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Abseamed (epoetin alfa) – Résumé des caractéristiques du produit - B03XA01

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentAbseamed
Code ATCB03XA01
Substanceepoetin alfa
FabricantMedice Arzneimittel Pütter GmbH

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Abseamed 1 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 2 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 3 000 UI/0,3 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 4 000 UI/0,4 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 5 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 6 000 UI/0,6 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 7 000 UI/0,7 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 8 000 UI/0,8 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 9 000 UI/0,9 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 10 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 20 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 30 000 UI/0,75 mL solution injectable en seringue préremplie

Abseamed 40 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Abseamed 1 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 2 000 UI d’époétine alfa* soit 16,8 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 0,5 mL contient 1 000 unités internationales (UI) soit 8,4 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 2 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 2 000 UI d’époétine alfa* soit 16,8 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 1 mL contient 2 000 unités internationales (UI) soit 16,8 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 3 000 UI/0,3 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 10 000 UI d’époétine alfa* soit 84,0 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 0,3 mL contient 3 000 unités internationales (UI) soit 25,2 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 4 000 UI/0,4 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 10 000 UI d’époétine alfa* soit 84,0 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 0,4 mL contient 4 000 unités internationales (UI) soit 33,6 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 5 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 10 000 UI d’époétine alfa* soit 84,0 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 0,5 mL contient 5 000 unités internationales (UI) soit 42,0 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 6 000 UI/0,6 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 10 000 UI d’époétine alfa* soit 84,0 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 0,6 mL contient 6 000 unités internationales (UI) soit 50,4 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 7 000 UI/0,7 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 10 000 UI d’époétine alfa* soit 84,0 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 0,7 mL contient 7 000 unités internationales (UI) soit 58,8 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 8 000 UI/0,8 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 10 000 UI d’époétine alfa* soit 84,0 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 0,8 mL contient 8 000 unités internationales (UI) soit 67,2 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 9 000 UI/0,9 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 10 000 UI d’époétine alfa* soit 84,0 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 0,9 mL contient 9 000 unités internationales (UI) soit75,6 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 10 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 10 000 UI d’époétine alfa* soit 84,0 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 1 mL contient 10 000 unités internationales (UI) soit 84,0 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 20 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 40 000 UI d’époétine alfa* soit 336,0 microgrammes par mL. Une seringue préremplie de 0,5 mL contient 20 000 unités internationales (UI) soit

168,0 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 30 000 UI/0,75 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 40 000 UI d’époétine alfa* soit 336,0 microgrammes par mL. Une seringue préremplie de 0,75 mL contient 30 000 unités internationales (UI) soit

252,0 microgrammes d’époétine alfa. *

Abseamed 40 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque mL de solution contient 40 000 UI d’époétine alfa* soit 336,0 microgrammes par mL.

Une seringue préremplie de 1 mL contient 40 000 unités internationales (UI) soit 336,0 microgrammes d’époétine alfa. *

* Produit dans des cellules d’ovaires de hamster chinois (CHO) par la technique de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en seringue préremplie

Solution limpide, incolore

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Abseamed est indiqué dans le traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique (IRC) :

-chez les adultes et les enfants âgés de 1 à 18 ans hémodialysés et les patients adultes en dialyse péritonéale (voir rubrique 4.4).

-chez les adultes insuffisants rénaux non encore dialysés pour le traitement de l'anémie sévère d'origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients (voir rubrique 4.4).

Abseamed est indiqué chez les adultes traités par chimiothérapie pour des tumeurs solides, des lymphomes malins ou des myélomes multiples et à risque de transfusion en raison de leur état général (par exemple, état cardiovasculaire, anémie pré-existante au début de la chimiothérapie) pour le traitement de l'anémie et la réduction des besoins transfusionnels.

Abseamed est indiqué chez les adultes participant à un programme de transfusions autologues différées pour augmenter les dons de sang autologue. Le traitement doit être administré exclusivement chez les patients présentant une anémie modérée (intervalle des concentrations en hémoglobine [Hb]

compris entre 10 et 13 g/dL [entre 6,2 et 8,1 mmol/L], sans carence en fer), si les procédures d’épargne sanguine ne sont pas disponibles ou pas suffisantes lorsque l’intervention majeure non urgente prévue nécessite un volume important de sang (4 unités sanguines ou plus chez la femme, 5 unités ou plus chez l’homme).

Abseamed est indiqué chez les adultes sans carence martiale devant subir une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et présentant un risque présumé important de complications transfusionnelles, pour réduire l'exposition aux transfusions de sang homologue. L'utilisation devra être réservée aux patients ayant une anémie modérée (par exemple, intervalle des concentrations en hémoglobine compris entre 10 et 13 g/dL ou entre 6,2 et 8,1 mmol/L) qui n'ont pas accès à un programme de prélèvement autologue différé et chez lesquels on s’attend à des pertes de sang modérées (900 à 1 800 mL).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Abseamed doit être commencé sous la surveillance de médecins ayant l’expérience de la prise en charge des patients présentant les indications ci-dessus.

Posologie

Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, acide folique ou vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire de quelque origine qu’elle soit) doivent être examinées et traitées avant d’initier le traitement par époétine alfa et au moment de décider d’augmenter la dose. Afin d'assurer une réponse optimale au traitement par époétine alfa, il convient de s'assurer que les réserves en fer sont suffisantes et un apport complémentaire en fer doit être administré si besoin (voir rubrique 4.4).

Traitement de l’anémie symptomatique chez l’adulte en insuffisance rénale chronique

Les symptômes et séquelles de l’anémie peuvent varier selon l’âge, le sexe et les affections médicales concomitantes ; une évaluation par le médecin de l’état de santé et de l’évolution clinique de chaque patient est nécessaire.

L’intervalle des concentrations en hémoglobine souhaitées recommandé est compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (entre 6,2 et 7,5 mmol/L). Abseamed doit être administré en vue d’augmenter la concentration en hémoglobine jusqu’à un maximum de 12 g/dL (7,5 mmol/L). Toute élévation de la concentration en hémoglobine de plus de 2 g/dL (1,25 mmol/L) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si une telle élévation se produit, un ajustement posologique approprié devra être effectué comme indiqué.

En raison de la variabilité intra-patient, il peut arriver occasionnellement que des concentrations en hémoglobine supérieures ou inférieures à l’intervalle des concentrations souhaitées soient observées. La variabilité de la concentration en hémoglobine doit être prise en charge par le biais d’ajustements de la dose, en tenant compte de l’intervalle des concentrations en hémoglobine compris entre 10 g/dL (6,2 mmol/L) et 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Toute concentration en hémoglobine durablement supérieure à 12 g/dL (7,5 mmol/L) doit être évitée. Si la concentration en hémoglobine connaissait une élévation supérieure à 2 g/dL (1,25 mmol/L) par mois ou si elle dépassait durablement 12 g/dL (7,5 mmol/L), il conviendrait de réduire la dose d’Abseamed de 25 %. Si la concentration en hémoglobine dépasse 13 g/dL (8,1 mmol/L), le traitement doit être interrompu jusqu’à ce que cette concentration redescende en dessous de 12 g/dL

(7,5 mmol/L), après quoi le traitement par Abseamed pourra être réinstauré à une dose 25 % inférieure.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de s’assurer que la plus faible dose efficace d’Abseamed possible soit utilisée et permette de contrôler convenablement l’anémie et les symptômes de l’anémie tout en maintenant une concentration en hémoglobine inférieure ou égale à 12 g/dL (7,45 mmol/L).

La prudence s’impose en cas d’escalade de dose d’Abseamed chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Chez les patients ayant une réponse faible à Abseamed est faible en matière d’hémoglobine, d’autres facteurs expliquant la faible réponse devront être considérées (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Le traitement par Abseamed se déroule en deux phases : une phase correctrice et une phase d’entretien.

Patients adultes en hémodialyse

Chez les patients en hémodialyse chez qui l’accès intraveineux est facilement disponible, l’administration par voie intraveineuse est préférable.

Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg, 3 fois par semaine.

Si nécessaire, la dose doit être augmentée ou diminuée de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu’à ce que la concentration en hémoglogine souhaitée soit comprise dans l’intervalle de 10 g/dL à 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L) (cet ajustement de la dose doit être effectué par paliers d’au moins 4 semaines).

Phase d'entretien

La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 UI/kg et 300 UI/kg.

Un ajustement approprié de la posologie doit être effectué de façon à maintenir la concentration en hémoglobine dans l’intervalle des concentrations souhaitées compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (entre 6,2 et 7,5 mmol/L).

Les patients dont la concentration en hémoglobine initiale est très faible (< 6 g/dL ou < 3,75 mmol/L) pourraient avoir besoin de doses d'entretien plus importantes que les patients dont l'anémie initiale est moins sévère (> 8 g/dL ou > 5 mmol/L).

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Lorsque l’accès intraveineux n’est pas facilement disponible, Abseamed peut être administré par voie sous-cutanée.

Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg, 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d’une augmentation de la posologie par paliers de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu’à atteindre le but désiré (par palier d'au moins 4 semaines).

Phase d’entretien

Au cours de la phase d’entretien, Abseamed peut être administré soit 3 fois par semaine, soit, dans le cas d’une administration sous-cutanée, une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines.

Un ajustement approprié de la dose et des intervalles entre les doses doit être effectué de façon à maintenir l’hémoglobine à la concentration désirée : Hb comprise entre 10 g/dL et 12 g/dL (entre 6,2 et 7,5 mmol/L). En cas d’allongement de l’intervalle entre les doses, une augmentation de la dose peut être nécessaire.

La posologie maximale ne doit pas excéder 150 UI/kg, 3 fois par semaine, 240 UI/kg (jusqu’à un maximum de 20 000 UI) une fois par semaine, ou 480 UI/kg (jusqu’à un maximum de 40 000 UI) une fois toutes les 2 semaines.

