Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Xolair (omalizumab) – Valmisteyhteenveto - R03DX05

Updated on site: 11-Oct-2017

Lääkkeen nimiXolair
ATC-koodiR03DX05
Lääkeaineomalizumab
ValmistajaNovartis Europharm Ltd

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xolair 75 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi injektiopullo sisältää 75 mg omalitsumabia*.

Käyttöönvalmistuksen jälkeen yksi injektiopullo sisältää 125 mg/ml omalitsumabia (75 mg 0,6 ml:ssa).

*Omalitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA- tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan (CHO) nisäkässolulinjasta.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai kellertävä, kylmäkuivattu kuiva-aine.

Liuotin: kirkas ja väritön neste.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Xolair on tarkoitettu aikuisten, nuorten ja lasten (6-12-vuotiaiden) hoitoon.

Xolair-hoitoa tulisi harkita vain potilaille, joilla on todistettavasti IgE (immunoglobuliini E) - välitteinen astma (ks. kohta 4.2).

Aikuiset ja nuoret (12-vuotiaat ja vanhemmat)

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean, jatkuvan allergisen astman oirekontrollin parantamiseksi potilaille, joilla on positiivinen ihotesti tai in vitro -reaktiivisuus ympärivuotiselle aeroallergeenille, heikentynyt keuhkojen toiminta (FEV1 <80 %), toistuvia päiväaikaisia oireita tai yöaikaisia heräämisiä, ja joilla on useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita päivittäisestä suuriannoksisesta inhaloitavasta kortikosteroidihoidosta ja pitkävaikutteisesta inhaloitavasta beeta2- agonistista huolimatta.

Lapset (6–12-vuotiaat)

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean, jatkuvan allergisen astman oirekontrollin parantamiseksi potilaille, joilla on positiivinen ihotesti tai in vitro -reaktiivisuus ympärivuotiselle aeroallergeenille ja usein esiintyviä päiväaikaisia oireita tai heräilyä öisin ja joilla on useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita päivittäisestä suuriannoksisesta inhaloitavasta kortikosteroidihoidosta ja pitkävaikutteisesta inhaloitavasta beeta2-agonistista huolimatta.

4.2Annostus ja antotapa

Xolair-hoidon saa aloittaa vain vaikean ja jatkuvan astman diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Xolairin sopiva annos ja antoväli määräytyvät ennen hoidon aloittamista mitatun lähtötason IgE-arvon (IU/ml) ja potilaan painon (kg) perusteella. Sopivan annoksen löytämiseksi tulee potilaan IgE-taso mitata millä tahansa kaupallisesti saatavana olevalla seerumin kokonais-IgE-testillä ennen ensimmäisen annoksen antoa. Näiden määritysten perusteella jokaisena antokertana voidaan tarvita

75‒600 mg Xolairia 1‒4 injektiona.

Potilaiden, joiden IgE on alle 76 IU/ml, todennäköisyys saada hoidosta hyötyä oli pienempi (ks. kohta 5.1). Jos aikuisen tai nuoren potilaan IgE on alle 76 IU/ml ja lapsen (6‒12-vuotiaan) IgE alle

200 IU/ml, lääkettä määräävän lääkärin tulee varmistaa ennen hoidon aloittamista, että potilaalla on in vitro reaktiviteetti (RAST-testi) jollekin ympärivuotiselle allergeenille.

Muuntotaulukko, ks. taulukko 1. Annoksen määrittäminen aikuisille, nuorille ja lapsille (6‒12- vuotiaille), ks. taulukot 2 ja 3.

Xolairia ei tule antaa potilaille, joiden lähtötason IgE-arvo tai paino ovat annostaulukossa annettujen arvojen ulkopuolella.

Suurin suositeltu annos on 600 mg omalitsumabia joka toinen viikko.

Taulukko 1: Annoksen muuntaminen injektiopullojen lukumääräksi, injektioiden lukumääräksi ja injektioiden kokonaistilavuudeksi yhtä antokertaa kohti

Annos

Injektiopullojen

Injektioiden lukumäärä

Injektioiden kokonaistilavuus (ml)

(mg)

lukumäärä

 

 

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = suurin annettu tilavuus yhtä injektiopulloa kohti (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = suurin annettu tilavuus yhtä injektiopulloa kohti (Xolair 150 mg).

ctai käytä 0,6 ml yhdestä 150 mg injektiopullosta.

Taulukko 2: LÄÄKKEEN ANTO 4 VIIKON VÄLEIN. Ihonalaisena injektiona 4 viikon välein annettavat Xolair-annokset (milligrammoina yhtä annosta kohti)

 

 

 

 

 

Potilaan paino (kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lähtöarv

20

>25

>30

>40

 

>50

>60

>70

>80

>90

>125

o

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30100

 

>100-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

LÄÄKKEEN ANTO 2 VIIKON VÄLEIN

 

 

 

 

 

 

 

KS. TAULUKKO 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taulukko 3: LÄÄKKEEN ANTO 2 VIIKON VÄLEIN. Ihonalaisena injektiona 2 viikon välein annettavat Xolair-annokset (milligrammoina yhtä annosta kohti)

 

 

 

 

 

Potilaan paino (kg)

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lähtöarv

20-

>25-

>30-

>40-

>50-

>60-

 

>70-

>80-

>90-

>125

o

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30100

LÄÄKKEEN ANTO 4 VIIKON VÄLEIN

 

 

 

 

 

 

>100-

 

KS. TAULUKKO 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

VALMISTETTA EI SAA ANTAA - tietoa

 

 

 

 

 

 

annossuosituksesta ei ole saatavilla

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoidon kesto, seuranta ja annoksen muuttaminen

Xolair on tarkoitettu pitkäaikaishoitoon. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Xolair-hoidon tehon ilmenemiseen kuluu vähintään 12‒16 viikkoa. Kun Xolair-hoitoa on jatkettu 16 viikkoa, lääkärin tulee arvioida hoidon tehokkuus ennen lisäinjektioiden antamista. Kun 16 viikkoa on kulunut, tai milloin tahansa myöhemmässä vaiheessa hoitoa, tulee Xolair-hoidon jatkamispäätöksen perustua siihen, onko potilaan astma pysynyt huomattavasti paremmin hallinnassa vai ei (ks. kohta 5.1; lääkärin yleisarvio hoidon tehokkuudesta).

Xolair-hoidon lopettaminen johtaa yleensä vapaana olevan IgE:n määrän suurenemiseen ja siihen liittyviin oireisiin. Kokonais-IgE-taso nousee hoidon aikana ja pysyy koholla jopa vuoden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Siksi IgE-tason uudelleenmäärityksiä ei voida käyttää apuna annoksen määrittämisessä Xolair-hoidon aikana. Jos hoito aloitetaan uudelleen alle 1 vuoden tauon jälkeen, annos tulee määrittää ennen ensimmäistä hoitokertaa määritetyn seerumin IgE-arvon perusteella. Jos Xolair-hoito aloitetaan uudelleen vuoden tai pidemmän tauon jälkeen, annos voidaan määrittää seerumin kokonais-IgE-arvon uusintamäärityksen perusteella.

Annosta tulee sovittaa, jos potilaan painossa tapahtuu merkitseviä muutoksia (ks. taulukot 2 ja 3).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat tai vanhemmat)

Xolairin käytöstä yli 65-vuotiaiden potilaiden hoitoon on niukasti tietoa, mutta ei ole näyttöä siitä, että iäkkäät potilaat tarvitsisivat eri annoksen kuin nuoremmat aikuispotilaat.

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat

Munuaisten tai maksan vajaatoiminnan vaikutusta Xolairin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska kliinisinä annoksina annetun omalitsumabin puhdistumaa säätelee pääasiassa retikuloendoteliaalinen järjestelmä (RES), munuaisten tai maksan vajaatoiminta eivät todennäköisesti muuta sitä. Vaikka erityisiä suosituksia annoksen muuttamisesta ei ole annettu, tulee Xolair-valmistetta antaa varoen tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Xolairin turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Vain ihon alle tapahtuvaan antoon. Ei saa antaa laskimoon eikä lihakseen.

Injektiot annetaan olkavarren yläosan ihon alle. Vaihtoehtoisesti injektiot voidaan antaa reiteen, jos niitä ei jostain syystä voida antaa olkavarren yläosan alueelle.

On vain vähän kokemusta siitä, että potilas itse injisoisi Xolair-lääkkeen. Siksi lääke on tarkoitettu vain hoitohenkilöstön annettavaksi.

Ks. kohdasta 6.6 sekä pakkausselosteen osasta ”Tietoa hoitoalan ammattilaisille” ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleiset

Xolairia ei ole tarkoitettu astman akuuttien pahenemisvaiheiden, akuutin bronkospasmin eikä status asthmaticuksen hoitoon.

Xolairia ei ole tutkittu potilailla, joilla on hyperimmunoglobuliini E -oireyhtymä tai allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi. Sitä ei ole myöskään tutkittu anafylaktisten reaktioiden (mukaanlukien ruoka-aineallergioiden aiheuttamat) ehkäisyssä, atooppisessa ekseemassa tai allergisessa nuhassa. Xolairia ei ole tarkoitettu tällaisten tilojen hoitoon.

Xolair-hoitoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on autoimmuunisairaus, immuunikompleksivälitteinen tila tai munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Xolairia näille potilasryhmille.

Xolair-hoidon aloittamisen jälkeen ei suositeta äkillistä systeemisten tai inhaloitujen kortikosteroidihoitojen keskeyttämistä. Kortikosteroidien vähentäminen tulee tehdä lääkärin valvonnassa ja se voidaan joutua tekemään asteittain.

Immuunijärjestelmän häiriöt

Tyypin I allergiset reaktiot

Paikallisia tai systeemisiä tyypin I allergisia reaktioita (myös anafylaksia ja anafylaktinen shokki) voi esiintyä omalitsumabin käytön yhteydessä myös pitkään jatkuneen hoidon aikana. Useimmat reaktioista ilmenivät joko kahden tunnin kuluessa ensimmäisestä tai seuraavista Xolair-injektioista, mutta osa niistä esiintyi kahden tunnin jälkeen tai jopa yli 24 tunnin kuluttua. Siksi anafylaktisten reaktioiden hoitoon sopivia lääkkeitä on oltava aina saatavilla välittömästi Xolairin annon jälkeen. Potilaille tulee kertoa tällaisten reaktioiden mahdollisuudesta, ja heitä tulee neuvoa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin jos heille kehittyy allerginen reaktio. Aikaisempi, ei omalitsumabiin liittynyt anafylaksia saattaa olla riskitekijä Xolairin annostelun jälkeen ilmaantuvalle anafylaksialle.

Kliinisissä tutkimuksissa on pienellä potilasmäärällä todettu vasta-aineita omalitsumabille (ks. kohta 4.8). Anti-Xolair-vasta-aineiden kliinistä merkitystä ei tunneta kovin hyvin.

Seerumitauti

Humanisoiduilla, monoklonaalisilla vasta-aineilla (myös omalitsumabilla) hoidetuissa potilaissa on ilmennyt seerumitautia ja seerumitaudin tyyppisiä reaktioita, eli viivästyneitä tyypin III allergisia reaktioita. Taustalla olevaan, mahdolliseen patofysiologiseen mekanismiin kuuluu omalitsumabivasta- ainemuodostuksesta johtuva immunokompleksien muodostuminen ja kertyminen. Oireiden alkamisajankohta on useimmiten ollut 1‒5 vuorokautta ensimmäisen tai myöhempien injektioiden antamisesta, ja reaktioita on ilmennyt myös pitkään jatkuneen hoidon jälkeen. Seerumitautiin viittaavia oireita ovat mm. artriitti/nivelkivut, ihottuma (nokkosihottuma tai muunlainen ihottuma), kuume ja lymfadenopatia. Antihistamiinit ja kortikosteroidit saattavat olla hyödyksi tällaisten häiriöiden ennaltaehkäisyssä ja hoidossa, ja potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista epäillyistä oireistaan.

Churg‒Straussin oireyhtymä ja hypereosinofiilinen oireyhtymä

Vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla esiintyy harvoin hypereosinofiilistä oireyhtymää tai allergista granulomatoottista verisuonitulehdusta (Churg‒Straussin oireyhtymä), joita molempia hoidetaan tavallisesti systeemisellä kortikosteroidilla.

Joskus harvoin astmalääkevalmisteita (mukaan lukien omalitsumabi) käyttävälle potilaalle voi kehittyä systeeminen eosinofilia ja verisuonitulehdus. Nämä tapahtumat ovat tavallisesti liittyneet suun kautta otettavan kortikosteroidilääkityksen vähentämiseen.

Näiden potilaiden hoidossa tulee lääkärin tarkkailla merkittävän eosinofilian, vaskuliittisen ihottuman, voimistuvien keuhko-oireiden, nenän sivuontelopoikkeavuuksien, sydänkomplikaatioiden ja/tai neuropatian kehittymistä.

Omalitsumabihoidon lopettamista olisi harkittava kaikissa edellä mainituissa tapauksissa, kun immuunijärjestelmän häiriö on vaikea-asteinen.

Parasiitti-infektiot (loisinfektiot)

IgE saattaa osallistua joidenkin loisinfektioiden aikaansaamaan immunologiseen vasteeseen. Plasebokontrolloitu tutkimus potilailla, joilla oli krooninen loisinfektioriski, osoitti, että tartuntojen määrä nousi omalitsumabihoidon yhteydessä hieman, mutta infektion kulku, vaikeusaste ja potilaan hoitovaste eivät muuttuneet. Loisinfektioiden esiintyvyys koko kliinisessä ohjelmassa, jota ei suunniteltu havaitsemaan kyseisiä infektioita, oli alle 1/1 000. Varovaisuus saattaa olla tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on suuri loisinfektioriski erityisesti matkustettaessa alueille, joilla esiintyy endeemisiä loisinfektioita. Xolair-hoidon lopettamista tulee harkita, jos suositusten mukainen loishäätöhoito ei tehoa.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Koska IgE saattaa osallistua joidenkin loisinfektioiden aikaansaamaan immunologiseen vasteeseen, Xolair voi heikentää epäsuorasti loismatojen tai muiden loisinfektioiden hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.4).

Sytokromi P450-entsyymit, efflux-pumput ja proteiiniinsitoutumismekanismit eivät osallistu omalitsumabin puhdistumaan, joten lääkeaineiden välisten interaktioiden todennäköisyys on pieni. Xolairilla ei ole tehty lääke- tai rokoteinteraktiotutkimuksia. Ei ole farmakologista syytä olettaa, että astman hoitoon yleisesti määrättävillä lääkkeillä olisi yhteisvaikutuksia omalitsumabin kanssa.

Kliinisissä tutkimuksissa Xolairia käytettiin yleisesti yhdessä inhaloitavien ja suun kautta otettavien kortikosteroidien, inhaloitavien lyhytvaikutteisten ja pitkävaikutteisten beeta-agonistien, leukotrieeninsalpaajien, teofylliinien ja suun kautta otettavien antihistamiinien kanssa. Mikään ei viitannut siihen, että nämä yleisesti käytettävät astmalääkevalmisteet heikentäisivät Xolairin turvallisuutta. Xolairin käytöstä samanaikaisesti spesifisen immunoterapian (siedätyshoidon) kanssa on niukasti tietoa. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa Xolairia annettiin yhdessä immunoterapian kanssa, Xolairin ja spesifisen immunoterapian yhteiskäytön turvallisuudessa ja tehossa ei todettu eroja verrattuna Xolair-hoitoon yksinään.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja omalitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Omalitsumabi läpäisee istukan, eikä sikiölle mahdollisesti koituvaa riskiä tunneta. Omalitsumabi on aiheuttanut ikäriippuvaista verihiutaleiden määrän vähenemistä kädellisille, ja suhteellinen herkkyys oli nuorilla eläimillä suurempi (ks. kohta 5.3). Xolairia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö omalitsumabi ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat tiedot ovat osoittaneet omalitsumabin erittyvän kädellisten maitoon (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Omalitsumabia ei saa antaa imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ihmisten fertiliteettiä koskevia tietoja omalitsumabista ei ole. Erityisissä prekliinisissä kädellisillä tehdyissä fertiliteettitutkimuksissa, parittelututkimukset mukaanlukien, ei naarailla tai uroksilla todettu fertiliteettiä heikentäviä vaikutuksia kun annettiin toistuvia annoksia omalitsumabia 75 mg/kg annoksiin asti. Lisäksi erillisissä prekliinisissä genotoksisuustutkimuksissa ei havaittu genotoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Xolair-hoidolla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsäryt ja pistokohdan reaktiot, kuten pistokohdan kipu, turvotus, punoitus ja kutina. 6‒12-vuotiaille lapsille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsärky, kuume ja ylävatsakipu. Useimmat vaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 4 on esitetty kliinisissä tutkimuksissa koko Xolair-hoitoa saaneessa turvallisuuspopulaatiossa havaitut haittavaikutukset MedDRAn mukaisen elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokitukset ovat: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000). Myyntiluvan saamisen jälkeiseen käyttökokemukseen liittyvät haittavaikutukset on ilmoitettu esiintymistiheydellä tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 4: Haittavaikutukset

Infektiot

Melko harvinaiset

Faryngiitti

Harvinaiset

Loisinfektio

Veri ja imukudos

 

Tuntematon

Idiopaattinen trombosytopenia, vakavat tapaukset mukaanlukien

Immuunijärjestelmä

 

Harvinainen

Anafylaktinen reaktio, muut vakavat allergiset tilat, anti-

 

omalitsumabivasta-aineiden muodostus

Tuntematon

Seerumitauti, johon voi kuulua kuumetta ja lymfadenopatiaa

Hermosto

 

Yleinen

Päänsärky*

Melko harvinainen

Pyörtyminen, parestesiat, uneliaisuus, heitehuimaus

Verisuonisto

 

Melko harvinainen

Posturaalinen hypotensio, kasvojen punoitus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen

Allerginen bronkospasmi, yskä

Harvinainen

Laryngoedeema

Tuntematon

Allerginen granulomatoottinen vaskuliitti (eli Churg‒Straussin

 

oireyhtymä)

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen

Ylävatsakipu**

Melko harvinainen

Ylävatsavaivat, ripuli, pahoinvointi

Iho ja ihonalainen kudos

 

Melko harvinainen

Valoyliherkkyys, nokkosihottuma, ihottuma, kutina

Harvinainen

Angioedeema

Tuntematon

Alopesia

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Harvinainen

Systeeminen lupus erythematosus (SLE/LED)

Tuntematon

Nivelkipu, lihaskipu, nivelturvotus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Kuume**

Yleinen

Pistokohdan reaktiot, kuten turvotus, punoitus, kipu, kutina

Melko harvinainen

Influenssan kaltaiset oireet, käsivarsien turvotus, painonnousu,

 

väsymys

*: Hyvin yleinen 6‒12-vuotiailla lapsilla **: 6‒12-vuotiailla lapsilla

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Immuunijärjestelmä

Tarkemmat tiedot, ks. kohta 4.4.

Anafylaksia

Anafylaktiset reaktiot olivat kliinisissä tutkimuksissa harvinaisia. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisten tietojen osalta turvallisuustietokannasta tehdyllä kumulatiivisella haulla löytyi kuitenkin yhteensä 898 anafylaksiatapausta. Tämä tarkoittaa noin 0,2 % raportointitiheyttä, kun arvioitu altistuminen on 566 923 potilashoitovuotta.

Valtimotromboemboliset tapahtumat (ATE)

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja ei-kokeellisen tutkimuksen välianalyysissä on havaittu numeerista epätasapainoa ATE:n suhteen. Seuraavien valtimotromboembolisten päätetapahtumien ilmaantuvuudesta kerättiin tietoa analyysia varten: aivohalvaukset, ohimenevät aivojen verenkiertohäiriöt, sydäninfarktit, epävakaa rasitusrintakipu ja kardiovaskulaarisista syistä johtuvat kuolemantapaukset (mukaan lukien tuntemattomasta syystä johtuvat kuolemantapaukset). Ei- kokeellisen tutkimuksen loppuanalyysissä, ATE:n ilmaantuvuus 1 000 potilasvuotta kohden oli 7,25 (115/15 286 potilasvuotta) Xolairilla saaneilla potilailla ja 5,12 (51/9 963 potilasvuotta) potilailla, jotka eivät saaneet Xolairia. Lähtötason kardiovaskulaaririskitekijöitä kontrolloivassa monimuuttuja- analyysissä riskisuhde oli 1,32 (95 % luottamusväli 0,91-1,91). Erillisessä yhdistettyjen tutkimusten analyysissä, johon otettiin mukaan kaikki vähintään 8 viikkoa kestäneet satunnaistetut, kaksoissokkoutetut ja lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset, ATE:n ilmaantuvuus 1 000 potilasta kohden oli 2,69 (5/1 856 potilasvuotta) Xolairilla hoidettujen potilaiden ryhmässä ja 2,28

(4/1 680 potilasvuotta) lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmässä (esiintymissuhde 1,13, 95 % luottamusväli 0,24‒5,71).

Trombosyytit

Kliinisissä tutkimuksissa joidenkin potilaiden trombosyyttiarvot olivat normaalien laboratorioarvojen vaihteluvälin alapuolella. Näihin muutoksiin ei liittynyt verenvuotoja eikä hemoglobiiniarvon laskua. Ihmiselle (yli 6-vuotiaille potilaille) ei ole raportoitu ilmenneen sitkeää trombosyyttiarvojen laskua, jota on havaittu kädellisissä (ks. kohta 5.3); tosin myyntiluvan saamisen jälkeen on raportoitu idiopaattista trombosytopeniaa yksittäisinä tapauksina, vakavat tapaukset mukaan lukien.

Loisinfektiot

Lievä, mutta tilastollisesti ei-merkitsevä infektioriskin suureneminen osoitettiin plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin omalitsumabilla potilaille, joilla oli krooninen loisinfektioriski. Infektioiden kulku, vaikeusaste ja potilaan infektion hoitovaste eivät muuttuneet (ks. kohta 4.4).

Systeeminen lupus erythematosus

Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu systeemistä lupus erythematosusta (SLE/LED) potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea astma tai krooninen spontaani urtikaria. SLE:n patogeneesia ei tunneta hyvin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Suurinta siedettyä Xolair-annosta ei ole määritetty. Potilaille on annettu kerta-annoksena laskimoon jopa 4 000 mg ilman merkkejä annosta rajoittavasta toksisuudesta. Suurin potilaille annettu kumulatiivinen annos oli 44 000 mg 20 viikon aikana, eikä tämä annos aiheuttanut odottamattomia akuutteja haittavaikutuksia.

Jos yliannostusta epäillään, on potilaan tilaa seurattava mahdollisten poikkeavien merkkien tai oireiden varalta. Potilaan on hakeuduttava lääkärin hoitoon, ja asianmukaisiin hoitotoimiin on ryhdyttävä.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, muut systeemisesti käytettävät obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R03DX05

Omalitsumabi on yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu selektiivisesti ihmisen immunoglobuliini E:hen (IgE). Kyseessä on IgG1-kappavasta-aine, jossa on ihmiseltä peräisin oleva kantaosa ja hiiriperäisestä, IgE:hen sitoutuvasta vasta-aineesta peräisin olevat täydennys- ja määriteosat.

Vaikutusmekanismi

Omalitsumabi sitoutuu IgE:hen ja estää IgE:tä sitoutumasta suuren affiniteetin IgE-reseptoreihin (Fc RI). Siten se vähentää vapaata IgE:tä, joka voisi laukaista allergisen reaktion. Omalitsumabihoito aiheutti atooppisissa henkilöissä basofiilien Fc RI-reseptorien huomattavaa vaimennussäätelyä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Histamiinin vapautuminen Xolair-hoitoa saaneilta henkilöiltä eristetyistä basofiileista in vitro allergeenistimulaation jälkeen väheni noin 90 % hoitoa edeltäneisiin lukuihin verrattuna.

Kliinisissä tutkimuksissa seerumin vapaan IgE:n pitoisuus väheni annosriippuvaisesti tunnin sisällä ensimmäisen annoksen antamisesta, ja vaikutus säilyi antojen välillä. Vuoden kuluttua Xolair-hoidon lopettamisesta IgE-pitoisuudet olivat palanneet hoitoa edeltäneelle tasolle, eikä niissä havaittu rebound-vaikutusta lääkityksen lopettamisvaiheen jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aikuiset ja vähintään 12-vuotiaat nuoret

Xolairin tehokkuus ja turvallisuus osoitettiin 28 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimus 1), johon osallistui 419 potilasta, joilla oli vaikea allerginen astma. Potilaat olivat 12‒79-vuotiaita, heillä oli heikentynyt keuhkojen toiminta (FEV1- 40‒80 % normaalista) ja heidän astmaoireensa pysyivät huonosti hallinnassa siitä huolimatta, että he käyttivät suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia. Tutkimukseen sopivilla potilailla oli ollut useita astman pahenemisvaiheita, jotka olivat vaatineet systeemistä kortikosteroidihoitoa, tai he olivat joutuneet sairaalahoitoon tai ensiapuun vaikean astman pahenemisen takia edellisen vuoden aikana siitä huolimatta, että he saivat jatkuvasti suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia. Xolairia tai plaseboa annettiin ihon alle lisälääkkeenä >1 000 mikrog beklometasonidipropionaatin (tai vastaavan) ja pitkävaikutteisen beeta2-agonistin kanssa. Sallittuja ylläpitohoitoja olivat suun kautta otettavat kortikosteroidit (22 % potilaista), teofylliini (27 % potilaista) ja leukotrieeninsalpaajat (35 % potilaista).

Ensisijainen päämuuttuja oli systeemistä kortikosteroidihoitoa vaativien astman pahenemisvaiheiden esiintyvyys. Omalitsumabi vähensi sitä 19 % (p = 0,153). Muita muuttujia, jotka osoittivat Xolairin tilastollisesti merkitsevästi paremmaksi (p<0,05), olivat vaikeiden pahenemisvaiheiden (joissa potilaan keuhkojen toiminta oli alle 60 % potilaan parhaasta arvosta ja vaati hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla) väheneminen, astmaan liittyvien päivystyskäyntien (sairaalahoito, ensiapu ja lääkärikäynnit ilman ajanvarausta) väheneminen sekä lääkärin yleisarvion hoidon tehokkuudesta, astmaan liittyvän elämänlaadun (AQL), astman oireiden ja keuhkojen toiminnan paraneminen.

