-lymfosyyttien määrän väheneminen (8 %), ruokahalun väheneminen

(8 %), gamma-glutamyylitransferaasin lisääntyminen (9 %), selkäkipu (5 %), amylaasin lisääntyminen veressä (6 %), maitohapon lisääntyminen veressä (5 %), sytolyyttinen maksatulehdus (6 %), lipaasin lisääntyminen (6 %) ja kipu raajoissa (6 %).

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus Mitokondriotoksisuus

Mitokondriotoksisuutta ja maitohappoasidoosia on raportoitu HIV-positiivisilla potilailla, jotka saavat NRTI-lääkitystä yhdistettynä ribaviriiniin samanaikaisen HCV-infektion hoitoon (ks. kohta 4.4).

Laboratorioarvot samanaikaisessa HCV/HIV-infektiossa

Vaikka hematologista toksisuutta (neutropeniaa, trombosytopeniaa ja anemiaa) esiintyi useammin samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavilla potilailla, suurin osa pysyi hallinnassa annosta muuttamalla ja harvoin vaadittiin hoidon ennenaikaista keskeytystä (ks. kohta 4.4). Hematologisia poikkeavuuksia raportoitiin enemmän ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla kuin interferoni alfa-2b:tä yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla. Tutkimuksessa 1 (ks. kohta 5.1) absoluuttisen neutrofiilimäärän laskua alle tason 500 solua/mm3 todettiin 4 %:lla (8/194) ja trombosyyttien määrän laskua alle tason 50 000/mm3 todettiin 4 %:lla (8/194) ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla. Anemiaa (hemoglobiini < 9,4 g/dl) raportoitiin 12 %:lla (23/194) potilaista, jotka saivat ViraferonPegia yhdessä ribaviriinin kanssa.

CD4-lymfosyyttien määrän aleneminen

ViraferonPegin käyttöön yhdessä ribaviriinin kanssa liittyi CD4+-solujen absoluuttisen määrän aleneminen ensimmäisten 4 viikon aikana ilman, että CD4+-solujen prosentuaalisessa määrässä tapahtui alenemista. CD4+-solujen määrän aleneminen korjaantui annoksen laskun tai hoidon lakkauttamisen myötä. ViraferonPegin käytöllä yhdessä ribaviriinin kanssa ei ollut näkyvää negatiivista vaikutusta HIV:n virusmääriin hoidon tai seurantavaiheen aikana. Samanaikaista infektiota sairastavista potilaista, joiden CD4+-solujen määrät ovat < 200/ l, on vain rajallisesti turvallisuustietoa (N = 25) (ks. kohta 4.4).

Tutustu HCV-hoitoon samanaikaisesti käytettävien antiretroviraalisten lääkkeiden valmisteyhteenvetoihin, joista löytyvät tiedot näille valmisteille ominaisista toksisuuksista ja niiden hallinnasta sekä mahdollisista päällekkäisistä toksisuuksista ViraferonPegin ja ribaviriinin kanssa.

Pediatriset potilaat

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Kliinisessä tutkimuksessa 107:llä 3–17-vuotiaalla lapsella ja nuorella potilaalla, jotka saivat ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoitoa, annosta piti muuttaa 25 %:lla potilaista, yleisimmin anemian, neutropenian tai painon alenemisen vuoksi. Yleensä haittavaikutusprofiili oli lapsilla ja nuorilla samanlainen kuin aikuisilla, vaikkakin lapsipotilailla oli lisäksi huolena kasvun hidastuminen. Jopa 48 viikon ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon aikana havaittiin kasvun hidastumista, joka joillakin potilailla johti odotuspituutta lyhyempään aikuisiän loppupituuteen (ks. kohta 4.4). Painon aleneminen ja kasvun hidastuminen oli hyvin yleistä hoidon aikana (hoidon lopussa painon persentiilin keskimääräinen pieneneminen 15 persentiiliä alkutilanteesta ja vastaavasti kasvun persentiilin keskimääräinen pieneneminen 8 persentiiliä) ja kasvunopeus hidastui (< 3. persentiiliä 70 %:lla potilaista).

24 viikkoa kestäneen hoidon jälkeisen seurannan lopussa painon persentiilin keskimääräinen pieneneminen oli vielä 3 persentiiliä alkutilanteesta ja vastaavasti pituuskasvun persentiilin keskimääräinen pieneneminen 7 persentiiliä, ja 20 %:lla lapsista kasvun hidastumista esiintyi edelleen (kasvunopeus < 3. persentiiliä). 94 lasta 107:stä osallistui 5 vuotta kestäneeseen pitkäaikaisseurantatutkimukseen. Vaikutukset kasvuun olivat vähäisempiä lapsilla, joita hoidettiin

24 viikon ajan kuin lapsilla, joita hoidettiin 48 viikon ajan. Iänmukainen pituuden persentiili pieneni hoidon aloittamisesta pitkäaikaisseurannan päättymiseen 1,3 persentiiliä lapsilla, joita hoidettiin

24 viikon ajan, ja 9,0 persentiiliä lapsilla, joita hoidettiin 48 viikon ajan. Hoitoa 24 viikon ajan saaneista lapsista 24 %:lla (11/46) ja 48 viikon ajan saaneista 40 %:lla (19/48) todettiin iänmukaisen pituuden persentiilin pienentyneen 5 vuoden pitkäaikaisseurannan päättyessä yli 15 persentiiliä ennen hoidon aloittamista mitattuun lähtötilanteen persentiiliin nähden. Hoitoa 24 viikkoa saaneista lapsista 11 %:lla (5/46) ja 48 viikon ajan saaneista 13 %:lla (6/48) havaittiin 5 vuoden pitkäaikaisseurannan päättyessä pituuden iänmukaisen persentiilin yli 30 persentiilin pieneneminen lähtötilanteesta. Pitkäaikaisseurannan päättyessä painon iänmukaiset persentiilit olivat pienentyneet hoitoa 24 viikkoa saaneilla 1,3 persentiiliä lähtötilanteesta ja hoitoa 48 viikkoa saaneilla 5,5 persentiiliä lähtötilanteesta. Painoindeksin iänmukainen persentiili pieneni lähtötilanteesta pitkäaikaisseurannan päättymiseen 1,8 persentiiliä hoitoa 24 viikkoa saaneilla ja 7,5 persentiiliä hoitoa 48 viikkoa saaneilla. Pitkäaikaisseurannan ensimmäisenä vuonna keskimääräinen pituuskasvun persentiilin pieneneminen oli huomattavinta esipuberteetti-ikäisillä lapsilla. Hoitovaiheen aikana normaaliväestöön nähden todettu pituuden, painon ja painoindeksin Z- arvon pienenemä ei ollut täysin korjaantunut pitkäaikaisseurannan aikana lapsilla, jotka saivat hoitoa

48 viikon ajan (ks. kohta 4.4).

Tämän tutkimuksen hoitovaiheessa yleisimmät haittavaikutukset olivat kuume (80 %), päänsärky (62 %), neutropenia (33 %), väsymys (30 %), ruokahaluttomuus (29 %) ja pistokohdan punoitus (29 %). Ainoastaan yksi koehenkilö keskeytti hoidon haittavaikutuksen vuoksi (trombosytopenia). Suurin osa tässä tutkimuksessa raportoiduista haittavaikutuksista oli vakavuudeltaan lieviä tai keskivaikeita. Vaikeita haittavaikutuksia raportoitiin 7 %:lla (8/107) kaikista koehenkilöistä ja niitä olivat pistokohdan kipu (1 %), kipu raajassa (1 %), päänsärky (1 %), neutropenia (1 %) ja kuume (4 %). Tässä potilasryhmässä merkittäviä, hoitoa seuranneita haittavaikutuksia olivat hermostuneisuus (8 %), aggressiivisuus (3 %), kiukkuisuus (2 %), masennus/masentunut mieliala (4 %) ja kilpirauhasen vajaatoiminta (3 %) ja 5 koehenkilöä sai levotyroksiinihoitoa kilpirauhasen vajaatoiminnan/kohonneen TSH:n vuoksi.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavia hoidosta aiheutuneita haittavaikutuksia raportoitiin kliinisessä tutkimuksessa lapsilla ja nuorilla, jotka saivat ViraferonPegia ja ribaviriinia yhdistelmähoitona. Haittavaikutukset on lueteltu taulukossa 7 elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan (hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen

(≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) tai tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)).

Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 7 Hyvin yleiset, yleiset ja melko harvinaiset haittavaikutukset, joita on raportoitu lapsilla ja nuorilla kliinisissä tutkimuksissa ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa

Infektiot

Yleinen:

Sieni-infektio, influenssa, herpes suussa,

 

välikorvatulehdus, streptokokkinielutulehdus,

 

nasofaryngiitti, sinuiitti

Melko harvinainen:

Pneumonia, askariaasi, kihomatotauti, vyöruusu,

 

selluliitti, virtsatieinfektio, maha-suolitulehdus

Veri ja imukudos

 

Hyvin yleinen:

Anemia, leukopenia, neutropenia

Yleinen:

Trombosytopenia, lymfadenopatia

Umpieritys

 

Yleinen:

Kilpirauhasen vajaatoiminta

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

 

Hyvin yleinen:

Ruokahaluttomuus, ruokahalun väheneminen

Psyykkiset häiriöt

 

Yleinen:

Itsetuhoajatus§, itsemurhayritys§, masennus,

 

aggressiivisuus, mielialan horjuvuus, kiukkuisuus,

 

agitaatio, ahdistuneisuus, mielialan muutos,

 

levottomuus, hermostuneisuus, unettomuus

Melko harvinainen:

Käytöshäiriö, masentunut mieliala, tunne-elämän

 

häiriö, pelko, painajainen

Hermosto

 

Hyvin yleinen:

Päänsärky, heitehuimaus

Yleinen:

Makuhäiriö, pyörtyminen, tarkkaavaisuuden

 

häiriö, uneliaisuus, unen huono laatu

Melko harvinainen:

Neuralgia, letargia, parestesia, hypoestesia,

 

psykomotorinen hyperaktiivisuus, vapina

Silmät

 

Yleinen:

Kipu silmässä

Melko harvinainen:

Sidekalvon verenvuoto, silmän kutina, keratiitti,

 

näön sumentuminen, valonarkuus

Kuulo ja tasapainoelin

 

Yleinen:

Huimaus

Sydän

 

Yleinen:

Sydämentykytys, takykardia

Verisuonisto

 

Yleinen:

Punoitus

Melko harvinainen:

Hypotensio, kalpeus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

 

Yleinen:

Yskä, nenäverenvuoto, nielun ja kurkunpään kipu

Melko harvinainen:

Hengityksen vinkuminen, epämiellyttävät

 

tuntemukset nenässä, rinorrea

Ruoansulatuselimistö

 

Hyvin yleinen:

Vatsakipu, ylävatsakipu, oksentelu, pahoinvointi

Yleinen:

Ripuli, aftoosinen suutulehdus, keiloosi, suun

 

haavaumat, epämiellyttävät tuntemukset mahassa,

 

kipu suussa

Melko harvinainen:

Dyspepsia, ientulehdus

Maksa ja sappi

Melko harvinainen:

Hepatomegalia

Iho ja ihonalainen kudos

 

Hyvin yleinen:

Alopesia, kuiva iho

 

 

Yleinen:

Kutina, ihottuma, punoittava ihottuma, ekseema,

 

akne, eryteema

Melko harvinainen:

Valoherkkyysreaktio, makulopapulaarinen

 

ihottuma, ihon hilseily, pigmenttihäiriö,

 

atooppinen ihottuma, ihon värjäytyminen

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Hyvin yleinen:

Lihaskipu, nivelkipu

Yleinen:

Lihaksiin ja luustoon liittyvä kipu, kipu raajoissa,

 

selkäkipu

Melko harvinainen:

Lihasten kontraktuura, lihasten nykiminen

Munuaiset ja virtsatiet

 

Melko harvinainen:

Proteinuria

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Melko harvinainen:

Naiset: Dysmenorrea

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

Hyvin yleinen:

Pistokohdan punoitus, väsymys, kuume,

 

vilunväreet, influenssan kaltainen sairaus, astenia,

 

kipu, huonovointisuus, ärtyisyys

Yleinen:

Pistokohdan reaktio, pistokohdan kutina,

 

pistokohdan ihottuma, pistokohdan kuivuus,

 

pistokohdan kipu, vilun tunne

Melko harvinainen:

Rintakipu, epämiellyttävä tuntemus rinnassa, kipu

 

kasvoissa

Tutkimukset

 

Hyvin yleinen:

Kasvunopeuden hidastuminen (pituuden ja/tai

 

painon vähentyminen ikään nähden)

Yleinen:

Tyreoideaa stimuloivan hormonin pitoisuuden

 

kohoaminen veressä, tyreoglobuliinin pitoisuuden

 

kohoaminen

Melko harvinainen:

Kilpirauhasvasta-aine positiivinen

Vammat ja myrkytykset

 

Melko harvinainen:

Ruhje

§luokkavaikutus alfainterferoni-valmisteilla – raportoitu aikuisilla ja lapsilla tavanomaisen interferonihoidon yhteydessä; raportoitu ViraferonPeg-hoidon yhteydessä aikuisilla.

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus lapsilla ja nuorilla

Suurin osa laboratorioarvojen muutoksista oli lieviä tai kohtalaisia ViraferonPegin/ribaviriinin kliinisissä tutkimuksissa. Hemoglobiinin, valkosolujen, verihiutaleiden, neutrofiilien määrän lasku ja bilirubiinin määrän kasvu voivat edellyttää annoksen laskemista tai hoidon pysyvää keskeyttämistä (ks. kohta 4.2). Vaikka laboratorioarvojen muutoksia havaittiin kliinisessä tutkimuksessa osalla potilaista, joita hoidettiin ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa, arvot palautuivat lähtötasolle muutaman viikon kuluessa hoidon lopettamisesta.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Jopa 10,5 kertaa suositellun annoksen suuruisia annoksia on raportoitu. Suurin raportoitu vuorokausiannos on 1 200 mikrogrammaa yhtenä päivänä. ViraferonPegin yliannostuksen yhteydessä raportoidut haittatapahtumat ovat yleisesti olleet ViraferonPegin tunnetun haittavaikutusprofiilin mukaisia. Tapahtumien vaikeusaste voi kuitenkin olla lisääntynyt. Lääkkeen eliminaation nopeuttamiseen käytettävistä tavanomaisista menetelmistä, esim. dialyysistä, ei ole osoitettu olevan hyötyä. ViraferonPegille ei ole olemassa erityistä vastalääkettä. Sen vuoksi oireenmukainen hoito ja potilaan huolellinen seuranta ovat suositeltavia yliannostustapauksissa. Myrkytystietokeskuksen konsultoiminen on suositeltavaa, mikäli sellainen on käytettävissä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Immunostimulantit, Interferonit, ATC-koodi: L03AB10.

Rekombinantti interferoni alfa-2b on kovalentti konjugaatti monometoksipolyetyleeniglykolin kanssa. Keskimääräinen substituution aste on yksi mooli polymeeriä yhtä moolia proteiinia kohden. Keskimääräinen molekyylipaino on noin 31 300 daltonia, josta proteiiniosa muodostaa noin 19 300.

Vaikutusmekanismi

Sekä in vitro että in vivo tutkimukset osoittavat, että ViraferonPegin biologinen aktiivisuus on peräisin sen interferoni alfa-2b-puoliskosta.

Interferonien vaikutus perustuu niiden sitoutumiseen erityisiin solukalvon reseptoreihin. Muilla interferoneilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet lajispesifisyyttä. Kuitenkin ihmisen

tyypin 1 interferonit saavat aikaan farmakodynaamisen vaikutuksen eräissä apinalajeissa esim. reesus- apinoissa.

Sitouduttuaan solukalvoon interferoni käynnistää monimutkaisen solunsisäisten tapahtumien sarjan, johon sisältyy myös tiettyjen entsyymien induktio. Arvellaan, että tämä prosessi ainakin osittain saa aikaan solujen eri vasteet interferonille, jolloin virusten replikaatio estyy virusten infektoimissa soluissa ja solujen proliferaatio hidastuu. Makrofagien fagosyyttisen aktiivisuuden lisääntyminen ja lymfosyyttien kohdesoluille spesifisen sytotoksisuuden kasvu kuvastavat immuunivastetta säätelevien toimintojen tehostumista. Nämä vaikutukset tai jokin niistä voivat olla osallisena interferonin terapeuttisissa vaikutuksissa.

Rekombinantti interferoni alfa-2b estää myös virusten replikaation sekä in vitro että in vivo. Vaikka rekombinantti interferoni alfa-2b:n tarkkaa antiviraalista vaikutusmekanismia ei tunneta, se näyttää muuttavan isäntäsolun metaboliaa. Tämä estää virusten replikaation tai sen jo tapahduttua infektiokykyisten virusten pääsyn solusta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

ViraferonPegin farmakodynamiikkaa arvioitiin nousevina kerta-annoksina terveillä vapaaehtoisilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa seurattiin suusta mitatun lämpötilan muutoksia, efektoriproteiinien kuten seerumin neopteriinin ja 2’5’-oligoadenylaattisyntetaasin (2’5’-OAS) pitoisuuksia, sekä valkosolujen ja neutrofiilien määrää. Koehenkilöillä, jotka saivat ViraferonPeg-hoitoa, todettiin lievä annoksesta riippuva nousu kehon lämpötilassa. Annettaessa ViraferonPegia kerta-annoksina 0,25 –

2,0 mikrogrammaa/kg/viikko seerumin neopteriinipitoisuus suureni annosriippuvasti. Neutrofiilien ja valkosolujen määrän väheneminen neljännen viikon lopussa korreloi ViraferonPegin annoksen kanssa.

Kliininen teho ja turvallisuus – Aikuiset

Kolmoishoito ViraferonPegilla, ribaviriinilla ja bosepreviirilla

Tutustu bosepreviirin valmisteyhteenvetoon.

Monoterapia ViraferonPegilla sekä kaksoishoito ViraferonPegilla ja ribaviriinilla Aiemmin hoitamattomat potilaat

ViraferonPegilla on tehty kaksi keskeistä tutkimusta, joista toisessa (C/I97-010) annettiin ViraferonPegia yksinään ja toisessa (C/I98-580) yhdessä ribaviriinin kanssa. Tutkimuksiin otettiin potilaita, joilla oli krooninen C-hepatiitti, joka oli varmistettu positiivisella HCV-RNA polymeraasiketjureaktiomäärityksellä (PCR) (> 30 IU/ml), maksabiopsia, joka sopi kroonisen hepatiitin histologiaan, kun krooniselle hepatiitille ei ole muuta aiheuttajaa, sekä poikkeava seerumin ALAT.

ViraferonPegin monoterapiatutkimuksessa yhteensä 916 aiemmin hoitamatonta kroonista C-hepatiittia sairastavaa potilasta sai ViraferonPegia (0,5, 1,0 tai 1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) vuoden ajan, jonka jälkeen oli kuuden kuukauden seurantajakso. Lisäksi 303 potilasta sai interferoni alfa-2b:tä (3 miljoonaa kansainvälistä yksikköä [MIU] kolmesti viikossa) vertailuvalmisteena. Tämä tutkimus osoitti ViraferonPegin olleen parempi kuin interferoni alfa-2b (taulukko 8).

ViraferonPegin yhdistelmähoitotutkimuksessa 1 530 aiemmin hoitamatonta potilasta sai vuoden ajan jotain seuraavista yhdistelmähoidoista:

-ViraferonPeg (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) + ribaviriini (800 mg/vrk), (n = 511).

-ViraferonPeg (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko kuukauden ajan ja sen jälkeen

0,5 mikrogrammaa/kg/viikko 11 kuukauden ajan) + ribaviriini (1 000/1 200 mg/vrk), (n = 514).

-Interferoni alfa-2b (3 MIU TIW) + ribaviriini (1 000/1 200 mg/vrk), (n = 505).

Tässä tutkimuksessa ViraferonPegin (1,5 mikrogrammaa/kg/viikko) ja ribaviriinin yhdistelmä oli merkitsevästi tehokkaampi kuin interferoni alfa-2b:n ja ribaviriinin yhdistelmä (taulukko 8), erityisesti potilailla, joilla oli genotyypin 1 infektio (taulukko 9). Pitkäkestoinen hoitovaste arvioitiin kuusi kuukautta hoidon lopettamisen jälkeen.

HCV-genotyyppi sekä lähtötilanteen virusmäärät ovat ennustavia tekijöitä, ja niiden tiedetään vaikuttavan vasteeseen. Tässä tutkimuksessa hoitovasteet kuitenkin riippuivat myös ribaviriinin ja samanaikaisesti annettavan ViraferonPegin tai interferoni alfa-2b:n annoksesta. Niillä potilailla, joilla ribaviriiniannos oli yli 10,6 mg/kg (800 mg:n annos tyypillisellä 75 kg:n painoisella potilaalla) riippumatta viruksen genotyypistä tai virusmääristä, hoitovasteet olivat merkitsevästi paremmat kuin potilailla, joiden ribaviriiniannos oli enintään 10,6 mg/kg (taulukko 9). Hoitovaste oli vieläkin parempi niillä potilailla, joiden ribaviriiniannos oli yli 13,2 mg/kg.

Taulukko 8

Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste (% potilaista, joilla HCV negatiivinen)

 

 

 

ViraferonPeg yksinään

ViraferonPeg + ribaviriini

 

Hoito-ohjelma

P 1,5

P 1,0

P 0,5

 

I

P 1,5/R

P 0,5/R

I/R

 

Potilaiden lukumäärä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vaste hoidon lopussa

49 %

41 %

33 %

 

24 %

65 %

56 %

54 %

 

Pitkäkestoinen vaste

23 %*

25 %

18 %

 

12 %

54 %**

47 %

47 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5

ViraferonPeg 1,5

mikrogrammaa/kg

 

 

 

 

 

 

 

P 1,0

ViraferonPeg 1,0 mikrogrammaa/kg

 

 

 

 

 

 

P 0,5

ViraferonPeg 0,5 mikrogrammaa/kg

 

 

 

 

 

 

I

Interferoni alfa-2b 3 MIU

 

 

 

 

 

 

 

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5 mikrogrammaa/kg) + ribaviriini (800 mg)

 

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5–0,5 mikrogrammaa/kg) + ribaviriini (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Interferoni alfa-2b (3 MIU) + ribaviriini (1 000/1 200 mg)

 

 

 

 

*

p < 0,001 P 1,5 vs. I

 

 

 

 

 

 

 

 

**p = 0,0143 P 1,5/R vs. I/R

Taulukko 9 Pitkäkestoinen hoitovaste ViraferonPeg + ribaviriini (ribaviriinin annoksen, genotyypin ja virusmäärän mukaan)

HCV-genotyyppi

Ribaviriinin

P 1,5/R

 

P 0,5/R

I/R

 

 

annos

 

 

 

 

 

 

(mg/kg)

 

 

 

 

Kaikki genotyypit

Kaikki

54 %

 

47 %

47 %

 

 

10,6

50 %

 

41 %

27 %

 

 

> 10,6

61 %

 

48 %

47 %

Genotyyppi 1

Kaikki

42 %

 

34 %

33 %

 

 

10,6

38 %

 

25 %

20 %

 

 

> 10,6

48 %

 

34 %

34 %

Genotyyppi 1

Kaikki

73 %

 

51 %

45 %

600 000 IU/ml

10,6

74 %

 

25 %

33 %

 

 

> 10,6

71 %

 

52 %

45 %

Genotyyppi 1

Kaikki

30 %

 

27 %

29 %

> 600 000 IU/ml

10,6

27 %

 

25 %

17 %

 

 

> 10,6

37 %

 

27 %

29 %

Kaikki

82 %

 

80 %

79 %

 

 

10,6

79 %

 

73 %

50 %

 

 

> 10,6

88 %

 

80 %

80 %

P 1,5/R

ViraferonPeg (1,5

mikrogrammaa/kg) + ribaviriini (800 mg)

 

 

P 0,5/R

ViraferonPeg (1,5–0,5 mikrogrammaa/kg) + ribaviriini (1 000/1 200 mg)

 

 

I/R

Interferoni alfa-2b (3 MIU) + ribaviriini (1 000/1 200 mg)

 

 

Pelkällä ViraferonPegilla tehdyssä tutkimuksessa ViraferonPegin 0,5 mikrogrammaa/kg annoksella oli yleisesti vähemmän haitallista vaikutusta elämänlaatuun kuin ViraferonPegilla 1,0 mikrogrammaa/kg kerran viikossa tai interferoni alfa-2b:llä 3 MIU kolmesti viikossa.

Erilliseen tutkimukseen otettiin 224 genotyypin 2 tai 3 potilasta. He saivat ViraferonPegia

1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti ribaviriinia 800 mg–1 400 mg suun kautta 6 kuukauden ajan (annos painon mukaan, vain kolme yli 105 kg:n painoista potilasta sai

1 400 mg:n annoksen) (taulukko 10). 24 %:lla potilaista oli bridging-tyyppinen fibroosi tai kirroosi (Knodell 3/4).

Taulukko 10 Virologinen vaste hoidon lopussa, pitkäkestoinen virologinen vaste ja relapsi HCV- genotyypin ja virusmäärän mukaan*

 

ViraferonPeg 1,5 g/kg kerran viikossa ja ribaviriini 800-1 400 mg/vrk

 

Vaste hoidon lopussa

Pitkäkestoinen virologinen

Relapsi

 

 

vaste

 

Kaikki potilaat

94 % (211/224)

81 % (182/224)

12 %

 

 

 

(27/224)

HCV 2

100 % (42/42)

93 % (39/42)

7 % (3/42)

600 000 IU/ml

100 % (20/20)

95 % (19/20)

5 % (1/20)

> 600 000 IU/ml

100 % (22/22)

91 % (20/22)

9 % (2/22)

HCV 3

93 % (169/182)

79 % (143/182)

14 %

 

 

 

(24/166)

600 000 IU/ml

93 % (92/99)

86 % (85/99)

8 % (7/91)

> 600 000 IU/ml

93 % (77/83)

70 % (58/83)

23 % (17/75)

* Koehenkilön, jolla HCV-RNA:n taso oli alle havaitsemisrajan seurantaviikon 12 käynnillä ja tiedot puuttuivat seurantaviikon 24 käynnillä, katsottiin saaneen pitkäkestoisen vasteen. Koehenkilön, jolta puuttuivat tiedot sekä seurantaviikon 12 käynnillä että sen jälkeen, ei katsottu saaneen vastetta viikon 24 seurantakäynnillä.

Potilaat sietivät kuuden kuukauden pituisen hoidon tässä tutkimuksessa paremmin kuin vuoden pituisen hoidon keskeisessä yhdistelmähoitotutkimuksessa: keskeyttämisiä 5 % vs. 14 %, annosmuutoksia 18 % vs. 49 %.

Avoimessa tutkimuksessa 235 potilasta, joilla oli genotyypin 1 virus ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml), saivat ViraferonPegia 1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja

samanaikaisesti ribaviriinia painon mukaan. Pitkäkestoinen hoitovaste 24 viikon hoidon jälkeen oli 50 %. 41 prosentilla potilaista (97/235) plasman HCV-RNA-tasot olivat alle havaitsemisrajan hoitoviikoilla 4 ja 24. Tässä alaryhmässä pitkäkestoinen virologinen vaste oli 92 % (89/97). Tämän potilasryhmän hyvä vaste todettiin välianalyysissä (n = 49) ja tulos vahvistettiin prospektiivisessa seurannassa (n = 48).

Aikaisempien rajallisten tietojen mukaan 48 viikon pituiseen hoitoon saattaa liittyä parempi pitkäkestoinen hoitovaste (11/11) ja alhaisempi taudin uusiutumisen riski (0/11 vs. 7/96 verrattuna 24 viikon hoitoon).

Laajassa satunnaistetussa tutkimuksessa oli 3 070 aiemmin hoitamatonta, genotyyppi 1:n kroonista C- hepatiittia sairastavaa potilasta. Tutkimuksessa verrattiin kahden ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon turvallisuutta ja tehoa 48 viikon hoidon ajan [ViraferonPeg 1,5 µg/kg ja 1 µg/kg ihon alle kerran viikossa yhdessä päivittäin suun kautta otettavan 800–1 400 mg ribaviriiniannoksen (jaettuna kahteen osa-annokseen) kanssa ja peginterferoni alfa-2a:ta 180 µg ihon alle kerran viikossa yhdessä päivittäin suun kautta otettavan 1 000–1 200 mg ribaviriiniannoksen kanssa (jaettuna kahteen osa- annokseen)]. Hoitovaste mitattiin pitkäkestoisena virologisena hoitovasteena (SVR), joka määritettiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 24 viikkoa hoidon jälkeen (ks. taulukko 11).

Taulukko 11 Virologinen hoitovaste viikolla 12, vaste hoidon lopussa, taudin uusiutuminen* ja pitkäkestoinen virologinen vaste (SVR)

Hoitoryhmä

 

% (määrä) potilaista

 

 

ViraferonPeg 1,5 µg/kg

ViraferonPeg 1 µg/kg +

peginterferoni alfa-2a

 

+ ribaviriini

ribaviriini

180 µg + ribaviriini

HCV-RNA alle

 

 

 

havaitsemisrajan

40 (407/1 019)

36 (366/1 016)

45 (466/1 035)

viikolla 12

 

 

 

Vaste hoidon lopussa

53 (542/1 019)

49 (500/1 016)

64 (667/1 035)

Taudin uusiutuminen

24 (123/523)

20 (95/475)

32 (193/612)

SVR

40 (406/1 019)

38 (386/1 016)

41 (423/1 035)

SVR potilailla, joilla

 

 

 

HCV-RNA oli alle

 

 

 

havaitsemisrajan

81 (328/407)

83 (303/366)

74 (344/466)

viikolla 12

 

 

 

*(HCV-RNA PCR-määritys, havaitsemisen alaraja 27 IU/ml)

Varhaisen virologisen hoitovasteen puuttuminen viikolla 12 (havaittavan HCV-RNA:n alenema < 2 log10 lähtötasoon verrattuna) oli hoidon lopettamisen kriteeri.

Kaikissa kolmessa hoitoryhmässä pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen saaneiden määrä oli samanlainen. Afroamerikkalaisen syntyperän (jonka tiedetään olevan ennustetta huonontava tekijä HCV:n häätämisessä) omaavat potilaat, joita hoidettiin ViraferonPegilla (1,5 µg/kg) yhdessä ribaviriinin kanssa, saivat useammin pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen verrattuna ViraferonPegia 1 µg/kg annoksen saaneisiin. Potilaat, jotka saivat ViraferonPegia 1,5 µg/kg yhdessä ribaviriinin kanssa ja joilla oli kirroosi, normaalit ALAT-arvot, lähtötilanteen virusmäärä > 600 000 IU/ml tai jotka olivat yli 40- vuotiaita, saivat harvemmin pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen. Valkoihoiset potilaat saivat useammin pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen kuin afroamerikkalaiset. Potilailla, joilla HCV-RNA oli hoidon lopussa alle havaitsemisrajan, tauti uusiutui 24 %:lla.

Pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen ennustettavuus Aiemmin hoitamattomat potilaat: Viikolla 12 saavutettu virologinen hoitovaste määritettiin virusmäärän vähintään 2 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena ja viikolla 4 saavutettu virologinen hoitovaste virusmäärän

vähintään 1 logaritmin alenemana tai havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena. Näiden ajankohtien (viikko 4 ja 12) on osoitettu ennustavan pitkäkestoista hoitovastetta (ks. taulukko 12).

Taulukko 12 Hoidon aikaisen virologisen hoitovasteen ennustava arvo annettaessa yhdistelmähoitona 1,5 µg/kg ViraferonPegia ja 800-1 400 mg ribaviriinia

 

 

 

 

Negatiivinen

 

 

 

Positiivinen

 

 

 

Ei vastetta

 

Ei

Negatiivinen

Vaste

 

Pitkäkestoinen

Positiivinen

 

 

hoitoviikolla

 

pitkäkestoista

ennustava

hoitoviikolla

 

vaste

ennustava

 

 

 

 

vastetta

arvo

 

 

 

 

arvo

Genotyyppi 1*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viikkoon 4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mennessä***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=950)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

65 %

 

 

92 %

negatiivinen

 

 

 

(539/834)

 

 

 

 

(107/116)

HCV-RNA

 

95 %

 

 

54 %

negatiivinen

 

 

 

(210/220)

 

 

 

 

(392/730)

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmäärän

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥1 logaritmin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alenema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viikkoon 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mennessä***

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=915)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

85 %

 

 

81 %

negatiivinen

 

 

 

(433/508)

 

 

 

 

(328/407)

HCV-RNA

 

N/A

 

 

57 %

negatiivinen

 

 

 

 

 

 

 

 

(402/709)

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmäärän

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥2 logaritmin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alenema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Genotyyppi 2,3**

 

 

 

 

 

 

 

 

Viikkoon 12

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mennessä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(n=215)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HCV-RNA

 

50 %

 

 

83 %

negatiivinen

 

 

 

(1/2)

 

 

 

 

(177/213)

tai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmäärän

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≥2 logaritmin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alenema

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Genotyypissä 1 hoidon kesto 48 viikkoa

**Genotyypissä 2, 3 hoidon kesto 24 viikkoa

***Esitetyt tulokset ovat yhdestä ajankohdasta. Yksittäinen potilas voi puuttua tai hänellä on voinut olla erilainen tulos viikolla 4 tai 12.

Näitä kriteereitä on käytetty protokollassa: Jos viikolla 12 HCV-RNA on positiivinen ja < 2 log10 alenema lähtötasoon verrattuna, potilaan hoito pitää lopettaa. Jos viikolla 12 HCV-RNA on positiivinen ja ≥ 2 log10 alenema lähtötasoon verrattuna, HCV-RNA pitää mitata uudelleen viikolla 24 ja jos tulos on positiivinen, hoito pitää lopettaa.

Pelkkää ViraferonPegia saaneilla potilailla pitkäkestoisen hoitovasteen negatiivinen ennustava arvo oli 98 %.

Potilaat, joilla samanaikainen HCV/HIV-infektio

Kaksi tutkimusta on tehty potilailla, joilla on samanaikaisesti HIV- ja HCV-infektio. Hoitovasteet molemmissa tutkimuksissa on esitetty taulukossa 13. Tutkimus 1 (RIBAVIC; P01017) oli

satunnaistettu monikeskustutkimus, johon otettiin 412 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIV-infektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ViraferonPegia (1,5 g/kg/viikko) ja ribaviriinia (800 mg/vrk) tai interferoni alfa-2b:tä (3 MIU TIW) ja ribaviriinia (800 mg/vrk) 48 viikon ajan. Tämän jälkeen oli 6 kuukauden seurantavaihe. Tutkimus 2 (P02080) oli satunnaistettu, yhden keskuksen tutkimus, johon otettiin 95 aiemmin hoitamatonta, kroonista C-hepatiittia sairastavaa aikuista potilasta, joilla oli samanaikaisesti HIV- infektio. Potilaat satunnaistettiin saamaan joko ViraferonPegia (100 tai 150 g/viikko painon mukaan) ja ribaviriinia (800–1 200 mg/vrk painon mukaan) tai interferoni alfa-2b:tä (3 MIU TIW) ja ribaviriinia (800–1 200 mg/vrk painon mukaan). Hoidon kesto oli 48 viikkoa ja seurantavaihe

6 kuukautta, paitsi genotyypeissä 2 ja 3 sekä virusmäärällä < 800 000 IU/ml (Amplicor), jolloin potilaita hoidettiin 24 viikkoa ja seurantavaihe oli 6 kuukautta.

Taulukko 13 Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste genotyypin mukaan, kun samanaikaista HCV/HIV-infektiota sairastavia potilaita on hoidettu ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa

 

Tutkimus 11

 

 

Tutkimus 22

 

 

 

 

 

ViraferonPeg

 

 

 

 

 

 

 

(100 tai

 

Interferoni

 

 

ViraferonPeg

Interferoni

 

150c

 

alfa-2b

 

 

(1,5 µg/kg/

alfa-2b

 

µg/viikko) +

 

(3 MIU TIW)

 

 

viikko) +

(3 MIU TIW) +

 

ribaviriini

 

+ ribaviriini

 

 

ribaviriini

ribaviriini

p-

(800–

 

(800–

p-arvob

 

(800 mg)

(800 mg)

arvoa

1 200 mg)d

 

1 200 mg)d

Kaikki

27 % (56/205)

20 % (41/205)

0,047

44 % (23/52)

 

21 % (9/43)

0,017

Genotyyppi

17 % (21/125)

6 % (8/129)

0,006

38 % (12/32)

 

7 % (2/27)

0,007

1, 4

 

 

 

 

 

 

 

Genotyyppi

44 % (35/80)

43 % (33/76)

0,88

53 % (10/19)

 

47 % (7/15)

0,730

2, 3

 

 

 

 

 

 

 

MIU = miljoona kansainvälistä yksikköä; TIW = kolmesti viikossa.

a:p-arvo määritetty Cochran-Mantel Haenszel khiin neliötestillä.

b:p-arvo määritetty khiin neliötestillä.

c:koehenkilöt < 75 kg saivat 100 µg/viikko ViraferonPegia ja koehenkilöt ≥ 75 kg saivat 150 µg/viikko ViraferonPegia.

d:ribaviriinin annos oli 800 mg potilaille < 60 kg, 1 000 mg potilaille 60–75 kg, ja 1 200 mg potilaille > 75 kg.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848. 2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histologinen vaste: Tutkimuksessa 1 otettiin maksabiopsiat ennen ja jälkeen hoidon ja ne olivat saatavilla 210 potilaalta 412:sta (51 %). Sekä Metavir-pisteytys että Ishak-aste alenivat ViraferonPeg- hoitoa yhdessä ribaviriinin kanssa saaneilla. Tämä alenema oli merkittävä vasteen saaneilla (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak) ja stabiili (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) niillä, jotka eivät saaneet vastetta. Noin 1/3:lla pitkäkestoisen hoitovasteen saaneista aktiviteetti parani eikä se huonontunut yhdelläkään. Tässä tutkimuksessa ei havaittu paranemista fibroosin suhteen. Genotyypin 3 HCV-infektiota sairastavilla potilailla rasvoittuminen parani merkittävästi.

ViraferonPeg/ribaviriini uusintahoito potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut

Ei-vertailevassa tutkimuksessa 2 293 potilasta, joilla oli kohtalainen tai vaikea fibroosi ja joilla aiempi hoito alfainterferoni/ribaviriini -yhdistelmällä ei tehonnut, saivat uusintahoitona ViraferonPegia,

1,5 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa ja samanaikaisesti painon mukaan annosteltua ribaviriinia. Aiemman hoidon epäonnistuminen määriteltiin taudin uusiutumisena tai hoidon tehottomuutena (HCV-RNA positiivinen vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen).

Potilaat, joilla HCV-RNA oli negatiivinen hoitoviikolla 12, jatkoivat hoitoa 48 viikkoa, jonka jälkeen oli vielä 24 viikon seurantavaihe. Hoitovaste viikolla 12 määriteltiin havaittavan HCV-RNA:n

puuttumisena 12 viikon pituisen hoidon jälkeen. Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste (SVR) määritettiin havaittavan HCV-RNA:n puuttumisena 24 viikkoa hoidon jälkeen (taulukko 14).

Taulukko 14 Uusintahoidon vasteet potilailla, joilla aiempi hoito ei tehonnut

 

 

Potilaat, joilla HCV–RNA oli alle havaitsemisrajan

 

 

 

 

viikolla 12 ja SVR uusintahoidon jälkeen

 

 

 

 

interferoni alfa / ribaviriini

peginterferoni alfa / ribaviriini

Kaikki potilaat*

 

Vaste

SVR % (n/N)

Vaste

SVR % (n/N)

SVR % (n/N)

 

viikko 12 %

99 % CI

viikko 12 %

99 % CI

99 % CI

 

(n/N)

 

 

(n/N)

 

 

 

 

Kaikki

38,6

 

59,4

(326/549)

31,5

(272/863)

50,4

(137/272)

21,7

(497/2293)

 

(549/1423)

54,0; 64,8

 

 

42,6; 58,2

19,5; 23,9

Aiempi vaste

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Relapsi

67,7

(203/300)

59,6

(121/203)

58,1

(200/344)

52,5

(105/200)

37,7

(243/645)

 

 

 

50,7; 68,5

 

 

43,4; 61,6

32,8; 42,6

59,7

(129/216)

51,2

(66/129)

48,6

(122/251)

44,3

(54/122)

28,6

(134/468)

 

 

 

39,8; 62,5

 

 

32,7; 55,8

23,3; 34,0

88,9

(72/81)

73,6

(53/72)

83,7

(77/92)

64,9

(50/77)

61,3

(106/173)

 

 

 

(60,2; 87,0)

 

 

50,9; 78,9

51,7; 70,8

NR

28,6

(258/903)

57,0

(147/258)

12,4

(59/476)

44,1

(26/59)

13,6

(188/1 385)

 

 

 

49,0; 64,9

 

 

27,4; 60,7

11,2; 15,9

23,0

(182/790)

51,6

(94/182)

9,9 (44/446)

38,6

(17/44)

9,9 (123/1 242)

 

 

 

42,1; 61,2

 

 

19,7; 57,5

7,7; 12,1

67,9

(74/109)

70,3

(52/74)

53,6

(15/28)

60,0

(9/15)

46,0

(63/137)

 

 

 

56,6; 84,0

 

 

27,4; 92,6

35,0; 57,0

Genotyyppi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30,2

 

51,3

(176/343)

23,0

(162/704)

42,6

(69/162)

14,6

(270/1 846)

 

(343/1135)

44,4; 58,3

 

 

32,6; 52,6

12,5; 16,7

77,1

(185/240)

73,0

(135/185)

75,6

(96/127)

63,5

(61/96)

55,3

(203/367)

 

 

 

64,6; 81,4

 

 

50,9; 76,2

48,6; 62,0

42,5

(17/40)

70,6

(12/17)

44,4

(12/27)

50,0

(6/12)

28,4

(19/67)

 

 

 

42,1; 99,1

 

 

12,8; 87,2

14,2; 42,5

METAVIR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibroosipisteet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

F2

46,0

(193/420)

66,8

(129/193)

33,6

(78/232)

57,7

(45/78)

29,2

(191/653)

 

 

 

58,1; 75,6

 

 

43,3; 72,1

24,7; 33,8

F3

38,0

(163/429)

62,6

(102/163)

32,4

(78/241)

51,3

(40/78)

21,9

(147/672)

 

 

 

52,8; 72,3

 

 

36,7; 65,9

17,8; 26,0

F4

33,6

(192/572)

49,5

(95/192)

29,7

(116/390)

44,8

(52/116)

16,5

(159/966)

 

 

 

40,2; 58,8

 

 

32,9; 56,7

13,4; 19,5

Lähtötilanteen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

virusmäärä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Korkea virusmäärä

32,4

(280/864)

56,1

(157/280)

26,5

(152/573)

41,4

(63/152)

16,6

(239/1 441)

(> 600 000 IU/ml)

 

 

48,4; 63,7

 

 

31,2; 51,7

14,1; 19,1

Alhainen

48,3

(269/557)

62,8

(169/269)

41,0

(118/288)

61,0

(72/118)

30,2

(256/848)

virusmäärä

 

 

55,2; 70,4

 

 

49,5; 72,6

26,1; 34,2

(≤ 600 000 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NR: (non-responder) Potilaat, joilla hoito ei tehonnut määritettynä seerumin/plasman HCV-RNA positiivisuutena vähintään 12 viikon pituisen hoidon jälkeen.

Plasman HCV-RNA mitattiin tutkimuspohjaisella kvantitatiivisella polymeraasiketjureaktiomäärityksellä keskuslaboratoriossa.

*Intent-to-treat -ryhmään sisältyy 7 potilasta, joiden aiemman hoidon tietoja vähintään edeltävältä 12 viikolta ei voitu varmistaa.

Kaiken kaikkiaan noin 36 %:lla (821/2 286) potilaista plasman HCV-RNA-tasot olivat alle

havaitsemisrajan viikolla 12 käytettäessä tutkimuspohjaista testiä (havaitsemisraja 125 IU/ml). Tässä alaryhmässä pitkäkestoisen virologisen vasteen sai 56 % (463/823). Potilailla, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferonilla tai pegyloidulla interferonilla ei ollut tehonnut ja jotka olivat negatiivisia viikolla 12, pitkäkestoisen vasteen sai 59 % ja 50 %. Niistä 480 potilaasta, joilla havaittiin > 2 logaritmin virusmäärän alenema, mutta joilla virus oli havaittavissa viikolla 12, kaikkiaan

188 potilasta jatkoi hoidossa. Näillä potilailla pitkäkestoinen virologinen vaste oli 12 %.

Potilaat, joilla aiempi hoito pegyloidulla interferoni alfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut, saivat pienemmällä todennäköisyydellä viikolla 12 vasteen uusintahoidolla kuin ne potilaat, joilla aiempi hoito pegyloimattomalla interferoni alfalla ja ribaviriinilla ei ollut tehonnut (12,4 % vs. 28,6 %). Jos hoitovaste saavutettiin viikolla 12, pitkäkestoisessa hoitovasteessa oli kuitenkin pieni ero riippumatta aiemmasta hoidosta tai aiemmasta hoitovasteesta.

Tiedot pitkäaikaistehosta – aikuiset

Laajaan pitkäaikaisseurantatutkimukseen otettiin mukaan 567 potilasta, jotka olivat aiemmassa tutkimuksessa saaneet ViraferonPegia (ribaviriinin kanssa tai ilman). Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen pysyvyyttä sekä määrittää jatkuvan virusnegatiivisuuden merkitys kliiniseen tulokseen. 327 potilasta oli pitkäaikaisseurannassa vähintään 5 vuotta ja vain 3 potilaalla 366:sta pitkäkestoisen vasteen saaneesta tauti uusiutui. Kaplan–Meier-estimaatti pitkäkestoisen hoitovasteen jatkumiselle yli 5 vuoden on kaikilla potilailla 99 % (95 % CI: 98–100 %). Pitkäkestoinen virologinen hoitovaste, kun kroonista C-hepatiittia hoidetaan ViraferonPegilla (ribaviriinin kanssa tai ilman) johtaa viruksen pitkäkestoiseen puhdistumaan ja aikaansaa maksatulehduksen häviämisen sekä kroonisen C-hepatiitin kliinisen ”paranemisen”. Tämä ei kuitenkaan poissulje maksatapahtumien ilmaantumista potilailla, joilla on kirroosi (mukaan lukien maksasyöpä).

Kliininen teho ja turvallisuus – pediatriset potilaat

3–17-vuotiailla lapsilla ja nuorilla kompensoitunutta kroonista C-hepatiittia sairastavilla potilailla, joilla HCV-RNA oli määritettävissä, tehtiin kliininen monikeskustutkimus. Potilaat saivat ribaviriinia 15 mg/kg vuorokaudessa sekä ViraferonPegia 60 µg/m2 kerran viikossa 24 tai 48 viikon ajan riippuen HCV:n genotyypistä ja lähtötason virusmäärästä. Kaikkia potilaita seurattiin 24 viikkoa hoidon jälkeen. Hoitoa sai yhteensä 107 potilasta, joista 52 % oli naisia, 89 % valkoihoisia, 67 %:lla oli genotyyppi I ja 63 % oli iältään alle 12-vuotiaita. Lapsipotilailla oli pääosin lievä tai keskivaikea C- hepatiitti. Koska tiedot puuttuvat lapsista, joilla taudin eteneminen on vaikeaa, sekä johtuen haittavaikutusten mahdollisuudesta, ViraferonPegin ja ribaviriinin yhdistelmähoidon hyöty/haitta- suhdetta on tarkoin punnittava tässä potilasryhmässä (ks. kohdat 4.1, 4.4 ja 4.8). Tutkimustulokset on koottu taulukossa 15.

Taulukko 15 Pitkäkestoinen virologinen vaste (na,b (%)) aiemmin hoitamattomilla lapsilla ja nuorilla genotyypin ja hoidon keston mukaan – Kaikki koehenkilöt n = 107

 

24 viikkoa

48 viikkoa

Kaikki genotyypit

26/27 (96 %)

44/80 (55 %)

Genotyyppi 1

-

38/72 (53 %)

Genotyyppi 2

14/15 (93 %)

-

Genotyyppi 3c

12/12 (100 %)

2/3 (67 %)

Genotyyppi 4

-

4/5 (80 %)

a:HCV-RNA ei määritettävissä, kun hoidon vaste määritettiin 24 viikkoa hoidon jälkeen, havaitsemisen alaraja = 125 IU/ml.

b:n =hoitovasteen saavien henkilöiden määrä/koehenkilöiden määrä, joilla on tietty genotyyppi, sekä määrätty hoidon kesto.

c:Potilaat, joilla oli genotyypin 3 virus ja alhainen virusmäärä (< 600 000 IU/ml) saivat 24 viikon hoidon, kun taas potilaat, joilla oli genotyypin 3 virus ja korkea virusmäärä (≥ 600 000 IU/ml) saivat 48 viikon hoidon.

Tiedot pitkäaikaistehosta – pediatriset potilaat

94 kroonista C-hepatiittia sairastavaa lasta ja nuorta osallistui monikeskustutkimuksen jälkeen

5 vuoden pituiseen havainnoivaan pitkäaikaisseurantatutkimukseen. Tutkittavista 63:lla todettiin pitkäkestoinen hoitovaste. Tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida vuosittain pitkäkestoisen virologisen hoitovasteen pysyvyyttä sekä määrittää jatkuvan virusnegatiivisuuden merkitys kliiniseen tulokseen potilailla, joilla oli pitkäkestoinen hoitovaste 24 viikon kuluttua 24 tai 48 viikkoa kestäneen peginterferoni alfa-2b- ja ribaviriinihoidon jälkeen. Viiden vuoden kuluttua 85 % (80/94) kaikista mukaan otetuista tutkittavista ja 86 % (54/63) pitkäaikaisen vasteen saaneista tutkittavista päätti tutkimuksen. Viiden vuoden seuranta-aikana tauti ei uusiutunut yhdelläkään sellaisella pediatrisella tutkittavalla, jolla oli todettu pitkäkestoinen virologinen hoitovaste.

5.2 Farmakokinetiikka

ViraferonPeg on interferoni alfa-2b:n hyvin tunnettu polyetyleeniglykolimodifioitu (”pegyloitu”) johdos ja se koostuu lähinnä monopegyloiduista lajeista. ViraferonPegin puoliintumisaika plasmassa on pidempi kuin pegyloimattoman interferoni alfa-2b:n. ViraferonPeg voi depegyloitua vapaaksi interferoni alfa-2b:ksi. Pegyloitujen isomeerien biologinen aktiivisuus on laadullisesti samanlainen mutta heikompi kuin vapaan interferoni alfa-2b:n.

Kun ViraferonPegia annetaan ihon alle, suurimmat pitoisuudet seerumissa saavutetaan 15–44 tuntia annon jälkeen ja ne säilyvät jopa 48–72 tuntia annoksen ottamisesta.

ViraferonPegin Cmax- ja AUC-arvot kohoavat annosriippuvasti. Keskimääräinen näennäinen jakautumistilavuus on 0,99 l/kg.

Toistuvilla annoksilla todetaan immunoreaktiivisten interferonien kertymistä. Biologisessa aktiivisuudessa on havaittavissa kuitenkin vain vähäinen lisääntyminen.

ViraferonPegin keskimääräinen (standardipoikkeama) eliminaation puoliintumisaika on noin 40 tuntia (13,3 tuntia) ja näennäinen puhdistuma 22,0 ml/h/kg. Mekanismi, jolla interferonien puhdistuma ihmisessä tapahtuu, ei ole täysin selvitetty. On kuitenkin oletettavaa, että pieni osa (noin 30 %) ViraferonPegin näennäisestä puhdistumasta perustuu munuaisten kautta tapahtuvaan eliminaatioon.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaispuhdistuma näyttää olevan 30 % ViraferonPegin kokonaispuhdistumasta. Kerta- annostutkimuksessa (1,0 mikrogrammaa/kg) potilailla, joilla oli munuaisten vajaatoimintaa, Cmax, AUC ja puoliintumisaika kasvoivat suhteessa munuaisten vajaatoiminnan asteeseen.

Kun ViraferonPegia on annettu toistuvina annoksina (1,0 mikrogrammaa/kg ihon alle kerran viikossa neljän viikon ajan) ViraferonPegin puhdistuma aleni keskimäärin 17 prosenttia potilailla, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–49 ml/minuutti) ja keskimäärin

44 prosenttia potilailla, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 15– 29 ml/minuutti) verrattuna koehenkilöihin, joilla munuaisten toiminta oli normaalia. Kerta- annostutkimuksista saatujen tietojen perusteella puhdistuma oli samanlainen vaikeaa munuaisten

vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, jotka eivät olleet dialyysihoidossa sekä hemodialyysihoitoa saavilla. ViraferonPegin annosta monoterapiassa tulee alentaa niillä potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4). Potilaita, joiden kreatiniinipuhdistuma on alle 50 ml/minuutti, ei tule hoitaa ViraferonPegilla yhdessä ribaviriinin kanssa (kaksoishoito tai kolmoishoito) (ks. kohta 4.3).

Johtuen interferonin farmakokinetiikan huomattavasta vaihtelusta eri potilailla, on suositeltavaa tarkkailla ViraferonPeg-hoidon aikana huolellisesti niitä potilaita, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta

ViraferonPegin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu potilailla, joilla on vaikea maksan toimintahäiriö.

Iäkkäät (65-vuotiaat ja vanhemmat)

Ikä ei vaikuttanut ViraferonPegin farmakokinetiikkaan annettaessa 1,0 mikrogrammaa/kg kerta- annoksena ihon alle. Tutkimustiedon perusteella näyttää siltä, että ViraferonPegin annosta ei tarvitse muuttaa iän mukaan.

Pediatriset potilaat

ViraferonPegin ja ribaviriinin (kapseleiden ja oraaliliuoksen) toistuvien annosten farmakokineettisiä ominaisuuksia kroonista C-hepatiittia sairastavilla lapsilla ja nuorilla on arvioitu kliinisen tutkimuksen aikana. Lapsilla ja nuorilla, jotka saivat ihon pinta-alan mukaan määritetyn annoksen ViraferonPegia 60 µg/m2/viikko, altistuksen log-muunnetun suhde-estimaatin annosteluajanjaksojen aikana on ennustettu olevan 58 % (90 % CI: 141–177 %) korkeampi kuin aikuisilla, jotka saivat

1,5 µg/kg/viikko.

Interferonia neutraloivat tekijät

Interferonia neutraloivien tekijöiden määritykset suoritettiin kliinisessä tutkimuksessa ViraferonPegia saaneiden potilaiden seeruminäytteistä. Interferonia neutraloivat tekijät ovat vasta-aineita, jotka vievät interferonin tehon viruksia vastaan. Neutraloivien tekijöiden kliininen ilmaantuvuus potilailla, jotka saivat ViraferonPegia 0,5 mikrogrammaa/kg, on 1,1 %.

Kulkeutuminen siemennesteeseen

Ribaviriinin kulkeutumista siemennesteeseen on tutkittu. Ribaviriinin pitoisuus siemennesteessä on noin 2 kertaa suurempi kuin seerumissa. Ribaviriinihoitoa saavan potilaan kanssa sukupuoliyhdynnässä olleen naisen systeemistä altistumista ribaviriinille on arvioitu ja se on kuitenkin erittäin vähäinen verrattuna ribaviriinin terapeuttiseen pitoisuuteen plasmassa.

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

ViraferonPeg

Apinoilla tehdyissä toksisuustutkimuksissa ei havaittu sellaisia haittavaikutuksia, joita ei ilmennyt kliinisissä tutkimuksissa. Näiden tutkimusten kesto rajoitettiin neljään viikkoon johtuen anti- interferonivasta-aineiden ilmaantumisesta useimmille apinoille.

ViraferonPegilla ei ole tehty lisääntymistutkimuksia. Interferoni alfa-2b:n on todettu aiheuttavan keskenmenoja kädellisillä. Todennäköisesti myös ViraferonPegilla on sama vaikutus. Vaikutusta hedelmällisyyteen ei ole osoitettu. Ei tiedetä, erittyvätkö valmisteen aineosat äidinmaitoon koe-eläimillä tai ihmisillä (ks. kohdasta 4.6 tarkemmat tiedot vaikutuksesta raskauteen ja imetykseen ihmisellä). ViraferonPegilla ei ole osoitettu olevan genotoksisia ominaisuuksia.

ViraferonPegista metaboloitumalla in vivo vapautuvan monometoksipolyetyleeniglykolin (mPEG) suhteellinen turvallisuus on osoitettu prekliinisissä kerta-annos- ja pitkäkestoisissa toksisuustutkimuksissa jyrsijöillä ja apinoilla, normaaleissa alkion ja sikiön kehitystä selvittävissä tutkimuksissa sekä in vitro mutageenisuustutkimuksissa.

ViraferonPeg ja ribaviriini

Käytettäessä yhdessä ribaviriinin kanssa ViraferonPeg ei aiheuttanut sellaisia vaikutuksia, joita ei olisi aiemmin havaittu jommallakummalla aineella yksinään. Tärkein hoitoon liittyvä muutos oli palautuva, lievä tai kohtalainen anemia, jonka vaikeusaste oli suurempi kuin jommankumman vaikuttavan aineen yksinään aiheuttama.

Nuorilla eläimillä ei ole tehty tutkimuksia, joissa selvitettäisiin ViraferonPeg-hoidon vaikutusta kasvuun, kehitykseen, seksuaaliseen kypsymiseen tai käyttäytymiseen. Prekliiniset toksisuustulokset nuorilla eläimillä ovat osoittaneet pienen, annokseen liittyvän vähenemisen yleisessä kasvukehityksessä vastasyntyneillä rotilla, jotka saivat ribaviriinia (ks. kohta 5.3 Rebetolin valmisteyhteenvedosta, jos ViraferonPegia annetaan yhdessä ribaviriinin kanssa).

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kuiva-aine

Dinatriumfosfaatti, vedetön

Natriumdivetyfosfaattidihydraatti

Sakkaroosi

Polysorbaatti 80

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

Ennen käyttövalmiiksi saattamista 3 vuotta.

Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen

Kemiallisen ja fysikaalisen säilyvyyden on osoitettu olevan 24 tuntia 2 C-8 C:ssa.

Mikrobiologiselta kannalta tuote tulee käyttää välittömästi käyttövalmiiksi sekoittamisen jälkeen. Jos sitä ei käytetä välittömästi, säilytysaika ja olosuhteet ennen käyttöä ovat käyttäjän vastuulla eivätkä normaalisti saisi ylittää 24 tuntia 2 C-8 C:ssa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2 C–8 C). Ei saa jäätyä.

Käyttövalmiiksi saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Sekä kuiva-aine että liuotin on pakattu kaksisäiliöiseen sylinteriampulliin (tyyppi I piilasia), ja ne erottaa bromobutyylikumimäntä. Sylinteriampulli on toisesta päästä suljettu polypropyleenikorkilla, jossa on bromobutyylikumireunus ja toisessa päässä on bromobutyylikumimäntä.

ViraferonPeg on saatavana:

-1 esitäytetty kynä (CLEARCLICK) sisältäen kuiva-aineen ja liuottimen injektionestettä varten, 1 neula (paikoilleen painettava neula),

2 puhdistuspyyhettä;

-4 esitäytettyä kynää (CLEARCLICK) sisältäen kuiva-aineen ja liuottimen injektionestettä varten, 4 neulaa (paikoilleen painettavaa neulaa),

8 puhdistuspyyhettä;

-12 esitäytettyä kynää (CLEARCLICK) sisältäen kuiva-aineen ja liuottimen injektionestettä varten, 12 neulaa (paikoilleen painettavaa neulaa),

24 puhdistuspyyhettä.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

ViraferonPeg esitäytetty kynä otetaan jääkaapista ennen pistämistä, jotta liuos lämpenee huoneenlämpöiseksi (ei yli 25 C).

ViraferonPeg 50 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä (CLEARCLICK) saatetaan käyttövalmiiksi kaksisäiliöisessä sylinteriampullissa olevalla liuottimella (injektionesteisiin käytettävä vesi), jolloin saadaan 0,5 ml liuosta. Pieni määrä ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Siksi jokaisessa esitäytetyssä kynässä on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta saadaan nimilipun mukainen annos 0,5 ml:ssa ViraferonPeg-injektionestettä. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus on 50 mikrogrammaa/0,5 ml.

ViraferonPeg 80 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä

Yksi esitäytetty kynä (CLEARCLICK) saatetaan käyttövalmiiksi kaksisäiliöisessä sylinteriampullissa olevalla liuottimella (injektionesteisiin käytettävä vesi), jolloin saadaan 0,5 ml liuosta. Pieni määrä ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Siksi jokaisessa esitäytetyssä kynässä on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta saadaan nimilipun mukainen annos 0,5 ml:ssa ViraferonPeg-injektionestettä. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus on 80 mikrogrammaa/0,5 ml.

ViraferonPeg 100 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä Yksi esitäytetty kynä (CLEARCLICK) saatetaan käyttövalmiiksi kaksisäiliöisessä sylinteriampullissa olevalla liuottimella (injektionesteisiin käytettävä vesi), jolloin saadaan 0,5 ml liuosta. Pieni määrä

ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Siksi jokaisessa esitäytetyssä kynässä on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta saadaan nimilipun mukainen annos 0,5 ml:ssa ViraferonPeg-injektionestettä. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus

on 100 mikrogrammaa/0,5 ml.

ViraferonPeg 120 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä Yksi esitäytetty kynä (CLEARCLICK) saatetaan käyttövalmiiksi kaksisäiliöisessä sylinteriampullissa olevalla liuottimella (injektionesteisiin käytettävä vesi), jolloin saadaan 0,5 ml liuosta. Pieni määrä

ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Siksi jokaisessa esitäytetyssä kynässä on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta saadaan nimilipun mukainen annos 0,5 ml:ssa ViraferonPeg-injektionestettä. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus

on 120 mikrogrammaa/0,5 ml.

ViraferonPeg 150 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä Yksi esitäytetty kynä (CLEARCLICK) saatetaan käyttövalmiiksi kaksisäiliöisessä sylinteriampullissa olevalla liuottimella (injektionesteisiin käytettävä vesi), jolloin saadaan 0,5 ml liuosta. Pieni määrä

ViraferonPeg-liuosta katoaa hävikkinä, kun annosta mitataan ja pistetään. Siksi jokaisessa esitäytetyssä kynässä on ylimäärä liuotinta ja ViraferonPeg-kuiva-ainetta, jotta saadaan nimilipun mukainen annos 0,5 ml:ssa ViraferonPeg-injektionestettä. Käyttövalmiin liuoksen pitoisuus

on 150 mikrogrammaa/0,5 ml.

ViraferonPeg pistetään ihon alle, kun jauhe on ohjeiden mukaan liuotettu käyttövalmiiksi ja neula kiinnitetty paikalleen sekä annos valittu. Pakkausselosteen liitteenä on yksityiskohtaiset kuvalliset käyttöohjeet.

Ennen annostelua on syytä tutkia käyttövalmis injektioneste silmämääräisesti, kuten kaikki parenteraalisesti annettavat valmisteet. Injektionesteen tulee olla kirkasta ja väritöntä. Jos värimuutoksia tai hiukkasia havaitaan, valmistetta ei tule käyttää. Annoksen ottamisen jälkeen käyttämättä jäänyt liuos ja ViraferonPeg esitäytetty kynä on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMEROT

ViraferonPeg 50 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä EU/1/00/132/031

EU/1/00/132/032

EU/1/00/132/034

ViraferonPeg 80 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä EU/1/00/132/035

EU/1/00/132/036

EU/1/00/132/038

ViraferonPeg 100 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä EU/1/00/132/039

EU/1/00/132/040

EU/1/00/132/042

ViraferonPeg 120 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä EU/1/00/132/043

EU/1/00/132/044

EU/1/00/132/046

ViraferonPeg 150 mikrogrammaa injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten, esitäytetty kynä EU/1/00/132/047

EU/1/00/132/048

EU/1/00/132/050

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 29.5.2000

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 29.5.2010

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä