Finnish
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Zalviso (sufentanil) – Valmisteyhteenveto - N01AH03

Updated on site: 11-Oct-2017

Lääkkeen nimiZalviso
ATC-koodiN01AH03
Lääkeainesufentanil
ValmistajaGrunenthal GmbH

1.LÄÄKEVALMISTEEN NIMI

Zalviso 15 mikrogrammaa resoribletit

2.VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT

Yksi resoribletti sisältää 15 mikrogrammaa sufentaniilia (sitraattina).

Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan

Yksi resoribletti sisältää 0,074 mg paraoranssia (sunset yellow FCF, alumiinilakka) (E110).

Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.

3.LÄÄKEMUOTO

Resoribletti.

Halkaisijaltaan 3 mm:n suuruiset Zalviso-resoribletit ovat oransseja, tasaisia, kulmista pyöristettyjä tabletteja.

4.KLIINISET TIEDOT

4.1Käyttöaiheet

Zalviso on tarkoitettu aikuispotilaille leikkauksen jälkeisen kohtalaisen tai vakavan akuutin kivun hoitoon.

4.2Annostus ja antotapa

Zalviso-valmistetta voidaan antaa vain sairaalaolosuhteissa. Zalviso-valmistetta voivat määrätä ainoastaan lääkärit, jotka hallitsevat opioidihoidon erityispiirteet, erityisesti opioidien haittavaikutukset, kuten hengityslaman (ks. kohta 4.4).

Annostus

Potilas annostelee Zalviso-resoribletteja itse Zalviso-annostelulaitteen avulla kivun lievittämiseksi. Zalviso-annostelulaite on suunniteltu antamaan yhden 15 mikrogrammaa sufentaniilia sisältävän resoribletin korkeintaan 72 tunnin pituisen aikajakson aikana, joka on hoidon suositeltu enimmäiskesto, potilaan kokeman tarpeen mukaan siten, että annosten välillä on vähintään

20 minuutin tauko (lukittu antoväli). Ks. kohta ”Antotapa”.

Iäkkäät potilaat

Sufentaniiliresoriblettien käyttöä ei tutkittu iäkkäiden potilaiden erityisryhmässä. Kliinisissä tutkimuksissa noin 30 % tutkimuksiin otetuista henkilöistä oli iältään 65–75 -vuotiaita. Turvallisuuden ja tehon havaittiin olevan iäkkäillä potilailla samaa luokkaa kuin nuoremmilla aikuisilla (ks.

kohta 5.2).

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta

Sufentaniiliresoriblettien käyttöä ei tutkittu maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden erityisryhmässä. Sufentaniilin käytöstä tällaisilla potilailla on vain rajallisesti tietoa. Zalviso-valmistetta tulee antaa varoen, jos potilas sairastaa kohtalaista tai vakavaa maksan tai vakavaa munuaisten vajaatoimintaa (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Zalviso-valmisteen turvallisuutta ja tehoa alle 18-vuotiaiden lasten hoidossa ei ole varmistettu. Tietoja ei ole saatavilla.

Antotapa

Ainoastaan kielen alle.

Zalviso-resoribletit annostellaan itse Zalviso-annostelulaitteen avulla, jonka potilas käynnistää vain lievittääkseen kokemaansa kipua (ks. kohta 6.6).

Annostellun resoribletin annetaan liueta kielen alla, eikä sitä pidä rikkoa, purra tai niellä. Potilaiden ei pidä syödä tai juoda ja heidän pitää välttää puhumista 10 minuutin ajan jokaisen Zalviso-annoksen jälkeen.

Maksimiannos Zalviso-annostelulaitteella kielen alle annosteltavaa sufentaniilia on 45 mikrogrammaa tunnissa (3 annosta).

Jos potilas käyttää jatkuvasti maksimiannosta, yksi patruuna riittää 13 tunnin ja 20 minuutin ajaksi. Tarvittaessa käyttöön voi ottaa uuden Zalviso-patruunan.

Ohjeet Zalviso-annostelulaitteen valmisteluun ja käyttöön ennen annostelun aloittamista, ks. kohta 6.6.

4.3

Vasta-aiheet

-

Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.

-

Merkittävä hengityslama.

4.4

Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet

Hengityslama

Sufentaniili voi aiheuttaa hengityslaman, jonka vakavuusaste on annosriippuvainen. Sufentaniilin vaikutuksia hengitykseen on arvioitava kliinisessä seurannassa, esim. tarkkailemalla hengitystiheyttä, sedaatiotasoa ja happisaturaatiota. Hengityksen vajaatoimintaa sairastavilla potilailla ja potilailla, joilla hengityksen varatila on vähentynyt, riski on suurempi. Sufentaniilin aiheuttamaa hengityslamaa voidaan hoitaa opioidiantagonisteilla. Antagonistien annostelu voidaan joutua toistamaan, koska hengityslaman kesto voi olla pidempi kuin antagonistin vaikutusaika (ks. kohta 4.9).

Kallonsisäinen paine

Sufentaniilia on käytettävä varoen potilailla, jotka ovat erityisen alttiita hiilidioksidiretention vaikutuksille aivoissa, kuten potilailla, joilla on merkkejä kallonsisäisen paineen kasvusta tai tajunnan heikentymisestä. Sufentaniili voi sekavoittaa päävammasta kärsivän potilaan kliinisen tilanteen etenemistä. Sufentaniilia on käytettävä aivokasvainpotilailla varoen.

Sydämeen ja verisuoniin liittyvät vaikutukset

Sufentaniili voi aiheuttaa sydämen harvalyöntisyyttä. Siksi sitä on käytettävä varoen potilailla, joilla esiintyy tai on esiintynyt sydämen harvalyöntisyyttä.

Sufentaniili voi aiheuttaa hypotensiota erityisesti hypovoleemisilla potilailla. Vakaan valtimopaineen ylläpitämiseksi on käytettävä asianmukaisia keinoja.

Maksan tai munuaisten vajaatoiminta

Sufentaniili metaboloituu pääasiassa maksassa ja erittyy virtsaan ja ulosteeseen. Vaikutuksen kesto voi pitkittyä vaikeaa maksan tai munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla. Zalviso-valmisteen käytöstä tällaisilla potilailla on vain rajallisesti tietoa. Maksan kohtalaista tai vakavaa tai munuaisten vakavaa vajaatoimintaa sairastavia potilaita on seurattava huolellisesti sufentaniilin yliannostuksen varalta (ks. kohta 4.9).

Väärinkäytön mahdollisuus ja siedettävyys

Sufentaniilia voidaan mahdollisesti käyttää väärin. Tämä on huomioitava sufentaniilia määrättäessä ja annettaessa, jos on aihetta pelätä tavallista suurempaa väärinkäytön tai ohjeista poikkeavan käytön riskiä.

Pitkäaikaisessa opioidihoidossa sekä potilailla, jotka ovat riippuvaisia opioideista, kivunlievitykseen saatetaan tarvita suurempia annoksia kuin Zalviso-laitteella on mahdollista antaa.

Maha-suolikanavaan liittyvät vaikutukset

Sufentaniili voi µ-opioidireseptoriagonistina hidastaa maha-suolikanavan liikkeitä. Siksi Zalviso-valmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on riski saada suolen tukkeuma.

Sufentaniili voi µ-opioidireseptoriagonistina aiheuttaa Oddin sulkijan spasmin. Siksi Zalviso-valmistetta on käytettävä varoen potilailla, joilla on jokin sappitiehyisiin liittyvä sairaus, kuten akuutti pankreatiitti.

Muut

Terveydenhuollon ammattilaisen on varmistuttava ennen valmisteen käyttöä siitä, että potilaita on asianmukaisella tavalla neuvottu Zalviso-annostelulaitteen käytössä, jotta he pystyvät itse annostelemaan tabletteja itse leikkauksen jälkeisen kivun lievittämiseksi tarpeen mukaan. Zalviso-valmistetta voivat käyttää vain ne potilaat, jotka ymmärtävät ja noudattavat annostelulaitteen käytöstä heille annettuja ohjeita. Terveydenhuollon ammattilaisen on huomioitava potilaan (esim. visuaaliset ja kognitiiviset) edellytykset käyttää laitetta asianmukaisella tavalla.

Apuaineet

Zalviso-resoribletit sisältävät atsoväriä nimeltä paraoranssi (sunset yellow FCF, alumiinilakka) (E110). Se saattaa aiheuttaa allergisia reaktioita.

4.5Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset

Yhteisvaikutukset sytokromi P450-3A4 -entsyymin kanssa

Sufentaniili metaboloituu pääasiassa ihmisen sytokromi P450-3A4 -entsyymin kautta. Ketakonatsoli, voimakas CYP3A4:n estäjä, voi nostaa kielen alle annetun sufentaniilin systeemistä altistusta merkitsevästi (maksimipitoisuus plasmassa (Cmax) nousee 19 %, vaikuttavan aineen kokonaisaltistus (AUC) nousee 77 %) ja pidentää maksimipitoisuuden saavuttamiseen kuluvaa aikaa 41 %. On mahdollista, että muilla voimakkailla CYP3A4:n estäjillä (esim. itrakonatsolilla, ritonaviirilla) on samankaltaisia vaikutuksia. Lisääntyneeseen altistukseen liittyvää tehon tai siedettävyyden muutosta kompensoitaisiin käytännössä muuttamalla annostelutiheyttä (ks. kohta 4.2).

Keskushermostoa lamaavat aineet

Keskushermostoa lamaavien aineiden, kuten barbituraattien, bentsodiatsepiinien, neuroleptien tai muiden opioidien, halogeenikaasujen tai muiden epäselektiivisten keskushermostoa lamaavien aineiden (esim. alkoholin) samanaikainen käyttö voi lisätä hengityslamaa.

Monoamiinioksidaasin (MAO) estäjät

MAO:n estäjien käytön lopettamista suositellaan yleensä kaksi viikkoa ennen Zalviso-hoidon aloittamista, koska opioidikipulääkkeiden käytön yhteydessä on raportoitu MAO:n estäjien tehon vakavaa ja ennalta arvaamatonta voimistumista.

Muut

Yhteisvaikutuksia muiden kielen alle annettavien tuotteiden kanssa tai sellaisten tuotteiden kanssa, joiden on tarkoitus liueta/vaikuttaa suuontelossa, ei tutkittu, ja samanaikaista annostelua on siksi syytä välttää.

4.6Hedelmällisyys, raskaus ja imetys

Raskaus

Sufentaniilin käytöstä raskaana oleville naisille ei ole riittävästi tietoa, jotta sen mahdollisia haitallisia vaikutuksia voitaisiin arvioida. Toistaiseksi ei ole viitteitä siitä, että sufentaniilin käyttö raskauden aikana lisäisi synnynnäisten epämuodostumien riskiä.

Sufentaniili läpäisee istukan.

Eläinkokeissa on havaittu lisääntymistoksisuutta (ks. kappale 5.3).

Zalviso-valmisteen käyttöä ei suositella raskauden aikana eikä sellaisten naisten hoitoon, jotka voivat tulla raskaaksi ja jotka eivät käytä ehkäisyä.

Imetys

Sufentaniili erittyy ihmisen rintamaitoon, kun se annostellaan laskimonsisäisesti; siksi on noudatettava varovaisuutta, kun Zalviso-valmistetta annetaan imettäville naisille. Rintaruokintaa ei suositella sufentaniilia annettaessa, koska vastasyntyneillä/imeväisillä on riski saada opioidi- tai toksisia vaikutuksia (ks. kohta 4.9).

Hedelmällisyys

Sufentaniilin vaikutuksesta naisten tai miesten hedelmällisyyteen ei ole tietoa.

4.7 Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn

Sufentaniililla on huomattava vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn. Potilaita on neuvottava olemaan ajamatta autoa ja käyttämättä koneita, jos heillä Zalviso-hoidon yhteydessä tai sen jälkeen esiintyy uneliaisuutta, pyörryttävää oloa tai näköhäiriöitä. Potilaat voivat ajaa autoa ja käyttää koneita vain, jos edellisestä Zalviso-annoksesta on kulunut riittävästi aikaa.

4.8 Haittavaikutukset

Turvallisuusyhteenveto
Sufentaniilin vakavin haittavaikutus on hengityslama, joka saattaa johtaa apneaan ja hengityksen pysähtymiseen (ks. kohta 4.4).
Näiden kliinisten tutkimusten yhdistettyjen turvallisuustietojen perusteella pahoinvointi ja oksentelu olivat yleisimmin raportoituja haittavaikutuksia (yleisyys ≥ 1/10).
Taulukoitu lista haittavaikutuksista
Alla olevaan taulukkoon on koottu muilla sufentaniilia sisältävillä lääkevalmisteilla kliinisissä tutkimuksissa ja myyntiluvan myöntämisen jälkeen havaitut haittavaikutukset. Yleisyys on määritelty seuraavasti:
Hyvin yleinen ≥ 1/10
Yleinen≥ 1/100 ja < 1/10 Melko harvinainen ≥ 1/1 000 ja < 1/100 Harvinainen ≥ 1/10 000 ja < 1/1 000 Hyvin harvinainen < 1/10 000
Tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)
6

MedDRA-elinjärjestelmäluokitus

Hyvin

Yleinen

Melko

Tuntematon

 

yleinen

 

harvinainen

 

Immuunijärjestelmä

 

 

Yliherkkyys*

Anafylaktinen

 

 

 

 

sokki

 

 

 

 

 

Psyykkiset häiriöt

 

Sekavuustila

Haluttomuus*

 

 

 

 

Hermostuneisuus*

 

Hermosto

 

Pyörryttävä olo

Uneliaisuus

Kouristukset

 

 

Päänsärky

Parestesia

Kooma

 

 

Sedaatio

Ataksia*

 

 

 

 

Dystonia*

 

 

 

 

Hyperrefleksia*

 

Silmät

 

 

Näköhäiriöt

Mioosi

Sydän

 

Nopeutunut

Hidastunut

 

 

 

sydämen syke

sydämen syke*

 

 

 

 

 

 

Verisuonisto

 

Kohonnut

 

 

 

 

verenpaine

 

 

 

 

Laskenut

 

 

 

 

verenpaine

 

 

Hengityselimet, rintakehä ja

 

Hengityslama

Apnea

Hengityksen

välikarsina

 

 

 

pysähtyminen

 

 

 

 

 

Ruoansulatuselimistö

Pahoinvointi

Ummetus

Suun kuivuminen

 

 

Oksentelu

Dyspepsia

 

 

Iho ja ihonalainen kudos

 

Kutina

Liikahikoilu

Punoitus

 

 

 

Ihottuma

 

 

 

 

Ihon kuivuminen*

 

Luusto, lihakset ja sidekudos

 

Tahdosta

 

 

 

 

riippumattomat

 

 

 

 

lihasspasmit

 

 

 

 

Lihasten

 

 

 

 

nykiminen*

 

 

 

 

 

 

 

Munuaiset ja virtsatiet

 

Virtsaretentio

 

 

 

 

 

 

 

Yleisoireet ja antopaikassa

Kuume

 

Vilunväristykset

Vieroitusoireet

todettavat haitat

 

 

Astenia

 

 

 

 

 

 

* ks. “Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus”

Valikoitujen haittavaikutusten kuvaus

Muiden µ-opioidireseptoriin vaikuttavien aineiden pitkäaikaisen käytön jälkeen hoidon äkillisen lopettamisen yhteydessä havaittiin vieroitusoireita.

Kaikkia haittavaikutuksia ei havaittu Zalviso-valmisteen kliinisissä tutkimuksissa. Näiden yleisyydet määritettiin sufentaniilin laskimonsisäisestä annostelusta saaduista tiedoista: yleinen – lihasten nykiminen; melko harvinainen – yliherkkyys, haluttomuus, hermostuneisuus, ataksia, dystonia, hyperrefleksia, hidastunut sydämen syke ja kuiva iho.

Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen

On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen hyöty–haitta-tasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista liitteessä V luetellun kansallisen ilmoitusjärjestelmän kautta.

4.9Yliannostus

Merkit ja oireet

Sufentaniilin yliannostus näkyy sen farmakologisten vaikutusten voimistumisena. Yksilöllisestä herkkyydestä riippuen kliininen kuva määritellään hengityslaman vakavuusasteen perusteella. Tämä voi vaihdella hypoventilaatiosta hengityksen pysähtymiseen. Muita mahdollisesti ilmeneviä oireita ovat tajunnan menetys, kooma, kardiovaskulaarinen sokki ja lihasjäykkyys.

Hoito

Yliannostuksen hoidossa on keskityttävä µ-opioidireseptoriagonismin oireiden hoitoon, kuten hapen antamiseen. Ensisijainen huomio on kiinnitettävä hengitysteiden tukkeumiin ja hengityksen tukemisen tai kontrolloimisen välttämättömyyteen.

Hengityslaman ilmetessä on annosteltava opiaattiantagonistia (esim. naloksonia). Myös suoremmat vastakeinot saattavat olla tarpeen. Opiaattiantagonistin sufentaniilia lyhyempi vaikutusaika on otettava huomioon. Siinä tapauksessa opioidiantagonistia voidaan annostella toistuvasti tai infuusiona.

5.FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET

5.1Farmakodynamiikka

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Opioidianesteetit, ATC-koodi: N01AH03

Vaikutusmekanismi

Sufentaniili on synteettinen, voimakas opioidi, joka sitoutuu erittäin selektiivisesti µ- opioidireseptoreihin. Sufentaniili on µ-opioidireseptorien täydellinen agonisti.

Sufentaniili ei aiheuta histamiinin vapautumista. Kaikki sufentaniilin vaikutukset voidaan estää välittömästi ja kokonaan annostelemalla spesifistä antagonistia, kuten naloksonia.

Ensisijaiset farmakodynaamiset vaikutukset

Kivunlievitys:

Sufentaniilin kipua lievittävän vaikutuksen arvellaan välittyvän µ-opioidireseptorien aktivaatiosta pääasiassa keskushermoston alueella, mikä aiheuttaa muutoksia sekä kipuaistimuksessa että - vasteessa. Ihmisissä se on 7–10 kertaa fentanyyliä ja 500 – 1 000 kertaa morfiinia voimakkaampi (suun kautta annosteltuna). Koska sufentaniili on hyvin lipofiilinen, se voidaan antaa kielen alle ja kipua lievittävä vaikutus alkaa nopeasti.

Toissijaiset farmakodynaamiset vaikutukset

Hengityslama

Sufentaniili voi aiheuttaa hengityslaman (ks. kohta 4.4) ja lisäksi heikentää yskänrefleksiä.

Muut vaikutukset keskushermostossa:

Laskimonsisäisesti annosteltujen suurten sufentaniiliannosten tiedetään aiheuttavan lihasjäykkyyttä, todennäköisesti niiden mustatumakkeeseen ja dorsaaliseen striatumiin kohdistuvan vaikutuksen takia. Hypnoottinen aktiivisuus voidaan osoittaa aivosähkökäyrätutkimuksessa.

Maha-suolikanavaan liittyvät vaikutukset

Sufentaniilin kipua lievittävät plasmapitoisuudet saattavat aiheuttaa pahoinvointia ja oksentelua ärsyttämällä kemoreseptorialuetta.

Sufentaniilin maha-suolikanavaan liittyviä vaikutuksia ovat propulsiivisen liikkeen hidastuminen, erityksen väheneminen ja maha-suolikanavan sulkijalihasten lisääntynyt lihastonus (jopa spasmit) (ks. kohta 4.4).

Sydämeen ja verisuoniin liittyvät vaikutukset

Laskimonsisäisesti annostellut pienet sufentaniiliannokset ovat yhteydessä luultavimmin vagaaliseen (kolinergiseen) aktiivisuuteen, mikä aiheuttaa lievää sydämen harvalyöntisyyttä ja vähentää hieman systeemisen verenkierron vastusta, mutta ei laske merkittävästi verenpainetta (ks. kohta 4.4). Sydämeen ja verisuoniin liittyvä vakaus on myös vähäisten sydämen esikuormitukseen, sydämen iskutilavuuteen ja sydänlihaksen hapenkulutukseen kohdistuvien vaikutusten tulosta. Sufentaniililla ei havaittu olevan suoria vaikutuksia sydänlihaksen toimintaan.

Kliininen teho ja turvallisuus

Kivunlievitys:

Zalviso-valmisteen teho potilaan ohjaamassa kivunlievityksessä osoitettiin kolmessa faasin III kliinisessä tutkimuksessa, joissa tarkasteltiin akuuttia, leikkauksen jälkeistä nosiseptiivista ja viskeraalista kipua (suuren vatsan alueen tai ortopedisen leikkauksen jälkeistä kipua): Kaksi tutkimuksista oli lumelääkekontrolloituja kaksoissokkotutkimuksia (Zalviso n= 430 potilasta; lumelääke n= 161 potilasta) ja yksi niistä oli avoin, aktiivisella vertailuaineella kontrolloitu tutkimus (Zalviso n= 177 potilasta; morfiini n= 180 potilasta).

Potilaita hoidettiin Zalviso-annossuunnitelmalla, jossa 15 mikrogrammaa sufentaniilia annettiin kielen alle tarpeen mukaan vähintään 20 minuutin lukituin antovälein 72 tunnin aikana.

Paremmuus lumelääkkeeseen nähden osoitettiin faasin III lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa, joissa ensisijainen päätetapahtuma oli kivun intensiteetissä havaitun eron aikapainotettu summa lähtötasolta 48 tuntiin (SPID48; p 0,001) ja toissijaiset päätetapahtumat, aikapainotettu SPID (p 0,004), kokonaiskivunlievitys (p 0,004) ja potilaiden kokonaisarvio (p 0,007) 24, 48 ja 72 tunnin kohdalla. 48 tunnin jälkeen yli puolet Zalviso-ryhmän potilaista koki kivun lievittyneen merkittävästi (30 % vastaajista) näissä tutkimuksissa (viskeraalinen kipu 60 %, nosiseptiivinen kipu 54,9 %).

Merkittävästi suurempi osuus potilaista (78,5 %) arvioi Zalviso-kivunlievitysmenetelmän ”hyväksi” tai ”erinomaiseksi” potilaan itse ohjaamaa laskimonsisäistä morfiinilla tapahtuvaa kivunlievitystä saaneisiin potilaisiin (65,5 %) verrattuna (ensisijainen päätetapahtuma 48 tunnin kohdalla; p= 0,007). Kaikissa kolmessa faasin III tutkimuksessa potilaat kertoivat kivun lievittyneen kliinisesti merkittävällä tavalla Zalviso-hoidon ensimmäisen tunnin aikana (kivun intensiteetissä havaittu ero lähtötasoon verrattuna ja kokonaiskipuvaste > 1 NRS). Zalviso arvioitiin terveydenhuollon ammattilaisten parissa myös helpommaksi käyttää (p= 0,017).

Kuten aktiivikontrolloidussa tutkimuksessa osoitettiin, keskimääräinen aika Zalviso-annosten välillä oli ensimmäisten 48 tunnin aikana noin kaksinkertainen verrattuna potilaan itse ohjaamaan laskimonsisäiseen morfiinilla tapahtuvaan kivunlievitykseen (noin 80 minuuttia vs. noin 45 minuuttia).

Potilaat, joita hoidettiin Zalviso-valmisteella 48–72 tuntia kolmessa kontrolloidussa tutkimuksessa, käyttivät hyvin erilaisia määriä käytettävissä olevasta 216 annoksesta, keskimäärin 49 annosta/potilas (vaihteluväli 8–153 annosta), ja suurin osa potilasta (69,7 %) käytti 24–72 annosta.

Hengityslama

Analgeettiset Zalviso-annokset aiheuttivat kliinisissä tutkimuksissa joillakin potilailla hengitystä lamaavia vaikutuksia. Faasin III aktiivisella vertailuaineella kontrolloidussa tutkimuksessa happisaturaation alenema oli samansuuruinen Zalviso-ryhmässä ja ryhmässä, jossa potilaat ohjasivat itse laskimonsisäistä, morfiinilla tapahtuvaa kivunlievitystä. Potilaita, joilla esiintyi riittämätöntä happisaturaatiota, oli tilastollisesti merkitsevästi pienempi prosenttiosuus, kun heille oli annosteltu Zalviso-resoribletteja (19,8 %) annostelulaitteella, verrattuna potilaan itse ohjaamaan morfiinilla tapahtuvaan kivunlievitykseen i.v. (30,0 %). Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että laskimonsisäisesti annosteltuna sufentaniili aiheuttaa vähemmän hengityslamaa kuin samalla tavoin kipua lievittävät fentanyyliannokset.

5.2Farmakokinetiikka

Imeytyminen

Kielen alle annostellun sufentaniilin farmakokinetiikkaa voidaan kuvata ensimmäisen asteen imeytymisen kinetiikkaa noudattavalla kolmitilamallilla. Tämä antoreitti tuottaa suuremman absoluuttisen biologisen hyötyosuuden, koska siinä vältetään suoli- ja ensikierron 3A4-entsyymimetabolia maksassa.

Keskimääräinen absoluuttinen biologinen hyötyosuus yksittäisen kielen alle annostellun Zalviso-annoksen jälkeen, verrattuna yhden minuutin pituiseen laskimonsisäiseen 15 mikrogramman suuruiseen sufentaniili-infuusioon oli 59 %. Tätä voidaan verrata biologiseen hyötyosuuteen, joka suun kautta tapahtuvan annostelun (nielemisen) yhteydessä on huomattavasti matalampi, 9 %. Kliinisissä tutkimuksissa biologinen hyötyosuus laski toistuvan annostelun aikana 37,6 %. Suuonteloon tapahtuvaa annostelua tarkastelleessa tutkimuksessa biologinen hyötyosuus nousi

78 %:iin, kun tabletit asetettiin etualahampaiden eteen.

Sufentaniilin maksimipitoisuus saavutetaan noin 50 minuuttia yksittäisen annoksen jälkeen; toistuvassa annostelussa tämä laskee noin 20 minuuttiin. Kun Zalviso-valmistetta annosteltiin 20 minuutin välein, plasmapitoisuuden tasapainotila saavutettiin 13 annoksen jälkeen.

Jakautuminen

Sufentaniilin keskeinen jakautumistilavuus laskimonsisäisen annostelun jälkeen on noin 14 litraa ja jakautumistilavuus tasapainotilassa noin 350 litraa.

Biotransformaatio

Biotransformaatio tapahtuu ensisijaisesti maksassa ja ohutsuolessa. Sufentaniili metaboloituu ihmisissä pääasiassa sytokromi P450-3A4 -entsyymijärjestelmän kautta (ks. kohta 4.5). Sufentaniili metaboloituu nopeasti useiksi inaktiivisiksi metaboliiteiksi, ja tärkeimmät eliminaatioreitit ovat oksidatiivinen N- ja O-dealkylaatio.

Eliminaatio

Plasman kokonaispuhdistuma yksittäisen laskimonsisäisen annostelun jälkeen on noin 917 l/min. Noin 80 % laskimonsisäisesti annostellusta sufentaniiliannoksesta erittyy 24 tunnin kuluessa. Vain 2 % annoksesta erittyy muuttumattomassa muodossa. Puhdistumaan eivät vaikuta rotu, sukupuoli, munuaisarvot, maksa-arvot tai muut samaan aikaan vaikuttavat CYP3A4:n substraatit.

Kliinisesti merkitykselliset plasmapitoisuudet määräytyvät lähinnä sen mukaan, kuinka nopeasti annostelun loputtua sufentaniilin plasmapitoisuus laskee Cmax-arvosta puoleen (kontekstista riippuvainen puoliintumisaika), ei niinkään terminaalisen puoliintumisajan mukaan. Yksittäisen

annoksen jälkeen kontekstista riippuvaisen puoliintumisajan mediaani oli 2,2 tuntia. Toistuvassa annostelussa se nousi 2,5 tuntiin. Näin ollen annostelu kielen alle pidentää huomattavasti vaikutusaikaa laskimonsisäiseen sufentaniiliannosteluun verrattuna (kontekstista riippuvainen puoliintumisaika 0,14 tuntia). Samankaltaisia kontekstista riippuvaisia puoliintumisaikoja havaittiin sekä yksittäisen annoksen että toistuvan annostelun jälkeen. Tämä osoittaa, että vaikutusaika resoribletin toistuvan annostelun jälkeen on johdonmukainen ja ennustettavissa.

Yksittäisen 15 mikrogramman sufentaniiliresoribletin annostelun jälkeen terminaalivaiheen keskimääräisten puoliintumisaikojen havaittiin olevan 6–10 tuntia. Toistuvan annostelun jälkeen keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika määritettiin jopa 18 tunnin pituiseksi. Tämä johtui toistuvassa annostelussa saavutetusta korkeammasta sufentaniilin plasmapitoisuudesta ja mahdollisuudesta mitata näitä pitoisuuksia pidemmän aikaa.

Erityisryhmät

Munuaisten vajaatoiminta

Zalvison käytön jälkeen potilailla ja terveillä vapaaehtoisilla (N = 700) suoritettu plasman sufentaniilipitoisuuksien populaatiofarmakokineettinen analyysi, joka sisälsi 75 potilasta, joilla oli kohtalainen munuaisten vajaatoiminta ja 7 potilasta, joilla oli vakava munuaisten vajaatoiminta, ei viitannut siihen, että munuaisten toiminta olisi puhdistuman merkittävä kovariaatti. Johtuen kuitenkin siitä, että vakavaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavia potilaita oli vain vähän, Zalviso-valmistetta on käytettävä näille potilaille varoen (ks. kohta 4.4).

Maksan vajaatoiminta

Potilailla ja terveillä vapaaehtoisilla (N = 700) suoritetun Zalviso-valmisteen populaatiofarmakokineettisen analyysin perusteella, joka analyysi sisälsi 13 potilasta, joilla oli kohtalainen maksan vajaatoiminta ja 6 potilasta, joilla oli vakava maksan vajaatoiminta, maksan toiminnan ei todettu olevan puhdistuman merkittävä kovariaatti. Koska potilaita, joilla oli kohtalainen tai vakava maksan vajaatoiminta, oli vain vähän, on mahdollista, että maksan toimintahäiriön mahdollista vaikutusta puhdistuman kovariaattina ei ole havaittu. Siksi Zalviso-valmistetta on käytettävä näille potilaille varoen (ks. kohta 4.4).

Pediatriset potilaat

Zalviso-valmisteen farmakokinetiikasta pediatrisilla potilailla ei ole tietoa.

Farmakokineettistä tietoa sufentaniilia laskimonsisäisesti saaneista lapsipotilaista on rajallisesti.

Iäkkäät potilaat

Zalviso-valmisteen käyttöä ei tutkittu iäkkäiden potilaiden erityisryhmässä. Farmakokineettiset tiedot sufentaniilin laskimonsisäisestä annostelusta eivät tuoneet esiin ikään liittyviä eroja. Faasin III lumelääkekontrolloiduissa tutkimuksissa noin 20 % tutkimuksiin otetuista henkilöistä oli iäkkäitä

(≥ 75-vuotiaita) ja noin 30 % tutkimuksiin otetuista henkilöistä olivat iältään 65–75 -vuotiaita. Populaatiofarmakokineettiset tutkimukset osoittivat ikään liittyvän vaikutuksen, sillä iäkkäillä potilailla (yli 65-vuotiailla) puhdistuma pieneni 27 %. Koska tämä ikään liittyvä vähenemä on pienempi kuin tutkimushenkilöiden välillä havaittu 30–40 %:n vaihtelu sufentaniilin altistusarvoissa, tätä vaikutusta ei pidetä kliinisesti merkittävänä, erityisesti koska Zalviso-valmistetta käytetään vain tarpeen mukaan.

Populaatiofarmakokinetiikka

Kun potilaat määräsivät itse Zalviso-valmisteen kipua lievittävän vaikutuksen, sufentaniilin plasmapitoisuudet olivat keskimäärin 60–100 pg/ml kaksi päivää kestäneessä käytössä, eikä ikään, painoindeksiin tai lievään tai kohtalaiseen munuaisten tai maksan vajaatoimintaan liittyviä vaikutuksia havaittu.

Potilaat, joiden painoindeksi > 30 kg/m2

Populaatiofarmakokineettinen analyysi, jossa painoindeksi oli kovariaattina, osoitti, että potilaat, joiden painoindeksi oli > 30 kg/m2, ottivat annoksia tiheämmin.

5.3Prekliiniset tiedot turvallisuudesta

Toistuvan annostelun toksisuus

Sufentaniilin on osoitettu aiheuttavan monenlaisissa koe-eläimissä (koira, rotta, marsu, hamsteri) opioidien kaltaisia vaikutuksia annoksilla, jotka ovat kivunlievityksessä käytettäviä annoksia suurempia, ja kahdessa toistuvan annostelun tutkimuksessa, joissa sufentaniiliresoribletteja annettiin syyrialaisen kultahamsterin suuhun.

Lisääntymistoksisuus

Sufentaniililla ei ollut teratogeenisia vaikutuksia rotissa ja kaneissa. Sufentaniili aiheutti kuolleisuutta rotan ja kanien alkioissa, kun näille annosteltiin laskimonsisäisesti raskauden aikana 10-30 päivän ajan ihmisen enimmäisannokseen nähden 2,5-kertainen määrä. Alkioiden kuolleisuuden katsottiin olevan sekundaarista ja johtuvan emoon kohdistuneesta toksisuudesta.

Toisessa tutkimuksessa, jossa rotille annettiin organogeneesin aikana ihmisen enimmäisannokseen nähden 20-kertainen annos, ei havaittu negatiivisia vaikutuksia. Prekliinisiä vaikutuksia havaittiin vain silloin, kun annokset olivat merkittävästi ihmisen enimmäisannosta korkeampia, eikä niillä siksi ole kliinisessä käytössä juurikaan merkitystä.

Mutageenisuus

Sufentaniililla ei Ames-testissä havaittu mutageenisuutta. Naarasrotilla tehdyssä mikrotumatestissä ei syntynyt rakenteellisia kromosomimuutoksia, kun sufentaniilia annosteltiin yksittäisinä annoksina jopa 80 mikrogrammaa/kg (noin 2,5 kertaa ihmisen laskimonsisäinen maksimiannos).

Karsinogeenisuus

Sufentaniililla ei ole tehty karsinogeenisuustutkimuksia.

Paikallinen siedettävyys

Kaksi sufentaniiliresoriblettien paikallista siedettävyyttä tarkastellutta tutkimusta tehtiin hamsterin posken sisäpinnalla. Näiden tutkimusten perusteella todettiin, että Zalviso-resoribletit eivät aiheuta paikallista ärsytystä tai mahdollisuus paikallisen ärsytyksen esiintymiseen on vähäinen.

6.FARMASEUTTISET TIEDOT

6.1Apuaineet

Mannitoli (E421)

Vedetön kalsiumvetyfosfaatti

Hypromelloosi

Kroskarmelloosinatrium

Steariinihappo

Magnesiumstearaatti

Paraoranssi (sunset yellow FCF, alumiinilakka) (E110)

6.2Yhteensopimattomuudet

Ei oleellinen.

6.3Kestoaika

3 vuotta

6.4Säilytys

Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle..

6.5Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)

Zalviso on pakattu polykarbonaattipatruunoihin, joista jokainen sisältää 40 resoriblettia ja on pakattu polyesterikalvo/LDPE/alumiinifolio/LDPE-annospussiin yhdessä happiabsorbentin kanssa. Zalviso-valmistetta on saatavilla yhden, 10 ja 20 patruunan pakkauksissa sekä 40 patruunan (2 x 20), 60 patruunan (3 x 20) ja 100 patruunan (5 x 20) monipakkauksissa, joissa on vastaavasti 40, 400, 800, 1.600, 2.400 ja 4.000 resoriblettia.

Kaikkia pakkauskokoja ei välttämättä ole myynnissä.

6.6Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet

Patruunaa käytetään ainoastaan Zalviso-annostelulaitteen kanssa, joka koostuu säätökytkimestä ja annostelijasta, jotka varmistavat laitteen asianmukaisen käytön.

Kun patruuna on otettu annospussista, se asetetaan heti Zalviso-annostelulaitteeeseen.

Laitetta käytetään laitevalmistajan toimittamien tietojen sisältämien suositusten mukaan. Terveydenhuollon ammattilaisen on noudatettava erityisiä ohjeita Zalviso-annostelulaitteen käyttökuntoon saattamiseksi.

Zalviso-annostelulaitetta ei pidä käyttää, jos mikä tahansa sen osista on näkyvästi vahingoittunut.

Täysin ladattu Zalviso-annostelulaite toimii 72 tuntia ilman latausta.

Hoidon päätyttyä terveydenhuollon ammattilaisen on poistettava patruuna laitteesta ja hävitettävä käyttämättömät ja/tai vajaat patruunat paikallisten, valvottuja aineita koskevien lakien ja vaatimusten mukaisesti. Muu jäte on hävitettävä laitoskohtaisten käytäntöjen ja paikallisten vaatimusten mukaisesti.

7.MYYNTILUVAN HALTIJA

Grünenthal GmbH

Zieglerstr. 6

52078 Aachen

Saksa

8.MYYNTILUVAN NUMERO(T)

EU/1/15/1042/001

EU/1/15/1042/002

EU/1/15/1042/003

EU/1/15/1042/004

EU/1/15/1042/005

EU/1/15/1042/006

9.MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 18. syyskuuta 2015

10.TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ

Lisätietoa tästä lääkevalmisteesta on Euroopan lääkeviraston verkkosivuilla http://www.ema.europa.eu/.

Kommentit

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Apua
  • Get it on Google Play
  • Lisätietoja
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    lista reseptilääkkeistä