Alaryhmäanalyysissä Xolair-hoidosta oli enemmän kliinisesti merkitsevää hyötyä potilaille, joiden kokonais-IgE oli ennen hoidon aloittamista ≥76 IU/ml. Näissä potilaissa Xolair vähensi tutkimuksessa 1 astman pahenemisvaiheiden esiintymistä 40 % (p = 0,002). Sen lisäksi potilaille, joiden kokonais- IgE oli ≥76 IU/ml, saatiin useammin kliinisesti merkitsevä vaste Xolairille vaikean astman hoidossa. Taulukossa 5 on esitetty tutkimuksen 1 tulokset.

Taulukko 5: Tutkimuksen 1 tulokset

 

Tutkimuksen 1 koko

 

populaatio

 

Xolair

Plasebo

 

n=209

n=210

 

 

 

Astman pahenemisvaiheet

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,74

0,92

vähenemisprosentti,

19,4 %, p = 0,153

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

Vaikeat astman

 

 

pahenemisvaiheet

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,24

0,48

vähenemisprosentti,

50,1 %, p = 0,002

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

Käynnit päivystyspoliklinikalla

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,24

0,43

vähenemisprosentti,

43,9 %, p = 0,038

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

Lääkärin yleisarvio

 

 

Hoitoon vastanneet (%)

60,5 %

42,8 %

p-arvo**

 

<0,001

 

 

 

AQL-pisteiden paraneminen

 

 

Potilaat (%), joilla pisteet

60,8 %

47,8 %

paranivat 0,5

 

 

p-value

 

0,008

*oireet paranivat selvästi tai saatiin hallintaan täysin

**arvioinnin kokonaisjakauman p-arvo

Tutkimuksessa 2 arvioitiin Xolairin tehokkuutta ja turvallisuutta 312 potilaalla, joilla oli vaikea allerginen astma ja jotka vastasivat tutkimuksessa 1 käytettyä populaatiota. Tässä avoimessa tutkimuksessa Xolair-hoito vähensi kliinisesti merkitsevien astman pahenemisvaiheiden määrää 61 % verrattuna tavanomaiseen astman hoitoon.

Xolairin tehokkuutta ja turvallisuutta arvioitiin lisäksi neljässä 28‒52 viikkoa kestäneessä laajassa plasebokontrolloidussa supportiivisessa tutkimuksessa. Niissä oli 1 722 aikuista ja nuorta (tutkimukset 3, 4 5 ja 6), joilla oli vaikea ja jatkuva astma. Useimpien potilaiden oireet eivät olleet riittävästi hallinnassa, mutta he saivat vähemmän samanaikaisia astmahoitoja kuin tutkimuksiin 1 ja 2 osallistuneet potilaat. Tutkimuksissa 3‒5 astman paheneminen oli ensisijainen muuttuja. Tutkimuksessa 6 arvioitiin pääasiassa muutosta inhaloitavien kortikosteroidien tarpeessa.

Tutkimuksissa 3, 4 ja 5 Xolairilla hoidetuilla potilailla oli 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001) ja 57,6 % (p<0,001) vähemmän astman pahenemisvaiheita plaseboon verrattuna.

Tutkimuksessa 6 merkitsevästi useamman vaikeaa allergista astmaa sairastavan potilaan flutikasoniannos pystyttiin pienentämään tasolle 500 mikrog/vrk ilman astmaoireiden hallinnan heikkenemistä Xolair-ryhmässä (60,3 %) kuin plaseboryhmässä (45,8 %, p<0,05).

Elämänlaadun pisteet laskettiin Juniperin astmaan liittyvällä elämänlaatukyselylomakkeella. Kaikissa kuudessa tutkimuksessa Xolair-hoitoa saaneiden potilaiden elämänlaatu parani lähtötilanteesta tilastollisesti merkitsevästi plasebo- tai kontrolliryhmien potilaisiin verrattuna.

Lääkärin yleisarvio hoidon tehokkuudesta:

Lääkärin yleisarvio tehtiin viidessä edellä mainituista tutkimuksista. Kyseessä oli hoitavan lääkärin tekemä laaja arvio astmaoireiden hallinnasta. Lääkäri pystyi ottamaan huomioon seuraavat tekijät: uloshengityksen huippuvirtaus (PEF), päivällä ja yöllä esiintyvät oireet, lisälääkkeiden käyttö, spirometria ja pahenemisvaiheet. Kaikissa viidessä tutkimuksessa merkitsevästi suurempi osa Xolair- hoitoa kuin plaseboa saaneista potilaista sai joko astmaoireiden merkitsevän lievittymisen tai täydellisen hallinnan.

6–12-vuotiaat lapset

Pääasiallista tukea Xolair-valmisteen teholle ja turvallisuudelle 6‒12-vuotiaiden potilasryhmässä on saatu yhdestä satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumelääkekontrolloidusta monikeskustutkimuksesta (tutkimus 7).

Tutkimus 7 oli lumelääkekontrolloitu tutkimus, jossa oli mukana tietty alaryhmä (n=235) tämänhetkisen käyttöaiheen mukaan valittuja potilaita, joita hoidettiin suuriannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidilla (flutikasoni ≥500 mikrog/päivä) ja pitkävaikutteinen beeta-agonisti.

Kliinisesti merkitsevä paheneminen määriteltiin astmaoireiden pahenemisena, minkä tutkijalääkäri arvioi kliinisesti ja joka vaati alkutilanteen inhaloitavan kortikosteroidiannoksen kaksinkertaistamista vähintään 3 vuorokauden ajaksi tai akuuttihoitona annettavan systeemisen (suun kautta otettavan tai laskimoon annettavan) kortikoidilääkityksen käyttöä vähintään 3 päivän ajan.

Tietyssä alaryhmässä, jossa potilaita hoidettiin suuriannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidilla, esiintyi astman pahenemisvaiheita tilastollisesti merkitsevästi vähemmän omalitsumabi-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Viikolla 24 hoitoryhmien välinen ero esiintyvyydessä vastasi 34 %:n vähenemistä omalitsumabipotilailla suhteessa lumelääkkeeseen (esiintyvyyssuhde 0,662, p = 0,047). Toisen 28 viikon kaksoissokkoutetun jakson aikana hoitorymien välinen esiintyvyysero vastasi

63 %:n vähenemistä omalitsumabipotilailla suhteessa lumelääkkeeseen (esiintyvyyssuhde 0,37, p<0,001).

52 viikon mittaisen, kaksoisokkoutetun hoitojakson aikana (sisältäen 24 viikon kiinteäannoksisen steroidijakson ja 28 viikon sopeutetun annoksen steroidijakson) hoitoryhmien pahenemisvaiheiden esiintyvyydessä havaittiin 50 %:n suhteellinen väheneminen omalitsumabipotilailla (esiintyvyyssuhde 0,504, p<0,001).

52 viikon mittaisen hoitojakson lopussa todettiin beeta-agonisti-kohtauslääkityksen käytön vähentyneen enemmän omalitsumabiryhmässä verrattuna lumeryhmään, joskin ero hoitoryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kun 52 viikkoa kestäneen, kaksoissokkoutetun hoitojakson lopussa suoritettiin hoidon tehon kokonaisarviointi vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden alaryhmässä, jotka olivat saaneet suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia yhdistettynä pitkävaikutteiseen beeta-agonistiin, oli ”erinomaisen” hoitotehon saavuttaneiden potilaiden lukumäärä suurempi, ja ”kohtuullisen” tai ”huonon” hoitotehon saavuttaneiden potilaiden lukumäärä pienempi omalitsumabiryhmässä verrattuna lumeryhmään. Ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (p<0,001). Potilaiden omakohtaisessa elämänlaatuarvioinnissa ei puolestaan ollut eroa omalitsumabi- ja lumeryhmän välillä.

5.2Farmakokinetiikka

Omalitsumabin farmakokinetiikkaa aikuisissa ja nuorissa potilaissa, joilla on allerginen astma, on tutkittu.

Imeytyminen

Ihon alle annon jälkeen omalitsumabi imeytyy siten, että sen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on keskimäärin 62 %. Kun aikuisille ja nuorille annettiin ihon alle kerta-annos omalitsumabia, se imeytyi hitaasti, ja huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin keskimäärin 7‒8 vuorokaudessa. Omalitsumabin farmakokinetiikka on lineaarinen, kun annokset ovat yli 0,5 mg/kg. Toistuvasti annetun omalitsumabin AUC-arvot olivat vakaassa tilassa päivän 0 ja päivän 14 välillä jopa kuusinkertaiset verrattuna ensimmäisen annoksen jälkeen mitattuihin arvoihin.

Omalitsumabin seerumin pitoisuus/aika-kuvaajat olivat samanlaiset, kun annettiin kylmäkuivattuna tai injektionesteenä valmistettua Xolairia.

Jakautuminen

In vitro omalitsumabi muodostaa IgE:n kanssa pienehköjä komplekseja. In vitro tai in vivo ei ole havaittu sakkautuneita komplekseja eikä molekyylipainoltaan yli miljoonan daltonin komplekseja. Ihon alle annon jälkeen näennäinen jakautumistilavuus oli 78 ± 32 ml/kg.

Eliminaatio

Omalitsumabi eliminoituu IgG-puhdistumaprosessien kautta sekä sitoutumalla spesifisesti kohdeligandinsa IgE:hen ja muodostamalla komplekseja sen kanssa. IgG eliminoituu maksan kautta siten, että retikuloendoteliaalijärjestelmä ja endoteelisolut hajottavat sen. IgG erittyy myös sellaisenaan sappeen. Astmapotilaissa omalitsumabin eliminoitumisen puoliintumisaika seerumissa oli keskimäärin 26 vuorokautta, ja sen näennäinen puhdistuma oli keskimäärin 2,4 1,1 ml/kg/vrk. Lisäksi painon kaksinkertaistuminen suurensi näennäisen puhdistuman noin kaksinkertaiseksi.

Potilasryhmiin liittyvät tekijät

Ikä, rotu/etninen alkuperä, sukupuoli, painoindeksi

Xolairin populaatiofarmakokinetiikka analysoitiin demografisten ominaisuuksien vaikutusten arvioimiseksi. Näiden niukkojen tietojen analyysit viittasivat siihen, ettei annoksen muuttaminen astmapotilaita hoidettaessa ole tarpeen iän (6-76 vuotta), rodun tai etnisen alkuperän, sukupuolen tai painoindeksin perusteella (ks. kohta 4.2).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Munuaisten ja maksan vajaatoimintapotilaista ei ole farmakokineettisiä eikä farmakodynaamisia tietoja (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Omalitsumabin turvallisuutta on tutkittu cynomolgus-apinoilla, koska omalitsumabi sitoutuu cynomolgus-apinoiden ja ihmisen IgE:hen samankaltaisella affiniteetilla. Joistakin apinoista havaittiin omalitsumabivasta-aineita, kun lääkettä annettiin toistuvasti ihon alle tai laskimoon. Ilmeistä toksisuutta, kuten immuunikompleksivälitteisiä sairauksia tai komplementista riippuvaa sytotoksisuutta, ei kuitenkaan havaittu. Cynomolgus-apinoista ei havaittu viitteitä syöttösolujen degranulaation aiheuttamiin anafylaktisiin reaktioihin.

Pitkäaikaisesti annettu omalitsumabi aina annoksiin 250 mg/kg asti (vähintään 14-kertainen annos suhteessa suositusannostaulukon mukaiseen suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen laskettuna milligrammoina/kg) oli hyvin siedettyä kädellisillä (aikuisilla ja nuorilla eläimillä). Poikkeus oli annoksesta ja iästä riippuva verihiutalearvojen lasku, jota havaittiin etenkin nuorissa eläimissä. Seerumin lääkeainepitoisuus, joka pienensi lähtötason verihiutalearvon puoleen aikuisissa cynomolgus-apinoissa, oli noin 4-20-kertainen suurimpiin odotettavissa oleviin kliinisiin seerumin pitoisuuksiin verrattuna. Lisäksi cynomolgus-apinoissa havaittiin pistoskohdan akuutteja verenvuotoja ja tulehduksia.

Omalitsumabilla ei ole tehty virallisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Cynomolgus-apinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ihon alle annetut enintään 75 mg/kg:n annokset/viikko (vähintään 8-kertainen annos suhteessa suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen laskettuna milligrammoina/kg neljän viikon aikana) eivät olleet toksisia emolle eivätkä sikiölle eikä niillä ollut teratogeenista vaikutusta, kun niitä annettiin koko organogeneesin ajan. Niillä ei myöskään ollut haittavaikutuksia sikiön tai vastasyntyneen kasvuun, kun niitä annettiin tiineyden myöhäisvaiheessa sekä synnytyksen ja imetyksen aikana.

Omalitsumabi erittyy rintamaitoon cynomolgus-apinoissa. Omalitsumabin pitoisuus maidossa oli 0,15 % emon seerumissa havaittavasta pitoisuudesta.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Kuiva-aine

Sakkaroosi

L-histidiini

L-histidiinihydrokloridimonohydraatti

Polysorbaatti 20

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3Kestoaika

4 vuotta.

Käyttöönvalmistuksen jälkeen

Käyttövalmiin lääkevalmisteen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu 8 tunnin ajalta 2°C – 8°C:n lämpötilassa ja 4 tunnin ajalta 30°C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta käyttövalmis lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, mutta ne ovat kuitenkin yleensä enintään 8 tuntia 2°C – 8°C:n lämpötilassa tai 2 tuntia 25°C:n lämpötilassa.

6.4Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C).

Ei saa jäätyä.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Injektiopullossa oleva kuiva-aine: Kirkas, väritön, tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa butyylikumitulppa ja harmaa nostokorkki.

Liuotinampulli: Kirkas, väritön, tyypin I lasista valmistettu ampulli, joka sisältää 2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä.

Pakkauksessa on yksi injektiopullo kuiva-ainetta ja yksi ampulli injektionesteisiin käytettävää vettä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kylmäkuivatun lääkevalmisteen liuottaminen kestää 15-20 minuuttia ja joissakin tapauksissa jopa kauemmin. Käyttövalmis lääkevalmiste on kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai haalean ruskeankeltainen liuos. Injektiopullon reunoille voi muodostua hieman pieniä ilmakuplia tai vaahtoa. Käyttövalmiin lääkevalmisteen viskositeetin takia varmista, että vedät kaiken liuoksen injektiopullosta ennen kuin poistat ruiskusta ilmaa tai ylimääräistä liuosta, jotta ruiskuun jäisi 0,6 ml.

Noudata seuraavia ohjeita kun valmistelet Xolair 75 mg injektiopullot ihonalaista antoa varten:

1.Vedä ampullista 0,9 ml injektionesteisiin käytettävää vettä ruiskuun, jossa on suuriluumeninen 18G-neula.

2.Pidä injektiopullo pystyasennossa tasaisella alustalla. Työnnä neula injektiopulloon ja ruiskuta injektionesteisiin käytettävä vesi kylmäkuivattua kuiva-ainetta sisältävään injektiopulloon standardiaseptiikkaa noudattaen. Suuntaa injektionesteisiin käytettävä vesi suoraan kuiva- aineeseen.

3.Pidä injektiopullo pystyasennossa ja pyöritä (älä ravista) sitä voimakkaasti noin 1 minuutin ajan, jotta kuiva-aine kastuu kokonaan.

4.Kun vaihe 3 on tehty, pyöritä injektiopulloa noin 5 minuutin välein 5-10 sekunnin ajan, jotta kuiva-aine liukenee täysin.

Huomaa, että joissakin tapauksissa kuiva-aineen liukeneminen voi kestää yli 20 minuuttia. Toista tällöin vaihe 4, kunnes liuoksessa ei näy geelimäisiä hiukkasia.

Kun kuiva-aine on liuennut täysin, liuoksessa ei tulisi olla näkyviä geelimäisiä hiukkasia. Pienten ilmakuplien tai vaahdon muodostuminen injektiopullon reunoille on normaalia. Käyttövalmis liuos on kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai haalean ruskeankeltainen. Älä käytä lääkevalmistetta, jos siinä näkyy kiinteitä hiukkasia.

5.Käännä injektiopullo ympäri vähintään 15 sekunnin ajaksi, jotta liuos valuu tulppaa kohti. Ota uusi 3 ml ruisku, jossa on suuriluumeninen 18G-neula, ja pistä neula ylösalaisin olevaan injektiopulloon. Pidä injektiopullo ylösalaisessa asennossa. Varmista, että neulankärki on aivan injektiopullossa olevan liuoksen pohjalla ennen kuin vedät liuoksen ruiskuun. Ennen kuin poistat neulan injektiopullosta, vedä mäntä ääriasentoon poistaaksesi kaiken liuoksen ylösalaisin olevasta injektiopullosta.

6.Vaihda 18G-neulan tilalle 25G-neula ihon alle annettavaa injektiota varten.

7.Poista ruiskusta ilma, suuret ilmakuplat ja ylimääräinen liuos. Tarvittava annos on 0,6 ml. Ruiskussa olevan liuoksen pinnalla voi olla ohuelti pieniä ilmakuplia. Liuos on hieman sakea, joten sen antaminen ihon alle voi kestää 5-10 sekuntia.

Yhdestä injektiopullosta saadaan 0,6 ml (75 mg) Xolairia.

8.Injektiot annetaan olkavarren yläosan tai reiden ihon alle.

Xolair 75 mg injektiokuiva-aine (liuosta varten) toimitetaan yhteen käyttökertaan tarkoitetussa injektiopullossa.

Mikrobiologiselta kannalta käyttövalmis lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi (ks. kohta 6.3). Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/319/001

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. kesäkuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xolair 150 mg injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi injektiopullo sisältää 150 mg omalitsumabia*.

Käyttöönvalmistuksen jälkeen yksi injektiopullo sisältää 125 mg/ml omalitsumabia (150 mg 1,2 ml:ssa).

*Omalitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA- tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan (CHO) nisäkässolulinjasta.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.

Injektiokuiva-aine: valkoinen tai kellertävä, kylmäkuivattu kuiva-aine.

Liuotin: kirkas ja väritön neste.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Allerginen astma

Xolair on tarkoitettu aikuisten, nuorten ja lasten (6-12-vuotiaiden) hoitoon.

Xolair-hoitoa tulisi harkita vain potilaille, joilla on todistettavasti IgE (immunoglobuliini E) - välitteinen astma (ks. kohta 4.2).

Aikuiset ja nuoret (12-vuotiaat ja vanhemmat)

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean, jatkuvan allergisen astman oirekontrollin parantamiseksi potilaille, joilla on positiivinen ihotesti tai in vitro -reaktiivisuus ympärivuotiselle aeroallergeenille, heikentynyt keuhkojen toiminta (FEV1 <80 %), toistuvia päiväaikaisia oireita tai yöaikaisia heräämisiä, ja joilla on useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita päivittäisestä suuriannoksisesta inhaloitavasta kortikosteroidihoidosta ja pitkävaikutteisesta inhaloitavasta beeta2- agonistista huolimatta.

Lapset (6–12-vuotiaat)

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean, jatkuvan allergisen astman oirekontrollin parantamiseksi potilaille, joilla on positiivinen ihotesti tai in vitro -reaktiivisuus ympärivuotiselle aeroallergeenille ja usein esiintyviä päiväaikaisia oireita tai heräilyä öisin ja joilla on useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita päivittäisestä suuriannoksisesta inhaloitavasta kortikosteroidihoidosta ja pitkävaikutteisesta inhaloitavasta beeta2-agonistista huolimatta.

Krooninen spontaani urtikaria

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi kroonisen spontaanin urtikarian hoitoon aikuisille ja nuorille (vähintään 12-vuotiaille), kun vaste H1-antihistamiinihoidolle ei ole riittävä.

4.2 Annostus ja antotapa

Xolair-hoidon saa aloittaa vain vaikean ja jatkuvan astman tai kroonisen spontaanin urtikarian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Allerginen astma

Annostus

Xolairin sopiva annos ja antoväli määräytyvät ennen hoidon aloittamista mitatun lähtötason IgE-arvon (IU/ml) ja potilaan painon (kg) perusteella. Sopivan annoksen löytämiseksi tulee potilaan IgE-taso mitata millä tahansa kaupallisesti saatavana olevalla seerumin kokonais-IgE-testillä ennen ensimmäisen annoksen antoa. Näiden määritysten perusteella jokaisena antokertana voidaan tarvita

75‒600 mg Xolairia 1‒4 injektiona.

Potilaiden, joiden IgE on alle 76 IU/ml, todennäköisyys saada hoidosta hyötyä oli pienempi (ks. kohta 5.1). Jos aikuisen tai nuoren potilaan IgE on alle 76 IU/ml ja lapsen (6‒12-vuotiaan) IgE alle

200 IU/ml, lääkettä määräävän lääkärin tulee varmistaa ennen hoidon aloittamista, että potilaalla on in vitro reaktiviteetti (RAST-testi) jollekin ympärivuotiselle allergeenille.

Muuntotaulukko, ks. taulukko 1. Annoksen määrittäminen aikuisille, nuorille ja lapsille (6‒12- vuotiaille), ks. taulukot 2 ja 3.

Xolairia ei tule antaa potilaille, joiden lähtötason IgE-arvo tai paino ovat annostaulukossa annettujen arvojen ulkopuolella.

Suurin suositeltu annos on 600 mg omalitsumabia joka toinen viikko.

Taulukko 1: Annoksen muuntaminen injektiopullojen lukumääräksi, injektioiden lukumääräksi ja injektioiden kokonaistilavuudeksi yhtä antokertaa kohti

Annos

Injektiopullojen

Injektioiden lukumäärä

Injektioiden kokonaistilavuus (ml)

(mg)

lukumäärä

 

 

 

75 mg a

150 mg b

 

 

1c

0,6

1,2

1c

1,8

2,4

1c

3,0

3,6

1c

4,2

4,8

a0,6 ml = suurin annettu tilavuus yhtä injektiopulloa kohti (Xolair 75 mg).

b1,2 ml = suurin annettu tilavuus yhtä injektiopulloa kohti (Xolair 150 mg).

ctai käytä 0,6 ml yhdestä 150 mg injektiopullosta.

Taulukko 2: LÄÄKKEEN ANTO 4 VIIKON VÄLEIN. Ihonalaisena injektiona 4 viikon välein annettavat Xolair-annokset (milligrammoina yhtä annosta kohti)

 

 

 

 

 

Potilaan paino (kg)

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lähtöarv

20

>25

>30

>40

 

>50

>60

>70

>80

>90

>125

o

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30100

 

>100-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

LÄÄKKEEN ANTO 2 VIIKON VÄLEIN

 

 

 

 

 

 

 

KS. TAULUKKO 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taulukko 3: LÄÄKKEEN ANTO 2 VIIKON VÄLEIN. Ihonalaisena injektiona 2 viikon välein annettavat Xolair-annokset (milligrammoina yhtä annosta kohti)

 

 

 

 

 

Potilaan paino (kg)

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lähtöarv

20

>25

>30

>40

 

>50

>60

>70

>80>901

>125

o

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30100

LÄÄKKEEN ANTO 4 VIIKON VÄLEIN

 

 

 

 

 

 

>100-

 

KS. TAULUKKO 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

VALMISTETTA EI SAA ANTAA - tietoa

 

 

 

 

 

 

annossuosituksesta ei ole saatavilla

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoidon kesto, seuranta ja annoksen muuttaminen

Xolair on tarkoitettu pitkäaikaishoitoon. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Xolair-hoidon tehon ilmenemiseen kuluu vähintään 12‒16 viikkoa. Kun Xolair-hoitoa on jatkettu 16 viikkoa, lääkärin tulee arvioida hoidon tehokkuus ennen lisäinjektioiden antamista. Kun 16 viikkoa on kulunut, tai milloin tahansa myöhemmässä vaiheessa hoitoa, tulee Xolair-hoidon jatkamispäätöksen perustua siihen, onko potilaan astma pysynyt huomattavasti paremmin hallinnassa vai ei (ks. kohta 5.1; lääkärin yleisarvio hoidon tehokkuudesta).

Xolair-hoidon lopettaminen johtaa yleensä vapaana olevan IgE:n määrän suurenemiseen ja siihen liittyviin oireisiin. Kokonais-IgE-taso nousee hoidon aikana ja pysyy koholla jopa vuoden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Siksi IgE-tason uudelleenmäärityksiä ei voida käyttää apuna annoksen määrittämisessä Xolair-hoidon aikana. Jos hoito aloitetaan uudelleen alle 1 vuoden tauon jälkeen, annos tulee määrittää ennen ensimmäistä hoitokertaa määritetyn seerumin IgE-arvon perusteella. Jos Xolair-hoito aloitetaan uudelleen vuoden tai pidemmän tauon jälkeen, annos voidaan määrittää seerumin kokonais-IgE-arvon uusintamäärityksen perusteella.

Annosta tulee sovittaa, jos potilaan painossa tapahtuu merkitseviä muutoksia (ks. taulukot 2 ja 3).

Krooninen spontaani urtikaria

Annostus

Suositeltu annos on 300 mg ihonalaisena injektiona neljän viikon välein.

Lääkärin on arvioitava säännöllisesti hoidon jatkamisen tarve.

Kliinisistä tutkimuksista saatua kokemusta yli 6 kuukauden pitkäaikaishoidosta tässä käyttöaiheessa on vähän.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat tai vanhemmat)

Xolairin käytöstä yli 65-vuotiaiden potilaiden hoitoon on niukasti tietoa, mutta ei ole näyttöä siitä, että iäkkäät potilaat tarvitsisivat eri annoksen kuin nuoremmat aikuispotilaat.

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat

Munuaisten tai maksan vajaatoiminnan vaikutusta omalitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska kliinisinä annoksina annetun omalitsumabin puhdistumaa säätelee pääasiassa retikuloendoteliaalinen järjestelmä (RES), munuaisten tai maksan vajaatoiminta eivät todennäköisesti muuta sitä. Vaikka erityisiä suosituksia annoksen muuttamisesta ei ole annettu, tulee Xolair- valmistetta antaa varoen tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Xolairin turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden allergisen astman hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Xolairin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden kroonisen spontaanin urtikarian hoidossa ei ole osoitettu.

Antotapa

Vain ihon alle tapahtuvaan antoon. Ei saa antaa laskimoon eikä lihakseen.

