Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xadago (safinamide methanesulfonate) – Valmisteyhteenveto - N04B

Updated on site: 10-Oct-2017

Lääkkeen nimiXadago
ATC-koodiN04B
Lääkeainesafinamide methanesulfonate
ValmistajaZambon SpA

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xadago 50 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

Xadago 100 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Xadago 50 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää safinamidimetaanisulfonaattia määrän, joka vastaa 50 mg:aa safinamidia.

Xadago 100 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

Yksi kalvopäällysteinen tabletti sisältää safinamidimetaanisulfonaattia määrän, joka vastaa 100 mg:aa safinamidia.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Tabletti, kalvopäällysteinen (tabletti)

Xadago 50 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

Oranssista kupariin vivahtava, pyöreä, kaksoiskovera, 7 mm:n läpimittainen kalvopäällysteinen, metallinhohtoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on merkitty vahvuus ”50”.

Xadago 100 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

Oranssista kupariin vivahtava, pyöreä, kaksoiskovera, 9 mm:n läpimittainen kalvopäällysteinen, metallinhohtoinen tabletti, jonka toiselle puolelle on merkitty vahvuus ”100”.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Xadago on tarkoitettu lisälääkkeeksi aikuisten idiopaattisen Parkinsonin taudin hoitoon yhdessä vakaa- annoksisen levodopan tai muiden Parkinsonin taudin hoitoon käytettyjen lääkevalmisteiden kanssa keski- tai myöhäisvaiheen tautia sairastaville potilaille, joilla esiintyy tilanvaihtelua.

4.2Annostus ja antotapa

Annostus

Xadago-hoito aloitetaan 50 mg:n vuorokausiannoksella. Vuorokausiannosta voidaan korottaa 100 mg:aan yksilöllisen kliinisen tarpeen perusteella.

Jos annoksen ottaminen unohtuu, seuraava annos pitää ottaa tavalliseen aikaan.

Iäkkäät potilaat

Annoksen muuttaminen iäkkäitä potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen.

Safinamidin käytöstä yli 75-vuotiaiden potilaiden hoidossa on vain vähän kokemusta.

Maksan vajaatoiminta

Xadago-valmisteen käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3). Annoksen muuttaminen lievää maksan vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen. Kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille suositellaan pienempää, 50 mg:n vuorokausiannosta. Jos maksan vajaatoiminta etenee kohtalaisesta vaikeaan, Xadago-valmisteen käyttö on lopetettava (ks. kohta 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Annoksen muuttaminen munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita hoidettaessa ei ole tarpeen.

Pediatriset potilaat

Safinamidin turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten ja nuorten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Suun kautta.

Xadago otetaan veden kanssa.

Xadago voidaan ottaa joko aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen hoito muilla monoamiinioksidaasin estäjillä (MAO:n estäjillä) (ks. kohdat 4.4 ja 4.5). Samanaikainen petidiinihoito (ks. kohdat 4.4 ja 4.5).

Käyttö vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille (ks. kohta 4.2).

Käyttö albinismia, verkkokalvon rappeumaa, uveiittia, perinnöllistä retinopatiaa tai vaikea-asteista etenevää diabeettista retinopatiaa sairastaville potilaille (ks. kohdat 4.4 ja 5.3).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleiset varoitukset

Yleisesti ottaen Xadago-valmistetta voidaan käyttää yhdessä selektiivisten serotoniinin takaisinoton estäjien (Selective Serotonin Reuptake Inhibitor, SSRI) kanssa pienimpinä tehokkaina annoksia, ja samalla on otettava huomioon serotonergisten oireiden vaara. Erityisesti Xadago-valmisteen ja fluoksetiinin tai fluvoksamiinin samanaikaista käyttöä pitää välttää, tai jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, on käytettävä näiden lääkkeiden pienintä tehokasta annosta (ks. kohta 4.5).

Puhdistumisjaksoa, joka vastaa aikaisemmin käytetyn SSRI-valmisteen viisinkertaista puoliintumisaikaa, on harkittava ennen Xadago-hoidon aloittamista.

MAO:n estäjän tai petidiinin käytön saa aloittaa aikaisintaan seitsemän päivän kuluttua Xadago- hoidon lopettamisesta (ks. kohdat 4.3 ja 4.5).

Maksan vajaatoiminta

Varovaisuutta on noudatettava aloitettaessa Xadago-hoito aloitetaan kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastaville potilaille. Jos maksan vajaatoiminta etenee kohtalaisesta vaikeaan, Xadago-valmisteen käyttö on lopetettava (ks. kohdat 4.2, 4.3 ja 5.2).

Verkkokalvon rappeuman potilailla, joilla on tai on ollut verkkokalvon sairaus

Xadago-valmistetta ei saa antaa potilaille, joilla mahdollisten silmän verkkokalvoon kohdistuvien haittojen vaara on esitietojen perusteella suurentunut (esim. albiinopotilaat ja potilaat, joiden suvussa on perinnöllisiä verkkokalvosairauksia tai joilla on retinitis pigmentosa, mikä tahansa aktiivinen retinopatia tai uveiitti; ks. kohdat 4.3 ja 5.3).

Impulssikontrollin häiriöt

Impulssikontrollin häiriöitä voi ilmetä dopamiiniagonisteja ja/tai dopaminergisia lääkkeillä käyttävillä potilailla. Impulssikontrollin häiriöitä on raportoitu myös MAO:n estäjien käytön yhteydessä. Safinamidihoidon ei ole todettu lisäävän impulssikontrollin häiriöitä.

Potilaiden ja heitä hoitavien henkilöiden on syytä olla tietoisia impulssikontrollin häiriöihin liittyvistä käytösoireista, joita on havaittu MAO:n estäjiä käyttävillä potilailla. Näitä ovat esimerkiksi pakkotoiminnot ja -ajatukset, pelihimo, libidon lisääntyminen, hyperseksuaalisuus, impulsiivinen käyttäytyminen ja pakonomainen rahankäyttö tai ostovimma.

Dopaminergiset haittavaikutukset

Levodopan lisälääkkeenä käytettynä safinamidi saattaa voimistaa levodopan haittavaikutuksia ja olemassa olevia pakkoliikkeitä, jolloin levodopan annosta on pienennettävä. Tätä vaikutusta ei havaittu, kun safinamidia käytettiin dopamiiniagonistien rinnalla varhaisvaiheen Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Lääkeaineiden farmakodynaamiset yhteisvaikutukset in vivo ja in vitro

MAO:n estäjät ja petidiini

Xadago-valmistetta ei saa käyttää samanaikaisesti muiden MAO:n estäjien kanssa (mukaan lukien moklobemidi), sillä tämä voi aiheuttaa ei-selektiivisen monoamiinioksidaasin eston, joka saattaa johtaa hypertensiiviseen kriisiin (ks. kohta 4.3).

MAO:n estäjien ja petidiinin samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu vakavia haittavaikutuksia. Koska tämä saattaa olla luokkavaikutus, Xadago-valmisteen ja petidiinin samanaikainen käyttö on vasta-aiheista (ks. kohta 4.3).

MAO:n estäjien ja sympatomimeettivalmisteiden samanaikaisen käytön aiheuttamia yhteisvaikutuksia on raportoitu. Safinamidin monoamiinioksidaasia estävän vaikutuksen vuoksi Xadago-valmisteen samanaikainen käyttö sympatomimeettien (käytetään nenän ja suun kautta otettavissa nuhalääkkeissä) tai efedriiniä tai pseudoefedriiniä sisältävien vilustumislääkkeiden kanssa edellyttää varovaisuutta (ks. kohta 4.4).

Dekstrometorfaani

Ei-selektiivisten MAO:n estäjien ja dekstrometorfaanin samanaikaisen käytön aiheuttamia yhteisvaikutuksia on raportoitu. Safinamidin monoamiinioksidaasia estävän vaikutuksen vuoksi Xadago-valmisteen samanaikaista käyttöä dekstrometorfaanin kanssa ei suositella, tai jos samanaikainen käyttö on välttämätöntä, on noudatettava varovaisuutta (ks. kohta 4.4).

Masennuslääkkeet

Xadagon ja fluoksetiinin tai fluvoksamiinin samanaikaista käyttöä on vältettävä (ks. kohta 4.4). Tämä varotoimi perustuu vakavien, vaikkakin harvinaisten, haittavaikutusten (esim. serotoniinioireyhtymä) esiintymiseen tapauksissa, joissa SSRI-valmisteita ja dekstrometorfaania on käytetty MAO:n estäjien kanssa. Jos näiden lääkevalmisteiden samanaikainen käyttö on välttämätöntä, on käytettävä pienintä tehokasta annosta. Puhdistumisjaksoa, joka vastaa aikaisemmin käytetyn SSRI-valmisteen viisinkertaista puoliintumisaikaa, on harkittava ennen Xadago-hoidon aloittamista.

SSRI-lääkkeiden, serotoniinin ja noradrenaliinin takaisinoton estäjien (serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI), trisyklisten/tetrasyklisten masennuslääkkeiden ja MAO:n estäjien samanaikaisen käytön aiheuttamia vakavia haittavaikutuksia on raportoitu (ks. kohta 4.4). Kun safinamidin selektiivinen ja palautuva monoamiinioksidaasi-B:tä estävä vaikutus otetaan huomioon, masennuslääkkeitä voidaan käyttää, mutta vain mahdollisimman pieninä annoksina.

Tyramiinin ja safinamidin yhteisvaikutus

Tulokset altistustutkimuksista, joista yhdessä käytettiin laskimonsisäistä tyramiinia ja kahdessa suun kautta otettavaa tyramiinia, samoin kuin kahdesta Parkinson-potilaille tehdystä hoitotutkimuksesta saadut tulokset aterioinnin jälkeisestä verenpaineen kotiseurannasta pitkäaikaisen käytön yhteydessä eivät osoittaneet kliinisesti merkittävää verenpaineen nousua. Kolmessa kliinisessä Parkinson- potilaille tehdyssä tutkimuksessa, joissa ei ollut tyramiinirajoitusta, ei myöskään havaittu tyramiinin vaikutuksen vahvistumista. Xadago-valmistetta voi siten käyttää turvallisesti ilman tyramiinin saantia koskevia ruokavaliorajoituksia.

Lääkeaineiden farmakokineettiset yhteisvaikutukset in vivo ja in vitro

Parkinson-potilaiden jatkuva levodopa- ja/tai dopamiiniagonistilääkitys ei vaikuttanut lisälääkkeenä käytetyn safinamidin puhdistumaan, eikä safinamidihoito muuttanut samanaikaisesti annetun levodopan farmakokineettistä profiilia.

Ketokonatsolilla tehdyssä tutkimuksessa, jossa selvitettiin lääkeaineiden yhteisvaikutusta in vivo. ei havaittu kliinisesti merkittävää vaikutusta safinamidipitoisuuksiin. CYP1A2- ja CYP3A4- substraateilla (kofeiini ja midatsolaami) ihmisille tehdyissä yhteisvaikutustutkimuksissa ei havaittu merkittäviä kliinisiä vaikutuksia safinamidin farmakokineettiseen profiiliin. Tulokset ovat yhdenmukaisia in vitro -tutkimuksista saatujen tulosten kanssa. Kyseisissä tutkimuksissa safinamidin ei havaittu aiheuttavan merkittävää CYP-induktiota tai -inhibitiota. Tulokset osoittivat myös, että CYP-entsyymien rooli safinamidin biotransformaatiossa on vähäinen (ks. kohta 5.2).

Safinamidi saattaa inhiboida ohimenevästi BCRP-proteiinia (Breast Cancer Resistant Protein) in vitro. Ihmisellä tehdyssä tutkimuksessa, jossa selvitettiin lääkeaineiden yhteisvaikutuksia diklofenaakin kanssa, ei kuitenkaan havaittu merkittäviä yhteisvaikutuksia. Näin ollen erityisiä varotoimia ei tarvita, jos safinamidia käytetään BCRP-substraattien (esim. pitavastatiini, pravastatiini, siprofloksasiini, metotreksaatti, topotekaani, diklofenaakki tai glyburidi) kanssa.

Safinamidi eliminoituu lähes yksinomaan metaboloitumalla pääasiallisesti suurkapasiteettisten, toistaiseksi määrittämättömien amidaasien välityksellä. Safinamidi poistuu pääasiassa virtsan kautta. Ihmisen maksan mikrosomeissa (Human Liver Microsomes, HLM) CYP3A4 vaikuttaa katalysoivan N-dealkylointivaihetta, sillä ketokonatsoli estää 90 % safinamidin puhdistumasta mikrosomeissa. Tällä hetkellä saatavana ei ole lääkevalmisteita, joiden tiedetään aiheuttavan merkittäviä lääkeyhteisvaikutuksia amidaasientsyymien inhibition tai induktion välityksellä.

Safinamidi estää OCT1-toimintaa in vitro kliinisesti merkittävinä porttilaskimopitoisuuksina. Varovaisuus on siis tarpeen, kun safinamidia otetaan samanaikaisesti sellaisten lääkevalmisteiden kanssa, jotka ovat OCT1:n substraatteja ja joiden Tmax on samankaltainen kuin safinamidin (2 tuntia) (esim. metformiini, asikloviiri, gansikloviiri), sillä altistus kyseisille substraateille saattaa tällöin suurentua.

NW-1153-metaboliitti on orgaanisten anionien kuljettajaproteiini 3:n (OAT3) substraatti kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla.

Kun OAT3:n estäjiä, saattavat safinamidin kanssa samanaikaisesti annettuna pienentää NW-1153:n puhdistumaa ja näin ollen lisää systeemistä altistumista sille. Systeeminen altistuminen NW-1153:lle on pientä (1/10 annetusta safinamidista). Tämä mahdollinen suurempi altistuminen ei todennäköisesti ole kliinisesti merkityksellistä, sillä NW-1153, joka on metabolisen pääreitin ensimmäinen tuote, muuttuu edelleen sekundäärisiksi ja tertiäärisiksi metaboliiteiksi.

Pediatriset potilaat

Yhteisvaikutuksia on tutkittu vain aikuisille tehdyissä tutkimuksissa.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Naiset, jotka voivat tulla raskaaksi

Naisten, jotka voivat tulla raskaaksi, on käytettävä tehokasta ehkäisyä Xadago-hoidon aikana.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja safinamidin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu raskauden tai imetyksen aikaisen safinamidialtistuksen aiheuttamia haittavaikutuksia (ks. kohta 5.3). Naisia, jotka voivat tulla raskaaksi, on neuvottava välttämään raskaaksi tulemista safinamidihoidon aikana. Xadago-valmistetta ei pidä käyttää raskauden aikana.

Imetys

Rintamaidon kautta altistetuilla rotanpoikasilla havaittujen haittavaikutusten perusteella safinamidin oletetaan erittyvän rintamaitoon (ks. kohta 5.3). Imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Xadago-valmistetta ei pidä käyttää rintaruokinnan aikana.

Hedelmällisyys

Eläinkokeissa safinamidihoidon on todettu aiheuttavan naarasrottien lisääntymiskykyyn ja urosrottien siemennesteen laatuun liittyviä haittavaikutuksia, mutta sillä ei ollut vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Xadago-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on kuitenkin kehotettava noudattamaan varovaisuutta vaarallisten koneiden (ajoneuvot mukaan lukien) käytössä, kunnes he ovat varmoja, että Xadago ei vaikuta heihin haitallisesti.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

Xadagon turvallisuusprofiili perustuu kliiniseen kehitysohjelmaan, johon osallistui yli 3 000 tutkittavaa, joista yli 500 sai hoitoa yli 2 vuoden ajan.

SSRI- ja SNRI-lääkkeiden, tri-/tetrasyklisten lääkkeiden, masennuslääkkeiden ja MAO:n estäjien samanaikaisen käytön yhteydessä tiedetään esiintyvän vakavia haittavaikutuksia, joita ovat mm. hypertensiivinen kriisi (korkea verenpaine, kollapsi), pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä (sekavuus, hikoilu, lihasjäykkyys, hypertermia, kreatiinikinaasin [CK] kohoaminen), serotoniinioireyhtymä (sekavuus, hypertensio, lihasjäykkyys, aistiharhat) ja hypotensio. MAO:n estäjien ja sympatomimeettisten lääkevalmisteiden samanaikaisen käytön yhteydessä on raportoitu lääkeyhteisvaikutuksia.

Impulssikontrollin häiriöt: dopamiiniagonisteja tai muitadopaminergisiä lääkkeillä käyttävillä potilailla saattaa ilmetä pelihimoa, libidon lisääntymistä, pakonomaista tuhlaamista tai ostovimmaa ja ahmimishäiriötä tai pakonomaista syömistä.

Haittavaikutustaulukko

Seuraavassa taulukossa on esitetty kaikki kliinisissä tutkimuksissa havaitut haittatapahtumat, jotka katsottiin hoitoon liittyviksi.

Haittavaikutukset on luokiteltu esiintymistiheyden mukaan seuraavasti: hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinainen (≥ 1/10 000,

< 1/1 000), hyvin harvinainen (< 1/10 000) ja tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Elinryhmä

Hyvin

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

 

yleinen

 

 

 

Infektiot

 

 

virtsatietulehdus

bronkopneumonia,

 

 

 

 

paise,

 

 

 

 

nasofaryngiitti,

 

 

 

 

pyoderma,

 

 

 

 

nuha,

 

 

 

 

hammasinfektio,

 

 

 

 

virusinfektio

 

 

 

 

 

Hyvän- ja

 

 

tyvisolukarsinooma

pehmeä fibrooma,

pahanlaatuiset

 

 

 

luomi,

kasvaimet

 

 

 

rasvasyylä,

(mukaan lukien

 

 

 

ihon papillooma

kystat ja polyypit)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Veri ja imukudos

 

 

anemia,

eosinofilia,

 

 

 

leukopenia,

lymfosytopenia

 

 

 

punasolujen

 

 

 

 

poikkeavuus

 

 

 

 

 

 

Aineenvaihdunta

 

 

ruokahalun väheneminen,

kakeksia,

ja ravitsemus

 

 

hypertriglyseridemia,

hyperkalemia

 

 

 

ruokahalun lisääntyminen,

 

 

 

 

hyperkolesterolemia,

 

 

 

 

hyperglykemia

 

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

unettomuus

aistiharhat,

pakkotoiminnot,

 

 

 

masennus,

delirium,

 

 

 

epätavalliset unet,

hämmentyneisyys,

 

 

 

ahdistuneisuus,

harhat,

 

 

 

sekavuustila,

impulsiivinen käytös,

 

 

 

affektilabiilius,

heikentynyt libido,

 

 

 

lisääntynyt libido,

pakkomielteiset ajatukset,

 

 

 

psykoottiset häiriöt,

paranoia,

 

 

 

levottomuus,

ennenaikainen

 

 

 

unihäiriöt

siemensyöksy,

 

 

 

 

unikohtaukset,

 

 

 

 

sosiaalinen fobia,

 

 

 

 

itsemurha-ajatukset

Hermosto

 

dyskinesia,

parestesia,

poikkeava koordinaatio,

 

 

uneliaisuus,

tasapainohäiriö,

tarkkaavuushäiriö,

 

 

heitehuimaus,

hypoestesia,

makuaistin häiriöt,

 

 

päänsärky,

dystonia,

hyporefleksia,

 

 

Parkinsonin

pään alueen

radikulaarinen kipu,

 

 

tauti

epämukavuuden tunne,

levottomat

 

 

 

dysartria,

jalat -oireyhtymä,

 

 

 

pyörtyminen,

sedaatio

 

 

 

kognitiivinen häiriö

 

 

 

 

 

 

Elinryhmä

Hyvin

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

 

yleinen

 

 

 

Silmät

 

kaihi

näön hämärtyminen,

heikkonäköisyys,

 

 

 

skotooma,

värinäön häiriö,

 

 

 

kahtena näkeminen,

diabeettinen

 

 

 

valonarkuus,

verkkokalvosairaus,

 

 

 

verkkokalvon häiriöt,

erytropsia,

 

 

 

sidekalvotulehdus,

silmän verenvuoto,

 

 

 

glaukooma

silmän kipu,

 

 

 

 

silmäluomen turvotus,

 

 

 

 

kaukotaittoisuus,

 

 

 

 

keratiitti,

 

 

 

 

lisääntynyt kyyneleritys,

 

 

 

 

hämäräsokeus,

 

 

 

 

näköhermon nystyn

 

 

 

 

turvotus,

 

 

 

 

ikänäkö,

 

 

 

 

karsastus

Kuulo ja

 

 

huimaus

 

tasapainoelin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sydän

 

 

sydämentykytys,

sydäninfarkti

 

 

 

takykardia,

 

 

 

 

sinusbradykardia,

 

 

 

 

rytmihäiriö

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

 

ortostaattinen

hypertensio,

valtimospasmi,

 

 

hypotensio

hypotensio,

valtimonkovettumistauti,

 

 

 

suonikohjut

hypertensiivinen kriisi

 

 

 

 

 

Hengityselimet,

 

 

yskä,

bronkospasmi,

rintakehä ja

 

 

hengenahdistus,

äänihäiriö,

välikarsina

 

 

vuotava nenä

suunielun kipu,

 

 

 

 

suunielun spasmi

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimi

 

pahoinvointi

ummetus,

vatsahaava,

stö

 

 

dyspepsia,

röyhtäily,

 

 

 

oksentelu,

ylemmän maha-

 

 

 

suun kuivuminen,

suolikanavan verenvuoto

 

 

 

ripuli,

 

 

 

 

vatsakipu,

 

 

 

 

mahatulehdus,

 

 

 

 

ilmavaivat,

 

 

 

 

vatsan turvotus,

 

 

 

 

liiallinen syljeneritys,

 

 

 

 

ruokatorven refluksitauti,

 

 

 

 

aftainen suutulehdus

 

 

 

 

 

 

Maksa ja sappi

 

 

 

hyperbilirubinemia

Elinryhmä

Hyvin

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

 

yleinen

 

 

 

Iho ja ihonalainen

 

 

hyperhidroosi,

hiustenlähtö,

kudos

 

 

yleiskutina,

rakkula,

 

 

 

valoherkkyysreaktio,

kosketusihottuma,

 

 

 

eryteema

dermatoosi,

 

 

 

 

mustelma,

 

 

 

 

likenoidinen keratoosi,

 

 

 

 

yöhikoilu,

 

 

 

 

kipu iholla,

 

 

 

 

pigmentaatiohäiriö,

 

 

 

 

psoriaasi,

 

 

 

 

seborrooinen dermatiitti

Luusto, lihakset ja

 

 

selkäkipu,

selkärankareuma,

sidekudos

 

 

nivelkipu,

kylkikipu,

 

 

 

lihaskouristus,

nivelten turvotus,

 

 

 

lihasjäykkyys,

tuki- ja liikuntaelinten

 

 

 

raajakipu,

kipu,

 

 

 

lihasheikkous,

myalgia,

 

 

 

painavuuden tunne

niskakipu,

 

 

 

 

artroosi,

 

 

 

 

nivelnestekysta

 

 

 

 

 

Munuaiset ja

 

 

tihentynyt virtsaamistarve

virtsaamispakko,

virtsatiet

 

 

yöllä,

polyuria, pyuria,

 

 

 

kipu virtsatessa

virtsaamisen

 

 

 

 

aloitusvaikeus

 

 

 

 

 

Sukupuolielimet ja

 

 

erektiohäiriö

hyvälaatuinen eturauhasen

rinnat

 

 

 

liikakasvu,

 

 

 

 

rintojen häiriöt,

 

 

 

 

rintojen kipu

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja

 

 

uupumus,

heikentynyt lääkkeen

antopaikassa

 

 

astenia,

vaikutus,

todettavat haitat

 

 

kävelyhäiriöt,

lääkeintoleranssi,

 

 

 

perifeerinen turvotus,

viluisuus,

 

 

 

kipu,

huono olo,

 

 

 

kuuma olo

kuume,

 

 

 

 

kseroosi

 

 

 

 

 

Elinryhmä

Hyvin

Yleinen

Melko harvinainen

Harvinainen

 

yleinen

 

 

 

Tutkimukset

 

 

painon lasku,

veren kalsiumin lasku,

 

 

 

painon nousu,

veren kaliumin lasku,

 

 

 

kohonnut veren

veren kolesterolin lasku,

 

 

 

kreatiinifosfokinaasi,

kehon lämpötilan nousu,

 

 

 

kohonneet veren

sydämen sivuäänet,

 

 

 

triglyseridit,

poikkeavuus sydämen

 

 

 

kohonnut veren glukoosi,

rasitustestissä,

 

 

 

kohonnut veren urea,

hematokriitin lasku,

 

 

 

kohonnut veren alkaalinen

hemoglobiinin lasku,

 

 

 

fosfataasi,

INR-arvon (International

 

 

 

kohonnut veren

Normalised Ratio) lasku,

 

 

 

bikarbonaatti,

lymfosyyttimäärän

 

 

 

kohonnut veren kreatiniini,

pieneneminen,

 

 

 

pidentynyt QT-aika

verihiutalemäärän

 

 

 

sydänsähkökäyrässä,

pieneneminen,

 

 

 

poikkeavuudet maksan

kohonnut VLDL (very low

 

 

 

toimintakokeissa,

density

 

 

 

poikkeavuudet virtsa-

lipoprotein) -kolesteroli

 

 

 

kokeiden tuloksissa,

 

 

 

 

verenpaineen nousu,

 

 

 

 

verenpaineen lasku,

 

 

 

 

poikkeavat löydökset

 

 

 

 

silmätutkimuksissa

 

 

 

 

 

 

Vammat ja

 

Kaatuminen

Jalan murtuma

Ruhjevamma,

myrkytykset

 

 

 

rasvaembolia,

 

 

 

 

päävamma,

 

 

 

 

suuvamma,

 

 

 

 

luuston vamma

 

 

 

 

 

Sosiaaliset

 

 

 

Pelihimo

olosuhteet

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Dyskinesia oli yleisin raportoitu haittavaikutus potilailla, jotka saivat safinamidia yhdessä pelkän levodopan tai muiden Parkinsonin taudin hoitojen kanssa. Dyskinesia ilmeni hoidon varhaisvaiheessa, luokiteltiin vaikeaksi, johti hyvin harvoin hoidon keskeyttämiseen (noin 1,5 %:lla potilaista) eikä vaatinut annoksen pienentämistä yhdelläkään potilaalla.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä

haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Potilaalla, jonka epäiltiin ottaneen määrättyä 100 mg:n vuorokausiannosta suurempia annoksia kuukauden ajan, raportoitiin sekavuutta, uneliaisuutta, hajamielisyyttä sekä pupillien laajenemista. Nämä oireet katosivat lääkevalmisteen käytön lopettamisen myötä ilman jälkiseurauksia.

Tahallisen tai tahattoman yliannostuksen aiheuttamat oireet liittyvät oletettavasti Xadago-valmisteen farmakodynaamiseen profiiliin: MAO-B:n esto aktiviteetista riippuvaisten Na+-kanavien salpauksen kautta. Liiallisen MAO-B:n eston (dopamiinitason nousu) oireisiin voivat kuulua hypertensio, posturaalinen hypotensio, hallusinaatiot, kiihtyneisyys, pahoinvointi, oksentelu ja dyskinesia.

Safinamidille ei tunneta vasta-ainetta, eikä sen yliannostukseen ole spesifistä hoitokeinoa. Merkittävässä yliannostustapauksessa Xadago-hoito on keskeytettävä ja annettava kliiniseen tarpeeseen perustuvaa oireenmukaista hoitoa.

5 FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Parkinsonismilääkkeet, MAO-B:n estäjät,

ATC-koodi: N04BD03

Vaikutusmekanismi

Safinamidilla on sekä dopaminerginen että ei-dopaminerginen vaikutusmekanismi. Safinamidi on MAO-B:n estäjä, jolla on hyvin selektiivinen ja palautuva vaikutus ja joka lisää solunulkoista dopamiinipitoisuutta striatumissa. Safinamidin vaikutuksen katsotaan tapahtuvan jännitteen säätelemien natriumkanavien (Na+) tilasta riippuvaisen salpaamisen ja glutamaatin stimuloidun vapautumisen moduloinnin välityksellä. Ei-dopaminergisten vaikutusmekanismien vaikutuksen osuutta kokonaisvaikutuksesta ei ole määritetty.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Parkinsonin tautia sairastavilla potilailla tehdyistä tutkimuksista kehitetyt populaatiofarmakokineettiset mallit osoittavat, että safinamidin farmakokineettiset ja farmakodynaamiset vaikutukset eivät ole iästä, sukupuolesta, painosta, munuaisten toiminnasta ja levodopa-altistuksesta riippuvaisia, ja että annosten muuttaminen näiden muuttujien perusteella ei ole tarpeen.

Parkinsonin tautia sairastaville potilaille tehdyistä lumelääkekontrolloiduista tutkimuksista saatujen haittatapahtumatietojen yhdistetyt analyysit osoittavat, että safinamidin ja monien yleisten lääkkeiden (verenpainelääkkeet, beetasalpaajat, kolesterolia alentavat lääkkeet, tulehduskipulääkkeet [NSAIDit], masennuslääkkeet jne.) samanaikainen käyttö tässä potilaspopulaatiossa ei liity suurentuneeseen haittatapahtumariskiin. Tutkimuksia ei stratifioitu samanaikaisen lääkityksen pohjalta, eikä näillä lääkevalmisteilla ole tehty satunnaistettuja yhteisvaikutustutkimuksia.

Kliininen teho

Tutkimukset Parkinsonin taudin keski- ja myöhäisvaiheessa oleville potilaille

Xadago-valmisteen tehoa lisälääkkeenä Parkinsonin taudin keski- ja myöhäisvaiheessa oleville potilaille, joilla on motorisen toiminnan vaihtelua ja jotka saivat parhaillaan pelkkää levodopaa tai yhdistelmähoitoa muiden Parkinson-lääkkeiden kanssa, arvioitiin kahdessa kaksoissokkoutetussa, lumelääkekontrolloidussa tutkimuksessa: SETTLE-tutkimus (tutkimus 27919; 50–100 mg/vrk; 24 viikkoa), ja tutkimus 016/018 (50 ja 100 mg/vrk; 2 vuoden pituinen kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloitu tutkimus).

Ensisijaisena tehoa kuvaavana muuttujana oli lähtötason ja päätetapahtuman välinen muutos ON- vaiheessa (aika, jolloin oireet ovat hyvin hallinnassa) ilman häiritsevää dyskinesiaa.

Toissijaisia tehoa kuvaavia muuttujia olivat OFF-vaihe (aika, jolloin oireiden hallinta on heikompaa), UPDRS II- ja III- (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale – kohdat II ja III) sekä CGI-C (Clinical Global Impression of Change) -mittarit.

Sekä SETTLE-tutkimuksen että tutkimusten 016/018 tulosten perusteella safinamidi oli 50 mg:n ja 100 mg:n tavoitevuorokausiannoksilla ensisijaisen ja valittujen toissijaisten tehoa kuvaavien muuttujien osalta merkittävästi lumelääkettä tehokkaampi, kuten alla olevassa taulukossa esitetään. Vaikutus ON-vaiheen kestoon säilyi 24 kuukauden pituisen kaksoissokkoutetun hoitovaiheen loppuun saakka molemmilla safinamidiannoksilla osalta lumelääkkeeseen verrattuna.

Tutkimus

 

 

 

 

016/018

 

 

 

 

(24 viikkoa)

 

(2 vuotta)

 

(SETTLE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(24 viikkoa)

Annos (mg/vrk) (a)

 

 

Safinamidi

 

Safinamidi

 

Safina

 

Lumelä

Lumelä

Lumelä

midi

 

 

 

 

 

 

 

 

äke

 

 

äke

 

äke

50–100

 

 

 

 

 

 

 

(d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Satunnaistettu

 

 

 

Ikä (vuotta) (b)

59,4

 

60,1

 

60,1

59,4

60,1

 

60,1

62,1

61,7

 

(9,5)

 

(9,7)

 

(9,2)

(9,5)

(9,7)

 

(9,2)

(9,0)

(9,0)

Taudin kesto (vuotta) (b)

8,4

 

7,9 (3,9)

 

8,2

8,4 (3,8)

7,9

 

8,2

9,0

8,9

 

(3,8)

 

 

(3,8)

(3,9)

 

(3,8)

(4,9)

(4,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ON-vaiheen kesto ilman

häiritsevää dyskinesiaa (tuntia) (c)

 

 

 

 

 

Lähtötaso (b)

9,3

 

9,4 (2,2)

 

9,6

9,3 (2,2)

9,4

 

9,6

9,1

9,3

 

(2,2)

 

 

(2,5)

(2,2)

 

(2,5)

(2,5)

(2,4)

Muutos, LSM (SE)

0,5

 

1,0 (0,2)

 

1,2

0,8 (0,2)

1,4

 

1,5

0,6

1,4

 

(0,2)

 

 

(0,2)

(0,2)

 

(0,2)

(0,1)

(0,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS-ero vs. lumelääke

 

 

0.5

 

0.7

 

0.6

 

0.7

 

0.9

 

 

 

[0,1;

 

[0,3;

 

[0,1;

 

[0,2;

 

[0,6;

95 % CI

 

 

0,9]

 

1,0]

 

1,0]

 

1,1]

 

1,2]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0054

 

0.0002

 

0.0110

 

0.0028

 

<0,000

p-arvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

OFF-vaiheen kesto (tuntia)

(c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lähtötaso (b)

5,3

 

5,2 (2,0)

 

5,2

5,3 (2,1)

5,2

 

5,2

5,4

5,3

 

(2,1)

 

 

(2,2)

(2,2)

 

(2,1)

(2,0)

(2,0)

Muutos, LSM (SE)

-0,8

 

-1,4

 

-1,5

-1,0

-1,5

 

-1,6

-0,5

-1,5

 

(0,20)

 

(0,20)

 

(0,20)

(0,20)

(0,19)

 

(0,19)

(0,10)

(0,10)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LS-ero vs. lumelääke

 

 

-0.6

 

-0.7

 

-0.5

 

-0.6

 

-1.0

 

 

 

[-0,9;

 

[-1,0;

 

[-0,8;

 

[-0,9;

 

[-1,3;

95 % CI

 

 

-0,3]

 

-0,4]

 

-0,2]

 

-0,3]

 

-0,7]

p-arvo

 

 

0.0002

 

<0,000

 

0.0028

 

0.0003

 

<0,000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

UPDRS III (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lähtötaso (b)

28,6

 

27,3

 

28,4

28,6

27,3

 

28,4

23,0

22,3

 

(12,0)

 

(12,8)

 

(13,5)

(12,0)

(12,8)

 

(13,5)

(12,8)

(11,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutos, LSM (SE)

-4,5

 

-6,1

 

-6,8

-4,4

-5,6

 

-6,5

-2,6

-3,5

Tutkimus

 

 

 

 

 

016/018

 

 

 

 

(24 viikkoa)

 

 

(2 vuotta)

 

(SETTLE)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(24 viikkoa)

Annos (mg/vrk) (a)

 

 

Safinamidi

 

 

Safinamidi

 

Safina

 

Lumelä

Lumelä

Lumelä

midi

 

 

 

 

 

 

 

 

äke

 

 

äke

 

 

äke

50–100

 

 

 

 

 

 

 

 

(d)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(0,83)

 

(0,82)

 

(0,82)

(0,85)

 

(0,84)

 

(0,84)

(0,34)

(0,34)

LS-ero vs. lumelääke

 

 

-1.6

 

-2.3

 

 

-1.2

 

-2.1

 

-0.9

 

 

 

[-3,0;

 

[-3,7;

 

 

[-2,6;

 

[-3,5;

 

[-1,8;

95 % CI

 

 

-0,2]

 

-0,9]

 

 

0,2]

 

-0,6]

 

0,0]

p-arvo

 

 

0.0207

 

0.0010

 

 

0.0939

 

0.0047

 

0.0514

UPDRS II (c)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lähtötaso (b)

12,2

 

11,8

 

12,1

12,2

 

11,8

 

12,1

10,4

10,0

 

(5,9)

 

(5,7)

 

(5,9)

(5,9)

 

(5,7)

 

(5,9)

(6,3)

(5,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Muutos, LSM (SE)

-1,2

 

-1,9

 

-2,3

-1,4

 

-2,0

 

-2,5

-0,8

-1,2

 

(0,4)

 

(0,4)

 

(0,4)

(0,3)

 

(0,3)

 

(0,3)

(0,2)

(0,2)

LS-ero vs. lumelääke

 

 

-0.7

 

-1.1

 

 

-0.6

 

-1.1

 

-0.4

 

 

 

[-1,3;

 

[-1,7;

 

 

[-1,3;

 

[-1,8;

 

[-0,9;

95 % CI

 

 

-0,0]

 

-0,5]

 

 

0,0]

 

-0,4]

 

0,0]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

 

0.0367

 

0.0007

 

 

0.0676

 

0.0010

 

0.0564

Vasteanalyysi (post-hoc) (e)

n(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ON-vaiheen pidentyminen

 

 

 

 

≥ 60 minuutilla

(43,9)

 

(54,8)

 

(56,0)

(47,2)

 

(57,6)

 

(54,2)

(42,5)

(56,3)

p-arvo

 

 

0.0233

 

0.0122

 

 

0.0308

 

0.1481

 

0.0013

≥ 60 minuuttia pidempi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ON-vaihe ja lyhyempi

 

 

 

 

 

OFF-vaihe sekä ≥ 30 %:n

 

 

 

 

24 (8,8)

(15,1)

 

(24,0)

 

(25,9)

(13,2)

 

(19,8)

 

(19,4)

(18,1)

parannus UPDRS III -

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pistemäärässä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvo

 

 

0.0216

 

0.0061

 

 

0.0671

 

0.0827

 

0.0017

CGI-C: potilaat, joiden tila

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parani

 

 

 

 

26 (9,5)

huomattavasti / erittäin

(19,8)

 

(33,2)

 

(36,1)

(21,7)

 

(28,6)

 

(29,6)

(24,4)

huomattavasti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0017

 

0.0002

 

 

0.0962

 

0.0575

 

<0,000

p-arvo (f)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(a) Päivittäinen tavoiteannos, (b) Keskiarvo (SD), (c) analyysipopulaatio (mITT); MMRM-malli, jolla analysoitiin muutosta lähtötason ja päätetapahtuman välillä ja jossa hoidolla, alueella ja käynnillä oli kiinteä vaikutus ja lähtötason arvo oli kovariaatti; (d) tavoiteannos 100 mg/vrk; (e) analyysipopulaatio (mITT); tiedot esitetään niiden potilaiden lukumääränä (prosenttiosuutena), jotka täyttävät kussakin ryhmästä vasteen saaneen määritelmän (f) khiin neliö -testi hoitoryhmien ristitulosuhteesta

lumelääkkeeseen verrattuna logistisen regressiomallin avulla, jossa hoidolla ja maalla on kiinteä vaikutus.

SE keskivirhe, SD keskihajonta, LSM pienimmän neliösumman keskiarvo (Least Square Mean), LS- ero pienimmän neliösumman ero verrattuna lumelääkkeeseen

mITT-populaatio: Tutkimus 016/018 – lumelääke (n = 212), safinamidi 50 mg/vrk (n = 217) ja 100 mg/vrk (n = 216), ja SETTLE-tutkimus – lumelääke (n = 270), safinamidi 50–100 mg/vrk (n = 273).

Pediatriset potilaat

Safinamidin farmakodynaamisia vaikutuksia ei ole määritetty lapsilla ja nuorilla.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Yhden tai useamman suun kautta otetun safinamidiannoksen imeytyminen on nopeaa; paasto- olosuhteissa Tmax saavutetaan noin 1,8–2,8 tunnissa annostelun jälkeen. Absoluuttinen hyötyosuus on suuri (95 %), mikä osoittaa, että safinamidi imeytyy melkein täysin suun kautta annosteltuna ja että ensikierron metabolia on merkityksetön. Runsaan imeytymisen perusteella safinamidi luokitellaan erittäin läpäiseväksi aineeksi.

Jakautuminen

Jakautumistilavuus (volume of distribution, Vss) on noin 165 litraa, mikä on 2,5 kertaa kehon tilavuus ja viittaa safinamidin laajaan verisuonten ulkopuoliseen jakautumiseen. Kokonaispuhdistumaksi määritettiin 4,6 l/h, jonka perusteella safinamidi luokitellaan lääkeaineeksi, jonka puhdistuma on alhainen.

Safinamidi sitoutuu plasman proteiineihin 88–90-prosenttisesti.

Biotransformaatio

Ihmisessä safinamidi eliminoituu lähes yksinomaan metaboloitumalla (muuttumattoman safinamidin eritys virtsaan oli <10 %) pääasiallisesti suurkapasiteettisten, tähän asti määrittämättömien amidaasien välityksellä. Ihmisen hepatosyyteillä tehdyissä in vitro -kokeissa amidaasien estämisen esti kokonaan NW-1153:n muodostumisen. Veressä, plasmassa, seerumissa, simuloidussa mahanesteessä ja simuloidussa suolistonesteessä olevat amidaasit sekä ihmisen karboksyyliesteraasit vCE-1 ja hCE-2 eivät aiheuta safinamidin biotransformaatiota NW-1153:ksi. Rasvahappoamidihydrolaasi pystyi katalysoimaan NW-1153:n muodostumista vain vähäisessä määrin. Tästä syystä muuntuminen NW- 1153:ksi tapahtuu todennäköisesti muiden amidaasien vaikutuksesta. Safinamidin metabolia ei ole riippuvainen sytokromi-P450 (CYP) -entsyymeistä.

Metaboliittien rakenneselvitys paljasti kolme safinamidin metabolista pääreittiä. Pääasialliseen reittiin kuuluu amidirakenteen hydrolyyttinen oksidaatio, josta syntyy ensisijainen metaboliitti, safinamidihappo (NW-1153). Toiseen reittiin kuuluu eetterisidoksen oksidatiivinen pilkkominen, jolloin muodostuu O-debentsyloitua safinamidia (NW-1199).N-dealkyloitua happoa (NW-1689) muodostuu safinamidin (vähäinen) tai ensisijaisen safinamidihappometaboliitin (NW-1153) (suurempi) amiinisidoksen oksidatiivisen pilkkomisen kautta. N-dealkyloitu happo (NW-1689) käy läpi glukuronihappokonjugaation, jolloin muodostuu asyyliglukuronidia. Yksikään näistä metabolisteista ei ole aktiivinen.

Safinamidi ei vaikuta indusoivan tai inhiboivan merkitsevästi entsyymejä kliinisesti merkittävillä pitoisuuksilla. In vitro -metaboliatutkimukset ovat osoittaneet, että ihmisille oleelliset pitoisuudet (vapaan safinamidin Cmax 0,4 mikroM annoksella 100 mg/vrk) eivät merkitsevästi indusoi tai inhiboi sytokromeja P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A3/5. Ketokonatsolilla, levodopalla sekä CYP1A2- ja CYP3A4-substraateilla (kofeiini ja midatsolaami) tehdyissä, erityisesti

lääkeaineiden yhteisvaikutusta kartoittavissa tutkimuksissa ei ole havaittu kliinisesti merkittäviä vaikutuksia safinamidin tai levodopan, kofeiinin ja midatsolaamin farmakokinetiikkaan.

Massatasetutkimus osoitti, että muuttumattoman 14C-safinamidin plasman AUC0-24h-arvo vastasi noin 30 %:sta kokonaisradioaktiivisuudesta (AUC0-24h), mikä viittaa laajaan metaboliaan.

Kuljettajat

Alustavat in vitro -tutkimukset ovat osoittaneet, että safinamidi ei ole P-gp-, BCRP-, OAT1B1-, OAT1B3-, OATP1A2- tai OAT2P1-kuljettajan substraatti. NW-1153-metaboliitti ei ole OCT2:n tai OAT1:n substraatti, mutta se on OAT3:n substraatti. Tämä yhteisvaikutus saattaa pienentää NW- 1153:n puhdistumaa ja lisätä sille altistumista. Systeeminen altistus NW-1153:lle on kuitenkin vähäinen (1/10 annetusta safinamidista), ja koska NW-1153 metaboloituu vielä sekundääreiksi ja tertiääreiksi metaboliiteiksi, sillä ei todennäköisesti ole kliinistä merkitystä.

Safinamidi inhiboi ohimenevästi BCRP-proteiinia ohutsuolessa (ks. kohta 4.5). Safinamidi vaikutti estävästi OATP1A2:een ja OATP2P1:een pitoisuudella 50 mikroM. Koska safinamidin pitoisuudet plasmassa ovat huomattavasti pienempiä, näiden substraattien samanaikainen anto ei todennäköisesti aiheuta kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia. Enimmäispitoisuudella 5 mikroM NW-1153 ei vaikuta estävästi OCT2:een, MATE1:een tai MATE2:een.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Safinamidin farmakokinetiikka on lineaarista kerta-annosten ja toistuvien annosten jälkeen. Aikariippuvaisuutta ei ole havaittu.

Eliminaatio

Safinamidi metaboloituu lähes täydellisesti (< 10 % annostellusta annoksesta löydettiin muuttumattomana virtsassa). Valmisteeseen liittyvä radioaktiivisuus erittyi suurilta osin virtsaan (76 %) ja vain pieniltä osin ulosteeseen (1,5 %) 192 tunnin jälkeen. Kokonaisradioaktiivisuuden eliminaation terminaalinen puoliintumisaika oli noin 80 tuntia.

Safinamidin eliminaation puoliintumisaika on 20–30 tuntia. Vakaa tila saavutetaan viikon kuluessa.

Maksan vajaatoimintaa sairastavat

Lievää maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuminen safinamidille suureni hiukan (AUC-arvo suureni 30 %), kun taas kohtalaista maksan vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuminen safinamidille suureni noin 80 % (ks. kohta 4.2).

Munuaisten vajaatoimintaa sairastavat

Kohtalaista tai vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden altistuminen safinamidille ei muuttunut verrattuna terveisiin tutkittaviin (ks. kohta 4.2).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Jyrsijöillä havaittiin verkkokalvon rappeutumista havaittiin safinamidin toistuvan annon jälkeen. Toistuvasta annosta aiheutunut systeeminen altistus oli pienempi kuin potilaiden ennakoitu

systeeminen altistus käytettäessä suurimpia mahdollisia hoitoannoksia. Apinoilla ei havaittu verkkokalvon rappeutumista huolimatta systeemisestä altistumisesta, joka oli suurempaa kuin jyrsijöillä tai enimmäisannosta käyttävillä potilailla.

Pitkäaikaistutkimuksissa eläimillä on havaittu kouristuksia (plasman AUC-arvon perusteella altistus oli1,6–12,8-kertainen verrattuna kliiniseen altistukseen ihmisellä). Jyrsijöiden maksassa havaittiin hypertrofiaa ja rasvoittumista , kun altistus oli samaa luokkaa kuin ihmisellä. Fosfolipidoosia havaittiin pääasiassa keuhkoissa jyrsijöillä (altistus oli samaa luokkaa kuin ihmisellä) ja apinoilla (yli 12-kertaa suuremmalla altistuksella kuin ihmisellä).

Safinamidi ei ollut genotoksinen in vivo eikä useissa bakteereita tai nisäkkäiden soluja käyttävissä in vitro -järjestelmissä.

Hiirille ja rotille tehtyjen karsinogeenisuutta koskevien tutkimusten tuloksista ei ilmennyt näyttöä safinamidiin liittyvästä tuumorigeenisuudesta, kun systeeminen altistus oli 2,3 (hiiri) ja 4,0 kertaa (rotta) suurempi kuin enimmäisannoksella hoidettavien potilaiden ennakoitu systeeminen altistus.

Naarasrotille tehdyissä hedelmällisyystutkimuksissa havaittiin pienempi kiinnittyneiden munasolujen ja keltarauhasten määrä käytettäessä annoksia, jotka olivat kolminkertaiset ihmisen ennakoituun altistukseen nähden. Urosrotilla havaittiin pieniä muutoksia siittiöiden morfologiassa ja siittiösolujen liikkuvuuden hidastumista käytettäessä annoksia, jotka olivat 1,4-kertaiset ihmisen ennakoituun altistukseen nähden. Safinamidilla ei ollut vaikutusta urosrottien hedelmällisyyteen.

Rotille ja kaneille tehdyissä alkion ja sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa safinamidi aiheutti epämuodostumia käytettäessä annoksia, jotka olivat 2 (rotta) ja 3 (kani) kertaa suurempia kuin ihmiselle käytettävät hoitoannokset. Alkion ja sikiön kehitystä koskevissa tutkimuksissa safinamidin ja levodopan/karbidopan samanaikainen käyttö aiheutti yhteisvaikutuksia ja lisäsi sikiön luuston epämuodostumien esiintyvyyttä verrattuna kumpaankin hoitoon yksinään.

Rotan pre- ja postnataalista kehitystä koskevassa tutkimuksessa havaittiin poikasten kuolleisuutta, maidon puuttumista vatsasta ja neonataalista maksatoksisuutta käytettäessä annoksia, jotka vastaavat ihmisen ennakoitua altistusta. Safinamidille imetyksen aikana altistuneissa poikasissa maksaan kohdistuva toksisuus ja siihen liittyvät oireet, kuten keltainen/oranssi iho ja kallo, johtuvat pääasiassa kohdunsisäisestä altistumisesta, kun taas rintamaidon kautta tapahtuneella altistuksella oli vain vähäinen vaikutus.

6 FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Tablettiydin

Mikrokiteinen selluloosa

Tyypin A krospovidoni

Magnesiumstearaatti

Piioksidi, kolloidinen, vedetön

Kalvopäällyste

Hypromelloosi

Polyeteeniglykoli 6000

Titaanidioksidi (E171)

Punainen rautaoksidi (E172)

Kiille (E555)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen

6.3Kestoaika

36 kuukautta

6.4Säilytys

Tämä lääkevalmiste ei vaadi erityisiä säilytysolosuhteita.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko

PVC/PVDC/alumiini-läpipainopakkaukset, joissa 14, 28, 30, 90 ja 100 tablettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle

Ei erityisvaatimuksia hävittämisen suhteen

7 MYYNTILUVAN HALTIJA

Zambon S.p.A.

Via Lillo del Duca 10 20091 Bresso (MI), Italia puh: +39 02 665241 faksi: +39 02 665 01492

email: info.zambonspa@zambongroup.com

8 MYYNTILUVAN NUMERO(T)

Xadago 50 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/14/984/001

EU/1/14/984/002

EU/1/14/984/003

EU/1/14/984/004

EU/1/14/984/005

Xadago 100 mg, tabletti, kalvopäällysteinen

EU/1/14/984/006

EU/1/14/984/007

EU/1/14/984/008

EU/1/14/984/009

EU/1/14/984/010

9 MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 24 helmikuu 2015

10 TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä