Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Wakix (pitolisant) – Valmisteyhteenveto - N07XX11

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiWakix
ATC-koodiN07XX11
Lääkeainepitolisant
ValmistajaBioprojet Pharma

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Wakix 4,5 mg kalvopäällysteiset tabletit

Wakix 18 mg kalvopäällysteiset tabletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Wakix 4,5 mg kalvopäällysteinen tabletti

Kukin tabletti sisältää 5 mg pitolisanttihydrokloridia vastaten 4,45 mg pitolisanttia.

Wakix 18 mg kalvopäällysteinen tabletti

Kukin tabletti sisältää 20 mg pitolisanttihydrokloridia vastaten 17,8 mg pitolisanttia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Kalvopäällysteinen tabletti

Wakix 4,5 mg kalvopäällysteinen tabletti

Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka läpimitta on 3,7 mm ja jossa on toisella puolella merkintä ”5”.

Wakix 18 mg kalvopäällysteinen tabletti

Valkoinen, pyöreä, kaksoiskupera, kalvopäällysteinen tabletti, jonka läpimitta on 7,5 mm ja jossa on toisella puolella merkintä ”20”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Wakix on tarkoitettu aikuisten narkolepsian, johon liittyy tai ei liity katapleksiaa, hoitoon (ks. myös kohta 5.1).

4.2Annostus ja antotapa

Hoito on aloitettava unihäiriöiden hoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

Wakix-valmistetta pitää käyttää pienimmällä tehokkaalla annoksella potilaan yksilöllisen vasteen ja sietokyvyn mukaan. Annosta voidaan muuttaa seuraavasti, ylittämättä kuitenkaan 36 mg:n vuorokausiannosta:

-Viikko 1: aloitusannos 9 mg (kaksi 4,5 mg:n tablettia) vuorokaudessa.

-Viikko 2: annos voidaan suurentaa 18 mg:aan (yhteen 18 mg:n tablettiin) vuorokaudessa tai pienentää 4,5 mg:aan (yhteen 4,5 mg:n tablettiin) vuorokaudessa.

-Viikko 3: annos voidaan suurentaa 36 mg:aan (kahteen 18 mg:n tablettiin) vuorokaudessa.

Annosta voidaan missä tahansa hoidon vaiheessa pienentää (pienimmillään 4,5 mg:aan vuorokaudessa) tai suurentaa (korkeintaan 36 mg:aan vuorokaudessa) hoitavan lääkärin arvion ja potilaan hoitovasteen mukaan.

Koko vuorokausiannos otetaan yhtenä kerta-annoksena aamupalan yhteydessä.

Vaikutuksen säilyminen

Koska lääkkeen pitkäaikaistehoa koskevaa tietoa on vain vähän (ks. kohta 5.1), hoitavan lääkärin on säännöllisesti arvioitava hoidon teho uudelleen.

Erityisryhmät

Iäkkäät

Iäkkäitä koskevaa tutkimustietoa on saatavilla vain vähän. Tämän vuoksi iäkkäiden potilaiden annosta on säädettävä yksilöllisesti kunkin potilaan maksan ja munuaisten toiminnan mukaan.

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastaville potilaille suurin sallittu vuorokausiannos on 18 mg.

Maksan vajaatoiminta

Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastavien potilaiden annosta voidaan nostaa kaksi viikkoa hoidon aloittamisen jälkeen, kunhan vuorokausiannos ei nouse yli 18 mg:n (ks. kohta 5.2). Pitolisantti on vasta-aiheinen potilaille, joilla on vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C) (ks. kohta 4.3). Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Pitolisantin turvallisuutta ja tehoa 0–18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole vielä varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainitulle apuaineelle.

Vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh C).

Imetys (ks. kohta 4.6).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Psykiatriset sairaudet

Pitolisanttia on annettava varoen sellaisille potilaille, joilla on aiemmin ilmennyt psykiatrisia sairauksia, kuten vaikeaa ahdistuneisuutta tai vaikeaa masennusta, johon on liittynyt itsemurha- ajatusten riski.

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta

Pitolisanttia on annettava varoen sellaisille potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai kohtalainen maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B), ja annostelussa on noudatettava kohdassa 4.2 annettuja ohjeita.

Ruoansulatuselimistö

Koska pitolisantin käyttöön on raportoitu liittyneen mahalaukun toimintahäiriöitä, sitä on annettava varoen sellaisille potilaille, joilla on esiintynyt liikahappoisuuteen liittyviä mahavaivoja (ks. kohta 4.8), tai jos sitä annostellaan yhdessä mahalaukkua ärsyttävien lääkkeiden, kuten kortikosteroidien tai tulehduskipulääkkeiden (NSAID), kanssa.

Ravitsemus

Pitolisanttia on annettava varoen vaikeasti ylipainoisille tai vaikeaa anoreksiaa sairastaville potilaille (ks. kohta 4.8). Mikäli potilaan paino muuttuu merkittävästi, lääkärin on arvioitava hoito uudelleen.

Sydänsairaudet

Kahdessa QT-aikatutkimuksessa käytettäessä supraterapeuttisia annoksia pitolisanttia (3–6 kertaa terapeuttista suurempi annos, ts. 108–216 mg) havaittiin lievää tai kohtalaista QTc-välin pitenemistä (10–13 ms). Kliinisissä tutkimuksissa käytettäessä terapeuttisia annoksia pitolisanttia ei havaittu erityisiä sydämeen liittyviä haittatapahtumia. Tästä huolimatta on seurattava tarkasti (ks. kohta 4.5) potilaita, joilla on sydänsairaus, samanaikainen QT-aikaa pidentävä tai repolarisaatiohäiriöiden riskiä suurentava lääkitys tai lääkitys, jonka tiedetään nostavan pitolisantin huippupitoisuutta ja AUC-arvoa (ks. kohta 4.5), tai jotka sairastavat vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa tai kohtalaista maksan vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4).

Epilepsia

Eläinmalleissa suurten annosten yhteydessä on havaittu kouristuksia (ks. kohta 5.3). Kliinisissä tutkimuksissa epilepsia vaikeutui yhdellä potilaalla. Varovaisuutta on noudatettava hoidettaessa potilaita, jotka sairastavat vaikeaa epilepsiaa.

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 21 vuorokauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (aika perustuu pitolisantin/metaboliittien puoliintumisaikaan). Pitolisantti saattaa heikentää hormonaalisen ehkäisyn tehoa. Tämän vuoksi hormonaalista ehkäisyä käyttävien naispotilaiden on käytettävä lisäksi jotakin muuta tehokasta ehkäisyä (ks. kohdat 4.5 ja 4.6).

Lääkkeiden yhteisvaikutukset

Pitolisantin käyttöä yhdessä kapean terapeuttisen alueen omaavien CYP3A4-substraattien kanssa pitää välttää (ks. kohta 4.5).

Rebound-vaikutus

Kliinisissä kokeissa ei havaittu rebound-vaikutuksia. Tästä huolimatta hoidon lopettamisen jälkeistä vaihetta on seurattava.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Masennuslääkkeet

Tri- tai tetrasykliset masennuslääkkeet (esim. imipramiini, klomipramiini ja mirtatsapiini) saattavat heikentää pitolisantin tehoa, sillä ne salpaavat histamiini H1-reseptorin toimintaa ja saattavat poistaa hoidon seurauksena aivoihin vapautuvan endogeenisen histamiinin vaikutuksen.

Antihistamiinit

Selkäydinnesteeseen kulkeutuvat antihistamiinit (H1-reseptorin antagonistit, esim. feniramiinimaleaatti, kloorifeniramiini, difenhydramiini, prometatsiini ja mepyramiini) saattavat heikentää pitolisantin tehoa.

QT-aikaa pidentävät aineet ja aineet, joiden tiedetään suurentavan repolarisaatiohäiriöiden riskiä

Yhdistelmähoitoa pitolisantin kanssa on seurattava tarkasti (ks. kohta 4.4).

Farmakokineettiset yhteisvaikutukset

Lääkevalmisteet, jotka vaikuttavat pitolisantin metaboliaan

-Entsyymi-induktorit

Pitolisantin ja rifampisiinin samanaikainen annostelu pienentää huomattavasti pitolisantin keskimääräistä Cmax-arvoa (39 %) ja keskimääräistä AUC-arvoa (50 %). Tästä johtuen on noudatettava varovaisuutta, mikäli pitolisanttia annostellaan yhdessä voimakkaiden CYP3A4-induktorien kanssa (esim. rifampisiini, fenobarbitaali, karbamatsepiini ja fenytoiini). Koska mäkikuismalla (Hypericum Perforatum) indusoi voimakkaasti CYP3A4:ää, sen ja pitolisantin yhteiskäytössä on oltava varovainen. Kliininen seuranta on tarpeen, jos näitä vaikuttavia aineita käytetään samanaikaisesti, ja annosta on mahdollisesti muutettava yhteiskäytön aikana ja viikoksi induktorihoidon päättymisen jälkeen.

-CYP2D6-estäjät

Pitolisantin ja paroksetiinin samanaikainen käyttö kasvattaa huomattavasti pitolisantin keskimääräistä

Cmax-arvoa (47 %) ja keskimääräistä AUC0—72h-arvoa (105 %). Kyseinen yhteiskäyttö edellyttää varovaisuutta, koska pitolisantin ja CYP2D6-estäjien (esim. paroksetiini, fluoksetiini, venlafaksiini,

duloksetiini, bupropioni, kiniini, terbinafiini ja sinakalseetti) samanaikainen käyttö kaksinkertaistaa pitolisanttialtistuksen. Annosta saattaa olla tarpeen muuttaa yhteiskäytön aikana.

Lääkevalmisteet, joiden metaboliaa pitolisantti saattaa muuttaa

-CYP3A4- ja CYP2B6-substraatit

In vitro -tulosten perusteella on mahdollista, että pitolisantti ja sen päämetaboliitit indusoivat CYP3A4- ja CYP2B6-entsyymejä terapeuttisilla pitoisuuksilla. Ekstrapoloinnin kautta myös CYP2C, UGT-entsyymit ja P-glykoproteiini (P-gp) saattavat kuulua kyseisen vaikutuksen piiriin. Kliinistä tietoa tämän yhteisvaikutuksen voimakkuudesta ei ole saatavilla. Tästä johtuen pitolisantin käyttöä yhdessä kapean terapeuttisen alueen omaavien CYP3A4-substraattien (esim. immunosupressantit, dosetakseli, kinaasin estäjät, sisapridi, pimotsidi ja halofantriini) kanssa pitää välttää (ks. kohta 4.4). Käytettäessä muita CYP3A4:n, CYP2B6:n (esim. efavirentsi ja bupropioni), CYP2C:n (esim. repaglinidi, fenytoiini ja varfariini), P-gp:n (esim. dabigatraani ja digoksiini) tai UGT:n (esim. morfiini, parasetamoli ja irinotekaani) substraatteja, käytössä on noudatettava varovaisuutta ja kliininen seuranta on tarpeen aineiden tehon selvittämiseksi.

