Artikkelin sisältö
- 1. LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
- 2. VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
- 3. LÄÄKEMUOTO
- 4. KLIINISET TIEDOT
- 4.1 Käyttöaiheet
- 4.2 Annostus ja antotapa
- 4.3 Vasta-aiheet
- 4.4 Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
- 4.5 Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
- 4.6 Fertiliteetti, raskaus ja imetys
- 4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
- 4.8 Haittavaikutukset
- 4.9 Yliannostus
- 5. FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
- 6. FARMASEUTTISET TIEDOT
- 7. MYYNTILUVAN HALTIJA
- 8. MYYNTILUVAN NUMERO(T)
- 9. MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
- 10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.
1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
ZALTRAP 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten
2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Yksi millilitra infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 25 mg afliberseptia*.
Yksi 4 ml injektiopullo konsentraattia sisältää 100 mg afliberseptia.
Yksi 8 ml injektiopullo konsentraattia sisältää 200 mg afliberseptia.
* Aflibersepti valmistetaan kiinanhamsterin munasarjasolulinjassa
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
3.LÄÄKEMUOTO
Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).
Konsentraatti on kirkas, väritön tai vaaleankeltainen liuos.
4.KLIINISET TIEDOT
4.1Käyttöaiheet
ZALTRAP on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä
4.2Annostus ja antotapa
ZALTRAP annetaan syövän lääkehoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.
Annostus
Käytettävään
2 tunnin kuluessa), jotka annetaan yhtä aikaa päivänä 1
Hoitojaksot toistetaan 2 viikon välein.

Annosmuutokset
•Vaikea verenvuoto
•Ruoansulatuskanavan perforaatio
•Fistelimuodostus
•Hypertensio, jota ei saada asianmukaisesti hallintaan verenpainelääkityksellä, tai hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
•Sydämen vajaatoiminta ja pienentynyt ejektiofraktio
•Tromboemboliset valtimotapahtumat
•Asteen 4 tromboemboliset laskimotapahtumat (myös keuhkoemboliat)
•Nefroottinen oireyhtymä tai tromboottinen mikroangiopatia
•Vaikeat yliherkkyysreaktiot (mm. bronkospasmi, hengenahdistus, angioedeema ja anafylaksia) (ks. kohdat 4.3 ja 4.4)
•Haavan huono paraneminen, joka edellyttää lääketieteellistä hoitoa
•Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES; tunnetaan myös nimellä reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä, RPLS)
|
| Neutropenia tai trombosytopenia | |||
|
| (ks. kohdat 4.4 ja 4.8) | neutrofiiliarvot ovat ≥1,5 x 109/l tai trombosyyttiarvot | ||
|
|
| ≥75 x 109/l. | ||
|
| Kuumeinen neutropenia tai | Irinotekaaniannosta pienennetään myöhemmissä | ||
|
| neutropeeninen sepsis | hoitojaksoissa | ||
|
|
| Jos tila uusiutuu, myös | ||
|
|
| pienennetään myöhemmissä hoitojaksoissa 20 %. | ||
|
|
| Jos tila uusiutuu, kun irinotekaani- ja | ||
|
|
| pienennetty, voidaan harkita | ||
|
|
| pienentämistä tasolle 2 mg/kg. | ||
|
|
| Granulosyyttikasvutekijän | ||
|
| Infuusio keskeytetään, kunnes reaktio korjautuu. | |||
|
| lievät tai keskivaikeat yliherkkyys- | Kortikosteroideja ja/tai antihistamiineja voidaan käyttää | ||
|
| reaktiot (mm. kuumat aallot, ihottuma, | kliinisen tarpeen mukaan. | ||
|
| nokkosihottuma ja kutina) |
|
|
|
|
| (ks. kohta 4.4). | Myöhempien hoitojaksojen aikana voidaan harkita | ||
|
|
| kortikosteroidien ja/tai antihistamiinien käyttöä esihoitona. | ||
|
| Vaikeat yliherkkyysreaktiot (mm. | |||
|
| bronkospasmi, hengenahdistus, | asianmukaista lääketieteellistä hoitoa. | ||
|
| angioedeema ja anafylaksia) |
|
|
|
|
| (ks. kohdat 4.3 ja 4.4) |
|
|
|
|
|
|
| ||
|
| Hypertensio | |||
|
| (ks. kohta 4.4). | hallintaan. | ||
|
|
| Jos lääketieteellisesti merkittävä tai vaikea hypertensio | ||
|
|
| uusiutuu parhaasta mahdollisesta hoidosta huolimatta, | ||
|
|
| |||
|
|
| hallintaan. Myöhemmissä hoitojaksoissa käytetään | ||
|
|
| pienempää 2 mg/kg annosta. | ||
|
|
|
|
|
|

Proteinuria | |
(ks. kohta 4.4). | ≥ 2 g / 24 h, ja aloitetaan uudelleen, kun virtsan proteiini- |
| määrä on < 2 g / 24 h. |
| Jos tila uusiutuu, hoito keskeytetään, kunnes virtsan |
| proteiinimäärä on < 2 g / 24 h. Tämän jälkeen annos |
| pienennetään tasolle 2 mg/kg. |
Vaikea stomatiitti ja palmo- | |
plantaarinen erytrodysestesia- | 20 %. |
oireyhtymä |
|
Vaikea ripuli | Irinotekaaniannosta pienennetään |
| Jos vaikea ripuli uusiutuu myöhemmän hoitojakson aikana, |
| myös |
| Jos vaikea ripuli jatkuu molemmista annosleikkauksista |
| huolimatta, |
| Ripulilääkevalmisteita ja nesteytystä voidaan käyttää tarpeen |
| mukaan. |
Irinotekaaniin,
Erityisryhmät
Iäkkäät ihmiset
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa 28,2 % potilaista oli ≥
Maksan vajaatoiminta
Munuaisten vajaatoiminta
Pediatriset potilaat
Ei ole asianmukaista käyttää
Antotapa
Kukin infuusiokonsentraattia sisältävä injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa (yhtä annosta) varten.
