Xaluprine (Mercaptopurine Nova Laboratories) (6-mercaptopurine monohydrate) – Valmisteyhteenveto - L01BB02

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xaluprine 20 mg/ml -oraalisuspensio

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄ

Yksi millilitra suspensiota sisältää merkaptopuriinimonohydraattia määrän, joka vastaa 20 milligrammaa merkaptopuriinia.

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan:

Yksi millilitra suspensiota sisältää 3 mg aspartaamia, 1 mg metyylihydroksibentsoaattia (natriumsuolana), 0,5 mg etyylihydroksibentsoaattia (natriumsuolana) ja sakkaroosia (jäämiä).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. Kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Oraalisuspensio.

Suspensio on väriltään vaaleanpunaista tai ruskeaa.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Xaluprine on tarkoitettu akuutin lymfoblastileukemian (ALL) hoitoon aikuisilla, nuorilla ja lapsilla.

4.2Annostus ja antotapa

Xaluprine-hoito tulee antaa akuuttia lymfoblastileukemiaa sairastavien potilaiden hoitoon perehtyneen lääkärin tai muun terveydenhoitoalan ammattilaisten valvonnassa.

Annostus

Annos määrätään seuraamalla huolellisesti hematotoksisuutta, ja annos säädetään yksilökohtaisesti ja tarkasti jokaiselle potilaalle sopivaksi hoitoprotokollan mukaan. Aloitus- tai tavoiteannos on hoitovaiheen mukaan vaihdellen yleensä 25-75 mg/m2 (kehon pinta-ala, BSA) vuorokaudessa, mutta potilailla, joilla tiopuriinimetyylitransferaasientsyymin (TPMT) aktiivisuus on vähentynyt tai joilta se puuttuu (ks. kohta 4.4), se on pienempi.

Xaluprine-hoitoa saavien potilaiden hematologista seurantaa. Optimaalista aloitusannosta ei ole määritetty potilaille, joilla on homotsygoottinen puutos (ks. kohta 4.4).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat

Iäkkäitä potilaita koskevia erityisiä tutkimuksia ei ole tehty. On kuitenkin suositeltavaa seurata näiden potilaiden munuaisten ja maksan toimintaa, ja mikäli vajaatoimintaa ilmenee, Xaluprine-annoksen pienentämistä on harkittava.

Munuaisten vajaatoiminta

6-merkaptopuriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu virallisesti munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Tämän vuoksi erityisiä annossuosituksia ei voida antaa. Munuaisten vajaatoiminta saattaa hidastaa merkaptopuriinin ja sen metaboliittien poistumista ja siten suurentaa kumulatiivista vaikutusta. Tämän vuoksi aloitusannoksen pienentämistä on harkittava potilailla, joilla on munuaisten vajaatoiminta. Potilaita on seurattava jatkuvasti annokseen liittyvien haittavaikutusten varalta.

Maksan vajaatoiminta

6-merkaptopuriinin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu virallisesti maksan vajaatoiminnan yhteydessä. Tämän vuoksi erityisiä annossuosituksia ei voida antaa. Merkaptopuriinin poistuminen elimistöstä saattaa hidastua. Siksi aloitusannoksen pienentämistä on harkittava potilailla, joilla on maksan vajaatoiminta. Potilaita on seurattava jatkuvasti annokseen liittyvien haittavaikutusten varalta (ks. kohta 4.4).

Vaihtaminen tabletista oraalisuspensioon ja päinvastoin

6-merkaptopuriinia on saatavilla myös tablettina. 6-merkaptopuriinioraalisuspensio ja -tabletti eivät ole biologisesti samanarvoisia plasman suurimman pitoisuuden suhteen, ja siksi potilaan hematologista seurantaa on suositeltavaa tiukentaa lääkemuodon vaihtamisen yhteydessä (ks. Kohta 5.2).

Yhdistelmä ksantiinioksidaasin estäjien kanssa

Allopurinoli ja muut ksantiinioksidaasin estäjät vähentävät 6-merkaptopuriinin kataboloitumista. Kun allopurinolia ja 6-merkaptopuriinia annetaan samanaikaisesti, on äärimmäisen tärkeää, että potilaalle annetaan vain neljännes normaalista 6-merkaptopuriiniannoksesta. Muita ksantiinioksidaasin estäjiä tulee välttää (ks. Kohta 4.5).

Potilaat, joilla on NUDT15-variantti

Potilailla, joilla on periytynyt mutatoitunut NUDT15-geeni, on suurempi vakavan 6- merkaptopuriinitoksisuuden riski (ks. kohta 4.4). Näillä potilailla annosta on yleensä vähennettävä, ja annosta on pienennettävä erityisesti niiden potilaiden tapauksessa, jotka ovat NUDT15-variantin homotsygootteja (ks. kohta 4.4). NUDT15-varianttien genotyyppitestausta voidaan harkita ennen 6- merkaptopuriinihoidon aloittamista. Kaikissa tapauksissa on tarkkailtava tarkasti verenkuvaa.

Antotapa

Xaluprine on tarkoitettu käytettäväksi suun kautta, ja se on sekoitettava (ravistamalla voimakkaasti vähintään 30 sekunnin ajan) ennen annostelua.

Lääkevalmisteen mukana toimitetaan kaksi annosruiskua (violetti ruisku, jossa on asteikko 1 ml:aan asti, ja valkoinen ruisku, jossa on asteikko 5 ml:aan asti), joiden avulla oraalisuspension määrätty annos voidaan annostella tarkasti. Hoitoalan ammattilaisen on suositeltavaa neuvoa potilaalle tai hoitajalle, mitä ruiskua on käytettävä, jotta potilas saa oikean annoksen.

Xaluprine voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan, mutta potilaan on otettava lääke aina samalla tavalla. Annosta ei pidä ottaa maidon tai muiden maitotuotteiden kanssa (ks. kohta 4.5). Xaluprine on otettava vähintään tunti ennen maidon tai maitotuotteiden nauttimista tai kaksi tuntia niiden nauttimisen jälkeen.

6-merkaptopuriinin farmakokinetiikassa ja tehossa ilmenee vuorokausivaihtelua. Lääkevalmisteen antaminen illalla aamun sijasta saattaa alentaa uusiutumisen riskiä. Tämän vuoksi päivittäinen Xaluprine-annos on otettava illalla.

Oikean ja yhdenmukaisen annoksen kulkeutuminen mahalaukkuun on varmistettava ottamalla vettä aina Xaluprine-annoksen ottamisen jälkeen.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Samanaikainen käyttö keltakuumerokotteen kanssa (katso kohta 4.5).

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Sytotoksisuus ja hematologinen seuranta

Hoito 6-merkaptopuriinilla aiheuttaa luuydinsuppression, joka aiheuttaa leukopeniaa ja trombosytopeniaa sekä harvinaisemmissa tapauksissa anemiaa. Hematologisia parametreja on seurattava huolellisesti hoidon aikana. Leukosyyttien ja verihiutaleiden määrät laskevat vielä hoidon loputtuakin, joten hoito on keskeytettävä heti, kun ilmaantuu ensimmäinen merkki epänormaalin suuresta arvojen laskemisesta. Luuydinsuppressio on palautuva, mikäli 6-merkaptopuriinihoito keskeytetään ajoissa.

TPMT-entsyymin aktiivisuuden puutetta esiintyy perinnöllisenä, jolloin henkilö on hyvin herkkä 6-merkaptopuriinin myelosuppressiiviselle vaikutukselle ja hän on altis nopealle luuydindepressiolle ensimmäisen 6-merkaptopuriiniannoksen jälkeen. Ongelma voi paheta entisestään, jos potilaalle annetaan samanaikaisesti TPMT-entsyymiä estäviä vaikuttavia aiheita, kuten olsalatsiinia, mesalatsiinia tai sulfasalatsiinia. Joissakin laboratorioissa tehdään TPMT-puutoskokeita, mutta näiden kokeiden ei ole osoitettu voivan tunnistaa kaikkia potilaita, joilla on vakavan toksisuuden riski. Tämän vuoksi veriarvoja on seurattava tiiviisti. Annosta on yleensä pienennettävä huomattavasti, jotta hengenvaarallisen luuydinsuppression kehittyminen voidaan välttää potilailla, joilla on homotsygoottinen TPMT-puutos.

Mahdollisesta yhteydestä vähentyneen TPMT-aktiivisuuden ja toissijaisten leukemioiden ja myelodysplasian välillä on ilmoitettu potilailla, jotka ovat saaneet 6-merkaptopuriinia yhdistettynä muihin solunsalpaajiin (ks. kohta 4.8).

Immuunivasteen heikkeneminen

Immunisointi eläviä organismeja sisältävällä rokotteella saattaa aiheuttaa infektion immuunipuutteisilla potilailla. Tämän vuoksi immunisointia eläviä organismeja sisältävillä rokotteilla ei suositella.

Hepatotoksisuus

Xaluprine on hepatotoksinen, ja potilasta on seurattava hoidon aikana viikoittain maksan toimintaa mittaavilla kokeilla. Kokeita on suositeltavaa tehdä useammin sellaisilla potilailla, joilla on aiemmin todettu maksasairaus tai jotka saavat toista mahdollisesti hepatotoksista hoitoa. Potilasta on kehotettava lopettamaan Xaluprine-hoito välittömästi, mikäli tällä havaitaan merkkejä keltaisuudesta (ks. kohta 4.8).

Munuaistoksisuus

Remission induktiovaiheen aikana, jolloin solulyysi on nopeaa, veren ja virtsan virtsahappotasoja on seurattava, sillä potilaalle voi kehittyä hyperurikemia ja/tai hyperurikosuria, joihin liittyy virtsahapponefropatian riski. Hydraatio ja virtsan alkalointi voivat vähentää mahdollisia munuaiskomplikaatioita.

Haimatulehdus käyttöaiheen vastaisessa hoidossa potilailla, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus Haimatulehdusta on ilmoitettu esiintyvän yleisyydellä ≥ 1/100–< 1/10 (”yleinen”) potilailla, jotka saavat hoitoa tulehdukselliseen suolistosairauteen, joka ei kuulu valmisteen käyttöaiheisiin.

Mutageenisuus ja karsinogeenisuus

Immunosuppressiivista hoitoa, myös merkaptopuriinia, saavilla potilailla on muita suurempi riski lymfoproliferatiivisten sairauksien ja muiden pahanlaatuisten sairauksien, etenkin ihosyöpien (melanooma ja muu kuin melanooma), sarkoomien (Kaposin ja muu kuin Kaposin sarkooma) ja kohdunkaulan in situ -karsinooman kehittymisestä. Lisääntynyt riski vaikuttaa liittyvän immunosuppression asteeseen ja kestoon. On ilmoitettu, että immunosuppression lopettaminen saattaa johtaa lymfoproliferatiivisen sairauden osittaiseen regressoitumiseen.

Useita immunosuppressantteja (myös tiopuriineja) sisältävää hoito-ohjelmaa on toteutettava varovasti, koska se voi aiheuttaa lymfoproliferatiivisia sairauksia, myös sellaisia, joiden on ilmoitettu johtaneen kuolemaan. Usean samanaikaisesti annettavan immunosuppressantin yhdistelmä lisää Epstein-Barrin virukseen (EBV:hen) liittyvien lymfoproliferatiivisten sairauksien kehittymistä.

Kromosomipoikkeamien lisääntymistä havaittiin leukemiapotilaiden perifeerisissä lymfosyyteissä, munuaissolukarsinoomaa sairastavalla potilaalla, joka sai ilmoittamattoman annoksen 6-merkaptopuriinia, sekä potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus ja joita hoidettiin annoksella 0,4 - 1,0 mg/kg/vuorokausi.

6-merkaptopuriini vaikuttaa solujen deoksiribonukleiinihappoon (DNA), mikä tekee siitä mahdollisesti karsinogeenisen. Tämän vuoksi hoidon yhteydessä tulee ottaa huomioon karsinogeneesin teoreettinen riski.

Hepatospleenistä T-solulymfoomaa on raportoitu potilaissa, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus* ja joita hoidetaan atsatiopriinillä (6-merkaptopuriinin aihiolääke) tai 6-merkaptopuriinilla riippumatta siitä, hoidetaanko potilasta samanaikaisesti TNF-salpaajilla. Tällä harvinaisella T-solulymfoomatyypillä on aggressiivinen taudinkulku ja se johtaa yleensä kuolemaan (ks. myös kohta 4.8).

*Tulehduksellinen suolistosairaus ei kuulu valmisteen käyttöaiheisiin.

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä

Makrofagiaktivaatio-oireyhtymä (MAS) on tunnettu hengenvaarallinen sairaus, joka voi kehittyä autoimmuunisairauksista, etenkin tulehduksellisesta suolistosairaudesta (IBD:stä) kärsiville potilaille. Alttius sairauden kehittymiselle saattaa lisääntyä merkaptopuriinin käytön yhteydessä. Jos makrofagiaktivaatio-oireyhtymä kehittyy tai jos sitä epäillään, sen arviointi ja hoito on aloitettava mahdollisimman varhain, ja merkaptopuriinihoito on lopetettava. Lääkäreiden on tarkkailtava potilaita esimerkiksi EBV:n ja sytomegaloviruksen aiheuttamien infektio-oireiden varalta, sillä niiden tiedetään aiheuttavan makrofagiaktivaatio-oireyhtymää.

Infektiot

Pelkkää 6-merkaptopuriinia tai 6-merkaptopuriinia toisten immunosuppressiivisten aineiden, mukaan lukien kortikosteroidit, kanssa saaneilla potilailla on havaittu virus-, sieni- ja bakteeri-infektioille alttiuden lisääntymistä, mukaan lukien vakava tai ei-tyypillinen infektio, sekä virusten uudelleenaktivoitumista. Infektiosairaudet ja komplikaatiot voivat olla vakavampia näillä potilailla kuin hoitamattomilla potilailla.

Aiempi varicella zoster -virukselle altistuminen tai -infektio on otettava huomioon, ennen kuin mitään hoitoa aloitetaan. Paikalliset ohjeet voidaan tarvittaessa ottaa huomioon, mukaan lukien ennalta ehkäisevä hoito. Hepatiitti B:n serologista testausta on harkittava ennen hoidon aloittamista. Paikalliset ohjeet voidaan tarvittaessa ottaa huomioon, mukaan lukien ennalta ehkäisevä hoito tapauksissa, joissa positiivisuus on vahvistettu serologisella testauksella. Neutropeenistä sepsistä on ilmoitettu ilmenneen 6-merkaptopuriinia saaneilla potilailla, joilla on akuutti lymfoblastileukemia (ALL).

Potilaat, joilla on NUDT15-variantti

Potilailla, joilla on periytynyt mutatoitunut NUDT15-geeni, on suurempi vakavan 6- merkaptopuriinitoksisuuden, kuten varhaisen leukopenian ja hiustenlähdön, riski tavallisilla tiopuriinihoidossa käytetyillä annoksilla. Näillä potilailla annosta on yleensä vähennettävä, ja annosta on pienennettävä erityisesti niiden potilaiden tapauksessa, jotka ovat NUDT15-variantin homotsygootteja (ks. kohta 4.2). NUDT15 c.415C>T:n esiintymistiheys vaihtelee etnisesti: sitä esiintyy noin 10 prosentilla itäaasialaisista, 4 prosentilla latinalaisamerikkalaisista, 0,2 prosentilla eurooppalaisista ja 0 prosentilla afrikkalaisista. Kaikissa tapauksissa on tarkkailtava tarkasti verenkuvaa.

Pediatriset potilaat

Symptomaattista hypoglykemiaa on raportoitu akuuttia lymfosyyttista leukemiaa (ALL:ää) sairastavilla lapsilla, jotka saivat 6-mekaptopuriinia (ks. kohta 4.8). Suurimmassa osassa tapauksista lapset olivat alle kuusivuotiaita tai heillä oli alhainen painoindeksi.

Yhteisvaikutukset

INR-seurantavälejä (International Normalised Ratio) on suositeltavaa tihentää, kun potilaalle annetaan samanaikaisesti suun kautta otettavia antikoagulantteja (ks. kohta 4.5).

Apuaineet

Lääkevalmiste sisältää aspartaamia (E951), joka on fenyylialaniinin lähde. Näin ollen lääkevalmiste voi olla haitallista potilaille, joilla on fenyyliketonuria.

Lääkevalmiste sisältää myös natriummetyyliparahydroksibentsoaattia ja natriumetyyliparahydroksibentsoaatteja, jotka voivat aiheuttaa allergisen reaktion (mahdollisesti viivästyneen).

Tämä lääkevalmiste sisältää sakkaroosia. Siksi sellaisten potilaiden, joilla on harvinainen, perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, glukoosi-galaktoosi-imeytymishäiriö tai sukraasi-isomaltaasi- insuffisienssi, ei pidä ottaa tätä lääkevalmistetta. Pitkäaikainen käyttö lisää hammaskarieksen riskiä, ja on äärimmäisen tärkeää, että riittävästä suuhygieniasta huolehditaan.

Suspension käsitteleminen turvallisesti

Potilaiden ja näiden hoitajien tulee välttää Xaluprine-lääkevalmisteen joutumista iholle tai limakalvoille. Mikäli suspensiota joutuu iholle tai limakalvolle, se on pestävä välittömästi ja huolellisesti pois saippualla ja vedellä (ks. kohta 6.6).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

6-merkaptopuriinin antaminen aterian yhteydessä voi vähentää systeemistä altistumista hieman, muttei todennäköisesti ole kliinisesti merkitsevää. Tämän vuoksi Xaluprine voidaan ottaa aterian yhteydessä tai tyhjään mahaan, mutta potilaan on otettava lääke aina samalla tavalla. Annosta ei pidä ottaa maidon tai maitotuotteiden kanssa, sillä ne sisältävät ksantiinioksidaasia, joka on 6-merkaptopuriinia metaboloiva entsyymi ja saattaa siksi alentaa merkaptopuriinin pitoisuutta plasmassa.

Merkaptopuriinin vaikutukset muihin lääkevalmisteisiin

Samanaikainen antaminen keltakuumerokotteen kanssa on vasta-aiheista kuolemaan johtavan sairauden riskin vuoksi immuunipuutteisilla potilailla (ks. kohta 4.3).

Rokotteita, jotka sisältävät muita eläviä organismeja, ei suositella immuunipuutteisille potilaille (ks. kohta 4.4).

Varfariinin antikoagulanttivaikutuksen vähenemisestä yhdessä 6-merkaptopuriinin kanssa annettuna on saatu ilmoituksia. INR (International Normalised Ratio) -arvon seuraaminen on suositeltavaa suun kautta otettavien antikoagulanttien samanaikaisen antamisen aikana.

Solunsalpaajat voivat heikentää fenytoiinin imeytymistä suolessa. Fenytoiinin pitoisuutta seerumissa on suositeltavaa seurata huolellisesti. Myös muiden epilepsialääkkeiden pitoisuus voi muuttua. Epilepsialääkkeen pitoisuutta seerumissa on seurattava tiiviisti Xaluprine-hoidon aikana ja annosta on muutettava tarvittaessa.

Muiden lääkevalmisteiden vaikutukset merkaptopuriiniin

Kun allopurinolia ja Xaluprinea annetaan samanaikaisesti, on äärimmäisen tärkeää, että potilaalle annetaan vain neljännes normaalista Xaluprine-annoksesta, sillä allopurinoli hidastaa 6-merkaptopuriinin metaboliaa ksantiinioksidaasin kautta. Myös muut ksantiinioksidaasin estäjät, kuten febuksostaatti, voivat vähentää merkaptopuriinin metaboloitumista, eikä samanaikaista antamista suositella, sillä käytettävissä ei ole riittäviä tietoja annoksen asianmukaista pienentämistä varten.

Aminosalisylaattijohdannaisten (esimerkiksi olsalatsiini, mesalatsiini tai sulfasalatsiini) on in vitro todettu estävän TPMT-entsyymiä, joka on 6-merkaptopuriinia metabolisoiva. Tämän vuoksi aminosalisylaattijohdannaisia tulee antaa varovaisuutta noudattaen potilaille, jotka saavat samanaikaisesti Xaluprine-hoitoa (ks. kohta 4.4).

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaudenehkäisy miehillä ja naisilla

6-merkaptopuriinin teratogeenisuutta ihmisissä koskeva tieto on epäselvää. Seksuaalisesti aktiivisten miesten ja naisten tulee käyttää tehokasta ehkäisykeinoa hoidon aikana ja vähintään kolmen kuukauden ajan viimeisen annoksen jälkeen. Eläinkokeissa on havaittu sikiötoksisia ja alkiokuoleman aiheuttavia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

Raskaus

Riskit ja hyödyt on arvioitava huolellisesti ennen kuin Xaluprine-lääkevalmistetta annetaan raskaana oleville potilaille tai sellaisille potilaille, jotka voivat todennäköisesti tulla raskaaksi.

Ilmoituksia on saatu lasten ennenaikaisesta syntymästä ja alhaisesta syntymäpainosta äidin altistuttua 6-merkaptopuriinille. Ilmoituksia on saatu myös lasten synnynnäisistä epämuodostumista ja spontaaneista aborteista joko äidin tai isän altistumisen jälkeen. Ilmoituksia on tehty useista synnynnäisistä epämuodostumista äidin saatua 6-merkatopuriinia yhdistelmähoitona muiden kemoterapialääkkeiden kanssa.

Tuoreemman epidemiologisen raportin mukaan ennenaikaisten syntymien, alhaisen syntymäpainon ja synnynnäisten epämuodostumien riski ei ole kuitenkaan suurempi niiden naisten lapsilla, jotka ovat altistuneet merkaptopuriinille raskauden aikana.

Merkaptopuriinille raskauden aikana altistuneiden naisten vastasyntyneitä lapsia on suositeltavaa seurata hematologisten ja immuunijärjestelmän häiriöiden varalta.

Imetys

6-merkaptopuriinia on havaittu atsatiopriinihoitoa saaneiden naisten ternimaidossa ja rintamaidossa. Tämän vuoksi Xaluprine-lääkevalmistetta saavien naisten ei pidä imettää.

Fertiliteetti

6-merkaptopuriinihoidon vaikutusta ihmisen hedelmällisyyteen ei tunneta, mutta ilmoituksia on saatu tai äidiksi tulemisesta lapsena tai nuorena saadun hoidon jälkeen. Ohimenevästä voimakkaasta oligospermiasta on ilmoitettu potilaan saatua 6-merkaptopuriinia yhdistelmähoitona kortikosteroidien kanssa.

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Tutkimuksia vaikutuksesta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn ei ole tehty. Haitallisia vaikutuksia näihin toimiin ei voida ennustaa vaikuttavan aineen farmakologian perusteella.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta –tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Oireet

Mahasuolikanavaan liittyvät vaikutukset, mukaan luettuina pahoinvointi, oksentelu ja ripuli sekä anoreksia voivat olla yliannoksen varhaisia oireita. Tärkein toksinen vaikutus kohdistuu luuytimeen ja aiheuttaa myelosuppression. Hematologinen toksisuus liittyy todennäköisemmin krooniseen yliannokseen kuin yhteen Xaluprine-annokseen. Myös maksan vajaatoimintaa ja gastroenteriittiä voi ilmetä.

Yliannoksen riski lisääntyy myös silloin, kun ksantiinioksidaasin estäjiä annetaan samanaikaisesti 6-merkaptopuriinin kanssa (ks. kohta 4.5).

Yliannostuksen hoito

Tunnettua vastalääkettä ei ole, minkä vuoksi verenkuvaa on seurattava tiiviisti ja yleisiin tukihoitotoimenpiteisiin tulee ryhtyä ja asianmukainen verensiirto tulee tehdä tarvittaessa. Aktiiviset toimenpiteet (kuten aktiivihiilen käyttö tai vatsahuuhtelu) eivät välttämättä tehoa 6-merkaptopuriinin yliannostukseen ellei toimenpiteisiin ryhdytä 60 minuutin kuluessa lääkevalmisteen ottamisesta.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: antineoplastiset aineet, antimetaboliitit, puriinianalogit, ATC-koodi: L01BB02

Vaikutusmekanismi

6-merkaptopuriini on inaktiivinen aihiolääke (pro-drug), joka vaikuttaa puriiniantagonistina, mutta sen sytotoksisuus vaatii soluun tunkeutumisen ja solunsisäisen anabolian tioguaniininukleotidiksi. 6-merkaptopuriinin metaboliitit estävät puriinisynteesin ja puriininukleotidi-interkonversiot de novo. Tioguaniininukleotideja on myös nukleiinihapoissa ja tämä aiheuttaa vaikuttavan aineen soluja tuhoavat vaikutukset.

6-merkaptopuriinin ja 6-tioguaniinin välillä on yleensä ristiresistenssi.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Suun kautta otettavan 6-merkaptopuriinin hyötyosuudessa on osoitettu huomattavaa vaihtelua yksilöiden välillä, ja tämä vaihtelu johtuu todennäköisesti sen alkureitin metaboliasta. Kun sitä annettiin seitsemälle lapsipotilaalle suun kautta 75 mg/m2:n annoksena, sen keskimääräinen hyötyosuus oli 16 prosenttia annetusta annoksesta ja hyötyosuus vaihteli 5-37 prosentin välillä.

Terveillä aikuisilla vapaaehtoisilla (n = 60) tehdyssä vertailevassa hyötyosuutta koskeneessa tutkimuksessa 50 mg Xaluprine-oraalisuspensio osoittautui biologisesti samanarvoiseksi vertaillun 50 mg:n tabletin kanssa AUC-arvon muttei Cmax-arvon osalta. Keskimääräinen (90 % CI) oraalisuspension Cmax oli 39 prosenttia (22-58 %) suurempi kuin tabletilla, vaikka koehenkilöiden välistä vaihtelua (% C.V) ilmeni oraalisuspensiolla (46 %) vähemmän kuin tabletilla (69 %).

Biotransformaatio

6-merkaptopuriinin solunsisäistä anaboliaa katalysoivat useat entsyymit, ja siitä voi muodostua 6-tioguaniininukleotideja (TGN), mutta erilaisia tilapäisiä TGN-aineita muodostuu TGN-muuttumisen aikana. Ensimmäisen vaiheen katalysoi hypoksantiiniguaniinifosforibosyylitransferaasi, joka tuottaa tioinosiinimonofosfaattia (TIMP). 6-merkaptopuriini on altis myös S-metylaatiolle tiopuriini- S-metyylitransferaasi (TPMT) -entsyymin vaikutuksesta, joka tuottaa inaktiivista metyylimerkaptopuriinia. TPMT katalysoi kuitenkin myös S-metylaatiota päänukleotidimetaboliitista (TIMP) ja muodostaa metyylitioinosiinimonofosfaattia (mTIMP). Sekä TIMP että mTIMP ovat fosforibosyylipyrofosfaattiamidotransferaasin estäjiä, joka on tärkeä entsyymi de novo puriinisynteesissä. Ksantiinioksidaasi on katabolinen pääentsyymi ja se muuntaa 6-merkaptopuriinin inaktiiviseksi metaboliitiksi, 6-tiovirtsahapoksi. Tämä erittyy virtsaan. Noin 7 prosenttia suun kautta annettavasta annoksesta erittyy muuttumattomana 6-merkaptopuriinina 12 tunnin kuluessa lääkevalmisteen antamisen jälkeen.

Eliminaatio

6-merkaptopuriinin eliminaation puoliintumisaika on 90 ± 30 minuuttia, mutta aktiivisten metaboliittien puoliintumisaika on huomattavasti pitempi (noin 5 tuntia) kuin kanta-aineen. Näennäinen puhdistuma elimistöstä on 4 832 ± 2 562 ml/min/m2. 6-merkaptopuriinin siirtyminen aivo-selkäydinnesteeseen on vähäistä.

6-merkaptopuriinin pääeliminaatioreitti on metabolian kautta.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Genotoksisuus

Muiden antimetaboliittien tapaan myös 6-merkaptopuriini on mutageeninen ja aiheuttaa kromosomipoikkeamia in vitro ja in vivo hiirillä ja rotilla.

Karsinogeenisuus

Mahdollisen genotoksisuuden perusteella 6-merkaptopuriini on mahdollisesti karsinogeeninen.

Teratogeenisuus

6-merkaptopuriini aiheuttaa alkiokuolleisuutta ja vakavia teratogeenisia vaikutuksia hiirillä, rotilla, hamstereilla ja kaneilla annoksilla, jotka eivät ole toksisia emälle. Alkiokuolleisuus ja epämuodostumien tyyppi määräytyy kaikilla lajeilla annoksen ja raskauden vaiheen mukaan lääkevalmisteen antamisajankohtana.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Ksantaanikumi

Aspartaami (E951)

Vadelmamehutiiviste

Sakkaroosi

Natriummetyyliparahydroksibentsoaatti (E219)

Natriumetyyliparahydroksibentsoaatti (E215)

Kaliumsorbaatti (E202)

Natriumhydroksidi

Puhdistettu vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

1 vuosi.

Avaamisen jälkeen: 56 vuorokautta.

6.4Säilytystä koskevat erityiset varotoimet

Säilytä alle 25 °C.

Pullo on pidettävä tiiviisti suljettuna (ks. kohta 6.6).

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Kullanruskea tyypin III lasipullo, jossa on lapsiturvallinen korkki (HDPE ja polyetyleenitiiviste) ja joka sisältää 100 ml oraalisuspensiota.

Yksi pakkaus sisältää yhden pullon, HDPE-pullosovittimen ja kaksi polyetyleeniannosteluruiskua (violetti ruisku, jossa on asteikko 1 ml:aan asti, ja valkoinen ruisku, jossa on asteikko 5 ml:aan asti).

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Turvallinen käsittely

Jokaisen Xaluprine-lääkevalmistetta käsittelevän tulee pestä kädet ennen annoksen antamista ja sen jälkeen. Altistumisriskin vähentämiseksi vanhempien ja hoitajien tulee käyttää kertakäyttöisiä käsineitä Xaluprine-lääkevalmistetta käsitellessään.

Xaluprine-lääkevalmisteen joutumista iholle tai limakalvolle on vältettävä. Mikäli Xaluprine- lääkevalmistetta joutuu iholle tai limakalvolle, se on pestävä välittömästi ja huolellisesti pois saippualla ja vedellä. Roiskeet on pyyhittävä pois välittömästi.

Raskaana olevien, raskautta suunnittelevien tai imettävien naisten ei pidä käsitellä Xaluprine- lääkevalmistetta.

Vanhempia tai hoitajia ja potilaita on neuvottava säilyttämään Xaluprine poissa lasten ulottuvilta ja näkyviltä, mieluiten lukittavassa kaapissa. Tahaton nieleminen saattaa olla hengenvaarallista lapsille.

Pullo on pidettävä tiiviisti suljettuna valmisteen suojaamiseksi ja tahattomien roiskeiden riskin vähentämiseksi.

Pulloa on ravistettava voimakkaasti vähintään 30 sekunnin ajan, jotta oraalisuspensio sekoittuu varmasti hyvin.

Hävittäminen

Xaluprine on soluille myrkyllistä. Käyttämätön valmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten määräysten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Nova Laboratories Limited

Martin House

Gloucester Crescent

Wigston, Leicester

LE18 4YL

Yhdistynyt kuningaskunta