Patients adultes en dialyse péritonéale

Lorsque l’accès intraveineux n’est pas facilement disponible, Abseamed peut être administré par voie sous-cutanée.

Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg, 2 fois par semaine.

Phase d'entretien

La dose d’entretien recommandée est comprise entre 25 UI/kg et 50 UI/kg, 2 fois par semaine en 2 injections égales.

Un ajustement approprié de la dose doit être effectué de façon à maintenir les concentrations en hémoglobine au niveau souhaité, entre 10 g/dL et 12 g/dL (entre 6,2 et 7,5 mmol/L).

Traitement des patients adultes présentant une anémie induite par la chimiothérapie

Les symptômes et séquelles de l’anémie peuvent varier selon l’âge, le sexe et l’impact global de la maladie ; une évaluation par le médecin de l’état de santé et de l’évolution clinique de chaque patient est nécessaire.

Abseamed doit être administré aux patients atteints d’anémie (par exemple, concentration en hémoglobine ≤ 10 g/dL [6,2 mmol/L]).

La posologie initiale est de 150 UI/kg, par voie sous-cutanée, 3 fois par semaine.

Il est également possible d’administrer Abseamed à une posologie initiale de 450 UI/kg, par voie sous- cutanée, une fois par semaine.

Un ajustement approprié de la dose doit être effectué de façon à maintenir les concentrations en hémoglobine dans l’intervalle des concentrations souhaitées compris entre 10 g/dL et 12 g/dL (entre 6,2 et 7,5 mmol/L).

En raison de la variabilité intra-patient, il peut arriver occasionnellement que des concentrations en hémoglobine supérieures ou inférieures à l’intervalle des concentrations souhaitées soient observés. La variabilité de la concentration en hémoglobine doit être prise en charge par le biais d’ajustements de la dose, en tenant compte de l’intervalle des concentrations en hémoglobine souhaitées compris entre

10 g/dL (6,2 mmol/L) et 12 g/dL (7,5 mmol/L). Tout concentrations en hémoglobine durablement supérieur à 12 g/dL (7,5 mmol/L) doit être évité ; les recommandations de conduite à tenir en cas de concentration d’hémoglobine supérieur à 12 g/dL (7,5 mmol/L) sont décrites ci-dessous.

-Si la concentration en hémoglobine a augmenté d'au moins 1 g/dL (0,62 mmol/L) ou si le nombre de réticulocytes a augmenté d’au moins 40 000 cellules/µL par rapport aux valeurs initiales, après 4 semaines de traitement, la dose doit être maintenue à 150 UI/kg 3 fois par semaine ou 450 UI/kg 1 fois par semaine.

-Si l'augmentation de la concentration en hémoglobine est inférieure à 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40 000 cellules/µL par rapport aux valeurs initiales, la dose doit être portée à 300 UI/kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI/kg 3 fois par semaine, la concentration en hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g/dL (≥ 0,62 mmol/L) ou si le nombre de réticulocytes a augmenté d’au moins 40 000 cellules/µL, la dose de 300 UI/kg 3 fois par semaine doit être maintenue.

-Si la concentration en hémoglobine a augmenté de < 1 g/dL (< 0,62 mmol/L) et si le nombre de réticulocytes a augmenté de moins de 40 000 cellules/µL par rapport aux valeurs initiales, la réponse au traitement est improbable et le traitement doit être arrêté .

Ajustement posologique pour maintenir la concentration en hémoglobine entre 10 g/dL et 12 g/dL (entre 6,2 et 7,5 mmol/L)

Si la concentration en hémoglobine augmente de plus de 2 g/dL (1,25 mmol/L) par mois ou si la concentration en hémoglobine dépasse 12 g/dL (7,5 mmol/L), réduire la dose d’Abseamed d’environ 25 à 50 %.

Si la concentration en hémoglobine dépasse 13 g/dL (8,1 mmol/L), le traitement doit être arrêté jusqu’à ce que cette concentration redescende en dessous de 12 g/dL (7,5 mmol/L) après quoi le traitement par Abseamed pourra être réinstauré à une dose 25 % inférieure à la dose précedente.

Le schéma posologique recommandé est décrit ci-après:

150 UI/kg 3 x/semaine ou 450 UI/kg 1 x/semaine

pendant 4 semaines

Augmentation des réticulocytes ≥ 40 000/µL

Augmentation des réticulocytes

 

< 40 000/µL

ou augmentation Hb ≥ 1 g/dL

et augmentation Hb < 1 g/dL

Hb cible

300 UI/kg

(≤ 12 g/dL)

3 x/semaine

 

pendant 4 semaines

Augmentation des réticulocytes ≥ 40 000/µL ou augmentation Hb ≥ 1 g/dL

Augmentation des réticulocytes

< 40 000/µL

et augmentation Hb < 1 g/dL

Arrêt du traitement

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de s’assurer que la plus faible dose d’agent stimulant l’érythropoïèse (ESA) possible soit utilisée et permette de contrôler convenablement les symptômes de l’anémie.

Le traitement par époétine alfa doit être poursuivi pendant encore un mois après la fin de la chimiothérapie.

Traitement des patients adultes devant subir une intervention chirugicale et participant à un programme de transfusions autologues différées

Les patients légèrement anémiques (hématocrite de 33 à 39 %) nécessitant un prélèvement préalable

de ≥ 4 unités sanguines doivent être traités par Abseamed à la dose de 600 UI/kg par voie intraveineuse, 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant l’intervention chirurgicale. Abseamed doit être administré une fois la procédure de don terminée.

Traitement des patients adultes devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

La posologie recommandée est de 600 UI/kg d’Abseamed, administré par voie sous-cutanée, une fois par semaine pendant les 3 semaines précédant l’intervention chirurgicale (jours J -21, J -14 et J -7), ainsi que le jour de l'intervention (jour J).

Dans le cas où le délai avant l’intervention doit être réduit pour des raisons médicales à moins de 3 semaines, Abseamed doit être administré par voie sous-cutanée quotidiennement à la dose de 300 UI/kg pendant 10 jours consécutifs avant l'intervention, ainsi que le jour de l'intervention et pendant les 4 jours suivant l'intervention.

Si la concentration en hémoglobine atteint 15 g/dL (9,38 mmol/L) ou plus pendant la période préopératoire, l'administration d’Abseamed doit être arrêtée et les doses ultérieures initialement prévues ne doivent pas être administrées.

Population pédiatrique

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients en insuffisance rénale chronique hémodialysés

Les symptômes et séquelles de l’anémie peuvent varier selon l’âge, le sexe et les affections médicales concomitantes ; une évaluation par le médecin de l’état de santé et de l’évolution clinique de chaque patient est nécessaire.

Chez les patients pédiatriques, les concentrations en hémoglobine recommandées sont comprises dans un intervalle allant de 9,5 g/dL à 11 g/dL (5,9 à 6,8 mmol/L). Abseamed doit être administré en vue d’augmenter la concentration en hémoglobine jusqu’à un maximum de 11 g/dL (6,8 mmol/L). Toute élévation de la concentration en hémoglobine de plus de 2 g/dL (1,25 mmol/L) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si une telle élévation se produit, un ajustement posologique approprié devra être effectué comme indiqué.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de s’assurer que la plus faible dose d’Abseamed soit utilisée et permette de contrôler de façon adéquate l’anémie et les symptômes de l’anémie.

Le traitement par Abseamed se déroule en deux phases : une phase correctrice et une phase d’entretien.

Chez les patients pédiatriques en hémodialyse chez qui l’accès intraveineux est facilement disponible, l’administration par voie intraveineuse est préférable.

Phase correctrice

La posologie initiale est de 50 UI/kg par voie intraveineuse, 3 fois par semaine.

Si nécessaire, la dose doit être augmentée ou diminuée de 25 UI/kg (3 fois par semaine) jusqu’à ce que la concentration en hémoglogine souhaitée soit comprise dans l’intervalle allant de 9,5 g/dL à 11 g/dL (5,9 à 6,8 mmol/L) (il est recommandé de procéder par paliers d’au moins 4 semaines).

Phase d'entretien

Un ajustement approprié de la posologie doit être effectué de façon à maintenir les concentrations en hémoglobine dans l’intervalle des concentrations souhaitées comprises entre 9,5 g/dL et 11 g/dL (entre 5,9 et 6,8 mmol/L).

Généralement, les enfants de moins de 30 kg nécessitent des doses d’entretien plus importantes que les enfants de plus de 30 kg et que les adultes.

Les patients pédiatriques dont la concentration en hémoglobine initiale est très faible (< 6,8 g/dL ou < 4,25 mmol/L) pourraient avoir besoin de doses d'entretien plus importantes que les patients dont la concentration en hémoglobine initiale est plus élevée (> 6,8 g/dL ou > 4,25 mmol/L).

Anémie chez les patients en insuffisance rénale chronique non encore dialysés ou en dialyse péritonéale

La sécurité et l’efficacité de l’époétine alfa chez les patients en insuffisance rénale chronique atteints d’anémie non encore dialysés ou en dialyse péritonéale n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sur l’administration par voie sous-cutanée de l’époétine alfa dans ces populations sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Traitement des patients pédiatriques présentant une anémie induite par la chimiothérapie

La sécurité et l’efficacité de l’époétine alfa chez les patients pédiatriques sous chimiothérapie n’ont pas été établies (voir rubrique 5.1).

Traitement des patients pédiatriques devant subir une intervention chirugicale et participant à un programme de transfusions autologues différées

La sécurité et l’efficacité de l’époétine alfa chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Traitement des patients pédiatriques devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

La sécurité et l’efficacité de l’époétine alfa chez les patients pédiatriques n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament.

Avant utilisation, laisser la seringue d’Abseamed sortie jusqu’à ce qu’elle atteigne la température ambiante. Ceci prend habituellement 15 à 30 minutes.

Comme avec tout autre produit injectable, vérifier que la solution ne contient pas de particules et n’a pas changé de couleur. Abseamed est un produit stérile, mais sans conservateur, destiné strictement à un usage unique. Administrer la quantité requise.

Traitement de l’anémie symptomatique chez l’adulte en insuffisance rénale chronique

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique chez qui l’accès intraveineux est couramment disponible (patients en hémodialyse), l’administration d’Abseamed par voie intraveineuse est préférable.

Lorsque l’accès intraveineux n’est pas facilement disponible (patients non encore dialysés et patients en dialyse péritonéale), Abseamed peut être administré par injection sous-cutanée.

Traitement de patients adultes présentant une anémie induite par la chimiothérapie

Abseamed doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement des patients adultes devant subir une intervention chirugicale et participant à un programme de transfusions autologues différées

Abseamed doit être administré par voie intraveineuse.

Traitement des patients adultes devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

Abseamed doit être administré par injection sous-cutanée.

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients pédiatriques en insuffisance rénale chronique hémodialysés

Chez les patients pédiatriques en insuffisance rénale chronique chez lesquels l’accès intraveineux est couramment disponible (patients en hémodialyse), l’administration d’Abseamed par voie intraveineuse est préférable.

Administration par voie intraveineuse

Administrer en 1 à 5 minutes au moins, selon la dose totale. Chez les patients hémodialysés, une injection en bolus peut être réalisée pendant la séance de dialyse au site d'injection veineuse approprié de la ligne de dialyse. Une autre possibilité consiste à pratiquer l'injection à la suite de la dialyse dans la tubulure de l'aiguille à fistule, en la faisant suivre d'une injection de 10 mL de soluté isotonique afin de rincer la tubulure et d'assurer le passage correct du produit dans la circulation (voir Posologie, Patients adultes en hémodialyse).

Une administration plus lente est préférable chez les patients qui réagissent au traitement par des symptômes pseudo-grippaux (voir rubrique 4.8).

Ne pas administrer Abseamed par perfusion intraveineuse ou concomitamment à d’autres solutions médicamenteuses (veuillez vous reporter à la rubrique 6.6 pour plus d’informations).

Administration par voie sous-cutanée

Un volume maximal de 1 mL par site d'injection ne doit pas être dépassé de façon générale. En cas de volume plus important, utiliser plusieurs sites d'injection.

Les injections doivent être effectuées au niveau des membres ou de la paroi abdominale antérieure.

Dans les cas où le médecin estime qu’un patient ou son aidant peut administrer lui-même Abseamed par voie sous-cutanée en toute sécurité et avec efficacité, des instructions sur la posologie et le mode d’administration appropriés doivent être fournies.

Les « Instructions pour pratiquer soi-même les injections » d’Abseamed se trouvent à la fin de la notice.

4.3Contre-indications

-Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Les patients ayant développé une érythroblastopénie à la suite d'un traitement par une érythropoïétine ne doivent pas être traités par Abseamed ou par toute autre érythropoïétine (voir rubrique 4.4).

-Hypertension non contrôlée.

-Patients chirurgicaux qui, quelle qu'en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie anti-thrombotique appropriée.

-Toutes les contre-indications associées aux programmes de prélèvement autologue différé doivent être respectées chez les patients recevant une supplémentation par Abseamed.

Si les patients doivent bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée et ne participent pas à un programme de prélèvement autologue différé, l'utilisation d’Abseamed est contre-indiquée en cas de pathologie vasculaire sévère coronarienne, carotidienne, des artères périphériques, ou cérébrale, y compris chez les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral.

-Patients en chirurgie qui, quelle qu'en soit la raison, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie anti-thrombotique appropriée.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Généralités

Chez tous les patients traités par époétine alfa, la tension artérielle doit être surveillée étroitement et contrôlée de façon appropriée. L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution en présence d'une hypertension non ou insuffisamment traitée ou difficilement contrôlable. Il peut être nécessaire d’instaurer ou d'augmenter le traitement anti-hypertenseur. Si la pression artérielle ne peut être contrôlée, le traitement par époétine alfa doit être interrompu.

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l’attention immédiate d’un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues pendant le traitement par l’époétine alfa chez des patients dont la pression artérielle était précedemment normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentes pseudo-migraineuses d’apparition brutale, comme un possible signal d’alarme (voir rubrique 4.8).

L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients épileptiques, ayant des antécédents de convulsions ou ayant des pathologies associées à une prédisposition aux convulsions, comme les infections du SNC et les métastases cérébrales.

L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique chronique. La sécurité de l’époétine alfa n’a pas été établie chez les patients ayant un dysfonctionnement hépatique.

Une augmentation de l’incidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE (voir rubrique 4.8). Ces événements incluent les thromboses veineuses et artérielles et les embolies (dont certaines avec une issue fatale), telles que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne et infarctus du myocarde. Par ailleurs, des accidents vasculaires cérébraux (incluant infarctus cérébral, hémorragie cérébrale et accidents ischémiques transitoires) ont été rapportés.

Le risque rapporté d’ EVT doit être soigneusement évalué au regard du bénéfice du traitement par époétine alfa, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque préexistants d’EVT, incluant obésité et antécédents d’EVT (p. ex., thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et accident vasculaire cérébral).

Les concentrations en hémoglobine doivent être étroitement surveillées chez l’ensemble des patients en raison du risque potentiellement accru d’accidents thromboemboliques et d’issue fatale lorsque le traitement est administré en présence de concentrations en hémoglobine supérieures à l’intervalle de concentration correspondant à l’indication utilisée.

Lors d'un traitement par époétine alfa, il est possible d’observer une augmentation de la numération plaquettaire modérée dose-dépendante, dans les limites de la normale. Celle-ci régresse avec la poursuite du traitement. En outre, une thrombocytémie supérieure aux limites de la normale a été rapportée. Il est conseillé de surveiller la numération plaquettaire à intervalles réguliers pendant les 8 premières semaines de traitement.

Toutes les autres causes d'anémie (carence en fer, folate ou vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle qu’en soit l’origine) doivent être évaluées et traitées avant d’initier le traitement par époétine alfa et de décider d’augmenter la posologie. Dans la plupart des cas, les concentrations en ferritine sérique chutent parallèlement à l'augmentation de l'hématocrite. Afin d'obtenir une réponse optimale au traitement par époétine alfa, il convient de s'assurer que les réserves en fer sont suffisantes et une supplémentation en fer doit être administré si besoin (voir rubrique 4.2) :

-Pour les patients ayant une insuffisance rénale chronique, une supplémentation en fer (200 à 300 mg/jour de fer élément per os chez l’adulte et 100 à 200 mg/jour per os chez l'enfant) est recommandée si les concentrations en ferritine sérique sont inférieures à 100 ng/mL.

-Pour les patients atteints d’un cancer, une supplémentation en fer (200 à 300 mg/jour de fer élément per os) est recommandée si le coefficient de saturation de transferrine est inférieur à 20 %.

-Pour les patients participant à un programme de transfusions autologues différées, une supplémentation en fer (200 mg/jour de fer élément per os) doit être administré plusieurs semaines en amont de l’instauration du prélèvement autologue afin de constituer des réserves en fer élevées avant d’instaurer le traitement par époétine alfa, et pendant toute la durée du traitement par l’époétine alfa.

-Chez les patients devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée, une supplémentation en fer (200 mg/jour de fer élément per os) doit être administré pendant toute la durée du traitement par l’époétine alfa. Si possible, la supplémentation en fer doit être instaurée avant le début du traitement par l’époétine alfa afin de constituer des réserves en fer suffisantes.

Dans de très rares cas, l’apparition ou l’exacerbation d’une porphyrie a été observée chez des patients traités par époétine alfa. L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les patients atteints de porphyrie.

Afin d’améliorer la traçabilité des agents stimulant l’érythropoïèse (ESA), le nom de l’ESA administré doit être clairement précisé dans le dossier du patient.

Un changement d’ESA chez un patient doit être effectué exclusivement sous surveillance appropriée.

Erythroblastopénies

Des érythroblastopénies avec anticorps ont été rapportées après plusieurs mois ou années de traitement par époétine par voie sous-cutanée, principalement chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Des cas ont également été rapportés lors de l’utilisation concomitante d’ESA chez des patients atteints d’hépatite C traités par interféron et ribavirine. L’époétine alfa n’a pas été approuvée dans le cadre de la prise en charge de l’anémie associée à l’hépatite C.

Chez les patients présentant une perte soudaine d’efficacité définie par une baisse de l’hémoglobine (de 1 à 2 g/dL ou 0,62 à 1,25 mmol/L par mois), avec augmentation des besoins transfusionnels, une numération des réticulocytes devra être réalisée et les causes habituelles de non-réponse (par exemple carence en fer, acide folique ou vitamine B12, intoxication à l’aluminium, infection ou inflammation, pertes sanguines, hémolyse et fibrose médullaire quelle qu’en soit l’origine ) devront être recherchées.

L’apparition d’une diminution paradoxale de la concentration en hémoglobine et d’une anémie sévère associée à de faibles numérations des réticulocytes impose d’arrêter le traitement par époétine alfa et de rechercher des anticorps anti-érythropoïétine. Un examen de la moelle osseuse devra également être envisagé pour le diagnostic d’une éventuelle érythroblastopénie.

Aucun autre traitement par ESA ne doit être initié en raison du risque de réaction croisée.

Traitement de l’anémie symptomatique chez les patients adultes et pédiatriques en insuffisance rénale chronique

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique traités par l’époétine alfa, les concentrations en hémoglobine doivent être mesurées régulièrement jusqu’à ce qu’une concentration stable soit atteinte, et de façon périodique par la suite.

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la concentration en hémoglobine doit augmenter d'environ 1 g/dL (0,62 mmol/L) par mois et ne pas dépasser 2 g/dL (1,25 mmol/L) par mois afin de limiter au maximum les risques d’aggravation d’une hypertension.

Chez les patients en insuffisance rénale chronique, la concentration en hémoglobine à la dose d’entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure de l’intervalle des concentrations en hémoglobine recommandé dans la rubrique 4.2. Lors des essais cliniques, un risque accru de décès et d’événements cardiovasculaires graves a été observé lorsque des ESA ont été administrés en vue d’atteindre une concentration en hémoglobine supérieur à 12 g/dL (7,5 mmol/L).

Les essais cliniques contrôlés n’ont pas montré d’effets bénéfiques significatifs attribuables à l’administration des époétines lorsque la concentration en hémoglobine dépassait le niveau nécessaire au contrôle des symptômes de l’anémie et pour éviter une transfusion sanguine.

La prudence s’impose en cas d’escalade de doses d’Abseamed chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique car des doses cumulées d’époétine élevées peuvent être associées à un risque accru de mortalité et d’événements graves cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Chez les patients ayant une réponse faible aux époétines, d’autres facteurs expliquant cette faible réponse devront être considérés (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique traités par époétine alfa par voie sous-cutanée doivent faire l’objet d’une surveillance régulière de perte d’efficacité ; celle-ci est définie comme l’absence ou la diminution de la réponse au traitement par époétine alfa chez les patients qui

répondaient précédemment à ce type de traitement. Ce phénomène est caractérisé par une baisse soutenue de l’hémoglobine malgré l’augmentation de la dose de l’époétine alfa (voir rubrique 4.8).

Chez certains patients, lorsque l’intervalle entre les doses d’époétine alfa est plus long (supérieur à une semaine), la concentration en hémoglobine peut ne pas se maintenir à un niveau adéquat (voir rubrique 5.1) et il peut être nécessaire d’augmenter la dose d’époétine alfa. La concentration en hémoglobine doit être régulièrement contrôlé.

Des thromboses du shunt se sont produites chez des patients sous hémodialyse, en particulier chez les patients ayant tendance à l'hypotension ou présentant des complications au niveau de leur fistule artérioveineuse (par ex., sténoses, anévrismes, etc.). Une révision anticipée du shunt et une prophylaxie anti-thrombotique par administration d'acide acétylsalicylique, par exemple, est recommandée chez ces patients.

Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés, bien que le lien de causalité n’ait pas été établi. L’ionogramme sanguin doit être contrôlé chez les insuffisants rénaux chroniques. En cas d'hyperkaliémie ou d'augmentation de la kaliémie, en plus du traitement approprié de l’hyperkaliémie, l'arrêt de l’administration d'époétine alfa doit être envisagé jusqu'à correction de la concentration sérique en potassium.

Lors d'un traitement par époétine alfa, l'augmentation de l'hématocrite rend souvent nécessaire d'augmenter les doses d'héparine pendant l'hémodialyse. Une obstruction du système de dialyse peut survenir si l'héparinisation n'est pas optimale.

D'après les données disponibles à ce jour, la correction de l'anémie par époétine alfa chez les patients insuffisants rénaux non encore dialysés n'accélère pas l'évolution de l'insuffisance rénale.

Traitement des patients présentant une anémie induite par la chimiothérapie

Chez les patients atteints d’un cancer traités par l’époétine alfa, les concentrations en hémoglobine doivent être mesurées régulièrement jusqu’à ce qu’elles se stabilisent, et de façon périodique par la suite.

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes. Comme pour tout facteur de croissance, il n’est pas exclu que les époétines puissent stimuler la croissance des tumeurs. Le rôle des agents stimulant l’érythropoïèse sur la progression tumorale ou sur la réduction de la survie sans progression ne peut être exclu. Lors des essais cliniques contrôlés, l’utilisation des époétines alfa et d’autres agents stimulant l’érythropoïèse a été associée à une réduction du contrôle locorégional de la tumeur ou à un raccourcissement de la durée de survie globale :

-réduction du contrôle locorégional chez des patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie lorsque l’administration visait une concentration en hémoglobine supérieure à 14 g/dL (8,7 mmol/L) ;

-raccourcissement de la durée de survie globale et augmentation des décès imputables à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints de cancers du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l’administration visait un intervalle de concentrations en hémoglobine de 12 à 14 g/dL (7,5 à 8,7 mmol/mL) ;

-augmentation du risque de décès lorsque l’administration visait une concentration en hémoglobine de 12 g/dL (7,5 mmol/L) chez des patients atteints de tumeurs actives et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. L’utilisation des ESA n’est pas indiquée chez cette population de patients ;

-observation d’une augmentation de 9 % du risque de progression de la maladie ou de décès dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence lors d’une analyse primaire et augmentation de 15 % du risque ne pouvant être écartée statistiquement chez des patients atteints de cancers

du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l’administration visait un intervalle de concentrations en hémoglobine de 10 à 12 g/dL (6,2 à 7,5 mmol/L).

Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l’anémie des patients atteints d'un cancer. La décision d’administrer le traitement par érythropoïétine recombinante doit être déterminée sur la base d’une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l’avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l’anémie, l’espérance de vie, l’environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (voir rubrique 5.1).

Lors de l’évaluation du caractère approprié d'un traitement par époétine alfa chez les patients atteints d'un cancer traités par chimiothérapie (patients à risque d'être transfusés), il faut tenir compte du fait que l'apparition des globules rouges suit l’administration de l’ESA avec un délai de 2 à 3 semaines.

Transfusions autologues programmées chez les patients devant subir une intervention chirurgicale

Toutes les mises en garde et précautions d’emploi particulières associées aux transfusions autologues programmées, en particulier celles liées au remplissage vasculaire de routine, doivent être respectées.

Patients adultes devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

Les Bonnes Pratiques de gestion du sang doivent toujours être appliquées dans le contexte chirurgical.

Les patients devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée doivent recevoir une prophylaxie anti-thrombotique appropriée, dans la mesure où des événements thromboemboliques peuvent survenir chez ces patients, particulièrement en présence d’une pathologie cardio-vasculaire sous-jacente. En outre, des précautions particulières doivent être prises chez les patients à risque de développer des TVP. De plus, chez les patients dont la concentration en hémoglobine initiale est supérieure à 13 g/dL (> 8,1 mmol/L), la possibilité que le traitement par époétine alfa soit associé à un risque accru d'événements thromboemboliques post-opératoires ne peut être exclue. En conséquence, l'époétine alfa ne doit pas être utilisée chez les patients dont la concentration en hémoglobine initiale est supérieure à 13 g/dL (> 8,1 mmol/L).

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue préremplie, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il n’existe aucune donnée indiquant une éventuelle interaction de l’époétine alfa avec le métabolisme d'autres médicaments.

Les médicaments qui réduisent l’érythropoïèse peuvent entraîner une diminution de la réponse à l’époétine alfa.

Étant donné que la ciclosporine se lie aux hématies, une interaction médicamenteuse demeure possible. Si l'époétine alfa est administrée en association avec la ciclosporine, les concentrations sanguines en ciclosporine doivent être surveillées et la dose de ciclosporine ajustée en fonction de l'augmentation de l'hématocrite.

Il n’existe aucune donnée indiquant une interaction entre le facteur de croissance des granulocytes (G-CSF) ou le facteur de croissance des granulocytes et macrophages (GM-CSF) et

l’époétine alfa en ce qui concerne la différentiation ou la prolifération hématologique des échantillons de biopsies tumorales in vitro.

Chez les patientes adultes atteintes d’un cancer du sein métastatique, l’administration concomitante de 40 000 UI/mL d’époétine alfa par voie sous-cutanée et de 6 mg/kg de trastuzumab n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation d’époétine alfa chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3.). En conséquence, l’époétine alfa ne doit être utilisée pendant la grossesse que si le bénéfice escompté contrebalance le risque potentiel pour le fœtus. L’utilisation d’époétine alfa n’est pas recommandée en cas de grossesse chez des patientes devant subir une intervention chirurgicale avec transfusion autologue programmée.

Allaitement

On ne sait pas si l’époétine alfa exogène est excrétée dans le lait maternel. L’époétine alfa doit être utilisée avec précaution chez les femmes qui allaitent. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement soit d’interrompre/de s’abstenir du traitement avec l’époétine alfa en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement par l’époétine alfa pour la femme.

L’utilisation d’époétine alfa n’est pas recommandée en cas d’allaitement chez des patientes devant subir une intervention chirurgicale avec transfusion autologue programmée.

Fertilité

Aucune étude n’a évalué l’effet potentiel de l’époétine alfa sur la fertilité masculine ou féminine.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Abseamed n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquent pendant le traitement par l’époétine alfa est une élévation de la pression artérielle fonction de la dose ou une aggravation d’une hypertension pré-existante. La pression artérielle doit être surveillée, en particulier en début de traitement (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables les plus fréquents ayant été observées dans les essais cliniques de l’époétine alfa ont été des diarrhées, des nausées, des vomissements, des pyrexies et des céphalées. Des symptômes pseudo-grippaux peuvent apparaître en particulier en début de traitement.

Des cas de congestion des voies respiratoires, incluant des événements de congestion des voies respiratoires supérieures, de congestion nasale et de rhinopharyngite, ont été signalés dans les études où l’intervalle entre les doses était plus long, chez des patients adultes atteints d’insuffisance rénale mais non encore dialysés.

Une augmentation de l’incidence des événements vasculaires thrombotiques (EVT) a été observée chez les patients recevant des ASE(voir rubrique 4.4).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Sur un total de 3 262 sujets ayant participé à 23 études randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo ou traitement de référence, le profil de sécurité global de l’époétine alfa a été évalué chez 1 992 sujets anémiques. Ces derniers étaient répartis comme suit : 228 sujets atteints d’IRC traités par époétine alfa dans le cadre de 4 études conduites dans l’insuffisance rénale chronique (2 études en prédialyse [N = 131 sujets atteints d’IRC exposés] et 2 réalisées alors que les patients étaient en dialyse [N = 97 sujets atteints d’IRC exposés] ; 1 404 sujets atteints d’un cancer exposés

dans le cadre de 16 études conduites dans l’anémie chimio-induite ; 147 sujets exposés dans 2 études

relatives au programme de transfusion autologue différée ; et 213 sujets exposés dans une étude péri- opératoire. Les effets indésirables qui ont été rapportés chez ≥ 1 % des sujets traités par l’époétine alfa dans ces études sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Fréquences estimées : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de

Fréquence

 

 

 

 

 

système

 

 

 

 

 

 

d’organes

 

 

 

 

 

 

 

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

Fréquence

 

fréquent

 

 

 

 

indéter-

 

 

 

 

 

 

minée

Affections

 

 

 

 

Érythroblastopénie

 

hématologiques et

 

 

 

 

induite par un

 

du système

 

 

 

 

anticorps anti-

 

lymphatique

 

 

 

 

érythropoïétine1,4

 

 

 

 

 

 

Thrombocytémie1

 

Troubles du

 

 

Hyperkaliémie2

 

 

 

métabolisme et de

 

 

 

 

 

 

la nutrition

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

 

 

 

Réaction

système

 

 

 

 

 

anaphy-

immunitaire

 

 

 

 

 

lactique4

 

 

 

 

 

 

Hypersen-

 

 

 

 

 

 

sibilité4

Affections du

 

Céphalées

Convulsions

 

 

 

système nerveux

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Thromboses

 

 

 

Crise

vasculaires

 

veineuses et

 

 

 

hypertensive4

 

 

artérielles3

 

 

 

 

 

 

Hypertension

 

 

 

 

Affections

 

Toux

Congestion des

 

 

 

respiratoires,

 

 

voies

 

 

 

thoraciques et

 

 

respiratoires

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-

Diarrhées

 

 

 

 

 

intestinales

Nausées

 

 

 

 

 

 

Vomis-

 

 

 

 

 

 

sements

 

 

 

 

 

Affections de la

 

rash

 

 

 

Œdème de

peau et du tissu

 

 

 

 

 

Quincke4

sous-cutané

 

 

 

 

 

Urticaire4

Affections

 

Arthralgie

 

 

 

 

musculo-

 

Douleurs

 

 

 

 

squelettiques et

 

osseuses

 

 

 

 

systémiques

 

Myalgie

 

 

 

 

 

 

extrémités

 

 

 

 

 

 

douloureuses.

 

 

 

 

Affections

 

 

 

 

 

Porphyrie4

congénitales,

 

 

 

 

 

 

familiales et

 

 

 

 

 

 

génétiques

 

 

 

 

 

 

Troubles

Pyrexie

Frissons

 

 

 

Inefficacité

généraux et

 

Symptômes

 

 

 

médicamente

anomalies au site

 

pseudo-

 

 

 

use4

d’administration

 

grippaux

 

 

 

 

 

 

Réaction au

 

 

 

 

 

 

site

 

 

 

 

 

 

d’injection

 

 

 

 

 

 

Œdème

 

 

 

 

 

 

périphérique

 

 

 

 

1 identifiée après la commercialisation et catégorie de fréquence estimée à partir des taux de notification spontanée

2 Fréquent en dialyse

3 Comprend des évènements artériels et veineux, d’issue fatale et non fatale, tels que thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, thrombose rétinienne, thrombose artérielle (notamment infarctus du myocarde), accidents vasculaires cérébraux (notamment infarctus cérébral et hémorragie cérébrale), accidents ischémiques transitoires et thromboses du shunt (y compris liées au matériel de dialyse) ainsi que thrombose au niveau d’anévrismes de shunts artério-veineux

4 présentés dans la sous-rubrique ci-dessous et/ou dans la rubrique 4.4

Description d’effets indésirables particuliers

Des réactions d’hypersensibilité, notamment des cas de rash (y compris ’urticaire), de réactions anaphylactiques et d’œdèmes de Quincke, ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Des crises hypertensives avec encéphalopathie et convulsions, nécessitant l’attention immédiate d’un médecin et la prise en charge en soins intensifs, sont également survenues pendant le traitement par l’époétine alfa chez des patients dont la pression artérielle était précédemment normale ou basse. Une attention particulière devra être accordée aux céphalées violentes pseudo-migraineuses d’apparition brutale, comme possible signal d’alarme (voir rubrique 4.4).

Des érythroblastopénies avec anticorps ont été très rarement rapportées dans moins d’un cas pour 10 000 patient-année après des mois ou années de traitement par l’époétine alfa (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique atteinte d’insuffisance rénale chronique en hémodialyse

L’exposition des patients pédiatriques en insuffisance rénale chronique sous hémodialyse dans les essais cliniques et après la commercialisation du médicament est limitée. Aucun effet indésirable spécifique de la population pédiatrique non mentionné précédemment dans le tableau ci-dessus ou non cohérent avec la pathologie sous-jacente n’a été rapporté dans cette population.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

La marge thérapeutique de l'époétine alfa est très large. Un surdosage d'époétine alfa peut entraîner une exacerbation des effets pharmacologiques de l'hormone. Une phlébotomie peut être pratiquée si une concentration excessive en hémoglobine est atteinte. Tout autre traitement médical nécessaire doit être mis en place.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres préparations anti-anémiques, érythropoïétine, Code ATC : B03XA01.

Abseamed est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Mécanisme d’action

L'érythropoïétine (EPO) est une hormone glycoprotéique qui est principalement produite par les reins en réponse à une hypoxie. Il s’agit en outre du principal régulateur de la production des globules rouges (GR). L’EPO intervient à tous les stades du développement érythroïde et exerce son effet principal au niveau des précurseurs érythroïdes. Une fois l’EPO liée à son récepteur présent à la surface des cellules, elle active les voies de transduction du signal qui interfèrent avec l’apoptose et stimule la prolifération des cellules érythroïdes.

L’EPO humaine recombinante (époétine alfa), produite dans les cellules d’ovaires de hamster chinois, est constituée de 165 acides aminés dont la séquence est identique à celle de l’EPO humaine retrouvée dans les urines ; les 2 molécules ne peuvent pas être différenciées à partir de tests fonctionnels. Le poids moléculaire apparent de l'érythropoïétine se situe entre 32 000 et 40 000 daltons.

L’érythopoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules malignes.

Effets pharmacodynamiques

Volontaires sains

Après l’administration de doses uniques (20 000 à 160 000 UI par voie sous-cutanée) d’époétine alfa, une réponse dose-dépendante a été observée pour les marqueurs pharmacodynamiques étudiés, parmi lesquels : les réticulocytes, les globules rouges et l’hémoglobine. Les variations du pourcentage de réticulocytes ont dessiné une courbe des concentrations en fonction du temps bien définie, avec un pic et un retour aux valeurs initiales. Les globules rouges et l’hémoglobine ont été associés à une courbe moins bien définie. De manière générale, tous les marqueurs pharmacodynamiques ont augmenté de manière linéaire, la réponse atteinte étant maximale aux niveaux de dose les plus élevés.

D’autres études pharmacodynamiques ont comparé l’administration de 40 000 UI une fois par semaine à l’administration de 150 UI/kg 3 fois par semaine. Malgré des différences en ce qui concerne les courbes des concentrations en fonction du temps, la réponse pharmacodynamique (telle que mesurée par les variations du pourcentage de réticulocytes, d’hémoglobine et du nombre total de globules rouges) a été similaire entre ces schémas posologiques. Des études supplémentaires ont comparé le schéma posologique de 40 000 UI d’époétine alfa une fois par semaine à l’administration par voie sous-cutanée de doses allant de 80 000 à 120 000 UI toutes les deux semaines. Globalement, d’après les résultats de ces études pharmacodynamiques menées chez des sujets sains, le schéma posologique de 40 000 UI une fois par semaine semble être plus efficace en ce qui concerne la production de globules rouges que les schémas d’administration toutes les deux semaines, bien qu’avec les schémas d’administration une fois par semaine et toutes les deux semaines, la production de réticulocytes observée ait été similaire.

Insuffisance rénale chronique (IRC)

Il a été démontré que l’époétine alfa stimule l’érythropoïèse chez les patients en IRC anémiques, y compris chez les patients sous dialyse ou non encore dialysés. Le premier signe d’une réponse à l’époétine alfa est une augmentation de la numération des réticulocytes dans les 10 jours, suivie d’une augmentation de la numération des globules rouges, de l’hémoglobine et de l’hématocrite, habituellement dans les 2 à 6 semaines. La réponse, en ce qui concerne l’hémoglobine, est variable selon les patients et peut être influencée par les réserves en fer et la présence de problèmes médicaux concomitants.

Anémie induite par la chimiothérapie

Il a été démontré que l’époétine alfa administrée 3 fois par semaine ou 1 fois par semaine augmente la concentration en hémoglobine et diminue les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients atteints d'un cancer anémiques sous chimiothérapie.

Dans une étude comparant les schémas posologiques 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez des sujets sains et des sujets atteints d'un cancer anémiques, les profils de

variations en fonction du temps du poucentage de réticulocytes, d’hémoglobine et de globules rouges

ont été similaires entre les deux schémas posologiques chez les sujets sains comme chez les sujets atteints d'un canceranémiques. Les ASC de chacun des paramètres pharmacodynamiques ont été similaires entre les schémas posologiques 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets sains, et également chez les sujets atteints d'un canceranémiques.

Patients adultes devant subir une intervention chirugicale et participant à un programme de transfusions autologues différées

Il a été démontré que l’époétine alfa stimule la production de globules rouges afin d’accroître le recueil de sang autologue et de limiter la baisse de l’hémoglobine chez les patients adultes devant bénéficier d’une intervention majeure non urgente programmée pour lesquels on pense que le prélèvement de sang préalable ne sera pas suffisant pour satisfaire l’ensemble de leurs besoins périopératoires en sang. Les effets les plus importants sont observés chez les patients dont la concentration en hémoglobine est faible (≤ 13 g/dL).

Traitement de patients adultes devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

Chez les patients devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure non urgente programmée qui présentent une concentration en hémoglobine pré-traitement > 10 g/dL et ≤ 13 g/dL, il a été démontré que l’époétine alfa diminue le risque de recevoir des transfusions homologues et accélère la reconstitution érythroïde (augmentation des concentrations enhémoglobine, des concentrations en hématocrite et du nombre de réticulocytes).

Efficacité et sécurité cliniques

Insuffisance rénale chronique

L’époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez des patients adultes anémiques en IRC, y compris des patients sous hémodialyse et non encore dialysés, pour traiter l’anémie et maintenir l’hématocrite dans un intervalle de concentrations cibles allant de 30 à 36 %.

Dans les essais cliniques, avec des posologies initiales de 50 à 150 UI/kg, trois fois par semaine, environ 95 % de l’ensemble des patients ont répondu au traitement avec une augmentation de l’hématocrite cliniquement significative. Après deux mois de traitement environ, pratiquement tous les patients n’étaitent plus dépendants de transfusions. Une fois que l’hématocrite cible a été atteint, la dose d’entretien a été déterminée individuellement pour chaque patient.

Dans les trois essais cliniques les plus importants menés chez des patients adultes sous dialyse, la dose d’entretien médiane nécessaire pour maintenir l’hématocrite entre 30 et 36 % a été approximativement de 75 UI/kg administrée 3 fois par semaine.

Dans une étude multicentrique sur la qualité de vie, contrôlée contre placebo et menée en double aveugle chez des patients en IRC sous hémodialyse, une amélioration cliniquement et statistiquement significative a été observée chez les patients traités par l’époétine alfa, par rapport au groupe ayant reçu le placebo, lors des mesures de la fatigue, des symptômes physiques, des relations sociales et de la dépression (questionnaire KDQ, Kidney Disease Questionnaire) après six mois de traitement. Les patients du groupe traité par l’époétine alfa ont également été recrutés dans une extension d’étude en ouvert qui a mis en évidence que l’amélioration de leur qualité de vie était maintenue pendant 12 mois supplémentaires.

Patients adultes insuffisants rénaux non encore dialysés

Dans les essais cliniques menés chez des patients atteints d’IRC non encore dialysés traités par époétine alfa, la durée moyenne du traitement a été de près de cinq mois. Ces patients ont répondu au traitement par l’époétine alda de manière similaire à ce qui a été observé chez les patients en dialyse. Les patients atteints d’IRC non encore dialysés ont présenté une augmentation dose-dépendante et durable de l’hématocrite lorsque l’époétine alfa a été administrée par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée. L’hématocrite a augmenté à des niveaux similaires lorsque l’époétine alfa a été administrée par l’une ou l’autre des deux voies. De plus, il a été montré que des doses d’époétine alfa allant de 75 à 150 UI/kg par semaine maintenaient l’hématocrite à des concentrations de 36 à 38 % pendant une durée pouvant aller jusqu’à six mois.

Dans 2 études avec un intervalle prolongé entre les doses d’époétine alfa (3 fois par semaine, une fois par semaine, une fois toutes les 2 semaines et une fois toutes les 4 semaines), certains patients chez lesquels l’intervalle entre les doses était plus long n’ont pas maintenu des concentrations en hémoglobine suffisantes et ont fini par répondre aux critères de sortie de l’étude définis par le protocole (0 % dans le groupe traité une fois par semaine, 3,7 % dans le groupe traité une fois toutes les 2 semaines et 3,3 % dans le groupe traité une fois toutes les 4 semaines).

Un essai prospectif randomisé a évalué 1 432 patients insuffisants rénaux chroniques anémiques non dialysés. Les patients ont été assignés à un traitement par époétine alfa visant à maintenir un concentration en hémoglobine de 13,5 g/dL (supérieure à la concentration en hémoglobine recommandée) ou de 11,3 g/dL. Un évènement cardiovasculaire majeur (décès, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ou hospitalisation pour une insuffisance cardiaque congestive) est survenu chez 125 (18 %) des 715 patients du groupe visant la concentration en hémoglobine plus élévée, contre 97 (14 %) des 717 patients du groupe visant la concentration en hémoglobine plus basse (rapport de risque [HR pour hazard ratio] : 1,3 ; IC à 95 % : 1,0-1,7 ; p = 0,03).

Des analyses post-hoc groupées des études cliniques sur les époétines ont été réalisées chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique (dialysés, non dialysés, diabétiques et non diabétiques). Il a été observé que le plus souvent, les estimations du risque de mortalité toutes causes confondues et d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associées à des doses cumulées d’époétine plus élevées étaient accrues, indépendamment du statut vis-à-vis du diabète ou de la dialyse (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Traitement des patients présentant une anémie induite par la chimiothérapie

L’époétine alfa a été étudiée dans des essais cliniques menés chez des patients adultes atteints d'un cancer et anémiques présentant des tumeurs lymphoïdes et solides, et recevant divers protocoles de chimiothérapie, dont des protocoles contenant ou non du platine. Dans ces essais, il a été montré que l’époétine alfa administrée 3 fois par semaine et une fois par semaine augmentait l’hémoglobine et diminuait les besoins transfusionnels après le premier mois de traitement chez les patients atteints d'un cancer anémiques. Dans certaines études, la phase en double aveugle a été suivie d’une phase en ouvert durant laquelle tous les patients ont reçu l’époétine alfa et une persistance de l’effet a été observée.

Les données disponibles semblent indiquer que les patients souffrant d’hémopathies malignes et de tumeurs solides répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa, et que les patients avec ou sans infiltration tumorale de la mœlle osseuse répondent de manière équivalente au traitement par époétine alfa. Dans les essais portant sur la chimiothérapie, deux paramètres ont permis de démontrer que l’intensité de la chimiothérapie était comparable entre les groupes traités par époétine alfa et les groupes sous placebo : l’aire sous la courbe de la numération des neutrophiles en fonction du temps a été similaire chez les patients traités par époétine alfa et chez les patients sous placebo et la proportion de patients dont la numération absolue des neutrophiles est tombée en dessous de 1 000 et de 500 cellules/μl a également été similaire dans les groupes traités par époétine alfa et sous placebo.

Dans une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, conduite chez 375 patients anémiques recevant une chimiothérapie sans platine pour diverses hémopathies malignes de type non myéloïdes, il a été observé une diminution significative des conséquences de l'anémie (par ex., fatigue, baisse d'énergie et réduction de l'activité) mesurées par les instruments et échelles suivantes : Echelle générale d'évaluation fonctionnelle du traitement de l'anémie du cancer FACT-an, échelle de fatigue FACT-an et échelle analogique linéaire du cancer (CLAS). Deux autres études randomisées, contrôlées contre placebo, d'effectifs plus réduit, n'ont pas permis de montrer une amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur les échelles EORTC-QLQ-C30 et CLAS, respectivement.

La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans le cadre de cinq vastes essais cliniques contrôlés portant au total sur 2 833 patients, dont quatre essais en double aveugle contrôlés contre placebo et un essai ouvert. Les études ont recruté des patients traités par chimiothérapie (deux études) ou se sont basées sur des populations de patients chez lesquelles l’utilisation d’ESA n’est pas indiquée : anémie touchant des patients atteints d'un cancernon traités par chimiothérapie et patients atteints de cancers de la tête et du cou traités par radiothérapie. Dans deux des études, la concentration

en hémoglobine souhaitée était de > 13 g/dL (8,1 mmol/L) ; dans les trois autres études, il était de 12 à 14 g/dL (7,5 à 8,7 mmol/L). Dans l’essai ouvert, aucune différence n’a été notée en termes de survie globale entre les patients traités par l’érythropoïétine humaine recombinante et les sujets témoins. Dans les quatre essais contrôlés contre placebo, les rapports de risque pour la survie globale ont été compris entre 1,25 et 2,47 en faveur des groupes témoins. Ces études ont fait apparaître de façon cohérente un surplus statistiquement significatif et inexpliqué de mortalité chez les patients atteints d’anémie associée à divers cancers courants et recevant une érythropoïétine humaine

recombinante par comparaison avec les sujets témoins. Les différences d’incidence des thromboses et complications associées entre les sujets recevant l’érythropoïétine humaine recombinante et les sujets du groupe témoin ne suffisent pas à expliquer de façon satisfaisante les résultats des essais concernant la survie globale.

Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints d'un cancer (sous chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie ou non traités) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC à 95 % : 1,00 , 1,12 ; 53 essais et 13 933 patients) et, chez les patients atteints d'un cancersous chimiothérapie, le rapport de risque de la survie globale a été de 1,04 (IC à 95 % : 0,97 , 1,11 ; 38 essais et

10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un risque relatif significativement accru d’accident thromboembolique chez les patients atteints d'un cancerrecevant une érythropoïétine humaine recombinante (voir rubrique 4.4).

Une étude randomisée, ouverte, multicentrique a été menée chez 2 098 femmes anémiques atteintes de cancers du sein métastatiques, qui recevaient une chimiothérapie de première ou de deuxième intention. Cette étude de non-infériorité visait à écarter une augmentation de 15 % du risque de progression tumorale ou de décès dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence par comparaison avec le traitement de référence seul. La survie sans progression (SSP) médiane évaluée par l’investigateur était de 7,4 mois dans chaque groupe (HR : 1,09, IC à 95 % : 0,99, 1,20). L’objectif de l’étude n’a donc pas été atteint. Au point d’arrêt clinique, 1 337 décès avaient été signalés. La survie globale médiane dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence était de 17,2 mois, contre 17,4 mois dans le groupe recevant uniquement le traitement de référence (HR : 1,06, IC à

95 % : 0,95, 1,18). Un nombre significativement moindre de patientes avaient reçu des transfusions d’hématies dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence (5,8 % contre 11,4 %). Toutefois, un nombre significativement plus élevé de patientes avaient connu des événements vasculaires thrombotiques dans le groupe époétine alfa plus traitement de référence (2,8 % contre 1,4 %).

Programme de transfusions autologues différées

L’effet de l’époétine alfa pour faciliter le don de sang autologue chez des patients présentant un hématocrite bas (≤ 39 % et sans anémie sous-jacente due à une carence en fer) et devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée a été évalué dans une étude en double aveugle contrôlée contre placebo chez 204 patients et dans une étude en simple aveugle contrôlée contre placebo chez 55 patients.

Dans l’étude en double aveugle, les patients ont été traités par 600 UI/kg d’époétine alfa ou par placebo, par voie intraveineuse, en une administration quotidienne tous les 3 à 4 jours sur une période de 3 semaines (6 doses au total). En moyenne, il a été possible d’effectuer un prélèvement préalable de significativement plus d’unités de sang chez les patients traités par éopétine alfa (4,5 unités) que chez les patients traités par placebo (3,0 unités).

Dans l’étude en simple aveugle, les patients ont été traités par 300 UI/kg ou 600 UI/kg d’époétine alfa, ou par placebo, par voie intraveineuse, en une administration quotidienne tous les 3 à 4 jours sur une période de 3 semaines (6 doses au total). Il a également été possible d’effectuer un prélèvement préalable de significativement plus d’unités de sang chez les patients traités par éopétine alfa

(300 UI/kg d’époétine alda = 4,4 unités ; 600 UI/kg d’époétine alda = 4,7 unités) que chez les patients traités par placebo (2,9 unités).

Le traitement par l’époétine alfa a réduit le risque d’exposition au sang homologue de 50 % par comparaison avec les patients n’ayant pas reçu d’époétine alfa.

Intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée

L’effet de l’époétine alfa (300 UI/kg ou 100 UI/kg) sur l’exposition à des transfusions de sang homologue a été évalué dans un essai clinique en double aveugle contrôlé contre placebo mené chez des patients adultes sans carence martiale devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure non urgente programmée de la hanche ou du genou. L’époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l’intervention, le jour de l’intervention et pendant quatre jours après l’intervention. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur concentration en hémoglobine initiale (≤ 10 g/dL, > 10 g/dL et ≤ 13 g/dL, et > 13 g/dL).

L’époétine alfa à 300 UI/kg a significativement réduit le risque de transfusion homologue chez les patients dont la concentration en hémoglobine pré-traitement était > 10 g/dL et ≤ 13 g/dL. Au total, 16 % des patients traités par 300 UI/kg d’époétine alfa, 23 % des patients traités par 100 UI/kg d’époétine alfa et 45 % des patients traités par placebo ont eu besoin de transfusions.

Un essai en ouvert mené sur des groupes parallèles chez des sujets adultes sans carence martiale présentant une concentration en hémoglobine pré-traitement ≥ 10 g/dL et ≤ 13 g/dL et devant bénéficier d’une intervention chirurgicale orthopédique majeure programmée de la hanche ou du genou a comparé l’administration de 300 UI/kg par jour d’époétine alfa par voie sous-cutanée pendant 10 jours avant l’intervention, le jour de l’intervention et pendant quatre jours après l’intervention à l’administration de 600 UI/kg d’époétine alfa par voie sous-cutanée une fois par semaine pendant les 3 semaines précédant l’intervention et le jour de l’intervention.

Entre les périodes pré-traitement et pré-intervention, l’augmentation moyenne de l’hémoglobine dans le groupe traité par 600 UI/kg par semaine (1,44 g/dL) a été deux fois plus importante que celle observée dans le groupe traité par 300 UI/kg par jour (0,73 g/dL). Les concentrations en hémoglobine moyennes ont été similaires dans les deux groupes de traitement pendant toute la période postopératoire.

La réponse érythropoïétique observée dans les deux groupes de traitement a entraîné des taux de transfusion similaires (16 % dans le groupe traité par 600 UI/kg par semaine et 20 % dans le groupe traité par 300 UI/kg par jour).

Population pédiatrique

Insuffisance rénale chronique

L’époétine alfa a été évaluée dans une étude clinique en ouvert, non randomisée, avec un intervalle de dose flexible, sur 52 semaines, chez des patients pédiatriques en IRC hémodialysés. L’âge médian des patients recrutés dans l’étude était de 11,6 ans (intervalle : 0,5 à 20,1 ans).

L’époétine alfa a été administrée à la dose de 75 UI/kg/semaine par voie intraveineuse, en 2 ou 3 doses distinctes après la dialyse, avec un ajustement de la dose par paliers de 75 UI/kg/semaine toutes les

4 semaines (jusqu’à un maximum de 300 UI/kg/semaine), de manière à atteindre une augmentation de l’hémoglobine de 1 g/dL/mois. L’intervalle des concentrations en hémoglobine souhaitées était compris entre 9,6 et 11,2 g/dL. La concentration en hémoglobine visée a été atteinte chez 81 % des patients. Le délai médian d’obtention de la concentration cible a été de 11 semaines et la dose médiane au moment de l’obtention de la concentration cible était de 150 UI/kg/semaine. Chez 90 % des patients ayant atteint la concentrationcible, le schéma posologique reçu à ce moment était de

3 administrations par semaine.

Après 52 semaines, 57 % des patients étaient restés dans l’étude, recevant une dose médiane de 200 UI/kg/semaine.

Il existe des données cliniques limitées concernant l’administration sous-cutanée chez les enfants. Dans 5 études non contrôlées, ouvertes, de petite taille (nombre de patients compris entre 9 et 22, total N = 72), l’époétine alfa a été administrée par voie sous-cutanée à des enfants à des doses initiales comprises entre 100 UI/kg/semaine et 150 UI/kg/semaine, avec la possibilité d’augmenter la dose jusqu’à 300 UI/kg/semaine. Lors de ces études, la plupart des patients n’avaient pas encore été dialysés (N = 44), 27 patients étaient en dialyse péritonéale et 2 étaient hémodialysés. Les patients

étaient âgés de 4 mois à 17 ans. Dans l’ensemble, ces études présentaient des limites méthodologiques, mais le traitement a été associé à une tendance positive vers une augmentation des concentrations en hémoglobine. Aucun événement indésirable inattendu n’a été signalé (voir rubrique 4.2).

Anémie induite par la chimiothérapie

L’utilisation de l’époétine alfa à 600 UI/kg (administrée par voie intraveineuse ou sous-cutanée une fois par semaine) a été évaluée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo de 16 semaines et dans une étude randomisée, contrôlée, ouverte, de 20 semaines chez des patients pédiatriques anémiques recevant une chimiothérapie myélosuppressive pour le traitement de diverses hémopathies malignes pédiatriques de type non myéloïde.

Dans l’étude de 16 semaines (n = 222), aucun effet statistiquement significatif sur les scores aux questionnaires de qualité de vie pédiatrique (PedsQL) ou au module d’évaluation du cancer (Cancer Module) remplis par le patient ou par les parents n’a été noté chez les patients traités par époétine alfa par rapport aux patients recevant le placebo (critère d’efficacité principal). Par ailleurs, aucune différence statistiquement significative n’a été observée au niveau de la proportion de patients nécessitant des transfusions d’hématies entre le groupe époétine alfa et le groupe placebo.

Dans l’étude de 20 semaines (n = 225), aucune différence significative n’a été observée concernant le critère d’efficacité principal, à savoir la proportion de patients nécessitant une transfusion d’hématies après le jour 28 (62 % des patients recevant l’époétine alfa contre 69 % des patients recevant le traitement de référence).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après injection sous-cutanée, les concentrations sériques en époétine alfa atteignent un pic entre 12 et 18 heures post-administration. Aucune accumulation ne s’est produite après l’administration répétée de 600 UI/kg par semaine par voie sous-cutanée.

La biodisponibilité absolue de l’époétine alfa injectable par voie sous-cutanée est d’environ 20 % chez les sujets sains.

Distribution

Le volume de distribution moyen a été de 49,3 mL/kg après l’administration intraveineuse de doses de 50 et 100 UI/kg chez des sujets sains. Après administration intraveineuse d’époétine alfa chez des sujets atteints d’insuffisance rénale chronique, le volume de distribution a été compris respectivement entre 57 et 107 mL/kg après administration unique (12 UI/kg) et entre 42 et 64 mL/kg après administration répétée (48 à 192 UI/kg). Par conséquent, le volume de distribution est légèrement plus important que le compartiment plasmatique.

Élimination

La demi-vie de l'époétine alfa après administration intraveineuse répétée est de 4 heures environ chez les sujets sains.

La demi-vie pour la voie sous-cutanée est estimée à environ 24 heures chez les sujets sains.

La clairance apparente (CL/F) moyenne pour les schémas posologiques de 150 UI/kg 3 fois par semaine et 40 000 UI une fois par semaine chez les sujets sains a été respectivement de 31,2 et 12,6 mL/h/kg. La CL/F moyenne pour les schémas posologiques de 150 UI/kg 3 fois par semaine et

40 000 UI une fois par semaine chez les sujets atteints d'un cancer anémiques a été respectivement de 45,8 et 11,3 mL/h/kg. Chez la plupart des sujets atteints d'un cancer anémiques recevant une chimiothérapie cyclique, la CL/F après l’administration sous-cutanée de doses de 40 000 UI une fois par semaine et de 150 UI/kg 3 fois par semaine a été inférieure aux valeurs obtenues chez les sujets sains.

Linéarité/non-linéarité

Chez les sujets sains, une augmentation proportionnelle à la dose des concentrations sériques d’époétine alfa a été observée après l’administration intraveineuse de 150 et 300 UI/kg 3 fois par

semaine. L’administration de doses uniques de 300 à 2 400 UI/kg d’époétine alfa par voie sous- cutanée a abouti à un rapport linéaire entre la Cmax moyenne et la dose et entre l’ASC moyenne et la dose. Un rapport inverse entre la clairance apparente et la dose a été constaté chez les sujets sains.

Dans les études menées pour examiner la prolongation de l’intervalle entre les doses (40 000 UI une fois par semaine et 80 000, 100 000 et 120 000 UI toutes les 2 semaines), une relation linéaire mais non proportionnelle à la dose a été observée entre la Cmax moyenne et la dose et entre l’ASC moyenne et la dose à l’état d’équilibre.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

L’époétine alfa présente un effet lié à la dose sur les paramètres hématologiques, indépendamment de la voie d’administration.

Population pédiatrique

Une demi-vie d’environ 6,2 à 8,7 heures a été rapportée chez les sujets pédiatriques atteints d’insuffisance rénale chronique après administration intraveineuse répétée d’époétine alfa. Le profil pharmacocinétique de l’époétine alfa chez les enfants et les adolescents semble être similaire à celui des adultes.

Il existe des données pharmacocinétiques limitées chez les nouveau-nés.

Une étude menée chez 7 nouveau-nés prématurés présentant un très faible poids à la naissance et

10 adultes en bonne santé recevant de l’érythropoïétine IV laisse penser que le volume de distribution est environ 1,5 à 2 fois plus élevé chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé et que la clairance est environ 3 fois plus élevée chez les nouveau-nés prématurés que chez les adultes en bonne santé.

Insuffisance rénale

Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la demi-vie de l’époétine alfa administrée par voie intraveineuse est légèrement prolongée, atteignant environ 5 heures, par rapport aux sujets sains.

5.3Données de sécurité préclinique

Lors des études de toxicologie en administration répétée chez le chien et le rat, mais pas chez le singe, le traitement par époétine alfa a été associé à une fibrose infra-clinique de la moelle osseuse. La fibrose médullaire est une complication connue de l'insuffisance rénale chronique chez l'être humain et pourrait être liée à une hyperparathyroïdie secondaire ou à des facteurs encore inconnus. L’incidence de la fibrose médullaire n'a pas été augmentée lors d'une étude chez des patients sous hémodialyse traités par époétine alfa pendant 3 ans, par rapport à un groupe témoin apparié de patients sous dialyse qui n’ont pas été traités par époétine alfa.

L'époétine alfa n’induit pas de mutations génétiques chez les bactéries (test d’Ames), d’aberrations chromosomiques dans des cellules de mammifères, de micronoyaux chez la souris, ni de mutations génétiques au locus HGPRT.

Les études de cancérogénicité à long terme n'ont pas été réalisées. Des rapports contradictoires dans la littérature, fondés sur des observations in vitro portant sur des échantillons de tumeurs humaines, semblent indiquer que les érythropoïétines pourraient jouer un rôle dans la prolifération tumorale. Leur pertinence en pratique clinique est incertaine.

Dans les cultures de cellules de moelle osseuse humaine, l’époétine alfa stimule spécifiquement l’érythropoïèse sans avoir d’effets sur la leucopoïèse. Aucune action cytotoxique de l’époétine alfa sur les cellules de moelle osseuse humaine n'a été détectée.

Chez l’animal, il a été démontré que l’époétine alfa, à une dose hebdomadaire environ 20 fois supérieure à la dose hebdomadaire recommandée chez l’être humain, diminuait le poids fœtal, retardait l’ossification et augmentait la mortalité fœtale. Ces modifications seraient secondaires à la diminution de la prise de poids chez la mère et leur pertinence en pratique clinique n’est pas connue aux doses thérapeutiques utilisées.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Phosphate monosodique dihydraté

Phosphate disodique dihydraté

Chlorure de sodium

Glycine

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

Acide chlorhydrique (pour ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH)

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver et transporter réfrigéré (entre 2°C et 8°C). Cet intervalle de températures doit être expressément maintenu jusqu’à ce que le médicament soit administré au patient.

Pour l’usage ambulatoire, le produit peut être sorti du réfrigérateur, sans y être remis, pendant une période maximale de 3 jours à une température ne dépassant pas 25°C. Si le médicament n’a pas été utilisé dans ce laps de temps, il doit être éliminé.

Ne pas congeler ni agiter.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seringues préremplies (verre type I), munies ou non d’un dispositif de sécurité, munies d’un bouchon piston (caoutchouc recouvert de téflon) conditionnées hermétiquement en plaquette.

Abseamed 1 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,5 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 2 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 1 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 3 000 UI/0,3 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,3 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 4 000 UI/0,4 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,4 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 5 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,5 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 6 000 UI/0,6 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,6 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 7 000 UI/0,7 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,7 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 8 000 UI/0,8 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,8 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 9 000 UI/0,9 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,9 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 10 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 1 mL de solution.

Boîtes de 1 ou 6 seringues.

Abseamed 20 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,5 mL de solution.

Boîtes de 1, 4 ou 6 seringues.

Abseamed 30 000 UI/0,75 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 0,75 mL de solution.

Boîtes de 1, 4 ou 6 seringues.

Abseamed 40 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient 1 mL de solution.

Boîtes de 1,4 ou 6 seringues.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Abseamed ne doit pas être utilisé et doit être éliminé :

-si le liquide est coloré ou si vous remarquez des particules flottant à l’intérieur ;

-si le conditionnement est endommagé ;

-si vous savez qu’il a été ou pensez qu’il pourrait avoir été accidentellement congelé ;

-si le réfrigérateur a subi une panne.

Les seringues préremplies sont prêtes à l’emploi (voir rubrique 4.2). La seringue préremplie ne doit pas être secouée. Des graduations sont gravées sur les seringues afin de permettre une utilisation partielle si nécessaire. Chaque graduation correspond à un volume de 0,1 mL. Le produit est à usage unique strict. Prendre une dose d’Abseamed uniquement dans chaque seringue, et jeter la solution restante avant l’injection.

Utilisation de la seringue préremplie munie d’un dispositif de sécurité

Le dispositif de sécurité de l’aiguille couvre l’aiguille après l’injection pour prévenir toute blessure. Le dispositif de sécurité n’affecte en rien le fonctionnement normal de la seringue. Appuyer doucement et régulièrement sur le piston jusqu’à ce que la dose entière ait été administrée et qu’il ne soit plus possible d’appuyer sur le piston. En maintenant une certaine pression sur le piston, retirer l’aiguille du patient. Le dispositif de sécurité couvrira l’aiguille dès que le piston sera relâché.

Utilisation de la seringue préremplie sans dispositif de sécurité

Administrer la dose selon le protocole standard.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Medice Arzneimittel Pütter GmbH & Co KG

Kuhloweg 37

D-58638 Iserlohn

Allemagne

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Abseamed 1 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/001

EU/1/07/412/002

EU/1/07/412/027

EU/1/07/412/028

Abseamed 2 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/003

EU/1/07/412/004

EU/1/07/412/029

EU/1/07/412/030

Abseamed 3 000 UI/0,3 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/005

EU/1/07/412/006

EU/1/07/412/031

EU/1/07/412/032

Abseamed 4 000 UI/0,4 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/007

EU/1/07/412/008

EU/1/07/412/033

EU/1/07/412/034

Abseamed 5 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/009

EU/1/07/412/010

EU/1/07/412/035

EU/1/07/412/036

Abseamed 6 000 UI/0,6 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/011

EU/1/07/412/012

EU/1/07/412/037

EU/1/07/412/038

Abseamed 7 000 UI/0,7 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/017

EU/1/07/412/018

EU/1/07/412/039

EU/1/07/412/040

Abseamed 8 000 UI/0,8 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/013

EU/1/07/412/014

EU/1/07/412/041

EU/1/07/412/042

Abseamed 9 000 UI/0,9 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/019

EU/1/07/412/020

EU/1/07/412/043

EU/1/07/412/044

Abseamed 10 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/015

EU/1/07/412/016

EU/1/07/412/045

EU/1/07/412/046

Abseamed 20 000 UI/0,5 mL solution injectable en seringue préremplie EU/1/07/412/021

EU/1/07/412/022

EU/1/07/412/047

EU/1/07/412/053

EU/1/07/412/048

Abseamed 30 000 UI/0,75 mL solution injectable en seringue préremplie EU/1/07/412/023

EU/1/07/412/024

EU/1/07/412/049

EU/1/07/412/054

EU/1/07/412/050

Abseamed 40 000 UI/1 mL solution injectable en seringue préremplie

EU/1/07/412/025

EU/1/07/412/026

EU/1/07/412/051

EU/1/07/412/055

EU/1/07/412/052

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 août 2007

Date de dernier renouvellement : 18 juin 2012

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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