Ennen lääkkeen käsittelyä tai antoa huomioon otettavat varotoimet
Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen laimentamisesta ennen lääkkeen antoa ja antamiseen sopivat infuusiolaitteet.
4.3Vasta-aiheet
Yliherkkyys afliberseptille tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
Käyttö silmään / silmän lasiaiseen, sillä ZALTRAP on hyperosmoottista (ks. kohta 4.4).
4.4Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Verenvuoto
Afliberseptihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu suurentunutta verenvuotoriskiä, mm. vaikeiden ja joskus kuolemaan johtaneiden verenvuototapahtumien riskin suurenemista (ks. kohta 4.8).
Potilaiden vointia on seurattava ruoansulatuskanavan verenvuodon ja muun vaikean verenvuodon oireiden ja löydösten varalta. Afliberseptia ei saa antaa potilaille, jolla on vaikeaa verenvuotoa (ks. kohta 4.2).
Ruoansulatuskanavan perforaatio
Afliberseptihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu ruoansulatuskanavan perforaatioita, myös kuolemaan johtaneita ruoansulatuskanavan perforaatioita (ks. kohta 4.8).
Potilaiden vointia on seurattava ruoansulatuskanavan perforaation oireiden ja löydösten varalta. Afliberseptihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy ruoansulatuskanavan perforaatio (ks. kohta 4.2).
Fistelimuodostus
Afliberseptihoitoa saaneilla potilailla on ilmennyt ruoansulatuskanavan ja muiden alueiden fistelimuodostusta (ks. kohta 4.8).
Afliberseptihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy fisteli (ks. kohta 4.2).
Hypertensio
Jos potilaalla on entuudestaan hypertensio, sen hoitotasapainon on oltava asianmukainen ennen afliberseptihoidon aloittamista. Jos hypertension hoitotasapainoa ei saada riittävän hyväksi, afliberseptihoitoa ei pidä aloittaa. On suositeltavaa seurata verenpainetta kahden viikon välein, mm. ennen kutakin afliberseptin antokertaa sekä kliinisen tarpeen mukaan afliberseptihoidon aikana. Jos afliberseptihoidon aikana ilmenee hypertensiota, verenpaine on saatava hallintaan asianmukaisella verenpainelääkityksellä ja verenpainetta on seurattava säännöllisesti. Jos lääketieteellisesti merkittävä tai vaikea hypertensio uusiutuu parhaasta mahdollisesta hoidosta huolimatta, afliberseptihoito keskeytetään, kunnes hypertensio saadaan hallintaan. Myöhemmissä hoitojaksoissa käytetään
pienempää 2 mg/kg afliberseptiannosta. Afliberseptihoito on lopetettava kokonaan, jos hypertension hoitotasapainoa ei saada riittävän hyväksi asianmukaisella verenpainelääkityksellä tai afliberseptiannosta pienentämällä tai potilaalle kehittyy hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia (ks. kohta 4.2).
Hypertensio voi pahentaa aiempaa sydän- tai verisuonitautia.
Sydämen vajaatoiminta ja pienentynyt ejektiofraktio
Tromboosi- ja emboliatapahtumat
Tromboemboliset valtimotapahtumat
Afliberseptihoitoa saaneilla potilailla on havaittu tromboembolisia valtimotapahtumia (mm. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, aivoverisuonitapahtuma, angina pectoris, sydämensisäinen trombi, sydäninfarkti, valtimoembolia ja iskeeminen koliitti) (ks. kohta 4.8).
Afliberseptihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy tromboembolinen valtimotapahtuma (ks. kohta 4.2).
Tromboemboliset laskimotapahtumat
Afliberseptihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu tromboembolisia laskimotapahtumia (mm. syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan) (ks. 4.8).
Proteinuria
Afliberseptihoitoa saaneilla potilailla on havaittu vaikeaa proteinuriaa, nefroottista oireyhtymää ja tromboottista mikroangiopatiaa (ks. kohta 4.8).
Ennen kutakin afliberseptin antokertaa tehdään virtsan liuskatesti ja/tai virtsan proteiini- kreatiniinisuhde arvioidaan proteinurian kehittymisen tai pahenemisen varalta. Jos virtsan liuskatestin mukaan proteiinia on ≥2+ tai
Afliberseptin käyttö keskeytetään, jos virtsan proteiinimäärä on ≥ 2 g / 24 h. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun proteiinimäärä on < 2 g / 24 h. Jos tila uusiutuu, hoito keskeytetään, kunnes virtsan proteiinimäärä on < 2 g / 24 h. Tämän jälkeen annos pienennetään tasolle 2 mg/kg. Afliberseptihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä tai tromboottinen mikroangiopatia (ks. kohta 4.2).
Neutropenia ja neutropeeniset komplikaatiot
Neutropeenisten komplikaatioiden (kuumeinen neutropenia ja neutropeeniset infektiot) ilmaantu- vuuden on havaittu suurentuneen
On suositeltavaa tarkastaa täydellinen verenkuva ja valkosolujen erittelylaskenta lähtötilanteessa ja ennen kunkin afliberseptihoitojakson alkua.
Ripuli ja nestehukka
Vaikean ripulin ilmaantuvuuden on havaittu suurentuneen
Yliherkkyysreaktiot
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa ilmoitettiin vaikeita yliherkkyysreaktioita
Jos potilaalle kehittyy vaikea yliherkkyysreaktio (mm. bronkospasmi, hengenahdistus, angioedeema tai anafylaksia), afliberseptihoito lopetetaan ja ryhdytään asianmukaisiin lääketieteellisiin toimiin (ks. kohta 4.2).
Jos ZALTRAP aiheuttaa lievän tai keskivaikean yliherkkyysreaktion (esim. kuumat aallot, ihottuma, nokkosihottuma tai kutina), afliberseptihoito keskeytetään, kunnes reaktio korjautuu. Kortikosteroidi- ja/tai antihistamiinihoito voidaan aloittaa kliinisen tarpeen mukaan. Myöhempien hoitojaksojen aikana voidaan harkita kortikosteroidien ja/tai antihistamiinien käyttöä esihoitona (ks. kohta 4.2).
Varovaisuus on tarpeen, jos hoito on aiemmin aiheuttanut potilaalle yliherkkyysreaktion, sillä joillakin potilailla on havaittu toistuvia yliherkkyysreaktioita estohoidosta (mm. kortikosteroideista) huolimatta.
Haavan huono paraneminen
Aflibersepti huononsi haavojen paranemista eläinmalleissa (ks. kohta 5.3).
Afliberseptihoidon on ilmoitettu saattavan huonontaa haavojen paranemista (haavan avautuminen, anastomoosin vuotaminen) (ks. kohta 4.8).
Afliberseptihoito on tauotettava vähintään 4 viikon ajaksi ennen elektiivistä leikkausta.
On suositeltavaa, että afliberseptihoito aloitetaan aikaisintaan 4 viikon kuluttua suuresta leikkauksesta ja vasta kun leikkaushaava on parantunut täysin. Jos kysessä on pieni kirurginen toimenpide (esim. keskuslaskimoportin asentaminen, biopsia, hampaanpoisto), afliberseptihoito voidaan aloittaa (uudelleen), kun leikkaushaava on parantunut täysin. Afliberseptihoito on lopetettava, jos haavan huono paraneminen edellyttää lääketieteellistä hoitoa (ks. kohta 4.2).
Leuan osteonekroosi (ONJ)
Leuan osteonekroositapauksia on ilmoitettu
Invasiivinen hammastoimenpide on myös tunnettu riskitekijä. Hammastarkastusta ja asianmukaisia ennaltaehkäiseviä hammastoimenpiteitä on harkittava ennen
Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)
Afliberseptihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy PRES (ks. kohta 4.2).
Iäkkäät ihmiset
Iäkkäillä, ≥
Munuaisten vajaatoiminta
Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden afliberseptihoidosta on hyvin vähän tietoa. Afliberseptiannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2).
Toimintakyky ja muut samanaikaiset sairaudet
Jos potilaan
- Eylea - aflibercept
Lista reseptilääkkeistä. Lääkeaine: "Aflibercept"
Hyväksytyistä käyttöaiheista poikkeava käyttö silmän lasiaiseen
ZALTRAP on hyperosmoottinen liuos, joka ei sovi annettavaksi silmän sisään.
4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä ja eri tutkimusten vertailuissa ei havaittu mitään farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia afliberseptin ja
4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys
Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille
Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava välttämään raskautta
6 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen.
Raskaus
Ei ole olemassa tietoja afliberseptin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Angiogeneesi on kriittisen tärkeää sikiönkehityksen kannalta, joten
Imetys
Ei tiedetä, erittyykö aflibersepti ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko ZALTRAP- hoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.
Hedelmällisyys
Apinatutkimusten perusteella on todennäköistä, että sekä miesten että naisten hedelmällisyys heikkenee afliberseptihoidon aikana (ks. kohta 5.3).
4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
4.8Haittavaikutukset
Turvallisuusprofiilin yhteenveto
Yleisimpiä haittavaikutuksia (kaikki vaikeusasteet, ilmaantuvuus ≥ 20 %), joiden ilmoitettu ilmaantuvuus oli
Yleisimmin ilmoitettuja asteen
Yleisimpiä hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia, joita ilmeni ≥ 1 %:lla
Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko
(≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).
Taulukko 1 – Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän tutkimuksen
Elinjärjestelmäluokka | Haittavaikutus | |
|
|
|
Yleisyysluokka | Kaikki asteet | Aste ≥ 3 |
|
|
|
Infektiot |
|
|
Hyvin yleiset | Infektio (1) | Infektio (1) |
Yleiset | Neutropeeninen infektio/sepsis (1) | Neutropeeninen infektio/sepsis (1) |
| Virtsatietulehdus |
|
| Nenänielutulehdus |
|
Melko harvinaiset |
| Virtsatietulehdus |
Veri ja imukudos |
|
|
Hyvin yleiset | Leukopenia (2) | Leukopenia (2) |
| Neutropenia (1), (2) | Neutropenia (2) |
| Trombosytopenia (2) |
|
Yleiset | Kuumeinen neutropenia | Kuumeinen neutropenia |
|
| Trombosytopenia (2) |
Immuunijärjestelmä |
|
|
Yleiset | Yliherkkyys (1) |
|
Melko harvinaiset |
| Yliherkkyys (1) |
Aineenvaihdunta ja ravitsemus |
| |
Hyvin yleiset | Ruokahalun heikkeneminen |
|
| Painon lasku |
|
Yleiset | Nestehukka (1) | Nestehukka (1) |
|
| Ruokahalun heikkeneminen |
|
| Painon lasku |
Sydän |
|
|
Melko harvinaiset | Sydämen vajaatoiminta |
|
|
|
|
Harvinaiset | Pienentynyt ejektiofraktio |
|
Hermosto |
|
|
Hyvin yleiset | Päänsärky |
|
Yleiset |
| Päänsärky |
Melko harvinaiset | PRES (1), (4) | PRES (1), (4) |
Verisuonisto |
|
|
Hyvin yleiset | Hypertensio (1) | Hypertensio |
| Verenvuoto (1) |
|
Yleiset | Tromboemboliset valtimotapahtumat | Tromboemboliset valtimotapahtumat |
| (1) | (1) |
| Tromboemboliset laskimotapahtumat | Tromboemboliset laskimotapahtumat |
| (1) | (1) |
|
| Verenvuoto (1) |
Elinjärjestelmäluokka |
| Haittavaikutus | |
|
|
|
|
Yleisyysluokka |
| Kaikki asteet | Aste ≥ 3 |
|
|
| |
Hengityselimet, rintakehä ja välikarsina |
| ||
Hyvin yleiset |
| Hengenahdistus |
|
|
| Nenäverenvuoto |
|
|
| Dysfonia |
|
Yleiset |
|
| |
|
| Voimakas nuha |
|
Melko harvinaiset |
|
| Hengenahdistus |
|
|
| Nenäverenvuoto |
|
|
| Dysfonia |
|
|
| |
Ruoansulatuselimistö |
|
| |
Hyvin yleiset |
| Ripuli (1) | Ripuli (1) |
|
| Stomatiitti | Stomatiitti |
|
| Vatsakipu |
|
|
| Ylävatsakipu |
|
Yleiset |
| Verenvuoto peräaukosta | Vatsakipu |
|
| Fisteli (1) | Ylävatsakipu |
|
| Haavainen stomatiitti |
|
|
| Peräpukamat |
|
|
| Peräaukon kipu |
|
|
| Hammassärky |
|
Melko harvinaiset |
| Ruoansulatuskanavan perforaatio (1) | Ruoansulatuskanavan perforaatio (1) |
|
|
| Verenvuoto peräaukosta |
|
|
| Fisteli (1) |
|
|
| Haavainen stomatiitti |
|
|
| Peräaukon kipu |
Maksa ja sappi |
|
| |
Hyvin yleiset |
|
| |
|
|
| |
Yleiset |
|
| |
|
|
| |
|
|
|
|
Iho ja ihonalainen kudos |
|
| |
Hyvin yleiset |
| Palmoplantaarinen |
|
|
| erytrodysestesiaoireyhtymä |
|
Yleiset |
| Ihon hyperpigmentaatio | Palmoplantaarinen |
|
|
| erytrodysestesiaoireyhtymä |
Melko harvinaiset |
| Haavan huono paraneminen (1) | Haavan huono paraneminen (1) |
Luusto, lihakset ja sidekudos |
| ||
Melko harvinaiset |
| Leuan osteonekroosi (ONJ) |
|

Elinjärjestelmäluokka | Haittavaikutus | |
|
|
|
Yleisyysluokka | Kaikki asteet | Aste ≥ 3 |
|
|
|
Munuaiset ja virtsatiet |
|
|
Hyvin yleiset | Proteinuria (1), (3) |
|
| Suurentunut seerumin veren |
|
| kreatiniinipitoisuus |
|
Yleiset |
| Proteinuria (1), (3) |
Melko harvinaiset | Nefroottinen oireyhtymä (1) | Nefroottinen oireyhtymä (1) |
| Tromboottinen mikroangiopatia (1) | Tromboottinen mikroangiopatia (1) |
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat |
| |
|
|
|
Hyvin yleiset | Voimattomuustilat | Voimattomuustilat |
|
|
|
Huom. Haittavaikutukset on ilmoitettu
(1) Ks. ”Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus” tässä kohdassa.
(2) Perustuu laboratorioarvoihin (% potilaista, joille tehtiin laboratorioarviointeja)
(3) Kliinisten ja laboratoriotietojen yhdistelmä
(4) Ei ilmoitettu etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän tutkimuksessa.
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa ≥ 20 %:lla potilaista ilmeni anemiaa, pahoin- vointia, oksentelua, ummetusta, hiustenlähtöä,
Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus
Verenvuoto
Ruoansulatuskanavan perforaatio
0,8 %:lla
Fistelimuodostus
Hypertensio
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa hypertensiota (kaikki asteet) ilmoitettiin 41,2 %:lla
Tromboosi- ja emboliatapahtumat Tromboemboliset valtimotapahtumat
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa tromboembolisia valtimotapahtumia (mm. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, aivoverisuonitapahtuma, angina pectoris, sydämensisäinen trombi, sydäninfarkti, valtimoembolia ja iskeeminen koliitti) ilmoitettiin 2,6 %:lla
(0,5 %). Kaikissa kolmessa vaiheen III lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa
Tromboemboliset laskimotapahtumat
Tromboembolisten laskimotapahtumien ryhmä kattaa syvät laskimotromboosit ja keuhkoemboliat. Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa tromboembolisia laskimotapahtumia (kaikki asteet) ilmeni 9,3 %:lla
Proteinuria
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa ilmoitettiin proteinuriaa (jonka tiedot perustuvat sekä kliinisiin että laboratoriotietoihin) 62,2 %:lla
nefroottisen oireyhtymän ilmaantuvuus oli
Neutropenia ja neutropeeniset komplikaatiot
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa 67,8 %:lla
Infektiot
Infektioiden yleisyys oli
Ripuli ja nestehukka
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa ripulia (kaikki asteet) todettiin 69,2 %:lla
Yliherkkyysreaktiot
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa vaikeita yliherkkyysreaktioita ilmoitettiin 0,3 %:lla
Haavan huono paraneminen
5 potilaalla (0,8 %). Asteen 3 haavan huonoa paranemista ilmoitettiin
0,2 %:lla
Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)
Muita haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeavuuksia, joiden ilmoitettu yleisyys (kaikki asteet) oli
Seuraavien haittavaikutusten ja laboratorioarvojen poikkeavuuksien ilmoitettu yleisyys (kaikki asteet) oli
suureneminen (47,3 % ja 37,1 %, kaikki asteet; 2,7 % ja 2,2 %, asteet
Pediatriset potilaat
Valmisteen turvallisuutta lasten hoidossa ei ole varmistettu.
Muut erityisryhmät
Iäkkäät ihmiset
Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa 611 potilasta sai
Munuaisten vajaatoiminta
Kolmessa lumekontrolloidussa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa
Immunogeenisuus
Kuten kaikkien proteiinilääkkeiden käytön yhteydessä, myös
Kaikissa kliinisissä syöpätautitutkimuksissa todettiin, että pienten
Kun otetaan huomioon, että
Immunogeenisuustiedot riippuvat suuresti kokeen herkkyydestä ja spesifisyydestä.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa
4.9Yliannostus
Afliberseptin turvallisuudesta ei ole tietoa, jos annos on yli 7 mg/kg kahden viikon välein tai yli 9 mg/kg kolmen viikon välein. Yleisimmin havaitut haittavaikutukset olivat näillä annoksilla samankaltaisia kuin hoitoannoksillakin.
Spesifistä vastalääkettä
5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet, muut syöpälääkkeet,
Vaikutusmekanismi
Endoteelikasvutekijät A ja B
Aflibersepti tunnetaan tieteellisessä kirjallisuudessa myös nimellä VEGF TRAP. Kyseessä on rekombinantti fuusioproteiini, jossa ihmisen
Aflibersepti toimii
Aflibersepti salpaa
Aflibersepti sitoutuu ihmisen
Farmakodynaamiset vaikutukset
Afliberseptin anto hiirille, joilla oli ksenotransplantoitu tai allotransplantoitu kasvain, esti eri syöpätyyppien kasvua.
Kliininen teho ja turvallisuus
(N = 612; 4 mg/kg annos infuusiona laskimoon 1 tunnin kuluessa päivänä 1) tai lumelääkettä (N = 614) yhdessä
liittimen kautta, minkä jälkeen annettiin 400 mg/m² suuruinen
Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika. Hoitovalinta stratifioitiin ECOG- toimintakykyluokan (0, 1 tai 2) ja aiemman bevasitsumabihoidon (kyllä/ei) mukaan.
Hoitoryhmät olivat hyvässä tasapainossa demografisten tietojen suhteen (ikä, rotu,

Kuva 1 – Kokonaiselossaoloaika (kk) – hoitoryhmittäiset
Elossaolotodennäköisyys
Potilasmäärä
riskissä
Lume ZALTRAP
Elossaolotoden- näköisyys (%)
Lume ZALTRAP
|
| Lume/FOLFIRI |
|
|
|
| ZALTRAP/FOLFIRI |
| |
|
|
|
|
|
Kokonaiselossaoloajan | Lume/FOLFIRI | ZALTRAP/FOLFIRI | ||
|
|
|
| |
|
|
|
| |
(95 % lv) (kk) |
|
|
|
|
25 % kvartiili | 6,83 | 7,62 | ||
Mediaani | 12,06 | 13,50 | ||
75 % kvartiili | 21,03 | 25,59 |
Riskisuhde (95 % lv) = 0,817
Aika (kk)

Taulukko 2 – Tärkeimmät tehoa mittaavat päätetapahtumata –
| Lume/FOLFIRI | ZALTRAP/FOLFIRI |
| (N = 614) | (N = 612) |
Kokonaiselossaoloaika |
|
|
Kuolematapahtumia, n (%) | 460 (74,9 %) | 403 (65,8 %) |
Kokonaiselossaoloajan mediaani (95 % lv) (kk) | 12,06 | 13,50 |
Stratifioitu riskisuhde (95 % lv) | 0,817 | |
Stratifioitu | 0,0032 | |
Etenemisvapaa elinaika b |
|
|
Tapahtumia, n (%) | 454 (73,9 %) | 393 (64,2 %) |
Etenemisvapaan elinajan mediaani (95 % lv) (kk) | 4,67 | 6,90 |
Stratifioitu riskisuhde (95 % lv) | 0,758 | |
Stratifioitu | 0,00007 | |
Kokonaisvasteprosentti (täydelliset + osittaiset |
|
|
vasteet) (95 % lv) (%)c | 11,1 | 19,8 |
Stratifioitu |
|
|
0,0001 |
aStratifioitu
bEtenemisvapaa elinaika (perustuu riippumattoman arviointitoimikunnan arvioon kasvaimesta): merkitsevyyskynnys 0,0001
cObjektiivinen kokonaisvasteprosentti riippumattoman arviointitoimikunnan mukaan
- Aubagio - Sanofi-aventis Groupe
- Karvea - Sanofi-aventis groupe
- Praluent - sanofi-aventis groupe
- Irbesartan zentiva (irbesartan winthrop) - Sanofi-aventis groupe
- Lyxumia - Sanofi-Aventis Groupe
- Fasturtec - Sanofi-aventis groupe
Lista reseptilääkkeistä. Valmistaja: "Sanofi-Aventis Groupe"
Kokonaiselossaoloaika ja etenemisvapaa elinaika arvioitiin eri stratifiointitekijöiden mukaan.

Taulukko 3 – kokonaiselossaoloaika ja etenemisvapaa elinaika aiemman bevasitsumabialtistuksen mukaan jaoteltuina a –
| Lume/FOLFIRI | ZALTRAP/FOLFIRI |
| (N = 614) | (N = 612) |
Kokonaiselossaoloaika |
|
|
Aiempaa bevasitsumabihoitoa saaneet potilaat (n (%)) | 187 (30,5 %) | 186 (30,4 %) |
Kokonaiselossaoloajan mediaani (95 % lv) (kk) | 11,7 | 12,5 |
Riskisuhde (95 % lv) | 0,862 | |
Potilaat, joilla ei aiempaa bevasitsumabihoitoa (n (%)) | 427 (69,5 %) | 426 (69,6 %) |
Kokonaiselossaoloajan mediaani (95 % lv) (kk) | 12,4 | 13,9 |
Riskisuhde (95 % lv) | 0,788 | |
Etenemisvapaa elinaika |
|
|
Aiempaa bevasitsumabihoitoa saaneet potilaat (n (%)) | 187 (30,5 %) | 186 (30,4 %) |
Etenemisvapaan elinajan mediaani (95 % lv) (kk) | 3,9 | 6,7 |
Riskisuhde (95 % lv) | 0,661 | |
Potilaat, joilla ei aiempaa bevasitsumabihoitoa (n (%)) | 427 (69,5 %) | 426 (69,6 %) |
Etenemisvapaan elinajan mediaani (95 % lv) (kk) | 5,4 | 6,9 |
Riskisuhde (95 % lv) | 0,797 | |
a |
|
|
Kokonaiselossaoloajan ja etenemisvapaan elinajan tiedot analysoitiin myös ECOG- toimintakykyluokan mukaan.
Jälkianalyysien tietojen yhteenveto esitetään taulukossa 4. Analyyseistä suljettiin pois potilaat, joiden tauti eteni liitännäishoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa siitä. Potilaat on jaoteltu sen mukaan, olivatko he saaneet aiemmin bevasitsumabihoitoa.
Taulukko 4 – Jälkianalyysit, joista vain liitännäishoitoa saaneet potilaat suljettiin poisa, b
| Lume/FOLFIRI | ZALTRAP/FOLFIRI | |
| (N = 550) | (N = 552) | |
Aiempaa bevasitsumabihoitoa saaneet potilaat; vain | 179 (32,5 %) | 177 (32,1 %) | |
liitännäishoitoa saaneet suljettiin pois (n (%)) |
|
|
|
Kokonaiselossaoloajan mediaani (95 % lv) (kk) | 11,7 | 13,8 | |
Riskisuhde (95 % lv) |
| 0,812 | |
Etenemisvapaan elinajan mediaani (95 % lv) (kk) | 3,9 | 6,7 | |
Riskisuhde (95 % lv) |
| 0,645 | |
Potilaat, joilla ei aiempaa bevasitsumabihoitoa; vain | 371 (67,5 %) | 375 (67,9 %) | |
liitännäishoitoa saaneet suljettiin pois (n (%)) |
|
|
|
Kokonaiselossaoloajan mediaani (95 % lv) (kk) | 12,4 | 13,7 | |
Riskisuhde (95 % lv) |
| 0,766 | |
Etenemisvapaan elinajan mediaani (95 % lv) (kk) | 5,3 | 6,9 | |
Riskisuhde (95 % lv) |
| 0,777 |
a
bKun
[kokonaiselossaoloajan mediaani (95 % lv)
Kokonaiselossaoloajan ja etenemisvapaan elinajan muut alaryhmäanalyysit osoittivat, että
Kokonaiselossaoloajan alaryhmäanalyysissä
242 lumeryhmässä). Potilailla, joiden kasvaimessa oli villin tyypin RAS, kokonaiselossaoloajan (OS) riskisuhde (95 %:n luottamusväli) oli 0,7
16,0 kuukautta afliberseptia saaneilla potilailla ja 11,7 kuukautta lumelääkettä saaneilla potilailla. Vastaavasti potilailla, joiden kasvaimessa oli
Pediatriset potilaat
Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta tutkia
5.2Farmakokinetiikka
Seuraavat farmakokineettiset tiedot perustuvat laajalti populaatiofarmakokinetiikan analyysiin, johon otettiin tiedot 1507:stä erilaisia pitkälle edenneitä syöpätauteja sairastaneesta potilaasta.
Imeytyminen
Prekliinisissä kasvainmalleissa biologisesti aktiiviset afliberseptiannokset vastasivat annoksia, joilla verenkierron vapaan afliberseptin pitoisuudet ylittävät
Potilaille annetaan 4 mg/kg
Suositusannoksilla (4 mg/kg kahden viikon välein) vapaan afliberseptin pitoisuudet olivat lähes vakaan tilan luokkaa toiseen hoitojaksoon mennessä, eikä kumuloitumista tapahdu juurikaan (kumulaatiosuhde vakaassa tilassa 1,2 verrattuna ensimmäiseen antokertaan).
Jakautuminen
Vapaan afliberseptin jakautumistilavuus on vakaassa tilassa noin 8 l.
Biotransformaatio
Afliberseptilla ei ole tehty metaboliatutkimuksia, sillä kyseessä on proteiini. Aflibersepti hajoaa oletettavasti pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi.
Eliminaatio
Vapaa aflibersepti eliminoituu lähinnä sitoutumalla endogeeniseen
Yli 2 mg/kg annoksilla vapaan afliberseptin puhdistuma oli noin 1,0 l/vrk ja terminaalinen puoliintumisaika 6 vrk.
Suurimolekyyliset proteiinit eivät puhdistu munuaisteitse, joten munuaisteitse tapahtuva eliminaatio on todennäköisesti hyvin vähäistä.
Lääkkeen jakautuminen riippuu kohdemolekyylistä, joten vapaan afliberseptin puhdistuma on nopeampi
Muut erityisryhmät
Iäkkäät ihmiset
Ikä ei vaikuttanut vapaan afliberseptin farmakokinetiikkaan.
Rotu
Populaatioanalyysissä ei havaittu rotuun liittyvää vaikutusta.
Sukupuoli
Sukupuoli oli merkittävin vapaan afliberseptin puhdistuman ja tilavuuden potilaskohtaista vaihtelua selittävä kovariaatti. Miehillä vapaan afliberseptin puhdistuma oli 15,5 % suurempi ja jakautumis- tilavuus 20,6 % suurempi kuin naisilla. Nämä erot eivät vaikuta altistukseen, sillä annos perustuu painoon. Annosta ei tarvitse muuttaa sukupuolen perusteella.
Paino
Paino vaikutti vapaan afliberseptin puhdistumaan ja jakautumistilavuuteen, ja afliberseptialtistus suureni 29 % potilailla, joiden paino oli ≥ 100 kg.
Maksan vajaatoiminta
>1,0 x – 1,5 x viitearvojen yläraja [ULN] ja ASAT mikä tahansa), ja 5 potilasta, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiinipitoisuus > 1,5 x – 3 x ULN ja ASAT mikä tahansa). Afliberseptin puhdistuma ei muuttunut näillä lievää ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista (kokonaisbilirubiinipitoisuus
>3 x ULN ja ASAT mikä tahansa) ei ole tietoa.
Munuaisten vajaatoiminta
5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Toksikologia ja farmakologia eläimillä
Kun afliberseptia annettiin yhden tai kahden viikon välein makakiapinoiden laskimoon enintään
6 kuukauden ajan, seurauksena oli luumuutoksia (kasvulevyn, tukirangan ja muun luuston muutoksia) sekä nenäontelon, munuaisten, munasarjojen ja lisämunuaisten muutoksia. Afliberseptin aiheuttamia muutoksia havaittiin jo pienimmillä tutkituilla annoksilla, joiden tuottama altistus plasmassa oli lähes samaa luokkaa kuin hoitoannoksia käyttävien potilaiden altistus. Useimmat afliberseptin aiheuttamat muutokset korjautuivat 5 kuukauden lääkkeettömän vaiheen jälkeen luusto- ja nenäontelomuutoksia lukuun ottamatta. Useimpien löydösten katsottiin liittyvän afliberseptin farmakologiseen vaikutukseen.
Afliberseptin anto hidasti haavojen paranemista kanilla. Koko ihon paksuutta koskeneissa - ja ihoviiltomalleissa afliberseptin anto heikensi fibroosivastetta, uudissuonimuodostusta, epidermiksen hyperplasiaa/epiteelin uudiskasvua sekä vetolujuutta. Aflibersepti nosti normotensiivisten jyrsijöiden verenpainetta.
Karsinogeenisuus ja mutageenisuus
Afliberseptin karsinogeenisuutta ja mutageenisuutta ei ole arvioitu tutkimuksissa.
Hedelmällisyyden heikentyminen
Afliberseptilla ei ole tehty nimenomaan hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta arvioivia eläintutkimuksia.
Toistuvien annosten toksisuutta arvioineen tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että aflibersepti saattaa heikentää lisääntymistoimintoja ja hedelmällisyyttä. Sukukypsillä naarasmakakeilla todettiin munasarjatoiminnan ja munarakkuloiden kehityksen estymistä. Myös eläinten normaali kiimakierto häiriintyi. Sukukypsillä urosmakakeilla havaittiin siittiöiden liikkuvuuden heikkenemistä ja siittiöiden morfologisten poikkeavuuksien ilmaantuvuuden suurenemista. Näitä vaikutuksia aiheuttava altistus ei eronnut potilaiden altistuksesta. Vaikutukset korjautuivat täysin
Lisääntymis- ja kehitystoksisuus
Afliberseptin on todettu olevan alkiotoksinen ja teratogeeninen, kun sitä annettiin tiineiden kanien laskimoon 3 päivän välein organogeneesin aikana (tiineyspäivät
6.FARMASEUTTISET TIEDOT
6.1Apuaineet
Sakkaroosi
Natriumkloridi
Natriumsitraattidihydraatti
Sitruunahappomonohydraatti
Polysorbaatti 20
Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti
Mononatriumfosfaatti, monohydraatti
Natriumhydroksidi ja/tai kloorivetyhappo (pH:n säätelyyn)
Injektionesteisiin käytettävä vesi
6.2Yhteensopimattomuudet
Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.
6.3Kestoaika
Avaamaton injektiopullo 3 vuotta
Laimennettuna infuusiopussissa
Valmisteen on osoitettu säilyvän käytön aikana kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina 24 tunnin ajan
Mikrobiologiselta kannalta infuusioneste on käytettävä välittömästi.
Jos valmistetta ei käytetä välittömästi, käytönaikainen säilytysaika ja säilytysolosuhteet ovat käyttäjän vastuulla. Ne ovat normaalisti kuitenkin enintään 24 tuntia
6.4Säilytys
Säilytä jääkaapissa (2
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Laimennetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.
6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoot
•4 ml konsentraattia 5 ml injektiopullossa, joka on valmistettu kirkkaasta (tyypin I) borosilikaattilasista ja sinetöity siivekkeellisellä tulpalla, jossa on repäisykorkki ja jonka sisällä on päällystetty sinettilevy. Pakkauskoko: 1 tai 3 injektiopulloa.
•8 ml konsentraattia 10 ml injektiopullossa, joka on valmistettu kirkkaasta (tyypin I) borosilikaattilasista ja sinetöity siivekkeellisellä tulpalla, jossa on repäisykorkki ja jonka sisällä on päällystetty sinettilevy. Pakkauskoko: 1 injektiopullo.
Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.
6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet
ZALTRAP on steriili, säilöntäaineeton ja pyrogeeniton konsentraatti, joten infuusionesteen (liuos) valmistelusta huolehtii terveydenhuoltohenkilöstö turvallisuusohjeita noudattaen ja aseptista tekniikkaa käyttäen.
Infuusionesteen valmistelu
•
•Vedä potilaan tarvitseman annoksen mukainen tilavuus
•Laimenna konsentraatti haluttuun antotilavuuteen
•Käytä
•Laimennettu liuos tarkastetaan silmämääräisesti hiukkasten ja värimuutosten varalta ennen antoa. Jos siinä on värimuutoksia tai hiukkasia, käyttövalmis liuos on hävitettävä.
•
Infuusioliuoksen antaminen
Laimennettu
Infuusiolaitteiston on oltava jotakin seuraavista materiaaleista:
•polyvinyylikloridi (PVC), joka sisältää
•
•polypropeeni
•polyeteenipinnoitettu PVC
•polyuretaani
Polyvinyylideenifluoridista (PVDF) tai nailonista tehtyjä suodattimia ei saa käyttää.
Hävittäminen
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
7.MYYNTILUVAN HALTIJA
8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)
EU/1/12/814/001
EU/1/12/814/002
EU/1/12/814/003
9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 1. helmikuuta 2013
10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.
Kommentit