Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xgeva (denosumab) – Valmisteyhteenveto - M05BX04

Updated on site: 11-Oct-2017

Lääkkeen nimiXgeva
ATC-koodiM05BX04
Lääkeainedenosumab
ValmistajaAmgen Europe B.V.

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

XGEVA 120 mg injektioneste, liuos

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi injektiopullo sisältää 120 mg denosumabia 1,7 millilitrassa liuosta (70 mg/ml).

Denosumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG2-vasta-aine, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA-menetelmällä nisäkässolulinjassa (CHO).

Apuaine, jonka vaikutus tunnetaan

1,7 ml liuosta sisältää 78 mg sorbitolia (E420).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos (injektioneste).

Kirkas, väritön tai kellertävä liuos, joka saattaa sisältää hyvin pieniä määriä läpikuultavia tai valkoisia proteiinin kaltaisia hiukkasia.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Luustotapahtumien (patologisten murtumien, luuston sädehoidon, selkäydinkompression tai luuston kirurgisten toimenpiteiden) ehkäiseminen aikuispotilailla, joilla on kiinteiden kasvainten luustoetäpesäkkeitä.

Luun jättisolukasvaimen hoito aikuisilla ja nuorilla, joiden luuston kasvu on päättynyt, kun poistoleikkaus ei ole mahdollinen tai se johtaisi todennäköisesti vaikeaan toimintakyvyn heikkenemiseen.

4.2Annostus ja antotapa

Xgeva annetaan terveydenhuollon ammattilaisen vastuulla.

Annostus

Kaikki potilaat tarvitsevat kalsiumlisää vähintään 500 mg/vrk ja D-vitamiinilisää vähintään 400 IU/vrk, ellei hyperkalsemiaa esiinny (ks. kohta 4.4).

Xgeva-hoitoa saaville potilaille on annettava pakkausseloste ja potilaan muistutuskortti.

Luustotapahtumien ehkäisy aikuispotilailla, joilla on kiinteiden kasvainten luustoetäpesäkkeitä

Suositeltu annos on 120 mg, joka annetaan 4 viikon välein kertainjektiona ihon alle reiteen, vatsaan tai olkavarteen.

Luun jättisolukasvain

Suositeltu Xgeva-annos on 120 mg kertainjektiona ihon alle reiteen, vatsaan tai olkavarteen 4 viikon välein ja lisäksi 120 mg:n annokset hoidon 8. ja 15. päivänä ensimmäisen hoitokuukauden aikana.

Toisen vaiheen tutkimukseen osallistuneet potilaat, joille tehtiin luun jättisolukasvaimen täydellinen poisto, saivat hoitoa vielä 6 kuukauden ajan leikkauksen jälkeen tutkimussuunnitelman mukaisesti.

Luun jättisolukasvainta hoidettaessa hoidon hyöty potilaalle on arvioitava uudelleen säännöllisin välein. Hoidon keskeyttämisen tai lopettamisen vaikutusta potilaisiin, joiden tauti pysyy hallinnassa Xgeva-hoidolla, ei ole arvioitu. Rajalliset tiedot näistä potilaista eivät kuitenkaan viittaa siihen, että hoidon lopettaminen aiheuttaisi oireiden tilapäistä vaikeutumista (rebound).

Munuaisten vajaatoiminta

Munuaisten vajaatoiminta ei vaadi annostuksen muuttamista (ks. kohdasta 4.4 kalsiumarvon seurantaa koskevat suositukset ja kohdat 4.8 ja 5.2).

Maksan vajaatoiminta

Denosumabin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu maksan vajaatoiminnan yhteydessä (ks. kohta 5.2).

Iäkkäät ( 65-vuotiaat) potilaat

Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Xgevan turvallisuutta ja tehoa ei ole varmistettu alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa, lukuun ottamatta nuoria, joilla on luun jättisolukasvain ja joiden luuston kasvu on päättynyt.

Xgevaa ei suositella alle 18-vuotiaille lapsille, lukuun ottamatta nuoria, joilla on luun jättisolukasvain ja joiden luuston kasvu on päättynyt (ks. kohta 4.4).

Luun jättisolukasvaimen hoito nuorilla, joiden luuston kasvu on päättynyt, kun poistoleikkaus ei ole mahdollinen tai se johtaisi todennäköisesti vaikeaan toimintakyvyn heikkenemiseen: annostus on sama kuin aikuispotilailla.

Eläinkokeissa RANK:n tai RANK-ligandin (RANKL) estoon on liitetty luuston kasvun vähenemistä ja hampaiden puhkeamattomuutta. Nämä muutokset korjautuivat osittain, kun RANK-ligandia estävä vaikutus päättyi (ks. kohta 5.3).

Antotapa

Ihon alle.

Käyttö-, käsittely- ja hävittämisohjeet ovat kohdassa 6.6.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

Vaikea hoitamaton hypokalsemia (ks. kohta 4.4).

Huonosti parantuneet haavat hammas- tai suukirurgisen toimenpiteen jälkeen.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Kalsium- ja D-vitamiinilisä

Kaikki potilaat tarvitsevat kalsium- ja D-vitamiinilisää, ellei hyperkalsemiaa esiinny (ks. kohta 4.2).

Hypokalsemia

Jo olemassa oleva hypokalsemia on korjattava ennen Xgeva-hoidon aloittamista. Hypokalsemiaa voi esiintyä milloin tahansa Xgeva-hoidon aikana. Kalsiumarvoja pitäisi seurata 1) ennen ensimmäistä Xgeva-annosta, 2) kahden viikon kuluessa ensimmäisestä annoksesta, 3) jos havaitaan hypokalsemiaan viittaavia oireita (ks. tietoa oireista kohdasta 4.8). Kalsiumarvojen seurantaa on harkittava hoidon aikana myös, jos potilaalla on hypokalsemian riskitekijöitä tai jos se on muuten aiheellista potilaan kliinisen tilan perusteella.

Potilaita on kehotettava ilmoittamaan hypokalsemiaan viittaavista oireista. Jos Xgeva-hoidon aikana esiintyy hypokalsemiaa, ylimääräinen kalsiumlisä ja kalsiumarvojen lisäseuranta saattavat olla tarpeen.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu vaikeaa (myös kuolemaan johtanutta) oireista hypokalsemiaa (ks. kohta 4.8). Useimmat tapaukset ilmaantuivat ensimmäisinä viikkoina hoidon aloittamisen jälkeen, mutta hypokalsemiaa voi esiintyä myöhemminkin.

Munuaisten vajaatoiminta

Hypokalsemian riski on suurempi potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) tai jotka ovat dialyysihoidossa. Hypokalsemian ja siihen liittyvän lisäkilpirauhashormonipitoisuuksien suurenemisen riski on sitä suurempi mitä vaikea-asteisempi munuaisten vajaatoiminta on. Kalsiumarvojen säännöllinen seuranta on näissä tapauksissa erityisen tärkeää.

Leuan luukuolio

Leuan luukuoliota on raportoitu yleisesti Xgeva-hoitoa saavilla potilailla (ks. kohta 4.8).

Hoidon aloittamista tai uutta hoitojaksoa on lykättävä, jos potilaalla on huonosti paranevia avoimia pehmytkudosvaurioita suussa. Hammastarkastusta ja ehkäisevää hammashoitoa sekä yksilöllistä riski-hyötyarviota suositellaan ennen Xgeva-hoidon aloittamista.

Seuraavat riskitekijät on otettava huomioon leuan luukuolion riskiä arvioitaessa:

luun hajoamista estävän lääkevalmisteen voimakkuus (erittäin voimakkaiden lääkeaineiden käyttöön liittyy suurempi riski), antotapa (parenteraaliseen hoitoon liittyy suurempi riski) ja luun hajoamista estävän lääkityksen kumulatiivinen annos.

syöpä, muut samanaikaiset sairaudet (esim. anemia, hyytymishäiriöt, infektio), tupakointi.

muu samanaikainen hoito: kortikosteroidit, solunsalpaajat, angiogeneesin estäjät, pään ja kaulan alueen sädehoito.

huono suuhygienia, hampaan kiinnityskudoksen sairaus, huonosti istuvat hammasproteesit, olemassa oleva hammassairaus, invasiiviset hammastoimenpiteet (esim. hampaanpoistot).

Kaikkia potilaita on kehotettava huolehtimaan hyvin suuhygieniasta, käymään säännöllisesti hammastarkastuksessa ja ilmoittamaan heti, jos Xgeva-hoidon aikana esiintyy suuoireita, kuten hampaiden heilumista, kipua tai turvotusta tai huonosti paranevia haavoja tai eritevuotoa. Hoidon aikana invasiivisia hammastoimenpiteitä on tehtävä vain huolellisen harkinnan jälkeen, eikä niitä pidä ajoittaa lähelle Xgeva-annoksen antamista.

Jos potilaalle kehittyy leuan luukuolio, hoitavan lääkärin on tehtävä hoitosuunnitelma yhteistyössä leuan luukuolion hoitoon perehtyneen hammaslääkärin tai suukirurgin kanssa. Xgeva-hoidon keskeyttämistä on harkittava, kunnes tila paranee ja riskitekijät vähenevät, mikäli mahdollista.

Korvakäytävän osteonekroosi

Denosumabin käytön yhteydessä on raportoitu korvakäytävän osteonekroosia. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisia riskitekijöitä ovat steroidien käyttö ja solunsalpaajahoito ja/tai paikalliset riskitekijät, kuten infektio tai vamma. Korvakäytävän osteonekroosin mahdollisuus on otettava huomioon, jos denosumabihoitoa saavalla potilaalla on korvaoireita, krooniset korvatulehdukset mukaan lukien.

Epätyypilliset reisiluun murtumat

Xgeva-hoitoa saavilla potilailla on raportoitu epätyypillisiä reisiluun murtumia (ks. kohta 4.8). Subtrokanteeriselle alueelle tai reisiluun varteen voi syntyä epätyypillisiä murtumia vain vähäisen trauman seurauksena tai ilman traumaa. Näihin tapahtumiin liittyy spesifisiä radiologisia löydöksiä. Epätyypillisiä reisiluun murtumia on raportoitu myös potilailla, joilla on samanaikaisesti tiettyjä muita sairauksia tai häiriöitä (esim. D-vitamiinin puutos, nivelreuma, hypofosfatasia), ja myös joidenkin lääkkeiden (esim. bisfosfonaattien, glukokortikoidien, protonipumpun estäjien) käytön yhteydessä. Näitä tapahtumia on esiintynyt myös potilailla, jotka eivät ole saaneet luun hajoamista vähentäviä lääkkeitä. Bisfosfonaatteja saaneilla potilailla raportoidut samanlaiset murtumat ovat olleet usein molemminpuolisia. Siksi myös vastakkainen reisiluu on tutkittava, jos denosumabihoitoa saavalla potilaalla todetaan reisiluun varren murtuma. Xgeva-hoidon keskeyttämistä on harkittava, jos potilaalla epäillään epätyypillistä reisiluun murtumaa, kunnes potilaasta on tehty yksilöllinen riski-hyötyarvio. Xgeva-hoitoa saavia potilaita on kehotettava kertomaan lääkärille uudesta tai epätavallisesta reiden, lonkan tai nivustaipeen kivusta. Jos tällaisia oireita ilmaantuu, potilas on tutkittava mahdollisen epätäydellisen reisiluun murtuman havaitsemiseksi.

Potilaat, joiden luuston kasvu on kesken

Xgevaa ei suositella potilaille, joiden luuston kasvu ei ole päättynyt (ks. kohta 4.2). Kun Xgeva-hoitoa on annettu potilaille, joiden luuston kasvu on kesken, kliinisesti merkittävää hyperkalsemiaa on raportoitu viikkojen–kuukausien kuluttua hoidon päättymisestä.

Muut

Xgeva-hoitoa saaville potilaille ei saa antaa samanaikaisesti denosumabia sisältäviä muita lääkkeitä (osteoporoosin hoitoon).

Bisfosfonaattihoitoa ei saa antaa samanaikaisesti Xgeva-hoidon kanssa.

Luun jättisolukasvaimen muuttuminen pahanlaatuiseksi tai eteneminen etäpesäkkeitä lähettäväksi taudiksi on harvinainen tapahtuma ja luun jättisolukasvaimeen liittyvä tunnettu riski. Potilaiden tilaa on seurattava pahanlaatuisuuteen viittaavien radiologisten löydösten, uusien kirkastumien tai osteolyysin havaitsemiseksi. Käytettävissä olevat kliiniset tiedot eivät viittaa siihen, että luun jättisolukasvaimen pahanlaatuistumisen riski olisi suurentunut Xgeva-hoitoa saaneilla potilailla.

Apuaineita koskevat varoitukset

Xgeva sisältää sorbitolia. Potilaiden, joilla on harvinainen perinnöllinen fruktoosi-intoleranssi, ei pidä käyttää Xgevaa.

Tässä lääkevalmisteessa on alle 1 mmol natriumia (23 mg) 120 mg:n annosta kohti eli käytännössä se ei sisällä natriumia.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.

Kliinisissä tutkimuksissa Xgevaa on annettu yhdessä tavanomaisten syöpähoitojen kanssa ja potilaille, jotka ovat saaneet aikaisemmin bisfosfonaatteja. Samanaikainen solunsalpaaja- ja/tai hormonihoito tai aikaisempi laskimoon annettu bisfosfonaattihoito eivät vaikuttaneet kliinisesti merkittävästi denosumabin jäännöspitoisuuksiin (trough) seerumissa eivätkä sen farmakodynamiikkaan (kreatiniiniin suhteutettu virtsan N-telopeptidi, uNTx/Cr).

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Raskaus

Xgevan raskaudenaikaisesta käytöstä ei ole riittävästi tietoa. Jaavanmakakeilla (cynomolgus-apinoilla) tehdyssä tutkimuksessa havaittiin lisääntymistoksisuutta, kun denosumabia annettiin koko tiineysajan annoksina, jotka saivat aikaan 12 kertaa suuremman altistuksen AUC-arvon perusteella kuin ihmisille suositeltu annos (ks. kohta 5.3).

Xgevaa ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä erittäin tehokasta ehkäisyä. Naisia on kehotettava välttämään raskaaksi tulemista Xgeva-hoidon aikana ja vähintään 5 kuukauden ajan hoidon jälkeen. Xgevan mahdolliset vaikutukset ovat todennäköisesti suurempia raskauden toisen ja kolmannen kolmanneksen aikana, sillä istukan läpi kulkeutuvien monoklonaalisten vasta-aineiden määrä suurenee lineaarisesti raskauden edetessä, ja istukan läpäisevä määrä on suurin kolmannen raskauskolmanneksen aikana.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö denosumabi äidinmaitoon. Tutkimukset poistogeenisillä hiirillä viittaavat siihen, että RANKL:n puuttuminen tiineyden aikana voi häiritä maitorauhasen kehittymistä ja heikentää maidoneritystä synnytyksen jälkeen (ks. kohta 5.3). Kun harkitaan pidättäytymistä imetyksestä tai Xgeva-hoidosta, on otettava huomioon toisaalta imetyksestä koituva hyöty lapselle ja toisaalta Xgeva-hoidon hyöty äidille.

Hedelmällisyys

Denosumabin vaikutuksesta ihmisen hedelmällisyyteen ei ole tutkimustietoa. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria hedelmällisyyteen kohdistuvia haittoja (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Xgevalla ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn eikä koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Tiivistelmä turvallisuustiedoista

Yleinen turvallisuusprofiili on yhdenmukainen kaikissa hyväksytyissä käyttöaiheissa.

Hypokalsemiaa on raportoitu yleisesti Xgevan annon jälkeen, useimmiten kahden ensimmäisen viikon aikana. Hypokalsemia voi olla vaikeaa, ja siihen voi liittyä oireita (ks. kohta 4.8 – Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus). Seerumin kalsiumarvon lasku saatiin yleensä hallintaan antamalla kalsium- ja D-vitamiinilisää. Xgeva-hoidon yleisin haittavaikutus on lihas- ja luustokipu.

Xgevan turvallisuutta arvioitiin:

5931 potilaalla pitkälle edenneen luustoon levinneen tai luukudokseen vaikuttavan syövän hoidossa vaikuttavalla vertailuaineella tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa, joissa Xgevan tehoa ja turvallisuutta luustotapahtumien ehkäisyssä verrattiin tsoledronihappoon

523 potilaalla luun jättisolukasvaimen hoidossa yhden hoitohaaran kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin Xgevan tehoa ja turvallisuutta.

Näissä kliinisissä tutkimuksissa todetut ja lääkkeen markkinoille tulon jälkeen havaitut haittavaikutukset on esitetty taulukossa 1.

Haittavaikutustaulukko

Haittavaikutusten yleisyysluokat on määritelty seuraavasti kolmessa kolmannen vaiheen ja kahdessa toisen vaiheen kliinisessä tutkimuksessa raportoitujen ilmaantuvuuksien perusteella (ks. taulukko 1): hyvin yleinen (≥ 1/10), yleinen (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinainen (≥ 1/1000, < 1/100), harvinainen

(≥ 1/10 000, < 1/1000) ja hyvin harvinainen (< 1/10 000). Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyys- ja elinjärjestelmäluokassa vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä.

Taulukko 1: Raportoidut haittavaikutukset potilailla, joilla oli pitkälle edennyt luustoon levinnyt tai luukudokseen vaikuttava syöpä tai luun jättisolukasvain

Elinjärjestelmä (MedDRA)

Yleisyys

Haittavaikutukset

Immuunijärjestelmä

Harvinainen

Lääkeyliherkkyys1

 

Harvinainen

Anafylaktinen reaktio1

Aineenvaihdunta ja ravitsemus

Yleinen

Hypokalsemia1, 2

 

Yleinen

Hypofosfatemia

Hengityselimet, rintakehä ja

Hyvin yleinen

Hengenahdistus

välikarsina

 

 

Ruoansulatuselimistö

Hyvin yleinen

Ripuli

 

Yleinen

Hampaanpoisto

Iho ja ihonalainen kudos

Yleinen

Runsas hikoilu

Luusto, lihakset ja sidekudos

Hyvin yleinen

Lihas- ja luustokipu1

 

Yleinen

Leuan luukuolio1

 

Harvinainen

Epätyypillinen reisiluun murtuma1

 

Tuntematon

Korvakäytävän osteonekroosi3,4

1Ks. kohta Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus.

2Ks. kohta Muut erityisryhmät.

3Ks. kohta 4.4

4Lääkeaineryhmälle tyypillinen vaikutus

Tärkeimpien haittavaikutusten kuvaus

Hypokalsemia

Kolmessa vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä kolmannen vaiheen kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistuneilla potilailla oli pitkälle edennyt luustoon levinnyt tai luukudokseen vaikuttava syöpä, hypokalsemiaa raportoitiin 9,6 prosentilla Xgeva-hoitoa saaneista ja 5,0 prosentilla tsoledronihappoa saaneista potilaista.

Kolmannen asteen seerumin kalsiumpitoisuuden pieneneminen todettiin 2,5 prosentilla Xgevaa ja 1,2 prosentilla tsoledronihappoa saaneista potilaista. Neljännen asteen seerumin kalsiumpitoisuuden pieneneminen todettiin 0,6 prosentilla Xgevaa ja 0,2 prosentilla tsoledronihappoa saaneista potilaista (ks. kohta 4.4).

Kahdessa toisen vaiheen, yhden hoitohaaran kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistuneilla potilailla oli luun jättisolukasvain, hypokalsemiaa raportoitiin 5,7 prosentilla potilaista. Yksikään näistä haittatapahtumista ei ollut vakava.

Markkinoille tulon jälkeen on raportoitu vaikeaa (myös kuolemaan johtanutta) oireista hypokalsemiaa. Useimmat tapaukset ilmaantuivat ensimmäisinä viikkoina hoidon aloittamisen jälkeen. Vaikean oireisen hypokalsemian kliinisiä ilmenemismuotoja ovat olleet esimerkiksi pidentynyt QT-aika, tetania, kouristuskohtaukset ja psyykkisen tilan muutos (myös kooma) (ks. kohta 4.4). Kliinisissä tutkimuksissa hypokalsemian oireita olivat parestesiat tai lihasjäykkyys, lihasnykäykset, lihaskouristukset ja suonenvedot.

Leuan luukuolio

Kliinisissä tutkimuksissa leuan luukuolio yleistyi altistuksen pitkittyessä. Leuan luukuoliota on diagnosoitu myös Xgeva-hoidon lopettamisen jälkeen. Suurin osa tapauksista ilmaantui 5 kuukauden kuluessa viimeisestä annoksesta. Kliinisistä tutkimuksista suljettiin pois potilaat, joilla oli aikaisemmin todettu leuan luukuolio tai leuan osteomyeliitti, suukirurgista hoitoa vaativa aktiivinen hampaiden tai leuan sairaus, parantumaton hammas- tai suukirurgisen toimenpiteen jälkitila tai suunnitteilla oleva invasiivinen hammastoimenpide.

Kolmessa vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä kolmannen vaiheen kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistuneilla potilailla oli pitkälle edennyt luustoon levinnyt tai luukudokseen vaikuttava syöpä, leuan luukuolio diagnosoitiin primaarisessa hoitovaiheessa 1,8 prosentilla Xgevaa saaneista (altistumisajan mediaani 12,0 kuukautta, vaihteluväli 0,1–40,5) ja 1,3 prosentilla tsoledronihappoa saaneista potilaista. Näiden tapausten kliiniset ominaisuudet olivat samanlaiset molemmissa hoitoryhmissä. Niistä potilaista, joilla leuan luukuolio oli varmistettu, suurimmalla osalla (81 % molemmissa hoitoryhmissä) oli huono suuhygienia, heiltä oli poistettu hammas ja/tai he käyttivät hammaslaitetta. Useimmat potilaat saivat tai olivat saaneet solunsalpaajahoitoa.

Tutkimuksiin, joihin osallistui rintasyöpää tai eturauhassyöpää sairastaneita potilaita, kuului myös Xgeva-jatkohoitovaihe (koko altistumisajan mediaani 14,9 kuukautta, vaihteluväli 0,1–67,2). Leuan luukuolio varmistettiin 6,9 prosentilla rintasyöpä- ja eturauhassyöpäpotilaista jatkohoitovaiheen aikana.

Varmistetun leuan luukuolion potilasvuosien mukaan korjattu kokonaisilmaantuvuus oli ensimmäisen hoitovuoden aikana 1,1 %, toisen hoitovuoden aikana 3,7 % ja sen jälkeen 4,6 % vuosittain. Mediaaniaika leuan luukuolion ilmaantumiseen oli 20,6 kuukautta (vaihteluväli 4–53).

Kahdessa toisen vaiheen, yhden hoitohaaran kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistuneilla potilailla oli luun jättisolukasvain, leuan luukuoliota esiintyi 2,3 prosentilla (12/523) Xgeva-hoitoa saaneista potilaista (kokonaisaltistumisajan mediaani 20,3 kuukautta, vaihteluväli 0–83,4). Potilasvuosien mukaan korjattu leuan luukuolion ilmaantuvuus oli ensimmäisen hoitovuoden aikana 0,2 % ja toisen vuoden aikana 1,7 %. Mediaaniaika leuan luukuolion ilmaantumiseen oli 19,4 kuukautta

(vaihteluväli 11–40). Altistuksen keston perusteella tiedot ovat riittämättömät, jotta voitaisiin arvioida leuan luukuolion riskiä luun jättisolukasvaimen hoidossa yli kaksi vuotta kestävän hoidon aikana.

Kolmannen vaiheen tutkimuksessa potilailla, joilla oli metastasoitumaton eturauhassyöpä (joka ei ole Xgevan käyttöaihe) ja pitempi altistuksen kesto (enintään 7 vuotta), varmistetun leuan luukuolion potilasvuosien mukaan korjattu ilmaantuvuus oli ensimmäisen hoitovuoden aikana 1,1 %, toisen hoitovuoden aikana 3,0 % ja sen jälkeen 7,1 % vuosittain.

Lääkkeestä johtuvat yliherkkyysreaktiot

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen Xgeva-hoitoa saavilla potilailla on raportoitu yliherkkyysreaktioita, harvoin myös anafylaktisia reaktioita.

Epätyypilliset reisiluun murtumat

Kliinisessä tutkimusohjelmassa denosumabia saaneilla potilailla raportoitiin harvoin epätyypillisiä reisiluun murtumia (ks. kohta 4.4).

Lihas- ja luustokipu

Lääkkeen markkinoille tulon jälkeen Xgeva-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu lihas- ja luustokipua, joka on joissakin tapauksissa ollut vaikeaa. Kliinisissä tutkimuksissa lihas- ja luustokipua esiintyi hyvin yleisesti sekä denosumabiryhmässä että tsoledronihapporyhmässä. Tutkimushoidon keskeyttämiseen johtanut lihas- ja luustokipu oli melko harvinaista.

Pediatriset potilaat

Xgevaa annettiin avoimessa tutkimuksessa luun jättisolukasvaimen hoitoon 18 nuorelle, joiden luuston kasvu oli päättynyt. Näiden rajallisten tietojen perusteella haittatapahtumat näyttivät olevan samanlaisia kuin aikuisilla.

Muut erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla ei ollut pitkälle edennyttä syöpää mutta joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) tai jotka olivat dialyysihoidossa, hypokalsemian riski oli suurempi, kun potilaat eivät saaneet kalsiumlisää. Hypokalsemian riski on Xgeva-hoidon aikana sitä suurempi mitä vaikea-asteisempi munuaisten vajaatoiminta on. Kliinisessä

tutkimuksessa, johon osallistuneilla potilailla ei ollut pitkälle edennyttä syöpää, 19 prosentille vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min) sairastavista ja 63 prosentille dialyysihoidossa olevista potilaista kehittyi hypokalsemia, vaikka potilaat saivat kalsiumlisää. Kliinisesti merkittävän hypokalsemian kokonaisilmaantuvuus oli 9 %.

Xgeva-hoitoa saavilla potilailla, joilla on vaikea munuaisten vajaatoiminta tai jotka ovat dialyysihoidossa, on havaittu myös hypokalsemiaan liittyvää lisäkilpirauhashormonipitoisuuksien suurenemista. Kalsiumpitoisuuksien seuranta ja riittävä kalsiumin ja D-vitamiinin saanti on erityisen tärkeää potilaille, joiden munuaisten toiminta on heikentynyt (ks. kohta 4.4).

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Kliinisissä tutkimuksissa ei ole saatu kokemuksia yliannostuksesta. Xgevaa on annettu kliinisissä tutkimuksissa enintään 180 mg neljän viikon välein ja 120 mg viikon välein kolmen viikon ajan.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Luukudokseen vaikuttavat lääkkeet – muut luukudokseen vaikuttavat lääkkeet, ATC-koodi: M05BX04.

Vaikutusmekanismi

RANK-ligandi (RANKL) esiintyy solukalvon läpäisevänä tai liukoisena proteiinina. RANKL on välttämätön ainoan luuta hajottavan solutyypin, osteoklastien, muodostumiselle, toiminnalle ja elinkelpoisuudelle. RANKL:n stimuloima osteoklastien aktiivisuuden lisääntyminen on tärkeä välittäjä luustoetäpesäkkeisiin ja multippeliin myeloomaan liittyvässä luutuhossa. Denosumabi on ihmisen monoklonaalinen IgG2-vasta-aine, joka sitoutuu suurella affiniteetilla ja erittäin spesifisesti vaikutuskohteeseensa RANK-ligandiin ja estää näin RANKL:n ja RANK:n vuorovaikutuksen. Tämä vähentää osteoklastien lukumäärää ja aktiivisuutta ja sen myötä myös luun hajoamista ja syövän aiheuttamaa luutuhoa.

Luun jättisolukasvaimille ovat ominaisia RANK-ligandia ilmentävät neoplastiset stroomasolut ja RANK-reseptoria ilmentävät osteoklastien kaltaiset jättisolut. Luun jättisolukasvaimissa denosumabi sitoutuu RANK-ligandiin ja vähentää näin merkitsevästi osteoklastien kaltaisia jättisoluja tai hävittää ne kokonaan. Tämän seurauksena osteolyysi vähenee ja proliferatiivinen kasvaimen strooma korvautuu ei-proliferatiivisella, erilaistuneella tiiviillä uudella luulla.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Toisen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistuneilla potilailla oli pitkälle edennyt luustoon levinnyt tai luukudokseen vaikuttava syöpä, Xgevaa annettiin ihon alle joko neljän viikon tai

12 viikon välein, mikä johti luun hajoamisen merkkiaineiden (uNTx/Cr, seerumin CTx) nopeaan vähenemiseen. uNTx/Cr-arvo laski viikon kuluessa keskimäärin 80 % (mediaani) aikaisemmasta bisfosfonaatihoidosta tai uNTx/Cr-lähtöarvosta riippumatta. Kolmannen vaiheen kliinisissä tutkimuksissa uNTx/Cr-arvon lasku säilyi noin 80 prosentin tasolla (mediaani), kun Xgevaa annettiin kolmen kuukauden ajan 2075 potilaalle, joilla oli pitkälle edenneitä syöpäsairauksia ja jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet laskimoon annettavia bisfosfonaatteja.

Immunogeenisuus

Kliinisissä tutkimuksissa ei havaittu Xgevaa neutraloivia vasta-aineita. Herkässä immunomäärityksessä alle prosentilla potilaista, jotka saivat denosumabia enintään kolmen vuoden ajan, todettiin ei-neutraloivia sitoutuvia vasta-aineita, eikä heillä havaittu farmakokinetiikan, toksisuuden eikä kliinisen vasteen muuttumista.

Kliininen teho kiinteiden kasvainten luustoetäpesäkkeiden hoidossa

Xgevan (120 mg ihon alle neljän viikon välein) tehoa ja turvallisuutta verrattiin tsoledronihappoon (4 mg laskimoon neljän viikon välein; annosta säädettiin, jos munuaisten toiminta oli heikentynyt)

kolmessa satunnaistetussa kaksoissokkoutetussa vaikuttavalla vertailuaineella tehdyssä tutkimuksessa. Tutkimukset tehtiin aikuispotilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet laskimoon annettavia bisfosfonaatteja ja joilla oli pitkälle edennyt luustoon levinnyt tai luukudokseen vaikuttava syöpä: rintasyöpä (tutkimus 1), muita kiinteitä kasvaimia tai multippeli myelooma (tutkimus 2) tai kastraatioresistentti eturauhassyöpä (tutkimus 3). Näihin tutkimuksiin ei otettu mukaan potilaita, joilla oli aikaisemmin todettu leuan luukuolio tai leuan osteomyeliitti, suukirurgista hoitoa vaativa aktiivinen hampaiden tai leuan sairaus, parantumaton hammas- tai suukirurgisen toimenpiteen jälkitila tai suunnitteilla oleva invasiivinen hammastoimenpide. Ensisijaisella ja toissijaisella päätetapahtumalla arvioitiin yhden tai useamman luustotapahtuman esiintymistä. Tutkimuksissa, joissa Xgeva osoittautui tilastollisesti ylivertaiseksi tsoledronihappoon nähden, potilaille annettiin Xgevaa etukäteen määritellyssä avoimessa kahden vuoden jatkohoitovaiheessa.

Xgeva pienensi yhden luustotapahtuman ja useampien (ensimmäisen ja sitä seuraavien) luustotapahtumien ilmaantumisen riskiä potilailla, joilla oli kiinteiden kasvainten luustoetäpesäkkeitä (ks. taulukko 2).

Taulukko 2: Tehoa kuvaavat tulokset potilailla, joilla oli pitkälle edennyt luustoon levinnyt tai luukudokseen vaikuttava syöpä

 

Tutkimus 1

Tutkimus 2

Tutkimus 3

Yhdistetyt

 

rintasyöpä

muut kiinteät

eturauhassyöpä

tulokset

 

 

 

kasvaimet**

 

 

 

pitkälle edennyt

 

 

 

tai multippeli

 

 

 

 

syöpä

 

 

 

myelooma

 

 

 

 

 

 

 

Xgeva

tsoledroni-

Xgeva

 

tsoledroni-

Xgeva

tsoledroni-

Xgeva

tsoledroni-

 

 

happo

 

 

happo

 

 

happo

 

 

happo

N

 

 

 

Ensimmäinen luustotapahtuma

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaaniaika (kk)

NR

26,4

20,6

 

16,3

20,7

 

17,1

27,6

 

19,4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaaniaikojen

NA

 

4,2

 

3,5

 

8,2

ero (kk)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95 % CI) /

0,82 (0,71–0,95) /

0,84 (0,71–0,98) / 16

0,82 (0,71–0,95) /

0,83 (0,76–0,90) /

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

Vertailukelpoisuus

< 0,0001/ 0,0101

0,0007/ 0,0619

0,0002/ 0,0085

< 0,0001 / < 0,0001

(non-inferiority) /

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ylivertaisuus,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-arvot

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osuus potilaista

30,7

36,5

31,4

 

36,3

35,9

 

40,6

32,6

 

37,8

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ensimmäinen ja sitä seuraavat luustotapahtumat*

 

 

 

 

 

 

 

 

Lukumäärä/potilas

0,46

0,60

0,44

 

0,49

0,52

 

0,61

0,48

 

0,57

(keskiarvo)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Esiintymis-

0,77 (0,66–0,89) /

0,90 (0,77–1,04) / 10

0,82 (0,71–0,94) /

0,82 (0,75–0,89) /

tiheyksien suhde

 

 

 

 

 

 

(95 % CI) / RRR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ylivertaisuus,

0,0012

0,1447

 

0,0085

< 0,0001

p-arvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SMR / vuosi

0,45

0,58

0,86

 

1,04

0,79

 

0,83

0,69

 

0,81

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkimus 1

Tutkimus 2

Tutkimus 3

Yhdistetyt

 

rintasyöpä

muut kiinteät

eturauhassyöpä

tulokset

 

 

 

 

kasvaimet**

 

 

 

pitkälle edennyt

 

 

 

 

tai multippeli

 

 

 

 

syöpä

 

 

 

 

myelooma

 

 

 

 

 

 

Ensimmäinen luustotapahtuma tai syövästä johtuva hyperkalsemia (HCM)

 

 

 

Mediaaniaika (kk)

NR

 

25,2

19,0

 

14,4

20,3

 

17,1

26,6

 

19,4

HR (95 % CI) /

0,82 (0,70–0,95) /

0,83 (0,71–0,97) / 17

0,83 (0,72–0,96) /

0,83 (0,76–0,90) /

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

Ylivertaisuus,

 

0,0074

 

0,0215

 

0,0134

 

< 0,0001

p-arvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ensimmäinen luuston sädehoito

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mediaaniaika (kk)

NR

 

NR

NR

 

NR

NR

 

28,6

NR

 

33,2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (95 % CI) /

0,74 (0,59–0,94) /

0,78 (0,63–0,97) / 22

0,78 (0,66–0,94) /

0,77 (0,69–0,87) /

RRR (%)

 

 

 

 

 

 

Ylivertaisuus,

 

0,0121

 

0,0256

 

0,0071

 

< 0,0001

p-arvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NR (not reached) = ei saavutettu, NA (not available) = ei saatavissa, HCM (hypercalcaemia of malignancy) = syövästä johtuva hyperkalsemia, SMR (skeletal morbidity rate) = luustotapahtumien ilmaantuvuus, HR (Hazard Ratio) = vaarasuhde; RRR (Relative Risk Reduction) = suhteellinen riskin väheneminen †Korjatut p-arvot on esitetty tutkimuksista 1, 2 ja 3 (päätetapahtumat ensimmäinen luustotapahtuma ja ensimmäinen ja sitä seuraavat luustotapahtumat); *Kaikki ajan myötä ilmaantuneet luustotapahtumat; vain tapahtumat, joiden välinen aika oli ≥ 21 vuorokautta, on laskettu.

** Mukaan lukien ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, munuaissyöpä, kolorektaalisyöpä, pienisoluinen keuhkosyöpä, rakkosyöpä, pään ja kaulan alueen syöpä, ruoansulatuskanavan/urogenitaalialueen syöpä ja muut; pois lukien rintasyöpä ja eturauhassyöpä.

Kuva 1. Kaplan-Meierin kuvaajat – aika ensimmäisen tutkimuksenaikaisen luustotapahtuman ilmaantumiseen

ZA – tsoledronihappo 4 mg neljän viikon välein

ZA - Zoledronic Acid 4 mg Q4W

Dmab – denosumabi 120 mg neljän viikon välein

Dmab - Denosumab 120 mg Q4W

TutkimusStudy1*1*

TutkimusStudy 2**

TutkimusStudy 3*3*

luustotapahtumaaEi aikana,tutkimuksenSubjectsofProportionosuusWithout potilaistastudy-OnSRE

 

ZA (N = 1020)

 

 

 

ZA (N = 890)

 

 

ZA (N = 951)

 

 

1.0

Dmab (N = 1026)

 

 

Dmab (N = 886)

 

 

Dmab (N = 950)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.0

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1 2

1 8

2 4

3 0

1 2

1 8

2 4

3 0 0

1 2

1 8

2 4

3 0

 

 

 

 

 

 

 

 

Tutkimuskuukausi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Study Month

 

 

 

 

 

 

 

N = Satunnaistettujen potilaiden lukumäärä

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* = Tilastollisesti merkitsevä ylivertaisuuden suhteen, ** = Tilastollisesti merkitsevä

 

 

N = Number of ubjects randomized

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* = Statistically significant for superiority

; ** = Statistically significant for noninferiority

 

 

 

 

vertailukelpoisuuden (non-inferiority) suhteen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Program: /stat/amg162/meta/bla_2009onc/analysis/uspi/graphs/program/g_timeto_sre_update. sas

 

 

 

Output: g1-04_100_timeto_sre_update. cgm

(Date Generated: 12NOV2010:13:22:58)

 

 

 

 

 

Source Data: a09cse. asleff, a09cse. aslbase

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taudin eteneminen ja kokonaiselinaika

Taudin eteneminen oli samanlaista Xgeva- ja tsoledronihapporyhmissä kaikissa kolmessa tutkimuksessa ja etukäteen määritellyssä kaikkien tutkimusten yhdistetyssä analyysissä.

Kaikissa kolmessa tutkimuksessa kokonaiselinaikojen välillä ei ollut eroa Xgeva- ja tsoledronihapporyhmien välillä potilailla, joilla oli pitkälle edennyt luustoon levinnyt tai luukudokseen vaikuttava syöpä: rintasyöpäpotilaat (vaarasuhde (HR) ja 95 % CI oli 0,95 [0,81–1,11]), eturauhassyöpäpotilaat (vaarasuhde ja 95 % CI oli 1,03 [0,91–1,17]) ja potilaat, joilla oli muita kiinteitä kasvaimia tai multippeli myelooma (vaarasuhde ja 95 % CI oli 0,95 [0,83–1,08]).

Tutkimuksen 2 (potilaat, joilla oli muita kiinteitä kasvaimia tai multippeli myelooma) post hoc – analyysissä tarkasteltiin kokonaiselinaikaa stratifikaation mukaisissa kolmessa kasvaintyypissä (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, multippeli myelooma ja muut). Kokonaiselinaika oli ei-pienisoluista keuhkosyöpää sairastaneilla pitempi Xgeva-ryhmässä (vaarasuhde [95 % CI] 0,79 [0,65–0,95];

n = 702) ja multippelia myeloomaa sairastaneilla pitempi tsoledronihapporyhmässä (vaarasuhde [95 % CI] 2,26 [1,13–4,50]; n = 180) ja muissa kasvaintyypeissä yhtä pitkä Xgeva- ja tsoledronihapporyhmässä (vaarasuhde [95 % CI] 1,08 (0,90–1,30); n = 894). Taudin ennusteeseen

vaikuttavia tekijöitä ja syöpälääkitystä ei otettu huomioon tässä tutkimuksessa. Tutkimusten 1, 2 ja 3 etukäteen määritellyssä yhdistetyssä analyysissä kokonaiselinaika oli samanlainen Xgeva- ja tsoledronihapporyhmissä (vaarasuhde ja 95 % CI 0,99 [0,91–1,07]).

Vaikutus kipuun

Aika kivun lievittymiseen ( 2 pisteen lasku lähtötasosta BPI-SF-kipuasteikon voimakkainta kipua kuvaavassa pistearvossa) oli samanlainen denosumabi- ja tsoledronihapporyhmissä jokaisessa tutkimuksessa ja yhdistetyissä analyyseissä. Yhdistetyn tutkimusaineiston post hoc –analyysissä mediaaniaika kivun pahenemiseen (voimakkaimman kivun pistearvo > 4) oli pitempi Xgeva-ryhmässä (198 vuorokautta) kuin tsoledronihapporyhmässä (143 vuorokautta) (p = 0,0002) potilailla, joilla ei ollut kipuja lähtötilanteessa tai kipu oli lievää.

Kliininen teho luun jättisolukasvaimen hoidossa aikuisilla ja nuorilla, joiden luuston kasvu on päättynyt

Xgevan turvallisuutta ja tehoa luun jättisolukasvaimen hoidossa tutkittiin kahdessa toisen vaiheen avoimessa, yhden hoitohaaran tutkimuksessa (tutkimukset 4 ja 5) 529 potilaalla. Potilailla oli luun jättisolukasvain, jonka kirurginen poisto ei ollut mahdollista tai poistoleikkaus johtaisi vaikeaan toimintakyvyn heikkenemiseen.

Tutkimukseen 4 otettiin 37 aikuispotilasta, joilla oli histologisesti varmistettu leikkaukseen soveltumaton tai uusiutuva luun jättisolukasvain. Hoitovasteen kriteerit olivat histopatologisesti todettu jättisolujen häviäminen tai radiologisesti osoitettu taudin etenemättömyys.

Tehoa mittaavassa analyysissä oli mukana 35 potilasta, joista 85,7 prosentilla (95 % CI: 69,7–95,2) todettiin Xgeva-hoitovaste. Kaikilla histologisesti arvioiduilla 20 potilaalla (100 %) todettiin hoitovaste. Muista 15 potilaasta 10:llä (67 %) ei havaittu kohdeleesion etenemistä radiologisissa mittauksissa.

Tutkimukseen 5 otettiin 507 aikuispotilasta tai nuorta potilasta, joiden luuston kasvu oli päättynyt. Potilailla oli luun jättisolukasvain ja mitattavissa olevan aktiivisen taudin merkkejä.

Kohortissa 1 (potilaat, joilla oli leikkaukseen soveltumaton tauti) mediaaniaikaa taudin etenemiseen ei saavutettu, tauti eteni 21:llä hoidetuista 258 potilaasta. Kohortissa 2 (potilaat, joilla oli leikkaukseen soveltuva tauti ja joiden suunniteltuun leikkaukseen liittyi vaikea toimintakyvyn heikkeneminen) arvioitavissa olleista 228:sta Xgeva-hoitoa saaneesta potilaasta 209:lle ei ollut tehty leikkausta

6 kuukauden kuluttua. Niistä 225 potilaasta, joille oli suunniteltu luun jättisolukasvaimen leikkaushoitoa (pelkkiä keuhkoetäpesäkkeitä lukuun ottamatta), 109:lle ei tehty lainkaan leikkausta ja 84:lle tehtiin säästävämpi leikkaus kuin oli alun perin suunniteltu. Mediaaniaika leikkaukseen oli 261 vuorokautta.

Tutkimuksissa 4 ja 5 tehtiin riippumaton retrospektiivinen arvio radiologisten kuvantamistutkimusten tuloksista 305 potilaalle tutkimukseen otettaessa. Potilaista 190:llä oli arvioitavissa oleva vaste vähintään yhtenä arviointiajankohtana, ja nämä potilaat otettiin mukaan analyysiin (taulukko 3). Xgevalla saavutettiin objektiivinen tuumorivaste yhteensä 71,6 prosentilla (95 % CI 64,6–77,9) potilaista (taulukko 3) millä tahansa menetelmällä arvioituna. Suurin osa vasteista määritettiin PET-tutkimuksella fluorideoksiglukoosiaktiivisuuden vähenemisen perusteella tai TT-tutkimuksella Hounsfieldin yksiköissä (HU) määritetyn tiheyden suureneman perusteella, ja vain 25,1 prosentilla potilaista todettiin hoitovaste RECIST-kriteerien perusteella. Mediaaniaika vasteen saavuttamiseen oli 3,1 kuukautta (95 % CI 2,89–3,65). Vasteen keston mediaania ei voitu arvioida (neljän potilaan tauti

eteni objektiivisen vasteen saavuttamisen jälkeen). Niistä 190 potilaasta, joilta objektiivinen tuumorivaste oli arvioitavissa, 55 potilaalle tehtiin luun jättisolukasvaimen leikkaus ja heistä 40:lle tehtiin täydellinen resektio.

Taulukko 3: Objektiivinen hoitovaste potilailla, joilla oli luun jättisolukasvain

 

Potilaita, joiden

Objektiivisen

 

 

vasteen

Osuus (%)

 

vaste oli

 

saavuttaneita

(95 % CI)1

 

arvioitavissa

 

potilaita

 

 

 

 

Parhaan vasteen perusteella

71,6 (64,6–77,9)

RECIST 1.12

25,1 (19,1–32,0)

EORTC3

96,2 (80,4–99,9)

Tiheys/koko4

76,1 (69,1–82,2)

1CI = Tarkka luottamusväli

2RECIST 1.1: Modifioiduilla RECIST-kriteereillä (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) arvioidaan kasvaintaakkaa tietokonetomografian (TT) / magneettikuvauksen (MK) avulla.

3EORTC: Modifioiduilla EORTC-kriteereillä (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) arvioidaan metabolista vastetta fluorideoksiglukoosi-positroniemissiotomografian (FDG-PET) avulla.

4Tiheys/koko: Modifioiduilla käänteisillä Choin kriteereillä (Inverse Choi) arvioidaan kasvaimen kokoa ja tiheyttä Hounsfieldin yksiköissä TT/MK-tutkimusten avulla.

Vaikutus kipuun

Kun tutkimuksen 5 kohortteihin 1 ja 2 oli otettu yhteensä 282 potilasta, voimakkaimman kivun kliinisesti merkittävää lievittymistä (≥ 2 pisteen lasku lähtötasosta) raportoitiin 31,4 prosentilla riskipotilaista (voimakkaimman kivun pistearvo lähtötilanteessa ≥ 2) viikon kuluessa hoidon aloittamisesta ja ≥ 50 prosentilla 5 viikon kuluessa. Tämä kivun lievittyminen säilyi myös kaikissa myöhemmissä arvioinneissa. Hoitoa edeltänyt kipulääkkeiden käyttö kohorteissa 1 ja 2 pisteytettiin lähtötilanteessa seitsemän pisteen asteikolla. Potilaista 74,8 % raportoi, etteivät he käyttäneet kipulääkkeitä lainkaan tai käyttivät vain mietoja kipulääkkeitä (pistearvo kipulääkeasteikolla ≤ 2) ja 25,2 % käytti vahvoja opioideja (pistearvo kipulääkeasteikolla 3–7).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta toimittaa tutkimustulokset Xgeva-valmisteen käytöstä kaikkien pediatristen potilasryhmien luustotapahtumien ehkäisyyn, kun potilailla on luustoetäpesäkkeitä, ja alle 12-vuotiaiden pediatristen potilasryhmien luun jättisolukasvaimen hoitoon (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

Tutkimuksessa 5 Xgevaa on arvioitu luun jättisolukasvaimen hoidossa 18 nuoren potilaan alaryhmässä (ikäjakauma 13–17 vuotta). Potilaiden luuston kasvu oli päättynyt (vähintään yhden pitkän luun kasvu oli päättynyt, esim. olkaluun kasvulevy oli sulkeutunut) ja paino oli ≥ 45 kg. Objektiivinen hoitovaste havaittiin neljällä kuudesta arvioitavissa olleesta nuoresta potilaasta tutkimuksen 5 välianalyysissä. Tutkijan arvion mukaan kaikilla 18 nuorella paras hoitovaste oli vähintään stabiili tauti (2 potilaalla oli täydellinen vaste, 8 potilaalla osittainen vaste ja 8 potilaalla stabiili tauti). Euroopan lääkevirasto on myöntänyt lykkäyksen velvoitteelle toimittaa tämän tutkimuksen lopulliset tulokset.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Ihon alle annetun annoksen jälkeen hyötyosuus oli 62 %.

Biotransformaatio

Denosumabi koostuu yksinomaan aminohapoista ja hiilihydraateista, samoin kuin natiivi immunoglobuliini, eikä siten todennäköisesti eliminoidu maksametabolian kautta. Sen metabolian ja eliminoitumisen odotetaan noudattavan immunoglobuliinipuhdistuman reittiä, mikä johtaa pilkkoutumiseen pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi.

Eliminaatio

Levinnyttä syöpää sairastavilla potilailla, jotka saivat toistuvia 120 mg:n annoksia neljän viikon välein, seerumin denosumabipitoisuuksissa havaittiin noin kaksinkertainen kumuloituminen, ja vakaa tila saavutettiin kuuden kuukauden kuluttua ajasta riippumattoman farmakokinetiikan mukaisesti. Potilailla, joilla oli luun jättisolukasvain ja jotka saivat 120 mg:n annoksia neljän viikon välein ja kyllästysannoksen 8. ja 15. päivänä, vakaan tilan pitoisuus saavutettiin ensimmäisen hoitokuukauden aikana. Viikkojen 9 ja 49 välillä jäännöspitoisuuksien mediaani vaihteli alle 9 %. Potilailla, jotka lopettivat hoidon (120 mg neljän viikon välein), puoliintumisajan keskiarvo oli 28 vuorokautta (vaihteluväli 14–55 vuorokautta).

Populaatiofarmakokineettinen analyysi ei tuonut esiin kliinisesti merkittäviä vakaan tilan aikaisen systeemisen denosumabialtistuksen muutoksia suhteessa ikään (18–87 vuotta), etniseen taustaan (tutkitut olivat mustaihoisia, latinalaisamerikkalaisia, aasialaisia ja valkoihoisia), sukupuoleen tai kiinteän kasvaimen tyyppiin. Painon noustessa systeeminen altistus pieneni ja päinvastoin. Näitä muutoksia ei kuitenkaan pidetty kliinisesti merkityksellisinä, sillä luun aineenvaihduntaa kuvaavien merkkiaineiden perusteella farmakodynaamiset vaikutukset olivat yhdenmukaiset hyvin eripainoisilla potilailla.

Lineaarisuus/epälineaarisuus

Denosumabin farmakokinetiikka oli epälineaarinen suhteessa annokseen laajalla annosalueella, mutta altistus suureni suunnilleen suhteessa annokseen 60 mg:n (tai 1 mg/kg) ja suurempia annoksia käytettäessä. Epälineaarisuus johtuu todennäköisesti saturoituvasta kohdemekanismin kautta välittyvästä (”target-mediated”) eliminoitumisreitistä, jolla on merkitystä pienillä pitoisuusalueilla.

Munuaisten vajaatoiminta

Denosumabitutkimuksissa (60 mg, n = 55 ja 120 mg, n = 32), joissa oli mukana eriasteista munuaisten vajaatoimintaa sairastavia ja myös dialyysihoidossa olevia potilaita, joilla ei ollut pitkälle edennyttä syöpää, munuaisten vajaatoiminnan asteen ei havaittu vaikuttavan denosumabin farmakokinetiikkaan. Munuaisten vajaatoiminta ei siis vaadi annoksen muuttamista. Munuaisten toimintaa ei tarvitse seurata Xgeva-hoidon aikana.

Maksan vajaatoiminta

Maksan vajaatoiminnasta ei ole tehty erillistä tutkimusta. Monoklonaaliset vasta-aineet eivät yleensä eliminoidu maksametabolian välityksellä. Maksan vajaatoiminnan ei oleteta vaikuttavan denosumabin farmakokinetiikkaan.

Iäkkäät potilaat

Hoidon turvallisuudessa ja tehossa ei havaittu yleisiä eroja iäkkäiden ja nuorempien potilaiden välillä. Xgevan kliinisissä vertailututkimuksissa, joihin osallistuneilla yli 65-vuotiailla potilailla oli pitkälle edennyt luustoon levinnyt tai luukudokseen vaikuttava syöpä, turvallisuus ja teho olivat samanlaiset vanhemmilla ja nuoremmilla potilailla. Iäkkäiden potilaiden annosta ei tarvitse muuttaa.

Pediatriset potilaat

Denosumabin farmakokinetiikkaa ei ole tutkittu lapsilla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Koska eläimillä denosumabi on biologisesti aktiivinen vain kädellisillä, denosumabin farmakodynaamisia ominaisuuksia arvioitiin jyrsijämalleissa tutkimalla geenimuunneltuja (poistogeenisiä) hiiriä tai käyttämällä muita RANK/RANKL-reitin biologisia estäjiä, kuten OPG-Fc:tä ja RANK-Fc:tä.

Ihmisen estrogeenireseptoripositiivisen ja -negatiivisen rintasyövän, eturauhassyövän ja ei-pienisoluisen keuhkosyövän luustometastaasien hiirimalleissa OPG-Fc vähensi osteolyyttisiä, osteoblastisia ja osteolyyttis-osteoblastisia leesioita, viivästytti de novo -luustoetäpesäkkeiden

muodostumista ja hidasti luustokasvainten kasvua. Kun OPG-Fc yhdistettiin hormonihoitoon (tamoksifeeniin) rintasyöpämallissa tai solunsalpaajahoitoon (doketakseliin) eturauhassyöpä- ja keuhkosyöpämalleissa, sillä havaittiin olevan additiivinen luukasvainten kasvua estävä vaikutus. Hiirimallissa, jossa aiheutettiin maitorauhaskasvaimia, RANK-Fc vähensi hormonien aiheuttamaa maitorauhasen epiteelin proliferaatiota ja hidasti kasvaimen muodostumista.

Denosumabin genotoksisuutta ei ole tutkittu tavanomaisilla testeillä, koska ne eivät sovellu tämän molekyylin tutkimiseen. Denosumabin ominaisuuksien perusteella on kuitenkin epätodennäköistä, että sillä voisi olla genotoksisia vaikutuksia.

Denosumabin karsinogeenisuutta ei ole tutkittu pitkäaikaisissa eläinkokeissa.

Kun kerta-annoksen ja toistuvien annosten toksisuutta tutkittiin jaavanmakakeilla (cynomolgus-apinoilla), denosumabiannokset, jotka saivat aikaan 2,7–15 kertaa suuremman systeemisen altistuksen kuin ihmisille suositeltu annos, eivät vaikuttaneet sydän- ja verisuonijärjestelmän fysiologiaan, urosten tai naaraiden hedelmällisyyteen eivätkä aiheuttaneet spesifistä kohde-elintoksisuutta.

Tutkimuksessa, jossa jaavanmakakeille annettiin denosumabia tiineyden ensimmäistä kolmannesta vastaavan jakson ajan, denosumabiannokset, jotka saivat aikaan 9 kertaa suuremman systeemisen altistuksen kuin ihmisille suositeltu annos, eivät aiheuttaneet emoon kohdistuneita toksisia vaikutuksia eivätkä sikiövaurioita tiineyden ensimmäistä kolmannesta vastaavan jakson aikana. Sikiöiden imusolmukkeita ei kuitenkaan tutkittu.

Toisessa tutkimuksessa, jossa jaavanmakakeille annettiin denosumabia koko tiineysajan annoksina, jotka saivat aikaan 12 kertaa suuremman systeemisen altistuksen kuin ihmisille suositeltu annos, havaittiin kuolleena syntyneiden poikasten määrän ja poikaskuolleisuuden lisääntymistä, luun poikkeavaa kasvua, joka heikensi luiden lujuutta, hematopoieesin vähenemistä sekä hampaiden asentovirheitä, perifeeristen imusolmukkeiden puuttumista ja neonataalisen kasvun hidastumista. Annostasoa, jolla ei ole lisääntymistoimintoihin kohdistuvia haitallisia vaikutuksia (NOAEL), ei määritetty. Kuuden kuukauden kuluttua syntymästä luustomuutokset olivat korjautumassa eikä vaikutuksia hampaiden puhkeamiseen ollut havaittavissa. Imusolmukemuutokset ja hampaiden asentovirheet olivat kuitenkin pysyneet ennallaan, ja yhdellä eläimellä havaittiin useiden kudosten vähäistä tai kohtalaista mineralisoitumista (yhteys hoitoon epävarma). Ennen poikimista ei havaittu viitteitä emoon kohdistuneista haitoista. Poikimisen aikana emoon kohdistuneita haittavaikutuksia esiintyi harvoin. Emojen maitorauhaset kehittyivät normaalisti.

Pitkään denosumabia saaneilla apinoilla tehdyissä luun laatua selvittävissä prekliinisissä tutkimuksissa luun aineenvaihdunnan hidastumiseen liittyi parantunut luun lujuus ja normaali luun histologia.

Geenimuunnelluilla uroshiirillä, jotka ilmensivät ihmisen RANK-ligandia (huRANKL) (siirtogeeninen knock-in -hiirimalli) ja joille aiheutettiin transkortikaalinen murtuma, denosumabi hidasti murtumakalluksen ruston hajoamista ja korvautumista uudisluulla verrokkiryhmään verrattuna, mutta luun biomekaaniseen lujuuteen sillä ei ollut haitallista vaikutusta.

Prekliinisissä tutkimuksissa poistogeeniset hiiret, joilta puuttui RANK tai RANKL, eivät erittäneet maitoa, koska maitorauhasen kypsyminen (rauhasen lobuloalveolaarinen kehitys tiineyden aikana) oli estynyt ja imusolmukkeiden muodostuminen oli heikentynyt. Vastasyntyneet poistogeeniset hiiret, joilta puuttui RANK tai RANKL, painoivat vähemmän, niiden luuston kasvu oli hidastunut, kasvulevyissä todettiin poikkeavuuksia eivätkä niiden hampaat puhjenneet. Luiden kasvun hidastumista, poikkeavia kasvulevyjä ja häiriöitä hampaiden puhkeamisessa todettiin myös tutkimuksissa, joissa vastasyntyneille rotille annettiin RANKL:n estäjiä. Nämä muutokset korjautuivat osittain, kun RANKL:n estäjän anto lopetettiin. Nuorilla kädellisillä todettiin poikkeavia kasvulevyjä, kun denosumabialtistus oli 2,7-kertainen (10 mg/kg) ja 15-kertainen (50 mg/kg) ihmisen

altistukseen verrattuna. Denosumabihoito voi siis häiritä lapsen luuston kasvua, jos kasvulevyt ovat vielä avoimet, ja estää hampaiden puhkeamista.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Väkevä etikkahappo* Natriumhydroksidi (pH:n säätöön)* Sorbitoli (E420)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

* Kun etikkahappo sekoittuu natriumhydroksidiin, syntyy asetaattipuskuri.

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopivuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3Kestoaika

3 vuotta.

Xgevaa voidaan säilyttää huoneenlämmössä (enintään 25 °C:ssa) enintään 30 vuorokautta alkuperäispakkauksessaan. Kun Xgeva on otettu pois jääkaapista, se on käytettävä 30 vuorokauden kuluessa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C).

Ei saa jäätyä.

Pidä injektiopullo ulkopakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

1,7 ml liuosta kertakäyttöisessä injektiopullossa (tyypin I lasia), jossa on tulppa (fluoripolymeerilla pinnoitettua elastomeeria), suljin (alumiinia) ja suojakansi.

Pakkauksessa on yksi, kolme tai neljä injektiopulloa.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Xgeva-liuos on tarkistettava silmämääräisesti ennen käyttöä. Liuos saattaa sisältää hyvin pieniä määriä läpikuultavia tai valkoisia proteiinin kaltaisia hiukkasia. Liuosta ei saa antaa injektiona, jos se on sameaa tai sen väri on muuttunut. Älä ravista voimakkaasti. Jotta pistos olisi miellyttävämpi, injektiopullon annetaan lämmetä huoneenlämpöiseksi (enintään 25 °C) ennen pistosta ja pistos annetaan hitaasti. Injektiopullon koko sisältö injisoidaan. Denosumabin pistämiseen suositellaan

27 G:n neulaa. Ota koko annos injektiopullosta kerralla. Tulppaa ei saa läpäistä toistamiseen.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Alankomaat

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/11/703/001

EU/1/11/703/002

EU/1/11/703/003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 13. heinäkuuta 2011

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 4. huhtikuuta 2016

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä