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ATryn (antithrombin alfa) – Résumé des caractéristiques du produit - B01AB02

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentATryn
Code ATCB01AB02
Substanceantithrombin alfa
FabricantGTC Biotherapeutics UK Limited

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ATryn 1750 UI poudre pour solution pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un flacon contient nominalement 1 750 UI* d’antithrombine alpha**. Après reconstitution, 1 ml de solution contient 175 UI d’antithrombine alpha. L’activité spécifique d’ATryn est d’environ 7 UI/mg de protéines.

*l’activité (UI) est définie d’après le dosage chromogène de la Pharmacopée européenne.

**antithrombine recombinante humaine produite dans le lait de chèvres transgéniques par la technique de l’ADN recombinant (rADN).

Excipient à effet notoire

Ce médicament contient 38 mg (1,65 mmol) de sodium par flacon de 10 ml.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution pour perfusion

La poudre est blanche à blanc cassé.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

ATryn est indiqué pour le traitement préventif des thromboembolies veineuses en chirurgie chez les patients adultes présentant un déficit congénital en antithrombine. Il est habituellement administré en association avec de l’héparine ou de l’héparine de bas poids moléculaire.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des patients présentant un déficit congénital en antithrombine.

Posologie

En raison des différences dans la pharmacocinétique de l’antithrombine alpha et de l’antithrombine dérivée du plasma, le traitement doit suivre les recommandations posologiques spécifiques décrites ci- dessous. Dans le traitement du déficit congénital en antithrombine, la dose et la durée du traitement doivent être individualisées pour chaque patient en tenant compte des antécédents familiaux relatifs à des événements thromboemboliques, des facteurs de risque clinique réels et des examens biologiques.

Le nombre d'unités d’antithrombine alpha administrées est exprimé en unités internationales (UI), conformément à la norme OMS actuelle applicable au concentré d’antithrombine. L'activité de l’antithrombine (AT) dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain), soit en unités internationales (conformément à la norme internationale de l’antithrombine dans le plasma). Une unité internationale (UI) de l’activité antithrombine est équivalente à la quantité d’antithrombine présente dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la posologie requise d’antithrombine alpha est basé sur l’activité antithrombine plasmatique avant traitement et le poids corporel.

Le traitement par antithrombine alpha a pour objectif thérapeutique d’augmenter et de maintenir l’activité de l’antithrombine entre 80 et 120% de l’activité normale (0,8 à 1,2 UI/ml) pendant la durée du traitement.

Le traitement initial commence avec une dose de charge visant une activité en antithrombine de 100%. Cette dose d’attaque initiale est basée sur le poids corporel et sur le niveau d’activité en antithrombine avant traitement.

La dose de charge requise est établie en utilisant la formule suivante :

Dose de charge (UI) = [(100 – niveau d’activité en AT avant traitement en %)/2,28] x poids corporel en kg

La dose de charge habituelle chez les patients chirurgicaux (50% de l’activité en AT initiale, poids corporel 75 kg) présentant un déficit congénital en antithrombine dans des situations cliniques à risque est de 20 à 25 UI/kg de poids corporel. La dose d’attaque doit être administrée sous la forme d’une perfusion de 15 minutes immédiatement suivie par l’initiation de la perfusion d’entretien.

La dose d’entretien requise pour les patients chirurgicaux est administrée sous forme de perfusion continue, calculée au moyen de la formule suivante :

Dose d’entretien (UI/heure) = [(100 – niveau d’activité en AT du patient avant traitement en %)/10,22] x poids corporel en kg

La dose d’entretien habituelle chez les patients chirurgicaux présentant un déficit congénital en antithrombine dans des situations cliniques à risque est de 4 à 5 UI/kg/h. En situation de consommation (par exemple intervention chirurgicale majeure, utilisation concomitante d’héparine) la dose réelle peut être supérieure. Consulter les recommandations de surveillance thérapeutique et d’ajustements posologiques indiquées ci-dessous. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à ce que le risque d'accidents thromboemboliques veineux soit réduit et/ou lorsqu’un suivi efficace de l'anticoagulation a été établi.

Surveillance thérapeutique et ajustement posologique

La dose doit être ajustée en fonction des résultats biologiques de l’activité en antithrombine. La réponse peut varier d’un patient à l’autre, et atteindre différents niveaux d’amélioration in vivo et différentes demi-vies. Des mesures fréquentes de l’activité en antithrombine et des ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires en début de traitement et juste après l’intervention chirurgicale.

Après le début de la perfusion de la dose d’entretien, un prélèvement de sang doit être effectué 45 minutes après le début de la perfusion de la dose de charge pour la mesure de l’activité en AT. Dans le cas où l’activité en AT est comprise entre 80 % et 120 % (0,8 à 1,2 UI/ml), aucun ajustement posologique n’est nécessaire. Dans le cas où l’activité en AT est inférieure à 80 %, augmenter le débit de perfusion de la dose d'entretien de 50 %. Dans le cas où l’activité en AT est supérieure à 120%, réduire le débit de perfusion de 30%. Vérifier l’activité en AT 30 minutes après tout changement du débit de perfusion, ou quatre heures après une valeur comprise dans la zone cible. Par la suite,

l’activité en antithrombine doit être vérifiée 1 à 2 fois par jour et la posologie ajustée en conséquence. L’activité en antithrombine doit être maintenue au-dessus de 80 % pendant la durée du traitement, à moins que des données cliniques n’indiquent un niveau efficace différent.

Il est possible que l’intervention chirurgicale ait une influence sur l’activité en AT. Par conséquent, une vérification supplémentaire de l’activité en AT doit être effectuée après l’intervention. Dans le cas où l’activité est inférieure à 80% une perfusion en bolus de 15 minutes d’AT peut être administrée pour rétablir rapidement le niveau d’activité en AT. La dose peut être calculée en utilisant l’activité en AT post-chirurgicale dans la formule de la dose de charge donnée ci-dessus.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de ATryn chez les enfants et les adolescents (<18 ans) n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Les concentrations d’antithrombine pédiatriques peuvent être différentes de celles de l’adulte, notamment chez les nouveau-nés.

Mode d'administration

Par voie intraveineuse.

La dose de charge doit être administrée en perfusion de 15 minutes immédiatement suivie par l'initiation de la perfusion d'entretien.

Pour les instructions sur la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

Hypersensibilité aux protéines de chèvre ou aux composants du lait de chèvre.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions d’hypersensibilité

Comme avec tout produit protéique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique peuvent se produire. Les patients doivent être étroitement surveillés et observés attentivement pour déceler d’éventuels symptômes tout au long de la perfusion. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité incluant éruption, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie. Si de tels symptômes apparaissent après administration, les patients doivent contacter leur médecin. En cas de choc, un traitement médical standard doit être instauré.

Les patients traités avec ce médicament doivent faire l’objet d’une surveillance relative aux éventuelles réactions immunologiques cliniques. Le taux d'anticorps doit être surveillé et consigné.

L’expérience des traitements répétés avec ce médicament est très limitée. Dans ce type de situation, il est particulièrement important de mettre en place une surveillance étroite des réactions immunologiques.

Grossesse

Compte tenu des différences des caractéristiques pharmacocinétiques d’ATryn chez les patientes enceintes par rapport aux autres patientes, il est impossible de donner des recommandations relatives à la posologie au cours de la grossesse ou pendant la période postpartum.

En association avec des anticoagulants

Une surveillance clinique et biologique est nécessaire lorsque l’antithrombine est associée à de l’héparine, de l’héparine de bas poids moléculaire ou d’autres anticoagulants qui potentialisent l’activité anticoagulante de l’antithrombine :

-Pour ajuster correctement la posologie de l’anticoagulant et éviter une hypocoagulabilité excessive, des contrôles du niveau d’anti-coagulation (TCA et le cas échéant activité anti- facteur Xa) doivent être réalisés régulièrement à intervalles rapprochés et en particulier dans les premières minutes/heures qui suivent le début de l’administration de l’antithrombine.

-Il faut mesurer quotidiennement les niveaux d’antithrombine, afin d’ajuster la dose individuelle. Le risque de diminution des niveaux d’antithrombine par un traitement prolongé par héparine non fractionnée doit être pris en compte.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 1,65 mmol (ou 37,9 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

La supplémentation de l’antithrombine pendant l’administration d’anticoagulants qui potentialisent l’activité anticoagulante de l’antithrombine (par exemple, héparine, héparine de bas poids moléculaire), peut accroître le risque d’hémorragie. La demi-vie de l’antithrombine recombinante peut être modifiée par un traitement concomitant avec ces anticoagulants en raison d’une modification de la cinétique de l’antithrombine. Ainsi, l’administration simultanée d’antithrombine avec de l’héparine, de l’héparine de bas poids moléculaire, ou autres anticoagulants qui potentialisent l’activité anticoagulante de l’antithrombine à un patient ayant un risque majoré d’hémorragie doit faire l’objet d’une surveillance clinique et biologique.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des données cliniques limitées sont disponibles sur l’emploi de l’antithrombine alpha chez les femmes enceintes. Les données disponibles ne suggèrent pas d’effets néfastes chez la mère ou le nourrisson. Des études animales réalisées sur des rats n’ont pas montré d’effets nocifs sur la parturition, le développement embryonnaire/fœtal et le développement postnatal. Cependant, en raison de la différence des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament chez la femme enceinte par rapport à la femme non enceinte, aucune recommandation concernant la posologie au cours de la grossesse ne peut être donnée à ce jour (cf. section 4.4). Par conséquent, l’antithrombine alpha ne doit pas être utilisée chez la femme enceinte.

Allaitement

On ignore si l’antithrombine alpha ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu. Une décision doit être prise concernant soit l’interruption de l'allaitement, soit l'arrêt/le refus du traitement ATryn en prenant en compte les avantages de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la femme.

Fécondité

Aucune information n'est disponible sur les effets possibles de l’antithrombine alpha sur la fécondité masculine et féminine.

4.7Effets sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sans objet.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus souvent observés dans les essais cliniques étaient les vertiges, les céphalées, les hémorragies, les nausées, les hémorragies au site de la ponction veineuse, les hémorragies post-opératoires et la sécrétion de la plaie.

Les effets indésirables les plus graves signalés dans les essais cliniques étaient les hémorragies et les hémorragie post-opératoires.

Liste tabulée des effets indésirables

Dans les essais cliniques portant sur des patients présentant un déficit congénital en antithrombine (n = 35), un effet indésirable modéré de « prurit au niveau du site d’application » a été décrit comme étant lié au traitement à l’ATryn.

Dans d’autres essais cliniques portant sur des patients (n = 118) en chirurgie cardiaque présentant un déficit acquis en antithrombine et sur des volontaires sains (n = 102), les effets indésirables observés plus d’une fois en relation avec le traitement sous ATryn qui ont été observés plus d’une fois sont énumérés par système par classe d’organes / dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d’organes et par fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme suit : fréquents (≥ 1 / 100 à <1 / 10) et peu fréquents (≥ 1 / 1 000 à <1 / 100).

MedDRA

Fréquence

Effets indésirables

Classes de systèmes d’organes

 

 

Affections du système nerveux

Fréquent

Vertiges

 

 

Céphalées

Affections vasculaires

Fréquent

Hémorragies

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausées

Troubles généraux et anomalies au site

Fréquent

Hémorragies au site de ponction

d’administration

 

veineuse

 

Peu fréquent

Sensations de chaleur

 

 

Érythèmes au site de perfusion

 

 

Douleurs au site de perfusion

 

 

Éruptions cutanées au site de

 

 

perfusion

 

 

Ecchymoses au site de ponction

 

 

veineuse

Lésions, intoxications et complications liées aux

Fréquent

Hémorragies postopératoires

procédures

 

Sécrétions de la plaie

Aucun anticorps contre l’antithrombine alpha n’a été détecté jusqu’à 90 jours après le traitement avec ATryn.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antithrombotiques : classe des héparines Code ATC : B01AB02.

Mode d’action

L’antithrombine, glycoprotéine de 432 acides aminés, 58 kD, appartient à la superfamille des serpines (inhibiteur de protéases à sérine). C’est l’un des inhibiteurs naturels les plus importants de la coagulation sanguine. Les facteurs les plus fortement inhibés sont la thrombine et le facteur Xa, mais sont également inhibés les facteurs d’activation de contact, le système intrinsèque, et le complexe facteur VIIa/facteur tissulaire. L’activité de l’antithrombine est potentialisée de façon importante par l’héparine et les effets anticoagulants de l’héparine dépendent de la présence d’antithrombine.

L’antithrombine contient deux domaines fonctionnellement importants. Le premier renferme le centre réactif et fournit un site de clivage pour les protéases comme la thrombine, condition préalable pour la formation d’un complexe inhibiteur- protéases stable. Le second est un domaine de fixation du glycosaminoglycane responsable de l’interaction avec l’héparine et les substances apparentées, qui accélère l’inhibition de la thrombine. Les complexes, inhibiteur-enzyme de la coagulation, sont dégradés par le système réticulo-endothélial.

L’activité normale en antithrombine chez les adultes est de 80 à 120 % (0,8 à 1,2 UI/ml) et chez les nouveau-nés environ 40 à 60 % (0,4 à 0,6 UI/ml).

Efficacité et sécurité clinique

Dans un essai clinique utilisant une évaluation par échographies Duplex en série, l’antithrombine alpha s’est montrée efficace dans la prévention des événements thromboemboliques chez quatorze patients présentant un déficit congénital en antithrombine dans des situations cliniques à haut risque. Certaines données supplémentaires ont été obtenues chez un certain nombre de patients au cours d’un programme d’usage compassionnel.

Une autorisation de mise sur le marché sous « circonstances exceptionnelles » a été délivrée à ce médicament. Cela signifie qu’à cause de la rareté de cette maladie, pour des raisons scientifiques il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique. L’Agence Européenne des Médicaments réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse d’ATryn (un bolus intraveineux de 50 UI/kg ou de 100 UI/kg de poids corporel) à des patients présentant un déficit congénital en antithrombine sans symptôme clinique de thrombose, et sans utilisation d’héparine, le gain a été de 2,07 ± 1,54 UI/kg de poids corporel (moyenne ± ET). Les paramètres pharmacocinétiques de population pour l’ATryn issus de la même étude ont été (moyenne ± ET) :

Aire sous la courbe : 587,88 ± 1,63 (% x h)

Demi-vie de distribution : 1,74 ± 1,28 h, demi-vie d’élimination : 10,16 ± 1,28 h.

Durée de séjour moyenne : 8,57 ± 1,24 h.

Clairance : 0,665 ± 0,0493 l/h (moyenne ± ES)

5.3Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Glycine

Citrate de sodium

Chlorure de sodium

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

6.3Durée de conservation

Flacons non ouverts : 4 ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, ce médicament doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 3 heures après reconstitution et 8 heures après dilution à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Pour les conditions de conservation après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Poudre dans un flacon en verre (type I) muni d’un bouchon (caoutchouc de bromobutyle siliconé), un sertissage (aluminium) et un capuchon amovible (plastique).

Boîtes de 1, 10 ou 25 flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Ce médicament est exclusivement réservé à un usage unique.

Reconstitution/dilution

Les flacons doivent être amenés à une température ne dépassant pas 25 °C avant reconstitution. La poudre doit être reconstituée avec 10 ml d’eau pour préparations injectables (eau ppi), injectée le long du bord du flacon et mélangée doucement (ne pas agiter) pour éviter la formation de mousse.

Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de particule et/ou décoloration avant administration. La solution doit être transparente ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser en cas de solutions troubles ou présentant des dépôts.

La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement et pas plus tard que 3 heures après reconstitution.

Une solution de chlorure de sodium normale de 9 mg/ml (0,9 %) peut être ajoutée pour permettre une dilution à une concentration convenant à l’administration.

Administration

Après dissolution complète, le produit reconstitué peut être prélevé dans une seringue stérile jetable. Le produit reconstitué doit être administré par perfusion intraveineuse au moyen d’une seringue à perfusion stérile jetable ou d’une poche à perfusion avec un filtre en ligne dont la taille des pores est de 0,22 micron. Le contenu des seringues doit être administré immédiatement et pas plus tard que 3 heures après reconstitution. Si diluée, la solution préparée dans des poches à perfusion doit être administrée immédiatement et pas plus tard que 8 heures après dilution. La compatibilité avec les lignes de perfusion PVC avec filtres en ligne est établie.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

GTC Biotherapeutics UK Limited

10 Norwich Street

Londres EC4A 1BD

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/355/001-003

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/RENOUVELLEMENT D’AUTORISATION

Date de première autorisation: 28 juillet 2006

Date de dernier renouvellement: 15 juillet 2016

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Web de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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