Suun kautta otettavat ehkäisyvalmisteet: yhteiskäyttöä pitolisantin kanssa on vältettävä ja ehkäisystä on huolehdittava jonkin muun luotettavan ehkäisymenetelmän avulla.

-OCT1-substraatit

Pitolisantin on havaittu estävän orgaanisen kationikuljetin 1:n (OCT1:n) toimintaa yli 50 % pitoisuudella 1,33 µM. Pitolisantin ekstrapoloitu IC50-arvo on 0,795 µM.

Vaikka tämän vaikutuksen kliinistä merkittävyyttä ei tunneta, on noudatettava varovaisuutta, mikäli pitolisanttia annostellaan yhdessä OCT1-substraatin kanssa (esim. metformiini (biguanidit)) (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään 21 vuorokauden ajan hoidon päättymisen jälkeen (aika perustuu pitolisantin/metaboliittien puoliintumisaikaan). Pitolisantti/pitolisantin metaboliitit saattavat heikentää hormonaalisen ehkäisyn tehoa. Tämän vuoksi hormonaalista ehkäisyä käyttävien naispotilaiden on käytettävä lisäksi jotakin muuta tehokasta ehkäisyä (ks. kohta 4.5).

Raskaus

Pitolisantin käytöstä raskauden aikana on vähän tai ei lainkaan tietoa. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta, mukaan lukien teratogeenisyyttä. Pitolisantin/pitolisantin metaboliittien on havaittu läpäisevän rottien istukan (ks. kohta 5.3).

Pitolisanttia ei tule käyttää raskauden aikana, ellei lääkkeestä mahdollisesti saatava hyöty ole suurempi kuin siitä sikiölle mahdollisesti aiheutuva vaara.

Imetys

On osoitettu, että pitolisantti/pitolisantin metaboliitit erittyvät koe-eläinten rintamaitoon. Tämän vuoksi imettäminen on vasta-aiheista pitolisanttihoidon aikana (ks. kohta 4.3).

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa pitolisantin on havaittu vaikuttavan siemennesteen parametreihin, mutta sillä ei ole havaittu olevan vaikutusta urosten lisääntymiskykyyn tai elävien sikiöiden prosenttiosuuteen sitä saaneilla naarailla (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Pitolisantilla on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

Niille pitolisantilla hoidettaville potilaille, jotka ovat tavanomaista uneliaampia, on kerrottava, että heidän vireystilansa ei välttämättä palaudu normaaliksi. Sellaisten potilaiden, joilla esiintyy erittäin voimakasta päiväväsymystä, mukaan lukien pitolisantilla hoidettavat potilaat, uneliaisuus on arvioitava säännöllisesti uudelleen ja heitä on tarpeen mukaan neuvottava välttämään ajamista tai muuta mahdollisesti vaarallista toimintaa.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Yleisimmät pitolisanttihoidon yhteydessä ilmoitetut haittavaikutukset olivat unettomuus (8,4 %), päänsärky (7,7 %), pahoinvointi (4,8 %), ahdistuneisuus (2,1 %), ärtyneisyys (1,8 %), heitehuimaus (1,4 %), masennus (1,3 %), vapina (1,2 %), unihäiriöt (1,1 %), väsymys (1,1 %), oksentelu (1,0 %), huimaus (1,0 %), dyspepsia (1,0 %), painonnousu (0,9 %) ja ylävatsakipu (0,9 %). Vakavimmat ilmoitetut haittavaikutukset olivat epänormaali painonlasku (0,09 %) ja spontaani keskenmeno (0,09 %).

Taulukkomuotoinen lista haittavaikutuksista

Alla olevassa taulukossa on lueteltu kaikki pitolisantin tiedossa olevat haittavaikutukset. Tiedot on kerätty yli 1094:llä narkolepsia- ja muilla potilailla tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa ja ne on esitetty MedDRA-elinjärjestelmän termien ja esiintymistiheyden mukaan.

Esiintymistiheydet on luokiteltu seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

 

Yleinen

 

Melko harvinainen

Harvinainen

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

Hikoilu

 

Aineenvaihdunta ja

 

 

Heikentynyt ruokahalu

Anoreksia

ravitsemus

 

 

Lisääntynyt ruokahalu

Ylensyöminen

 

 

 

Nesteretentio

Syömishäiriöt

Psyykkiset häiriöt

Unettomuus

 

Agitaatio

Epänormaali käytös

 

Ahdistuneisuus

 

Hallusinaatiot

Sekavuustilat

 

Ärtyneisyys

 

Näkö- ja kuuloharhat

Masentunut mieliala

 

Masennus

 

Mielialan vaihtelu

Ärtyvyys

 

Unihäiriöt

 

Epänormaalit unet

Pakkoajatukset

 

 

 

Dyssomnia

Epämiellyttävä olo

 

 

 

Keskiyön unettomuus

Hypnopompiset

 

 

 

Nukahtamisvaikeudet

hallusinaatiot

 

 

 

Liian varhainen

Masennusoireet

 

 

 

herääminen

Hypnagogiset hallusinaatiot

 

 

 

Hermostuneisuus

Ajatushäiriöt

 

 

 

Jännittyneisyys

 

 

 

 

Apatia

 

 

 

 

Painajaiset

 

 

 

 

Levottomuus

 

 

 

 

Paniikkikohtaukset

 

 

 

 

Vähentynyt libido

 

 

 

 

Lisääntynyt libido

 

Hermosto

Päänsärky

 

Dyskinesia

Tajunnan menetys

 

Heitehuimaus

 

Tasapainohäiriöt

Jännityspäänsärky

 

Vapina

 

Katapleksia

Muistihäiriöt

 

 

 

Keskittymiskyvyn

Huono unen laatu

 

 

 

häiriöt

 

 

 

 

Dystonia

 

 

 

 

”On-off”-ilmiö

 

 

 

 

Hypersomnia

 

 

 

 

Migreeni

 

 

 

 

Psykomotorinen

 

 

 

 

ylivilkkaus

 

 

 

 

Levottomat jalat -

 

 

 

 

oireyhtymä

 

 

 

 

Uneliaisuus

 

 

 

 

Epilepsia

 

 

 

 

Hidasliikkeisyys

 

 

 

 

Parestesia

 

Silmät

 

 

Heikentynyt

 

 

 

 

näöntarkkuus

 

 

 

 

Blefarospasmi

 

Kuulo ja tasapainoelin

Huimaus

 

Korvan soiminen

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

Lisälyönnit

 

 

 

 

Bradykardia

 

Verisuonisto

 

 

Hypertensio

 

 

 

 

Hypotensio

 

 

 

 

Kuumat aallot

 

 

 

 

 

Hengityselimet, rintakehä

 

Haukottelu

 

ja välikarsina

 

 

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Suun kuivuminen

Vatsan pingottuneisuus

 

Oksentelu

Vatsakivut

Nielemisvaikeus

 

Dyspepsia

Ripuli

Ilmavaivat

 

 

Vatsan alueen

Nielemiskipu

 

 

epämukavuus

Suolitulehdus

 

 

Ylävatsakipu

 

 

 

Ummetus

 

 

 

Gastroesofageaalinen

 

 

 

refluksitauti

 

 

 

Mahatulehdus

 

 

 

Ruoansulatuselimistön

 

 

 

kivut

 

 

 

Liikahappoisuus

 

 

 

Suun parestesia

 

 

 

Vatsavaivat

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Ihon punoitus

Toksinen ihottuma

 

 

Kutina

Valoherkkyys

 

 

Ihottuma

 

 

 

Runsas hikoilu

 

Luusto, lihakset ja

 

Nivelkipu

Niskakipu

sidekudos

 

Selkäkipu

Muskuloskeletaalinen

 

 

Lihasjäykkyys

rintakipu

 

 

Lihasheikkous

 

 

 

Luu- ja lihaskipu

 

 

 

Lihaskipu

 

 

 

Raajakipu

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

Tiheävirtsaisuus

 

 

 

 

 

Raskauteen, synnytykseen

 

 

Spontaani keskenmeno

ja perinataalikauteen

 

 

 

liittyvät haitat

 

 

 

Sukupuolielimet ja rinnat

 

Metrorragia

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

Väsymys

Voimattomuus

Kipu

antopaikassa todettavat

 

Rintakipu

Yöhikoilu

haitat

 

Epänormaali olo

Paineen tunne

 

 

Huonovointisuus

 

 

 

Turvotus

 

 

 

Raajojen turvotus

 

 

 

 

 

Tutkimukset

 

Painonnousu

Kreatiinifosfokinaasiarvojen

 

 

Painonlasku

nousu

 

 

Maksaentsyymien

 

 

 

nousu

 

 

 

QT-ajan piteneminen

Epänormaali fyysinen kunto

 

 

EKG:ssä

EKG:ssä havaittava

 

 

Sydämen sykkeen

poikkeava repolarisaatio

 

 

kiihtyminen

EKG:ssä havaittava T-

 

 

Gamma-GT:n nousu

aallon inversio

 

 

 

 

Valittujen haittavaikutusten kuvaus

Päänsärky ja unettomuus

Kliinisissä tutkimuksissa raportoitiin päänsärky- ja unettomuusjaksoja (7,7–8,4 %). Suurin osa näistä haittavaikutuksista oli voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Mikäli oireet jatkuvat, on harkittava annoksen pienentämistä tai hoidon keskeyttämistä.

Mahavaivat

Kliinisissä tutkimuksissa 3,5 %:lla pitolisanttia saaneista potilaista havaittiin liikahappoisuudesta johtuvia mahalaukun oireita. Suurin osa oireista oli voimakkuudeltaan lieviä tai kohtalaisia. Mikäli ne jatkuvat pitkään, on harkittava hoitoa protonipumpun estäjillä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Tämä mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Wakix-valmisteen yliannostus saattaa aiheuttaa päänsärkyä, unettomuutta, ärtyneisyyttä, pahoinvointia ja vatsakipua.