Injektiot annetaan olkavarren yläosan ihon alle. Vaihtoehtoisesti injektiot voidaan antaa reiteen, jos niitä ei jostain syystä voida antaa olkavarren yläosan alueelle.

On vain vähän kokemusta siitä, että potilas itse injisoisi Xolair-lääkkeen. Siksi lääke on tarkoitettu vain hoitohenkilöstön annettavaksi.

Ks. kohdasta 6.6 sekä pakkausselosteen osasta ”Tietoa hoitoalan ammattilaisille” ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleiset

Xolairia ei ole tarkoitettu astman akuuttien pahenemisvaiheiden, akuutin bronkospasmin eikä status asthmaticuksen hoitoon.

Xolairia ei ole tutkittu potilailla, joilla on hyperimmunoglobuliini E -oireyhtymä tai allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi. Sitä ei ole myöskään tutkittu anafylaktisten reaktioiden (mukaanlukien ruoka-aineallergioiden aiheuttamat) ehkäisyssä, atooppisessa ekseemassa tai allergisessa nuhassa. Xolairia ei ole tarkoitettu tällaisten tilojen hoitoon.

Xolair-hoitoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on autoimmuunisairaus, immuunikompleksivälitteinen tila tai munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Xolairia näille potilasryhmille.

Xolair-hoidon aloittamisen jälkeen ei suositeta äkillistä systeemisten tai inhaloitujen kortikosteroidihoitojen keskeyttämistä. Kortikosteroidien vähentäminen tulee tehdä lääkärin valvonnassa ja se voidaan joutua tekemään asteittain.

Immuunijärjestelmän häiriöt

Tyypin I allergiset reaktiot

Paikallisia tai systeemisiä tyypin I allergisia reaktioita (myös anafylaksia ja anafylaktinen shokki) voi esiintyä omalitsumabin käytön yhteydessä myös pitkään jatkuneen hoidon aikana. Useimmat reaktioista ilmenivät joko kahden tunnin kuluessa ensimmäisestä tai seuraavista Xolair-injektioista, mutta osa niistä esiintyi kahden tunnin jälkeen tai jopa yli 24 tunnin kuluttua. Siksi anafylaktisten reaktioiden hoitoon sopivia lääkkeitä on oltava aina saatavilla välittömästi Xolairin annon jälkeen. Potilaille tulee kertoa tällaisten reaktioiden mahdollisuudesta, ja heitä tulee neuvoa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin jos heille kehittyy allerginen reaktio. Aikaisempi, ei omalitsumabiin liittynyt anafylaksia saattaa olla riskitekijä Xolairin annostelun jälkeen ilmaantuvalle anafylaksialle.

Kliinisissä tutkimuksissa on pienellä potilasmäärällä todettu vasta-aineita omalitsumabille (ks. kohta 4.8). Anti-Xolair-vasta-aineiden kliinistä merkitystä ei tunneta kovin hyvin.

Seerumitauti

Humanisoiduilla, monoklonaalisilla vasta-aineilla (myös omalitsumabilla) hoidetuissa potilaissa on ilmennyt seerumitautia ja seerumitaudin tyyppisiä reaktioita, eli viivästyneitä tyypin III allergisia reaktioita. Taustalla olevaan, mahdolliseen patofysiologiseen mekanismiin kuuluu omalitsumabivasta- ainemuodostuksesta johtuva immunokompleksien muodostuminen ja kertyminen. Oireiden alkamisajankohta on useimmiten ollut 1‒5 vuorokautta ensimmäisen tai myöhempien injektioiden antamisesta, ja reaktioita on ilmennyt myös pitkään jatkuneen hoidon jälkeen. Seerumitautiin viittaavia oireita ovat mm. artriitti/nivelkivut, ihottuma (nokkosihottuma tai muunlainen ihottuma), kuume ja lymfadenopatia. Antihistamiinit ja kortikosteroidit saattavat olla hyödyksi tällaisten häiriöiden ennaltaehkäisyssä ja hoidossa, ja potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista epäillyistä oireistaan.

Churg‒Straussin oireyhtymä ja hypereosinofiilinen oireyhtymä

Vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla esiintyy harvoin hypereosinofiilistä oireyhtymää tai allergista granulomatoottista verisuonitulehdusta (Churg‒Straussin oireyhtymä), joita molempia hoidetaan tavallisesti systeemisellä kortikosteroidilla.

Joskus harvoin astmalääkevalmisteita (mukaan lukien omalitsumabi) käyttävälle potilaalle voi kehittyä systeeminen eosinofilia ja verisuonitulehdus. Nämä tapahtumat ovat tavallisesti liittyneet suun kautta otettavan kortikosteroidilääkityksen vähentämiseen.

Näiden potilaiden hoidossa tulee lääkärin tarkkailla merkittävän eosinofilian, vaskuliittisen ihottuman, voimistuvien keuhko-oireiden, nenän sivuontelopoikkeavuuksien, sydänkomplikaatioiden ja/tai neuropatian kehittymistä.

Omalitsumabihoidon lopettamista olisi harkittava kaikissa edellä mainituissa tapauksissa, kun immuunijärjestelmän häiriö on vaikea-asteinen.

Parasiitti-infektiot (loisinfektiot)

IgE saattaa osallistua joidenkin loisinfektioiden aikaansaamaan immunologiseen vasteeseen. Plasebokontrolloitu tutkimus allergiapotilailla, joilla oli krooninen loisinfektioriski, osoitti, että tartuntojen määrä nousi omalitsumabihoidon yhteydessä hieman, mutta infektion kulku, vaikeusaste ja potilaan hoitovaste eivät muuttuneet. Loisinfektioiden esiintyvyys koko kliinisessä ohjelmassa, jota ei suunniteltu havaitsemaan kyseisiä infektioita, oli alle 1/1 000. Varovaisuus saattaa olla tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on suuri loisinfektioriski erityisesti matkustettaessa alueille, joilla esiintyy endeemisiä loisinfektioita. Xolair-hoidon lopettamista tulee harkita, jos suositusten mukainen loishäätöhoito ei tehoa.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Koska IgE saattaa osallistua joidenkin loisinfektioiden aikaansaamaan immunologiseen vasteeseen, Xolair voi heikentää epäsuorasti loismatojen tai muiden loisinfektioiden hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.4).

Sytokromi P450-entsyymit, efflux-pumput ja proteiiniinsitoutumismekanismit eivät osallistu omalitsumabin puhdistumaan, joten lääkeaineiden välisten interaktioiden todennäköisyys on pieni. Xolairilla ei ole tehty lääke- tai rokoteinteraktiotutkimuksia. Ei ole farmakologista syytä olettaa, että astman tai kroonisen spontaanin urtikarian hoitoon yleisesti määrättävillä lääkkeillä olisi yhteisvaikutuksia omalitsumabin kanssa.

Allerginen astma

Kliinisissä tutkimuksissa Xolairia käytettiin yleisesti yhdessä inhaloitavien ja suun kautta otettavien kortikosteroidien, inhaloitavien lyhytvaikutteisten ja pitkävaikutteisten beeta-agonistien, leukotrieeninsalpaajien, teofylliinien ja suun kautta otettavien antihistamiinien kanssa. Mikään ei viitannut siihen, että nämä yleisesti käytettävät astmalääkevalmisteet heikentäisivät Xolairin turvallisuutta. Xolairin käytöstä samanaikaisesti spesifisen immunoterapian (siedätyshoidon) kanssa on niukasti tietoa. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa Xolairia annettiin yhdessä immunoterapian kanssa, Xolairin ja spesifisen immunoterapian yhteiskäytön turvallisuudessa ja tehossa ei todettu eroja verrattuna Xolair-hoitoon yksinään.

Krooninen spontaani urtikaria

Kliinisissä tutkimuksissa Xolairia käytettiin kroonisen spontaanin urtikarian hoitoon yhdessä antihistamiinien (anti-H1, anti-H2) ja leukotrieenireseptorin salpaajien kanssa. Omalitsumabin turvallisuudessa ei havaittu muutoksia suhteessa sen tunnettuun turvallisuusprofiiliin allergisen astman hoidossa, kun omalitsumabia käytettiin yhdessä näiden lääkevalmisteiden kanssa. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella H2-antihistamiinit ja leukotrieenireseptorin salpaajat eivät myöskään vaikuttaneet merkittävästi omalitsumabin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Kroonisen spontaanin urtikarian kliinisiin tutkimuksiin osallistui myös 12–17-vuotiaita potilaita, jotka käyttivät omalitsumabia yhdessä antihistamiinien (anti-H1, anti-H2) ja leukotrieenireseptoriantagonistien kanssa. Alle 12-vuotiaille lapsille ei ole tehty tutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja omalitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Omalitsumabi läpäisee istukan, eikä sikiölle mahdollisesti koituvaa riskiä tunneta. Omalitsumabi on aiheuttanut ikäriippuvaista verihiutaleiden määrän vähenemistä kädellisille, ja suhteellinen herkkyys oli nuorilla eläimillä suurempi (ks. kohta 5.3). Xolairia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö omalitsumabi ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat tiedot ovat osoittaneet omalitsumabin erittyvän kädellisten maitoon (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Omalitsumabia ei saa antaa imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ihmisten fertiliteettiä koskevia tietoja omalitsumabista ei ole. Erityisissä prekliinisissä kädellisillä tehdyissä fertiliteettitutkimuksissa, parittelututkimukset mukaanlukien, ei naarailla tai uroksilla todettu fertiliteettiä heikentäviä vaikutuksia kun annettiin toistuvia annoksia omalitsumabia 75 mg/kg annoksiin asti. Lisäksi erillisissä prekliinisissä genotoksisuustutkimuksissa ei havaittu genotoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Xolair-hoidolla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Allerginen astma

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsäryt ja pistokohdan reaktiot, kuten pistokohdan kipu, turvotus, punoitus, kutina. 6‒12-vuotiaille lapsille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsärky, kuume ja ylävatsakipu. Useimmat vaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 4 on esitetty kliinisissä tutkimuksissa koko Xolair-hoitoa saaneessa turvallisuuspopulaatiossa havaitut haittavaikutukset MedDRAn mukaisen elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokitukset ovat: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000). Myyntiluvan saamisen jälkeiseen käyttökokemukseen liittyvät haittavaikutukset on ilmoitettu esiintymistiheydellä tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 4: Haittavaikutukset allergisen astman hoidossa

Infektiot

Melko harvinaiset

Faryngiitti

Harvinaiset

Loisinfektio

Veri ja imukudos

 

Tuntematon

Idiopaattinen trombosytopenia, vakavat tapaukset mukaanlukien

Immuunijärjestelmä

 

Harvinainen

Anafylaktinen reaktio, muut vakavat allergiset tilat, anti-

 

omalitsumabivasta-aineiden muodostus

Tuntematon

Seerumitauti, johon voi kuulua kuumetta ja lymfadenopatiaa

Hermosto

 

Yleinen

Päänsärky*

Melko harvinainen

Pyörtyminen, parestesiat, uneliaisuus, heitehuimaus

Verisuonisto

 

Melko harvinainen

Posturaalinen hypotensio, kasvojen punoitus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen

Allerginen bronkospasmi, yskä

Harvinainen

Laryngoedeema

Tuntematon

Allerginen granulomatoottinen vaskuliitti (eli Churg‒Straussin

 

oireyhtymä)

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen

Ylävatsakipu**

Melko harvinainen

Ylävatsavaivat, ripuli, pahoinvointi

Iho ja ihonalainen kudos

 

Melko harvinainen

Valoyliherkkyys, nokkosihottuma, ihottuma, kutina

Harvinainen

Angioedeema

Tuntematon

Alopesia

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Harvinainen

Systeeminen lupus erythematosus (SLE/LED)

Tuntematon

Nivelkipu, lihaskipu, nivelturvotus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Kuume**

Yleinen

Pistokohdan reaktiot, kuten turvotus, punoitus, kipu, kutina

Melko harvinainen

Influenssan kaltaiset oireet, käsivarsien turvotus, painonnousu,

 

uupumus

*: Hyvin yleinen 6‒12-vuotiailla lapsilla **: 6‒12-vuotiailla lapsilla

Krooninen spontaani urtikaria

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Omalitsumabin (75 mg, 150 mg ja 300 mg neljän viikon välein) turvallisuutta ja siedettävyyttä tutkittiin 975:llä kroonista spontaania urtikariaa sairastavalla potilaalla, joista 242 sai lumelääkettä. Kaiken kaikkiaan 733 potilasta sai omalitsumabihoitoa enintään 12 viikon ajan ja 490 potilasta enintään 24 viikon ajan. Näistä 412 potilasta sai 300 mg annoksia enintään 12 viikon ajan ja

333 potilasta enintään 24 viikon ajan.

Haittavaikutustaulukko

Erillisessä taulukossa (taulukossa 5) ovat kroonisen spontaanin urtikarian hoitoa koskevat, eri annostusten ja hoitopopulaatioiden yhteydessä havaitut haittavaikutukset (merkitsevästi erilaiset riskitekijät, liitännäissairaudet, samanaikaiset lääkitykset ja iät [esim. astmatutkimuksiin osallistui 6– 12-vuotiaita lapsia]).

Taulukossa 5 luetellaan haittavaikutukset (tapahtumat, joita esiintyi ≥1 %:lla potilaista hoitoryhmästä riippumatta ja ≥2 % useammin kaikissa omalitsumabihoitoryhmissä kuin lumehoidossa lääketieteellisen arvioinnin jälkeen), joita on ilmoitettu 300 mg annoksia käytettäessä kolmessa yhdistetyssä vaiheen III tutkimuksessa. Haittavaikutukset on jaettu kahteen ryhmään: 12 viikon hoitojakson aikana ilmenneisiin ja 24 viikon hoitojakson aikana ilmenneisiin.

Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokkien mukaisesti. Haittavaikutukset on luokiteltu kussakin elinjärjestelmäluokassa niiden yleisyyden mukaan yleisimmistä alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleiset

(≥1/10), yleiset (≥1/100, <1/10), melko harvinaiset (≥1/1 000, <1/100), harvinaiset (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinaiset (<1/10 000) ja yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 5: Haittavaikutukset kroonisen spontaanin urtikarian omalitsumabihoitoa (300 mg) koskevasta yhdistetystä turvallisuustietokannasta (päivä 1 – viikko 24)

 

 

Omalitsumabitutkimukset 1, 2 ja 3,

Yleisyysluokka

12 viikkoa

yhdistetty

 

 

 

Lume N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

Sivuontelotulehdus

5 (2,1 %)

20 (4,9 %)

Yleiset

Hermosto

 

 

 

Päänsärky

7 (2,9 %)

25 (6,1 %)

Yleiset

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

Nivelkipu

1 (0,4 %)

12 (2,9 %)

Yleiset

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

Injektiokohdan reaktio*

2 (0,8 %)

11 (2,7 %)

Yleiset

 

 

 

 

 

24 viikkoa

Omalitsumabitutkimukset 1 ja 3, poolattu

Yleisyysluokka

Lume N=163

300 mg N=333

 

 

 

Infektiot

 

 

 

Ylähengitystieinfektio

5 (3,1 %)

19 (5,7 %)

Yleiset

* Injektiokohdan reaktiot otettiin mukaan huolimatta siitä, että ero lumeeseen ei ollut 2 %, sillä kaikilla tapauksilla arvioitiin olevan syy-yhteys tutkimushoitoon.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus allergisen astman ja kroonisen spontaanin urtikarian hoidossa Kroonista spontaania urtikariaa koskevista kliinisistä tutkimuksista ei saatu merkittävää tietoa, jonka perusteella jäljempänä olevia kohtia pitäisi muokata.

Immuunijärjestelmä

Tarkemmat tiedot, ks. kohta 4.4.

Anafylaksia

Anafylaktiset reaktiot olivat kliinisissä tutkimuksissa harvinaisia. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisten tietojen osalta turvallisuustietokannasta tehdyllä kumulatiivisella haulla löytyi kuitenkin yhteensä 898 anafylaksiatapausta. Tämä tarkoittaa noin 0,2 % raportointitiheyttä, kun arvioitu altistuminen on 566 923 potilashoitovuotta.

Valtimotromboemboliset tapahtumat (ATE)

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja ei-kokeellisen tutkimuksen välianalyysissä on havaittu numeerista epätasapainoa ATE:n suhteen. Seuraavien valtimotromboembolisten päätetapahtumien ilmaantuvuudesta kerättiin tietoa analyysia varten: aivohalvaukset, ohimenevät aivojen verenkiertohäiriöt, sydäninfarktit, epävakaa rasitusrintakipu ja kardiovaskulaarisista syistä johtuvat kuolemantapaukset (mukaan lukien tuntemattomasta syystä johtuvat kuolemantapaukset). Ei- kokeellisen tutkimuksen loppuanalyysissä, ATE:n ilmaantuvuus 1 000 potilasvuotta kohden oli 7,25 (115/15 286 potilasvuotta) Xolairilla saaneilla potilailla ja 5,12 (51/9 963 potilasvuotta) potilailla, jotka eivät saaneet Xolairia. Lähtötason kardiovaskulaaririskitekijöitä kontrolloivassa monimuuttuja- analyysissä riskisuhde oli 1,32 (95 % luottamusväli 0,91-1,91). Erillisessä yhdistettyjen tutkimusten analyysissä, johon otettiin mukaan kaikki vähintään 8 viikkoa kestäneet satunnaistetut, kaksoissokkoutetut ja lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset, ATE:n ilmaantuvuus 1 000 potilasta kohden oli 2,69 (5/1 856 potilasvuotta) Xolairilla hoidettujen potilaiden ryhmässä ja 2,28

(4/1 680 potilasvuotta) lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmässä (esiintymissuhde 1,13, 95 % luottamusväli 0,24‒5,71).

Trombosyytit

Kliinisissä tutkimuksissa joidenkin potilaiden trombosyyttiarvot olivat normaalien laboratorioarvojen vaihteluvälin alapuolella. Näihin muutoksiin ei liittynyt verenvuotoja eikä hemoglobiiniarvon laskua. Ihmiselle (yli 6-vuotiaille potilaille) ei ole raportoitu ilmenneen sitkeää trombosyyttiarvojen laskua, jota on havaittu kädellisissä (ks. kohta 5.3); tosin myyntiluvan saamisen jälkeen on raportoitu idiopaattista trombosytopeniaa yksittäisinä tapauksina, vakavat tapaukset mukaan lukien.

Loisinfektiot

Lievä, mutta tilastollisesti ei-merkitsevä infektioriskin suureneminen osoitettiin plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin omalitsumabilla allergiapotilaille, joilla oli krooninen loisinfektioriski. Infektioiden kulku, vaikeusaste ja potilaan infektion hoitovaste eivät muuttuneet (ks. kohta 4.4).

Systeeminen lupus erythematosus

Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu systeemistä lupus erythematosusta (SLE/LED) potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea astma tai krooninen spontaani urtikaria. SLE:n patogeneesia ei tunneta hyvin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Suurinta siedettyä Xolair-annosta ei ole määritetty. Potilaille on annettu kerta-annoksena laskimoon jopa 4 000 mg ilman merkkejä annosta rajoittavasta toksisuudesta. Suurin potilaille annettu kumulatiivinen annos oli 44 000 mg 20 viikon aikana, eikä tämä annos aiheuttanut odottamattomia akuutteja haittavaikutuksia.

Jos yliannostusta epäillään, on potilaan tilaa seurattava mahdollisten poikkeavien merkkien tai oireiden varalta. Potilaan on hakeuduttava lääkärin hoitoon, ja asianmukaisiin hoitotoimiin on ryhdyttävä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, muut systeemisesti käytettävät obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R03DX05

Omalitsumabi on yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu selektiivisesti ihmisen immunoglobuliini E:hen (IgE). Kyseessä on IgG1-kappavasta-aine, jossa on ihmiseltä peräisin oleva kantaosa ja hiiriperäisestä, IgE:hen sitoutuvasta vasta-aineesta peräisin olevat täydennys- ja määriteosat.

Allerginen astma

Vaikutusmekanismi

Omalitsumabi sitoutuu IgE:hen ja estää IgE:tä sitoutumasta basofiilien ja syöttösolujen suuren affiniteetin IgE-reseptoreihin (Fc RI). Siten se vähentää vapaata IgE:tä, joka voisi laukaista allergisen reaktion. Omalitsumabihoito aiheutti atooppisissa henkilöissä basofiilien Fc RI-reseptorien huomattavaa vaimennussäätelyä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Histamiinin vapautuminen Xolair-hoitoa saaneilta henkilöiltä eristetyistä basofiileista in vitro allergeenistimulaation jälkeen väheni noin 90 % hoitoa edeltäneisiin lukuihin verrattuna.

Kliinisissä tutkimuksissa allergista astmaa sairastavilla potilailla seerumin vapaan IgE:n pitoisuus väheni annosriippuvaisesti tunnin sisällä ensimmäisen annoksen antamisesta, ja vaikutus säilyi antojen välillä. Vuoden kuluttua Xolair-hoidon lopettamisesta IgE-pitoisuudet olivat palanneet hoitoa edeltäneelle tasolle, eikä niissä havaittu rebound-vaikutusta lääkityksen lopettamisvaiheen jälkeen.

Krooninen spontaani urtikaria

Vaikutusmekanismi

Omalitsumabi sitoutuu IgE:hen ja pienentää vapaan IgE:n pitoisuutta, mikä johtaa solujen IgE- reseptorien (FcεRI) ilmenemisen vähenemiseen soluissa. Ei ole täysin tiedossa, miten tämä lievittää kroonisen spontaanin urtikarian oireita.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa kroonista spontaania urtikariaa sairastavilla potilailla vapaan IgE:n maksimisuppressio havaittiin 3 päivän kuluttua ensimmäisestä ihon alle annetusta annoksesta. Kun valmistetta annettiin toistuvasti kerran 4 viikon välein, antoa edeltävä vapaan IgE:n pitoisuus seerumissa pysyi vakaana 12‒24 hoitoviikon ajan. Omalitsumabin käytön lopettamisen jälkeen vapaan IgE:n pitoisuus suureni kohti hoitoa edeltävää tasoa 16 viikon hoidottoman seurantajakson aikana.

Kliininen teho ja turvallisuus astman hoidossa

Aikuiset ja vähintään 12-vuotiaat nuoret

Xolairin tehokkuus ja turvallisuus osoitettiin 28 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimus 1), johon osallistui 419 potilasta, joilla oli vaikea allerginen astma. Potilaat olivat 12‒79-vuotiaita, heillä oli heikentynyt keuhkojen toiminta (FEV1 40‒80 % normaalista) ja heidän astmaoireensa pysyivät huonosti hallinnassa siitä huolimatta, että he käyttivät suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia. Tutkimukseen sopivilla potilailla oli ollut useita astman pahenemisvaiheita, jotka olivat vaatineet systeemistä kortikosteroidihoitoa, tai he olivat joutuneet sairaalahoitoon tai ensiapuun vaikean astman pahenemisen takia edellisen vuoden aikana siitä huolimatta, että he saivat jatkuvasti suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia. Xolairia tai plaseboa annettiin ihon alle lisälääkkeenä >1 000 mikrog beklometasonidipropionaatin (tai vastaavan) ja pitkävaikutteisen beeta2-agonistin kanssa. Sallittuja ylläpitohoitoja olivat suun kautta otettavat kortikosteroidit (22 % potilaista), teofylliini (27 % potilaista) ja leukotrieeninsalpaajat (35 % potilaista).

Ensisijainen päämuuttuja oli systeemistä kortikosteroidihoitoa vaativien astman pahenemisvaiheiden esiintyvyys. Omalitsumabi vähensi sitä 19 % (p = 0,153). Muita muuttujia, jotka osoittivat Xolairin tilastollisesti merkitsevästi paremmaksi (p<0,05), olivat vaikeiden pahenemisvaiheiden (joissa potilaan keuhkojen toiminta oli alle 60 % potilaan parhaasta arvosta ja vaati hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla) väheneminen, astmaan liittyvien päivystyskäyntien (sairaalahoito, ensiapu ja lääkärikäynnit ilman ajanvarausta) väheneminen sekä lääkärin yleisarvion hoidon tehokkuudesta, astmaan liittyvän elämänlaadun (AQL), astman oireiden ja keuhkojen toiminnan paraneminen.

Alaryhmäanalyysissä Xolair-hoidosta oli enemmän kliinisesti merkitsevää hyötyä potilaille, joiden kokonais-IgE oli ennen hoidon aloittamista ≥76 IU/ml. Näissä potilaissa Xolair vähensi tutkimuksessa 1 astman pahenemisvaiheiden esiintymistä 40 % (p = 0,002). Sen lisäksi potilaille, joiden kokonais- IgE oli ≥76 IU/ml, saatiin useammin kliinisesti merkitsevä vaste Xolairille vaikean astman hoidossa. Taulukossa 6 on esitetty tutkimuksen 1 tulokset.

Taulukko 6: Tutkimuksen 1 tulokset

 

Tutkimuksen 1 koko

 

populaatio

 

Xolair

Plasebo

 

n=209

n=210

 

 

 

Astman pahenemisvaiheet

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,74

0,92

vähenemisprosentti,

19,4 %, p = 0,153

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

Vaikeat astman

 

 

pahenemisvaiheet

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,24

0,48

vähenemisprosentti,

50,1 %, p = 0,002

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

Käynnit päivystyspoliklinikalla

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,24

0,43

vähenemisprosentti,

43,9 %, p = 0,038

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

Lääkärin yleisarvio

 

 

Hoitoon vastanneet (%)

60,5 %

42,8 %

p-arvo**

 

<0,001

 

 

 

AQL-pisteiden paraneminen

 

 

Potilaat (%), joilla pisteet

60,8 %

47,8 %

paranivat 0,5

 

 

p-value

 

0,008

*oireet paranivat selvästi tai saatiin hallintaan täysin

**arvioinnin kokonaisjakauman p-arvo

Tutkimuksessa 2 arvioitiin Xolairin tehokkuutta ja turvallisuutta 312 potilaalla, joilla oli vaikea allerginen astma ja jotka vastasivat tutkimuksessa 1 käytettyä populaatiota. Tässä avoimessa tutkimuksessa Xolair-hoito vähensi kliinisesti merkitsevien astman pahenemisvaiheiden määrää 61 % verrattuna tavanomaiseen astman hoitoon.

Xolairin tehokkuutta ja turvallisuutta arvioitiin lisäksi neljässä 28‒52 viikkoa kestäneessä laajassa plasebokontrolloidussa supportiivisessa tutkimuksessa. Niissä oli 1 722 aikuista ja nuorta (tutkimukset 3, 4 5 ja 6), joilla oli vaikea ja jatkuva astma. Useimpien potilaiden oireet eivät olleet riittävästi hallinnassa, mutta he saivat vähemmän samanaikaisia astmahoitoja kuin tutkimuksiin 1 ja 2 osallistuneet potilaat. Tutkimuksissa 3‒5 astman paheneminen oli ensisijainen muuttuja. Tutkimuksessa 6 arvioitiin pääasiassa muutosta inhaloitavien kortikosteroidien tarpeessa.

Tutkimuksissa 3, 4 ja 5 Xolairilla hoidetuilla potilailla oli 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001) ja 57,6 % (p<0,001) vähemmän astman pahenemisvaiheita plaseboon verrattuna.

Tutkimuksessa 6 merkitsevästi useamman vaikeaa allergista astmaa sairastavan potilaan flutikasoniannos pystyttiin pienentämään tasolle 500 mikrog/vrk ilman astmaoireiden hallinnan heikkenemistä Xolair-ryhmässä (60,3 %) kuin plaseboryhmässä (45,8 %, p<0,05).

Elämänlaadun pisteet laskettiin Juniperin astmaan liittyvällä elämänlaatukyselylomakkeella. Kaikissa kuudessa tutkimuksessa Xolair-hoitoa saaneiden potilaiden elämänlaatu parani lähtötilanteesta tilastollisesti merkitsevästi plasebo- tai kontrolliryhmien potilaisiin verrattuna.

Lääkärin yleisarvio hoidon tehokkuudesta:

Lääkärin yleisarvio tehtiin viidessä edellä mainituista tutkimuksista. Kyseessä oli hoitavan lääkärin tekemä laaja arvio astmaoireiden hallinnasta. Lääkäri pystyi ottamaan huomioon seuraavat tekijät: uloshengityksen huippuvirtaus (PEF), päivällä ja yöllä esiintyvät oireet, lisälääkkeiden käyttö, spirometria ja pahenemisvaiheet. Kaikissa viidessä tutkimuksessa merkitsevästi suurempi osa Xolair- hoitoa kuin plaseboa saaneista potilaista sai joko astmaoireiden merkitsevän lievittymisen tai täydellisen hallinnan.

6–12-vuotiaat lapset

Pääasiallista tukea Xolair-valmisteen teholle ja turvallisuudelle 6-12-vuotiaiden potilasryhmässä on saatu yhdestä satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumelääkekontrolloidusta monikeskustutkimuksesta (tutkimus 7).

Tutkimus 7 oli lumelääkekontrolloitu tutkimus, jossa oli mukana tietty alaryhmä (n=235) tämänhetkisen käyttöaiheen mukaan valittuja potilaita, joita hoidettiin suuriannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidilla (flutikasoni ≥500 mikrog/päivä) ja pitkävaikutteinen beeta-agonisti.

Kliinisesti merkitsevä paheneminen määriteltiin astmaoireiden pahenemisena, minkä tutkijalääkäri arvioi kliinisesti ja joka vaati alkutilanteen inhaloitavan kortikosteroidiannoksen kaksinkertaistamista vähintään 3 vuorokauden ajaksi tai akuuttihoitona annettavan systeemisen (suun kautta otettavan tai laskimoon annettavan) kortikoidilääkityksen käyttöä vähintään 3 päivän ajan.

Tietyssä alaryhmässä, jossa potilaita hoidettiin suuriannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidilla, esiintyi astman pahenemisvaiheita tilastollisesti merkitsevästi vähemmän omalitsumabi-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Viikolla 24 hoitoryhmien välinen ero esiintyvyydessä vastasi 34 %:n vähenemistä omalitsumabipotilailla suhteessa lumelääkkeeseen (esiintyvyyssuhde 0,662, p = 0,047). Toisen 28 viikon kaksoissokkoutetun jakson aikana hoitorymien välinen esiintyvyysero vastasi

63 %:n vähenemistä omalitsumabipotilailla suhteessa lumelääkkeeseen (esiintyvyyssuhde 0,37, p<0,001).

52 viikon mittaisen, kaksoisokkoutetun hoitojakson aikana (sisältäen 24 viikon kiinteäannoksisen steroidijakson ja 28 viikon sopeutetun annoksen steroidijakson) hoitoryhmien pahenemisvaiheiden esiintyvyydessä havaittiin 50 %:n suhteellinen väheneminen omalitsumabipotilailla (esiintyvyyssuhde 0,504, p<0,001).

52 viikon mittaisen hoitojakson lopussa todettiin beeta-agonisti-kohtauslääkityksen käytön vähentyneen enemmän omalitsumabiryhmässä verrattuna lumeryhmään, joskin ero hoitoryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kun 52 viikkoa kestäneen, kaksoissokkoutetun hoitojakson lopussa suoritettiin hoidon tehon kokonaisarviointi vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden alaryhmässä, jotka olivat saaneet suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia yhdistettynä pitkävaikutteiseen beeta-agonistiin, oli ”erinomaisen” hoitotehon saavuttaneiden potilaiden lukumäärä suurempi, ja ”kohtuullisen” tai ”huonon” hoitotehon saavuttaneiden potilaiden lukumäärä pienempi omalitsumabiryhmässä verrattuna lumeryhmään. Ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (p<0,001). Potilaiden omakohtaisessa elämänlaatuarvioinnissa ei puolestaan ollut eroa omalitsumabi- ja lumeryhmän välillä.

Kliininen teho ja turvallisuus kroonisen spontaanin urtikarian hoidossa

Omalitsumabin teho ja turvallisuus osoitettiin kahdessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa (tutkimukset 1 ja 2) kroonista spontaania urtikariaa sairastavilla potilailla, joiden oireet eivät olleet hävinneet hyväksyttyjen H1-antihistamiiniannosten käytöstä huolimatta. Kolmannessa tutkimuksessa (tutkimus 3) arvioitiin pääasiassa omalitsumabin turvallisuutta kroonista spontaania urtikariaa sairastavilla potilailla, joiden oireet eivät olleet hävinneet H1-antihistamiinihoidosta (enintään nelinkertainen hyväksytty annos) ja H2-antihistamiinihoidosta ja/tai leukotrieenireseptoriantagonistihoidosta huolimatta. Kolmeen tutkimukseen otettiin 975 iältään 12–75-vuotiasta potilasta (ikäkeskiarvo 42,3 vuotta; 39 potilasta 12–17 vuotta, 54 potilasta

≥65 vuotta; 259 miestä ja 716 naista). Kaikilla potilailla oli oltava riittämätön oireiden hallinta viikoittaisilla urtikaria-aktiivisuuspisteillä eli UAS7-asteikolla mitattuna (≥16 asteikolla 0–42) ja kutinan viikoittainen vaikeusastepistemäärä ≥8 (asteikolla 0–21, UAS7-asteikon osa) seitsemän päivän ajan ennen satunnaistamista huolimatta siitä, että he olivat käyttäneet antihistamiinia jo vähintään kahden viikon ajan.

Tutkimuksissa 1 ja 2 kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo oli lähtötilanteessa 13,7– 14,5 ja UAS7-pistekeskiarvo 29,5 tutkimuksessa 1 ja 31,7 tutkimuksessa 2. Turvallisuustutkimuksessa 3 kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo oli potilailla lähtötilanteessa 13,8 ja UAS7-pistekeskiarvo 31,2. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat ilmoittivat käyttäneensä kroonisen spontaanin urtikarian oireisiin keskimäärin 4–6 lääkettä (myös H1- antihistamiineja) ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaille annettiin 75 mg, 150 mg tai 300 mg omalitsumabiannoksia tai lumelääkettä injektiona ihon alle 4 viikon välein 24 viikon ajan tutkimuksessa 1 ja 12 viikon ajan tutkimuksessa 2 ja 300 mg omalitsumabia tai lumelääkettä injektiona ihon alle 4 viikon välein 24 viikon ajan tutkimuksessa 3. Kaikkiin tutkimuksiin kuului

16 viikon pituinen hoidoton seurantajakso.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden muutos lähtötilanteesta viikolle 12. Omalitsumabi (300 mg) pienensi pistemäärää 8,55–9,77 pisteellä (p<0,0001) verrattuna 3,63–5,14 pisteen pienenemiseen lumeryhmässä (ks. taulukko 7). Tilastollisesti merkitseviä tuloksia havaittiin myös UAS7≤6 vasteprosenteissa (viikolla 12), jotka olivat suurempia 300 mg -hoitoryhmissä (52–66 %, p<0,0001) kuin lumeryhmissä (11–19 %). Täydellisen vasteen (UAS7=0) saavutti 34–44 % (p<0,0001) 300 mg annoksia saaneista potilaista verrattuna lumeryhmiin (5–9%). 300 mg -hoitoryhmien potilailla oli keskimäärin eniten angioedeemavapaita päiviä viikoilla 4–12 (91,0–96,1 %; p<0,001) verrattuna lumeryhmiin (88,1–89,2 %). DLQI (Dermatology Life Quality Index) -kokonaispistemäärän keskimuutos lähtötilanteesta viikolle 12 oli suurempi 300 mg -hoitoryhmissä (p<0,001) kuin lumeryhmissä. Pistemäärä kohentui 9,7–10,3 pisteellä verrattuna 5,1– 6,1 pisteeseen vastaavissa lumeryhmissä.

Taulukko 7: Kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden muutos lähtötilanteesta viikolle 12 tutkimuksissa 1, 2 ja 3 (korjattu hoitoaikomuspopulaatio*)

 

 

Omalitsumabi

 

Lume

300 mg

Tutkimus 1

 

 

N

Keskiarvo (keskihajonta)

-3,63 (5,22)

-9,40 (5,73)

Pienimmän neliösumman keskiarvojen ero

-

-5,80

vs. lume1

 

 

Eron 95 % luottamusväli

-

-7,49, -4,10

P-arvo vs. lume2

-

< 0,0001

Tutkimus 2

 

 

N

Keskiarvo (keskihajonta)

-5,14 (5,58)

-9,77 (5,95)

Pienimmän neliösumman keskiarvojen ero

-

-4,81

vs. lume1

 

 

Eron 95 % luottamusväli

-

-6,49, -3,13

P-arvo vs. lume2

-

< 0,0001

Tutkimus 3

 

 

N

Keskiarvo (keskihajonta)

-4,01 (5,87)

-8,55 (6,01)

Pienimmän neliösumman keskiarvojen ero

-

-4,52

vs. lume1

 

 

Eron 95 % luottamusväli

-

-5,97, -3,08

P-arvo vs. lume2

-

< 0,0001

*Korjattuun hoitoaikomuspopulaatioon kuuluivat kaikki potilaat, jotka satunnaistettiin ja jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä.

Lähtötilanteen jälkeen mitattuja arvoja käytettiin korvaamaan myöhemmistä mittauskohdista puuttuvia tietoja.

1Pienimmän neliösumman keskiarvo arvioitiin ANCOVA-mallilla. Ositteet olivat kutinan viikoittaiset vaikeusastepisteet lähtötilanteessa (<13 vs. ≥13) ja paino lähtötilanteessa (<80 kg vs. ≥80 kg).

2p-arvo perustuu ANCOVA-t-testiin.

Kuvassa 1 esitetään kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo suhteessa aikaan tutkimuksessa 1. Kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo pieneni merkitsevästi. Noin viikolla 12 havaittu maksimivaikutus säilyi 24 viikon hoitojakson ajan. Tulokset olivat samaa luokkaa tutkimuksessa 3.

Kaikissa kolmessa tutkimuksessa kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo suureni vaiheittain 16 viikon hoidottoman seurantajakson aikana samalla, kun oireet uusiutuivat. Seurantajakson lopussa keskiarvot olivat samaa luokkaa kuin lumeryhmässä mutta pienempiä kuin vastaavat lähtökeskiarvot.

Kuva 1: Kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo suhteessa aikaan tutkimuksessa 1 (korjattu hoitoaikomuspopulaatio)

viikoittaisten vaikeusastepisteiden

 

 

 

 

Viikko 12

 

 

 

 

Lume

 

 

 

 

 

 

Ensisijainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

päätetapahtuma

 

 

 

Omalitsumabi 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kutinan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viikko

 

Omalitsumabi- tai lumehoito

Teho 24 hoitoviikon jälkeen

Viikolla 24 havaittujen tehotulosten suuruusluokka oli verrattavissa viikolla 12 havaittuihin tuloksiin: Kutinan viikoittainen vaikeusastepistemäärä pieneni lähtötilanteesta 300 mg annoksilla keskimäärin 9,8 pistettä tutkimuksessa 1 ja keskimäärin 8,6 pistettä tutkimuksessa 3. Niiden potilaiden osuus, joiden UAS7 oli ≤6, oli 61,7 % tutkimuksessa 1 ja 55,6 % tutkimuksessa 3. Täydellinen vaste (UAS7=0) saatiin 48,1 %:lle potilaista tutkimuksessa 1 ja 42,5 %:lle potilaista tutkimuksessa 3. Kaikissa p oli <0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen.

Omalitsumabioihdon uudelleen aloittamisesta on kliinistä kokemustavähän.

Kliinisten tutkimusten tiedot nuorista (12–17-vuotiaita) koostuivat yhteensä 39 potilaasta, joista 11 sai 300 mg annoksia. Yhdeksän potilaan osalta on tulokset annoksella 300 mg viikon 12 kohdalla ja kuuden potilaan osalta viikon 24 kohdalla. Tulokset näyttävät omalitsumabihoitovasteen olevan samaa luokkaa kuin aikuispopulaatiossa. Kutinan viikottaisten vaikeusastepisteiden keskiarvon keskimääräinen muutos lähtötilanteesta osoitti 8,25 pisteen vähenemisen viikolla 12 ja 8,95 pisteen vähenemisen viikolla 24. Vastesuhteet olivat: 33 % viikolla 12 ja 67 % viikolla 24 (UAS7=0) ja 56 % viikolla 12 ja 67 % viikolla 24 (UAS7≤6).

5.2 Farmakokinetiikka

Omalitsumabin farmakokinetiikkaa on tutkittu aikuisilla ja nuorilla potilailla, joilla on allerginen astma, sekä kroonista spontaania urtikariaa sairastavissa aikuisissa ja nuorissa. Omalitsumabin yleinen farmakokinetiikka on samanlaista näissä populaatioissa.

Imeytyminen

Ihon alle annon jälkeen omalitsumabi imeytyy siten, että sen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on keskimäärin 62 %. Kun astmaa tai kroonista spontaania urtikariaa sairastaville aikuisille ja nuorille annettiin ihon alle kerta-annos omalitsumabia, se imeytyi hitaasti, ja huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin keskimäärin 6‒8 vuorokaudessa. Astmapotilaista mitatuttoistuvasti annetun omalitsumabin AUC-arvot olivat vakaassa tilassa päivän 0 ja päivän 14 välillä jopa kuusinkertaiset verrattuna ensimmäisen annoksen jälkeen mitattuihin arvoihin.

Omalitsumabin farmakokinetiikka on lineaarinen, kun annokset ovat yli 0,5 mg/kg. Neljän viikon välein annettujen 75 mg, 150 mg ja 300 mg annosten jälkeen omalitsumabin minimipitoisuudet seerumissa suurenivat suhteessa annokseen potilaissa, joilla oli krooninen spontaani urtikaria.

Omalitsumabin seerumin pitoisuus/aika-kuvaajat olivat samanlaiset, kun annettiin kylmäkuivattuna tai injektionesteenä valmistettua Xolairia.

Jakautuminen

In vitro omalitsumabi muodostaa IgE:n kanssa pienehköjä komplekseja. In vitro tai in vivo ei ole havaittu sakkautuneita komplekseja eikä molekyylipainoltaan yli miljoonan daltonin komplekseja. Populaatiofarmakokinetiikan perusteella omalitsumabin jakautuminen oli samanlaista allergista astmaa ja kroonista spontaania urtikariaa sairastavissa potilaissa. Ihon alle annon jälkeen näennäinen jakautumistilavuus oli astmapotilaissa 78 ± 32 ml/kg.

Eliminaatio

Omalitsumabi eliminoituu IgG-puhdistumaprosessien kautta sekä sitoutumalla spesifisesti kohdeligandinsa IgE:hen ja muodostamalla komplekseja sen kanssa. IgG eliminoituu maksan kautta siten, että retikuloendoteliaalijärjestelmä ja endoteelisolut hajottavat sen. IgG erittyy myös sellaisenaan sappeen. Astmapotilaissa omalitsumabin eliminoitumisen puoliintumisaika seerumissa oli keskimäärin 26 vuorokautta, ja sen näennäinen puhdistuma oli keskimäärin 2,4 1,1 ml/kg/vrk. Painon kaksinkertaistuminen suurensi näennäisen puhdistuman noin kaksinkertaiseksi. Populaatiofarmakokineettisten simulaatioiden perusteella kroonista spontaania urtikariaa sairastavien potilaiden seerumissa omalitsumabin vakaan tilan eliminaation puoliintumisaika seerumissa oli keskimäärin 24 päivää ja vakaan tilan näennäinen puhdistuma 3,0 ml/kg/vrk, kun potilas painaa 80 kg.

Potilasryhmiin liittyvät tekijät

Astmapotilaat: Omalitsumabin populaatiofarmakokinetiikka analysoitiin demografisten ominaisuuksien vaikutusten arvioimiseksi. Näiden niukkojen tietojen analyysit viittasivat siihen, ettei annoksen muuttaminen astmapotilaita hoidettaessa ole tarpeen iän (6-76 vuotta), rodun tai etnisen alkuperän, sukupuolen tai painoindeksin perusteella (ks. kohta 4.2).

Kroonista spontaania urtikariaa sairastavat potilaat: Demografisten tekijöiden ja muiden tekijöiden vaikutuksia omalitsumabialtistukseen arvioitiin populaatiofarmakokinetiikan perusteella. Myös kovariaattivaikutuksia arvioitiin analysoimalla omalitsumabipitoisuuksien ja kliinisten vasteiden suhdetta. Analyysit viittaavat siihen, että annosmuutokset eivät ole tarpeen kroonista spontaania urtikariaa sairastaville potilaille iän (12-75 vuotta), rodun tai etnisen taustan, sukupuolen, painon, painoindeksin, lähtötilanteen IgE-pitoisuuden, FcεRI-autovasta-aineiden eikä H2-antihistamiinien tai leukotrieenireseptoriantagonistien samanaikaisen käytön perusteella.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tietoja ei ole allergista astmaa tai kroonista spontaania urtikariaa sairastavista potilaista, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Omalitsumabin turvallisuutta on tutkittu cynomolgus-apinoilla, koska omalitsumabi sitoutuu cynomolgus-apinoiden ja ihmisen IgE:hen samankaltaisella affiniteetilla. Joistakin apinoista havaittiin omalitsumabivasta-aineita, kun lääkettä annettiin toistuvasti ihon alle tai laskimoon. Ilmeistä toksisuutta, kuten immuunikompleksivälitteisiä sairauksia tai komplementista riippuvaa sytotoksisuutta, ei kuitenkaan havaittu. Cynomolgus-apinoista ei havaittu viitteitä syöttösolujen degranulaation aiheuttamiin anafylaktisiin reaktioihin.

Pitkäaikaisesti annettu omalitsumabi aina annoksiin 250 mg/kg asti (vähintään 14-kertainen annos suhteessa suositusannostaulukon mukaiseen suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen laskettuna milligrammoina/kg) oli hyvin siedettyä kädellisillä (aikuisilla ja nuorilla eläimillä). Poikkeus oli annoksesta ja iästä riippuva verihiutalearvojen lasku, jota havaittiin etenkin nuorissa eläimissä. Seerumin lääkeainepitoisuus, joka pienensi lähtötason verihiutalearvon puoleen aikuisissa cynomolgus-apinoissa, oli noin 4-20-kertainen suurimpiin odotettavissa oleviin kliinisiin seerumin pitoisuuksiin verrattuna. Lisäksi cynomolgus-apinoissa havaittiin pistoskohdan akuutteja verenvuotoja ja tulehduksia.

Omalitsumabilla ei ole tehty virallisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Cynomolgus-apinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ihon alle annetut enintään 75 mg/kg:n annokset/viikko (vähintään 8-kertainen annos suhteessa suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen laskettuna milligrammoina/kg neljän viikon aikana) eivät olleet toksisia emolle eivätkä sikiölle eikä niillä ollut teratogeenista vaikutusta, kun niitä annettiin koko organogeneesin ajan. Niillä ei myöskään ollut haittavaikutuksia sikiön tai vastasyntyneen kasvuun, kun niitä annettiin tiineyden myöhäisvaiheessa sekä synnytyksen ja imetyksen aikana.

Omalitsumabi erittyy rintamaitoon cynomolgus-apinoissa. Omalitsumabin pitoisuus maidossa oli 0,15 % emon seerumissa havaittavasta pitoisuudesta.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

Kuiva-aine

Sakkaroosi

L-histidiini

L-histidiinihydrokloridimonohydraatti

Polysorbaatti 20

Liuotin

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

6.3 Kestoaika

4 vuotta.

Käyttöönvalmistuksen jälkeen

Käyttövalmiin lääkevalmisteen kemiallinen ja fysikaalinen säilyvyys on osoitettu 8 tunnin ajalta 2°C – 8°C:n lämpötilassa ja 4 tunnin ajalta 30°C:n lämpötilassa.

Mikrobiologiselta kannalta käyttövalmis lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi. Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla, mutta ne ovat kuitenkin yleensä enintään 8 tuntia 2°C – 8°C:n lämpötilassa tai 2 tuntia 25°C:n lämpötilassa.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C).

Ei saa jäätyä.

Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

Injektiopullossa oleva kuiva-aine: Kirkas, väritön, tyypin I lasista valmistettu injektiopullo, jossa butyylikumitulppa ja sininen nostokorkki.

Liuotinampulli: Kirkas, väritön, tyypin I lasista valmistettu ampulli, joka sisältää 2 ml injektionesteisiin käytettävää vettä.

Pakkauksessa on yksi injektiopullo kuiva-ainetta ja yksi ampulli injektionesteisiin käytettävää vettä, ja kerrannaispakkaukset sisältävät 4 (neljä 1+1 pakkausta) tai 10 (kymmenen 1+1 pakkausta) injektiopulloa kuiva-ainetta ja ampullia injektionesteisiin käytettävää vettä.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Kylmäkuivatun lääkevalmisteen liuottaminen kestää 15-20 minuuttia ja joissakin tapauksissa jopa kauemmin. Käyttövalmis lääkevalmiste on kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai haalean ruskeankeltainen liuos. Injektiopullon reunoille voi muodostua hieman pieniä ilmakuplia tai vaahtoa. Käyttövalmiin lääkevalmisteen viskositeetin takia varmista, että vedät kaiken liuoksen injektiopullosta ennen kuin poistat ruiskusta ilmaa tai ylimääräistä liuosta, jotta ruiskuun jäisi 1,2 ml.

Noudata seuraavia ohjeita kun valmistelet Xolair 150 mg injektiopullot ihonalaista antoa varten:

1.Vedä ampullista 1,4 ml injektionesteisiin käytettävää vettä ruiskuun, jossa on suuriluumeninen 18G-neula.

2.Pidä injektiopullo pystyasennossa tasaisella alustalla. Työnnä neula injektiopulloon ja ruiskuta injektionesteisiin käytettävä vesi kylmäkuivattua kuiva-ainetta sisältävään injektiopulloon standardiaseptiikkaa noudattaen. Suuntaa injektionesteisiin käytettävä vesi suoraan kuiva- aineeseen.

3.Pidä injektiopullo pystyasennossa ja pyöritä (älä ravista) sitä voimakkaasti noin 1 minuutin ajan, jotta kuiva-aine kastuu kokonaan.

4.Kun vaihe 3 on tehty, pyöritä injektiopulloa noin 5 minuutin välein 5-10 sekunnin ajan, jotta kuiva-aine liukenee täysin.

Huomaa, että joissakin tapauksissa kuiva-aineen liukeneminen voi kestää yli 20 minuuttia. Toista tällöin vaihe 4, kunnes liuoksessa ei näy geelimäisiä hiukkasia.

Kun kuiva-aine on liuennut täysin, liuoksessa ei tulisi olla näkyviä geelimäisiä hiukkasia. Pienten ilmakuplien tai vaahdon muodostuminen injektiopullon reunoille on normaalia. Käyttövalmis liuos on kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai haalean ruskeankeltainen. Älä käytä lääkevalmistetta, jos siinä näkyy kiinteitä hiukkasia.

5.Käännä injektiopullo ympäri vähintään 15 sekunnin ajaksi, jotta liuos valuu tulppaa kohti. Ota uusi 3 ml ruisku, jossa on suuriluumeninen 18G-neula, ja pistä neula ylösalaisin olevaan injektiopulloon. Pidä injektiopullo ylösalaisessa asennossa. Varmista, että neulankärki on aivan injektiopullossa olevan liuoksen pohjalla ennen kuin vedät liuoksen ruiskuun. Ennen kuin poistat neulan injektiopullosta, vedä mäntä ääriasentoon poistaaksesi kaiken liuoksen ylösalaisin olevasta injektiopullosta.

6.Vaihda 18G-neulan tilalle 25G-neula ihon alle annettavaa injektiota varten.

7.Poista ruiskusta ilma, suuret ilmakuplat ja ylimääräinen liuos. Tarvittava annos on 1,2 ml. Ruiskussa olevan liuoksen pinnalla voi olla ohuelti pieniä ilmakuplia. Liuos on hieman sakea, joten sen antaminen ihon alle voi kestää 5-10 sekuntia.

Yhdestä injektiopullosta saadaan 1,2 ml (150 mg) Xolairia. Xolair 75 mg annosta varten vedä 0,6 ml liuosta ruiskuun ja heitä pois jäljelle jäävä liuos.

8.Injektiot annetaan olkavarren yläosan tai reiden ihon alle.

Xolair 150 mg injektiokuiva-aine (liuosta varten) toimitetaan yhteen käyttökertaan tarkoitetussa injektiopullossa.

Mikrobiologiselta kannalta käyttövalmis lääkevalmiste tulee käyttää välittömästi (ks. kohta 6.3). Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/319/002

EU/1/05/319/003

EU/1/05/319/004

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. kesäkuuta 2015

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xolair 75 mg injektioneste, liuos

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi 0,5 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 75 mg omalitsumabia*.

*Omalitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA- tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan (CHO) nisäkässolulinjassa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

Kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai haalean ruskeankeltainen liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Xolair on tarkoitettu aikuisten, nuorten ja lasten (6-12-vuotiaiden) hoitoon.

Xolair-hoitoa tulisi harkita vain potilaille, joilla on todistettavasti IgE (immunoglobuliini E) - välitteinen astma (ks. kohta 4.2).

Aikuiset ja nuoret (12-vuotiaat ja vanhemmat)

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean, jatkuvan allergisen astman oirekontrollin parantamiseksi potilaille, joilla on positiivinen ihotesti tai in vitro -reaktiivisuus ympärivuotiselle aeroallergeenille, heikentynyt keuhkojen toiminta (FEV1 <80 %), toistuvia päiväaikaisia oireita tai yöaikaisia heräämisiä, ja joilla on useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita päivittäisestä suuriannoksisesta inhaloitavasta kortikosteroidihoidosta ja pitkävaikutteisesta inhaloitavasta beeta2- agonistista huolimatta.

Lapset (6-12-vuotiaat)

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean, jatkuvan allergisen astman oirekontrollin parantamiseksi potilaille, joilla on positiivinen ihotesti tai in vitro -reaktiivisuus ympärivuotiselle aeroallergeenille ja usein esiintyviä päiväaikaisia oireita tai heräilyä öisin ja joilla on useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita päivittäisestä suuriannoksisesta inhaloitavasta kortikosteroidihoidosta ja pitkävaikutteisesta inhaloitavasta beeta2-agonistista huolimatta.

4.2 Annostus ja antotapa

Xolair-hoidon saa aloittaa vain vaikean ja jatkuvan astman diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Annostus

Xolairin sopiva annos ja antoväli määräytyvät ennen hoidon aloittamista mitatun lähtötason IgE-arvon (IU/ml) ja potilaan painon (kg) perusteella. Sopivan annoksen löytämiseksi tulee potilaan IgE-taso mitata millä tahansa kaupallisesti saatavana olevalla seerumin kokonais-IgE-testillä ennen ensimmäisen annoksen antoa. Näiden määritysten perusteella jokaisena antokertana voidaan tarvita

75‒600 mg Xolairia 1‒4 injektiona.

Potilaiden, joiden IgE on alle 76 IU/ml, todennäköisyys saada hoidosta hyötyä oli pienempi (ks. kohta 5.1). Jos aikuisen tai nuoren potilaan IgE on alle 76 IU/ml ja lapsen (6‒12-vuotiaan) IgE alle

200 IU/ml, lääkettä määräävän lääkärin tulee varmistaa ennen hoidon aloittamista, että potilaalla on in vitro -reaktiviteetti (RAST-testi) jollekin ympärivuotiselle allergeenille.

Muuntotaulukko, ks. taulukko 1. Annoksen määrittäminen aikuisille, nuorille ja lapsille (6‒12- vuotiaille), ks. taulukot 2 ja 3.

Xolairia ei tule antaa potilaille, joiden lähtötason IgE-arvo tai paino ovat annostaulukossa annettujen arvojen ulkopuolella.

Suurin suositeltu annos on 600 mg omalitsumabia joka toinen viikko.

Taulukko 1: Annoksen muuntaminen ruiskujen lukumääräksi, injektioiden lukumääräksi ja injektioiden kokonaistilavuudeksi yhtä antokertaa kohti

Annos

Ruiskujen lukumäärä

Injektioiden lukumäärä

Injektioiden kokonaistilavuus (ml)

(mg)

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Taulukko 2: LÄÄKKEEN ANTO 4 VIIKON VÄLEIN. Ihonalaisena injektiona 4 viikon välein annettavat Xolair-annokset (milligrammoina yhtä annosta kohti)

 

 

 

 

 

Potilaan paino (kg)

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lähtöarv

20

>25

>30

>40

 

>50

>60

>70

>80

>90

>125

o

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30100

 

>100-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

LÄÄKKEEN ANTO 2 VIIKON VÄLEIN

 

 

 

 

 

 

 

KS. TAULUKKO 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taulukko 3: LÄÄKKEEN ANTO 2 VIIKON VÄLEIN. Ihonalaisena injektiona 2 viikon välein annettavat Xolair-annokset (milligrammoina yhtä annosta kohti)

 

 

 

 

 

Potilaan paino (kg)

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lähtöarv

20

>25

>30

>40

 

>50

>60

>70

>80

>90

>125

o

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30100

LÄÄKKEEN ANTO 4 VIIKON VÄLEIN

 

 

 

 

 

 

>100-

 

KS. TAULUKKO 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

VALMISTETTA EI SAA ANTAA - tietoa

 

 

 

 

 

 

annossuosituksesta ei ole saatavilla

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoidon kesto, seuranta ja annoksen muuttaminen

Xolair on tarkoitettu pitkäaikaishoitoon. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Xolair-hoidon tehon ilmenemiseen kuluu vähintään 12‒16 viikkoa. Kun Xolair-hoitoa on jatkettu 16 viikkoa, lääkärin tulee arvioida hoidon tehokkuus ennen lisäinjektioiden antamista. Kun 16 viikkoa on kulunut, tai milloin tahansa myöhemmässä vaiheessa hoitoa, tulee Xolair-hoidon jatkamispäätöksen perustua siihen, onko potilaan astma pysynyt huomattavasti paremmin hallinnassa vai ei (ks. kohta 5.1; lääkärin yleisarvio hoidon tehokkuudesta).

Xolair-hoidon lopettaminen johtaa yleensä vapaana olevan IgE:n määrän suurenemiseen ja siihen liittyviin oireisiin. Kokonais-IgE-taso nousee hoidon aikana ja pysyy koholla jopa vuoden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Siksi IgE-tason uudelleenmäärityksiä ei voida käyttää apuna annoksen määrittämisessä Xolair-hoidon aikana. Jos hoito aloitetaan uudelleen alle 1 vuoden tauon jälkeen, annos tulee määrittää ennen ensimmäistä hoitokertaa määritetyn seerumin IgE-arvon perusteella. Jos Xolair-hoito aloitetaan uudelleen vuoden tai pidemmän tauon jälkeen, annos voidaan määrittää seerumin kokonais-IgE-arvon uusintamäärityksen perusteella.

Annosta tulee sovittaa, jos potilaan painossa tapahtuu merkitseviä muutoksia (ks. taulukot 2 ja 3).

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat tai vanhemmat)

Xolairin käytöstä yli 65-vuotiaiden potilaiden hoitoon on niukasti tietoa, mutta ei ole näyttöä siitä, että iäkkäät potilaat tarvitsisivat eri annoksen kuin nuoremmat aikuispotilaat.

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat

Munuaisten tai maksan vajaatoiminnan vaikutusta Xolairin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska kliinisinä annoksina annetun omalitsumabin puhdistumaa säätelee pääasiassa retikuloendoteliaalinen järjestelmä (RES), munuaisten tai maksan vajaatoiminta eivät todennäköisesti muuta sitä. Vaikka erityisiä suosituksia annoksen muuttamisesta ei ole annettu, tulee Xolair-valmistetta antaa varoen tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Xolairin turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Vain ihon alle tapahtuvaan antoon. Ei saa antaa laskimoon eikä lihakseen.

Injektiot annetaan olkavarren yläosan ihon alle. Vaihtoehtoisesti injektiot voidaan antaa reiteen, jos niitä ei jostain syystä voida antaa olkavarren yläosan alueelle.

On vain vähän kokemusta siitä, että potilas itse injisoisi Xolair-lääkkeen. Siksi lääke on tarkoitettu vain hoitohenkilöstön annettavaksi (ks. kohta 6.6 sekä pakkausselosteen osa ”Tietoa hoitoalan ammattilaisille”).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleiset

Xolairia ei ole tarkoitettu astman akuuttien pahenemisvaiheiden, akuutin bronkospasmin eikä status asthmaticuksen hoitoon.

Xolairia ei ole tutkittu potilailla, joilla on hyperimmunoglobuliini E -oireyhtymä tai allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi. Sitä ei ole myöskään tutkittu anafylaktisten reaktioiden (mukaanlukien ruoka-aineallergioiden aiheuttamat) ehkäisyssä, atooppisessa ekseemassa tai allergisessa nuhassa. Xolairia ei ole tarkoitettu tällaisten tilojen hoitoon.

Xolair-hoitoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on autoimmuunisairaus, immuunikompleksivälitteinen tila tai munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Xolairia näille potilasryhmille.

Xolair-hoidon aloittamisen jälkeen ei suositeta äkillistä systeemisten tai inhaloitujen kortikosteroidihoitojen keskeyttämistä. Kortikosteroidien vähentäminen tulee tehdä lääkärin valvonnassa ja se voidaan joutua tekemään asteittain.

Immuunijärjestelmän häiriöt

Tyypin I allergiset reaktiot

Paikallisia tai systeemisiä tyypin I allergisia reaktioita (myös anafylaksia ja anafylaktinen shokki) voi esiintyä omalitsumabin käytön yhteydessä myös pitkään jatkuneen hoidon aikana. Useimmat reaktioista ilmenivät joko kahden tunnin kuluessa ensimmäisestä tai seuraavista Xolair-injektioista, mutta osa niistä esiintyi kahden tunnin jälkeen tai jopa yli 24 tunnin kuluttua. Siksi anafylaktisten reaktioiden hoitoon sopivia lääkkeitä on oltava aina saatavilla välittömästi Xolairin annon jälkeen. Potilaille tulee kertoa tällaisten reaktioiden mahdollisuudesta, ja heitä tulee neuvoa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin jos heille kehittyy allerginen reaktio. Aikaisempi, ei omalitsumabiin liittynyt anafylaksia saattaa olla riskitekijä Xolairin annostelun jälkeen ilmaantuvalle anafylaksialle.

Kliinisissä tutkimuksissa on pienellä potilasmäärällä todettu vasta-aineita omalitsumabille (ks. kohta 4.8). Anti-Xolair-vasta-aineiden kliinistä merkitystä ei tunneta kovin hyvin.

Seerumitauti

Humanisoiduilla, monoklonaalisilla vasta-aineilla (myös omalitsumabilla) hoidetuissa potilaissa on ilmennyt seerumitautia ja seerumitaudin tyyppisiä reaktioita, eli viivästyneitä tyypin III allergisia reaktioita. Taustalla olevaan, mahdolliseen patofysiologiseen mekanismiin kuuluu omalitsumabivasta- ainemuodostuksesta johtuva immunokompleksien muodostuminen ja kertyminen. Oireiden alkamisajankohta on useimmiten ollut 1‒5 vuorokautta ensimmäisen tai myöhempien injektioiden antamisesta, ja reaktioita on ilmennyt myös pitkään jatkuneen hoidon jälkeen. Seerumitautiin viittaavia oireita ovat mm. artriitti/nivelkivut, ihottuma (nokkosihottuma tai muunlainen ihottuma), kuume ja lymfadenopatia. Antihistamiinit ja kortikosteroidit saattavat olla hyödyksi tällaisten häiriöiden ennaltaehkäisyssä ja hoidossa, ja potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista epäillyistä oireistaan.

Churg‒Straussin oireyhtymä ja hypereosinofiilinen oireyhtymä

Vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla esiintyy harvoin hypereosinofiilistä oireyhtymää tai allergista granulomatoottista verisuonitulehdusta (Churg‒Straussin oireyhtymä), joita molempia hoidetaan tavallisesti systeemisellä kortikosteroidilla.

Joskus harvoin astmalääkevalmisteita (mukaan lukien omalitsumabi) käyttävälle potilaalle voi kehittyä systeeminen eosinofilia ja verisuonitulehdus. Nämä tapahtumat ovat tavallisesti liittyneet suun kautta otettavan kortikosteroidilääkityksen vähentämiseen.

Näiden potilaiden hoidossa tulee lääkärin tarkkailla merkittävän eosinofilian, vaskuliittisen ihottuman, voimistuvien keuhko-oireiden, nenän sivuontelopoikkeavuuksien, sydänkomplikaatioiden ja/tai neuropatian kehittymistä.

Omalitsumabihoidon lopettamista olisi harkittava kaikissa edellä mainituissa tapauksissa, kun immuunijärjestelmän häiriö on vaikea-asteinen.

Parasiitti-infektiot (loisinfektiot)

IgE saattaa osallistua joidenkin loisinfektioiden aikaansaamaan immunologiseen vasteeseen. Plasebokontrolloitu tutkimus potilailla, joilla oli krooninen loisinfektioriski, osoitti, että tartuntojen määrä nousi omalitsumabihoidon yhteydessä hieman, mutta infektion kulku, vaikeusaste ja potilaan hoitovaste eivät muuttuneet. Loisinfektioiden esiintyvyys koko kliinisessä ohjelmassa, jota ei suunniteltu havaitsemaan kyseisiä infektioita, oli alle 1/1 000. Varovaisuus saattaa olla tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on suuri loisinfektioriski erityisesti matkustettaessa alueille, joilla esiintyy endeemisiä loisinfektioita. Xolair-hoidon lopettamista tulee harkita, jos suositusten mukainen loishäätöhoito ei tehoa.

Lateksille yliherkät henkilöt

Esitäytetyn ruiskun irrotettava neulansuojus sisältää luonnonkumilateksin johdannaista. Tähän mennessä luonnonkumilateksia ei ole todettu irrotettavassa neulansuojuksessa. Xolair injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa –valmisteen käyttöä ei ole kuitenkaan tutkittu lateksille yliherkillä henkilöillä ja siten yliherkkyysreaktioiden mahdollista riskiä ei voida täysin poissulkea.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Koska IgE saattaa osallistua joidenkin loisinfektioiden aikaansaamaan immunologiseen vasteeseen, Xolair voi heikentää epäsuorasti loismatojen tai muiden loisinfektioiden hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.4).

Sytokromi P450-entsyymit, efflux-pumput ja proteiiniinsitoutumismekanismit eivät osallistu omalitsumabin puhdistumaan, joten lääkeaineiden välisten interaktioiden todennäköisyys on pieni. Xolairilla ei ole tehty lääke- tai rokoteinteraktiotutkimuksia. Ei ole farmakologista syytä olettaa, että astman hoitoon yleisesti määrättävillä lääkkeillä olisi yhteisvaikutuksia omalitsumabin kanssa.

Kliinisissä tutkimuksissa Xolairia käytettiin yleisesti yhdessä inhaloitavien ja suun kautta otettavien kortikosteroidien, inhaloitavien lyhytvaikutteisten ja pitkävaikutteisten beeta-agonistien, leukotrieeninsalpaajien, teofylliinien ja suun kautta otettavien antihistamiinien kanssa. Mikään ei viitannut siihen, että nämä yleisesti käytettävät astmalääkevalmisteet heikentäisivät Xolairin turvallisuutta. Xolairin käytöstä samanaikaisesti spesifisen immunoterapian (siedätyshoidon) kanssa on niukasti tietoa. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa Xolairia annettiin yhdessä immunoterapian kanssa, Xolairin ja spesifisen immunoterapian yhteiskäytön turvallisuudessa ja tehossa ei todettu eroja verrattuna Xolair-hoitoon yksinään.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja omalitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Omalitsumabi läpäisee istukan, eikä sikiölle mahdollisesti koituvaa riskiä tunneta. Omalitsumabi on aiheuttanut ikäriippuvaista verihiutaleiden määrän vähenemistä kädellisille, ja suhteellinen herkkyys oli nuorilla eläimillä suurempi (ks. kohta 5.3). Xolairia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö omalitsumabi ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat tiedot ovat osoittaneet omalitsumabin erittyvän kädellisten maitoon (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Omalitsumabia ei saa antaa imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ihmisten fertiliteettiä koskevia tietoja omalitsumabista ei ole. Erityisissä prekliinisissä kädellisillä tehdyissä fertiliteettitutkimuksissa, parittelututkimukset mukaanlukien, ei naarailla tai uroksilla todettu fertiliteettiä heikentäviä vaikutuksia kun annettiin toistuvia annoksia omalitsumabia 75 mg/kg annoksiin asti. Lisäksi erillisissä prekliinisissä genotoksisuustutkimuksissa ei havaittu genotoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Xolair-hoidolla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsäryt ja pistokohdan reaktiot, kuten pistokohdan kipu, turvotus, punoitus ja kutina. 6‒12-vuotiaille lapsille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsärky, kuume ja ylävatsakipu. Useimmat vaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 4 on esitetty kliinisissä tutkimuksissa koko Xolair-hoitoa saaneessa turvallisuuspopulaatiossa havaitut haittavaikutukset MedDRAn mukaisen elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokitukset ovat: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000). Myyntiluvan saamisen jälkeiseen käyttökokemukseen liittyvät haittavaikutukset on ilmoitettu esiintymistiheydellä tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 4: Haittavaikutukset

Infektiot

Melko harvinaiset

Faryngiitti

Harvinaiset

Loisinfektio

Veri ja imukudos

 

Tuntematon

Idiopaattinen trombosytopenia, vakavat tapaukset mukaanlukien

Immuunijärjestelmä

 

Harvinainen

Anafylaktinen reaktio, muut vakavat allergiset tilat, anti-

 

omalitsumabivasta-aineiden muodostus

Tuntematon

Seerumitauti, johon voi kuulua kuumetta ja lymfadenopatiaa

Hermosto

 

Yleinen

Päänsärky*

Melko harvinainen

Pyörtyminen, parestesiat, uneliaisuus, heitehuimaus

Verisuonisto

 

Melko harvinainen

Posturaalinen hypotensio, kasvojen punoitus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen

Allerginen bronkospasmi, yskä

Harvinainen

Laryngoedeema

Tuntematon

Allerginen granulomatoottinen vaskuliitti (eli Churg‒Straussin

 

oireyhtymä)

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen

Ylävatsakipu**

Melko harvinainen

Ylävatsavaivat, ripuli, pahoinvointi

Iho ja ihonalainen kudos

 

Melko harvinainen

Valoyliherkkyys, nokkosihottuma, ihottuma, kutina

Harvinainen

Angioedeema

Tuntematon

Alopesia

Luusto, lihakset ja sidekudos

Harvinainen

Systeeminen lupus erythematosus (SLE/LED)

Tuntematon

Nivelkipu, lihaskipu, nivelturvotus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Kuume**

Yleinen

Pistokohdan reaktiot, kuten turvotus, punoitus, kipu, kutina

Melko harvinainen

Influenssan kaltaiset oireet, käsivarsien turvotus, painonnousu,

 

väsymys

*: Hyvin yleinen 6‒12-vuotiailla lapsilla **: 6‒12-vuotiailla lapsilla

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Immuunijärjestelmä

Tarkemmat tiedot, ks. kohta 4.4.

Anafylaksia

Anafylaktiset reaktiot olivat kliinisissä tutkimuksissa harvinaisia. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisten tietojen osalta turvallisuustietokannasta tehdyllä kumulatiivisella haulla löytyi kuitenkin yhteensä 898 anafylaksiatapausta. Tämä tarkoittaa noin 0,2 % raportointitiheyttä, kun arvioitu altistuminen on 566 923 potilashoitovuotta.

Valtimotromboemboliset tapahtumat (ATE)

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja ei-kokeellisen tutkimuksen välianalyysissä on havaittu numeerista epätasapainoa ATE:n suhteen. Seuraavien valtimotromboembolisten päätetapahtumien ilmaantuvuudesta kerättiin tietoa analyysia varten: aivohalvaukset, ohimenevät aivojen verenkiertohäiriöt, sydäninfarktit, epävakaa rasitusrintakipu ja kardiovaskulaarisista syistä johtuvat kuolemantapaukset (mukaan lukien tuntemattomasta syystä johtuvat kuolemantapaukset). Ei- kokeellisen tutkimuksen loppuanalyysissä, ATE:n ilmaantuvuus 1 000 potilasvuotta kohden oli 7,25 (115/15 286 potilasvuotta) Xolairilla saaneilla potilailla ja 5,12 (51/9 963 potilasvuotta) potilailla, jotka eivät saaneet Xolairia. Lähtötason kardiovaskulaaririskitekijöitä kontrolloivassa monimuuttuja- analyysissä riskisuhde oli 1,32 (95 % luottamusväli 0,91-1,91). Erillisessä yhdistettyjen tutkimusten analyysissä, johon otettiin mukaan kaikki vähintään 8 viikkoa kestäneet satunnaistetut, kaksoissokkoutetut ja lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset, ATE:n ilmaantuvuus 1 000 potilasta kohden oli 2,69 (5/1 856 potilasvuotta) Xolairilla hoidettujen potilaiden ryhmässä ja 2,28

(4/1 680 potilasvuotta) lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmässä (esiintymissuhde 1,13, 95 % luottamusväli 0,24‒5,71).

Trombosyytit

Kliinisissä tutkimuksissa joidenkin potilaiden trombosyyttiarvot olivat normaalien laboratorioarvojen vaihteluvälin alapuolella. Näihin muutoksiin ei liittynyt verenvuotoja eikä hemoglobiiniarvon laskua. Ihmiselle (yli 6-vuotiaille potilaille) ei ole raportoitu ilmenneen sitkeää trombosyyttiarvojen laskua, jota on havaittu kädellisissä (ks. kohta 5.3); tosin myyntiluvan saamisen jälkeen on raportoitu idiopaattista trombosytopeniaa yksittäisinä tapauksina, vakavat tapaukset mukaan lukien.

Loisinfektiot

Lievä, mutta tilastollisesti ei-merkitsevä infektioriskin suureneminen osoitettiin plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin omalitsumabilla potilaille, joilla oli krooninen loisinfektioriski. Infektioiden kulku, vaikeusaste ja potilaan infektion hoitovaste eivät muuttuneet (ks. kohta 4.4).

Systeeminen lupus erythematosus

Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu systeemistä lupus erythematosusta (SLE/LED) potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea astma tai krooninen spontaani urtikaria. SLE:n patogeneesia ei tunneta hyvin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Suurinta siedettyä Xolair-annosta ei ole määritetty. Potilaille on annettu kerta-annoksena laskimoon jopa 4 000 mg ilman merkkejä annosta rajoittavasta toksisuudesta. Suurin potilaille annettu kumulatiivinen annos oli 44 000 mg 20 viikon aikana, eikä tämä annos aiheuttanut odottamattomia akuutteja haittavaikutuksia.

Jos yliannostusta epäillään, on potilaan tilaa seurattava mahdollisten poikkeavien merkkien tai oireiden varalta. Potilaan on hakeuduttava lääkärin hoitoon, ja asianmukaisiin hoitotoimiin on ryhdyttävä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, muut systeemisesti käytettävät obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R03DX05

Omalitsumabi on yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu selektiivisesti ihmisen immunoglobuliini E:hen (IgE). Kyseessä on IgG1-kappavasta-aine, jossa on ihmiseltä peräisin oleva kantaosa ja hiiriperäisestä, IgE:hen sitoutuvasta vasta-aineesta peräisin olevat täydennys- ja määriteosat.

Vaikutusmekanismi

Omalitsumabi sitoutuu IgE:hen ja estää IgE:tä sitoutumasta suuren affiniteetin IgE-reseptoreihin (Fc RI). Siten se vähentää vapaata IgE:tä, joka voisi laukaista allergisen reaktion. Omalitsumabihoito aiheutti atooppisissa henkilöissä basofiilien Fc RI-reseptorien huomattavaa vaimennussäätelyä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Histamiinin vapautuminen Xolair-hoitoa saaneilta henkilöiltä eristetyistä basofiileista in vitro allergeenistimulaation jälkeen väheni noin 90 % hoitoa edeltäneisiin lukuihin verrattuna.

Kliinisissä tutkimuksissa seerumin vapaan IgE:n pitoisuus väheni annosriippuvaisesti tunnin sisällä ensimmäisen annoksen antamisesta, ja vaikutus säilyi antojen välillä. Vuoden kuluttua Xolair-hoidon lopettamisesta IgE-pitoisuudet olivat palanneet hoitoa edeltäneelle tasolle, eikä niissä havaittu rebound-vaikutusta lääkityksen lopettamisvaiheen jälkeen.

Kliininen teho ja turvallisuus

Aikuiset ja vähintään 12-vuotiaat nuoret

Xolairin tehokkuus ja turvallisuus osoitettiin 28 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimus 1), johon osallistui 419 potilasta, joilla oli vaikea allerginen astma. Potilaat olivat 12‒79-vuotiaita, heillä oli heikentynyt keuhkojen toiminta (FEV1- 40‒80 % normaalista) ja heidän astmaoireensa pysyivät huonosti hallinnassa siitä huolimatta, että he käyttivät suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia. Tutkimukseen sopivilla potilailla oli ollut useita astman pahenemisvaiheita, jotka olivat vaatineet systeemistä kortikosteroidihoitoa, tai he olivat joutuneet sairaalahoitoon tai ensiapuun vaikean astman pahenemisen takia edellisen vuoden aikana siitä huolimatta, että he saivat jatkuvasti suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia. Xolairia tai plaseboa annettiin ihon

alle lisälääkkeenä >1 000 mikrog beklometasonidipropionaatin (tai vastaavan) ja pitkävaikutteisen beeta2-agonistin kanssa. Sallittuja ylläpitohoitoja olivat suun kautta otettavat kortikosteroidit (22 % potilaista), teofylliini (27 % potilaista) ja leukotrieeninsalpaajat (35 % potilaista).

Ensisijainen päämuuttuja oli systeemistä kortikosteroidihoitoa vaativien astman pahenemisvaiheiden esiintyvyys. Omalitsumabi vähensi sitä 19 % (p = 0,153). Muita muuttujia, jotka osoittivat Xolairin tilastollisesti merkitsevästi paremmaksi (p<0,05), olivat vaikeiden pahenemisvaiheiden (joissa potilaan keuhkojen toiminta oli alle 60 % potilaan parhaasta arvosta ja vaati hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla) väheneminen, astmaan liittyvien päivystyskäyntien (sairaalahoito, ensiapu ja lääkärikäynnit ilman ajanvarausta) väheneminen sekä lääkärin yleisarvion hoidon tehokkuudesta, astmaan liittyvän elämänlaadun (AQL), astman oireiden ja keuhkojen toiminnan paraneminen.

