Zaltrap (aflibercept) – Valmisteyhteenveto - L01XX44

Tähän lääkkeeseen kohdistuu lisäseuranta. Tällä tavalla voidaan havaita nopeasti uutta turvallisuutta koskevaa tietoa. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan epäillyistä lääkkeen haittavaikutuksista. Ks. kohdasta 4.8, miten haittavaikutuksista ilmoitetaan.

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

ZALTRAP 25 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi millilitra infuusiokonsentraattia liuosta varten sisältää 25 mg afliberseptia*.

Yksi 4 ml injektiopullo konsentraattia sisältää 100 mg afliberseptia.

Yksi 8 ml injektiopullo konsentraattia sisältää 200 mg afliberseptia.

* Aflibersepti valmistetaan kiinanhamsterin munasarjasolulinjassa (CHO-K1, nisäkäsperäinen ekspressiojärjestelmä) yhdistelmä-DNA-tekniikalla.

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Infuusiokonsentraatti, liuosta varten (steriili konsentraatti).

Konsentraatti on kirkas, väritön tai vaaleankeltainen liuos.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

ZALTRAP on tarkoitettu käytettäväksi yhdessä irinotekaania/5-fluorourasiilia/foliinihappoa sisältävän solunsalpaajahoidon (FOLFIRI) kanssa levinneen kolorektaalisyövän hoitoon aikuisille, joiden tauti on resistentti oksaliplatiinia sisältävälle hoidolle tai on edennyt sen jälkeen.

4.2Annostus ja antotapa

ZALTRAP annetaan syövän lääkehoitoon perehtyneen lääkärin valvonnassa.

Annostus

ZALTRAP-valmisteen suositusannos on 4 mg/kg infuusiona laskimoon 1 tunnin aikana ennen FOLFIRI-hoitoa. Tämä muodostaa yhden hoitojakson.

Käytettävään FOLFIRI-hoitoon kuuluu irinotekaania (180 mg/m² infuusiona laskimoon 90 minuutin kuluessa) ja foliinihappoa (d- ja l-isomeerien raseeminen seos; 400 mg/m² infuusiona laskimoon

2 tunnin kuluessa), jotka annetaan yhtä aikaa päivänä 1 Y-liittimen kautta. Niiden jälkeen annetaan 5- fluorourasiilia (5-FU) 400 mg/m² boluksena laskimoon, minkä jälkeen annetaan 2400 mg/m² 5-FU- annos jatkuvana laskimoinfuusiona 46 tunnin kuluessa.

Hoitojaksot toistetaan 2 viikon välein.

ZALTRAP-hoitoa jatketaan, kunnes tauti etenee tai kehittyy sietämätöntä toksisuutta.

Annosmuutokset

ZALTRAP-hoito on lopetettava seuraavissa tilanteissa (ks. kohta 4.4):

•Vaikea verenvuoto

•Ruoansulatuskanavan perforaatio

•Fistelimuodostus

•Hypertensio, jota ei saada asianmukaisesti hallintaan verenpainelääkityksellä, tai hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia

•Sydämen vajaatoiminta ja pienentynyt ejektiofraktio

•Tromboemboliset valtimotapahtumat

•Asteen 4 tromboemboliset laskimotapahtumat (myös keuhkoemboliat)

•Nefroottinen oireyhtymä tai tromboottinen mikroangiopatia

•Vaikeat yliherkkyysreaktiot (mm. bronkospasmi, hengenahdistus, angioedeema ja anafylaksia) (ks. kohdat 4.3 ja 4.4)

•Haavan huono paraneminen, joka edellyttää lääketieteellistä hoitoa

•Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES; tunnetaan myös nimellä reversiibeli posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä, RPLS)

ZALTRAP-hoito on tauotettava vähintään 4 viikon ajaksi ennen elektiivistä leikkausta (ks. kohta 4.4).

ZALTRAP-/FOLFIRI-hoidon siirtäminen tai annosmuutokset

FOLFIRI-hoidon annosmuutokset, kun hoitoa käytetään yhdessä ZALTRAP-hoidon kanssa

Irinotekaaniin, 5-fluorourasiiliin tai foliinihappoon liittyvä muu toksisuus, ks. kyseisten valmisteiden voimassa olevat valmisteyhteenvedot.

Erityisryhmät

Iäkkäät ihmiset

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa 28,2 % potilaista oli ≥ 65-vuotiaita, mutta alle 75-vuotiaita. 5,4 % potilaista oli ≥ 75-vuotiaita. Iäkkäiden ihmisten ZALTRAP-annosta ei tarvitse muuttaa.

Maksan vajaatoiminta

ZALTRAP-hoidon käyttöä maksan vajaatoimintapotilaille ei ole tutkittu muodollisissa tutkimuksissa (ks. kohta 5.2). Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että afliberseptiannosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea maksan vajaatoiminta. Afliberseptin käytöstä vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaville ei ole tietoja.

Munuaisten vajaatoiminta

ZALTRAP-hoidon käyttöä munuaisten vajaatoimintapotilaille ei ole tutkittu muodollisissa tutkimuksissa (ks. kohta 5.2). Kliiniset tiedot viittaavat siihen, että aloitusannosta ei tarvitse muuttaa, jos potilaalla on lievä tai keskivaikea munuaisten vajaatoiminta. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavista on hyvin vähän tietoa, joten näiden potilaiden hoidossa on noudatettava varovaisuutta.

Pediatriset potilaat

Ei ole asianmukaista käyttää ZALTRAP-valmistetta pediatrisille potilaille etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän hoidossa.

Antotapa

ZALTRAP-valmisteen saa antaa vain infuusiona laskimoon 1 tunnin aikana. ZALTRAP-konsentraatti on hyperosmolaalista (1000 mOsmol/kg), joten laimentamatonta ZALTRAP-konsentraattia ei saa antaa nopeana laskimoinjektiona eikä boluksena laskimoon. ZALTRAP-valmistetta ei saa antaa injektiona silmän lasiaiseen (ks. kohdat 4.3 ja 4.4).

Kukin infuusiokonsentraattia sisältävä injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa (yhtä annosta) varten.

pienempää 2 mg/kg afliberseptiannosta. Afliberseptihoito on lopetettava kokonaan, jos hypertension hoitotasapainoa ei saada riittävän hyväksi asianmukaisella verenpainelääkityksellä tai afliberseptiannosta pienentämällä tai potilaalle kehittyy hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia (ks. kohta 4.2).

Hypertensio voi pahentaa aiempaa sydän- tai verisuonitautia. ZALTRAP-hoidossa on noudatettava varovaisuutta, jos potilaalla on anamneesissa kliinisesti merkittävä sydän- tai verisuonitauti, esim. sepelvaltimotauti tai kongestiivinen sydämen vajaatoiminta. Jos potilaalla on NYHA-luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, ZALTRAP-hoitoa ei pidä käyttää.

Sydämen vajaatoiminta ja pienentynyt ejektiofraktio

ZALTRAP-hoitoa saaneilla potilailla on raportoitu sydämen vajaatoimintaa ja pienentynyttä ejektiofraktiota. Vasemman kammion lähtötason ja sen jälkeisen toiminnan säännöllistä arviointia on harkittava, kun potilas saa Zaltrap-lääkettä. Potilaita on seurattava sydämen vajaatoiminnan ja pienentyneen ejektiofraktion oireiden ja löydösten varalta. ZALTRAP-hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy sydämen vajaatoiminta tai ejektiofraktio pienenee.

Tromboosi- ja emboliatapahtumat

Tromboemboliset valtimotapahtumat

Afliberseptihoitoa saaneilla potilailla on havaittu tromboembolisia valtimotapahtumia (mm. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, aivoverisuonitapahtuma, angina pectoris, sydämensisäinen trombi, sydäninfarkti, valtimoembolia ja iskeeminen koliitti) (ks. kohta 4.8).

Afliberseptihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy tromboembolinen valtimotapahtuma (ks. kohta 4.2).

Tromboemboliset laskimotapahtumat

Afliberseptihoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu tromboembolisia laskimotapahtumia (mm. syvä laskimotromboosi ja keuhkoembolia, joka on joissakin tapauksissa johtanut kuolemaan) (ks. 4.8).

ZALTRAP-hoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy henkeä uhkaava (asteen 4) tromboembolinen tapahtuma (kuten keuhkoembolia) (ks. kohta 4.2). Jos potilaalle kehittyy asteen 3 syvä laskimo- tromboosi, hänelle annetaan antikoagulanttihoitoa kliinisen tarpeen mukaan ja afliberseptihoitoa jatketaan. Jos tila uusiutuu asianmukaisesta antikoagulanttihoidosta huolimatta, afliberseptihoito on lopetettava. Jos potilaalla on asteen 3 tai lievempi tromboemboliatapahtuma, hänen vointiaan on seurattava tarkoin.

Proteinuria

Afliberseptihoitoa saaneilla potilailla on havaittu vaikeaa proteinuriaa, nefroottista oireyhtymää ja tromboottista mikroangiopatiaa (ks. kohta 4.8).

Ennen kutakin afliberseptin antokertaa tehdään virtsan liuskatesti ja/tai virtsan proteiini- kreatiniinisuhde arvioidaan proteinurian kehittymisen tai pahenemisen varalta. Jos virtsan liuskatestin mukaan proteiinia on ≥2+ tai proteiini-kreatiniinisuhde on > 1 tai > 100 mg/mmol, vuorokausivirtsan keräys on tarpeen.

Afliberseptin käyttö keskeytetään, jos virtsan proteiinimäärä on ≥ 2 g / 24 h. Hoito voidaan aloittaa uudelleen, kun proteiinimäärä on < 2 g / 24 h. Jos tila uusiutuu, hoito keskeytetään, kunnes virtsan proteiinimäärä on < 2 g / 24 h. Tämän jälkeen annos pienennetään tasolle 2 mg/kg. Afliberseptihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy nefroottinen oireyhtymä tai tromboottinen mikroangiopatia (ks. kohta 4.2).

Neutropenia ja neutropeeniset komplikaatiot

Neutropeenisten komplikaatioiden (kuumeinen neutropenia ja neutropeeniset infektiot) ilmaantu- vuuden on havaittu suurentuneen ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saavilla potilailla (ks. kohta 4.8).

On suositeltavaa tarkastaa täydellinen verenkuva ja valkosolujen erittelylaskenta lähtötilanteessa ja ennen kunkin afliberseptihoitojakson alkua. ZALTRAP/FOLFIRI-hoidon antoa siirretään, kunnes neutrofiiliarvo on ≥ 1,5 x 109/l (ks. kohta 4.2). G-CSF-hoitoa voidaan harkita asteen ≥ 3 neutropenian ilmaantuessa ensimmäisen kerran sekä sekundaariprofylaksina, jos potilas saattaa kuulua neutropeenisten komplikaatioiden riskiryhmään.

Ripuli ja nestehukka

Vaikean ripulin ilmaantuvuuden on havaittu suurentuneen ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saavilla potilailla (ks. kohta 4.8).

FOLFIRI-hoidon annosta muutetaan (ks. kohta 4.2), ja ripulilääkkeitä ja nesteytystä annetaan tarpeen mukaan.

Yliherkkyysreaktiot

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa ilmoitettiin vaikeita yliherkkyysreaktioita ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneilla potilailla (ks. kohta 4.8).

Jos potilaalle kehittyy vaikea yliherkkyysreaktio (mm. bronkospasmi, hengenahdistus, angioedeema tai anafylaksia), afliberseptihoito lopetetaan ja ryhdytään asianmukaisiin lääketieteellisiin toimiin (ks. kohta 4.2).

Jos ZALTRAP aiheuttaa lievän tai keskivaikean yliherkkyysreaktion (esim. kuumat aallot, ihottuma, nokkosihottuma tai kutina), afliberseptihoito keskeytetään, kunnes reaktio korjautuu. Kortikosteroidi- ja/tai antihistamiinihoito voidaan aloittaa kliinisen tarpeen mukaan. Myöhempien hoitojaksojen aikana voidaan harkita kortikosteroidien ja/tai antihistamiinien käyttöä esihoitona (ks. kohta 4.2).

Varovaisuus on tarpeen, jos hoito on aiemmin aiheuttanut potilaalle yliherkkyysreaktion, sillä joillakin potilailla on havaittu toistuvia yliherkkyysreaktioita estohoidosta (mm. kortikosteroideista) huolimatta.

Haavan huono paraneminen

Aflibersepti huononsi haavojen paranemista eläinmalleissa (ks. kohta 5.3).

Afliberseptihoidon on ilmoitettu saattavan huonontaa haavojen paranemista (haavan avautuminen, anastomoosin vuotaminen) (ks. kohta 4.8).

Afliberseptihoito on tauotettava vähintään 4 viikon ajaksi ennen elektiivistä leikkausta.

On suositeltavaa, että afliberseptihoito aloitetaan aikaisintaan 4 viikon kuluttua suuresta leikkauksesta ja vasta kun leikkaushaava on parantunut täysin. Jos kysessä on pieni kirurginen toimenpide (esim. keskuslaskimoportin asentaminen, biopsia, hampaanpoisto), afliberseptihoito voidaan aloittaa (uudelleen), kun leikkaushaava on parantunut täysin. Afliberseptihoito on lopetettava, jos haavan huono paraneminen edellyttää lääketieteellistä hoitoa (ks. kohta 4.2).

Leuan osteonekroosi (ONJ)

Leuan osteonekroositapauksia on ilmoitettu Zaltrap-hoitoa saaneilla potilailla, joista useat olivat saaneet aiemmin tai samanaikaisesti laskimonsisäistä bisfosfonaattia, joka on tunnettu leuan osteonekroosin riskitekijä. On noudatettava varovaisuutta, kun Zaltrap-valmistetta ja laskimonsisäistä bisfosfonaattia annetaan samanaikaisesti tai peräkkäin.

Invasiivinen hammastoimenpide on myös tunnettu riskitekijä. Hammastarkastusta ja asianmukaisia ennaltaehkäiseviä hammastoimenpiteitä on harkittava ennen Zaltrap-hoidon aloitusta. Jos potilas on aiemmin saanut tai saa parasta aikaa laskimonsisäistä bisfosfonaattihoitoa, invasiivisiä hammastoimenpiteitä on vältettävä, jos mahdollista (ks. kohta 4.8).

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)

PRES-oireyhtymää ei ilmoitettu vaiheen III avaintutkimuksessa etäpesäkkeistä kolorektaalisyöpää sairastavilla. Muissa tutkimuksissa PRES-oireyhtymää ilmoitettiin potilailla, jotka saivat afliberseptia joko monoterapiana tai yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.8).

PRES-oireyhtymän oireita voivat olla psyykkisen tilan muutos, kouristuskohtaukset, pahoinvointi, oksentelu, päänsärky tai näköhäiriöt. PRES-diagnoosi vahvistetaan aivojen magneettikuvauksella.

Afliberseptihoito on lopetettava, jos potilaalle kehittyy PRES (ks. kohta 4.2).

Iäkkäät ihmiset

Iäkkäillä, ≥ 65-vuotiailla ihmisillä on suurentunut ripulin, huimauksen, voimattomuuden, painon laskun ja nestehukan riski. On suositeltavaa seurata potilaan vointia huolellisesti, jotta ripulin ja nestehukan oireet ja löydökset pystytään toteamaan ja hoitamaan nopeasti ja mahdolliset riskit pystytään minimoimaan (ks. kohta 4.8).

Munuaisten vajaatoiminta

Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden afliberseptihoidosta on hyvin vähän tietoa. Afliberseptiannosta ei tarvitse muuttaa (ks. kohdat 4.2, 4.8 ja 5.2).

Toimintakyky ja muut samanaikaiset sairaudet

Jos potilaan ECOG-toimintakykyluokka on ≥ 2 tai hänellä on merkittäviä samanaikaisia sairauksia, huonojen kliinisten tulosten riski voi olla suurentunut ja potilasta on seurattava tarkoin kliinisen tilan huononemisen varhaismerkkien varalta.

Hyväksytyistä käyttöaiheista poikkeava käyttö silmän lasiaiseen

ZALTRAP on hyperosmoottinen liuos, joka ei sovi annettavaksi silmän sisään. ZALTRAP-valmistetta ei saa antaa injektiona silmän lasiaiseen (ks. kohta 4.3).

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä ja eri tutkimusten vertailuissa ei havaittu mitään farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia afliberseptin ja FOLFIRI-hoidon välillä.

4.6Fertiliteetti, raskaus ja imetys

Hedelmällisessä iässä olevat naiset / Ehkäisy miehille ja naisille

Hedelmällisessä iässä olevia naisia on kehotettava välttämään raskautta ZALTRAP-hoidon aikana, ja heille on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja lisääntymiskykyisten miesten on käytettävä tehokasta ehkäisyä hoidon aikana ja vähintään

6 kuukauden ajan viimeisen hoitoannoksen jälkeen.

Raskaus

Ei ole olemassa tietoja afliberseptin käytöstä raskaana oleville naisille. Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kohta 5.3). Angiogeneesi on kriittisen tärkeää sikiönkehityksen kannalta, joten ZALTRAP-valmisteen annon jälkeinen angiogeneesin estyminen voi olla haitaksi raskaudelle. ZALTRAP-valmistetta saa käyttää raskauden aikana vain, jos hoidon mahdolliset hyödyt ylittävät siihen mahdollisesti liittyvät riskit. Jos potilas tulee raskaaksi ZALTRAP-hoidon aikana, hänelle on kerrottava sikiöön mahdollisesti kohdistuvista riskeistä.

Imetys

ZALTRAP-valmisteen vaikutusta maidoneritykseen sekä lääkkeen erittymistä rintamaitoon ja sen vaikutuksia imetettävään lapseen ei ole tutkittu.

Ei tiedetä, erittyykö aflibersepti ihmisen rintamaitoon. Vastasyntyneeseen/imeväiseen kohdistuvia riskejä ei voida poissulkea. On päätettävä, lopetetaanko rintaruokinta vai lopetetaanko ZALTRAP- hoito, ottaen huomioon rintaruokinnasta aiheutuvat hyödyt lapselle ja hoidosta koituvat hyödyt äidille.

Hedelmällisyys

Apinatutkimusten perusteella on todennäköistä, että sekä miesten että naisten hedelmällisyys heikkenee afliberseptihoidon aikana (ks. kohta 5.3).

4.7Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

ZALTRAP-valmisteella ei ole haitallista vaikutusta ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Jos potilaalla on näköön, keskittymiskykyyn tai reaktiokykyyn vaikuttavia oireita, häntä on kehotettava välttämään ajamista ja koneiden käyttöä.

4.8Haittavaikutukset

Turvallisuusprofiilin yhteenveto

ZALTRAP-valmisteen ja FOLFIRI-hoidon yhdistelmän turvallisuutta arvioitiin vaiheen III tutkimuksessa, johon osallistuneet 1216 potilasta olivat saaneet aiempaa hoitoa etäpesäkkeiseen kolorektaalisyöpään. 611 potilasta sai ZALTRAP-valmistetta 4 mg/kg annoksina joka toinen viikko (yksi hoitojakso), ja 605 potilasta sai lume-/FOLFIRI-hoitoa. Potilaiden saamien ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitojaksojen mediaanimäärä oli 9.

Yleisimpiä haittavaikutuksia (kaikki vaikeusasteet, ilmaantuvuus ≥ 20 %), joiden ilmoitettu ilmaantuvuus oli ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä vähintään 2 % suurempi kuin lume-/FOLFIRI- ryhmässä, olivat yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen leukopenia, ripuli, neutropenia, proteinuria, aspartaattiaminotransferaasiarvojen (ASAT) suureneminen, stomatiitti, uupumus, trombosytopenia, alaniiniaminotransferaasiarvojen (ALAT) suureneminen, hypertensio, painon lasku, ruokahalun heikkeneminen, nenäverenvuodot, vatsakipu, dysfonia, seerumin kreatiniinipitoisuuden suureneminen ja päänsärky (ks. taulukko 1).

Yleisimmin ilmoitettuja asteen 3–4 reaktioita (ilmaantuvuus ≥ 5 %), joiden ilmoitettu ilmaantuvuus oli ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä vähintään 2 % suurempi kuin lume-/FOLFIRI-ryhmässä, olivat yleisyysjärjestyksessä yleisimmästä alkaen neutropenia, ripuli, hypertensio, leukopenia, stomatiitti, uupumus, proteinuria ja voimattomuus (ks. taulukko 1).

Yleisimpiä hoidon pysyvään lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia, joita ilmeni ≥ 1 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneista, olivat verisuonistoon kohdistuneet haittavaikutukset (3,8 %) kuten hypertensio (2,3 %), infektiot (3,4 %), voimattomuus/uupumus (1,6 % ja 2,1 %), ripuli (2,3 %), nestehukka (1 %), stomatiitti (1,1 %), neutropenia (1,1 %), proteinuria (1,5 %) ja keuhkoembolia (1,1 %).

Haittavaikutusten yhteenvetotaulukko

ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneilla potilailla ilmoitetut haittavaikutukset ja laboratorioarvojen poikkeavuudet verrattuna lume-/FOLFIRI-ryhmän ilmoituksiin esitetään Taulukossa 1 MedDRA- elinjärjestelmäluokittain ja yleisyysluokittain. Taulukon 1 haittavaikutukset on määritelty seuraavasti: mikä tahansa kliininen haittavaikutus tai laboratorioarvojen poikkeavuus, jonka ilmaantuvuus (kaikki asteet) oli etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän tutkimuksen afliberseptiryhmässä ≥ 2 % suurempi kuin lumeryhmässä; mukana ovat myös missä tahansa afliberseptitutkimuksessa havaitut haittavaikutukset, joiden kohdalla tämä ilmaantuvuuskynnys ei ylittynyt, mutta jotka vastasivat VEGF:n estäjien ryhmän haittavaikutuksia. Haittavaikutusten voimakkuus esitetään Yhdysvaltain National Cancer Institute -instituutin (NCI) Common Toxicity Criteria -asiakirjan (CTC) version 3.0 mukaisesti. Yleisyydet perustuvat kyseisen haittavaikutuksen kaikkiin vaikeusasteisiin, ja ne määritellään seuraavasti: hyvin yleiset (≥ 1/10), yleiset (≥ 1/100, < 1/10), melko harvinaiset (≥ 1/1 000, < 1/100), harvinaiset

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), hyvin harvinaiset (< 1/10 000), yleisyys tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin).

Huom. Haittavaikutukset on ilmoitettu MedDRA-version MEDDRA13.1 mukaisesti, ja niiden vaikeusaste on luokiteltu NCI:n CTC-asiakirjan version 3.0 mukaisesti.

(1) Ks. ”Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus” tässä kohdassa.

(2) Perustuu laboratorioarvoihin (% potilaista, joille tehtiin laboratorioarviointeja)

(3) Kliinisten ja laboratoriotietojen yhdistelmä

(4) Ei ilmoitettu etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän tutkimuksessa. PRES-oireyhtymää ilmoitettiin kuitenkin muissa tutkimuksissa potilailla, jotka käyttivät afliberseptia monoterapiana tai yhdessä muiden syöpälääkkeiden kuin FOLFIRI-hoidon kanssa.

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa ≥ 20 %:lla potilaista ilmeni anemiaa, pahoin- vointia, oksentelua, ummetusta, hiustenlähtöä, AFOS-pitoisuuksien suurenemista ja hyper- bilirubinemiaa. Näiden määrä oli samaa luokkaa molemmissa ryhmissä, eikä ZALTRAP-/FOLFIRI- hoitoryhmässä havaittu ilmaantuvuus ollut ≥ 2 % toisen ryhmän ilmaantuvuutta suurempi.

Tiettyjen haittavaikutusten kuvaus

Verenvuoto

ZALTRAP-hoitoa saavien potilaiden verenvuotoriski suurenee (koskee myös vaikeita verenvuotoja ja joskus kuolemaan johtavia verenvuototapahtumia). Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avain- tutkimuksessa verenvuotoa (kaikki asteet) ilmoitettiin 37,8 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 19,0 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista. Yleisin ilmoitettu verenvuototyyppi oli vähäinen (asteen 1–2) nenäverenvuoto, jota ilmeni 27,7 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneista potilaista. Asteen 3–4 verenvuotoa, mm. ruoansulatuskanavan verenvuotoa, hematuriaa ja toimen- piteenjälkeistä verenvuotoa, ilmoitettiin 2,9 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 1,7 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista. Muissa tutkimuksissa ZALTRAP-hoitoa saaneille potilaille on ilmaantunut vaikeaa kallonsisäistä verenvuotoa ja keuhkoverenvuotoa/veriyskää, myös kuolemaan johtaneita tapahtumia (ks. kohta 4.4).

Ruoansulatuskanavan perforaatio

ZALTRAP-hoitoa saaneilla potilailla on ilmoitettu ruoansulatuskanavan perforaatioita, myös kuolemaan johtaneita ruoansulatuskanavan perforaatioita. Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avain- tutkimuksessa ruoansulatuskanavan perforaatioita (kaikki asteet) ilmoitettiin ZALTRAP-/FOLFIRI- ryhmässä 3 potilaalla 611:sta (0,5 %) ja lume-/FOLFIRI-ryhmässä 3 potilaalla 605:stä (0,5 %). Ruoansulatuskanavan perforaatiotapahtuman vaikeusaste oli 3–4 ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän kaikilla 3 potilaalla (0,5 %) ja lume-/FOLFIRI-ryhmässä 2 potilaalla (0,3 %). Kaikissa kolmessa vaiheen III lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (kolorektaali-, haima- ja keuhkosyöpä- potilailla) ruoansulatuskanavan perforaatioiden (kaikki asteet) ilmaantuvuus oli ZALTRAP-ryhmässä 0,8 % ja lumeryhmässä 0,3 %. Asteen 3–4 ruoansulatuskanavan perforaatiotapahtumia ilmeni

0,8 %:lla ZALTRAP-ryhmän potilaista ja 0,2 %:lla lumeryhmän potilaista (ks. kohta 4.4).

Fistelimuodostus

ZALTRAP-hoitoa saaneille potilaille on ilmaantunut ruoansulatuskanavan ja muiden alueiden fisteli- muodostusta. Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa fisteleitä (sijainti anaalinen, enterovesikaalinen, enterokutaaninen, kolovaginaalinen tai intestinaalinen) ilmoitettiin ZALTRAP- /FOLFIRI-ryhmässä 9 potilaalla 611:sta (1,5 %) ja lume-/FOLFIRI-ryhmässä 3 potilaalla 605:stä (0,5 %). Asteen 3 ruoansulatuskanavan fistelimuodostusta ilmaantui ZALTRAP-ryhmässä 2 potilaalle (0,3 %) ja lumeryhmässä 1 potilaalle (0,2 %). Kaikissa kolmessa vaiheen III lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (kolorektaali-, haima- ja keuhkosyöpäpotilailla) fistelien (kaikki asteet) ilmaantuvuus oli ZALTRAP-potilailla 1,1 % ja lumehoitoa saaneilla 0,2 %. Asteen 3–4 fisteleitä ilmeni 0,2 %:lla ZALTRAP-hoitoa saaneista ja 0,1 %:lla lumehoitoa saaneista (ks. kohta 4.4).

Hypertensio

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa hypertensiota (kaikki asteet) ilmoitettiin 41,2 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 10,7 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista. ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneilla potilailla on todettu asteen 3–4 hypertension riskin suure- nemista (mm. hypertensiota ja yksi essentiaalinen hypertensiotapaus). Asteen 3 hypertensiota (joka edellytti aiemman verenpainelääkityksen muuttamista tai hoitoa useammalla kuin yhdellä lääke- valmisteella) ilmoitettiin 1,5 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 19,1 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneista. Asteen 4 hypertensiota (hypertensiivinen kriisi) ilmoitettiin yhdellä ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneella potilaalla (0,2 %). ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneille potilaille kehittynyt asteen 3–4 hypertensio alkoi 54 %:ssa tapauksista kahden ensimmäisen hoitojakson aikana (ks. kohta 4.4).

Tromboosi- ja emboliatapahtumat Tromboemboliset valtimotapahtumat

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa tromboembolisia valtimotapahtumia (mm. ohimenevä aivoverenkiertohäiriö, aivoverisuonitapahtuma, angina pectoris, sydämensisäinen trombi, sydäninfarkti, valtimoembolia ja iskeeminen koliitti) ilmoitettiin 2,6 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI- ryhmän potilaista ja 1,5 %:lla lume-/FOLFIRI-hoitoa saaneista. Asteen 3–4 tapahtumia ilmeni ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä 11 potilaalla (1,8 %) ja lume-/FOLFIRI-ryhmässä 3 potilaalla

(0,5 %). Kaikissa kolmessa vaiheen III lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (kolorektaali-, haima- ja keuhkosyöpäpotilailla) tromboembolisten valtimotapahtumien (kaikki asteet) ilmaantuvuus oli ZALTRAP-potilailla 2,3 % ja lumehoitoa saaneilla 1,7 %. Asteen 3–4 tromboembolisia valtimo- tapahtumia ilmeni 1,7 %:lla ZALTRAP-hoitoa saaneista ja 1,0 %:lla lumehoitoa saaneista (ks. kohta 4.4).

Tromboemboliset laskimotapahtumat

Tromboembolisten laskimotapahtumien ryhmä kattaa syvät laskimotromboosit ja keuhkoemboliat. Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa tromboembolisia laskimotapahtumia (kaikki asteet) ilmeni 9,3 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 7,3 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista. Asteen 3–4 tromboembolisia laskimotapahtumia ilmeni 7,9 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI- ryhmän potilaista ja 6,3 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista. Keuhkoemboliaa ilmeni 4,6 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 3,5 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista. Kaikissa kolmessa vaiheen III lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (kolorektaali-, haima- ja keuhkosyöpäpotilailla) tromboembolisten laskimotapahtumien (kaikki asteet) ilmaantuvuus oli ZALTRAP-potilailla 7,1 % ja lumepotilailla 7,1 %.

Proteinuria

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa ilmoitettiin proteinuriaa (jonka tiedot perustuvat sekä kliinisiin että laboratoriotietoihin) 62,2 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 40,7 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista. Asteen 3–4 proteinuriaa ilmeni 7,9 %:lla ZALTRAP- /FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 1,2 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista. Nefroottista oireyhtymää ilmeni 2:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaalla (0,5 %), mutta ei yhdelläkään lume-/FOLFIRI- ryhmän potilaalla. Yhdellä ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneella potilaalla oli proteinuriaa ja hypertensiota, ja hänellä todettiin tromboottinen mikroangiopatia. Kaikissa kolmessa vaiheen III lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (kolorektaali-, haima- ja keuhkosyöpäpotilailla)

nefroottisen oireyhtymän ilmaantuvuus oli ZALTRAP-potilailla 0,5 % ja lumehoitoa saaneilla 0,1 % (ks. kohta 4.4).

Neutropenia ja neutropeeniset komplikaatiot

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa 67,8 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ilmoitettiin neutropeniaa (kaikki asteet), kun taas lume-/FOLFIRI-ryhmässä vastaava osuus oli 56,3 %. Asteen 3–4 neutropeniaa ilmeni 36,7 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 29,5 %:lla lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista. Yleisin asteen 3–4 neutropeeninen komplikaatio oli kuumeinen neutropenia, jota ilmeni 4,3 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneista ja 1,7 %:lla lume-/FOLFIRI-hoitoa saaneista. Asteen 3–4 neutropeenisiä infektioita / sepsistä ilmaantui 1,5 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneista ja 1,2 %:lla lume-/FOLFIRI-hoitoa saaneista (ks. kohta 4.4).

Infektiot

Infektioiden yleisyys oli ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneilla suurempi (kaikki asteet, 46,2 %; asteet 3–4, 12,3 %) kuin lume-/FOLFIRI-hoitoa saaneilla (kaikki asteet, 32,7 %; asteet 3–4, 6,9 %). Infektioita olivat mm. virtsatieinfektio, nenänielutulehdus, ylähengitystieinfektio, keuhkokuume, katetrikohdan infektio ja hammasinfektio.

Ripuli ja nestehukka

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa ripulia (kaikki asteet) todettiin 69,2 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneista ja 56,5 %:lla lume-/FOLFIRI-hoitoa saaneista. Nestehukkaa (kaikki asteet) todettiin 9,0 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneista ja 3,0 %:lla lume-/FOLFIRI- hoitoa saaneista. Asteen 3–4 ripulia ilmoitettiin 19,3 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneista ja 7,8 %:lla lume-/FOLFIRI-hoitoa saaneista. Asteen 3–4 nestehukkaa ilmoitettiin 4,3 %:lla ZALTRAP- /FOLFIRI-hoitoa saaneista ja 1,3 %:lla lume-/FOLFIRI-hoitoa saaneista (ks. kohta 4.4).

Yliherkkyysreaktiot

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa vaikeita yliherkkyysreaktioita ilmoitettiin 0,3 %:lla ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneista ja 0,5 %:lla lume-/FOLFIRI-hoitoa saaneista (ks. kohta 4.4).

Haavan huono paraneminen

ZALTRAP-hoitoon voi liittyä haavan huonoa paranemista (haavan avautuminen, anastomoosin vuoto). Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa haavan huonoa paranemista ilmoitettiin ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä 3 potilaalla (0,5 %) ja lume-FOLFIRI-ryhmässä

5 potilaalla (0,8 %). Asteen 3 haavan huonoa paranemista ilmoitettiin ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä 2 potilaalla (0,3 %) mutta lume-/FOLFIRI-ryhmässä ei yhdelläkään potilaalla. Kaikissa kolmessa vaiheen III lumekontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa (kolorektaali-, haima- ja keuhkosyöpäpotilailla) haavan huonon paranemisen (kaikki asteet) ilmaantuvuus oli ZALTRAP- potilailla 0,5 % ja lumehoitoa saaneilla 0,4 %. Asteen 3–4 haavan huonoa paranemista ilmeni

0,2 %:lla ZALTRAP-hoitoa saaneista mutta ei kenelläkään lumehoitoa saaneista (ks. kohta 4.4).

Posteriorinen reversiibeli enkefalopatiaoireyhtymä (PRES)

PRES-oireyhtymää ei ilmoitettu vaiheen III avaintutkimuksessa etäpesäkkeistä kolorektaalisyöpää sairastavilla. Muissa tutkimuksissa PRES-oireyhtymää ilmoitettiin potilailla, jotka saivat ZALTRAP- valmistetta joko monoterapiana (0,5 %) tai yhdessä muiden syöpälääkkeiden kanssa (ks. kohta 4.4).

Muita haittavaikutuksia ja laboratorioarvojen poikkeavuuksia, joiden ilmoitettu yleisyys (kaikki asteet) oli ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä ≥ 5 % suurempi kuin lume-/FOLFIRI-ryhmässä

Seuraavien haittavaikutusten ja laboratorioarvojen poikkeavuuksien ilmoitettu yleisyys (kaikki asteet) oli ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä ≥ 5 % suurempi kuin lume-/FOLFIRI-ryhmässä (yleisyys- järjestyksessä yleisimmästä alkaen): leukopenia (78,3 % ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä ja 72,4 % lume-/FOLFIRI-ryhmässä, kaikki asteet; 15,6 % ja 12,2 %, asteet 3–4), ASAT-arvojen suureneminen (57,5 % ja 50,2 %, kaikki asteet; 3,1 % ja 1,7 %, asteet 3–4), stomatiitti (50,1 % ja 32,9 %, kaikki asteet; 12,8 % ja 4,6 %, asteet 3–4), uupumus (47,8 % ja 39,0 %, kaikki asteet; 12,6 % ja 7,8 %, asteet 3–4), trombosytopenia (47,4 % ja 33,8 %, kaikki asteet; 3,3 % ja 1,7 %, asteet 3–4), ALAT-arvojen

suureneminen (47,3 % ja 37,1 %, kaikki asteet; 2,7 % ja 2,2 %, asteet 3–4), ruokahalun heikkene- minen (31,9 % ja 23,8 %, kaikki asteet; 3,4 % ja 1,8 %, asteet 3–4), painon lasku (31,9 % ja 14,4 %, kaikki asteet; 2,6 % ja 0,8 %, asteet 3–4), dysfonia (25,4 % ja 3,3 %, kaikki asteet; 0,5 % ja 0 %, asteet 3–4), päänsärky (22,3 % ja 8,8 %, kaikki asteet; 1,6 % ja 0,3 %, asteet 3–4), voimattomuus (18,3 % ja 13,2 %, kaikki asteet; 5,1 % ja 3,0 %, asteet 3–4), palmoplantaarinen erytrodysestesiaoireyhtymä (11,0 % ja 4,3 %, kaikki asteet; 2,8 % ja 0,5 %, asteet 3–4) ja ihon hyperpigmentaatio (8,2 % ja 2,8 %, kaikki asteet; 0 % ja 0 %, asteet 3–4).

Pediatriset potilaat

Valmisteen turvallisuutta lasten hoidossa ei ole varmistettu.

Muut erityisryhmät

Iäkkäät ihmiset

Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksessa 611 potilasta sai ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa. Heistä 172 (28,2 %) oli ≥ 65-vuotiaita mutta alle 75-vuotiaita, ja 33 (5,4 %) oli ≥ 75-vuotiaita. Iäkkäillä ihmisillä (≥ 65-vuotiailla) haittavaikutusten todennäköisyys voi olla suurempi. Ripulin, huimauksen, voimattomuuden, painon laskun ja nestehukan ilmaantuvuus oli iäkkäillä ihmisillä ≥ 5 % suurempi kuin nuoremmilla. Iäkkäiden ihmisten vointia on seurattava tarkoin ripulin ja mahdollisen nestehukan varalta (ks. kohta 4.4).

Munuaisten vajaatoiminta

Kolmessa lumekontrolloidussa vaiheen III kliinisessä tutkimuksessa ZALTRAP-hoitoa saaneilla potilailla, joilla oli lähtötilanteessa lievä munuaisten vajaatoiminta (N = 352), havaittiin samankaltaisia haittavaikutuksia kuin munuaistoiminnaltaan normaaleilla potilailla (N = 642). ZALTRAP-ryhmään kuului pieni määrä potilaita, joilla oli lähtötilanteessa keskivaikea/vaikea munuaisten vajaatoiminta (N = 49). Näillä potilailla muut kuin munuaisiin liittyvät tapahtumat olivat yleisesti ottaen samaa luokkaa kuin munuaistoiminnaltaan normaaleilla potilailla, mutta nestehukan (kaikki asteet) ilmaantuvuus oli > 10 % suurempi (ks. kohta 4.4).

Immunogeenisuus

Kuten kaikkien proteiinilääkkeiden käytön yhteydessä, myös ZALTRAP-valmistetta käytettäessä saattaa ilmetä immunogeenisuutta.

Kaikissa kliinisissä syöpätautitutkimuksissa todettiin, että pienten lääkevasta-ainetittereiden ilmaantuvuus lähtötilanteen jälkeisissä lääkevasta-ainekokeissa oli samaa luokkaa sekä lumehoitoa että ZALTRAP-hoitoa saaneilla (3,3 % ja 3,8 %). Yhdelläkään potilaalla ei todettu suuria aflibersepti- vasta-ainetittereitä. ZALTRAP-ryhmässä 17 potilasta (1,6 %) ja lumeryhmässä 2 potilasta (0,2 %) sai myös positiivisen tuloksen neutraloivien vasta-aineiden määrityksessä. Etäpesäkkeisen kolorektaali- syövän avaintutkimuksen lume-/FOLFIRI-ryhmässä todettiin positiivisia tuloksia lääkevasta- ainekokeessa [18/526 (3,4 %)] useammin kuin ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä [8/521 (1,5 %)]. Etäpesäkkeisen kolorektaalisyövän avaintutkimuksen lume-/FOLFIRI-ryhmässä todettiin myös positiivisia tuloksia neutraloivien vasta-aineiden määrityksessä [2/526 (0,38 %)] useammin kuin ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä [1/521 (0,19 %)]. Positiivinen tulos immunogeenisuustutkimuksessa ei vaikuttanut millään havaittavalla tavalla afliberseptin farmakokinetiikkaan kyseisillä potilailla.

Kun otetaan huomioon, että lääkevasta-ainekokeen tulokset olivat samaa luokkaa sekä lume- että ZALTRAP-ryhmissä, ZALTRAP-hoitoon liittyvän immunogeenisuuden todellinen ilmaantuvuus on todennäköisesti yliarvioitu näissä tutkimuksissa.

Immunogeenisuustiedot riippuvat suuresti kokeen herkkyydestä ja spesifisyydestä. Vasta-aine- positiivisuuden havaittuun ilmaantuvuuteen tietyssä tutkimuksessa vaikuttavat myös monet muut tekijät, mm. näytteen käsittely, näytteenottoajankohta, muut samanaikaiset lääkevalmisteet ja perussairaus. ZALTRAP-potilailla todetun vasta-aineilmaantuvuuden vertailu muilla valmisteilla todettuun vasta-aineilmaantuvuuteen voi siis johtaa harhaan.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteenhyöty-haitta -tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Afliberseptin turvallisuudesta ei ole tietoa, jos annos on yli 7 mg/kg kahden viikon välein tai yli 9 mg/kg kolmen viikon välein. Yleisimmin havaitut haittavaikutukset olivat näillä annoksilla samankaltaisia kuin hoitoannoksillakin.

Spesifistä vastalääkettä ZALTRAP-yliannostukselle ei tunneta. Yliannostustapaukset hoidetaan ryhtymällä asianmukaisiin tukitoimiin, joihin kuuluu etenkin hypertension ja proteinurian seurantaa ja hoitoa. Lääkärin on valvottava potilaan vointia tarkoin mahdollisten haittavaikutusten varalta (ks. kohta 4.8).

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Syöpälääkkeet, muut syöpälääkkeet, ATC-koodi: L01XX44

Vaikutusmekanismi

Endoteelikasvutekijät A ja B (VEGF-A, VEGF-B) ja istukkakasvutekijä (PlGF) ovat angiogeenisten VEGF-kasvutekijöiden perheeseen kuuluvia kasvutekijöitä, joilla voi olla voimakas mitogeeninen, kemotaktinen ja verisuonten läpäisevyyteen kohdistuva vaikutus endoteelisoluihin. VEGF-A vaikuttaa kahden endoteelisolujen solukalvolla esiintyvän reseptorityrosiinikinaasin (VEGFR-1 ja VEGFR-2) kautta. PlGF ja VEGF-B sitoutuvat vain VEGFR-1:een, jota esiintyy myös valkosolujen solukalvolla. Jos VEGF-A aktivoi näitä reseptoreja liian voimakkaasti, seurauksena voi olla patologinen uudissuoni- muodostus ja verisuonten liiallinen läpäisevyys. Myös PlGF-kasvutekijä on yhteydessä patologiseen uudissuonimuodostukseen ja tulehdussolujen hakeutumiseen kasvaimiin.

Aflibersepti tunnetaan tieteellisessä kirjallisuudessa myös nimellä VEGF TRAP. Kyseessä on rekombinantti fuusioproteiini, jossa ihmisen VEGF-reseptorien 1 ja 2 solunulkoisten domeenien VEGF-kasvutekijää sitovat osat on yhdistetty ihmisen IgG1:n Fc-osaan. Aflibersepti valmistetaan yhdistelmä-DNA-tekniikalla kiinanhamsterin munasarjasolulinjassa (CHO-K-1, nisäkäsperäinen ekspressiojärjestelmä). Aflibersepti on dimeerinen glykoproteiini, jonka proteiinimolekyylipaino on 97 kilodaltonia (kDa). Se on glykosyloitunut, mikä suurentaa molekyylin kokonaismassaa 15 %, joten molekyylin kokonaispaino on 115 kDa.

Aflibersepti toimii VEGF-A:han sitoutuvana liukoisena valereseptorina, jolla on suurempi affiniteetti kuin vastaavilla luontaisilla reseptoreilla. Se vaikuttaa samalla tavalla myös rakenteellisesti saman- kaltaisiin PlGF- ja VEGF-B-ligandeihin. Aflibersepti sieppaa endogeenisen ligandin ja estää sitä sitoutumasta vastaavaan reseptoriin, jolloin reseptorivälitteinen signaalin muodostus estyy.

Aflibersepti salpaa VEGF-reseptorien aktivoitumisen ja estää endoteelisolujen lisääntymisen, jolloin kasvaimen hapen- ja ravinteidensaannista huolehtivien uudissuonien kasvu estyy.

Aflibersepti sitoutuu ihmisen VEGF-A:han (tasapainotilan dissosiaatiovakio, KD, on 0,5 pM VEGF-A165:n suhteen ja 0,36 pM VEGF-A121:n suhteen), ihmisen PlGF-tekijään (KD 39 pM PlGF-2:n suhteen) ja ihmisen VEGF-B:hen (KD 1,92 pM) ja muodostaa stabiilin, inertin kompleksin, jolla ei ole havaittavaa biologista aktiivisuutta.

Farmakodynaamiset vaikutukset

Afliberseptin anto hiirille, joilla oli ksenotransplantoitu tai allotransplantoitu kasvain, esti eri syöpätyyppien kasvua.

Kliininen teho ja turvallisuus

ZALTRAP-valmisteen tehoa ja turvallisuutta arvioitiin satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumekontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joilla oli etäpesäkkeinen kolorektaalisyöpä ja jotka olivat aiemmin saaneet oksaliplatiinipohjaista hoitoa, johon oli mahdollisesti kuulunut myös bevasitsumabi. Yhteensä 1226 potilasta satunnaistettiin (suhteessa 1:1) saamaan joko ZALTRAP-valmistetta

(N = 612; 4 mg/kg annos infuusiona laskimoon 1 tunnin kuluessa päivänä 1) tai lumelääkettä (N = 614) yhdessä 5-fluourasiilin ja irinotekaanin kanssa [FOLFIRI: irinotekaani, 180 mg/m² infuusiona laskimoon 90 minuutin kuluessa, ja foliinihappo (d- ja l-isomeerien raseeminen seos), 400 mg/m² infuusiona laskimoon 2 tunnin kuluessa; molemmat annettiin yhtä aikaa päivänä 1 Y-

liittimen kautta, minkä jälkeen annettiin 400 mg/m² suuruinen 5-FU-bolus laskimoon ja 2400 mg/m² 5-FU-annos jatkuvana infuusiona laskimoon 46 tunnin kuluessa]. Hoitojaksot toistettiin molemmissa ryhmissä 2 viikon välein. Hoitoa jatkettiin, kunnes tauti eteni tai ilmeni sietämätöntä toksisuutta.

Ensisijainen tehon päätetapahtuma oli kokonaiselossaoloaika. Hoitovalinta stratifioitiin ECOG- toimintakykyluokan (0, 1 tai 2) ja aiemman bevasitsumabihoidon (kyllä/ei) mukaan.

Hoitoryhmät olivat hyvässä tasapainossa demografisten tietojen suhteen (ikä, rotu, ECOG-toiminta- kykyluokka ja aiempi bevasitsumabihoito). Tutkimukseen satunnaistettujen 1226 potilaan mediaani- ikä oli 61 v, ja heistä 58,6 % oli miehiä. 97,8 %:n ECOG-toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 0 tai 1, ja 2,2 %:n toimintakykyluokka oli lähtötilanteessa 2. Satunnaistetuista 1226 potilaasta 89,4 % lume- /FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 90,2 % ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista oli saanut aiempaa oksaliplatiinipohjaista yhdistelmäsolunsalpaajahoitoa etäpesäkkeisen tai pitkälle edenneen syövän hoitoon. Noin 10 % potilaista (10,4 % lume-/FOLFIRI-ryhmän potilaista ja 9,8 % ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmän potilaista) oli saanut aiemmin oksaliplatiinipohjaista liitännäis- solunsalpaajahoitoa, ja tauti oli edennyt joko liitännäissolunsalpaajahoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa sen päättymisestä. 373 potilasta (30,4 %) oli saanut oksaliplatiinipohjaisen hoidon yhteydessä bevasitsumabia.

ZALTRAP-/FOLFIRI-hoidon yleiset tehoa kuvaavat tulokset verrattuna lume-/FOLFIRI-hoitoon esitetään kuvassa 1 ja taulukossa 2.

Kuva 1 – Kokonaiselossaoloaika (kk) – hoitoryhmittäiset Kaplan–Meier-käyrät – hoitoaikomuspopulaatio (ITT)

Taulukko 2 – Tärkeimmät tehoa mittaavat päätetapahtumata – ITT-populaatio

aStratifioitu ECOG-toimintakykyluokan (0, 1, tai 2) ja aiemman bevasitsumabihoidon (kyllä/ei) perusteella.

bEtenemisvapaa elinaika (perustuu riippumattoman arviointitoimikunnan arvioon kasvaimesta): merkitsevyyskynnys 0,0001

cObjektiivinen kokonaisvasteprosentti riippumattoman arviointitoimikunnan mukaan

Kokonaiselossaoloaika ja etenemisvapaa elinaika arvioitiin eri stratifiointitekijöiden mukaan. ZALTRAP-/FOLFIRI-hoidon ilmoitettu hoitovaikutus kokonaiselossaoloaikaan oli aiemmin bevasitsumabia käyttäneillä potilailla numeroiden mukaan pienempi kuin potilailla, jotka eivät olleet aiemmin altistuneet bevasitsumabille. Merkkejä hoitovaikutuksen heterogeenisyydestä ei havaittu (interaktiotesti ei merkitsevä). Aiemman bevasitsumabialtistuksen mukaan jaoteltujen tulosten yhteenveto esitetään taulukossa 3.

Taulukko 3 – kokonaiselossaoloaika ja etenemisvapaa elinaika aiemman bevasitsumabialtistuksen mukaan jaoteltuina a – ITT-populaatio

Kokonaiselossaoloajan ja etenemisvapaan elinajan tiedot analysoitiin myös ECOG- toimintakykyluokan mukaan. ECOG-toimintakykyluokassa 0 kokonaiselossaoloajan riskisuhde (95 % lv) oli 0,77 (0,64–0,93); ECOG-toimintakykyluokassa 1 se oli 0,87 (0,71–1,06). ECOG- toimintakykyluokassa 0 etenemisvapaan elinajan riskisuhde (95 % lv) oli 0,76 (0,761–0,91); ECOG- toimintakykyluokassa 1 se oli 0,75 (0,61–0,92).

Jälkianalyysien tietojen yhteenveto esitetään taulukossa 4. Analyyseistä suljettiin pois potilaat, joiden tauti eteni liitännäishoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa siitä. Potilaat on jaoteltu sen mukaan, olivatko he saaneet aiemmin bevasitsumabihoitoa.

Taulukko 4 – Jälkianalyysit, joista vain liitännäishoitoa saaneet potilaat suljettiin poisa, b

aIVRS-järjestelmän tietojen mukaan

bKun ITT-populaatiosta suljettiin pois potilaat, joiden tauti eteni liitännäishoidon aikana tai 6 kuukauden kuluessa siitä, kokonaiselossaoloajan riskisuhde (95 % lv) oli 0,78 (0,68–0,90)

[kokonaiselossaoloajan mediaani (95 % lv) lume-/FOLFIRI-ryhmässä 11,9 kk (10,88–13,01) ja ZALTRAP-/FOLFIRI-ryhmässä 13,8 kk (12,68–15,44)].

Kokonaiselossaoloajan ja etenemisvapaan elinajan muut alaryhmäanalyysit osoittivat, että ZALTRAP- /FOLFIRI-hoidolla saavutettiin parempi hoitovaikutus kuin lume-/FOLFIRI-hoidolla. Alaryhmien muodostusperusteet olivat ikä (< 65; ≥ 65), sukupuoli, etäpesäkkeiden sijainti vain maksassa, hypertensioanamneesi ja affisioituneiden elinten määrä.

Kokonaiselossaoloajan alaryhmäanalyysissä ZALTRAP-/FOLFIRI-hoitoa saaneilla < 65-vuotiailla ja ≥ 65-vuotiailla potilailla todetut hyödyt vastasivat johdonmukaisesti koko populaation tuloksia.

VELOUR-tutkimuksessa tehtiin eksploratiiviset biomerkkiaineanalyysit, joihin kuului RAS- mutaatiostatuksen analysointi 482 potilaalla 1 226 potilaasta (n = 240 afliberseptiryhmässä;

242 lumeryhmässä). Potilailla, joiden kasvaimessa oli villin tyypin RAS, kokonaiselossaoloajan (OS) riskisuhde (95 %:n luottamusväli) oli 0,7 (0,5–1,0). Kokonaiselossaoloajan mediaani oli

16,0 kuukautta afliberseptia saaneilla potilailla ja 11,7 kuukautta lumelääkettä saaneilla potilailla. Vastaavasti potilailla, joiden kasvaimessa oli RAS-mutaatioita, kokonaiselossaoloajan riskisuhde oli 0,9 (0,7–1,2) ja mediaani oli 12,6 kuukautta afliberseptia ja 11,2 kuukautta lumelääkettä saaneilla potilailla. Tämä data on eksploratiivista ja tilastollinen vuorovaikutustesti oli ei-merkitsevä (näytön puute hoidon vaikutuksen heterogeenisuudesta villin tyypin RAS- ja RAS-mutaatioalaryhmien välillä).

Pediatriset potilaat

Euroopan lääkevirasto on myöntänyt vapautuksen velvoitteesta tutkia ZALTRAP-valmisteen käyttöä kaikkien pediatristen potilasryhmien hoidossa paksusuolen ja peräsuolen adenokarsinooman hoidossa (ks. kohta 4.2 ohjeet käytöstä pediatristen potilaiden hoidossa).

5.2Farmakokinetiikka

Seuraavat farmakokineettiset tiedot perustuvat laajalti populaatiofarmakokinetiikan analyysiin, johon otettiin tiedot 1507:stä erilaisia pitkälle edenneitä syöpätauteja sairastaneesta potilaasta.

Imeytyminen

Prekliinisissä kasvainmalleissa biologisesti aktiiviset afliberseptiannokset vastasivat annoksia, joilla verenkierron vapaan afliberseptin pitoisuudet ylittävät VEGF-tekijään sitoutuneen afliberseptin pitoisuudet. VEGF-tekijään sitoutuneen afliberseptin pitoisuudet verenkierrossa suurenevat afliberseptiannoksen myötä, kunnes valtaosa saatavilla olevasta VEGF-tekijästä on sitoutunut. Kun afliberseptiannosta suurennetaan edelleen, verenkierron vapaan afliberseptin pitoisuudet suurenivat annosriippuvaisesti, mutta VEGF-tekijään sitoutuneen afliberseptin pitoisuudet suurenivat enää vain vähän.

Potilaille annetaan 4 mg/kg ZALTRAP-annos laskimoon kahden viikon välein niin, että verenkierrossa on enemmän vapaata afliberseptia kuin VEGF-tekijään sitoutunutta afliberseptia.

Suositusannoksilla (4 mg/kg kahden viikon välein) vapaan afliberseptin pitoisuudet olivat lähes vakaan tilan luokkaa toiseen hoitojaksoon mennessä, eikä kumuloitumista tapahdu juurikaan (kumulaatiosuhde vakaassa tilassa 1,2 verrattuna ensimmäiseen antokertaan).

Jakautuminen

Vapaan afliberseptin jakautumistilavuus on vakaassa tilassa noin 8 l.

Biotransformaatio

Afliberseptilla ei ole tehty metaboliatutkimuksia, sillä kyseessä on proteiini. Aflibersepti hajoaa oletettavasti pieniksi peptideiksi ja yksittäisiksi aminohapoiksi.

Eliminaatio

Vapaa aflibersepti eliminoituu lähinnä sitoutumalla endogeeniseen VEGF-tekijään ja muodostamalla sen kanssa stabiilin, inaktiivisen kompleksin. Kuten muutkin suuret proteiinit, sekä vapaa että sitoutunut aflibersepti eliminoituvat todennäköisesti hitaammin muiden biologisten mekanismien kuten proteolyyttisen katabolian kautta.

Yli 2 mg/kg annoksilla vapaan afliberseptin puhdistuma oli noin 1,0 l/vrk ja terminaalinen puoliintumisaika 6 vrk.

Suurimolekyyliset proteiinit eivät puhdistu munuaisteitse, joten munuaisteitse tapahtuva eliminaatio on todennäköisesti hyvin vähäistä.

Lineaarisuus/ei-lineaarisuus

Lääkkeen jakautuminen riippuu kohdemolekyylistä, joten vapaan afliberseptin puhdistuma on nopeampi (ei-lineaarinen) alle 2 mg/kg annoksilla, mikä johtunee afliberseptin sitoutumisesta suuremmalla affiniteetilla endogeeniseen VEGF-tekijään. Annosvälillä 2–9 mg/kg havaittava lineaarinen puhdistuma johtuu todennäköisesti saturoitumattomista biologisista eliminaatio- mekanismeista kuten proteiinikataboliasta.

Muut erityisryhmät

Iäkkäät ihmiset

Ikä ei vaikuttanut vapaan afliberseptin farmakokinetiikkaan.

Rotu

Populaatioanalyysissä ei havaittu rotuun liittyvää vaikutusta.

Sukupuoli

Sukupuoli oli merkittävin vapaan afliberseptin puhdistuman ja tilavuuden potilaskohtaista vaihtelua selittävä kovariaatti. Miehillä vapaan afliberseptin puhdistuma oli 15,5 % suurempi ja jakautumis- tilavuus 20,6 % suurempi kuin naisilla. Nämä erot eivät vaikuta altistukseen, sillä annos perustuu painoon. Annosta ei tarvitse muuttaa sukupuolen perusteella.

Paino

Paino vaikutti vapaan afliberseptin puhdistumaan ja jakautumistilavuuteen, ja afliberseptialtistus suureni 29 % potilailla, joiden paino oli ≥ 100 kg.

Maksan vajaatoiminta

ZALTRAP-hoidon käyttöä maksan vajaatoimintapotilaille ei ole tutkittu muodollisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokinetiikan analyysiin otettiin tiedot 1507:stä erilaisia pitkälle edenneitä syöpätauteja sairastaneesta potilaasta, jotka saivat ZALTRAP-hoitoa joko solunsalpaajahoidon kanssa tai ilman.

ZALTRAP-hoitoa sai 63 potilasta, joilla oli lievä maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiinipitoisuus

>1,0 x – 1,5 x viitearvojen yläraja [ULN] ja ASAT mikä tahansa), ja 5 potilasta, joilla oli keskivaikea maksan vajaatoiminta (kokonaisbilirubiinipitoisuus > 1,5 x – 3 x ULN ja ASAT mikä tahansa). Afliberseptin puhdistuma ei muuttunut näillä lievää ja keskivaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastaneilla potilailla. Vaikeaa maksan vajaatoimintaa sairastavista (kokonaisbilirubiinipitoisuus

>3 x ULN ja ASAT mikä tahansa) ei ole tietoa.

Munuaisten vajaatoiminta

ZALTRAP-hoidon käyttöä munuaisten vajaatoimintapotilaille ei ole tutkittu muodollisissa tutkimuksissa. Populaatiofarmakokinetiikan analyysiin otettiin tiedot 1507:stä erilaisia pitkälle edenneitä syöpätauteja sairastaneesta potilaasta, jotka saivat ZALTRAP-hoitoa joko solunsalpaaja- hoidon kanssa tai ilman. Tähän populaatioon kuulu 549 potilasta, joilla oli lievä munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 50–80 ml/min), 96 potilasta, joilla oli keskivaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30–50 ml/min) ja 5 potilasta, joilla oli vaikea munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma < 30 ml/min). Populaatiofarmakokinetiikan analyysissä ei havaittu kliinisesti merkittäviä eroja vapaan afliberseptin puhdistumassa eikä systeemisessä altistuksessa (AUC), kun lievää ja keskivaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita verrattiin koko tutkittuun populaatioon 4 mg/kg ZALTRAP-annoksia käytettäessä. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaneiden kohdalla johtopäätöksiä ei voida tehdä, sillä tietoja on hyvin vähän. Vaikeaa munuaisten vajaatoimintaa sairastaneita potilaita oli vähän, ja altistus oli heillä samaa luokkaa kuin munuaistoiminnaltaan normaaleilla potilailla.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toksikologia ja farmakologia eläimillä

Kun afliberseptia annettiin yhden tai kahden viikon välein makakiapinoiden laskimoon enintään

6 kuukauden ajan, seurauksena oli luumuutoksia (kasvulevyn, tukirangan ja muun luuston muutoksia) sekä nenäontelon, munuaisten, munasarjojen ja lisämunuaisten muutoksia. Afliberseptin aiheuttamia muutoksia havaittiin jo pienimmillä tutkituilla annoksilla, joiden tuottama altistus plasmassa oli lähes samaa luokkaa kuin hoitoannoksia käyttävien potilaiden altistus. Useimmat afliberseptin aiheuttamat muutokset korjautuivat 5 kuukauden lääkkeettömän vaiheen jälkeen luusto- ja nenäontelomuutoksia lukuun ottamatta. Useimpien löydösten katsottiin liittyvän afliberseptin farmakologiseen vaikutukseen.

Afliberseptin anto hidasti haavojen paranemista kanilla. Koko ihon paksuutta koskeneissa - ja ihoviiltomalleissa afliberseptin anto heikensi fibroosivastetta, uudissuonimuodostusta, epidermiksen hyperplasiaa/epiteelin uudiskasvua sekä vetolujuutta. Aflibersepti nosti normotensiivisten jyrsijöiden verenpainetta.

Karsinogeenisuus ja mutageenisuus

Afliberseptin karsinogeenisuutta ja mutageenisuutta ei ole arvioitu tutkimuksissa.

Hedelmällisyyden heikentyminen

Afliberseptilla ei ole tehty nimenomaan hedelmällisyyteen kohdistuvaa vaikutusta arvioivia eläintutkimuksia.

Toistuvien annosten toksisuutta arvioineen tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että aflibersepti saattaa heikentää lisääntymistoimintoja ja hedelmällisyyttä. Sukukypsillä naarasmakakeilla todettiin munasarjatoiminnan ja munarakkuloiden kehityksen estymistä. Myös eläinten normaali kiimakierto häiriintyi. Sukukypsillä urosmakakeilla havaittiin siittiöiden liikkuvuuden heikkenemistä ja siittiöiden morfologisten poikkeavuuksien ilmaantuvuuden suurenemista. Näitä vaikutuksia aiheuttava altistus ei eronnut potilaiden altistuksesta. Vaikutukset korjautuivat täysin 8–18 viikon kuluttua viimeisestä injektiosta.

Lisääntymis- ja kehitystoksisuus

Afliberseptin on todettu olevan alkiotoksinen ja teratogeeninen, kun sitä annettiin tiineiden kanien laskimoon 3 päivän välein organogeneesin aikana (tiineyspäivät 6–18) annoksilla, jotka olivat noin 1– 15-kertaisia suhteessa ihmisen annokseen (4 mg/kg kahden viikon välein). Havaittuja vaikutuksia olivat emon painon lasku, sikiöiden resorptioiden määrän suureneminen sekä ulkoisten ja sisäelimiin ja luustoon kohdistuvien epämuodostumien ilmaantuvuuden suureneminen sikiöillä.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Sakkaroosi

Natriumkloridi

Natriumsitraattidihydraatti

Sitruunahappomonohydraatti

Polysorbaatti 20

Dinatriumfosfaatti, heptahydraatti

Mononatriumfosfaatti, monohydraatti

Natriumhydroksidi ja/tai kloorivetyhappo (pH:n säätelyyn)

Injektionesteisiin käytettävä vesi

6.2Yhteensopimattomuudet

Koska yhteensopimattomuustutkimuksia ei ole tehty, lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden eikä liuottimien kanssa, lukuun ottamatta niitä, jotka mainitaan kohdassa 6.6.

•ZALTRAP-injektiopullo on tarkoitettu vain yhtä käyttökertaa varten. Injektiopullon tulppaa ei saa läpäistä uudelleen ensimmäisen läpäisykerran jälkeen. Käyttämätön konsentraatti tulee hävittää.

Infuusioliuoksen antaminen

Laimennettu ZALTRAP-liuos annetaan infuusiolaitteistolla, jossa on 0,2 mikronin polyeetteri- sulfonisuodatin.

Infuusiolaitteiston on oltava jotakin seuraavista materiaaleista:

•polyvinyylikloridi (PVC), joka sisältää bis(2-etyyliheksyyli)ftalaattia (DEHP)

•DEHP-vapaa PVC-muovi, joka sisältää trioktyylitrimellitaattia (TOTM)

•polypropeeni

•polyeteenipinnoitettu PVC

•polyuretaani

Polyvinyylideenifluoridista (PVDF) tai nailonista tehtyjä suodattimia ei saa käyttää.

Hävittäminen

Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie 75008 Pariisi Ranska

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/12/814/001

EU/1/12/814/002

EU/1/12/814/003

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 1. helmikuuta 2013

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.