Hoito

Yliannostustapauksissa on suositeltavaa toimittaa potilas sairaalahoitoon ja seurata hänen elintoimintojaan. Spesifistä vastalääkettä ei tunneta.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut hermostoon vaikuttavat lääkeaineet, ATC-koodi: N07XX11.

Vaikutusmekanismi

Pitolisantti on voimakas, oraalisesti aktiivinen histamiinin H3-reseptorin antagonisti/käänteinen agonisti, joka histamiinin autoreseptoreita estämällä lisää aivojen histaminergisten hermosolujen toimintaa. Nämä hermosolut ovat osa tärkeää koko aivojen alueelle projisoituvaa vireystilaa säätelevää järjestelmää. Lisäksi pitolisantti muovaa muiden välittäjäainejärjestelmien toimintaa ja lisää mm. asetyylikoliinin, noradrenaliinin ja dopamiinin vapautumista aivoissa. Pitolisantin käytön yhteydessä ei ole kuitenkaan havaittu striatumin (mukaan lukien nucleus accumbens) dopamiinierityksen lisääntymistä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Sekä narkolepsia-katapleksiaa että pelkkää narkolepsiaa sairastavilla potilailla suoritetuissa objektiivisissa testeissä pitolisantin on havaittu kohentavan valveillaolojaksojen tasoa ja kestoa (esim. Maintenance of Wakefulness -testi (MWT)) ja valppaustilaa (esim. Sustained Attention to Response Task -testi (SART)).

Kliininen teho ja turvallisuus

Narkolepsia (johon liittyy tai ei liity katapleksiaa) on krooninen sairaus. Pitolisantin tehokkuus narkolepsian / narkolepsia-katapleksian hoidossa korkeintaan 36 mg:n vuorokausiannoksella on

todistettu kahdessa 8 viikon satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa (Harmony I ja Harmony CTP). Samanlaisella tutkimusasetelmalla toteutetussa Harmony Ibis -tutkimuksessa vuorokausiannoksen yläraja oli 18 mg. Pitkäaikaista tehoa käsittelevää tutkimustietoa Wakix-valmisteesta tässä käyttöaiheessa on toistaiseksi vain avoimista tutkimuksista ja vähän.

Päätutkimuksen (Harmony 1) joustavan annostelun mahdollistaviin satunnaistettuihin ja kaksoissokkoutettuihin rinnakkaisiin tutkimusryhmiin (pitolisantti vs. plasebo tai modafiniili 400 mg/vrk) kuului yhteensä 94 koehenkilöä (31 näistä sai pitolisanttia, 30 plaseboa ja 33 modafiniilia). Aloitusannos oli 9 mg kerran vuorokaudessa, ja sitä lisättiin vasteen ja sietokyvyn mukaan 18 mg:aan tai 36 mg:aan kerran vuorokaudessa yhden viikon välein. Suurin osa

koehenkilöistä (60 %) saavutti 36 mg:n vuorokausiannoksen. Arvioitaessa pitolisantin tehokkuutta voimakkaan päiväaikaisen väsymyksen (EDS) hoidossa tärkein arviointikriteeri oli ESS (Epworth Sleepiness Scale) -pistemäärä. Pitolisanttiryhmän tulokset olivat merkitsevästi lumeryhmän tuloksia parempia (keskimääräinen ero -3,33; 95 % CI [-5,83-0,83]; p < 0,05), mutta eivät eronneet modafiniiliryhmän tuloksista (keskimääräinen ero: 0,12; 95 % CI [-2,5 – 2,7]). Kummallakin aktiivisella lääkkeellä havaittiin samaa tasoa oleva herättävä vaikutus (kuva 1).

Kuva 1: Harmony 1 -tutkimuksen Epworth Sleepiness Scale (ESS) -pisteiden (keskiarvo ± SEM) muutokset lähtötilanteesta viikkoon 8.

Epworth-pisteissä havaittuja muutoksia tukivat kaksi valppaustilan ja huomiokyvyn testiä (MWT, p=0,044, ja SART, p=0,053, lähes tilastollisesti merkitsevä)).

Katapleksiakohtauksista aiemmin kärsineillä potilailla tämän oireen esiintymistiheys laski enemmän (p=0,034) pitolisanttia saaneiden ryhmässä (-65 %) kuin lumeryhmässä (-10 %). Päivittäisten katapleksiakohtausten määrä (geometrinen keskiarvo) oli pitolisanttiryhmässä koejakson alussa 0,52 ja lopussa 0,18. Lumeryhmässä vastaavat luvut olivat 0,43 ja 0,39, esiintyvyyssuhde rR=0,38 [0,16 ; 0,93] (p=0,034).

Toiseen päätutkimukseen (Harmony Ibis) osallistui 165 potilasta (potilaista 67 sai pitolisanttia, 33 plaseboa ja 65 modafiniilia). Molemmissa päätutkimuksissa oli sama tutkimusasetelma, mutta Harmony Ibis -tutkimuksessa pitolisantin suurin sallittu vuorokausiannos oli 18 mg (Harmony I - tutkimuksessa käytetyn 36 mg:n sijaan) ja kyseisen annoksen saavutti 75 % potilaista. Tämän epätasapainon johdosta tuloksia analysoitiin sekä tutkimuspaikkoja ryhmitellen että ilman klusterointia. Konservatiivisimman arvion mukaan pitolisantin aiheuttama ESS-pistemäärän lasku ei

ollut merkitsevä (pitolisantti-placebo = -1,94; p=0,065) eivätkä katapleksiakohtausten määrässä havaitut tulokset 18 mg:n annostelulla vastanneet ensimmäisessä tutkimuksessa 36 mg:n annostelulla saatuja tuloksia.

Valppaustilaa ja huomiokykyä koskevien objektiivisten testien (MWT ja SART) tulokset paranivat pitolisanttiryhmässä (p=0,009) enemmän kuin lumeryhmässä (p=0,002). Pitolisanttiryhmän (p=0,713) ja modafiniiliryhmän ( p=0,294) välillä ero ei ollut merkitsevä.

Tutkimusta tukeva, kaksoissokkoutettu ja satunnaistettu Harmony CTP -rinnakkaisryhmätutkimus, jossa pitolisanttia verrattiin plaseboon, suunniteltiin erityisesti selvittämään pitolisantin tehoa sellaisten potilaiden hoidossa, joilla narkolepsiaan liittyy usein ilmeneviä katapleksiakohtauksia. Tutkimuksen ensisijainen tehokkuuden päätetapahtuma oli katapleksiakohtausten määrän keskimääräinen viikoittainen muutos kahden ensimmäisen viikon ja tutkimusjakson neljän viimeisen viikon aikana saavutetun vakaan tilan hoitojakson aikana. Tutkimukseen osallistui 105 alkutilanteessa tihein väliajoin katapleksiakohtauksia saavaa narkolepsiapotilasta (54:lle annettiin pitolisanttia, 51:lle plaseboa). Aloitusannos oli 4,5 mg kerran vuorokaudessa ja sitä lisättiin vasteen ja sietokyvyn mukaan 9, 18 tai 36 mg:aan asti kerran vuorokaudessa yhden viikon väliajoin. Suurin osa koehenkilöistä (65 %) saavutti 36 mg:n vuorokausiannoksen.

Ensisijaisen tehokkuuden päätetapahtuman, WRC-arvon (Weekly Rate of Cataplexy episodes, Viikoittainen katapleksiakohtausten määrä), tulokset olivat merkitsevästi parempia pitolisanttia saaneiden ryhmässä kuin plaseboa saaneilla (p < 0,0001). Pitolisanttiryhmässä asteittainen lasku lähtötilanteesta koejakson loppuun oli 64 % (kuva 2). Koejakson alussa WRC-arvon geometrinen keskiarvo oli lumeryhmässä 7,31 (mediaani=6,5 [4,5; 12]) ja pitolisanttiryhmässä 9,15 (mediaani=8,5 [5,5; 15,5]). Vakaan jakson aikana (koejakson loppuun mennessä) WRC-arvon geometrinen keskiarvo laski lumeryhmässä 6,79:ään (mediaani=6 [3; 15]) ja pitolisanttiryhmässä 3,28:aan (mediaani=3 [1,3; 6] niillä potilailla, joilla oli tutkimusjakson aikana vähintään yksi katapleksiakohtaus. Pitolisanttiryhmässä havaittu WRC-arvo oli noin puolet lumeryhmän vastaavasta: pitolisantin vaikutuksen suuruutta suhteessa plaseboon kuvaa esiintyvyyssuhteen arvo rR (Pt/Pb), rR=0,512; 95 % Cl [0,435 – 0,603]; p<0,0001). Pitolisantin vaikutuksen suuruus suhteessa plaseboon WRC-arvoa tutkivassa mallissa (BOCF, kiinteä vaikutus: keskus) oli 0,581, 95 % Cl [0,493 – 0,686]; p<0,0001.

Kuva 2: Harmony CTP -tutkimuksessa havaittujen viikoittaisten katapleksiakohtausmäärien muutokset (geometrinen keskiarvo) alkutilanteesta viikkoon 7.

*p<0,0001 vs. plasebo

Lisäksi arvioitiin pitolisantin tehokkuutta voimakkaan päiväaikaisen väsymyksen (EDS) hoitokeinona ESS-pisteiden pohjalta. Pitolisanttia saaneiden ryhmässä ESS-pisteet olivat alkutilanteen ja koejakson lopun välillä laskeneet enemmän kuin lumeryhmässä. Lumeryhmässä havaittu keskimääräinen muutos

oli -1,9 ± 4,3 (keskiarvo ± sd) ja pitolisanttia saaneiden ryhmässä -5,4 ± 4,3, (p<0,0001) (kuva 3). Tätä voimakasta päiväaikaista väsymystä koskevaa tulosta tukivat myös MWT-testin tulokset. Kyseisen

testin suhdelukujen geometrinen keskiarvo (MWT-arvo jakson lopussa/MWT-arvo jakson alussa) oli 1,8 (95 % CI 1,19; 2,71, p=0,005). Pitolisanttiryhmän MWT-arvo oli 80 % lumeryhmän vastaavaa arvoa korkeampi.

Kuva 3: Harmony CTP -tutkimuksen Epworth Sleepiness Scale (ESS) -arvojen (keskiarvo ± SEM) muutokset lähtötilanteesta viikkoon 7.

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tutkimustulokset Wakix- valmisteen käytöstä yhden tai useamman pediatrisen potilasryhmän narkolepsian, johon liittyy tai ei liity katapleksiaa, hoidossa (ks. kohdasta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Terveiden koehenkilöiden altistumista pitolisantille selvitettiin tutkimuksissa, joihin osallistui yli 200 henkilöä. Heille annettiin pitolisanttia suurimmillaan 216 mg:aan asti kohonneina kerta-annoksina korkeintaan 28 päivän ajan.

Imeytyminen

Pitolisantti imeytyy nopeasti ja saavuttaa huippupitoisuuden plasmassa noin 3 tuntia annostelun jälkeen.

Jakautuminen

Pitolisantti sitoutuu voimakkaasti seerumin proteiineihin (>90 %) ja jakautuu suunnilleen samassa määrin punasoluihin ja plasmaan.

Biotransformaatio

Pitolisantin metaboloitumista ihmisessä ei ole selvitetty kaikilta osin. Käytettävissä olevat tutkimustiedot osoittavat, että eri kohdista hydroksyloituneet johdannaiset muodostavat aineen tärkeimmät konjugoitumattomat metaboliitit. 5-aminovaleriaanahappo on vaiheen I tärkein ei- aktiivinen metaboliitti, jota havaitaan virtsasta ja seerumista. Sitä muodostuu CYP3A4- ja CYP2D6- entsyymien vaikutuksesta. Useita konjugoituneita metaboliitteja on tunnistettu, näistä tärkeimpinä

(inaktiivisina) O-dealkyloituneen desaturoituneen pitolisantin happometaboliitin glysiinikonjugaatti ja monohydroksi-desaturoituneen pitolisantin ketonimetaboliitin glukuronidi.

Maksan mikrosomeissa pitolisantti ei merkittävästi estä sytokromientsyymien CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1, CYP3A4 tai uridiinidifosfaatti-glukuronosyylitransferaasien (UDPGT) UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ja UGT2B7 toimintaa edes pitoisuudella 13,3 µM, mikä on huomattavasti korkeampi pitoisuus kuin terapeuttisilla annoksilla saavutettavat pitoisuudet. Pitolisantti on kohtuullisen voimakas CYP2D6-entsyymin estäjä (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisantti indusoi entsyymejä CYP3A4, CYP1A2 ja CYP2B6 in vitro. Kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia on odotettavissa CYP3A4:n ja CYP2B6:n substraattien kanssa ja, ekstrapoloimalla, UGT-entsyymien, CY2C:n ja P-gp:n substraattien kanssa (ks. kohta 4.5).

In vitro -tutkimustulosten mukaan pitolisantti ei ole P-gp:n tai rintasyöpäresistenssiproteiinin (BCRP) substraatti tai estäjä. Pitolisantti ei ole OATP1B1- tai OATP1B3-kuljettajaproteiinin substraatti. Testatuilla pitoisuuksilla pitolisantin ei havaittu merkittävällä tavalla estävän OAT1:n, OAT3:n, OCT2:n, OATP1B1:n, OATP1B3:n, MATE1:n tai MATE2K:n toimintaa. Pitolisantin on havaittu estävän OCT1:n toimintaa yli 50 % pitoisuudella 1,33 µM. Pitolisantin ekstrapoloitu IC50-arvo on 0,795 µM (ks. kohta 4.5).

Eliminaatio

Pitolisantin puoliintumisaika plasmassa on 10–12 tuntia. Toistuvassa annostelussa vakaa tila saavutetaan noin 5–6 päivän kuluttua annostelun aloittamisesta ja sen myötä aineen pitoisuus seerumissa suurenee noin 100 % kerta-annoksen jälkeiseen pitoisuuteen verrattuna. Yksilöiden välinen vaihtelu on melko suurta, ja joillakin koehenkilöillä on havaittu poikkeavan korkeita pitoisuuksia (ilman toleranssiongelmia).

Aine poistuu elimistöstä pääosin virtsaan (noin 63 %), inaktiivisen konjugoitumattoman metaboliitin (BP2.951) ja glysiiniin konjugoituneen metaboliitin muodossa. 25 % annoksesta poistuu elimistöstä uloshengitysilmaan ja hyvin pieni osa (< 3 %) ulosteeseen, jossa on havaittu vain hyvin pieniä määriä BP2.951:tä tai pitolisanttia.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Kun pitolisantin annos kaksinkertaistetaan 27 mg:sta 54 mg:aan, AUC0-∞-arvo kasvaa noin 2,3- kertaiseksi.

Erityisryhmät

Iäkkäät

68–80-vuotiaita koskee sama pitolisantin farmakokinetiikka kuin nuorempia (18–45-vuotiaita) potilaita. Yli 80-vuotiailla kinetiikka muuttuu lievästi, mutta muutoksilla ei ole kliinistä merkitystä. Iäkkäitä koskevaa tutkimustietoa on saatavilla vain vähän. Tämän vuoksi iäkkäiden potilaiden annosta on säädettävä yksilöllisesti kunkin potilaan maksan ja munuaisten toiminnan mukaan (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla (asteet 2–4 kroonisen munuaistaudin kansainvälisessä luokittelussa, ts. kreatiniinipuhdistuma välillä 15–89 ml/min) Cmax- ja AUC-arvojen on havaittu olevan noin 2,5-kertaisia ja puoliintumisajan sama kuin terveillä koehenkilöillä (ks. kohta 4.2).

Maksan vajaatoiminta

Lievää maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh A) sairastavien potilaiden ja terveiden koehenkilöiden välillä ei havaittu mitään farmakokinetiikkaa koskevia eroavaisuuksia. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa (Child-Pugh B) sairastavilla AUC-arvon havaittiin olevan noin 2,4-kertainen ja

puoliintumisajan kaksinkertainen (ks. kohta 4.2). Pitolisantin farmakokinetiikkaa toistuvassa annostelussa ei ole vielä arvioitu maksan vajaatoimintaa sairastavilla henkilöillä.

Rotu

Rodun vaikutusta pitolisantin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Tutkimuksessa, jossa ainetta annettiin 1 kuukauden ajan hiirille, 6 kuukauden ajan rotille ja 9 kuukauden ajan apinoille, NOAEL-arvot olivat (edellä esitetyssä järjestyksessä) 75, 30 ja

12 mg/kg/vrk, joista seuraavat turvamarginaalit ovat 9, 1 ja 0,4, kun tulokset suhteutetaan ihmisille annettavasta terapeuttisesta annoksesta saatavaan altistukseen. Rotilla havaittiin ohimeneviä ja palautuvia kouristusjaksoja Tmax-tasolla. Nämä saattavat kuitenkin liittyä metaboliittiin, jota on hyvin runsaasti rottien elimistössä, mutta jota ei esiinny ihmisissä. Apinoissa korkeimmilla annoksilla raportoitiin ohimeneviä, keskushermostoon liittyviä kliinisiä oireita, mukaan lukien oksentelua, vapinaa ja kouristuksia. Korkeimmilla annoksilla apinoilla ei havaittu histopatologisia muutoksia. Rotilla havaittiin joitakin histopatologisia muutoksia tietyissä elimissä (maksa, pohjukaissuoli, kateenkorva, lisämunuainen ja keuhkot).

Pitolisantti ei ollut genotoksinen eikä sillä havaittu karsinogeenista vaikutusta.

Pitolisantilla havaittiin teratogeeninen vaikutus emolle toksisilla annoksilla (teratogeenisyyden turvamarginaalit rotilla ja kaneilla <1). Korkeilla annoksilla pitolisantti aiheutti morfologisia poikkeavuuksia siittiöissä ja vähensi näiden liikkumista aiheuttamatta merkittävää vaikutusta urosrottien hedelmällisyysindekseissä. Naarasrotilla sama annostelu pienensi alkuvaiheessa elossa olevien sikiöiden prosenttiosuutta ja kasvatti implantaation jälkeisten keskenmenojen määrää (turvamarginaali=1). Lisäksi pitolisantin havaittiin hidastavan syntymänjälkeistä kehitystä (turvamarginaali=1).

Pitolisantin / pitolisantin metaboliittien on havaittu läpäisevän eläinten istukan.

Rotilla tehdyissä lapsia koskevissa toksisuustutkimuksissa korkeiden pitolisanttiannosten havaittiin aiheuttavan annoskoosta riippuvaa kuolleisuutta ja kouristuskohtauksia, jotka kuitenkin saattavat johtua rotan (mutta ei ihmisten) elimistössä suuressa määrin esiintyvästä metaboliitista.

Terapeuttisia pitoisuuksia suuremmalla IC50 -arvolla pitolisantilla havaittiin hERG-kanavan salpausta. Sen havaittiin lisäksi aiheuttavan QTc-aikojen lievää pidentymistä koirilla.

Prekliinisessä tutkimusvaiheessa lääkeriippuvuuden ja -väärinkäytön todennäköisyyttä tutkittiin hiirillä, apinoilla ja rotilla. Toleranssia, riippuvuutta ja itsenäistä käyttöä koskevien tutkimusten perusteella ei kuitenkaan voitu tehdä mitään varmoja johtopäätöksiä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tabletin ydin

Mikrokiteinenselluloosa krospovidoni (tyyppi A) talkki magnesiumstearaatti

vedetön kolloidinen piidioksidi

Tabletin päällyste

polyvinyylialkoholi titaanidioksidi (E171) makrogoli 3350 talkki

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

Wakix 4,5 mg tabletti 30 kuukautta

Wakix 18 mg tabletti 3 vuotta

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

HD-polyeteenipurkki (HDPE), jossa sinetöity, lapsiturvallinen ja kuivausainetta (silikageeliä) sisältävä polypropeeni-kierrekorkki.

Yksi purkki sisältää 30 kalvopäällysteistä tablettia.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Bioprojet Pharma 9, rue Rameau 75002 Paris Ranska

Puhelin: +33 (0)1 47 03 66 33 Faksi: +33 (0)1 47 03 66 30 sähköposti: contact@bioprojet.com

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1068/001

EU/1/15/1068/002

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä:

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Yksityiskohtaisempaa tietoa tästä lääkevalmisteesta on saatavilla Euroopan lääkeviraston kotisivulta: http://www.ema.europa.eu.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä