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Abraxane (paclitaxel) – Résumé des caractéristiques du produit - L01CD01

Updated on site: 05-Oct-2017

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Abraxane 5 mg/mL poudre pour suspension injectable pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 100 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.

Chaque flacon contient 250 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.

Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.

Excipient(s) à effet notoire

Chaque mL de suspension contient 0,183 mmol de sodium, soit 4,2 mg de sodium. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension injectable pour perfusion.

La suspension reconstituée a un pH compris entre 6 et 7,5 et une osmolalité de 300 à 360 mOsm/kg. La poudre est de couleur blanche tirant sur le jaune.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Abraxane est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein métastatique, chez les patients adultes en échec du traitement de première ligne du cancer métastasé, et pour qui le traitement standard incluant une anthracycline n’est pas indiqué (voir rubrique 4.4).

Abraxane en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement de première ligne de l’adénocarcinome du pancréas métastatique chez les patients adultes.

Abraxane en association avec le carboplatine est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer bronchique non à petites cellules chez les patients adultes qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie.

4.2Posologie et mode d’administration

Abraxane ne doit être administré que sous la responsabilité d’un oncologue qualifié au sein d’une unité spécialisée dans l’administration d’agents cytotoxiques. Il ne doit ni remplacer ni être substitué par d’autres formulations de paclitaxel.

Posologie

Cancer du sein

La dose recommandée d’Abraxane est de 260 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.

Adaptations de la dose au cours du traitement du cancer du sein

Les patients présentant une neutropénie sévère (taux de neutrophiles < 500/mm3 pendant au moins

une semaine) ou d’une neuropathie sensitive sévère au cours du traitement par Abraxane devront recevoir une dose réduite à 220 mg/m2 pour la suite du traitement. Suite à la récidive d’une neutropénie sévère ou d’une neuropathie sensitive sévère, la dose sera à nouveau réduite à 180 mg/m2. Abraxane ne doit pas être administré avant que le taux de neutrophiles ne redevienne > 1 500/mm3. Pour les neuropathies sensitives de grade 3, le traitement sera suspendu jusqu’à ce que la neuropathie régresse au grade 1 ou 2, et la dose administrée sera réduite pour l’ensemble des cures suivantes.

Adénocarcinome du pancréas

La dose recommandée d’Abraxane en association avec la gemcitabine est de 125 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose concomitante recommandée de gemcitabine est de 1 000 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes immédiatement après la fin de l’administration d’Abraxane les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Adaptations de la dose au cours du traitement de l’adénocarcinome du pancréas

Tableau 1 : Réductions de doses chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas

Palier de dose

Dose d’Abraxane (mg/m2)

Dose de gemcitabine

(mg/m2)

 

 

Pleine dose

1 000

 

 

 

1re réduction de dose

2e réduction de dose

Si une réduction supplémentaire

Arrêter le traitement

Arrêter le traitement

de la dose est nécessaire

 

 

Tableau 2 : Modifications de doses en cas de neutropénie et/ou de thrombopénie au début d’un cycle ou pendant un cycle chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas

Jour

Taux de PNN

 

Taux de plaquettes

Dose

 

Dose de

du

 

 

(cellules/mm3)

 

(cellules/mm3)

d’Abraxane

 

gemcitabine

cycle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Jour 1

< 1 500

OU

< 100 000

Différer le traitement jusqu’à la

récupération

 

 

 

 

Jour 8

≥ 500 mais < 1 000

OU

≥ 50 000 mais

Réduire les doses d’un palier

< 75 000

 

 

 

 

 

 

 

< 500

OU

< 50 000

Interrompre le traitement

Jour 15 :

Si les doses du jour 8 ont été administrées sans modification :

 

 

 

 

 

Traiter aux doses du jour 8 puis

 

 

 

 

administrer des facteurs de

Jour 15

≥ 500 mais < 1 000

OU

≥ 50 000 mais

croissance leucocytaire

< 75 000

OU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réduire les doses du jour 8 d’un

 

 

 

 

palier

 

 

< 500

OU

< 50 000

Interrompre le traitement

Jour 15 :

Si les doses du jour 8 ont été réduites :

 

 

 

 

 

 

 

Revenir aux doses du jour 1 puis

 

 

 

 

administrer des facteurs de

Jour 15

≥ 1 000

ET

≥ 75 000

croissance leucocytaire

 

 

 

 

OU

 

 

 

 

 

Traiter aux doses du jour 8

 

 

 

 

Traiter aux doses du jour 8 puis

 

 

 

≥ 50 000 mais

administrer des facteurs de

 

≥ 500 mais < 1 000

OU

croissance leucocytaire

 

< 75 000

 

 

 

OU

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réduire les doses du jour 8 d’un

 

 

 

 

palier

 

< 500

OU

< 50 000

Interrompre le traitement

Jour 15 :

Si l’administration du traitement a été suspendue le jour 8 :

 

 

 

 

Revenir aux doses du jour 1 puis

 

 

 

 

administrer des facteurs de

Jour 15

≥ 1 000

ET

≥ 75 000

croissance leucocytaire

OU

 

 

 

 

 

 

 

 

Réduire les doses du jour 1 d’un

 

 

 

 

palier

 

 

 

 

Réduire d’un palier de dose puis

 

 

 

 

administrer des facteurs de

 

≥ 500 mais < 1 000

OU

≥ 50 000 mais

croissance leucocytaire

 

< 75 000

OU

 

 

 

 

 

 

 

Réduire les doses du jour 1 de deux

 

 

 

 

paliers

 

< 500

OU

< 50 000

Interrompre le traitement

Abréviation : PNN = polynucléaires neutrophiles

Tableau 3 : Modifications de doses en cas d’autres effets indésirables chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas

Effet indésirable (EI)

Dose d’Abraxane

Dose de gemcitabine

 

 

 

Neutropénie fébrile :

Interrompre le traitement jusqu’à

résolution de la fièvre et taux de

PNN ≥ 1 500 ; reprendre le traitement au palier de dose

grade 3 ou 4

immédiatement inférieura

 

Neuropathie

Interrompre le traitement jusqu’à

 

régression au grade ≤ 1 ;

 

périphérique :

Traiter à la même dose

reprendre le traitement au palier

grade 3 ou 4

 

de dose immédiatement inférieura

 

 

 

Toxicité cutanée :

Diminuer au palier de dose immédiatement inférieura ; si l’EI persiste,

grade 2 ou 3

arrêter le traitement

 

 

 

Toxicité gastro-

Interrompre le traitement jusqu’à régression au grade ≤ 1 ;

intestinale :

Mucite ou diarrhée de

reprendre le traitement au palier de dose immédiatement inférieura

grade 3

 

 

a Voir le tableau 1 pour les réductions de doses.

Cancer bronchique non à petites cellules

La dose recommandée d’Abraxane est de 100 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de carboplatine est AUC = 6 mg•min/mL, seulement le jour 1 de chaque cycle de 21 jours, immédiatement après la fin de l’administration d’Abraxane.

Adaptations de la dose au cours du traitement du cancer bronchique non à petites cellules

Abraxane ne doit être administré le jour 1 d’un cycle que si le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) est ≥ 1 500 /mm3 et le taux de plaquettes ≥ 100 000 /mm3. Pour chaque administration hebdomadaire ultérieure d’Abraxane, les patients doivent avoir un taux de PNN ≥ 500 /mm3 et un taux de plaquettes > 50 000 /mm3 sinon le traitement doit être suspendu jusqu’à la récupération. Après récupération des taux, reprendre le traitement la semaine suivante conformément aux critères présentés dans le tableau 4. La dose suivante ne doit être réduite que si les critères présentés dans le tableau 4 sont remplis.

Tableau 4 : Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant

un cancer bronchique non à petites cellules

Toxicité hématologique

Survenue

Dose d’Abraxane

Dose de

 

 

(mg/m2) 1

carboplatine

 

 

 

(AUC mg•min/mL) 1

Nadir des PNN < 500/mm3 avec fièvre

Première

4,5

neutropénique > 38 °C

 

 

 

OU

 

 

 

Deuxième

3,0

Report du prochain cycle en raison d’une

 

 

 

neutropénie persistante2 (Nadir des PNN

 

 

 

Troisième

Arrêter le traitement

< 1 500/mm3)

OU

 

 

 

Nadir des PNN < 500/mm3 pendant

 

 

 

> 1 semaine

 

 

 

Nadir des plaquettes < 50 000/mm3

Première

4.5

Deuxième

Arrêter le traitement

 

1Le jour 1 du cycle de 21 jours, réduire simultanément les doses d’Abraxane et de carboplatine. Le jour 8 ou le jour 15 du cycle de 21 jours, réduire la dose d’Abraxane ; réduire la dose de carboplatine lors du cycle suivant.

2Pendant 7 jours au maximum après la dose programmée du jour 1 du prochain cycle.

En cas de toxicité cutanée de grade 2 ou 3, de diarrhée de grade 3 ou de mucite de grade 3, interrompre le traitement jusqu’à la régression de la toxicité à un grade ≤ 1, puis reprendre le traitement conformément aux recommandations figurant dans le tableau 5. En cas de neuropathie périphérique de grade ≥ 3, interrompre le traitement jusqu’à la régression de la neuropathie à un grade ≤ 1. Le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement inférieur lors des cycles suivants, conformément aux recommandations figurant dans le tableau 5. Pour toute autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, interrompre le traitement jusqu’à la régression de la toxicité à un grade ≤ 2, puis reprendre le traitement conformément aux recommandations figurant dans le tableau 5.

Tableau 5 : Réductions de dose en cas de toxicités non hématologiques chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules

Toxicité non hématologique

Survenue

Dose d’Abraxane

Dose de

 

 

(mg/m2) 1

carboplatine

 

 

 

(AUC mg•min/mL) 1

Toxicité cutanée de grade 2 ou 3

Première

4,5

Diarrhée de grade 3

 

 

 

Mucite de grade 3

Deuxième

3,0

Neuropathie périphérique de grade ≥ 3

 

 

 

Troisième

Arrêter le traitement

Toute autre toxicité non hématologique

 

 

 

de grade 3 ou 4

 

 

 

Toxicité cutanée, diarrhée ou mucite de

Première

Arrêter le traitement

grade 4

 

 

 

1 Le jour 1 du cycle de 21 jours, réduire simultanément les doses d’Abraxane et de carboplatine. Le jour 8 ou le jour 15 du cycle de 21 jours, réduire la dose d’Abraxane ; réduire la dose de carboplatine lors du cycle suivant.

Populations particulières

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale > 1 et ≤ 1,5 x LNS et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤ 10 x LNS), quelle que soit l’indication. Ces patients doivent être traités aux mêmes doses que ceux ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients présentant un cancer du sein métastatique ou un cancer bronchique non à petites cellules atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 et ≤ 5 x LNS et ASAT ≤ 10 x LNS), une réduction de 20 % de la dose est recommandée. La dose réduite pourra être augmentée à la dose utilisée chez les patients ayant une fonction hépatique normale si le patient tolère le traitement pendant au moins deux cycles (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ou d’ASAT > 10 x LNS, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques, quelle que soit l’indication (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Il n’est pas nécessaire d’adapter la dose initiale d’Abraxane chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥ 30 et < 90 mL/min). Il n’existe pas de données suffisantes pour recommander une adaptation de la dose d’Abraxane chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance de la créatinine estimée < 30 mL/min) (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

Aucune réduction de dose supplémentaire, autre que les réductions indiquées pour tous les patients, n’est recommandée chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Chez les 229 patients ayant reçu Abraxane en monothérapie dans le traitement d’un cancer du sein dans l’étude randomisée, 13 % étaient âgés d’au moins 65 ans et < 2 % étaient âgés de 75 ans et plus. Aucune toxicité n’a été observée plus fréquemment chez les patients âgées d’au moins 65 ans ayant reçu Abraxane. Cependant, une analyse ultérieure portant sur 981 patients recevant Abraxane en monothérapie pour un cancer du sein métastatique, dont 15 % étaient âgés de 65 ans et 2 % de 75 ans, a montré une incidence plus élevée d’épistaxis, de diarrhée, de déshydratation, de fatigue et d’œdème périphérique chez les patients âgés de 65 ans.

Chez les 421 patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas ayant reçu Abraxane en association avec la gemcitabine dans l’étude randomisée, 41 % étaient âgés de 65 ans et plus et 10 % étaient âgés de 75 ans et plus. Chez les patients âgés de 75 ans et plus ayant reçu Abraxane et la gemcitabine, il a été observé une incidence plus élevée d’effets indésirables graves et d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4). Les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas âgés de 75 ans et plus doivent être évalués soigneusement avant d’envisager le traitement (voir rubrique 4.4).

Chez les 514 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules ayant reçu Abraxane en association avec le carboplatine dans l’étude randomisée, 31 % étaient âgés de 65 ans et plus et 3,5 % étaient âgés de 75 ans et plus. Les événements d’aplasie médullaire, de neuropathie périphérique et les arthralgies ont été plus fréquents chez les patients âgés de 65 ans et plus que chez les patients de moins de 65 ans. Les données sur l’utilisation d’Abraxane en association avec le carboplatine chez les patients âgés de 75 ans et plus sont limitées.

Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées indiquent que les patients âgés de 65 ans peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie pendant le premier cycle de traitement.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’Abraxane chez les enfants et adolescents âgés de 0 à 17 ans n’ont pas été établies. Il n’existe pas d’utilisation justifiée d’Abraxane dans la population pédiatrique dans l’indication du cancer du sein métastatique, de l’adénocarcinome du pancréas métastatique ou du cancer bronchique non à petites cellules.

Mode d’administration

Administrer la suspension reconstituée d’Abraxane par voie intraveineuse, à l’aide d’un set de perfusion muni d’un filtre de 15 μm. Après l’administration d’Abraxane, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir l’administration de la dose complète.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Allaitement (voir la rubrique 4.6).

Patients dont le taux de neutrophiles avant traitement est < 1 500/mm3.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Abraxane est une formulation de nanoparticules de paclitaxel-albumine pouvant avoir des propriétés pharmacologiques très différentes des autres formulations de paclitaxel (voir rubriques 5.1 et 5.2). Ne pas le remplacer par d’autres formulations de paclitaxel ou l’utiliser à leur place.

Hypersensibilité

De rares cas de réaction d’hypersensibilité grave, dont de très rares réactions anaphylactiques d’évolution fatale, ont été rapportés. En cas de réaction d’hypersensibilité, ce médicament devra être immédiatement arrêté, un traitement symptomatique devra être mis en place et le patient ne devra pas être à nouveau exposé au paclitaxel.

Hématologie

Une aplasie médullaire (principalement une neutropénie) est fréquente sous Abraxane. La neutropénie est dose-dépendante et est une toxicité dose-limitante. Il est nécessaire d’effectuer une surveillance étroite de la numération sanguine tout au long du traitement par Abraxane.

Il convient de reprendre le traitement par Abraxane uniquement si le taux de neutrophiles redevient > 1 500/mm3 et le taux de plaquettes > 100 000/mm3 (voir rubrique 4.2).

Neuropathie

Les neuropathies sensitives sont fréquentes sous Abraxane. Toutefois, des symptômes sévères se développent plus rarement. La survenue d’une neuropathie sensitive de grade 1 ou 2 ne nécessite généralement pas de réduction de dose. En cas d’apparition d’une neuropathie sensitive de grade 3 pendant le traitement par Abraxane en monothérapie, le traitement sera suspendu jusqu’à la régression de la neuropathie à un grade 1 ou 2, et il est alors recommandé de réduire la dose pour toutes les cures suivantes d’Abraxane (voir rubrique 4.2). En cas d’apparition d’une neuropathie périphérique de grade

≥ 3 pendant le traitement par Abraxane en association avec la gemcitabine, l’administration d’Abraxane doit être suspendue et le traitement par la gemcitabine poursuivi à la même dose. Le traitement par Abraxane sera repris à dose réduite après résolution de la neuropathie périphérique au grade 0 ou 1 (voir rubrique 4.2). En cas d’apparition d’une neuropathie périphérique de grade ≥ 3 pendant le traitement par Abraxane en association avec le carboplatine, le traitement doit être suspendu jusqu’à la régression de la neuropathie au grade 0 ou 1, et sera repris en réduisant la dose pour toutes les cures suivantes d’Abraxane et de carboplatine (voir rubrique 4.2).

Septicémie

Une septicémie a été rapportée avec une incidence de 5 % chez les patients présentant ou non une neutropénie qui recevaient l’association Abraxane – gemcitabine. Des complications liées au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier une obstruction biliaire ou la présence d’un stent biliaire, ont été identifiées comme étant des facteurs favorisants significatifs. Si un patient développe une fièvre (quel que soit le taux de neutrophiles), une antibiothérapie à large spectre doit être instaurée. En cas de neutropénie fébrile, l’administration d’Abraxane et de gemcitabine doit être suspendue jusqu’à ce que la fièvre ait disparu et que le taux de neutrophiles soit ≥ 1 500/mm3, puis le traitement sera repris à doses réduites (voir rubrique 4.2).

Pneumopathie

Une pneumopathie est survenue chez 1 % des patients recevant Abraxane en monothérapie et chez 4 % des patients recevant Abraxane en association avec la gemcitabine. Tous les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de pneumopathie. Si une pneumopathie

est diagnostiquée et qu’une étiologie infectieuse est exclue, le traitement par Abraxane et la gemcitabine doit être arrêté définitivement et un traitement et des mesures de soutien appropriés doivent être instaurés rapidement (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La toxicité du paclitaxel pouvant être accrue en cas d’insuffisance hépatique, il convient de se montrer prudent lors de l’administration d’Abraxane à des patients insuffisants hépatiques. Les patients atteints d’une insuffisance hépatique présentent un risque accru de toxicité, particulièrement en termes de myélosuppression ; ces patients doivent être étroitement surveillés quant au risque de survenue d’une myélosuppression sévère.

Abraxane n’est pas recommandé chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ou d’ASAT > 10 x LNS. De plus, Abraxane n’est pas recommandé chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère

(bilirubine totale > 1,5 x LNS et ASAT ≤ 10 x LNS) (voir rubrique 5.2).

Cardiotoxicité

De rares cas d’insuffisance cardiaque congestive et de dysfonctionnement ventriculaire gauche ont été observés chez des individus recevant Abraxane. La plupart d’entre eux avaient été exposés au préalable à des médicaments cardiotoxiques, tels que les anthracyclines, ou présentaient une pathologie cardiaque sous-jacente. Par conséquent, les patients recevant Abraxane doivent être étroitement surveillés par leur médecin quant au risque de survenue d’événements cardiaques.

Métastases du système nerveux central

L’efficacité et l’innocuité d’Abraxane chez les patients ayant des métastases au niveau du système nerveux central (SNC) n’ont pas été établies. Les métastases du SNC sont généralement mal contrôlées par la chimiothérapie systémique.

Symptômes gastro-intestinaux

Si les patients présentent des nausées, des vomissements et des diarrhées suite à l’administration d’Abraxane, ils peuvent être traités avec des agents antiémétiques et antidiarrhéiques courants.

Patients âgés de 75 ans et plus

Chez les patients âgés de 75 ans et plus, il n’a pas été démontré de bénéfice du traitement par Abraxane en association à la gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie. Chez les patients très

âgés (≥ 75 ans) ayant reçu Abraxane et la gemcitabine, il a été observé une incidence plus élevée d’effets indésirables graves et d’effets indésirables ayant entraîné l’arrêt du traitement, incluant toxicités hématologiques, neuropathie périphérique, diminution de l’appétit et déshydratation. La capacité à tolérer Abraxane en association avec la gemcitabine doit être évaluée soigneusement chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas âgés de 75 ans et plus, en prenant particulièrement en compte l’indice de performance, les comorbidités et le risque accru d’infections (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Autres

Bien que les données disponibles soient limitées, il n’a pas été démontré de bénéfice évident en termes d’allongement de la survie globale chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas ayant un taux de CA 19-9 normal avant le début du traitement par Abraxane plus gemcitabine (voir rubrique 5.1). L’erlotinib ne doit pas être administré de façon concomitante avec Abraxane en association avec la gemcitabine (voir rubrique 4.5).

Excipients

Après reconstitution, chaque mL de suspension d’Abraxane contient 0,183 mmol (ou 4,2 mg) de sodium. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le paclitaxel est partiellement métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, CYP2C8 et CYP3A4 (voir rubrique 5.2). Par conséquent, en l’absence d’étude pharmacocinétique d’interactions

médicamenteuses, il convient d’être prudent lors de l’administration de paclitaxel en association avec des médicaments inhibiteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir), car la toxicité du paclitaxel peut augmenter étant donné l’augmentation de l’exposition au paclitaxel. L’administration de paclitaxel en association avec des médicaments inducteurs du CYP2C8 ou du CYP3A4 (rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) n’est pas recommandée, car l’efficacité peut être compromise étant donné la diminution de l’exposition au paclitaxel.

Le paclitaxel et la gemcitabine n’ont pas de voie métabolique commune. La clairance du paclitaxel est due essentiellement au métabolisme par les CYP2C8 et CYP3A4 suivi d’une excrétion biliaire, tandis que la gemcitabine est inactivée par la cytidine désaminase puis excrétée par voie rénale. Les interactions pharmacocinétiques entre Abraxane et la gemcitabine n’ont pas été étudiées chez l’homme.

Une étude pharmacocinétique a été menée avec Abraxane et le carboplatine chez des patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules. Il n’a pas été observé d’interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes entre Abraxane et le carboplatine.

Abraxane est indiqué en monothérapie dans le traitement du cancer du sein, en association avec la gemcitabine dans le traitement de l’adénocarcinome du pancréas ou en association avec le carboplatine dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules (voir rubrique 4.1). Abraxane ne doit pas être utilisé en association avec d’autres agents anti-cancéreux.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement par Abraxane et jusqu’à 1 mois après l’arrêt du traitement. Les hommes traités par Abraxane ne doivent pas concevoir pendant la durée du traitement et jusqu’à six mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il existe des données très limitées sur l’utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Le paclitaxel est susceptible de provoquer des malformations graves pour l’enfant lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Abraxane ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ni chez la femme en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec le paclitaxel.

Allaitement

On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel. Compte tenu des effets indésirables potentiels graves pour le nouveau-né allaité, Abraxane est contre-indiqué pendant l’allaitement. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Abraxane.

Fertilité

Abraxane est responsable de stérilité chez les rats mâles (voir rubrique 5.3). Avant de commencer un traitement par Abraxane, il est conseillé aux patients de sexe masculin de se renseigner sur les procédures de conservation du sperme en raison du risque potentiel de stérilité irréversible lié au traitement.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Abraxane a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Abraxane peut provoquer des effets indésirables tels que la fatigue (très fréquente) et des vertiges (fréquents) qui peuvent affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser des

machines s’ils se sentent fatigués ou pris de vertiges.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables cliniquement significatifs les plus fréquents associés à Abraxane ont été une neutropénie, une neuropathie périphérique, des arthralgies/myalgies et des affections gastro- intestinales.

Les fréquences des effets indésirables associés au traitement par Abraxane sont présentées dans le tableau 6 (Abraxane en monothérapie), le tableau 7 (Abraxane en association avec la gemcitabine) et le tableau 9 (Abraxane en association avec le carboplatine).

Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100) ; rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Cancer du sein (Abraxane en monothérapie)

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 6 dresse la liste des effets indésirables associés à l’administration d’Abraxane aux patients des études dans lesquelles Abraxane a été administré en monothérapie, toutes doses et indications confondues (N = 789).

Tableau 6 : Effets indésirables signalés avec Abraxane en monothérapie, quelle que soit la dose dans des études cliniques

Fréquent : infection, infection urinaire, folliculite, infection des voies respiratoires supérieures, candidose, sinusite

Infections et infestations Peu fréquent : candidose orale, rhinopharyngite, cellulite, herpès simplex,

 

infection virale, pneumonie, infection liée à la mise en place du cathéter,

 

infection fongique, zona, infection du site d’injection, septicémie2,

 

septicémie sur neutropénie2

Tumeurs bénignes,

 

malignes et non

Peu fréquent : douleur métastatique, nécrose tumorale

précisées (incluant

 

kystes et polypes)

 

 

Très fréquent : neutropénie, anémie, leucopénie, thrombopénie,

Affections

lymphopénie, aplasie médullaire

 

hématologiques et du

Fréquent : neutropénie fébrile

système lymphatique

 

 

Rare : pancytopénie

Affections du système

Peu fréquent1: hypersensibilité

 

immunitaire

Rare : hypersensibilité grave

 

 

Très fréquent : anorexie

Troubles du

Fréquent : déshydratation, diminution de l’appétit, hypokaliémie

métabolisme et de la

 

nutrition

Peu fréquent : hypophosphatémie, rétention hydrique, hypoalbuminémie,

 

 

polydipsie, hyperglycémie, hypocalcémie, hypoglycémie, hyponatrémie

Affections

Fréquent : insomnie, dépression, anxiété

 

psychiatriques

Peu fréquent : agitation

 

 

Très fréquent : neuropathie périphérique, neuropathie, hypoesthésie,

 

paresthésie

 

Fréquent : neuropathie sensitive périphérique, céphalées, dysgueusie,

Affections du système

vertiges, neuropathie motrice périphérique, ataxie, troubles sensoriels,

nerveux

somnolence

 

Peu fréquent : polyneuropathie, aréflexie, dyskinésie, hyporéflexie,

 

névralgie, perte de la sensibilité, syncope, vertiges posturaux, douleur

 

neuropathique, tremblements

 

Fréquent : augmentation de la sécrétion lacrymale, vision trouble,

 

sécheresse oculaire, kératoconjonctivite sèche, madarose

Affections oculaires

Peu fréquent : irritation des yeux, douleur oculaire, vision anormale,

diminution de l’acuité visuelle, conjonctivite, troubles de la vision, prurit

 

 

oculaire, kératite

 

Rare : œdème maculaire cystoïde2

Affections de l’oreille et

Fréquent : vertige

 

du labyrinthe

Peu fréquent : douleur de l’oreille, acouphènes

 

 

Fréquent : tachycardie, arythmies, tachycardie supraventriculaire

Affections cardiaques

Rare : bradycardie, arrêt cardiaque, dysfonctionnement ventriculaire

 

 

gauche, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculo-ventriculaire2

 

Fréquent : rougeur, bouffées de chaleur, hypertension, lymphœdème

Affections vasculaires

Peu fréquent : hypotension, refroidissement périphérique, hypotension

orthostatique

 

 

Rare : thrombose

 

Fréquent : pneumopathie interstitielle3, dyspnée, épistaxis, douleur

Affections respiratoires,

pharyngo-laryngée, toux, rhinite, rhinorrhée

Peu fréquent : toux productive, dyspnée d’effort, congestion sinusale,

thoraciques et

médiastinales

diminution des bruits respiratoires, épanchement pleural, rhinite allergique,

 

enrouement, congestion nasale, sécheresse nasale, râle, embolie

 

pulmonaire, thrombo-embolie pulmonaire

 

Très fréquent : nausées, diarrhées, vomissements, constipation, stomatite

 

Fréquent : douleur abdominale, distension abdominale, douleur

Affections gastro-

abdominale haute, dyspepsie, reflux gastro-œsophagien, hypoesthésie

orale

intestinales

 

 

Peu fréquent : dysphagie, flatulence, glossodynie, sécheresse buccale,

 

douleur gingivale, selles liquides, œsophagite, douleur abdominale basse,

 

ulcération de la bouche, douleur buccale, hémorragie rectale

Affections

Peu fréquent : hépatomégalie

hépatobiliaires

 

 

Très fréquent : alopécie, éruption cutanée

 

Fréquent : troubles de l’ongle, prurit, sécheresse cutanée, érythème,

 

décoloration/pigmentation de l’ongle, hyperpigmentation de la peau,

 

onycholyse, modifications des ongles

Affections de la peau et

Peu fréquent : sensibilité du lit d’ongle, urticaire, peau douloureuse,

réaction de photosensibilité, troubles de la pigmentation, éruptions

du tissu sous-cutané

prurigineuses, troubles cutanés, hyperhidrose, onychomadèse, éruption

 

 

érythémateuse, éruption généralisée, dermatite, sueurs nocturnes, éruption

 

maculopapuleuse, vitiligo, hypotrichose, gêne au niveau de l’ongle, prurit

 

généralisé, éruption maculaire, éruption papulaire, lésions cutanées,

 

œdème du visage

 

Très rare : syndrome de Stevens-Johnson2, syndrome de Lyell2

 

Très fréquent : arthralgie, myalgie

 

Fréquent : douleur des extrémités, douleur osseuse, douleur dorsale,

Affections musculo-

crampes musculaires, douleur des membres

squelettiques et

Peu fréquent : douleur de la paroi thoracique, faiblesse musculaire, douleur

systémiques

 

dans le cou, douleur de l’aine, spasmes musculaires, douleur musculo-

 

squelettique, douleur du flanc, gêne dans les membres, faiblesse

 

musculaire

Affections du rein et des

Peu fréquent : dysurie, pollakiurie, hématurie, nocturie, polyurie,

voies urinaires

incontinence urinaire

Affections des organes

Peu fréquent : seins douloureux

de reproduction et du

sein

 

 

Très fréquent : fatigue, asthénie, pyrexie

 

Fréquent : œdème périphérique, inflammation de la muqueuse, douleur,

Troubles généraux et

frissons, œdème, faiblesse, diminution de l’indice de performance, douleur

thoracique, syndrome grippal, malaise, léthargie, fièvre

anomalies au site

 

d’administration

Peu fréquent : gêne thoracique, démarche anormale, gonflement, réaction

 

 

au niveau du site d’injection

 

Rare : extravasation

 

Fréquent : perte de poids, élévation du taux des alanine aminotransférases

 

(ALAT), élévation du taux des aspartate aminotransférases (ASAT),

 

diminution de l’hématocrite, diminution de la numération des globules

 

rouges, élévation de la température, élévation du taux des

 

gamma-glutamyltransférases, élévation du taux sanguin des phosphatases

Investigations

alcalines

 

Peu fréquent : élévation de la pression artérielle, prise de poids, élévation

 

du taux sanguin de lactate déshydrogénase (LDH), élévation de la

 

créatininémie, de la glycémie, de la phosphorémie, hypokaliémie,

 

hyperbilirubinémie

Lésions, intoxications et

Peu fréquent : contusion

 

complications liées aux

Rare : réaction cutanée par réactivation de la zone antérieurement irradiée,

procédures

pneumopathie radique

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities – Dictionnaire médical pour les activités réglementaires.

SMQ = Standardized MedDRA Query – Requête standardisée du dictionnaire MedDRA ; les SMQ sont des groupements de plusieurs termes préférentiels MedDRA pour définir un concept médical.

1 La fréquence des réactions d’hypersensibilité est calculée sur la base d’un cas ayant une imputabilité certaine dans une population de

789 patients.

2Rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance post commercialisation d'Abraxane.

3La fréquence des pneumopathies est calculée à partir des données regroupées de 1 310 patients inclus dans les études cliniques recevant Abraxane en monothérapie pour un cancer du sein et dans d’autres indications, en utilisant la SMQ MedDRA « pneumopathie interstitielle ». Voir rubrique 4.4.

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont les effets indésirables les plus fréquents et les plus cliniquement pertinents observés chez 229 patients présentant un cancer du sein métastatique qui ont été traités par Abraxane 260 mg/m2 toutes les trois semaines dans l’étude clinique pivot de phase III.

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie se distinguait comme la plus importante toxicité hématologique (signalée chez 79 % des patients) et était rapidement réversible et dose-dépendante ; la leucopénie a été signalée chez 71 % des patients. Une neutropénie de grade 4 (< 500/mm3) est survenue chez 9 % des patients traités par Abraxane. Une neutropénie fébrile est apparue chez quatre patients sous Abraxane. Une anémie

(Hb < 10 g/dl) a été observée chez 46 % des patients sous Abraxane et a été sévère (Hb < 8 g/dl) dans trois cas. Une lymphopénie a été observée chez 45 % des patients.

Affections du système nerveux

Généralement, la fréquence et la sévérité de la neurotoxicité étaient dose-dépendantes chez les patients recevant Abraxane. Une neuropathie périphérique (le plus souvent une neuropathie sensitive de grade 1 ou 2) a été observée chez 68 % des patients sous Abraxane dont 10 % de grade 3, et aucune de grade 4.

Affections gastro-intestinales

Des nausées ont été rapportées chez 29 % des patients et une diarrhée chez 25 % des patients.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Une alopécie a été observée chez plus de 80 % des patients traitées par Abraxane. Dans la majorité des cas, l’alopécie est survenue moins d’un mois après l’instauration du traitement par Abraxane. Une perte importante d’au moins 50 % des cheveux est attendue chez la majorité des patients qui présentent une alopécie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des arthralgies sont survenues chez 32 % des patients sous Abraxane et ont été sévères dans 6 % des cas. Des myalgies sont survenues chez 24 % des patients sous Abraxane et ont été sévères dans 7 % des cas. Les symptômes étaient habituellement transitoires, apparaissaient typiquement trois jours après l’administration d’Abraxane et étaient résolus dans la semaine suivante.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Une asthénie/fatigue a été signalée chez 40 % des patients.

Adénocarcinome du pancréas (Abraxane en association avec la gemcitabine)

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables ont été évalués chez 421 patients recevant Abraxane en association avec la gemcitabine et 402 patients recevant la gemcitabine en monothérapie en traitement systémique de première ligne d’un adénocarcinome du pancréas métastatique dans une étude de phase III randomisée contrôlée en ouvert. Le tableau 7 présente les effets indésirables évalués chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas traités par Abraxane en association avec la gemcitabine.

Tableau 7 : Effets indésirables rapportés lors du traitement par Abraxane en association avec la gemcitabine (N = 421)

Infections et infestations

Fréquent : septicémie, pneumonie, candidose buccale

 

 

 

Affections

Très fréquent : neutropénie, anémie, thrombopénie

Fréquent : pancytopénie

hématologiques et du

Peu fréquent : purpura thrombopénique thrombotique

système lymphatique

 

 

 

Troubles du

Très fréquent : déshydratation, diminution de l’appétit, hypokaliémie

métabolisme et de la

 

nutrition

 

Affections

Très fréquent : insomnie, dépression

psychiatriques

Fréquent : anxiété

Affections du système

Très fréquent : neuropathie périphérique1, dysgueusie, céphalées, vertiges

Peu fréquent : paralysie faciale

nerveux

 

 

 

 

Fréquent : augmentation de la sécrétion lacrymale

Affections oculaires

Peu fréquent : œdème maculaire cystoïde

 

 

Affections cardiaques

Fréquent : insuffisance cardiaque congestive, tachycardie

 

 

 

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension, hypertension

 

 

 

Affections respiratoires,

Très fréquent : dyspnée, épistaxis, toux

Fréquent : pneumopathie2, congestion nasale

thoraciques et

Peu fréquent : gorge sèche, sécheresse nasale

médiastinales

 

 

 

 

Très fréquent : nausées, diarrhée, vomissements, constipation, douleur

Affections gastro-

abdominale, douleur abdominale haute

intestinales

Fréquent : stomatite, occlusion intestinale, colite, sécheresse buccale

 

 

Affections

Fréquent : cholangite

hépatobiliaires

 

 

Très fréquent : alopécie, éruption cutanée

Affections de la peau et

Fréquent : prurit, sécheresse cutanée, affections de l’ongle, bouffées

du tissu sous-cutané

vasomotrices

 

 

Affections musculo-

Très fréquent : douleurs dans les membres, arthralgies, myalgies

squelettiques et

Fréquent : faiblesse musculaire, douleurs osseuses

systémiques

 

Affections du rein et des

Fréquent : insuffisance rénale aiguë

Peu fréquent : syndrome hémolytique et urémique

voies urinaires

 

 

 

Troubles généraux et

Très fréquent : fatigue, œdème périphérique, pyrexie, asthénie, frissons

anomalies au site

Fréquent : réaction au site de perfusion

d’administration

 

 

Très fréquent : perte de poids, élévation du taux d’alanine

Investigations

aminotransférases

Fréquent : élévation du taux d’aspartate aminotransférases, augmentation

 

 

de la bilirubinémie, augmentation de la créatininémie

 

 

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities – Dictionnaire médical pour les activités réglementaires.

SMQ = Standardized MedDRA Query – Requête MedDRA standardisée (groupement de plusieurs termes préférentiels MedDRA pour définir un concept médical).

1Neuropathie périphérique évaluée en utilisant la SMQ « Neuropathie » (champ large).

2Pneumopathie évaluée en utilisant la SMQ « pneumopathie interstitielle » (champ large).

Dans cette étude de phase III randomisée, contrôlée en ouvert, des effets indésirables ayant entraîné le décès dans les 30 jours suivant la dernière dose de médicament à l'étude ont été rapportés chez 4 % des patients recevant Abraxane en association avec la gemcitabine et 4 % des patients recevant la gemcitabine en monothérapie.

Description de certains effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont les effets indésirables les plus fréquents, survenus avec les taux d’incidence les plus élevés, qui ont été observés chez 421 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique qui ont été traités par Abraxane 125 mg/m2 en association avec la gemcitabine à la dose de 1 000 mg/m2, administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours dans l’étude clinique de phase III.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Le tableau 8 présente la fréquence et la sévérité des anomalies des paramètres hématologiques chez les patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine ou par la gemcitabine en monothérapie.

Tableau 8 : Anomalies des paramètres hématologiques dans l’étude de l’adénocarcinome du pancréas

 

Abraxane (125 mg/m2)/

Gemcitabine

 

gemcitabine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(%)

(%)

(%)

(%)

Anémiea,b

Neutropéniea,b

Thrombopénieb,c

a405 patients évalués dans le groupe traité par Abraxane/gemcitabine.

b388 patients évalués dans le groupe traité par gemcitabine.

c404 patients évalués dans le groupe traité par Abraxane/gemcitabine.

Neuropathie périphérique

Chez les patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine, le délai médian jusqu’à la première survenue de neuropathie périphérique de grade 3 a été de 140 jours. Le délai médian jusqu’à l’amélioration d’au moins un grade a été de 21 jours et le délai médian jusqu’à la régression de la neuropathie périphérique du grade 3 au grade 0 ou 1 a été de 29 jours. Chez les patients dont le traitement avait été interrompu en raison d’une neuropathie périphérique, le traitement par Abraxane a pu être repris à dose réduite pour 44 % d’entre eux (31 patients sur 70). Aucun patient traité par Abraxane en association avec la gemcitabine n’a présenté de neuropathie périphérique de grade 4.

Septicémie

Une septicémie a été rapportée avec une incidence de 5 % chez les patients présentant ou non une neutropénie qui recevaient l’association Abraxane – gemcitabine dans une étude menée dans l’adénocarcinome du pancréas. Des complications liées au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier une obstruction biliaire ou la présence d’un stent biliaire, ont été identifiés comme étant des facteurs favorisants significatifs. Si un patient développe une fièvre (quel que soit le taux de neutrophiles), une antibiothérapie à large spectre doit être instaurée. En cas de neutropénie fébrile, l’administration d’Abraxane et de gemcitabine doit être suspendue jusqu’à ce que la fièvre ait disparu et que le taux de neutrophiles soit ≥ 1 500/mm3, puis le traitement sera repris à doses réduites (voir rubrique 4.2).

Pneumopathie

Une pneumopathie a été rapportée avec une incidence de 4 % pendant le traitement par Abraxane en association avec la gemcitabine. Sur les 17 cas de pneumopathie observés chez les patients traités par Abraxane en association avec la gemcitabine, deux ont été d’issue fatale. Les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de pneumopathie. Si une pneumopathie est diagnostiquée et qu’une étiologie infectieuse est exclue, le traitement par Abraxane et la gemcitabine doit être arrêté définitivement et un traitement et des mesures de soutien appropriés

doivent être instaurés rapidement (voir rubrique 4.2).

Cancer bronchique non à petites cellules (Abraxane en association avec le carboplatine)

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 9 présente la liste des effets indésirables rapportés lors de l’administration d’Abraxane en association avec le carboplatine.

Tableau 9 : Effets indésirables rapportés lors du traitement par Abraxane en association avec le carboplatine

Infections et infestations

Fréquent : pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires

 

supérieures, infection urinaire

 

Peu fréquent : septicémie, candidose buccale

 

 

Affections

Très fréquent : neutropénie1, thrombopénie1, anémie1, leucopénie1

hématologiques et du

Fréquent : neutropénie fébrile, lymphopénie

système lymphatique1

Peu fréquent : pancytopénie

Affections du système

Peu fréquent : hypersensibilité médicamenteuse, hypersensibilité

immunitaire

 

Troubles du

Très fréquent : diminution de l’appétit

métabolisme et de la

Fréquent : déshydratation

nutrition

 

Affections

Fréquent : insomnie

psychiatriques

 

Affections du système

Très fréquent : neuropathie périphérique2

nerveux

Fréquent : dysgueusie, céphalées, vertiges

 

 

Affections oculaires

Fréquent : vision floue

Affections vasculaires

Fréquent : hypotension, hypertension

 

Peu fréquent : bouffées vasomotrices

 

 

Affections respiratoires,

Très fréquent : dyspnée

thoraciques et

Fréquent : hémoptysie, épistaxis, toux

médiastinales

Peu fréquent : pneumopathie3

 

 

Affections gastro-

Très fréquent : diarrhée, vomissements, nausées, constipation

intestinales

Fréquent : stomatite, dyspepsie, douleur abdominale dysphagie

 

 

Affections

Fréquent : hyperbilirubinémie

hépatobiliaires

 

Affections de la peau et

Très fréquent : éruption cutanée, alopécie

du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit, affections de l’ongle

 

Peu fréquent : exfoliation cutanée, dermatite allergique, urticaire

 

 

Affections musculo-

Très fréquent : arthralgies, myalgies

squelettiques et

Fréquent : dorsalgies, douleurs dans les membres, douleur musculo-

systémiques

squelettique

Troubles généraux et

Très fréquent : fatigue, asthénie, œdème périphérique

anomalies au site

Fréquent : pyrexie, douleur thoracique

d’administration

Peu fréquent : mucite, extravasation au site de perfusion, inflammation au

 

site de perfusion, éruption cutanée au site de perfusion

 

 

Investigations

Fréquent : élévation du taux d’alanine aminotransférases, élévation du taux

 

d’aspartate aminotransférases, élévation du taux sanguin de phosphatases

 

alcalines, perte de poids

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities – Dictionnaire médical pour les activités réglementaires.

SMQ = Standardized MedDRA Query – Requête MedDRA standardisée (groupement de plusieurs termes préférentiels MedDRA pour définir un concept médical).

1Sur la base des analyses biologiques : degré maximal d’aplasie médullaire (population traitée).

2Neuropathie périphérique évaluée en utilisant la SMQ « neuropathie » (champ large).

3Pneumopathie évaluée en utilisant la SMQ « pneumopathie interstitielle » (champ large).

Chez les patients atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules traités par Abraxane et le carboplatine, le délai médian jusqu’à la première survenue de neuropathie périphérique de grade 3 liée au traitement a été de 121 jours et le délai médian jusqu’à la régression du grade 3 au grade 1 a été de 38 jours. Aucun patient traité par Abraxane et le carboplatine n’a présenté de neuropathie périphérique de grade 4.

L’anémie et la thrombopénie ont été rapportées plus fréquemment dans le bras Abraxane que dans le bras Taxol (54 % versus 28 % et 45 % versus 27 % respectivement).

La toxicité des taxanes rapportée par les patients a été évaluée à l’aide des quatre sous-échelles du questionnaire d’évaluation fonctionnelle du traitement anticancéreux Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT)-Taxane. Dans une analyse pour mesures répétées, trois des quatre sous-échelles (neuropathie périphérique, douleurs dans les mains et les pieds et audition) ont été en faveur d’Abraxane en association avec le carboplatine (P ≤ 0,002). Pour l’autre sous-échelle (œdème), il n’a pas été observé de différence entre les bras de traitement.

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché

Des paralysies des nerfs crâniens, des parésies des cordes vocales et de rares cas de réactions d’hypersensibilité sévère ont été signalés au cours de la surveillance post-commercialisation d’Abraxane.

De rares cas de baisse d’acuité visuelle due à un œdème maculaire cystoïde ont été rapportés pendant le traitement par Abraxane. En cas de diagnostic d’un œdème maculaire cystoïde, le traitement par Abraxane doit être arrêté.

Chez certains patients préalablement exposés à la capécitabine, des cas d’érythrodysesthésie palmo- plantaire ont été signalés au cours de la surveillance continue d’Abraxane. Étant donné que ces événements ont été signalés volontairement au cours de la pratique clinique, les estimations réelles de leur fréquence ne peuvent pas être calculées et aucune relation de cause à effet n’a été établie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage de paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit viser les principales complications prévisibles d’un surdosage que sont la myélosuppression, les neuropathies périphériques et la mucite.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasiques, alcaloïdes végétaux et autres médicaments d'origine naturelle, taxanes, Code ATC : L01CD01

Mécanisme d’action

Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui stimule l’assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise ces derniers en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l’interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de groupements ou de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire ainsi que la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Abraxane contient des nanoparticules de paclitaxel-albumine sérique humaine d’une taille d’environ 130 nm, le paclitaxel étant à l’état amorphe, non cristallin. Après administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel lié à l’albumine d’une taille d’environ 10 nm. L’albumine est connue pour faciliter la transcytose endothéliale par les cavéoles de composants plasmatiques et des études in vitro ont démontré que sa présence dans Abraxane favorise le transport du paclitaxel à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce transport transendothélial cavéolaire facilité fait intervenir le récepteur de l’albumine gp60, et que l’accumulation de paclitaxel est augmentée dans la zone tumorale grâce à la protéine SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) qui se lie à l’albumine.

Efficacité et sécurité cliniques

Cancer du sein

Des données provenant de 106 patients ayant participé à deux études ouvertes simple bras, et de 454 patients traités au cours d’une étude comparative randomisée de phase III, sont disponibles pour

soutenir l’utilisation d’Abraxane dans le traitement du cancer du sein métastatique. Ces informations sont présentées ci-dessous.

Études ouvertes simple bras

Dans une des deux études, Abraxane a été administré par voie intraveineuse en perfusion de

30 minutes à la dose de 175 mg/m2 à 43 patients atteints d’un cancer du sein métastatique. Lors du second essai, une dose de 300 mg/m2 a été administrée par voie intraveineuse en perfusion de

30 minutes chez 63 patients atteints d’un cancer du sein métastatique. Les patients n’avaient pas reçu de prémédication par corticoïdes ni de traitement par G-CSF. Les cycles étaient administrés à

3 semaines d’intervalle. Les taux de réponse observés chez les patients étaient respectivement de 39,5 % (IC à 95 % : 24,9 % - 54,2 %) et de 47,6 % (IC à 95 % : 35,3 % - 60,0 %). Le temps médian jusqu’à progression de la maladie était de 5,3 mois (175 mg/m2 ; IC à 95 % : 4,6 - 6,2 mois) et de 6,1 mois (300 mg/m2 ; IC à 95 % : 4,2 - 9,8 mois).

Étude comparative randomisée

Cette étude multicentrique a été menée chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique traités toutes les 3 semaines avec du paclitaxel en monothérapie, soit par paclitaxel avec solvant à la dose de 175 mg/m2 administré en perfusion de 3 heures avec une prémédication pour prévenir le risque d’hypersensibilité (N = 225), soit par Abraxane à la dose de 260 mg/m2 administré en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).

Soixante-quatre pour cent des patients présentaient un indice de performance altéré (ECOG 1 ou 2) à l’entrée dans l’étude ; 79 % d’entre eux présentaient des métastases viscérales ; et 76 % présentaient plus de 3 sites métastatiques. Quatorze pour cent des patients n’avaient jamais été soumis à une chimiothérapie antérieure ; 27 % seulement avaient reçu une chimiothérapie en traitement adjuvant, 40 % uniquement en traitement métastatique et 19 % dans les deux situations (adjuvante et métastatique). Cinquante-neuf pour cent avaient reçu le médicament étudié au moins comme deuxième ligne de traitement. Soixante-dix-sept pour cent des patients avaient été antérieurement exposés aux anthracyclines.

Les résultats du taux de réponse globale et du temps jusqu’à la progression de la maladie, et ceux de la survie sans progression de la maladie et de la survie globale pour les patients ayant reçu plus d’une première ligne de traitement, sont présentés ci-dessous.

Tableau 10 : Taux de réponse globale, temps médian jusqu’à la progression de la maladie et survie sans progression de la maladie estimés par l’investigateur

Critères d’efficacité

Abraxane

Paclitaxel à base de solvant

Valeur p

 

(260 mg/m2)

(175 mg/m2)

 

Taux de réponse [IC à 95%] (%)

 

 

 

au-delà de la 1ère

26,5 [18,98 ; 34,05] (n = 132)

13,2

[7,54 ; 18,93] (n = 136)

0,006a

ligne de

 

 

 

 

chimiothérapie

 

 

 

 

 

 

 

 

*Temps médian jusqu’à progression de la maladie [IC à 95 %] (semaines)

 

au-delà de la 1ère

20,9 [15,7 ; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0 ; 19,3] (n = 135)

0,011b

ligne de

 

 

 

 

chimiothérapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Survie médiane sans progression [IC à 95 %] (semaines)

 

 

au-delà de la 1ère

20,6 [15,6 ; 25,9] (n = 131)

16,1

[15,0 ; 18,3] (n = 135)

0,010b

ligne de

 

 

 

 

chimiothérapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Survie [IC à 95 %]

(semaines)

 

 

 

au-delà de la 1ère

56,4 [45,1 ; 76,9] (n = 131)

46,7

[39,0 ; 55,3] (n = 136)

0,020b

ligne de

 

 

 

 

chimiothérapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Ces données sont basées sur le rapport d’étude clinique : CA012-0 Addendum Final daté du 23 mars 2005.

aTest du Chi2.

bTest du log-rank.

La toxicité d'Abraxane a été évaluée chez deux cent vingt-neuf patients ayant reçu le produit au cours de cette étude clinique randomisée et contrôlée. La neurotoxicité liée au paclitaxel a été évaluée par l’amélioration d’un grade chez les patients souffrant d’une neuropathie périphérique de grade 3, et ce à tout moment au cours du traitement. L’évolution de la neuropathie périphérique due à une toxicité cumulative d’Abraxane après plus de 6 cycles de traitement vers un retour à l’état initial n’a pas été évaluée et reste inconnue.

Adénocarcinome du pancréas

Une étude multicentrique internationale, randomisée en ouvert, a été menée chez 861 patients pour comparer l’association Abraxane/gemcitabine versus gemcitabine en monothérapie en traitement de première ligne de l’adénocarcinome du pancréas métastatique. Les patients (N = 431) ont reçu Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 125 mg/m2, suivi de la gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 1 000 mg/m2, administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le groupe de traitement comparateur, les patients (N = 430) ont reçu la gemcitabine en monothérapie conformément à la dose et au schéma posologique recommandés. Le traitement était administré jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’au développement d’une toxicité inacceptable. Chez les 431 patients présentant un adénocarcinome du pancréas ayant été randomisés pour recevoir Abraxane en association avec la gemcitabine, les patients étaient en majorité blancs (93 %), 4 % étaient noirs et 2 % étaient asiatiques. L’indice de Karnofsky (KPS) était de 100 chez 16 % des patients, de 90 chez 42 %, de 80 chez 35 %, de 70 chez 7 % et inférieur à 70 chez moins de 1 % des patients. Les patients ayant un risque cardiovasculaire élevé, des antécédents d’artériopathie périphérique et/ou de collagénose et/ou de pneumopathie interstitielle étaient exclus de l’étude.

La durée de traitement médiane a été de 3,9 mois dans le bras Abraxane/gemcitabine et de 2,8 mois dans le bras gemcitabine ; 32 % des patients du bras Abraxane/gemcitabine versus 15 % des patients du bras gemcitabine ont reçu au moins 6 cycles de traitement. Dans la population traitée, la dose-intensité relative médiane de la gemcitabine a été de 75 % dans le bras Abraxane/gemcitabine et de 85 % dans le bras gemcitabine. La dose-intensité relative médiane d’Abraxane a été de 81 %. La dose cumulée médiane administrée a été plus élevée dans le bras Abraxane/gemcitabine

(11 400 mg/m2) que dans le bras gemcitabine (9 000 mg/m2).

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était la survie globale (SG). Les principaux critères secondaires étaient la survie sans progression (SSP) et le taux de réponse globale (TRG), évalués tous les deux par une analyse radiologique indépendante centralisée en aveugle selon les critères RECIST (version 1.0).

Tableau 11 : Résultats d’efficacité de l’étude randomisée chez des patients présentant un adénocarcinome du pancréas (population en intention de traiter)

 

Abraxane

 

 

Gemcitabine

 

(125 mg/m2)/gemcitabine

 

(N = 430)

 

(N = 431)

 

 

 

Survie globale

 

 

 

 

Décès, n (%)

333 (77)

 

 

359 (83)

Médiane de survie globale,

8,5 (7,89 ; 9,53)

 

 

6,7 (6,01 ; 7,23)

mois (IC à 95 %)

 

 

 

 

 

 

RRA+G/G (IC à 95 %)a

 

0,72 (0,617 ; 0,835)

Valeur pb

 

 

< 0,0001

Taux de survie, % (IC à 95 %) à

 

 

 

 

1 an

35 % (29,7 ; 39,5)

 

22 % (18,1 ; 26,7)

2 ans

9 % (6.2 ; 13,1)

 

 

4 % (2.3 ; 7,2)

75e percentile de survie globale

14,8

 

 

11,4

(mois)

 

 

 

 

 

 

Survie sans progression

 

 

 

 

Décès ou progression, n (%)

277 (64)

 

 

265 (62)

Médiane de survie sans

5,5 (4,47 ; 5,95)

 

 

3,7 (3,61 ; 4,04)

progression, mois (IC à 95 %)

 

 

 

 

 

 

RRA+G/G (IC à 95 %)a

 

0,69 (0,581

; 0,821)

Valeur pb

 

 

< 0,0001

Taux de réponse globale

 

 

 

 

Réponse complète ou partielle

99 (23)

 

 

31 (7)

confirmée, n (%)

 

 

 

 

 

 

IC à 95 %

19,1 ; 27,2

 

 

5,0 ; 10,1

pA+G/pG (IC à 95 %)

 

3,19 (2,178 ; 4,662)

Valeur p (test du Chi2)

 

 

< 0,0001

IC = intervalle de confiance, RRA+G/G = rapport de risque Abraxane+gemcitabine/gemcitabine, pA+G/pG = rapport des taux de réponse Abraxane+gemcitabine/gemcitabine.

aModèle de risques proportionnels de Cox stratifié.

bTest du log-rank stratifié par région géographique (Amérique du Nord versus autres régions), KPS (70 à 80 versus 90 à 100) et présence de métastases hépatiques (oui versus non).

Une amélioration statistiquement significative de la SG a été observée chez les patients traités par Abraxane plus gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SG médiane, une réduction globale de 28 % du risque de décès, une augmentation de 59 % du taux de survie à 1 an et de 125 % du taux de survie à 2 ans.

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale (population en intention de traiter)

Pourcentage de survie

1,0

ABRAXANE+gemcitabine

 

Gemcitabine

0,9

0,8

0,7

0,6

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

(Patients à risque)

ABX/GEM:

GEM:

Temps (mois)

Les effets du traitement sur la survie globale ont été en faveur du bras Abraxane/gemcitabine dans la majorité des sous-groupes prédéfinis (sexe, KPS, région géographique, siège primaire du cancer du pancréas, stade au moment du diagnostic, présence de métastases hépatiques, présence d’une carcinose péritonéale, antécédent de duodénopancréatectomie céphalique (intervention de Whipple), présence d’un stent biliaire lors de l’inclusion, présence de métastases pulmonaires et nombre de sites métastatiques). Chez les patients âgés de 75 ans des bras Abraxane/gemcitabine et gemcitabine, le rapport de risque (RR) de survie a été de 1,08 (IC à 95 % 0,653 ; 1,797). Chez les patients ayant un taux de CA 19-9 normal lors de l’inclusion, le RR de survie a été de 1,07 (IC à 95 % 0,692 ; 1,661).

Une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée chez les patients traités par Abraxane/gemcitabine par rapport à la gemcitabine en monothérapie, avec une augmentation de 1,8 mois de la SSP médiane.

Cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC)

Une étude multicentrique randomisée en ouvert a été menée chez 1 052 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules de stade IIIb ou IV naïfs de chimiothérapie. L’étude visait à comparer Abraxane en association avec le carboplatine versus paclitaxel avec solvant en association avec le carboplatine en traitement de première ligne chez des patients présentant un CBNPCavancé. Plus de 99 % des patients avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 ou 1. Les patients présentant une neuropathie préexistante de grade ≥ 2 ou des facteurs de risque médicaux graves impliquant un des systèmes d’organes majeurs étaient exclus. Les patients (N = 521) ont reçu Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 100 mg/m2 les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours, sans prémédication par corticoïdes et sans traitement prophylactique par G-CSF. Immédiatement après la fin de la perfusion d’Abraxane, le carboplatine était administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/mL le jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours. Les patients (N = 531) ont reçu le paclitaxel avec solvant en perfusion intraveineuse de 3 heures à la dose de 200 mg/m2 avec la prémédication habituelle, suivi immédiatement du carboplatine administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/mL. Chaque médicament était administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux bras de l’étude, le traitement était administré jusqu’à la

progression de la maladie ou survenue d’une toxicité inacceptable. Dans les deux bras de l’étude, les patients ont reçu un nombre médian de 6 cycles de traitement.

Le critère principal d’évaluation de l’efficacité était le taux de réponse globale, défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse objective, complète ou partielle confirmées par l’analyse radiologique en aveugle indépendante et centralisée selon les critères RECIST (version 1.0). Une différence significative a été observée sur le taux de réponse globale chez les patients du bras Abraxane plus carboplatine que chez les patients du bras comparateur : 33 % versus 25 %, p = 0,005 (tableau 12). Il a été observé une différence significative du taux de réponse globale dans le bras Abraxane plus carboplatine par rapport au bras comparateur chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d’histologie épidermoïde (N = 450, 41 % versus 24 %, p < 0,001) ; cependant, cette différence ne s’est pas traduite en différence de survie sans progression ou de survie globale. Il n’a pas été observé de différence dans le taux de réponse globale entre les bras de traitement chez les patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules d’histologie non épidermoïde (N = 602, 26 % versus 25 %, p = 0,808).

Tableau 12 : Taux de réponse globale dans l’étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter)

 

Abraxane

 

Paclitaxel avec solvant

 

(100 mg/m2/semaine)

 

(200 mg/m2 toutes les

 

+ carboplatine

 

3 semaines)

 

(N = 521)

 

+ carboplatine

Critère d’efficacité

 

 

(N = 531)

Taux de réponse globale (analyse indépendante)

 

 

 

Réponse complète ou partielle confirmée, n (%)

170 (33 %)

 

132 (25 %)

IC à 95 %(%)

28,6 ; 36,7

 

21,2 ; 28,5

pA/pT (IC à 95,1%)

1,313

(1,082 ; 1,593)

Valeur pa

 

0,005

IC = intervalle de confiance ; HRA/T = Hazard Ratio Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; pA/pT = rapport des taux de réponse Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant. + carboplatine.

a Valeur p basée sur un test du Chi2.

Il n’a pas été observé de différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de survie sans progression (selon l’évaluation radiologique en aveugle) et de survie globale. Conformément à la ligne directrice de l’EMA relative aux aspects méthodologiques pour l’utilisation du critère de SSP, une analyse de non-infériorité ultérieure a été effectuée pour la SSP et la SG avec une marge de non- infériorité prédéfinie de 15 %. Le critère de non-infériorité a été atteint pour la SSP et la SG, la limite supérieure de l’intervalle de confiance à 95 % des Hazard Ratio associés étant inférieure à 1,176 (Tableau 13).

Tableau 13 : Analyses de non-infériorité de la survie sans progression et de la survie globale dans l’étude randomisée menée dans le cancer bronchique non à petites cellules (population en intention de traiter)

 

Abraxane

Paclitaxel avec solvant

 

(100 mg/m2/semaine)

(200 mg/m2 toutes les

 

+ carboplatine

3 semaines)

 

(N= 521)

+ carboplatine

Paramètre d’efficacité

 

(N = 531)

Survie sans progressiona (analyse indépendante)

 

 

Décès ou progression, n (%)

429 (82 %)

442 (83 %)

SSP médiane (IC à 95 %) (mois)

6,8 (5,7 ; 7,7)

6,5 (5,7 ; 6,9)

HRA/T (IC à 95 %)

0,949

(0,830 ; 1,086)

Survie globale

 

 

Nombre de décès, n (%)

360 (69 %)

384 (72 %)

SG médiane (IC à 95 %) (mois)

12,1 (10,8 ; 12,9)

11,2 (10,3 ; 12,6)

RRA/T (IC à 95,1%)

0,922

(0,797 ; 1,066)

IC = intervalle de confiance ; HRA/T = Hazard Ratio Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine ; pA/pT = rapport des taux de réponse Abraxane + carboplatine/paclitaxel avec solvant + carboplatine.

a Conformément à la ligne directrice de l’EMEA relative aux aspects méthodologiques pour l’utilisation du critère de SSP, les observations manquantes ou l’instauration d’un nouveau traitement ultérieur n’ont pas été censurées.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Abraxane dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du cancer du sein et de l’adénocarcinome du pancréas métastatiques et du cancer bronchique non à petites cellules (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du paclitaxel total suite à des perfusions de 30 et de 180 minutes d’Abraxane à des doses allant de 80 à 375 mg/m2 a été mesurée au cours d’études cliniques. L’exposition au paclitaxel (AUC) augmentait linéairement de 2 653 à 16 736 ng.h/mL après l’administration de doses allant de 80 à 300 mg/m2.

Lors d’une étude menée chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé, les caractéristiques pharmacocinétiques du paclitaxel suite à l’administration d’Abraxane par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2 en perfusion de 30 minutes ont été comparées avec celles obtenues suite à la perfusion de 175 mg/m2 de paclitaxel avec solvant administrée en 3 heures. Selon une analyse pharmacocinétique non compartimentale, la clairance plasmatique du paclitaxel mesurée sous Abraxane était plus importante (43 %) que celle suivant l’injection de paclitaxel avec solvant et son volume de distribution était également plus élevé (53 %). Aucune différence n’a été observée dans les demi-vies d’élimination terminale.

Lors d’une étude à doses répétées chez 12 patients recevant Abraxane par voie intraveineuse à la dose de 260 mg/m2, la variabilité intra-patient de l’AUC était de 19 % (de 3,21 % à 37,70 %). Aucun signe d’accumulation du paclitaxel n’a été observé lors des multiples cures de traitement.

Distribution

Après administration d’Abraxane chez des patients présentant des tumeurs solides, le paclitaxel est distribué de façon égale dans les érythrocytes et dans le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94 %).

La liaison aux protéines du paclitaxel après administration d’Abraxane a été évaluée par ultrafiltration dans une étude de comparaison intra-patient. La fraction de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec Abraxane (6,2 %) qu’avec la formulation paclitaxel-solvant (2,3 %). Par conséquent, l’exposition au paclitaxel non lié a été plus importante avec Abraxane qu’avec la formulation paclitaxel- solvant, malgré une exposition totale comparable. Cela pourrait s’expliquer par le fait que le paclitaxel n’est pas piégé dans les micelles de Cremophor EL comme avec la formulation paclitaxel-solvant. Selon la littérature, les études effectuées in vitro sur des protéines sériques humaines (utilisant des concentrations de paclitaxel allant de 0,1 à 50 µg/mL) indiquent que le taux de liaison protéique du paclitaxel n’est pas modifié en présence de cimétidine, de ranitidine, de dexaméthasone ou de diphénhydramine.

Selon l’analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution total est d’environ 1 741 litres ; le grand volume de distribution indique une distribution extravasculaire et/ou une fixation tissulaire importantes du paclitaxel.

Biotransformation et élimination

Selon l’analyse de la littérature, les études menées in vitro sur des microsomes de foie humain et différentes coupes de tissu indiquent que le paclitaxel est principalement métabolisé en 6α-hydroxypaclitaxel et en deux métabolites mineurs, 3’-p-hydroxypaclitaxel et 6α- 3’-p-dihydroxypaclitaxel. La formation de ces métabolites hydroxylés est catalysée respectivement par les isoenzymes CYP2C8, CYP3A4 et de façon concomitante par CYP2C8 et CYP3A4.

Chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique, après une perfusion de 30 minutes d’Abraxane à la dose de 260 mg/m2, la valeur moyenne de l’excrétion urinaire cumulée de substance active sous forme inchangée s’élevait à 4 % de la dose totale administrée, avec moins de 1 % sous forme

de métabolites 6α-hydroxypaclitaxel et 3’-p-hydroxypaclitaxel, ce qui indique l’importance de la clairance non rénale. Le paclitaxel est éliminé principalement par métabolisme hépatique et excrétion biliaire.

Dans l’éventail de doses cliniques allant de 80 à 300 mg/m2, la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel est de 13 à 30 l/h/m² et la demi-vie terminale moyenne de 13 à 27 heures.

Insuffisance hépatique

L’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population d’Abraxane a été étudié chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé. Cette analyse incluait des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 130) et des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du Organ Dysfunction Working Group du NCI). Les résultats montrent que l’insuffisance hépatique légère (bilirubine

totale > 1 et ≤ 1,5 x LNS) n’a pas d’effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale > 1,5 et

≤ 3 x LNS) ou sévère (bilirubine totale > 3 et ≤ 5 x LNS), la vitesse d’élimination maximale du paclitaxel est diminuée de 22 % à 26 % et l’AUC moyenne augmentée d’environ 20 % par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L’insuffisance hépatique n’a pas d’effet sur la Cmax moyenne du paclitaxel. De plus, l’élimination du paclitaxel présente une corrélation inverse avec la bilirubine totale et une corrélation positive avec l’albuminémie.

La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique indique qu’il n’y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (indiquée par le taux initial d’albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie après ajustement pour l’exposition à Abraxane.

Il n’existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients ayant un taux de bilirubine totale > 5 x LNS ni chez les patients atteints d’un adénocarcinome du pancréas métastatique (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

L’analyse pharmacocinétique de population incluait des patients ayant une fonction rénale normale (n = 65) et des patients présentant une insuffisance rénale préexistante légère (n = 61), modérée (n = 23) ou sévère (n = 1) (conformément aux critères 2010 du projet de ligne directrice [Draft guidance] de la

FDA). L’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 et < 90 mL/min) n’a pas d’effet cliniquement important sur la vitesse d’élimination maximale et l’exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel. Les données pharmacocinétiques ne sont pas suffisantes chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et il n’existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale.

Sujets âgés

L’analyse pharmacocinétique de population d’Abraxane incluait des patients âgés de 24 à 85 ans ; elle montre que l'âge n’a pas d’influence significative sur la vitesse d’élimination maximale et l’exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel.

Une modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique utilisant les données de 125 patients présentant des tumeurs solides avancées indiquent que les patients âgés de 65 ans peuvent être plus susceptibles de développer une neutropénie pendant le premier cycle de traitement, bien que l'âge n’ait pas d’effet sur l’exposition plasmatique au paclitaxel.

Autres facteurs intrinsèques

Les analyses pharmacocinétiques de population d’Abraxane indiquent que le sexe, l’origine ethnique (Asiatiques versus Blancs) et le type de tumeur solide n’ont pas d’effet cliniquement important sur l’exposition systémique (AUC et Cmax) du paclitaxel. L’AUC du paclitaxel est diminuée d’environ 25 % chez les patients pesant 50 kg par rapport aux patients pesant 75 kg. La pertinence clinique de cette observation est incertaine.

5.3Données de sécurité préclinique

Le potentiel cancérogène du paclitaxel n’a pas été étudié. Cependant, selon les données publiées dans la littérature, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique aux doses utilisées en clinique en raison de son mécanisme d’action pharmacodynamique. Le paclitaxel s’est révélé clastogène in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus chez les souris). Le paclitaxel s’est révélé génotoxique in vivo (test du micronucleus chez les souris) mais ne s’est pas révélé mutagène dans le test d’Ames ni dans celui de mutation génique directe dans des cellules d’ovaire de hamster chinois/hypoxanthine guanine phosphoribosyl- transférase (CHO/HGPRT).

Le paclitaxel administré à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine est associé à une baisse de la fertilité et à une fœtotoxicité chez le rat. Les études effectuées chez l’animal ont montré des effets toxiques, non réversibles sur les organes reproductifs mâles à des niveaux d’exposition similaires à ceux observés en clinique.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Solution d’albumine humaine (contenant du sodium, du caprylate de sodium et du N-acétyl DL tryptophanate).

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

Flacons non ouverts 3 ans

Stabilité de la suspension reconstituée dans le flacon

Après la première reconstitution, la suspension doit être immédiatement transférée dans la poche pour perfusion. Cependant, la stabilité physico-chimique du produit reconstitué a été démontrée pendant

8 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C dans l’emballage d’origine et à l’abri de la lumière. Un autre système de protection contre la lumière peut être utilisé dans la salle propre.

Stabilité de la suspension reconstituée dans la poche pour perfusion

Après reconstitution, la suspension reconstituée dans la poche pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Cependant, la stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pour une période allant jusqu’à 8 heures à une température ne dépassant pas 25 °C.

6.4Précautions particulières de conservation

Flacons non ouverts

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ni la congélation, ni la réfrigération n’affectent de manière indésirable la stabilité du produit. Pas de précautions particulières de conservation concernant la température.

Suspension reconstituée

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de 50 mL (verre de type 1) avec bouchon en caoutchouc (butyle), muni d’une capsule de type flip-off (aluminium), contenant 100 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.

Flacon de 100 mL (verre de type 1) avec bouchon en caoutchouc (butyle), muni d’une capsule de type flip-off (aluminium), contenant 250 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.

Boîte d’un flacon.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Précautions à prendre pour la préparation et l’administration

Le paclitaxel est un produit anticancéreux cytotoxique et, comme avec tout composé potentiellement toxique, Abraxane doit être manipulé avec prudence. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection. En cas de contact de la suspension avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l’eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l’eau. Abraxane doit être dilué et administré par un personnel expérimenté, formé à la manipulation d’agents cytotoxiques. Les femmes enceintes de l’équipe soignante ne doivent pas manipuler Abraxane.

En raison du risque d’extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion afin de déceler toute infiltration éventuelle durant l’administration du médicament. Le fait de limiter la durée de la perfusion d’Abraxane à 30 minutes, conformément aux instructions, permet de réduire le risque de réactions associées à la perfusion.

Reconstitution et administration du produit

Abraxane est commercialisé sous forme de poudre lyophilisée stérile à reconstituer avant utilisation. Après reconstitution, chaque mL de suspension contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine.

Flacon de 100 mg : à l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 20 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon d’Abraxane.

Flacon de 250 mg : à l’aide d’une seringue stérile, injecter lentement (au moins 1 minute) 50 mL de solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) dans un flacon d’Abraxane.

La solution de chlorure de sodium doit être dirigée vers la paroi interne du flacon. Afin d’éviter tout risque de formation de mousse, la solution de chlorure de sodium ne doit pas être injectée directement dans la poudre.

Une fois l’ajout terminé, le flacon doit être maintenu en position verticale pendant au moins 5 minutes afin de permettre la mouillabilité adéquate de la poudre lyophilisée. Ensuite, tourner délicatement et/ou retourner le flacon lentement pendant au moins 2 minutes jusqu’à la remise en suspension complète de toute la poudre lyophilisée. Éviter toute formation de mousse. En cas de formation de mousse ou d’agrégats, maintenir le flacon en position verticale pendant au moins 15 minutes jusqu’à leur disparition.

La suspension reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipité visible. Des agrégats de suspension reconstituée peuvent se former. En cas de présence de précipités ou d’agrégats, le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d’assurer la remise en suspension complète avant utilisation.

Inspecter la suspension contenue dans le flacon pour vérifier l’absence de toute particule de matière. Ne pas administrer la suspension reconstituée si des particules de matière sont observées dans le

flacon.

Calculer le volume total de suspension à 5 mg/mL correspondant à la dose requise pour le patient et injecter la quantité appropriée d’Abraxane reconstitué dans une poche pour perfusion vide, stérile, en PVC ou non.

L’utilisation de dispositifs médicaux contenant de l’huile de silicone comme lubrifiant (c’est-à-dire, seringues et poches IV) pour reconstituer et administrer Abraxane peut entraîner la formation de filaments protéiques. Administrer Abraxane à l’aide d’un set de perfusion muni d’un filtre de 15 μm, afin d’éviter l’administration de ces filaments. L’utilisation d’un filtre de 15 µm élimine les filaments et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.

L’utilisation de filtres dont la taille des pores est inférieure à 15 μm peut provoquer une obturation de ces filtres.

L’utilisation de poches plastiques ou de systèmes de perfusion sans phtalate de di-2-éthylhexyle (DEHP) n’est pas nécessaire pour préparer ou administrer Abraxane.

Après l’administration d’Abraxane, il est recommandé de rincer la tubulure avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/mL) afin de garantir l’administration de la dose complète.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Celgene Europe Limited

1 Longwalk Road

Stockley Park

Uxbridge

UB11 1DB

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/07/428/001

EU/1/07/428/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 11 janvier 2008

Date du dernier renouvellement : 14 janvier 2013

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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