Alaryhmäanalyysissä Xolair-hoidosta oli enemmän kliinisesti merkitsevää hyötyä potilaille, joiden kokonais-IgE oli ennen hoidon aloittamista ≥76 IU/ml. Näissä potilaissa Xolair vähensi tutkimuksessa 1 astman pahenemisvaiheiden esiintymistä 40 % (p = 0,002). Sen lisäksi potilaille, joiden kokonais- IgE oli ≥76 IU/ml, saatiin useammin kliinisesti merkitsevä vaste Xolairille vaikean astman hoidossa. Taulukossa 5 on esitetty tutkimuksen 1 tulokset.

Taulukko 5: Tutkimuksen 1 tulokset

 

Tutkimuksen 1 koko

 

populaatio

 

 

 

 

Xolair

Plasebo

 

n=209

n=210

 

 

 

Astman pahenemisvaiheet

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,74

0,92

vähenemisprosentti,

19,4 %, p = 0,153

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

 

 

 

Vaikeat astman

 

 

pahenemisvaiheet

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,24

0,48

vähenemisprosentti,

50,1 %, p = 0,002

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

 

 

 

Käynnit päivystyspoliklinikalla

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,24

0,43

vähenemisprosentti,

43,9 %, p = 0,038

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

 

 

 

Lääkärin yleisarvio

 

 

Hoitoon vastanneet (%)

60,5 %

42,8 %

p-arvo**

 

<0,001

 

 

 

AQL-pisteiden paraneminen

 

 

Potilaat (%), joilla pisteet

60,8 %

47,8 %

paranivat 0,5

 

 

p-value

 

0,008

*oireet paranivat selvästi tai saatiin hallintaan täysin

**arvioinnin kokonaisjakauman p-arvo

Tutkimuksessa 2 arvioitiin Xolairin tehokkuutta ja turvallisuutta 312 potilaalla, joilla oli vaikea allerginen astma ja jotka vastasivat tutkimuksessa 1 käytettyä populaatiota. Tässä avoimessa tutkimuksessa Xolair-hoito vähensi kliinisesti merkitsevien astman pahenemisvaiheiden määrää 61 % verrattuna tavanomaiseen astman hoitoon.

Xolairin tehokkuutta ja turvallisuutta arvioitiin lisäksi neljässä 28‒52 viikkoa kestäneessä laajassa plasebokontrolloidussa supportiivisessa tutkimuksessa. Niissä oli 1 722 aikuista ja nuorta (tutkimukset 3, 4 5 ja 6), joilla oli vaikea ja jatkuva astma. Useimpien potilaiden oireet eivät olleet riittävästi hallinnassa, mutta he saivat vähemmän samanaikaisia astmahoitoja kuin tutkimuksiin 1 ja 2 osallistuneet potilaat. Tutkimuksissa 3‒5 astman paheneminen oli ensisijainen muuttuja. Tutkimuksessa 6 arvioitiin pääasiassa muutosta inhaloitavien kortikosteroidien tarpeessa.

Tutkimuksissa 3, 4 ja 5 Xolairilla hoidetuilla potilailla oli 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001) ja 57,6 % (p<0,001) vähemmän astman pahenemisvaiheita plaseboon verrattuna.

Tutkimuksessa 6 merkitsevästi useamman vaikeaa allergista astmaa sairastavan potilaan flutikasoniannos pystyttiin pienentämään tasolle 500 mikrog/vrk ilman astmaoireiden hallinnan heikkenemistä Xolair-ryhmässä (60,3 %) kuin plaseboryhmässä (45,8 %, p<0,05).

Elämänlaadun pisteet laskettiin Juniperin astmaan liittyvällä elämänlaatukyselylomakkeella. Kaikissa kuudessa tutkimuksessa Xolair-hoitoa saaneiden potilaiden elämänlaatu parani lähtötilanteesta tilastollisesti merkitsevästi plasebo- tai kontrolliryhmien potilaisiin verrattuna.

Lääkärin yleisarvio hoidon tehokkuudesta:

Lääkärin yleisarvio tehtiin viidessä edellä mainituista tutkimuksista. Kyseessä oli hoitavan lääkärin tekemä laaja arvio astmaoireiden hallinnasta. Lääkäri pystyi ottamaan huomioon seuraavat tekijät: uloshengityksen huippuvirtaus (PEF), päivällä ja yöllä esiintyvät oireet, lisälääkkeiden käyttö, spirometria ja pahenemisvaiheet. Kaikissa viidessä tutkimuksessa merkitsevästi suurempi osa Xolair- hoitoa kuin plaseboa saaneista potilaista sai joko astmaoireiden merkitsevän lievittymisen tai täydellisen hallinnan.

6–12-vuotiaat lapset

Pääasiallista tukea Xolair-valmisteen teholle ja turvallisuudelle 6‒12-vuotiaiden potilasryhmässä on saatu yhdestä satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumelääkekontrolloidusta monikeskustutkimuksesta (tutkimus 7).

Tutkimus 7 oli lumelääkekontrolloitu tutkimus, jossa oli mukana tietty alaryhmä (n=235) tämänhetkisen käyttöaiheen mukaan valittuja potilaita, joita hoidettiin suuriannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidilla (flutikasoni ≥500 mikrog/päivä) ja pitkävaikutteinen beeta-agonisti.

Kliinisesti merkitsevä paheneminen määriteltiin astmaoireiden pahenemisena, minkä tutkijalääkäri arvioi kliinisesti ja joka vaati alkutilanteen inhaloitavan kortikosteroidiannoksen kaksinkertaistamista vähintään 3 vuorokauden ajaksi tai akuuttihoitona annettavan systeemisen (suun kautta otettavan tai laskimoon annettavan) kortikoidilääkityksen käyttöä vähintään 3 päivän ajan.

Tietyssä alaryhmässä, jossa potilaita hoidettiin suuriannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidilla, esiintyi astman pahenemisvaiheita tilastollisesti merkitsevästi vähemmän omalitsumabi-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Viikolla 24 hoitoryhmien välinen ero esiintyvyydessä vastasi 34 %:n vähenemistä omalitsumabipotilailla suhteessa lumelääkkeeseen (esiintyvyyssuhde 0,662, p = 0,047). Toisen 28 viikon kaksoissokkoutetun jakson aikana hoitorymien välinen esiintyvyysero vastasi

63 %:n vähenemistä omalitsumabipotilailla suhteessa lumelääkkeeseen (esiintyvyyssuhde 0,37, p<0,001).

52 viikon mittaisen, kaksoisokkoutetun hoitojakson aikana (sisältäen 24 viikon kiinteäannoksisen steroidijakson ja 28 viikon sopeutetun annoksen steroidijakson) hoitoryhmien pahenemisvaiheiden esiintyvyydessä havaittiin 50 %:n suhteellinen väheneminen omalitsumabipotilailla (esiintyvyyssuhde 0,504, p<0,001).

52 viikon mittaisen hoitojakson lopussa todettiin beeta-agonisti-kohtauslääkityksen käytön vähentyneen enemmän omalitsumabiryhmässä verrattuna lumeryhmään, joskin ero hoitoryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kun 52 viikkoa kestäneen, kaksoissokkoutetun hoitojakson lopussa suoritettiin hoidon tehon kokonaisarviointi vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden alaryhmässä, jotka olivat saaneet suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia yhdistettynä pitkävaikutteiseen beeta-agonistiin, oli ”erinomaisen” hoitotehon saavuttaneiden potilaiden lukumäärä suurempi, ja ”kohtuullisen” tai ”huonon” hoitotehon saavuttaneiden potilaiden lukumäärä pienempi omalitsumabiryhmässä verrattuna lumeryhmään. Ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (p<0,001). Potilaiden omakohtaisessa elämänlaatuarvioinnissa ei puolestaan ollut eroa omalitsumabi- ja lumeryhmän välillä.

5.2 Farmakokinetiikka

Omalitsumabin farmakokinetiikkaa aikuisissa ja nuorissa potilaissa, joilla on allerginen astma, on tutkittu.

Imeytyminen

Ihon alle annon jälkeen omalitsumabi imeytyy siten, että sen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on keskimäärin 62 %. Kun aikuisille ja nuorille annettiin ihon alle kerta-annos omalitsumabia, se imeytyi hitaasti, ja huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin keskimäärin 7‒8 vuorokaudessa. Omalitsumabin farmakokinetiikka on lineaarinen, kun annokset ovat yli 0,5 mg/kg. Toistuvasti annetun omalitsumabin AUC-arvot olivat vakaassa tilassa päivän 0 ja päivän 14 välillä jopa kuusinkertaiset verrattuna ensimmäisen annoksen jälkeen mitattuihin arvoihin.

Omalitsumabin seerumin pitoisuus/aika-kuvaajat olivat samanlaiset, kun annettiin kylmäkuivattuna tai injektionesteenä valmistettua Xolairia.

Jakautuminen

In vitro omalitsumabi muodostaa IgE:n kanssa pienehköjä komplekseja. In vitro tai in vivo ei ole havaittu sakkautuneita komplekseja eikä molekyylipainoltaan yli miljoonan daltonin komplekseja. Ihon alle annon jälkeen näennäinen jakautumistilavuus oli 78 ± 32 ml/kg.

Eliminaatio

Omalitsumabi eliminoituu IgG-puhdistumaprosessien kautta sekä sitoutumalla spesifisesti kohdeligandinsa IgE:hen ja muodostamalla komplekseja sen kanssa. IgG eliminoituu maksan kautta siten, että retikuloendoteliaalijärjestelmä ja endoteelisolut hajottavat sen. IgG erittyy myös sellaisenaan sappeen. Astmapotilaissa omalitsumabin eliminoitumisen puoliintumisaika seerumissa oli keskimäärin 26 vuorokautta, ja sen näennäinen puhdistuma oli keskimäärin 2,4 1,1 ml/kg/vrk. Lisäksi painon kaksinkertaistuminen suurensi näennäisen puhdistuman noin kaksinkertaiseksi.

Potilasryhmiin liittyvät tekijät

Ikä, rotu/etninen alkuperä, sukupuoli, painoindeksi

Xolairin populaatiofarmakokinetiikka analysoitiin demografisten ominaisuuksien vaikutusten arvioimiseksi. Näiden niukkojen tietojen analyysit viittasivat siihen, ettei annoksen muuttaminen astmapotilaita hoidettaessa ole tarpeen iän (6-76 vuotta), rodun/etnisen alkuperän, sukupuolen tai painoindeksin perusteella (ks. kohta 4.2).

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Munuaisten ja maksan vajaatoimintapotilaista ei ole farmakokineettisiä eikä farmakodynaamisia tietoja (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Omalitsumabin turvallisuutta on tutkittu cynomolgus-apinoilla, koska omalitsumabi sitoutuu cynomolgus-apinoiden ja ihmisen IgE:hen samankaltaisella affiniteetilla. Joistakin apinoista havaittiin omalitsumabivasta-aineita, kun lääkettä annettiin toistuvasti ihon alle tai laskimoon. Ilmeistä toksisuutta, kuten immuunikompleksivälitteisiä sairauksia tai komplementista riippuvaa sytotoksisuutta, ei kuitenkaan havaittu. Cynomolgus-apinoista ei havaittu viitteitä syöttösolujen degranulaation aiheuttamiin anafylaktisiin reaktioihin.

Pitkäaikaisesti annettu omalitsumabi aina annoksiin 250 mg/kg asti (vähintään 14-kertainen annos suhteessa suositusannostaulukon mukaiseen suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen laskettuna milligrammoina/kg) oli hyvin siedettyä kädellisillä (aikuisilla ja nuorilla eläimillä). Poikkeus oli annoksesta ja iästä riippuva verihiutalearvojen lasku, jota havaittiin etenkin nuorissa eläimissä. Seerumin lääkeainepitoisuus, joka pienensi lähtötason verihiutalearvon puoleen aikuisissa cynomolgus-apinoissa, oli noin 4-20-kertainen suurimpiin odotettavissa oleviin kliinisiin seerumin pitoisuuksiin verrattuna. Lisäksi cynomolgus-apinoissa havaittiin pistoskohdan akuutteja verenvuotoja ja tulehduksia.

Omalitsumabilla ei ole tehty virallisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Cynomolgus-apinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ihon alle annetut enintään 75 mg/kg:n annokset/viikko (vähintään 8-kertainen annos suhteessa suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen laskettuna milligrammoina/kg neljän viikon aikana) eivät olleet toksisia emolle eivätkä sikiölle eikä niillä ollut teratogeenista vaikutusta, kun niitä annettiin koko organogeneesin ajan. Niillä ei myöskään ollut haittavaikutuksia sikiön tai vastasyntyneen kasvuun, kun niitä annettiin tiineyden myöhäisvaiheessa sekä synnytyksen ja imetyksen aikana.

Omalitsumabi erittyy nisämaitoon cynomolgus-apinoissa. Omalitsumabin pitoisuus maidossa oli 0,15 % emon seerumissa havaittavasta pitoisuudesta.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

L-arginiinihydrokloridi

L-histidiinihydrokloridi

L-histidiini

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

15 kuukautta.

Kestoajassa on huomioitu mahdolliset lämpötilapoikkeamat. Tuotetta voidaan säilyttää korkeintaan

4 tuntia 25°C:ssa. Tuotetta voidaan tarpeen mukaan palauttaa jääkaappiin myöhempää käyttöä varten, mutta tätä ei saa tehdä kuin kerran.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

0,5 ml liuosta esitäytetyn ruiskun kammiossa (tyypin I lasia), johon on kiinnitetty kiinteä neula (ruostumatonta terästä), (tyypin I) männän pysäytin sekä neulansuojus.

Pakkaus sisältää yhden esitäytetyn ruiskun.

Kerrannaispakkaukset sisältävät 4 (neljä yhden ruiskun pakkausta) tai 10 (10 yhden ruiskun pakkausta) esitäytettyä ruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Älä koske ruiskun laukaisupainikkeisiin ennen injektion antamista, jotta neulansuojalaite ei peitä neulaa liian aikaisin.

Ruiskun käyttö

1.Pidä ruiskua neula ylöspäin, vedä neulansuojus varovasti irti ja hävitä se. Älä koske esiin tulleeseen neulaan. Sen jälkeen, naputtele ruiskua kevyesti sormellasi, kunnes ilmakuplat nousevat ruiskun yläosaan. Paina mäntää hitaasti ylöspäin poistaaksesi ilmakuplat ruiskusta ilman, että liuosta tahattomasti menee hukkaan.

2.Purista injektiokohdan iho varovasti poimulle ja pistä neula ihon läpi.

3.Pidä kiinni ruiskun kauluksesta ja paina mäntää hitaasti alas niin pitkälle kuin se painuu. Jos injektiokohdasta valuu nestettä, paina neulaa takaisin ihoon.

4.Pidä mäntä painettuna täysin alas ja nosta neula varovasti suoraan ulos pistoskohdasta.

5.Päästä mäntä palautumaan hitaasti ylös ja anna neulansuojalaitteen automaattisesti peittää paljas neula.

Hävittämisohjeet

Hävitä käytetty ruisku heti laittamalla se pistävälle jätteelle tarkoitettuun astiaan.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/319/005

EU/1/05/319/006

EU/1/05/319/007

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. kesäkuuta 2015

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Xolair 150 mg injektioneste, liuos

2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi 1 ml:n esitäytetty ruisku sisältää 150 mg omalitsumabia*.

*Omalitsumabi on humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka tuotetaan yhdistelmä-DNA- tekniikalla kiinanhamsterin munasarjan (CHO) nisäkässolulinjassa.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3. LÄÄKEMUOTO

Injektioneste, liuos.

Kirkas tai hieman opaalinhohtoinen, väritön tai haalean ruskeankeltainen liuos.

4. KLIINISET TIEDOT

4.1 Käyttöaiheet

Allerginen astma

Xolair on tarkoitettu aikuisten, nuorten ja lasten (6-12-vuotiaiden) hoitoon.

Xolair-hoitoa tulisi harkita vain potilaille, joilla on todistettavasti IgE (immunoglobuliini E) - välitteinen astma (ks. kohta 4.2).

Aikuiset ja nuoret (12-vuotiaat ja vanhemmat)

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean, jatkuvan allergisen astman oirekontrollin parantamiseksi potilaille, joilla on positiivinen ihotesti tai in vitro -reaktiivisuus ympärivuotiselle aeroallergeenille, heikentynyt keuhkojen toiminta (FEV1 <80 %), toistuvia päiväaikaisia oireita tai yöaikaisia heräämisiä, ja joilla on useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita päivittäisestä suuriannoksisesta inhaloitavasta kortikosteroidihoidosta ja pitkävaikutteisesta inhaloitavasta beeta2- agonistista huolimatta.

Lapset (6-12-vuotiaat)

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi vaikean, jatkuvan allergisen astman oirekontrollin parantamiseksi potilaille, joilla on positiivinen ihotesti tai in vitro -reaktiivisuus ympärivuotiselle aeroallergeenille ja usein esiintyviä päiväaikaisia oireita tai heräilyä öisin ja joilla on useita dokumentoituja vaikeita astman pahenemisvaiheita päivittäisestä suuriannoksisesta inhaloitavasta kortikosteroidihoidosta ja pitkävaikutteisesta inhaloitavasta beeta2-agonistista huolimatta.

Krooninen spontaani urtikaria

Xolair on tarkoitettu lisälääkkeeksi kroonisen spontaanin urtikarian hoitoon aikuisille ja nuorille (vähintään 12-vuotiaille), kun vaste H1-antihistamiinihoidolle ei ole riittävä.

4.2 Annostus ja antotapa

Xolair-hoidon saa aloittaa vain vaikean ja jatkuvan astman tai kroonisen spontaanin urtikarian diagnosointiin ja hoitoon perehtynyt lääkäri.

Allerginen astma Annostus

Xolairin sopiva annos ja antoväli määräytyvät ennen hoidon aloittamista mitatun lähtötason IgE-arvon (IU/ml) ja potilaan painon (kg) perusteella. Sopivan annoksen löytämiseksi tulee potilaan IgE-taso mitata millä tahansa kaupallisesti saatavana olevalla seerumin kokonais-IgE-testillä ennen ensimmäisen annoksen antoa. Näiden määritysten perusteella jokaisena antokertana voidaan tarvita 75‒600 mg Xolairia 1‒4 injektiona.

Potilaiden, joiden IgE on alle 76 IU/ml, todennäköisyys saada hoidosta hyötyä oli pienempi (ks. kohta 5.1). Jos aikuisen tai nuoren potilaan IgE on alle 76 IU/ml ja lapsen (6‒12-vuotiaan) IgE alle

200 IU/ml, lääkettä määräävän lääkärin tulee varmistaa ennen hoidon aloittamista, että potilaalla on in vitro -reaktiviteetti (RAST-testi) jollekin ympärivuotiselle allergeenille.

Muuntotaulukko, ks. taulukko 1. Annoksen määrittäminen aikuisille, nuorille ja lapsille (6‒12- vuotiaille), ks. taulukot 2 ja 3.

Xolairia ei tule antaa potilaille, joiden lähtötason IgE-arvo tai paino ovat annostaulukossa annettujen arvojen ulkopuolella.

Suurin suositeltu annos on 600 mg omalitsumabia joka toinen viikko.

Taulukko 1: Annoksen muuntaminen ruiskujen lukumääräksi, injektioiden lukumääräksi ja injektioiden kokonaistilavuudeksi yhtä antokertaa kohti

Annos

Ruiskujen lukumäärä

Injektioiden lukumäärä

Injektioiden kokonaistilavuus (ml)

(mg)

75 mg

150 mg

 

 

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Taulukko 2: LÄÄKKEEN ANTO 4 VIIKON VÄLEIN. Ihonalaisena injektiona 4 viikon välein annettavat Xolair-annokset (milligrammoina yhtä annosta kohti)

 

 

 

 

 

Potilaan paino (kg)

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lähtöarv

20

>25

>30

>40

 

>50

>60

>70

>80

>90

>125

o

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30100

 

>100-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

LÄÄKKEEN ANTO 2 VIIKON VÄLEIN

 

 

 

 

 

 

 

KS. TAULUKKO 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Taulukko 3: LÄÄKKEEN ANTO 2 VIIKON VÄLEIN. Ihonalaisena injektiona 2 viikon välein annettavat Xolair-annokset (milligrammoina yhtä annosta kohti)

 

 

 

 

 

Potilaan paino (kg)

 

 

 

 

IgE-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

lähtöarv

20

>25

>30

>40

 

>50

>60

>70

>80

>90

>125

o

 

(IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

30100

LÄÄKKEEN ANTO 4 VIIKON VÄLEIN

 

 

 

 

 

 

>100-

 

KS. TAULUKKO 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>400-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>500-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>600-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>700-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>800-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>900-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1000-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1100-

VALMISTETTA EI SAA ANTAA - tietoa

 

 

 

 

 

 

annossuosituksesta ei ole saatavilla

 

>1200-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>1300-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hoidon kesto, seuranta ja annoksen muuttaminen

Xolair on tarkoitettu pitkäaikaishoitoon. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että Xolair-hoidon tehon ilmenemiseen kuluu vähintään 12‒16 viikkoa. Kun Xolair-hoitoa on jatkettu 16 viikkoa, lääkärin tulee arvioida hoidon tehokkuus ennen lisäinjektioiden antamista. Kun 16 viikkoa on kulunut, tai milloin tahansa myöhemmässä vaiheessa hoitoa, tulee Xolair-hoidon jatkamispäätöksen perustua siihen, onko potilaan astma pysynyt huomattavasti paremmin hallinnassa vai ei (ks. kohta 5.1; lääkärin yleisarvio hoidon tehokkuudesta).

Xolair-hoidon lopettaminen johtaa yleensä vapaana olevan IgE:n määrän suurenemiseen ja siihen liittyviin oireisiin. Kokonais-IgE-taso nousee hoidon aikana ja pysyy koholla jopa vuoden ajan hoidon lopettamisen jälkeen. Siksi IgE-tason uudelleenmäärityksiä ei voida käyttää apuna annoksen määrittämisessä Xolair-hoidon aikana. Jos hoito aloitetaan uudelleen alle 1 vuoden tauon jälkeen, annos tulee määrittää ennen ensimmäistä hoitokertaa määritetyn seerumin IgE-arvon perusteella. Jos Xolair-hoito aloitetaan uudelleen vuoden tai pidemmän tauon jälkeen, annos voidaan määrittää seerumin kokonais-IgE-arvon uusintamäärityksen perusteella.

Annosta tulee sovittaa, jos potilaan painossa tapahtuu merkitseviä muutoksia (ks. taulukot 2 ja 3).

Krooninen spontaani urtikaria

Annostus

Suositeltu annos on 300 mg ihonalaisena injektiona neljän viikon välein.

Lääkärin on arvioitava säännöllisesti hoidon jatkamisen tarve.

Kliinisistä tutkimuksista saatua kokemusta yli 6 kuukauden pitkäaikaishoidosta tässä käyttöaiheessa on vähän.

Erityispotilasryhmät

Iäkkäät potilaat (65-vuotiaat tai vanhemmat)

Xolairin käytöstä yli 65-vuotiaiden potilaiden hoitoon on niukasti tietoa, mutta ei ole näyttöä siitä, että iäkkäät potilaat tarvitsisivat eri annoksen kuin nuoremmat aikuispotilaat.

Munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavat

Munuaisten tai maksan vajaatoiminnan vaikutusta omalitsumabin farmakokinetiikkaan ei ole tutkittu. Koska kliinisinä annoksina annetun omalitsumabin puhdistumaa säätelee pääasiassa retikuloendoteliaalinen järjestelmä (RES), munuaisten tai maksan vajaatoiminta eivät todennäköisesti muuta sitä. Vaikka erityisiä suosituksia annoksen muuttamisesta ei ole annettu, tulee Xolair- valmistetta antaa varoen tälle potilasryhmälle (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Xolairin turvallisuutta ja tehoa alle 6 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden allergisen astman hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Xolairin turvallisuutta ja tehoa alle 12 vuoden ikäisten pediatristen potilaiden kroonisen spontaanin urtikarian hoidossa ei ole osoitettu.

Antotapa

Vain ihon alle tapahtuvaan antoon. Ei saa antaa laskimoon eikä lihakseen.

Injektiot annetaan olkavarren yläosan ihon alle. Vaihtoehtoisesti injektiot voidaan antaa reiteen, jos niitä ei jostain syystä voida antaa olkavarren yläosan alueelle.

On vain vähän kokemusta siitä, että potilas itse injisoisi Xolair-lääkkeen. Siksi lääke on tarkoitettu vain hoitohenkilöstön annettavaksi (ks. kohta 6.6 sekä pakkausselosteen osa ”Tietoa hoitoalan ammattilaisille”).

4.3 Vasta-aiheet

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Yleiset

Xolairia ei ole tarkoitettu astman akuuttien pahenemisvaiheiden, akuutin bronkospasmin eikä status asthmaticuksen hoitoon.

Xolairia ei ole tutkittu potilailla, joilla on hyperimmunoglobuliini E -oireyhtymä tai allerginen bronkopulmonaalinen aspergilloosi. Sitä ei ole myöskään tutkittu anafylaktisten reaktioiden (mukaanlukien ruoka-aineallergioiden aiheuttamat) ehkäisyssä, atooppisessa ekseemassa tai allergisessa nuhassa. Xolairia ei ole tarkoitettu tällaisten tilojen hoitoon.

Xolair-hoitoa ei ole tutkittu potilailla, joilla on autoimmuunisairaus, immuunikompleksivälitteinen tila tai munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohta 4.2). Varovaisuutta tulee noudattaa annettaessa Xolairia näille potilasryhmille.

Xolair-hoidon aloittamisen jälkeen ei suositeta äkillistä systeemisten tai inhaloitujen kortikosteroidihoitojen keskeyttämistä. Kortikosteroidien vähentäminen tulee tehdä lääkärin valvonnassa ja se voidaan joutua tekemään asteittain.

Immuunijärjestelmän häiriöt

Tyypin I allergiset reaktiot

Paikallisia tai systeemisiä tyypin I allergisia reaktioita (myös anafylaksia ja anafylaktinen shokki) voi esiintyä omalitsumabin käytön yhteydessä myös pitkään jatkuneen hoidon aikana. Useimmat reaktioista ilmenivät joko kahden tunnin kuluessa ensimmäisestä tai seuraavista Xolair-injektioista, mutta osa niistä esiintyi kahden tunnin jälkeen tai jopa yli 24 tunnin kuluttua. Siksi anafylaktisten reaktioiden hoitoon sopivia lääkkeitä on oltava aina saatavilla välittömästi Xolairin annon jälkeen. Potilaille tulee kertoa tällaisten reaktioiden mahdollisuudesta, ja heitä tulee neuvoa ottamaan välittömästi yhteyttä lääkäriin jos heille kehittyy allerginen reaktio. Aikaisempi, ei omalitsumabiin liittynyt anafylaksia saattaa olla riskitekijä Xolairin annostelun jälkeen ilmaantuvalle anafylaksialle.

Kliinisissä tutkimuksissa on pienellä potilasmäärällä todettu vasta-aineita omalitsumabille (ks. kohta 4.8). Anti-Xolair-vasta-aineiden kliinistä merkitystä ei tunneta kovin hyvin.

Seerumitauti

Humanisoiduilla, monoklonaalisilla vasta-aineilla (myös omalitsumabilla) hoidetuissa potilaissa on ilmennyt seerumitautia ja seerumitaudin tyyppisiä reaktioita, eli viivästyneitä tyypin III allergisia reaktioita. Taustalla olevaan, mahdolliseen patofysiologiseen mekanismiin kuuluu omalitsumabivasta- ainemuodostuksesta johtuva immunokompleksien muodostuminen ja kertyminen. Oireiden alkamisajankohta on useimmiten ollut 1‒5 vuorokautta ensimmäisen tai myöhempien injektioiden antamisesta, ja reaktioita on ilmennyt myös pitkään jatkuneen hoidon jälkeen. Seerumitautiin viittaavia oireita ovat mm. artriitti/nivelkivut, ihottuma (nokkosihottuma tai muunlainen ihottuma), kuume ja lymfadenopatia. Antihistamiinit ja kortikosteroidit saattavat olla hyödyksi tällaisten häiriöiden ennaltaehkäisyssä ja hoidossa, ja potilaita on ohjeistettava ilmoittamaan kaikista mahdollisista epäillyistä oireistaan.

Churg‒Straussin oireyhtymä ja hypereosinofiilinen oireyhtymä

Vaikeaa astmaa sairastavilla potilailla esiintyy harvoin hypereosinofiilistä oireyhtymää tai allergista granulomatoottista verisuonitulehdusta (Churg‒Straussin oireyhtymä), joita molempia hoidetaan tavallisesti systeemisellä kortikosteroidilla.

Joskus harvoin astmalääkevalmisteita (mukaan lukien omalitsumabi) käyttävälle potilaalle voi kehittyä systeeminen eosinofilia ja verisuonitulehdus. Nämä tapahtumat ovat tavallisesti liittyneet suun kautta otettavan kortikosteroidilääkityksen vähentämiseen.

Näiden potilaiden hoidossa tulee lääkärin tarkkailla merkittävän eosinofilian, vaskuliittisen ihottuman, voimistuvien keuhko-oireiden, nenän sivuontelopoikkeavuuksien, sydänkomplikaatioiden ja/tai neuropatian kehittymistä.

Omalitsumabihoidon lopettamista olisi harkittava kaikissa edellä mainituissa tapauksissa, kun immuunijärjestelmän häiriö on vaikea-asteinen.

Parasiitti-infektiot (loisinfektiot)

IgE saattaa osallistua joidenkin loisinfektioiden aikaansaamaan immunologiseen vasteeseen. Plasebokontrolloitu tutkimus allergiapotilailla, joilla oli krooninen loisinfektioriski, osoitti, että tartuntojen määrä nousi omalitsumabihoidon yhteydessä hieman, mutta infektion kulku, vaikeusaste ja potilaan hoitovaste eivät muuttuneet. Loisinfektioiden esiintyvyys koko kliinisessä ohjelmassa, jota ei suunniteltu havaitsemaan kyseisiä infektioita, oli alle 1/1 000. Varovaisuus saattaa olla tarpeen hoidettaessa potilaita, joilla on suuri loisinfektioriski erityisesti matkustettaessa alueille, joilla esiintyy endeemisiä loisinfektioita. Xolair-hoidon lopettamista tulee harkita, jos suositusten mukainen loishäätöhoito ei tehoa.

Lateksille yliherkät henkilöt

Esitäytetyn ruiskun irrotettava neulansuojus sisältää luonnonkumilateksin johdannaista. Tähän mennessä luonnonkumilateksia ei ole todettu irrotettavassa neulansuojuksessa. Xolair injektioneste, liuos esitäytetyssä ruiskussa –valmisteen käyttöä ei ole kuitenkaan tutkittu lateksille yliherkillä henkilöillä ja siten yliherkkyysreaktioiden mahdollista riskiä ei voida täysin poissulkea.

4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Koska IgE saattaa osallistua joidenkin loisinfektioiden aikaansaamaan immunologiseen vasteeseen, Xolair voi heikentää epäsuorasti loismatojen tai muiden loisinfektioiden hoitoon käytettävien lääkevalmisteiden tehoa (ks. kohta 4.4).

Sytokromi P450-entsyymit, efflux-pumput ja proteiiniinsitoutumismekanismit eivät osallistu omalitsumabin puhdistumaan, joten lääkeaineiden välisten interaktioiden todennäköisyys on pieni. Xolairilla ei ole tehty lääke- tai rokoteinteraktiotutkimuksia. Ei ole farmakologista syytä olettaa, että astman tai kroonisen spontaanin urtikarian hoitoon yleisesti määrättävillä lääkkeillä olisi yhteisvaikutuksia omalitsumabin kanssa.

Allerginen astma

Kliinisissä tutkimuksissa Xolairia käytettiin yleisesti yhdessä inhaloitavien ja suun kautta otettavien kortikosteroidien, inhaloitavien lyhytvaikutteisten ja pitkävaikutteisten beeta-agonistien, leukotrieeninsalpaajien, teofylliinien ja suun kautta otettavien antihistamiinien kanssa. Mikään ei viitannut siihen, että nämä yleisesti käytettävät astmalääkevalmisteet heikentäisivät Xolairin turvallisuutta. Xolairin käytöstä samanaikaisesti spesifisen immunoterapian (siedätyshoidon) kanssa on niukasti tietoa. Yhdessä kliinisessä tutkimuksessa, jossa Xolairia annettiin yhdessä immunoterapian kanssa, Xolairin ja spesifisen immunoterapian yhteiskäytön turvallisuudessa ja tehossa ei todettu eroja verrattuna Xolair-hoitoon yksinään.

Krooninen spontaani urtikaria

Kliinisissä tutkimuksissa Xolairia käytettiin kroonisen spontaanin urtikarian hoitoon yhdessä antihistamiinien (anti-H1, anti-H2) ja leukotrieenireseptorin salpaajien kanssa. Omalitsumabin turvallisuudessa ei havaittu muutoksia suhteessa sen tunnettuun turvallisuusprofiiliin allergisen astman hoidossa, kun omalitsumabia käytettiin yhdessä näiden lääkevalmisteiden kanssa. Populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella H2-antihistamiinit ja leukotrieenireseptorin salpaajat eivät myöskään vaikuttaneet merkittävästi omalitsumabin farmakokinetiikkaan (ks. kohta 5.2).

Pediatriset potilaat

Kroonisen spontaanin urtikarian kliinisiin tutkimuksiin osallistui myös 12–17-vuotiaita potilaita, jotka käyttivät omalitsumabia yhdessä antihistamiinien (anti-H1, anti-H2) ja leukotrieenireseptoriantagonistien kanssa. Alle 12-vuotiaille lapsille ei ole tehty tutkimuksia.

4.6 Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

On vain vähän tietoja omalitsumabin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa ei ole havaittu suoria tai epäsuoria lisääntymistoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3). Omalitsumabi läpäisee istukan, eikä sikiölle mahdollisesti koituvaa riskiä tunneta. Omalitsumabi on aiheuttanut ikäriippuvaista verihiutaleiden määrän vähenemistä kädellisille, ja suhteellinen herkkyys oli nuorilla eläimillä suurempi (ks. kohta 5.3). Xolairia ei pitäisi käyttää raskauden aikana, mikäli käyttö ei ole selvästi välttämätöntä.

Imetys

Ei tiedetä, erittyykö omalitsumabi ihmisen rintamaitoon. Olemassa olevat tiedot ovat osoittaneet omalitsumabin erittyvän kädellisten maitoon (ks. kohta 5.3). Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. Omalitsumabia ei saa antaa imetyksen aikana.

Hedelmällisyys

Ihmisten fertiliteettiä koskevia tietoja omalitsumabista ei ole. Erityisissä prekliinisissä kädellisillä tehdyissä fertiliteettitutkimuksissa, parittelututkimukset mukaanlukien, ei naarailla tai uroksilla todettu fertiliteettiä heikentäviä vaikutuksia kun annettiin toistuvia annoksia omalitsumabia 75 mg/kg annoksiin asti. Lisäksi erillisissä prekliinisissä genotoksisuustutkimuksissa ei havaittu genotoksisia vaikutuksia (ks. kohta 5.3).

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Xolair-hoidolla ei ole haitallista vaikutusta tai on vähäinen vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn.

4.8 Haittavaikutukset

Allerginen astma

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Aikuisille ja vähintään 12-vuotiaille nuorille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsäryt ja pistokohdan reaktiot, kuten pistokohdan kipu, turvotus, punoitus, kutina. 6‒12-vuotiaille lapsille tehdyissä kliinisissä tutkimuksissa yleisimmin ilmoitettuja haittavaikutuksia olivat päänsärky, kuume ja ylävatsakipu. Useimmat vaikutukset olivat vaikeusasteeltaan lieviä tai keskivaikeita.

Haittavaikutustaulukko

Taulukossa 4 on esitetty kliinisissä tutkimuksissa koko Xolair-hoitoa saaneessa turvallisuuspopulaatiossa havaitut haittavaikutukset MedDRAn mukaisen elinjärjestelmän ja esiintymistiheyden mukaan. Haittavaikutukset on esitetty kussakin yleisyysluokassa haittavaikutuksen vakavuuden mukaan alenevassa järjestyksessä. Yleisyysluokitukset ovat: hyvin yleinen (≥1/10), yleinen (≥1/100, <1/10), melko harvinainen (≥1/1 000, <1/100), harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000) ja hyvin harvinainen (<1/10 000). Myyntiluvan saamisen jälkeiseen käyttökokemukseen liittyvät haittavaikutukset on ilmoitettu esiintymistiheydellä tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 4: Haittavaikutukset allergisen astman hoidossa

Infektiot

Melko harvinaiset

Faryngiitti

Harvinaiset

Loisinfektio

Veri ja imukudos

 

Tuntematon

Idiopaattinen trombosytopenia, vakavat tapaukset mukaanlukien

Immuunijärjestelmä

 

Harvinainen

Anafylaktinen reaktio, muut vakavat allergiset tilat, anti-

 

omalitsumabivasta-aineiden muodostus

Tuntematon

Seerumitauti, johon voi kuulua kuumetta ja lymfadenopatiaa

Hermosto

 

Yleinen

Päänsärky*

Melko harvinainen

Pyörtyminen, parestesiat, uneliaisuus, heitehuimaus

Verisuonisto

 

Melko harvinainen

Posturaalinen hypotensio, kasvojen punoitus

Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina

Melko harvinainen

Allerginen bronkospasmi, yskä

Harvinainen

Laryngoedeema

Tuntematon

Allerginen granulomatoottinen vaskuliitti (eli Churg‒Straussin

 

oireyhtymä)

Ruoansulatuselimistö

 

Yleinen

Ylävatsakipu**

Melko harvinainen

Ylävatsavaivat, ripuli, pahoinvointi

Iho ja ihonalainen kudos

 

Melko harvinainen

Valoyliherkkyys, nokkosihottuma, ihottuma, kutina

Harvinainen

Angioedeema

Tuntematon

Alopesia

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Harvinainen

Systeeminen lupus erythematosus (SLE/LED)

Tuntematon

Nivelkipu, lihaskipu, nivelturvotus

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

Hyvin yleinen

Kuume**

Yleinen

Pistokohdan reaktiot, kuten turvotus, punoitus, kipu, kutina

Melko harvinainen

Influenssan kaltaiset oireet, käsivarsien turvotus, painonnousu,

 

uupumus

*: Hyvin yleinen 6‒12-vuotiailla lapsilla **: 6‒12-vuotiailla lapsilla

Krooninen spontaani urtikaria

Yhteenveto turvallisuusprofiilista

Omalitsumabin (75 mg, 150 mg ja 300 mg neljän viikon välein) turvallisuutta ja siedettävyyttä tutkittiin 975:llä kroonista spontaania urtikariaa sairastavalla potilaalla, joista 242 sai lumelääkettä. Kaiken kaikkiaan 733 potilasta sai omalitsumabihoitoa enintään 12 viikon ajan ja 490 potilasta enintään 24 viikon ajan. Näistä 412 potilasta sai 300 mg annoksia enintään 12 viikon ajan ja

333 potilasta enintään 24 viikon ajan.

Haittavaikutustaulukko

Erillisessä taulukossa (taulukossa 5) ovat kroonisen spontaanin urtikarian hoitoa koskevat, eri annostusten ja hoitopopulaatioiden yhteydessä havaitut haittavaikutukset (merkitsevästi erilaiset riskitekijät, liitännäissairaudet, samanaikaiset lääkitykset ja iät [esim. astmatutkimuksiin osallistui 6– 12-vuotiaita lapsia]).

Taulukossa 5 luetellaan haittavaikutukset (tapahtumat, joita esiintyi ≥1 %:lla potilaista hoitoryhmästä riippumatta ja ≥2 % useammin kaikissa omalitsumabihoitoryhmissä kuin lumehoidossa lääketieteellisen arvioinnin jälkeen), joita on ilmoitettu 300 mg annoksia käytettäessä kolmessa yhdistetyssä vaiheen III tutkimuksessa. Haittavaikutukset on jaettu kahteen ryhmään: 12 viikon hoitojakson aikana ilmenneisiin ja 24 viikon hoitojakson aikana ilmenneisiin.

Haittavaikutukset luetellaan MedDRA-elinjärjestelmäluokkien mukaisesti. Haittavaikutukset on luokiteltu kussakin elinjärjestelmäluokassa niiden yleisyyden mukaan yleisimmistä alkaen. Kunkin haittavaikutuksen kohdalla mainittava yleisyysluokka perustuu seuraavaan käytäntöön: hyvin yleiset

(≥1/10), yleiset (≥1/100, <1/10), melko harvinaiset (≥1/1 000, <1/100), harvinaiset (≥1/10 000, <1/1 000), hyvin harvinaiset (<1/10 000) ja yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Taulukko 5: Haittavaikutukset kroonisen spontaanin urtikarian omalitsumabihoitoa (300 mg) koskevasta yhdistetystä turvallisuustietokannasta (päivä 1 – viikko 24)

 

 

Omalitsumabitutkimukset 1, 2 ja 3,

Yleisyysluokka

12 viikkoa

yhdistetty

 

 

 

Lume N=242

300 mg N=412

 

 

 

 

 

Infektiot

 

 

 

Sivuontelotulehdus

5 (2,1 %)

20 (4,9 %)

Yleiset

Hermosto

 

 

 

Päänsärky

7 (2,9 %)

25 (6,1 %)

Yleiset

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

 

 

Nivelkipu

1 (0,4 %)

12 (2,9 %)

Yleiset

Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat

 

 

Injektiokohdan reaktio*

2 (0,8 %)

11 (2,7 %)

Yleiset

 

 

 

 

 

24 viikkoa

Omalitsumabitutkimukset 1 ja 3, poolattu

Yleisyysluokka

Lume N=163

300 mg N=333

 

 

 

Infektiot

 

 

 

Ylähengitystieinfektio

5 (3,1 %)

19 (5,7 %)

Yleiset

* Injektiokohdan reaktiot otettiin mukaan huolimatta siitä, että ero lumeeseen ei ollut 2 %, sillä kaikilla tapauksilla arvioitiin olevan syy-yhteys tutkimushoitoon.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus allergisen astman ja kroonisen spontaanin urtikarian hoidossa

Kroonista spontaania urtikariaa koskevista kliinisistä tutkimuksista ei saatu merkittävää tietoa, jonka perusteella jäljempänä olevia kohtia pitäisi muokata.

Immuunijärjestelmä

Tarkemmat tiedot, ks. kohta 4.4.

Anafylaksia

Anafylaktiset reaktiot olivat kliinisissä tutkimuksissa harvinaisia. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisten tietojen osalta turvallisuustietokannasta tehdyllä kumulatiivisella haulla löytyi kuitenkin yhteensä 898 anafylaksiatapausta. Tämä tarkoittaa noin 0,2 % raportointitiheyttä, kun arvioitu altistuminen on 566 923 potilashoitovuotta.

Valtimotromboemboliset tapahtumat (ATE)

Kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ja ei-kokeellisen tutkimuksen välianalyysissä on havaittu numeerista epätasapainoa ATE:n suhteen. Seuraavien valtimotromboembolisten päätetapahtumien ilmaantuvuudesta kerättiin tietoa analyysia varten: aivohalvaukset, ohimenevät aivojen verenkiertohäiriöt, sydäninfarktit, epävakaa rasitusrintakipu ja kardiovaskulaarisista syistä johtuvat kuolemantapaukset (mukaan lukien tuntemattomasta syystä johtuvat kuolemantapaukset). Ei- kokeellisen tutkimuksen loppuanalyysissä, ATE:n ilmaantuvuus 1 000 potilasvuotta kohden oli 7,25 (115/15 286 potilasvuotta) Xolairilla saaneilla potilailla ja 5,12 (51/9 963 potilasvuotta) potilailla, jotka eivät saaneet Xolairia. Lähtötason kardiovaskulaaririskitekijöitä kontrolloivassa monimuuttuja- analyysissä riskisuhde oli 1,32 (95 % luottamusväli 0,91-1,91). Erillisessä yhdistettyjen tutkimusten analyysissä, johon otettiin mukaan kaikki vähintään 8 viikkoa kestäneet satunnaistetut, kaksoissokkoutetut ja lumekontrolloidut kliiniset tutkimukset, ATE:n ilmaantuvuus 1 000 potilasta kohden oli 2,69 (5/1 856 potilasvuotta) Xolairilla hoidettujen potilaiden ryhmässä ja 2,28

(4/1 680 potilasvuotta) lumelääkettä saaneiden potilaiden ryhmässä (esiintymissuhde 1,13, 95 % luottamusväli 0,24‒5,71).

Trombosyytit

Kliinisissä tutkimuksissa joidenkin potilaiden trombosyyttiarvot olivat normaalien laboratorioarvojen vaihteluvälin alapuolella. Näihin muutoksiin ei liittynyt verenvuotoja eikä hemoglobiiniarvon laskua. Ihmiselle (yli 6-vuotiaille potilaille) ei ole raportoitu ilmenneen sitkeää trombosyyttiarvojen laskua, jota on havaittu kädellisissä (ks. kohta 5.3); tosin myyntiluvan saamisen jälkeen on raportoitu idiopaattista trombosytopeniaa yksittäisinä tapauksina, vakavat tapaukset mukaan lukien.

Loisinfektiot

Lievä, mutta tilastollisesti ei-merkitsevä infektioriskin suureneminen osoitettiin plasebokontrolloidussa tutkimuksessa, joka tehtiin omalitsumabilla allergiapotilaille, joilla oli krooninen loisinfektioriski. Infektioiden kulku, vaikeusaste ja potilaan infektion hoitovaste eivät muuttuneet (ks. kohta 4.4).

Systeeminen lupus erythematosus

Kliinisissä tutkimuksissa ja valmisteen markkinoilletulon jälkeen on ilmoitettu systeemistä lupus erythematosusta (SLE/LED) potilailla, joilla on keskivaikea tai vaikea astma tai krooninen spontaani urtikaria. SLE:n patogeneesia ei tunneta hyvin.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9 Yliannostus

Suurinta siedettyä Xolair-annosta ei ole määritetty. Potilaille on annettu kerta-annoksena laskimoon jopa 4 000 mg ilman merkkejä annosta rajoittavasta toksisuudesta. Suurin potilaille annettu kumulatiivinen annos oli 44 000 mg 20 viikon aikana, eikä tämä annos aiheuttanut odottamattomia akuutteja haittavaikutuksia.

Jos yliannostusta epäillään, on potilaan tilaa seurattava mahdollisten poikkeavien merkkien tai oireiden varalta. Potilaan on hakeuduttava lääkärin hoitoon, ja asianmukaisiin hoitotoimiin on ryhdyttävä.

5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1 Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, muut systeemisesti käytettävät obstruktiivisten hengitystiesairauksien lääkkeet, ATC-koodi: R03DX05

Omalitsumabi on yhdistelmä-DNA-tekniikalla tuotettu humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoutuu selektiivisesti ihmisen immunoglobuliini E:hen (IgE). Kyseessä on IgG1-kappavasta-aine, jossa on ihmiseltä peräisin oleva kantaosa ja hiiriperäisestä, IgE:hen sitoutuvasta vasta-aineesta peräisin olevat täydennys- ja määriteosat.

Allerginen astma

Vaikutusmekanismi

Omalitsumabi sitoutuu IgE:hen ja estää IgE:tä sitoutumasta basofiilien ja syöttösolujen suuren affiniteetin IgE-reseptoreihin (Fc RI). Siten se vähentää vapaata IgE:tä, joka voisi laukaista allergisen reaktion. Omalitsumabihoito aiheutti atooppisissa henkilöissä basofiilien Fc RI-reseptorien huomattavaa vaimennussäätelyä.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Histamiinin vapautuminen Xolair-hoitoa saaneilta henkilöiltä eristetyistä basofiileista in vitro allergeenistimulaation jälkeen väheni noin 90 % hoitoa edeltäneisiin lukuihin verrattuna.

Kliinisissä tutkimuksissa allergista astmaa sairastavilla potilailla seerumin vapaan IgE:n pitoisuus väheni annosriippuvaisesti tunnin sisällä ensimmäisen annoksen antamisesta, ja vaikutus säilyi antojen välillä. Vuoden kuluttua Xolair-hoidon lopettamisesta IgE-pitoisuudet olivat palanneet hoitoa edeltäneelle tasolle, eikä niissä havaittu rebound-vaikutusta lääkityksen lopettamisvaiheen jälkeen.

Krooninen spontaani urtikaria

Vaikutusmekanismi

Omalitsumabi sitoutuu IgE:hen ja pienentää vapaan IgE:n pitoisuutta, mikä johtaa solujen IgE- reseptorien (FcεRI) ilmenemisen vähenemiseen soluissa. Ei ole täysin tiedossa, miten tämä lievittää kroonisen spontaanin urtikarian oireita.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Kliinisissä tutkimuksissa kroonista spontaania urtikariaa sairastavilla potilailla vapaan IgE:n maksimisuppressio havaittiin 3 päivän kuluttua ensimmäisestä ihon alle annetusta annoksesta. Kun valmistetta annettiin toistuvasti kerran 4 viikon välein, antoa edeltävä vapaan IgE:n pitoisuus seerumissa pysyi vakaana 12‒24 hoitoviikon ajan. Omalitsumabin käytön lopettamisen jälkeen vapaan IgE:n pitoisuus suureni kohti hoitoa edeltävää tasoa 16 viikon hoidottoman seurantajakson aikana.

Kliininen teho ja turvallisuus allergisen astman hoidossa

Aikuiset ja vähintään 12-vuotiaat nuoret

Xolairin tehokkuus ja turvallisuus osoitettiin 28 viikkoa kestäneessä kaksoissokkoutetussa plasebokontrolloidussa tutkimuksessa (tutkimus 1), johon osallistui 419 potilasta, joilla oli vaikea allerginen astma. Potilaat olivat 12‒79-vuotiaita, heillä oli heikentynyt keuhkojen toiminta (FEV1 40‒80 % normaalista) ja heidän astmaoireensa pysyivät huonosti hallinnassa siitä huolimatta, että he käyttivät suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia. Tutkimukseen sopivilla potilailla oli ollut useita astman pahenemisvaiheita, jotka olivat vaatineet systeemistä kortikosteroidihoitoa, tai he olivat joutuneet sairaalahoitoon tai ensiapuun vaikean astman pahenemisen takia edellisen vuoden aikana siitä huolimatta, että he saivat jatkuvasti suuria annoksia inhaloitavia kortikosteroideja ja pitkävaikutteista beeta2-agonistia. Xolairia tai plaseboa annettiin ihon alle lisälääkkeenä >1 000 mikrog beklometasonidipropionaatin (tai vastaavan) ja pitkävaikutteisen beeta2-agonistin kanssa. Sallittuja ylläpitohoitoja olivat suun kautta otettavat kortikosteroidit (22 % potilaista), teofylliini (27 % potilaista) ja leukotrieeninsalpaajat (35 % potilaista).

Ensisijainen päämuuttuja oli systeemistä kortikosteroidihoitoa vaativien astman pahenemisvaiheiden esiintyvyys. Omalitsumabi vähensi sitä 19 % (p = 0,153). Muita muuttujia, jotka osoittivat Xolairin tilastollisesti merkitsevästi paremmaksi (p<0,05), olivat vaikeiden pahenemisvaiheiden (joissa potilaan keuhkojen toiminta oli alle 60 % potilaan parhaasta arvosta ja vaati hoitoa systeemisillä kortikosteroideilla) väheneminen, astmaan liittyvien päivystyskäyntien (sairaalahoito, ensiapu ja lääkärikäynnit ilman ajanvarausta) väheneminen sekä lääkärin yleisarvion hoidon tehokkuudesta, astmaan liittyvän elämänlaadun (AQL), astman oireiden ja keuhkojen toiminnan paraneminen.

Alaryhmäanalyysissä Xolair-hoidosta oli enemmän kliinisesti merkitsevää hyötyä potilaille, joiden kokonais-IgE oli ennen hoidon aloittamista ≥76 IU/ml. Näissä potilaissa Xolair vähensi tutkimuksessa 1 astman pahenemisvaiheiden esiintymistä 40 % (p = 0,002). Sen lisäksi potilaille, joiden kokonais- IgE oli ≥76 IU/ml, saatiin useammin kliinisesti merkitsevä vaste Xolairille vaikean astman hoidossa. Taulukossa 6 on esitetty tutkimuksen 1 tulokset.

Taulukko 6: Tutkimuksen 1 tulokset

 

Tutkimuksen 1 koko

 

populaatio

 

 

 

 

Xolair

Plasebo

 

n=209

n=210

 

 

 

Astman pahenemisvaiheet

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,74

0,92

vähenemisprosentti,

19,4 %, p = 0,153

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

 

 

 

Vaikeat astman

 

 

pahenemisvaiheet

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,24

0,48

vähenemisprosentti,

50,1 %, p = 0,002

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

 

 

 

Käynnit päivystyspoliklinikalla

 

 

28 viikon jaksoa kohti

0,24

0,43

vähenemisprosentti,

43,9 %, p = 0,038

esiintyvyyssuhde p-arvo

 

 

 

 

 

Lääkärin yleisarvio

 

 

Hoitoon vastanneet (%)

60,5 %

42,8 %

p-arvo**

 

<0,001

AQL-pisteiden paraneminen

 

 

Potilaat (%), joilla pisteet

60,8 %

47,8 %

paranivat 0,5

 

 

p-value

 

0,008

*oireet paranivat selvästi tai saatiin hallintaan täysin

**arvioinnin kokonaisjakauman p-arvo

Tutkimuksessa 2 arvioitiin Xolairin tehokkuutta ja turvallisuutta 312 potilaalla, joilla oli vaikea allerginen astma ja jotka vastasivat tutkimuksessa 1 käytettyä populaatiota. Tässä avoimessa tutkimuksessa Xolair-hoito vähensi kliinisesti merkitsevien astman pahenemisvaiheiden määrää 61 % verrattuna tavanomaiseen astman hoitoon.

Xolairin tehokkuutta ja turvallisuutta arvioitiin lisäksi neljässä 28‒52 viikkoa kestäneessä laajassa plasebokontrolloidussa supportiivisessa tutkimuksessa. Niissä oli 1 722 aikuista ja nuorta

(tutkimukset 3, 4 5 ja 6), joilla oli vaikea ja jatkuva astma. Useimpien potilaiden oireet eivät olleet riittävästi hallinnassa, mutta he saivat vähemmän samanaikaisia astmahoitoja kuin tutkimuksiin 1 ja 2 osallistuneet potilaat. Tutkimuksissa 3‒5 astman paheneminen oli ensisijainen muuttuja. Tutkimuksessa 6 arvioitiin pääasiassa muutosta inhaloitavien kortikosteroidien tarpeessa.

Tutkimuksissa 3, 4 ja 5 Xolairilla hoidetuilla potilailla oli 37,5 % (p = 0,027), 40,3 % (p<0,001) ja 57,6 % (p<0,001) vähemmän astman pahenemisvaiheita plaseboon verrattuna.

Tutkimuksessa 6 merkitsevästi useamman vaikeaa allergista astmaa sairastavan potilaan flutikasoniannos pystyttiin pienentämään tasolle 500 mikrog/vrk ilman astmaoireiden hallinnan heikkenemistä Xolair-ryhmässä (60,3 %) kuin plaseboryhmässä (45,8 %, p<0,05).

Elämänlaadun pisteet laskettiin Juniperin astmaan liittyvällä elämänlaatukyselylomakkeella. Kaikissa kuudessa tutkimuksessa Xolair-hoitoa saaneiden potilaiden elämänlaatu parani lähtötilanteesta tilastollisesti merkitsevästi plasebo- tai kontrolliryhmien potilaisiin verrattuna.

Lääkärin yleisarvio hoidon tehokkuudesta:

Lääkärin yleisarvio tehtiin viidessä edellä mainituista tutkimuksista. Kyseessä oli hoitavan lääkärin tekemä laaja arvio astmaoireiden hallinnasta. Lääkäri pystyi ottamaan huomioon seuraavat tekijät: uloshengityksen huippuvirtaus (PEF), päivällä ja yöllä esiintyvät oireet, lisälääkkeiden käyttö, spirometria ja pahenemisvaiheet. Kaikissa viidessä tutkimuksessa merkitsevästi suurempi osa Xolair- hoitoa kuin plaseboa saaneista potilaista sai joko astmaoireiden merkitsevän lievittymisen tai täydellisen hallinnan.

6–12-vuotiaat lapset

Pääasiallista tukea Xolair-valmisteen teholle ja turvallisuudelle 6-12-vuotiaiden potilasryhmässä on saatu yhdestä satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumelääkekontrolloidusta monikeskustutkimuksesta (tutkimus 7).

Tutkimus 7 oli lumelääkekontrolloitu tutkimus, jossa oli mukana tietty alaryhmä (n=235) tämänhetkisen käyttöaiheen mukaan valittuja potilaita, joita hoidettiin suuriannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidilla (flutikasoni ≥500 mikrog/päivä) ja pitkävaikutteinen beeta-agonisti.

Kliinisesti merkitsevä paheneminen määriteltiin astmaoireiden pahenemisena, minkä tutkijalääkäri arvioi kliinisesti ja joka vaati alkutilanteen inhaloitavan kortikosteroidiannoksen kaksinkertaistamista vähintään 3 vuorokauden ajaksi tai akuuttihoitona annettavan systeemisen (suun kautta otettavan tai laskimoon annettavan) kortikoidilääkityksen käyttöä vähintään 3 päivän ajan.

Tietyssä alaryhmässä, jossa potilaita hoidettiin suuriannoksisella inhaloitavalla kortikosteroidilla, esiintyi astman pahenemisvaiheita tilastollisesti merkitsevästi vähemmän omalitsumabi-ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä. Viikolla 24 hoitoryhmien välinen ero esiintyvyydessä vastasi 34 %:n vähenemistä omalitsumabipotilailla suhteessa lumelääkkeeseen (esiintyvyyssuhde 0,662, p = 0,047). Toisen 28 viikon kaksoissokkoutetun jakson aikana hoitorymien välinen esiintyvyysero vastasi

63 %:n vähenemistä omalitsumabipotilailla suhteessa lumelääkkeeseen (esiintyvyyssuhde 0,37, p<0,001).

52 viikon mittaisen, kaksoisokkoutetun hoitojakson aikana (sisältäen 24 viikon kiinteäannoksisen steroidijakson ja 28 viikon sopeutetun annoksen steroidijakson) hoitoryhmien pahenemisvaiheiden esiintyvyydessä havaittiin 50 %:n suhteellinen väheneminen omalitsumabipotilailla (esiintyvyyssuhde 0,504, p<0,001).

52 viikon mittaisen hoitojakson lopussa todettiin beeta-agonisti-kohtauslääkityksen käytön vähentyneen enemmän omalitsumabiryhmässä verrattuna lumeryhmään, joskin ero hoitoryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Kun 52 viikkoa kestäneen, kaksoissokkoutetun hoitojakson lopussa suoritettiin hoidon tehon kokonaisarviointi vaikeaa astmaa sairastavien potilaiden alaryhmässä, jotka olivat saaneet suuriannoksista inhaloitavaa kortikosteroidia yhdistettynä pitkävaikutteiseen beeta-agonistiin, oli ”erinomaisen” hoitotehon saavuttaneiden potilaiden lukumäärä suurempi, ja ”kohtuullisen” tai ”huonon” hoitotehon saavuttaneiden potilaiden lukumäärä pienempi omalitsumabiryhmässä verrattuna lumeryhmään. Ryhmien välinen ero oli tilastollisesti merkitsevä (p<0,001). Potilaiden omakohtaisessa elämänlaatuarvioinnissa ei puolestaan ollut eroa omalitsumabi- ja lumeryhmän välillä.

Kliininen teho ja turvallisuus kroonisen spontaanin urtikarian hoidossa

Omalitsumabin teho ja turvallisuus osoitettiin kahdessa satunnaistetussa, lumekontrolloidussa vaiheen III tutkimuksessa (tutkimukset 1 ja 2) kroonista spontaania urtikariaa sairastavilla potilailla, joiden oireet eivät olleet hävinneet hyväksyttyjen H1-antihistamiiniannosten käytöstä huolimatta. Kolmannessa tutkimuksessa (tutkimus 3) arvioitiin pääasiassa omalitsumabin turvallisuutta kroonista spontaania urtikariaa sairastavilla potilailla, joiden oireet eivät olleet hävinneet H1-antihistamiinihoidosta (enintään nelinkertainen hyväksytty annos) ja H2-antihistamiinihoidosta ja/tai leukotrieenireseptoriantagonistihoidosta huolimatta. Kolmeen tutkimukseen otettiin 975 iältään 12–75-vuotiasta potilasta (ikäkeskiarvo 42,3 vuotta; 39 potilasta 12–17 vuotta, 54 potilasta

≥65 vuotta; 259 miestä ja 716 naista). Kaikilla potilailla oli oltava riittämätön oireiden hallinta viikoittaisilla urtikaria-aktiivisuuspisteillä eli UAS7-asteikolla mitattuna (≥16 asteikolla 0–42) ja kutinan viikoittainen vaikeusastepistemäärä ≥8 (asteikolla 0–21, UAS7-asteikon osa) seitsemän päivän ajan ennen satunnaistamista huolimatta siitä, että he olivat käyttäneet antihistamiinia jo vähintään kahden viikon ajan.

Tutkimuksissa 1 ja 2 kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo oli lähtötilanteessa 13,7– 14,5 ja UAS7-pistekeskiarvo 29,5 tutkimuksessa 1 ja 31,7 tutkimuksessa 2. Turvallisuustutkimuksessa 3 kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo oli potilailla lähtötilanteessa 13,8 ja UAS7-pistekeskiarvo 31,2. Kaikissa kolmessa tutkimuksessa potilaat ilmoittivat käyttäneensä kroonisen spontaanin urtikarian oireisiin keskimäärin 4–6 lääkettä (myös H1- antihistamiineja) ennen tutkimukseen osallistumista. Potilaille annettiin 75 mg, 150 mg tai 300 mg omalitsumabiannoksia tai lumelääkettä injektiona ihon alle 4 viikon välein 24 viikon ajan tutkimuksessa 1 ja 12 viikon ajan tutkimuksessa 2 ja 300 mg omalitsumabia tai lumelääkettä injektiona ihon alle 4 viikon välein 24 viikon ajan tutkimuksessa 3. Kaikkiin tutkimuksiin kuului

16 viikon pituinen hoidoton seurantajakso.

Ensisijainen päätetapahtuma oli kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden muutos lähtötilanteesta viikolle 12. Omalitsumabi (300 mg) pienensi pistemäärää 8,55–9,77 pisteellä (p<0,0001) verrattuna 3,63–5,14 pisteen pienenemiseen lumeryhmässä (ks. taulukko 7). Tilastollisesti merkitseviä tuloksia havaittiin myös UAS7≤6 vasteprosenteissa (viikolla 12), jotka olivat suurempia 300 mg -hoitoryhmissä (52–66 %, p<0,0001) kuin lumeryhmissä (11–19 %). Täydellisen vasteen (UAS7=0) saavutti 34–44 % (p<0,0001) 300 mg annoksia saaneista potilaista verrattuna lumeryhmiin (5–9%). 300 mg -hoitoryhmien potilailla oli keskimäärin eniten angioedeemavapaita päiviä viikoilla 4–12 (91,0–96,1 %; p<0,001) verrattuna lumeryhmiin (88,1–89,2 %). DLQI (Dermatology Life Quality Index) -kokonaispistemäärän keskimuutos lähtötilanteesta viikolle 12 oli suurempi 300 mg -hoitoryhmissä (p<0,001) kuin lumeryhmissä. Pistemäärä kohentui 9,7–10,3 pisteellä verrattuna 5,1– 6,1 pisteeseen vastaavissa lumeryhmissä.

Taulukko 7: Kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden muutos lähtötilanteesta viikolle 12 tutkimuksissa 1, 2 ja 3 (korjattu hoitoaikomuspopulaatio*)

 

 

Omalitsumabi

 

Lume

300 mg

Tutkimus 1

 

 

N

Keskiarvo (keskihajonta)

-3,63 (5,22)

-9,40 (5,73)

Pienimmän neliösumman keskiarvojen ero

-

-5,80

vs. lume1

 

 

Eron 95 % luottamusväli

-

-7,49, -4,10

P-arvo vs. lume2

-

< 0,0001

Tutkimus 2

 

 

N

Keskiarvo (keskihajonta)

-5,14 (5,58)

-9,77 (5,95)

Pienimmän neliösumman keskiarvojen ero

-

-4,81

vs. lume1

 

 

Eron 95 % luottamusväli

-

-6,49, -3,13

P-arvo vs. lume2

-

< 0,0001

Tutkimus 3

 

 

N

Keskiarvo (keskihajonta)

-4,01 (5,87)

-8,55 (6,01)

Pienimmän neliösumman keskiarvojen ero

-

-4,52

vs. lume1

 

 

Eron 95 % luottamusväli

-

-5,97, -3,08

P-arvo vs. lume2

-

< 0,0001

*Korjattuun hoitoaikomuspopulaatioon kuuluivat kaikki potilaat, jotka satunnaistettiin ja jotka saivat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä.

Lähtötilanteen jälkeen mitattuja arvoja käytettiin korvaamaan myöhemmistä mittauskohdista puuttuvia tietoja.

1Pienimmän neliösumman keskiarvo arvioitiin ANCOVA-mallilla. Ositteet olivat kutinan viikoittaiset vaikeusastepisteet lähtötilanteessa (<13 vs. ≥13) ja paino lähtötilanteessa (<80 kg vs. ≥80 kg).

2p-arvo perustuu ANCOVA-t-testiin.

Kuvassa 1 esitetään kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo suhteessa aikaan tutkimuksessa 1. Kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo pieneni merkitsevästi. Noin viikolla 12 havaittu maksimivaikutus säilyi 24 viikon hoitojakson ajan. Tulokset olivat samaa luokkaa tutkimuksessa 3.

Kaikissa kolmessa tutkimuksessa kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo suureni vaiheittain 16 viikon hoidottoman seurantajakson aikana samalla, kun oireet uusiutuivat. Seurantajakson lopussa keskiarvot olivat samaa luokkaa kuin lumeryhmässä mutta pienempiä kuin vastaavat lähtökeskiarvot.

Kuva 2: Kutinan viikoittaisten vaikeusastepisteiden keskiarvo suhteessa aikaan tutkimuksessa 1 (korjattu hoitoaikomuspopulaatio)

viikoittaisten vaikeusastepisteiden

 

 

 

 

Viikko 12

 

 

 

 

Lume

 

 

 

 

 

 

Ensisijainen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

päätetapahtuma

 

 

 

 

Omalitsumabi 300 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

keskiarvo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kutinan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Viikko

 

Omalitsumabi- tai lumehoito

Teho 24 hoitoviikon jälkeen

Viikolla 24 havaittujen tehotulosten suuruusluokka oli verrattavissa viikolla 12 havaittuihin tuloksiin: Kutinan viikoittainen vaikeusastepistemäärä pieneni lähtötilanteesta 300 mg annoksilla keskimäärin 9,8 pistettä tutkimuksessa 1 ja keskimäärin 8,6 pistettä tutkimuksessa 3. Niiden potilaiden osuus, joiden UAS7 oli ≤6, oli 61,7 % tutkimuksessa 1 ja 55,6 % tutkimuksessa 3. Täydellinen vaste (UAS7=0) saatiin 48,1 %:lle potilaista tutkimuksessa 1 ja 42,5 %:lle potilaista tutkimuksessa 3. Kaikissa p oli <0,0001 verrattuna lumelääkkeeseen.

Omalitsumabioihdon uudelleen aloittamisesta on kliinistä kokemustavähän.

Kliinisten tutkimusten tiedot nuorista (12–17-vuotiaita) koostuivat yhteensä 39 potilaasta, joista 11 sai 300 mg annoksia. Yhdeksän potilaan osalta on tulokset annoksella 300 mg viikon 12 kohdalla ja kuuden potilaan osalta viikon 24 kohdalla. Tulokset näyttävät omalitsumabihoitovasteen olevan samaa luokkaa kuin aikuispopulaatiossa. Kutinan viikottaisten vaikeusastepisteiden keskiarvon keskimääräinen muutos lähtötilanteesta osoitti 8,25 pisteen vähenemisen viikolla 12 ja 8,95 pisteen vähenemisen viikolla 24. Vastesuhteet olivat: 33 % viikolla 12 ja 67 % viikolla 24 (UAS7=0) ja 56 % viikolla 12 ja 67 % viikolla 24 (UAS7≤6).

5.2 Farmakokinetiikka

Omalitsumabin farmakokinetiikkaa on tutkittu aikuisilla ja nuorilla potilailla, joilla on allerginen astma, sekä kroonista spontaania urtikariaa sairastavissa aikuisissa ja nuorissa. Omalitsumabin yleinen farmakokinetiikka on samanlaista näissä populaatioissa.

Imeytyminen

Ihon alle annon jälkeen omalitsumabi imeytyy siten, että sen absoluuttinen biologinen hyötyosuus on keskimäärin 62 %. Kun astmaa tai kroonista spontaania urtikariaa sairastaville aikuisille ja nuorille annettiin ihon alle kerta-annos omalitsumabia, se imeytyi hitaasti, ja huippupitoisuudet seerumissa saavutettiin keskimäärin 6‒8 vuorokaudessa. Astmapotilaista mitatuttoistuvasti annetun omalitsumabin AUC-arvot olivat vakaassa tilassa päivän 0 ja päivän 14 välillä jopa kuusinkertaiset verrattuna ensimmäisen annoksen jälkeen mitattuihin arvoihin.

Omalitsumabin farmakokinetiikka on lineaarinen, kun annokset ovat yli 0,5 mg/kg. Neljän viikon välein annettujen 75 mg, 150 mg ja 300 mg annosten jälkeen omalitsumabin minimipitoisuudet seerumissa suurenivat suhteessa annokseen potilaissa, joilla oli krooninen spontaani urtikaria.

Omalitsumabin seerumin pitoisuus/aika-kuvaajat olivat samanlaiset, kun annettiin kylmäkuivattuna tai injektionesteenä valmistettua Xolairia.

Jakautuminen

In vitro omalitsumabi muodostaa IgE:n kanssa pienehköjä komplekseja. In vitro tai in vivo ei ole havaittu sakkautuneita komplekseja eikä molekyylipainoltaan yli miljoonan daltonin komplekseja. Populaatiofarmakokinetiikan perusteella omalitsumabin jakautuminen oli samanlaista allergista astmaa ja kroonista spontaania urtikariaa sairastavissa potilaissa. Ihon alle annon jälkeen näennäinen jakautumistilavuus oli astmapotilaissa 78 ± 32 ml/kg.

Eliminaatio

Omalitsumabi eliminoituu IgG-puhdistumaprosessien kautta sekä sitoutumalla spesifisesti kohdeligandinsa IgE:hen ja muodostamalla komplekseja sen kanssa. IgG eliminoituu maksan kautta siten, että retikuloendoteliaalijärjestelmä ja endoteelisolut hajottavat sen. IgG erittyy myös sellaisenaan sappeen. Astmapotilaissa omalitsumabin eliminoitumisen puoliintumisaika seerumissa oli keskimäärin 26 vuorokautta, ja sen näennäinen puhdistuma oli keskimäärin 2,4 1,1 ml/kg/vrk. Painon kaksinkertaistuminen suurensi näennäisen puhdistuman noin kaksinkertaiseksi. Populaatiofarmakokineettisten simulaatioiden perusteella kroonista spontaania urtikariaa sairastavien potilaiden seerumissa omalitsumabin vakaan tilan eliminaation puoliintumisaika seerumissa oli keskimäärin 24 päivää ja vakaan tilan näennäinen puhdistuma 3,0 ml/kg/vrk, kun potilas painaa 80 kg.

Potilasryhmiin liittyvät tekijät

Astmapotilaat: Omalitsumabin populaatiofarmakokinetiikka analysoitiin demografisten ominaisuuksien vaikutusten arvioimiseksi. Näiden niukkojen tietojen analyysit viittasivat siihen, ettei annoksen muuttaminen astmapotilaita hoidettaessa ole tarpeen iän (6-76 vuotta), rodun tai etnisen alkuperän, sukupuolen tai painoindeksin perusteella (ks. kohta 4.2).

Kroonista spontaania urtikariaa sairastavat potilaat: Demografisten tekijöiden ja muiden tekijöiden vaikutuksia omalitsumabialtistukseen arvioitiin populaatiofarmakokinetiikan perusteella. Myös kovariaattivaikutuksia arvioitiin analysoimalla omalitsumabipitoisuuksien ja kliinisten vasteiden suhdetta. Analyysit viittaavat siihen, että annosmuutokset eivät ole tarpeen kroonista spontaania urtikariaa sairastaville potilaille iän (12-75 vuotta), rodun tai etnisen taustan, sukupuolen, painon, painoindeksin, lähtötilanteen IgE-pitoisuuden, FcεRI-autovasta-aineiden eikä H2-antihistamiinien tai leukotrieenireseptoriantagonistien samanaikaisen käytön perusteella.

Munuaisten ja maksan vajaatoiminta

Farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tietoja ei ole allergista astmaa tai kroonista spontaania urtikariaa sairastavista potilaista, joilla on munuaisten tai maksan vajaatoiminta (ks. kohdat 4.2 ja 4.4).

5.3 Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Omalitsumabin turvallisuutta on tutkittu cynomolgus-apinoilla, koska omalitsumabi sitoutuu cynomolgus-apinoiden ja ihmisen IgE:hen samankaltaisella affiniteetilla. Joistakin apinoista havaittiin omalitsumabivasta-aineita, kun lääkettä annettiin toistuvasti ihon alle tai laskimoon. Ilmeistä toksisuutta, kuten immuunikompleksivälitteisiä sairauksia tai komplementista riippuvaa sytotoksisuutta, ei kuitenkaan havaittu. Cynomolgus-apinoista ei havaittu viitteitä syöttösolujen degranulaation aiheuttamiin anafylaktisiin reaktioihin.

Pitkäaikaisesti annettu omalitsumabi aina annoksiin 250 mg/kg asti (vähintään 14-kertainen annos suhteessa suositusannostaulukon mukaiseen suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen laskettuna milligrammoina/kg) oli hyvin siedettyä kädellisillä (aikuisilla ja nuorilla eläimillä). Poikkeus oli annoksesta ja iästä riippuva verihiutalearvojen lasku, jota havaittiin etenkin nuorissa eläimissä. Seerumin lääkeainepitoisuus, joka pienensi lähtötason verihiutalearvon puoleen aikuisissa cynomolgus-apinoissa, oli noin 4-20-kertainen suurimpiin odotettavissa oleviin kliinisiin seerumin pitoisuuksiin verrattuna. Lisäksi cynomolgus-apinoissa havaittiin pistoskohdan akuutteja verenvuotoja ja tulehduksia.

Omalitsumabilla ei ole tehty virallisia karsinogeenisuustutkimuksia.

Cynomolgus-apinoilla tehdyissä lisääntymistutkimuksissa ihon alle annetut enintään 75 mg/kg:n annokset/viikko (vähintään 8-kertainen annos suhteessa suurimpaan suositeltuun kliiniseen annokseen laskettuna milligrammoina/kg neljän viikon aikana) eivät olleet toksisia emolle eivätkä sikiölle eikä niillä ollut teratogeenista vaikutusta, kun niitä annettiin koko organogeneesin ajan. Niillä ei myöskään ollut haittavaikutuksia sikiön tai vastasyntyneen kasvuun, kun niitä annettiin tiineyden myöhäisvaiheessa sekä synnytyksen ja imetyksen aikana.

Omalitsumabi erittyy nisämaitoon cynomolgus-apinoissa. Omalitsumabin pitoisuus maidossa oli 0,15 % emon seerumissa havaittavasta pitoisuudesta.

6. FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1 Apuaineet

L-arginiinihydrokloridi

L-histidiinihydrokloridi

L-histidiini

Polysorbaatti 20

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2 Yhteensopimattomuudet

Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa.

6.3 Kestoaika

15 kuukautta.

Kestoajassa on huomioitu mahdolliset lämpötilapoikkeamat. Tuotetta voidaan säilyttää korkeintaan

4 tuntia 25°C:ssa. Tuotetta voidaan tarpeen mukaan palauttaa jääkaappiin myöhempää käyttöä varten, mutta tätä ei saa tehdä kuin kerran.

6.4 Säilytys

Säilytä jääkaapissa (2°C – 8°C).

Ei saa jäätyä.

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.

6.5 Pakkaustyyppi ja pakkauskoot

1 ml liuosta esitäytetyn ruiskun kammiossa (tyypin I lasia), johon on kiinnitetty kiinteä neula (ruostumatonta terästä), (tyypin I) männän pysäytin sekä neulansuojus.

Pakkaus sisältää yhden esitäytetyn ruiskun.

Kerrannaispakkaukset sisältävät 4 (neljä yhden ruiskun pakkausta) tai 10 (10 yhden ruiskun pakkausta) esitäytettyä ruiskua.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6 Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Älä koske ruiskun laukaisupainikkeisiin ennen injektion antamista, jotta neulansuojalaite ei peitä neulaa liian aikaisin.

Ruiskun käyttö

1.Pidä ruiskua neula ylöspäin, vedä neulansuojus varovasti irti ja hävitä se. Älä koske esiin tulleeseen neulaan. Sen jälkeen, naputtele ruiskua kevyesti sormellasi, kunnes ilmakuplat nousevat ruiskun yläosaan. Paina mäntää hitaasti ylöspäin poistaaksesi ilmakuplat ruiskusta ilman, että liuosta tahattomasti menee hukkaan.

2.Purista injektiokohdan iho varovasti poimulle ja pistä neula ihon läpi.

3.Pidä kiinni ruiskun kauluksesta ja paina mäntää hitaasti alas niin pitkälle kuin se painuu. Jos injektiokohdasta valuu nestettä, paina neulaa takaisin ihoon.

4.Pidä mäntä painettuna täysin alas ja nosta neula varovasti suoraan ulos pistoskohdasta.

5.Päästä mäntä palautumaan hitaasti ylös ja anna neulansuojalaitteen automaattisesti peittää paljas neula.

Hävittämisohjeet

Hävitä käytetty ruisku heti laittamalla se pistävälle jätteelle tarkoitettuun astiaan.

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7. MYYNTILUVAN HALTIJA

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Iso-Britannia

8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/05/319/008

EU/1/05/319/009

EU/1/05/319/010

9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 25. lokakuuta 2005

Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 22. kesäkuuta 2015

10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivulla http://www.ema.europa.eu

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä