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Accofil (filgrastim) – Résumé des caractéristiques du produit - L03AA02

Updated on site: 11-Jul-2017

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Accofil 30 MU/0,5 ml solution injectable ou pour perfusion en seringue préremplie

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 60 millions d’unité (MU) (équivalant à 600 microgrammes [µg]) de filgrastim.

Chaque seringue préremplie contient 30 MU (équivalant à 300 microgrammes) de filgrastim dans 0,5 ml de solution injectable ou pour perfusion.

Le filgrastim est un facteur recombinant méthionyl humain stimulant les colonies de granulocytes produite dans Escherichia coli (BL21) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire:

Chaque ml de solution contient 50 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable ou pour perfusion

Solution claire et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Accofil est indiqué pour la réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques) et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d’une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée. L’innocuité et l’efficacité d’Accofil sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Accofil est indiqué pour la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

Chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique, avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 x 109/L et des antécédents d’infections sévères ou récurrentes, l’administration à long terme de Accofil est indiquée pour augmenter la numération des neutrophiles et pour réduire l’incidence et la durée des épisodes infectieux.

Accofil est indiqué dans le traitement de la neutropénie persistante (taux de PNN inférieur ou égal à

1,0 x 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d’infection bactérienne lorsque les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Accofil doit être administré exclusivement en collaboration avec un centre d’oncologie ayant de l’expérience dans le traitement avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et en matière d’hématologie et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et d’aphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d’oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et étant capable d’assurer convenablement la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques.

Posologie

Chimiothérapie cytotoxique standard

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour). La première dose d’Accofil doit être administrée au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Lors des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 230 microgrammes/m2/jour (4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) a été utilisée.

L’administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu’à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la valeur normale. Suite à une chimiothérapie standard pour traiter des tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, on peut s’attendre à ce que la durée du traitement pour atteindre ces critères s’étende jusqu’à 14 jours. Suite au traitement d’induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë, la durée de traitement peut être significativement prolongée (jusqu’à 38 jours), selon le type, la dose et le schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, il est habituel d’observer une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles 1 à 2 jour(s) après l’instauration du traitement par le filgrastim. Cependant, afin d’obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu’à ce que la date du nadir soit dépassée et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Il n’est pas recommandé d’interrompre prématurément le traitement par le filgrastim, c’est-à-dire avant la date attendue du nadir pour les neutrophiles.

Chez les patients recevant un traitement myélo-ablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour). La première dose de filgrastim doit être administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après l'injection de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim doit être titrée en fonction de la réponse des neutrophiles, selon le schéma suivant:

Taux de polynucléaires neutrophiles

Ajustement de la dose de filgrastim

(PNN)

 

PNN > 1,0 x 109/L pendant 3 jours

Réduire à 0,5 MU/kg/jour (5

consécutifs

microgrammes/kg/jour)

Puis, si le taux de PNN reste > 1,0 x 109/L

Arrêter le traitement par le filgrastim

pendant 3 jours consécutifs supplémentaires

 

Si le taux de PNN descend en dessous de 1,0 x 109/L au cours du traitement, la dose de filgrastim doit être à nouveau augmentée en suivant les étapes ci-dessus

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang périphérique

Chez les patients recevant un traitement myélosuppresseur ou myélo-ablatif suivi d’une greffe de CSP autologues

La dose recommandée de filgrastim, utilisé en monothérapie, pour la mobilisation des CSP est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) administré pendant 5-7 jours consécutifs. Il est alors possible de procéder à 1 ou 2 cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6, ce qui est souvent suffisant. Dans d’autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. L’administration du filgrastim doit être poursuivie jusqu’à la dernière cytaphérèse.

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP suite à une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) administrée quotidiennement à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu’à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée pendant la période où le taux de PNN augmente de < 0,5 x 109/L à > 5,0 x 109/L. Chez les patients qui n’ont pas reçu une chimiothérapie intensive, une seule cytaphérèse est souvent suffisante. Dans les autres cas, des cytaphérèses supplémentaires sont recommandées.

Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains avant une allogreffe de CSP

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) pendant 4-5 jours consécutifs. La cytaphérèse doit être débutée le 5e jour et poursuivie si nécessaire jusqu’au 6e jour de façon à recueillir 4 x 106 cellules CD34+/kg de masse corporelle (MC) du receveur.

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

Neutropénie congénitale

La dose initiale recommandée est de 1,2 MU/kg/jour (12 microgrammes/kg/jour) en une dose unique ou en plusieurs doses.

Neutropénie idiopathique ou cyclique

La dose initiale recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) en une dose unique ou en plusieurs doses.

Ajustement posologique : Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous- cutanée jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles atteigne et puisse être maintenu au-dessus de 1,5 x 109/L. Une fois la réponse obtenue, la dose efficace minimale permettant de maintenir ce niveau doit être déterminé. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. Au bout d’une ou deux semaine(s) de traitement, la dose initiale pourra être doublée ou réduite de moitié, selon la réponse du patient. Par la suite, la dose pourra être ajustée individuellement toutes les 1 à 2 semaine(s) afin de maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109/L et 10 x 109/L. Une augmentation plus rapide de la posologie peut être envisagée chez les patients présentant des infections sévères. Dans les études cliniques, 97% des patients ayant répondu au traitement ont présenté une réponse complète à des doses ≤ 2,4 MU/kg/jour (24 microgrammes/kg/jour). La sécurité à long terme de l’administration de filgrastim à des doses supérieures à 2,4 MU/kg/jour (24 microgrammes/kg/jour) chez les patients atteints de NCS n’a pas été établie.

Chez les patients infectés par le VIH

Pour la correction de la neutropénie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU/kg/jour (1 microgramme/kg/jour) administrée quotidiennement. Elle peut être augmentée par paliers jusqu’à un maximum de 0,4 MU/kg/jour (4 microgrammes/kg/jour), pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de

polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 109/L). Dans les études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ces doses, avec une durée médiane de correction de 2 jours. Dans un petit nombre de patients (< 10%), des doses allant jusqu'à 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) ont été nécessaires pour corriger la neutropénie.

Pour le maintien d’une numération normale des neutrophiles

Une fois la neutropénie corrigée, la dose minimale efficace permettant de maintenir le taux de neutrophiles doit être déterminée. Il est recommandé d’ajuster la dose initiale en passant à l’administration de 30 MU/jour (300 microgrammes/jour) un jour sur deux. Selon le taux de PNN du patient, un ajustement complémentaire de la dose peut être nécessaire de façon à maintenir le taux des neutrophiles à un niveau > 2,0 x 109/L. Lors des essais cliniques, l’administration de 30 MU/jour (300 microgrammes/jour) 1 à 7 jour(s) par semaine a été nécessaire pour maintenir un taux de PNN > 2,0 x 109/L, avec une fréquence médiane d’administration de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 109/L.

Populations particulières

Patients âgés

Les essais cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe et donc des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être établies.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Les études sur l’utilisation du filgrastim chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit sont similaires à ceux observés chez les individus sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans ces conditions.

Population pédiatrique souffrant de NCS et de cancer

Dans le programme d’essai du filgrastim pour le traitement de la NCS, 65% des patients étudiés étaient âgés de moins de 18 ans. L’efficacité du traitement était clairement apparente pour ce groupe d’âge, qui incluait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n’y avait pas de différences au niveau des profils de tolérance pour les patients pédiatriques traités pour une NCS.

Les données issues des études cliniques chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l’efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que celles préconisées pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Mode d’administration

Chimiothérapie cytotoxique standard

Le filgrastim peut être administré de façon quotidienne sous la forme d’une injection sous-cutanée ou de façon alternative dilué dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5%), en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes. Pour de plus amples instructions concernant la dilution avant la perfusion, voir la rubrique 6.6. La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Des résultats issus d’une étude avec administration à dose unique suggèrent que l’administration par voie intraveineuse pourrait réduire la durée d’effet du traitement. La signification clinique de cette observation dans le cas d’une administration répétée n’est pas claire. Le choix de la voie d’administration dépend de l’état clinique individuel du patient. Dans des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 23MU/m2/jour (230 microgrammes/m2/jour), soit 4-8,4microgrammes/kg/jour, a été utilisée.

Patients recevant un traitement myélo-ablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

Le filgrastim est administré en perfusion intraveineuse courte de 30 minutes, ou en perfusion sous- cutanée ou intraveineuse continue de 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 50 mg/ml (5%). Pour de plus amples instructions concernant la dilution de glucose à 50 mg/ml (5%) avant la perfusion, voir rubrique 6.6.

Chez les patients traités pour une mobilisation des CSP

Filgrastim utilisé en monothérapie pour la mobilisation des CSP :

Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures ou par injection sous-cutanée.

Pour les perfusions, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml d’une solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie immunosuppressive : Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Pour la mobilisation des CSP chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de CSP

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients atteints de NCS

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique: le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée

Chez les patients infectés par le VIH

Pour la correction de la neutropénie et pour maintenir des taux normaux de neutrophiles chez les patients infectés par le VIH, le filgrastim est administré par voie sous-cutanée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mises en garde spéciales

Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques établis.

Le filgrastim ne doit pas être administré aux patients atteints de neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d’évolution vers une leucémie.

Des cas d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou d’un traitement consécutif, ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Le traitement par filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer le filgrastim aux patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps contre le filgrastim sont généralement faibles. La présence d’anticorps liants correspond à ce qui est attendu avec tous les agents biologiques ; toutefois, à ce jour, ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante.

Précautions particulières chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM)

Croissance de cellules malignes

Le G-CSF peut favoriser la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non-myéloïdes in vitro.

La sécurité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été établies chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique. Par conséquent, l’utilisation du filgrastim n’est pas indiquée dans ces situations. Il est important de bien distinguer la transformation blastique de la leucémie myéloïde chronique de la leucémie myéloïde aiguë lors du diagnostic.

Les données de sécurité et d’efficacité étant limitées chez les patients atteints de LAM secondaire, le filgrastim doit être administré avec précaution chez ces patients. La sécurité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été établies chez les patients atteints d’une LAM de novo, âgés de < 55 ans et présentant un profil cytogénétique favorable [t (8; 21), t (15; 17) et inv (16)].

Autres précautions particulières

Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients atteints de maladies ostéoporotiques sous-jacentes et suivant un traitement continu par le filgrastim pendant plus de 6 mois.

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été signalées suite à l’administration de G-CSF. Le risque peut être majoré chez les patients ayant des antécédents récents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L’apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire et à une détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être les signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Dans ce cas, l’administration du filgrastim doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Le syndrome de fuite capillaire, qui a été rapporté après l’administration de facteur de croissance granulocytaire, se manifeste par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients présentant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être surveillés de près et recevoir un traitement symptomatique standard, ce qui peut requérir des soins intensifs (voir section 4.8).

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés peu fréquemment après administration de filgrastim. Quelques cas de rupture splénique ont eu une issue fatale. Les personnes recevant le filgrastim qui font état d’une douleur au cadran supérieur gauche de l’abdomen et/ou au sommet de l’épaule doivent faire l’objet d’un examen visant à déceler une hypertrophie de la rate ou une rupture splénique potentielle.

Leucocytose

Un taux de globules blancs égal ou supérieur à 100 x 109/L a été observé chez moins de 5 % des patients ayant reçu le filgrastim à des doses supérieures à 0,3 million d’unités/kg/jour

(3 µg/kg/jour).Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n’a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une leucocytose sévère, le taux de globules blancs doit être contrôlé à intervalles réguliers au cours du traitement par le filgrastim. Si le taux de globules blancs dépasse 50 x 109/L après le nadir attendu, l’administration du filgrastim doit être immédiatement interrompue. Toutefois, lors de l’administration de filgrastim pour la mobilisation des CSP, le traitement par le filgrastim doit être interrompu ou la posologie doit être réduite si le taux de globules blancs dépasse 70 x 109/L.

Risques associés à l'augmentation des doses de chimiothérapie

Une prudence particulière est de rigueur lors de l’utilisation du traitement chez des patients recevant une chimiothérapie à dose élevée étant donné qu’une amélioration de la réponse tumorale n’a pas été démontrée et une augmentation des doses d’agents chimiothérapeutiques peut entraîner une toxicité accrue y compris des effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer à l’information spécifique aux agents chimiothérapeutiques utilisés).

Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d’empêcher la thrombopénie et l’anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Les patients pouvant recevoir des doses de chimiothérapie plus élevées (par exemple, doses complètes sur le schéma posologique prescrit), le risque de thrombopénie et d’anémie peut être majoré. Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l’hématocrite est recommandée. Une prudence particulière est requise lors de l’administration d’agents chimiothérapeutiques, seuls ou associés, connus pour induire des thrombopénies sévères.

Il a été montré que l’utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit le degré et la durée de la thrombopénie suite à une chimiothérapie myélosuppressive ou myélo-ablative.

Autres précautions particulières

Les effets du filgrastim chez les patients présentant une réduction importante des précurseurs myéloïdes n’ont pas été étudiés. Le filgrastim agit principalement sur les précurseurs des neutrophiles induisant ainsi l’augmentation du nombre de neutrophiles. Par conséquent, la réponse neutrophile peut être réduite chez les patients présentant une diminution des précurseurs (par exemple, en cas de radiothérapie ou de chimiothérapie extensive ou en cas d’infiltration de la tumeur dans la moelle osseuse).

Des troubles vasculaires, y compris maladie veino-occlusive et troubles des volumes liquidiens, ont été rapportés de façon occasionnelle chez des patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe.

Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvVHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par le facteur de croissance a été associée à des anomalies transitoires des scanners osseux. Ceci doit être pris en compte lors de l’interprétation des résultats de l’imagerie osseuse.

Précautions particulières chez les patients faisant l’objet d’une mobilisation des CSP

Mobilisation des CSP

On ne dispose pas de comparaisons randomisées prospectives des deux méthodes de mobilisation recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) au sein d’une même population de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ observé entre les patients individuels et entre les tests de laboratoire, rendent difficiles la comparaison directe entre les différentes études. Il est donc difficile de recommander une méthode de mobilisation optimale. Le

choix de la méthode de mobilisation doit prendre en compte l’objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Exposition préalable à des agents cytotoxiques

Chez les patients ayant reçu préalablement un traitement myélosuppresseur très intensif, la mobilisation des CSP peut ne pas être suffisante pour parvenir au rendement minimal recommandé (2,0 x 106 cellules CD34+/kg) ou à une accélération de la normalisation du taux de plaquettes de même niveau.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches hématopoïétiques et peuvent nuire à leur mobilisation. Les produits tels que le melphalan, la carmustine (BICNU) et le carboplatine peuvent réduire la récolte de cellules souches lorsqu’ils sont administrés pendant des périodes prolongées préalablement aux tentatives de mobilisation. Cependant, il a été montré que l’administration de melphalan, de carboplatine ou de carmustine (BICNU) en association avec le filgrastim était efficace pour la mobilisation des cellules souches. Lorsqu’une greffe de cellules souches progénitrices est envisagée, il peut être conseillé de planifier la procédure de mobilisation des cellules souches à un stade suffisamment précoce du traitement chez le patient. Une attention particulière sera prêtée au nombre de cellules souches mobilisées chez ces patients avant l’administration d’une chimiothérapie à haute dose. Si, les récoltes sont insuffisantes (selon les critères indiqués ci-dessus), d’autres formes de traitement, ne nécessitant pas de soutien par cellules souches, doivent être envisagées.

Évaluation des rendements en cellules souches

Une attention particulière doit être prêtée à la méthode de quantification pour l’évaluation du nombre de cellules souches collectées chez les patients traités par le filgrastim. Les résultats d’analyse par cytométrie de flux du nombres de cellules CD34+ varient en fonction de la méthodologie précise utilisée et dès lors, les recommandations quantitatives basées sur les études d’autres laboratoires doivent donc être interprétées avec précaution.

L’analyse statistique indique qu’il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de cellules CD34+ réinjectées sous forme de perfusion et le rythme de récupération plaquettaire suite à une chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d’un rendement minimum de ≥ 2,0 x 106 cellules CD34+/kg est fondée sur l’expérience publiée, dans laquelle ce rendement a abouti à une reconstitution hématologique adéquate. Les rendements supérieurs à ce minimum semblent corrélés à une récupération plus rapide et les rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains faisant l’objet d’une mobilisation des cellules souches progénitrices

La mobilisation des CSP n’apporte aucun bénéfice clinique direct aux donneurs sains et ne doit être envisagée que dans le cadre d’une allogreffe de cellules souches.

La mobilisation des CSP doit être envisagée uniquement si le donneur répond aux critères cliniques et biologiques normalement fixés pour le don de cellules souches. Une attention particulière doit être portée aux paramètres hématologiques et aux maladies infectieuses. La sécurité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie a été rapportée très fréquemment chez les patients recevant le filgrastim. Les nombres de plaquettes doivent par conséquent faire l’objet d’une surveillance très attentive.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/L), suite à l’administration de filgrastim et à la cytaphérèse, a été observée chez 35% des sujets étudiés. Des taux de plaquettes

< 50 x 109/L ont été signalés chez deux de ces sujets, ceux-ci ayant été attribués à la procédure de cytaphérèse. Si plusieurs cytaphérèses sont nécessaires, une attention particulière doit être portée aux donneurs dont les taux de plaquettes sont < 100 x 109/L avant la cytaphérèse ; de façon générale, la cytaphérèse ne doit pas être réalisée si les taux de plaquettes sont < 75 x 109/L.

La cytaphérèse ne doit pas être réalisée chez des donneurs sous anticoagulants ou présentant des troubles connus de l’hémostase. L’administration du filgrastim doit être interrompue ou la dose doit être réduite si le taux de leucocytes dépasse 70 x 109/L. Les donneurs recevant des G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu’à ce que les paramètres hématologiques reviennent à la normale.

Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez des donneurs sains suite à l’utilisation de G-CSF. L’importance de ces altérations n’est pas connue. Néanmoins, le risque que le développement d’un clone myéloïde malin soit favorisé ne peut être exclu. Il est recommandé aux centres de cytaphérèse de procéder systématiquement à l’enregistrement et au suivi des donneurs de cellules souches pendant au moins 10 ans pour permettre une surveillance de la sécurité à long terme.

Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas peu fréquents de rupture splénique ont été signalés chez des donneurs sains et des patients suite à l’administration de G-CSF. Dans certains cas, les ruptures spléniques ont été fatales. Le volume de la rate doit donc être étroitement surveillé (examen clinique, échographie, p. ex.). Le diagnostic de rupture splénique doit être envisagé chez les donneurs et/ou les patients signalant une douleur au niveau de l’hypochondre gauche ou au sommet de l’épaule.

Chez des donneurs sains, une dyspnée a été rapportée fréquemment et d’autres effets indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltration pulmonaire et hypoxie) ont été signalés peu fréquemment. Si des effets indésirables pulmonaires sont suspectés ou confirmés, l’arrêt du traitement avec le filgrastim doit être envisagé et les soins médicaux appropriés doivent être dispensés.

Précautions particulières chez les receveurs de CSP allogéniques mobilisées par le filgrastim

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le receveur peuvent être associées à un risque accru de réaction GvHD aiguë ou chronique en comparaison avec une greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de NCS

Numérations sanguines

Une thrombopénie a été fréquemment rapportée chez les patients recevant le filgrastim. Le nombre de plaquettes doit être étroitement surveillé, en particulier pendant les premières semaines du traitement par le filgrastim. Un arrêt intermittent du traitement ou une réduction de la dose de filgrastim doivent être envisagés chez les patients développant une thrombopénie, c.-à-d. un nombre de plaquettes régulièrement < 100 000/mm3.

D’autres altérations hématologiques, notamment une anémie et une augmentation transitoire des précurseurs myéloïdes, peuvent se produire et une étroite surveillance de la numération sanguine est donc nécessaire.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Lors du diagnostic des NCS, il convient de bien distinguer ces affections des autres troubles hématopoïétiques tels que l’aplasie anémique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Un contrôle exhaustif des hémogrammes, avec différentiation et numération des plaquettes ainsi qu’une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype doivent être pratiqués avant le traitement.

Dans les essais cliniques, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie ont été observés à une faible fréquence (environ 3%) chez des patients atteints de NCS et traités par le filgrastim. Ceci a été observé uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les SMD et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie et leur relation avec le traitement par le filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d’environ 12% des patients, qui présentaient un profil cytogénétique normal en début d’étude, a par la suite développé des anomalies, notamment une monosomie 7, au cours des évaluations régulières ultérieures. Lorsque des anomalies cytogénétiques apparaissent chez des patients atteints de NCS, les risques et bénéfices de la poursuite du traitement par le filgrastim doivent être soigneusement évalués ; le filgrastim doit être arrêté si un SMD ou une leucémie survient. Pour l’heure, il n’a pas été établi clairement si le traitement à long terme des patients atteints de NCS peut prédisposer ces patients aux anomalies cytogénétiques ou à l’évolution vers un SMD ou une leucémie. Il est recommandé de procéder à intervalles réguliers (environ tous les 12 mois) à des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse des patients.

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénies transitoires, comme les infections virales, doivent être exclues.

Des cas de splénomégalie ont été rapportés très fréquemment et des cas de rupture splénique ont été fréquemment rapportés après administration de filgrastim. Les personnes recevant le filgrastim qui font état d’une douleur au cadran supérieur gauche de l’abdomen et/ou à la pointe de l’épaule doivent faire l’objet d’un examen visant à déceler une hypertrophie de la rate ou une rupture splénique potentielle.

La splénomégalie est un effet direct du traitement par le filgrastim. Une splénomégalie palpable a été notée dans les études cliniques chez 31% des patients. Les augmentations de volume, mesurées par radiographie, se sont produites précocement au cours du traitement par le filgrastim et ont tendu à se stabiliser lors de la suite du traitement. Les réductions de la dose ont ralenti ou arrêté la progression de la splénomégalie et, chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire. La taille de la rate doit être régulièrement contrôlée. La palpation abdominale devrait être suffisante pour détecter les augmentations anormales du volume splénique.

L’hématurie était fréquente et une protéinurie s’est produite chez un faible nombre de patients. Des analyses d’urine régulières doivent être réalisées pour contrôler ces paramètres.

La sécurité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les nouveau-nés et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Des cas de splénomégalie ont été fréquemment rapportés après administration de filgrastim. Les personnes recevant le filgrastim qui font état d’une douleur au cadran supérieur gauche de l’abdomen et/ou à la pointe de l’épaule doivent faire l’objet d’un examen visant à déceler une hypertrophie de la rate ou une rupture splénique potentielle.

Numérations sanguines

Le taux de PNN doit être étroitement surveillé, en particulier pendant les premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec une très forte augmentation du nombre de neutrophiles dès la première dose de filgrastim. Il est recommandé de mesurer quotidiennement le taux de PNN pendant les 2 ou 3 premiers jours d’administration du filgrastim. Il est ensuite recommandé de mesurer le taux de PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux pendant le traitement d’entretien. Lors de l’administration intermittente de 30 MU (300 microgrammes)/jour de filgrastim, le taux de PNN du patient peut fluctuer dans le temps de façon importante. Afin de déterminer le taux minimum (nadir) de PNN du patient, il est recommandé d’effectuer des prises de sang pour mesurer le taux de PNN immédiatement avant chaque administration prévue de filgrastim.

Risques associés à l’administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d’empêcher la thrombopénie et l’anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Le patient pouvant recevoir des doses plus élevées ou plus nombreuses de ces médicaments avec le traitement par le filgrastim, le risque d’apparition d’une thrombopénie et d’une anémie peut être accru. Une surveillance régulière des numérations sanguines est recommandée (voir ci-dessus).

Infections et affections malignes provoquant une myélosuppression

La neutropénie peut être provoquée par des infections opportunistes touchant la moelle osseuse, comme l’infection à Mycobacterium avium, ou par des affections malignes comme le lymphome. Chez les patients présentant des infections documentées au niveau de la moelle osseuse ou des affections malignes, un traitement adéquat pour l’affection sous-jacente doit être envisagé en complément du filgrastim pour corriger la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due aux infections ou affections malignes infiltrant la moelle osseuse n’ont pas été clairement établis.

Précautions particulières en cas de drépanocytose

Des crises drépanocytaires, fatales dans certains cas, ont été signalées lors de l’utilisation de filgrastim chez des sujets atteints de drépanocytose. Les médecins devront être prudent avant de décider d’utiliser du filgrastim chez les patients souffrant de drépanocytose et devront au préalable évaluer attentivement les potentiels risques et bénéfices d’un tel traitement.

Tous patients

Accofil contient du sorbitol (E420) parmi ses excipients, à une concentration de 50 mg/ml. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Le capuchon couvrant l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (dérivé du latex), lequel peut provoquer des réactions allergiques.

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), la marque déposée du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

La sécurité et l’efficacité du filgrastim administré le même jour que la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive n’ont pas été définitivement établies. Étant donnée la sensibilité des cellules myéloïdes en division rapide à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive, l’utilisation du filgrastim n’est pas recommandée dans les 24 heures précédant et les 24 heures suivant la chimiothérapie. Les données préliminaires issues d’un nombre limité de patients traités de façon concomitante par le filgrastim et par le 5-fluorouracile indiquent que la sévérité de la neutropénie pourrait être exacerbée.

Les interactions éventuelles avec les autres facteurs de croissance hématopoïétiques et les cytokines n’ont pas encore été étudiées dans des essais cliniques.

Dans la mesure où le lithium favorise la libération des neutrophiles, il est probable qu’il potentialise les effets du filgrastim. Bien que cette interaction n’ait pas été formellement étudiée, rien n’indique qu’elle puisse être délétère.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du filgrastim chez la femme enceinte.

Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction. Une incidence accrue de perte embryonnaire a été observée chez des lapines à des doses plusieurs fois supérieures à l’exposition clinique et en présence d’une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). La littérature décrit des cas où un passage transplacentaire du filgrastim a été démontré chez la femme enceinte.

Le filgrastim n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le filgrastim et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter/ de s’abstenir de recevoir le traitement par filgrastim doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

Le filgrastim n’a pas altéré la fonction de reproduction ou la fertilité de rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets d’Accofil sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints de cancer et traités par le filgrastim, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques légères ou modérées chez 10% et 3% des patients, respectivement.

Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) ont également été rapportés.

Chez les donneurs sains traités en vue de la mobilisation des CSP, l’effet indésirable signalé le plus fréquemment a été les douleurs musculo-squelettiques. Une leucocytose a été observée chez les donneurs et une thrombopénie a également été observée chez les donneurs après l’administration du filgrastim et la cytaphérèse. Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont également été signalés. Certains cas de rupture splénique ont été fatals.

Chez les patients atteints de NCS, les effets indésirables les plus fréquents attribuables au filgrastim ont été des douleurs osseuses, des douleurs musculo-squelettiques générales et une splénomégalie. Des syndromes myélodysplasiques (SMD) ou des leucémies se sont développés chez des patients atteints de neutropénie congénitale traités par le filgrastim (voir rubrique 4.4).

Le syndrome de fuite capillaire, qui peut menacer le pronostic vital si son traitement est retardé, a peu fréquemment (≥ 1/1 000 à < 1/100) été signalé chez les patients atteints d’un cancer sous chimiothérapie, ainsi que chez les donneurs en bonne santé qui subissent une mobilisation des cellules souches du sang périphérique après l’administration de facteurs de croissance granulocytaire (voir section 4.4 et section 4.8).

Dans les études cliniques avec administration de filgrastim chez des patients infectés par le VIH, les seuls effets indésirables régulièrement considérés comme liés à l'administration de filgrastim ont été les douleurs musculo-squelettiques, des douleurs osseuses et des myalgies.

Tableaux récapitulatifs des effets indésirables

Les données figurant dans les tableaux ci-dessous sont les effets indésirables qui ont été rapportés lors des essais cliniques et dans le cadre de notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les données sont présentées séparément pour les patients atteints de cancer, la mobilisation des CSP chez les donneurs sains, les patients atteints de NCS et les patients infectés par le VIH, afin de faire ressortir les différents profils de tolérance dans ces populations.

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquences suivantes:

Très fréquent: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare: < 1/10 000

Fréquence indéterminée: ne peut être estimée à partir des données disponibles.

Patients atteints de cancer

Classe de

 

Effets indésirables

 

système

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Très rares

d’organe

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Crise

 

 

hématologiques

 

 

drépanocytair

 

 

et du système

 

 

ea

 

 

lymphatique

 

 

Splénomégali

 

 

 

 

 

ea

 

 

 

 

 

Rupture

 

 

 

 

 

spléniquea

 

 

Affections du

 

Hypersensibilité

Réaction du

 

 

système

 

médicamenteusea

greffon contre

 

 

immunitaire

 

 

l’hôteb

 

 

Troubles du

Elévation de

 

Pseudogoutteb

 

 

métabolisme et

l’acide urique

 

 

 

 

de la nutrition

sanguine

 

 

 

 

 

Augmentation

 

 

 

 

 

de la

 

 

 

 

 

déshydrogénase

 

 

 

 

 

lactique

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

Diminution de

 

 

 

 

 

l’appétita

 

 

 

 

Affections du

Céphaléesa

 

 

 

 

système

 

 

 

 

 

nerveux

 

 

 

 

 

Affections

 

Hypotension

Maladie

 

 

vasculaires

 

 

veino-

 

 

 

 

 

occlusived

 

 

 

 

 

Troubles des

 

 

 

 

 

volumes

 

 

 

 

 

hydriques

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de

 

 

Effets indésirables

 

système

Très fréquents

Fréquents

 

Peu fréquents

Rares

Très rares

d’organe

 

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Syndrome de

 

 

 

 

 

 

fuite

 

 

 

 

 

 

capillairea

 

 

Affections

Douleur

Hémoptysiee

 

Syndrome de

 

 

respiratoires,

oropharyngéea

 

 

détresse

 

 

thoraciques et

 

 

 

respiratoire

 

 

médiastinales

Touxa

 

 

aiguëa

 

 

 

Dyspnée

 

 

Insuffisance

 

 

 

 

 

 

respiratoirea

 

 

 

 

 

 

Œdème

 

 

 

 

 

 

pulmonairea

 

 

 

 

 

 

Affection

 

 

 

 

 

 

pulmonaire

 

 

 

 

 

 

interstitiellea

 

 

 

 

 

 

Infiltration

 

 

 

 

 

 

pulmonairea

 

 

 

 

 

 

Hémorragie

 

 

 

 

 

 

pulmonaire

 

 

Affections

Diarrhéea

 

 

 

 

 

gastro-

Vomissementsa

 

 

 

 

 

intestinales

 

 

 

 

 

 

Constipationa

 

 

 

 

 

 

Nauséesa

 

 

 

 

 

Affections

Élévation des

 

 

 

 

 

hépatobiliaires

gamma-GT

 

 

 

 

 

 

Élévation de la

 

 

 

 

 

 

phosphatase

 

 

 

 

 

 

alcaline

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

Affections de la

Éruption

 

 

Syndrome de

 

 

peau et du tissu

cutanéea

 

 

Sweet

 

 

sous-cutané

Alopéciea

 

 

Vascularite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cutanéea

 

 

Affections

Douleurs

 

 

Exacerbation

 

 

musculo-

musculo-

 

 

de la

 

 

squelettiques et

squelettiquesc

 

 

polyarthrite

 

 

systémiques

 

 

 

rhumatoïde

 

 

Affections du

 

Dysurie

 

Anomalie

 

 

rein et des voies

 

 

 

urinaire

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

Troubles

Asthéniea

Douleurs

 

Douleursa

 

 

généraux et

Fatiguea

thoraciquesa

 

 

 

 

anomalies au

 

 

 

 

 

site

 

 

 

 

 

 

Classe de

 

Effets indésirables

 

système

Très fréquents Fréquents

Peu fréquents Rares

Très rares

d’organe

 

 

 

MedDRA

 

 

 

d’administratio

Inflammation

 

 

n

des muqueusesa

 

 

aVoir rubrique 4.8, Description de certains effets indésirables.

bDes cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients à la suite d’une allogreffe de moelle osseuse (voir section 4.8, Description de certains effets indésirables) cComprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales dDes cas ont été observés, dans le cadre de la pharmacovigilance du filgrastim, chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse ou traités pour la mobilisation des CSP

eDes cas ont été observés au cours des essais cliniques menés avec le filgrastim

Mobilisation des CSP chez les donneurs sains

Classe de

 

Effets indésirables

 

système

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents Rares

Très rares

d’organe

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Affections

Thrombopénie

Splénomégaliea

Rupture

 

hématologiques

Leucocytose

 

splénique

 

et du système

 

Crise

 

lymphatique

 

 

drépanocytairea

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

Réaction

 

système

 

 

anaphylactique

 

immunitaire

 

 

 

 

Troubles du

 

Elévation de la

Hyperuricémie

 

métabolisme et

 

déshydrogénase

 

 

de la nutrition

 

lactique

(Elévation de

 

 

 

sanguine

l’acide urique

 

 

 

 

sanguine)

 

 

 

 

 

 

Affections du

Céphalées

 

 

 

système

 

 

 

 

nerveux

 

 

 

 

Troubles

 

 

Syndrome de

 

vasculaires

 

 

fuite capillairea

 

Affections

 

Dyspnée

Hémorragie

 

respiratoires,

 

 

pulmonaire

 

thoraciques et

 

 

Hémoptysie

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

Infiltration

 

 

 

 

pulmonaire

 

 

 

 

Hypoxie

 

Affections

 

Élévation de la

Élévation de

 

hépatobiliaires

 

phosphatase

l’aspartate

 

 

 

alcaline

aminotransféra

 

 

 

sanguine

se

 

Affections

Douleurs

 

Aggravation de

 

musculo-

musculo-

 

la polyarthrite

 

squelettiques et

squelettiques*

 

rhumatoïde

 

systémiques

 

 

 

 

avoir section 4.8, Description de certains effets indésirables.

*comprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

Patients atteints de NCS

Classe de

 

Effets indésirables

 

système

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents Rares

Très rares

d’organe

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Affections

Splénomégalie

Thrombopénie

Crise

 

hématologiques

 

Rupture

drépanocytairea

 

et du système

Anémie

splénique

 

 

lymphatique

 

 

 

 

Troubles du

Hyperuricémie

 

 

 

métabolisme et

Diminution de

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

la glycémie

 

 

 

 

Elévation de la

 

 

 

 

lactate

 

 

 

 

déshydrogénase

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

Affections du

Céphalées

 

 

 

système

 

 

 

 

nerveux

 

 

 

 

Affections

Épistaxis

 

 

 

respiratoires,

 

 

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

Affections

Diarrhées

 

 

 

gastro-

 

 

 

 

intestinales

 

 

 

 

Affections

Hépatomégalie

 

 

 

hépatobiliaires

Élévation de la

 

 

 

 

 

 

 

 

phosphatase

 

 

 

 

alcaline

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

Affections de la

Éruption

Vascularite

 

 

peau et du tissu

cutanée

cutanée

 

 

sous-cutané

 

Alopécie

 

 

 

 

 

 

Affections

Douleurs

Ostéoporose

 

 

musculo-

musculo-

 

 

 

squelettiques et

squelettiques*

 

 

 

systémiques

Arthralgie

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Hématurie

Protéinurie

 

rein et des voies

 

 

 

 

urinaires

 

 

 

 

Troubles

 

Réaction au

 

 

généraux et

 

site d’injection

 

 

anomalies au

 

 

 

 

site

 

 

 

 

d’administratio

 

 

 

 

n

 

 

 

 

avoir section 4.8, Description de certains effets indésirables.

*comprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

Patients infectés par le VIH

Classe de système

 

Effets indésirables

 

 

d’organe MedDRA

Très

Fréquents

Peu

Rares

Très rares

 

fréquents

 

fréquents

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Splénomégalie

Crise

 

 

hématologiques et

 

 

drépanocytair

 

 

du système

 

 

ea

 

 

lymphatique

 

 

 

 

 

Affections musculo-

Douleurs

 

 

 

 

squelettiques et

musculo-

 

 

 

 

systémiques

squelettiques*

 

 

 

 

avoir section 4.8, Description de certains effets indésirables.

*comprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

Description d’effets indésirables sélectionnés

Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Des cas de syndrome de fuite capillaire consécutifs à l’emploi du facteur de croissance granulocytaire ont été signalés après la commercialisation du produit. Ceux-ci concernaient généralement des patients présentant des tumeurs malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant plusieurs agents chimiothérapeutiques ou subissant une aphérèse (voir section 4.4).

Patients atteints de cancer

Dans les études cliniques randomisées, contrôlées par placebo, le filgrastim n’a pas augmenté l’incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique. Dans ces essais cliniques, les effets indésirables signalés à une fréquence égale chez les patients atteints de cancer traités par filgrastim/chimiothérapie et ceux traités par placebo/chimiothérapie ont été les suivants : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, fatigue, anorexie, mucosite, céphalées, toux, éruption cutanée, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs.

Après commercialisation, des cas de vascularites cutanées ont été signalés chez des patients traités par le filgrastim. Le mécanisme de survenue de la vascularite chez les patients recevant filgrastim n’est pas connu. D’après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

Des cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) ont été signalés après commercialisation. D’après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

Au cours des études cliniques et après commercialisation, des effets indésirables pulmonaires, notamment des pneumopathies interstitielles, des œdèmes pulmonaires et des infiltrations pulmonaires, ont été décrits, dont certains ont abouti à une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pouvant être fatal (voir rubrique 4.4).

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés peu fréquemment après administration de filgrastim. Quelques cas de rupture splénique ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Des réactions de type hypersensibilité avec notamment anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension se sont produites lors du traitement initial ou ultérieur, ont été

rapportées dans les études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Globalement, les cas ont été plus fréquents suite à une administration intraveineuse. Dans certains cas, les symptômes sont réapparus lors d’une nouvelle exposition au produit, ce qui suggère l’existence d’un lien de causalité. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement interrompu chez les patients connaissant une réaction allergique grave.

Après commercialisation, des cas isolés de crises drépanocytaires ont été signalés chez des patients atteints de drépanocytose (voir rubrique 4.4). D’après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

Des cas de pseudo-goutte ont été signalés chez des patients atteints de cancer et traités par le filgrastim. D’après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

Mobilisation des CSP chez les donneurs sains

Des cas fréquents, mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas peu fréquents de rupture splénique ont été signalés chez des patients et des donneurs sains suite à l’administration de filgrastim (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables pulmonaires, de type hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltration pulmonaire, dyspnée et hypoxie, ont été signalés (voir rubrique 4.4).

Une exacerbation des symptômes arthritiques a été signalée de manière peu fréquente.

Une leucocytose (leucocytes > 50 x 109/l) a été observée chez 41 % des donneurs, et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/l) a été observée chez 35 % des donneurs, suite au traitement par le filgrastim et aux cytaphérèses.

Chez les patients atteints de NCS

Les effets indésirables incluent la splénomégalie, qui peut être progressive dans une minorité de cas, et la thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables possiblement liés au traitement par le filgrastim et observés typiquement chez < 2% des patients atteints de NCS ont été les réactions au site d’injection, les céphalées, l’hépatomégalie, l’arthralgie, l’alopécie, l’ostéoporose et les éruptions cutanées.

Au cours de l’utilisation à long terme, des cas de vascularite cutanée ont été signalés chez 2% des patients atteints de NCS.

Chez les patients infectés par le VIH

Des cas de splénomégalie considérés comme liés au traitement par le filgrastim ont été signalés chez < 3% des patients. Dans tous les cas, chez les patients infectés par le VIH, la splénomégalie a été jugée légère ou modérée à l’examen clinique et a présenté une évolution favorable ; aucun patient n’a présenté d’hypersplénomégalie ou n’a subi une splénectomie. Une splénomégalie est fréquemment observée chez les patients infectés par le VIH et elle est présente à des degrés divers chez la plupart des patients atteints du SIDA ; la relation avec le traitement par le filgrastim n’est pas clairement établie (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données issues des études cliniques menées avec le filgrastim chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l’efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique et ne laissent apparaître aucune différence liée à l’âge au niveau des propriétés pharmacocinétiques du filgrastim. Les seuls effets indésirables systématiquement signalés ont été les douleurs musculo-squelettiques, ce qui n’est pas différent de l’expérience acquise dans la population adulte.

Les données justifiant l’évaluation plus approfondie de l’utilisation du filgrastim chez les patients pédiatriques sont insuffisantes.

Autres populations particulières

Les patients âgés

Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux jeunes adultes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques et l'expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponse entre les patients adultes âgés et les jeunes adultes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l'utilisation d'Accofil chez les sujets âgés pour d'autres indications approuvés d’Accofil.

Patients atteints de NCS pédiatriques

Des cas de densité osseuse réduite et d'ostéoporose ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère sous traitement chronique par le filgrastim. La fréquence est estimée comme «fréquente» à partir des données d'essais cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet une surveillance continue de la balance bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé comme priés de signaler tout effet indésirable soupçonné par le système national de

déclaration figurant à l'annexe V.

4.9 Surdosage

Les effets du surdosage d’Accofil n’ont pas été établis. L’arrêt du traitement par le filgrastim entraîne habituellement une réduction de 50% des neutrophiles circulants en 1 à 2 jour(s) avec un retour à des taux normaux en 1 à 7 jour(s).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: cytokines, Code ATC : L03AA02

Accofil est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Effets pharmacodynamiques

Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Accofil, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne dans les 24 heures, une augmentation marquée du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, ainsi qu’une augmentation mineure des monocytes. Chez certains patients atteints de NCS, le filgrastim peut également entraîner une augmentation mineure du nombre des éosinophiles et des

basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients peuvent déjà présenter une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux doses recommandées, l’élévation du nombre de neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou renforcées, comme démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Suite à l’arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de neutrophiles circulants diminue de 50% en l’espace de 1 à 2 jour(s) et revient à la normale en 1 à 7 jour(s).

L’utilisation du filgrastim chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l’incidence, de la sévérité et de la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile. Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, de l’utilisation d’antibiotiques et des hospitalisations après une chimiothérapie d’induction pour une leucémie myéloïde aiguë ou après un traitement myélo-ablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse. L’incidence de la fièvre et des infections documentées n’a pas été réduite dans ces contextes. La durée de la fièvre n’a pas été réduite chez les patients recevant un traitement myélo- ablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse.

L’utilisation du filgrastim, soit seul, soit après une chimiothérapie, entraîne une mobilisation des cellules souches hématopoïétiques vers le sang périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recollectées et réinjectées suite à un traitement cytotoxique à haute dose, soit en remplacement ou en complément à une greffe de moelle osseuse. L’injection des CSP accélère la récupération hématopoïétique, réduisant ainsi la durée du risque de complications hémorragiques et les besoins en transfusions plaquettaires. Les receveurs de CSP allogéniques mobilisées par le filgrastim ont présenté une récupération hématologique significativement plus rapide, aboutissant à une réduction significative du délai de récupération plaquettaire sans adjuvant, par rapport à la greffe de moelle osseuse allogénique.

Une étude rétrospective européenne, qui a évalué l’utilisation de G-CSF suite à une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémies aiguës, a suggéré une augmentation du risque de réaction GvHD, de la mortalité liée au traitement (TRM) et de la mortalité en général lors de l’administration de G-CSF.

Dans une étude rétrospective internationale distincte, menée chez des patients atteints de leucémies myéloïdes aiguës et chroniques, aucun effet sur le risque de réaction GvHD, la mortalité liée au traitement et la mortalité en général n’a été observé.

Une méta-analyse d’études sur les allogreffes, incluant les résultats de neuf essais randomisés prospectifs, dont 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n’a pas détecté d’effet sur le risque de réaction GvHD aiguë, de réaction GvHD chronique ou de mortalité précoce liée au traitement.

Risque relatif (IC à 95%) de réaction GvHD et de mortalité suite au traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse

Publication

Période

N

GvHD aiguë

GvHD

TRM

 

d’étude

 

Grade II–IV

chronique

 

Méta-analyse

1986 - 2001a

1 198

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87–1,33)

(0,82–1,26)

(0,38–1,31)

Étude

1992 - 2002b

1 789

1,33

1,29

1,73

rétrospective

 

 

(1,08–1,64)

(1,02–1,61)

(1,30–2,32)

européenne

 

 

 

 

 

(2004)

 

 

 

 

 

Étude

1995 - 2000b

2 110

1,11

1,10

1,26

rétrospective

 

 

(0,86–1,42)

(0,86–1,39)

(0,95–1,67)

internationale

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

aL’analyse comprend les études ayant impliqué des greffes de moelle osseuse pendant cette période; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé.

bL’analyse comprend les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse pendant cette période.

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSP chez des donneurs sains en vue d’une greffe de CSP allogénique

Chez les donneurs sains, une dose de 10 microgrammes/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet, chez la majorité des donneurs après deux cytaphérèses, de collecter ≥ 4 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.

L’utilisation du filgrastim chez les adultes atteints de NCS (neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique) induit une augmentation prolongée du taux de PNN dans la circulation périphérique et une réduction des infections et événements liés.

L’utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre de neutrophiles à un niveau normal, permettant ainsi l’administration des antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Aucune augmentation de la réplication du VIH n’a été mise en évidence chez les patients infectés par le VIH et traités par le filgrastim.

Comme c’est le cas des autres facteurs de croissance hématopoïétique, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Suite à l’administration des doses recommandées par voie sous-cutanée, les concentrations sériques se sont maintenues au-dessus de 10 ng/ml pendant 8-16 heures.

Distribution

Le volume de distribution dans le sang est d’environ 150 ml/kg.

Élimination

Il a été montré que la clairance du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée ou intraveineuse. La demi-vie d’élimination sérique du filgrastim est d’environ 3,5 heures, avec un taux de clairance d’environ 0,6 ml/min/kg. Lors de l’administration de Accofil en perfusion continue sur une période allant jusqu’à 28 jours, chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d’accumulation du médicament n’a été observé et les demi-vies ont été comparables.

Linéarité

Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim après administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Après administration sous-cutanée des doses recommandées, les concentrations sériques se sont maintenues au-dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution dans le sang est d’environ 150 ml/kg.

5.3 Données de sécurité préclinique

Le filgrastim a été étudié dans le cadre d’études de toxicité en doses répétées pendant des périodes pouvant aller jusqu’à 1 an. Ces études ont révélé des modifications attribuables aux actions pharmacologiques attendues, dont des augmentations des nombres de leucocytes, une hyperplasie myéloïde dans la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une hypertrophie splénique. Ces modifications ont toutes disparu après l’arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L’administration intraveineuse (80 µg/kg/jour) de filgrastim à des lapines pendant la période de l’organogenèse a eu des effets toxiques pour les mères et a augmenté le taux de fausses-couches, de

perte du fœtus après l’implantation, et une diminution de la taille moyenne des portées et du poids des fœtus a été observée.

Selon les données rapportées pour un autre produit à base de filgrastim semblable à Accofil, des résultats comparables plus une augmentation du taux de malformations fœtales ont été observés à 100 µg/kg/jour. Il s’agissait d’une dose toxique pour les mères, qui correspondait à une exposition systémique d’environ 50 à 90 fois les expositions observées chez des patients traités à la dose clinique de 5 µg/kg/jour. Pour cette étude, la valeur NOAEL (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité embryo-fœtale était de 10 µg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition systémique de 3 à 5 fois les expositions observées chez les patients traités à la dose clinique.

Chez des rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou fœtale n’a été observée à des doses allant jusqu’à 575 µg/kg/jour. La progéniture de rates auxquelles le filgrastim avait été administré durant les périodes périnatales et de lactation a affiché un retard de différenciation externe et un retard de croissance (≥20 µg/kg/jour), ainsi qu’un taux de survie légèrement plus bas (100 µg/kg/jour). Aucun effet du filgrastim n’a été observé sur la fertilité de rats mâles ou femelles.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide acétique

Hydroxyde de sodium

Sorbitol (E420)

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Accofil ne doit pas être dilué dans des solutions salines.

Le filgrastim dilué peut s’adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Une exposition accidentelle unique du produit à des températures de congélation n’a pas d’effet délétère sur la stabilité d'Accofil. Si l’exposition a duré plus de 24 heures ou si une congélation a eu lieu à plusieurs reprises, alors Accofil NE doit PAS être utilisé.

Pendant sa durée de vie et pour l’usage ambulatoire, le patient peut sortir le produit du réfrigérateur et le conserver à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) durant une période unique pouvant aller jusqu’à 15 jours. À l’issue de cette période, le produit ne doit plus être remis au réfrigérateur et

doit être jeté.

Conserver la seringue dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seringue préremplie avec une aiguille d’injection, munie ou non d’un dispositif de sécurité. Emballage contenant une, trois, cinq, sept ou dix seringue(s) préremplie(s), avec ou sans blister et compresses imprégnées d’alcool. Les emballages sans blister contiennent des seringues non munies d’un dispositif de sécurité. Les emballages avec blister contiennent des seringues individuelles avec dispositif de sécurité préfixé. Les seringues préremplies sont constituées de verre de Type I et sont équipées d’une aiguille en acier inoxydable inamovible fixée à l’extrémité et des impressions 1/40 pour les graduations allant de 0.1 ml jusqu’à 1 ml sur le réservoir seringue. Le capuchon couvrant l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (voir rubrique 4.4). Chaque seringue préremplie contient 0,5 ml de solution.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Si nécessaire, Accofil peut être dilué dans une solution de glucose à 5%. Il est recommandé que la concentration finale ne soit en aucun cas inférieure à 0,2 MU (2 µg) par ml.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et sans particules. Ne pas secouer.

Pour les patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 µg) par ml, de la sérum-albumine humaine (SAH) doit être ajoutée de façon à obtenir une concentration finale de 2 mg/ml. Exemple : dans un volume injectable final de 20 ml, les doses totales de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg) doivent être administrées avec ajout de 0,2 ml de solution d’albumine humaine à 200 mg/ml (20 %).

Accofil ne contient aucun agent de conservation. À cause du risque de contamination microbienne, les seringues préremplies d’Accofil sont destinées à un usage unique.

Une fois dilué dans une solution de glucose à 5 %, Accofil est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, notamment le PVC, la polyoléfine (copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Utilisation de la seringue préremplie munie d’un protège aiguille de sécurité

Le protège aiguille de sécurité couvre l’aiguille après l’injection pour prévenir toute blessure par l’aiguille. Cela n’affecte pas le fonctionnement normal de la seringue. Appuyer doucement et régulièrement sur le piston jusqu’à ce que la dose entière ait été administrée et qu’il ne soit plus possible d’appuyer sur le piston. En maintenant une certaine pression sur le piston, retirer l’aiguille du patient. Le protège aiguille de sécurité couvrira l’aiguille dès que le piston sera relâché.

Utilisation de la seringue préremplie sans protège aiguille de sécurité

Administrer la dose selon le protocole standard.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 18.09.2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Accofil 48 MU/0,5 ml solution injectable ou pour perfusion en seringue préremplie

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution contient 96 millions d’unité (MU) (équivalant à 960 microgrammes [µg]) de filgrastim.

Chaque seringue préremplie contient 48 MU (équivalant à 480 microgrammes) de filgrastim dans 0,5 ml de solution injectable ou pour perfusion.

Le filgrastim est un facteur recombinant méthionyl humain stimulant les colonies de granulocytes produite dans Escherichia coli (BL21) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipient à effet notoire :

Chaque ml de solution contient 50 mg de sorbitol (E420).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable ou pour perfusion

Solution claire et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Accofil est indiqué pour la réduction de la durée de la neutropénie et de l’incidence de la neutropénie fébrile chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l’exception de la leucémie myéloïde chronique et des syndromes myélodysplasiques) et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie d’une greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénie sévère prolongée. L’innocuité et l’efficacité d’Accofil sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Accofil est indiqué pour la mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant.

Chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique, avec un taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) ≤ 0,5 x 109/L et des antécédents d’infections sévères ou récurrentes, l’administration à long terme de Accofil est indiquée pour augmenter la numération des neutrophiles et pour réduire l’incidence et la durée des épisodes infectieux.

Accofil est indiqué dans le traitement de la neutropénie persistante (taux de PNN inférieur ou égal à

1,0 x 109/L) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d’infection bactérienne lorsque les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Accofil doit être administré exclusivement en collaboration avec un centre d’oncologie ayant de l’expérience dans le traitement avec le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et en matière d’hématologie et disposant des équipements diagnostiques nécessaires. Les procédures de mobilisation et d’aphérèse doivent être mises en œuvre en collaboration avec un centre d’oncologie-hématologie ayant une expérience acceptable dans ce domaine et étant capable d’assurer convenablement la surveillance des cellules progénitrices hématopoïétiques.

Posologie

Chimiothérapie cytotoxique standard

La dose recommandée de filgrastim est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour). La première dose d’Accofil doit être administrée au plus tôt 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique. Lors des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 230 microgrammes/m2/jour (4,0 à 8,4 microgrammes/kg/jour) a été utilisée.

L’administration quotidienne de filgrastim doit être poursuivie jusqu’à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit revenu à la valeur normale. Suite à une chimiothérapie standard pour traiter des tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, on peut s’attendre à ce que la durée du traitement pour atteindre ces critères s’étende jusqu’à 14 jours. Suite au traitement d’induction et de consolidation pour une leucémie myéloïde aiguë, la durée de traitement peut être significativement prolongée (jusqu’à 38 jours), selon le type, la dose et le schéma posologique de la chimiothérapie cytotoxique utilisée.

Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, il est habituel d’observer une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles 1 à 2 jour(s) après l’instauration du traitement par le filgrastim. Cependant, afin d’obtenir une réponse thérapeutique durable, il faut continuer le traitement par le filgrastim jusqu’à ce que la date du nadir soit dépassée et que le nombre de neutrophiles se soit normalisé. Il n’est pas recommandé d’interrompre prématurément le traitement par le filgrastim, c’est-à-dire avant la date attendue du nadir pour les neutrophiles.

Chez les patients recevant un traitement myélo-ablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour). La première dose de filgrastim doit être administrée au moins 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et au moins 24 heures après l'injection de moelle osseuse.

Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de filgrastim doit être titrée en fonction de la réponse des neutrophiles, selon le schéma suivant:

Taux de polynucléaires neutrophiles

Ajustement de la dose de filgrastim

(PNN)

 

PNN > 1,0 x 109/L pendant 3 jours

Réduire à 0,5 MU/kg/jour

consécutifs

(5 microgrammes/kg/jour)

Puis, si le taux de PNN reste > 1,0 x 109/L

Arrêter le traitement par le filgrastim

pendant 3 jours consécutifs supplémentaires

 

Si le taux de PNN descend en dessous de 1,0 x 109/L au cours du traitement, la dose de filgrastim doit être à nouveau augmentée en suivant les étapes ci-dessus

Mobilisation des cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang périphérique

Chez les patients recevant un traitement myélosuppresseur ou myélo-ablatif suivi d’une greffe de CSP autologues

La dose recommandée de filgrastim, utilisé en monothérapie, pour la mobilisation des CSP est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) administré pendant 5-7 jours consécutifs. Il est alors possible de procéder à 1 ou 2 cytaphérèse(s) aux jours 5 et 6, ce qui est souvent suffisant. Dans d’autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. L’administration du filgrastim doit être poursuivie jusqu’à la dernière cytaphérèse.

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP suite à une chimiothérapie myélosuppressive est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) administrée quotidiennement à partir du premier jour suivant la fin de la chimiothérapie et jusqu’à ce que le nadir attendu du nombre de neutrophiles soit dépassé et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée pendant la période où le taux de PNN augmente de < 0,5 x 109/L à > 5,0 x 109/L. Chez les patients qui n’ont pas reçu une chimiothérapie intensive, une seule cytaphérèse est souvent suffisante. Dans les autres cas, des cytaphérèses supplémentaires sont recommandées.

Pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains avant une allogreffe de CSP

La dose recommandée de filgrastim pour la mobilisation des CSP chez les donneurs sains est de 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) pendant 4-5 jours consécutifs. La cytaphérèse doit être débutée le 5e jour et poursuivie si nécessaire jusqu’au 6e jour de façon à recueillir 4 x 106 cellules CD34+/kg de masse corporelle (MC) du receveur.

Chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS)

Neutropénie congénitale

La dose initiale recommandée est de 1,2 MU/kg/jour (12 microgrammes/kg/jour) en une dose unique ou en plusieurs doses.

Neutropénie idiopathique ou cyclique

La dose initiale recommandée est de 0,5 MU/kg/jour (5 microgrammes/kg/jour) en une dose unique ou en plusieurs doses.

Ajustement posologique: Le filgrastim doit être administré quotidiennement par injection sous- cutanée jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles atteigne et puisse être maintenu au-dessus de 1,5 x 109/L. Une fois la réponse obtenue, la dose efficace minimale permettant de maintenir ce niveau doit être déterminé. Une administration quotidienne à long terme est nécessaire pour maintenir un nombre adéquat de neutrophiles. Au bout d’une ou deux semaine(s) de traitement, la dose initiale pourra être doublée ou réduite de moitié, selon la réponse du patient. Par la suite, la dose pourra être ajustée individuellement toutes les 1 à 2 semaine(s) afin de maintenir le nombre moyen de neutrophiles entre 1,5 x 109/L et 10 x 109/L. Une augmentation plus rapide de la posologie peut être envisagée chez les patients présentant des infections sévères. Dans les études cliniques, 97% des patients ayant répondu au traitement ont présenté une réponse complète à des doses ≤ 2,4 MU/kg/jour (24 microgrammes/kg/jour). La sécurité à long terme de l’administration de filgrastim à des doses supérieures à 2,4 MU/kg/jour (24 microgrammes/kg/jour) chez les patients atteints de NCS n’a pas été établie.

Chez les patients infectés par le VIH

Pour la correction de la neutropénie

La dose initiale recommandée de filgrastim est de 0,1 MU/kg/jour (1 microgramme/kg/jour) administrée quotidiennement. Elle peut être augmentée par paliers jusqu’à un maximum de 0,4 MU/kg/jour (4 microgrammes/kg/jour), pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de

polynucléaires neutrophiles (PNN > 2,0 x 109/L). Dans les études cliniques, plus de 90% des patients ont répondu à ces doses, avec une durée médiane de correction de 2 jours. Dans un petit nombre de patients (< 10%), des doses allant jusqu'à 1,0 MU/kg/jour (10 microgrammes/kg/jour) ont été nécessaires pour corriger la neutropénie.

Pour le maintien d’une numération normale des neutrophiles

Une fois la neutropénie corrigée, la dose minimale efficace permettant de maintenir le taux de neutrophiles doit être déterminée. Il est recommandé d’ajuster la dose initiale en passant à l’administration de 30 MU/jour (300 microgrammes/jour) un jour sur deux. Selon le taux de PNN du patient, un ajustement complémentaire de la dose peut être nécessaire de façon à maintenir le taux des neutrophiles à un niveau > 2,0 x 109/L. Lors des essais cliniques, l’administration de 30 MU/jour (300 microgrammes/jour) 1 à 7 jour(s) par semaine a été nécessaire pour maintenir un taux de PNN > 2,0 x 109/L, avec une fréquence médiane d’administration de 3 jours par semaine. Une administration à long terme peut être nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2,0 x 109/L.

Populations particulières

Patients âgés

Les essais cliniques avec le filgrastim ont inclus un nombre réduit de patients âgés mais aucune étude spécifique n'a été réalisée dans ce groupe et donc des recommandations posologiques spécifiques ne peuvent être établies.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique

Les études sur l’utilisation du filgrastim chez les patients atteints d’une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et pharmacodynamique du produit sont similaires à ceux observés chez les individus sains. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire dans ces conditions.

Population pédiatrique souffrant de NCS et de cancer

Dans le programme d’essai du filgrastim pour le traitement de la NCS, 65% des patients étudiés étaient âgés de moins de 18 ans. L’efficacité du traitement était clairement apparente pour ce groupe d’âge, qui incluait la plupart des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n’y avait pas de différences au niveau des profils de tolérance pour les patients pédiatriques traités pour une NCS.

Les données issues des études cliniques chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l’efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique.

Les recommandations posologiques chez les patients pédiatriques sont les mêmes que celles préconisées pour les adultes recevant une chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Mode d’administration

Chimiothérapie cytotoxique standard

Le filgrastim peut être administré de façon quotidienne sous la forme d’une injection sous-cutanée ou de façon alternative dilué dans une solution de glucose à 50 mg/ml (5%), en perfusion intraveineuse quotidienne de 30 minutes. Pour de plus amples instructions concernant la dilution avant la perfusion, voir la rubrique 6.6. La voie sous-cutanée est préférée dans la plupart des cas. Des résultats issus d’une étude avec administration à dose unique suggèrent que l’administration par voie intraveineuse pourrait réduire la durée d’effet du traitement. La signification clinique de cette observation dans le cas d’une administration répétée n’est pas claire. Le choix de la voie d’administration dépend de l’état clinique individuel du patient. Dans des études cliniques randomisées, une dose sous-cutanée de 23 MU/m2/jour (230 microgrammes/m2/jour), soit 4-8,4 microgrammes/kg/jour, a été utilisée.

Patients recevant un traitement myélo-ablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse

Le filgrastim est administré en perfusion intraveineuse courte de 30 minutes, ou en perfusion sous- cutanée ou intraveineuse continue de 24 heures. Le filgrastim doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 50 mg/ml (5 %). Pour de plus amples instructions concernant la dilution de glucose à 50 mg / ml (5%) avant la perfusion, voir rubrique 6.6.

Chez les patients traités pour une mobilisation des CSP

Filgrastim utilisé en monothérapie pour la mobilisation des CSP :

Le filgrastim peut être administré en perfusion sous-cutanée continue de 24 heures ou par injection sous-cutanée.

Pour les perfusions, le filgrastim doit être dilué dans 20 ml d’une solution de glucose à 5 % (voir rubrique 6.6).

Filgrastim pour la mobilisation des CSP après une chimiothérapie immunosuppressive : Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Pour la mobilisation des CSP chez des donneurs normaux avant transplantation allogénique de CSP

Le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée.

Chez les patients atteints de NCS

Neutropénie congénitale, idiopathique ou cyclique: le filgrastim doit être administré par injection sous-cutanée

Chez les patients infectés par le VIH

Pour la correction de la neutropénie et pour maintenir des taux normaux de neutrophiles chez les patients infectés par le VIH, le filgrastim est administré par voie sous-cutanée.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Mises en garde spéciales

Le filgrastim ne doit pas être utilisé pour augmenter la dose de chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques établis.

Le filgrastim ne doit pas être administré aux patients atteints de neutropénie congénitale sévère qui développent une leucémie ou présentent des signes d’évolution vers une leucémie.

Des cas d’hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques, survenant lors du traitement initial ou d’un traitement consécutif, ont été rapportés chez des patients traités par filgrastim. Le traitement par filgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer le filgrastim aux patients qui ont des antécédents d’hypersensibilité au filgrastim ou au pegfilgrastim.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe une possibilité d’immunogénicité. Les taux de production d’anticorps contre le filgrastim sont généralement faibles. La présence d’anticorps liants correspond à ce qui est attendu avec tous les agents biologiques ; toutefois, à ce jour, ils n’ont pas été associés à une activité neutralisante.

Précautions particulières chez les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM)

Croissance de cellules malignes

Le G-CSF peut favoriser la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés sur certaines cellules non-myéloïdes in vitro.

La sécurité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été établies chez les patients atteints du syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique. Par conséquent, l’utilisation du filgrastim n’est pas indiquée dans ces situations. Il est important de bien distinguer la transformation blastique de la leucémie myéloïde chronique de la leucémie myéloïde aiguë lors du diagnostic.

Les données de sécurité et d’efficacité étant limitées chez les patients atteints de LAM secondaire, le filgrastim doit être administré avec précaution chez ces patients. La sécurité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été établies chez les patients atteints d’une LAM de novo, âgés de < 55 ans et présentant un profil cytogénétique favorable [t (8; 21), t (15; 17) et inv (16)].

Autres précautions particulières

Une surveillance de la densité osseuse peut être indiquée chez les patients atteints de maladies ostéoporotiques sous-jacentes et suivant un traitement continu par le filgrastim pendant plus de 6 mois.

Des effets indésirables pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été signalées suite à l’administration de G-CSF. Le risque peut être majoré chez les patients ayant des antécédents récents d’infiltration pulmonaire ou de pneumonie. L’apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d’infiltration pulmonaire et à une détérioration de la fonction pulmonaire, peuvent être les signes préliminaires d’un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA). Dans ce cas, l’administration du filgrastim doit être interrompue et un traitement approprié doit être instauré.

Le syndrome de fuite capillaire, qui a été rapporté après l’administration de facteur de croissance granulocytaire, se manifeste par une hypotension, une hypoalbuminémie, un œdème et une hémoconcentration. Les patients présentant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être surveillés de près et recevoir un traitement symptomatique standard, ce qui peut requérir des soins intensifs (voir section 4.8).

Précautions particulières chez les patients atteints de cancer

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés peu fréquemment après administration de filgrastim. Quelques cas de rupture splénique ont eu une issue fatale. Les personnes recevant le filgrastim qui font état d’une douleur au cadran supérieur gauche de l’abdomen et/ou au sommet de l’épaule doivent faire l’objet d’un examen visant à déceler une hypertrophie de la rate ou une rupture splénique potentielle.

Leucocytose

Un taux de globules blancs égal ou supérieur à 100 x 109/L a été observé chez moins de 5 % des patients ayant reçu le filgrastim à des doses supérieures à 0,3 million d’unités/kg/jour (3 µg/kg/jour).Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n’a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une leucocytose sévère, le taux de globules blancs doit être contrôlé à intervalles réguliers au cours du traitement par le filgrastim. Si le taux de globules blancs dépasse 50 x 109/L après le nadir attendu, l’administration du filgrastim doit être immédiatement interrompue. Toutefois, lors de l’administration de filgrastim pour la mobilisation des CSP, le traitement par le filgrastim doit être interrompu ou la posologie doit être réduite si le taux de globules blancs dépasse 70 x 109/L.

Risques associés à l'augmentation des doses de chimiothérapie

Une prudence particulière est de rigueur lors de l’utilisation du traitement chez des patients recevant une chimiothérapie à dose élevée étant donné qu’une amélioration de la réponse tumorale n’a pas été démontrée et une augmentation des doses d’agents chimiothérapeutiques peut entraîner une toxicité accrue y compris des effets cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (se référer à l’information spécifique aux agents chimiothérapeutiques utilisés).

Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d’empêcher la thrombopénie et l’anémie dues à la chimiothérapie myélosuppressive. Les patients pouvant recevoir des doses de chimiothérapie plus élevées (par exemple, doses complètes sur le schéma posologique prescrit), le risque de thrombopénie et d’anémie peut être majoré. Une surveillance régulière du nombre de plaquettes et de l’hématocrite est recommandée. Une prudence particulière est requise lors de l’administration d’agents chimiothérapeutiques, seuls ou associés, connus pour induire des thrombopénies sévères.

Il a été montré que l’utilisation de CSP mobilisées par le filgrastim réduit le degré et la durée de la thrombopénie suite à une chimiothérapie myélosuppressive ou myélo-ablative.

Autres précautions particulières

Les effets du filgrastim chez les patients présentant une réduction importante des précurseurs myéloïdes n’ont pas été étudiés. Le filgrastim agit principalement sur les précurseurs des neutrophiles induisant ainsi l’augmentation du nombre de neutrophiles. Par conséquent, la réponse neutrophile peut être réduite chez les patients présentant une diminution des précurseurs (par exemple, en cas de radiothérapie ou de chimiothérapie extensive ou en cas d’infiltration de la tumeur dans la moelle osseuse).

Des troubles vasculaires, y compris maladie veino-occlusive et troubles des volumes liquidiens, ont été rapportés de façon occasionnelle chez des patients recevant une chimiothérapie à haute dose suivie d’une greffe.

Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvVHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques 4.8 et 5.1).

L’augmentation de l’activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse au traitement par le facteur de croissance a été associée à des anomalies transitoires des scanners osseux. Ceci doit être pris en compte lors de l’interprétation des résultats de l’imagerie osseuse.

Précautions particulières chez les patients faisant l’objet d’une mobilisation des CSP

Mobilisation des CSP

On ne dispose pas de comparaisons randomisées prospectives des deux méthodes de mobilisation recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) au sein d’une même population de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD34+ observé entre les patients individuels et entre les tests de laboratoire, rendent difficiles la comparaison directe entre les différentes études. Il est donc difficile de recommander une méthode de mobilisation optimale. Le

choix de la méthode de mobilisation doit prendre en compte l’objectif thérapeutique global pour chaque patient.

Exposition préalable à des agents cytotoxiques

Chez les patients ayant reçu préalablement un traitement myélosuppresseur très intensif, la mobilisation des CSP peut ne pas être suffisante pour parvenir au rendement minimal recommandé (2,0 x 106 cellules CD34+/kg) ou à une accélération de la normalisation du taux de plaquettes de même niveau.

Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches hématopoïétiques et peuvent nuire à leur mobilisation. Les produits tels que le melphalan, la carmustine (BICNU) et le carboplatine peuvent réduire la récolte de cellules souches lorsqu’ils sont administrés pendant des périodes prolongées préalablement aux tentatives de mobilisation. Cependant, il a été montré que l’administration de melphalan, de carboplatine ou de carmustine (BICNU) en association avec le filgrastim était efficace pour la mobilisation des cellules souches. Lorsqu’une greffe de cellules souches progénitrices est envisagée, il peut être conseillé de planifier la procédure de mobilisation des cellules souches à un stade suffisamment précoce du traitement chez le patient. Une attention particulière sera prêtée au nombre de cellules souches mobilisées chez ces patients avant l’administration d’une chimiothérapie à haute dose. Si, les récoltes sont insuffisantes (selon les critères indiqués ci-dessus), d’autres formes de traitement, ne nécessitant pas de soutien par cellules souches, doivent être envisagées.

Évaluation des rendements en cellules souches

Une attention particulière doit être prêtée à la méthode de quantification pour l’évaluation du nombre de cellules souches collectées chez les patients traités par le filgrastim. Les résultats d'analyse par cytométrie de flux du nombre de cellules CD34+ varient en fonction de la méthodologie précise utilisée et dès lors, les recommandations quantitatives basées sur les études d’autres laboratoires doivent donc être interprétées avec précaution.

L’analyse statistique indique qu’il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de cellules CD34+ réinjectées sous forme de perfusion et le rythme de récupération plaquettaire suite à une chimiothérapie à haute dose.

La recommandation d’un rendement minimum de ≥ 2,0 x 106 cellules CD34+/kg est fondée sur l’expérience publiée, dans laquelle ce rendement a abouti à une reconstitution hématologique adéquate. Les rendements supérieurs à ce minimum semblent corrélés à une récupération plus rapide et les rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains faisant l’objet d’une mobilisation des cellules souches progénitrices

La mobilisation des CSP n’apporte aucun bénéfice clinique direct aux donneurs sains et ne doit être envisagée que dans le cadre d’une allogreffe de cellules souches.

La mobilisation des CSP doit être envisagée uniquement si le donneur répond aux critères cliniques et biologiques normalement fixés pour le don de cellules souches. Une attention particulière doit être portée aux paramètres hématologiques et aux maladies infectieuses. La sécurité et l’efficacité du filgrastim n’ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans.

Une thrombopénie a été rapportée très fréquemment chez les patients recevant le filgrastim. Les nombres de plaquettes doivent par conséquent faire l’objet d’une surveillance très attentive.

Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/L), suite à l’administration de filgrastim et à la cytaphérèse, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Des taux de plaquettes

< 50 x 109/L ont été signalés chez deux de ces sujets, ceux-ci ayant été attribués à la procédure de cytaphérèse. Si plusieurs cytaphérèses sont nécessaires, une attention particulière doit être portée aux donneurs dont les taux de plaquettes sont < 100 x 109/L avant la cytaphérèse ; de façon générale, la cytaphérèse ne doit pas être réalisée si les taux de plaquettes sont < 75 x 109/L.

La cytaphérèse ne doit pas être réalisée chez des donneurs sous anticoagulants ou présentant des troubles connus de l’hémostase. L’administration du filgrastim doit être interrompue ou la dose doit être réduite si le taux de leucocytes dépasse 70 x 109/L. Les donneurs recevant des G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu’à ce que les paramètres hématologiques reviennent à la normale.

Des anomalies cytogénétiques transitoires ont été observées chez des donneurs sains suite à l’utilisation de G-CSF. L’importance de ces altérations n’est pas connue. Néanmoins, le risque que le développement d’un clone myéloïde malin soit favorisé ne peut être exclu. Il est recommandé aux centres de cytaphérèse de procéder systématiquement à l’enregistrement et au suivi des donneurs de cellules souches pendant au moins 10 ans pour permettre une surveillance de la sécurité à long terme.

Des cas fréquents mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas peu fréquents de rupture splénique ont été signalés chez des donneurs sains et des patients suite à l’administration de G-CSF. Dans certains cas, les ruptures spléniques ont été fatales. Le volume de la rate doit donc être étroitement surveillé (examen clinique, échographie, p. ex.). Le diagnostic de rupture splénique doit être envisagé chez les donneurs et/ou les patients signalant une douleur au niveau de l’hypochondre gauche ou au sommet de l’épaule.

Chez des donneurs sains, une dyspnée a été rapportée fréquemment et d’autres effets indésirables pulmonaires (hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltration pulmonaire et hypoxie) ont été signalés peu fréquemment. Si des effets indésirables pulmonaires sont suspectés ou confirmés, l’arrêt du traitement avec le filgrastim doit être envisagé et les soins médicaux appropriés doivent être dispensés.

Précautions particulières chez les receveurs de CSP allogéniques mobilisées par le filgrastim

Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le receveur peuvent être associées à un risque accru de réaction GvHD aiguë ou chronique en comparaison avec une greffe de moelle osseuse.

Précautions particulières chez les patients atteints de NCS

Numérations sanguines

Une thrombopénie a été fréquemment rapportée chez les patients recevant le filgrastim. Le nombre de plaquettes doit être étroitement surveillé, en particulier pendant les premières semaines du traitement par le filgrastim. Un arrêt intermittent du traitement ou une réduction de la dose de filgrastim doivent être envisagés chez les patients développant une thrombopénie, c.-à-d. un nombre de plaquettes régulièrement < 100 000/mm3.

D’autres altérations hématologiques, notamment une anémie et une augmentation transitoire des précurseurs myéloïdes, peuvent se produire et une étroite surveillance de la numération sanguine est donc nécessaire.

Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique

Lors du diagnostic des NCS, il convient de bien distinguer ces affections des autres troubles hématopoïétiques tels que l’aplasie anémique, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Un contrôle exhaustif des hémogrammes, avec différentiation et numération des plaquettes ainsi qu’une évaluation de la morphologie de la moelle osseuse et du caryotype doivent être pratiqués avant le traitement.

Dans les essais cliniques, des cas de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie ont été observés à une faible fréquence (environ 3%) chez des patients atteints de NCS et traités par le filgrastim. Ceci a été observé uniquement chez des patients atteints de neutropénie congénitale. Les SMD et la leucémie sont des complications naturelles de la maladie et leur relation avec le traitement par le filgrastim est incertaine. Un sous-ensemble d’environ 12% des patients, qui présentaient un profil cytogénétique normal en début d’étude, a par la suite développé des anomalies, notamment une monosomie 7, au cours des évaluations régulières ultérieures. Lorsque des anomalies cytogénétiques apparaissent chez des patients atteints de NCS, les risques et bénéfices de la poursuite du traitement par le filgrastim doivent être soigneusement évalués ; le filgrastim doit être arrêté si un SMD ou une leucémie survient. Pour l’heure, il n’a pas été établi clairement si le traitement à long terme des patients atteints de NCS peut prédisposer ces patients aux anomalies cytogénétiques ou à l’évolution vers un SMD ou une leucémie. Il est recommandé de procéder à intervalles réguliers (environ tous les 12 mois) à des examens morphologiques et cytogénétiques de la moelle osseuse des patients.

Autres précautions particulières

Les causes de neutropénies transitoires, comme les infections virales, doivent être exclues.

Des cas de splénomégalie ont été rapportés très fréquemment et des cas de rupture splénique ont été fréquemment rapportés après administration de filgrastim. Les personnes recevant le filgrastim qui font état d’une douleur au cadran supérieur gauche de l’abdomen et/ou à la pointe de l’épaule doivent faire l’objet d’un examen visant à déceler une hypertrophie de la rate ou une rupture splénique potentielle.

La splénomégalie est un effet direct du traitement par le filgrastim. Une splénomégalie palpable a été notée dans les études cliniques chez 31% des patients. Les augmentations de volume, mesurées par radiographie, se sont produites précocement au cours du traitement par le filgrastim et ont tendu à se stabiliser lors de la suite du traitement. Les réductions de la dose ont ralenti ou arrêté la progression de la splénomégalie et, chez 3% des patients, une splénectomie a été nécessaire. La taille de la rate doit être régulièrement contrôlée. La palpation abdominale devrait être suffisante pour détecter les augmentations anormales du volume splénique.

L’hématurie était fréquente et une protéinurie s’est produite chez un faible nombre de patients. Des analyses d’urine régulières doivent être réalisées pour contrôler ces paramètres.

La sécurité et l’efficacité du médicament n’ont pas été établies chez les nouveau-nés et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune.

Précautions particulières chez les patients infectés par le VIH

Des cas de splénomégalie ont été fréquemment rapportés après administration de filgrastim. Les personnes recevant le filgrastim qui font état d’une douleur au cadran supérieur gauche de l’abdomen et/ou à la pointe de l’épaule doivent faire l’objet d’un examen visant à déceler une hypertrophie de la rate ou une rupture splénique potentielle.

Numérations sanguines

Le taux de PNN doit être étroitement surveillé, en particulier pendant les premières semaines du traitement par le filgrastim. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec une très forte augmentation du nombre de neutrophiles dès la première dose de filgrastim. Il est recommandé de mesurer quotidiennement le taux de PNN pendant les 2 ou 3 premiers jours d’administration du filgrastim. Il est ensuite recommandé de mesurer le taux de PNN au moins deux fois par semaine pendant les deux premières semaines, puis une fois par semaine ou une semaine sur deux pendant le traitement d’entretien. Lors de l’administration intermittente de 30 MU (300 microgrammes)/jour de filgrastim, le taux de PNN du patient peut fluctuer dans le temps de façon importante. Afin de déterminer le taux minimum (nadir) de PNN du patient, il est recommandé d’effectuer des prises de sang pour mesurer le taux de PNN immédiatement avant chaque administration prévue de filgrastim.

Risques associés à l’administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs

Le traitement par le filgrastim seul ne permet pas d’empêcher la thrombopénie et l’anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Le patient pouvant recevoir des doses plus élevées ou plus nombreuses de ces médicaments avec le traitement par le filgrastim, le risque d’apparition d’une thrombopénie et d’une anémie peut être accru. Une surveillance régulière des numérations sanguines est recommandée (voir ci-dessus).

Infections et affections malignes provoquant une myélosuppression

La neutropénie peut être provoquée par des infections opportunistes touchant la moelle osseuse, comme l’infection à Mycobacterium avium, ou par des affections malignes comme le lymphome. Chez les patients présentant des infections documentées au niveau de la moelle osseuse ou des affections malignes, un traitement adéquat pour l’affection sous-jacente doit être envisagé en complément du filgrastim pour corriger la neutropénie. Les effets du filgrastim sur la neutropénie due aux infections ou affections malignes infiltrant la moelle osseuse n’ont pas été clairement établis.

Précautions particulières en cas de drépanocytose

Des crises drépanocytaires, fatales dans certains cas, ont été signalées lors de l’utilisation de filgrastim chez des sujets atteints de drépanocytose. Les médecins devront être prudents avant de décider d’utiliser du filgrastim chez les patients souffrant de drépanocytose et devront au préalable évaluer attentivement les potentiels risques et bénéfices d’un tel traitement.

Tous patients

Accofil contient du sorbitol (E420) parmi ses excipients, à une concentration de 50 mg/ml. Ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Le capuchon couvrant l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (dérivé du latex), lequel peut provoquer des réactions allergiques.

Afin d’améliorer la traçabilité des facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSF), la marque déposée du produit administré doit être clairement enregistré dans le dossier du patient.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

La sécurité et l’efficacité du filgrastim administré le même jour que la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive n’ont pas été définitivement établies. Étant donnée la sensibilité des cellules myéloïdes en division rapide à la chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive, l’utilisation du filgrastim n’est pas recommandée dans les 24 heures précédant et les 24 heures suivant la chimiothérapie. Les données préliminaires issues d’un nombre limité de patients traités de façon concomitante par le filgrastim et par le 5-fluorouracile indiquent que la sévérité de la neutropénie pourrait être exacerbée.

Les interactions éventuelles avec les autres facteurs de croissance hématopoïétiques et les cytokines n’ont pas encore été étudiées dans des essais cliniques.

Dans la mesure où le lithium favorise la libération des neutrophiles, il est probable qu’il potentialise les effets du filgrastim. Bien que cette interaction n’ait pas été formellement étudiée, rien n’indique qu’elle puisse être délétère.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation du filgrastim chez la femme enceinte. Les études menées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la fonction de reproduction. Une incidence accrue de perte embryonnaire a été observée chez des lapines à des doses plusieurs fois supérieures à l’exposition clinique et en présence d’une toxicité maternelle (voir rubrique 5.3). La littérature décrit des cas où un passage transplacentaire du filgrastim a été démontré chez la femme enceinte.

Le filgrastim n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le filgrastim et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’arrêter/ de s’abstenir de recevoir le traitement par filgrastim doit être prise en prenant en compte les bénéfices de l’allaitement pour l’enfant et les bénéfices du traitement pour la mère.

Fertilité

Le filgrastim n’a pas altéré la fonction de reproduction ou la fertilité de rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets d’Accofil sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints de cancer et traités par le filgrastim, l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été les douleurs musculo-squelettiques légères ou modérées chez 10% et 3% des patients, respectivement.

Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) ont également été rapportés.

Chez les donneurs sains traités en vue de la mobilisation des CSP, l’effet indésirable signalé le plus fréquemment a été les douleurs musculo-squelettiques. Une leucocytose a été observée chez les donneurs et une thrombopénie a également été observée chez les donneurs après l’administration du filgrastim et la cytaphérèse. Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont également été signalés. Certains cas de rupture splénique ont été fatals.

Chez les patients atteints de NCS, les effets indésirables les plus fréquents attribuables au filgrastim ont été des douleurs osseuses, des douleurs musculo-squelettiques générales et une splénomégalie. Des syndromes myélodysplasiques (SMD) ou des leucémies se sont développés chez des patients atteints de neutropénie congénitale traités par le filgrastim (voir rubrique 4.4).

Le syndrome de fuite capillaire, qui peut menacer le pronostic vital si son traitement est retardé, a peu fréquemment (≥ 1/1 000 à < 1/100) été signalé chez les patients atteints d’un cancer sous chimiothérapie, ainsi que chez les donneurs en bonne santé qui subissent une mobilisation des cellules souches du sang périphérique après l’administration de facteurs de croissance granulocytaire (voir section 4.4 et section 4.8).

Dans les études cliniques avec administration de filgrastim chez des patients infectés par le VIH, les seuls effets indésirables régulièrement considérés comme liés à l'administration de filgrastim ont été les douleurs musculo-squelettiques, des douleurs osseuses et des myalgies.

Tableaux récapitulatifs des effets indésirables

Les données figurant dans les tableaux ci-dessous sont les effets indésirables qui ont été rapportés lors des essais cliniques et dans le cadre de notifications spontanées. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les données sont présentées séparément pour les patients atteints de cancer, la mobilisation des CSP chez les donneurs sains, les patients atteints de NCS et les patients infectés par le VIH, afin de faire ressortir les différents profils de tolérance dans ces populations.

L'évaluation des effets indésirables est basée sur les données de fréquences suivantes:

Très fréquent: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquent: ≥ 1/1 000 à < 1/100

Rare: ≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rare: < 1/10 000

Fréquence indéterminée: ne peut être estimée à partir des données disponibles.

Patients atteints de cancer

Classe de

 

Effets indésirables

 

système

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents

Rares

Très rares

d’organe

 

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Crise

 

 

hématologiques

 

 

drépanocytairea

 

 

et du système

 

 

Splénomégalie

 

 

lymphatique

 

 

Rupture

 

 

 

 

 

splénique

 

 

Affections du

 

Hypersensibilité

Réaction du

 

 

système

 

médicamenteuse

greffon contre

 

 

immunitaire

 

a

l’hôteb

 

 

Troubles du

Elévation de

 

Pseudogoutteb

 

 

métabolisme et

l’acide urique

 

 

 

 

de la nutrition

sanguine

 

 

 

 

 

Augmentation

 

 

 

 

 

de la

 

 

 

 

 

déshydrogénase

 

 

 

 

 

lactique

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

Diminution de

 

 

 

 

 

l’appétita

 

 

 

 

Affections du

Céphaléesa

 

 

 

 

système

 

 

 

 

 

nerveux

 

 

 

 

 

Affections

 

Hypotension

Maladie veino-

 

 

vasculaires

 

 

occlusived

 

 

 

 

 

Troubles des

 

 

 

 

 

volumes

 

 

 

 

 

hydriques

 

 

 

 

 

Syndrome de

 

 

 

 

 

fuite capillairea

 

 

Affections

Douleur

Hémoptysiee

Syndrome de

 

 

Classe de

 

 

Effets indésirables

 

système

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents Rares

Très rares

d’organe

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

respiratoires,

oropharyngéea

 

détresse

 

thoraciques et

 

 

respiratoire

 

médiastinales

Touxa

 

aiguëa

 

 

Dyspnée

 

Insuffisance

 

 

 

 

respiratoirea

 

 

 

 

Œdème

 

 

 

 

pulmonairea

 

 

 

 

Affection

 

 

 

 

pulmonaire

 

 

 

 

interstitiellea

 

 

 

 

Infiltration

 

 

 

 

pulmonairea

 

 

 

 

Hémorragie

 

 

 

 

pulmonaire

 

Affections

Diarrhéea

 

 

 

gastro-

Vomissementsa

 

 

 

intestinales

 

 

 

 

Constipationa

 

 

 

 

Nauséesa

 

 

 

Affections

Élévation des

 

 

 

hépatobiliaires

gamma-GT

 

 

 

 

Élévation de la

 

 

 

 

phosphatase

 

 

 

 

alcaline

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

Affections de la

Éruption

 

Syndrome de

 

peau et du tissu

cutanéea

 

Sweet

 

sous-cutané

Alopéciea

 

Vascularite

 

 

 

 

 

 

 

cutanéea

 

Affections

Douleurs

 

Exacerbation

 

musculo-

musculo-

 

de la

 

squelettiques et

squelettiquesc

 

polyarthrite

 

systémiques

 

 

rhumatoïde

 

Affections du

 

Dysurie

Anomalie

 

rein et des voies

 

 

urinaire

 

urinaires

 

 

 

 

Troubles

Asthéniea

Douleurs

Douleursa

 

généraux et

Fatiguea

thoraciquesa

 

 

anomalies au

 

 

 

site

Inflammation

 

 

 

d’administratio

 

 

 

n

des muqueusesa

 

 

 

aVoir section 4.8, Description de certains effets indésirables.

bDes cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients à la suite d’une allogreffe de moelle osseuse (voir section 4.8, Description de certains effets indésirables) cComprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales dDes cas ont été observés, dans le cadre de la pharmacovigilance du filgrastim, chez des patients recevant une greffe de moelle osseuse ou traités pour la mobilisation des CSP

eDes cas ont été observés au cours des essais cliniques menés avec le filgrastim

Mobilisation des CSP chez les donneurs sains

Classe de

 

Effets indésirables

 

système

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents Rares

Très rares

d’organe

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Affections

Thrombopénie

Splénomégaliea

Rupture

 

hématologiques

Leucocytose

 

splénique

 

et du système

 

Crise

 

lymphatique

 

 

drépanocytairea

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

Réaction

 

système

 

 

anaphylactique

 

immunitaire

 

 

 

 

Troubles du

 

Elévation de la

Hyperuricémie

 

métabolisme et

 

déshydrogénase

 

 

de la nutrition

 

lactique

(Elévation de

 

 

 

sanguine

l’acide urique

 

 

 

 

sanguine)

 

 

 

 

 

 

Affections du

Céphalées

 

 

 

système

 

 

 

 

nerveux

 

 

 

 

Troubles

 

 

Syndrome de

 

vasculaires

 

 

fuite capillairea

 

Affections

 

Dyspnée

Hémorragie

 

respiratoires,

 

 

pulmonaire

 

thoraciques et

 

 

Hémoptysie

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

Infiltration

 

 

 

 

pulmonaire

 

 

 

 

Hypoxie

 

Affections

 

Élévation de la

Élévation de

 

hépatobiliaires

 

phosphatase

l’aspartate

 

 

 

alcaline

aminotransféra

 

 

 

sanguine

se

 

Affections

Douleurs

 

Aggravation de

 

musculo-

musculo-

 

la polyarthrite

 

squelettiques et

squelettiques*

 

rhumatoïde

 

systémiques

 

 

 

 

avoir section 4.8, Description de certains effets indésirables

*comprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

Patients atteints de NCS

Classe de

Effets indésirables

système

Très fréquents

Fréquents

Peu fréquents Rares

Très rares

d’organe

 

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

Affections

Splénomégalie

Thrombopénie

Crise

 

hématologiques

 

Rupture

drépanocytairea

 

et du système

Anémie

splénique

 

 

lymphatique

 

 

 

 

Troubles du

Hyperuricémie

 

 

 

métabolisme et

Diminution de

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

la glycémie

 

 

 

 

Elévation de la

 

 

 

 

lactate

 

 

 

 

déshydrogénas

 

 

 

 

e

 

 

 

Affections du

Céphalées

 

 

 

système

 

 

 

 

nerveux

 

 

 

 

Affections

Épistaxis

 

 

 

respiratoires,

 

 

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

Affections

Diarrhées

 

 

 

gastro-

 

 

 

 

intestinales

 

 

 

 

Affections

Hépatomégalie

 

 

 

hépatobiliaires

Élévation de la

 

 

 

 

 

 

 

 

phosphatase

 

 

 

 

alcaline

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

Affections de la

Éruption

Vascularite

 

 

peau et du tissu

cutanée

cutanée

 

 

sous-cutané

 

Alopécie

 

 

 

 

 

 

Affections

Douleurs

Ostéoporose

 

 

musculo-

musculo-

 

 

 

squelettiques et

squelettiques*

 

 

 

systémiques

Arthralgie

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Hématurie

Protéinurie

 

rein et des voies

 

 

 

 

urinaires

 

 

 

 

Troubles

 

Réaction au site

 

 

généraux et

 

d’injection

 

 

anomalies au

 

 

 

 

site

 

 

 

 

d’administratio

 

 

 

 

n

 

 

 

 

avoir section 4.8, Description de certains effets indésirables.

*comprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

Patients infectés par le VIH

Classe de système

Effets indésirables

Affections musculo- squelettiques et systémiques

d’organe MedDRA

Très

Fréquents

Peu fréquents Rares

Très rares

 

fréquents

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Splénomégalie

Crise

 

hématologiques et du

 

 

drépanocytaire

 

système lymphatique

 

 

a

 

 

 

 

 

Douleurs musculo- squelettiques

*

avoir section 4.8, Description de certains effets indésirables.

*comprend douleurs osseuses, douleurs dorsales, arthralgie, myalgie, douleurs dans les extrémités, douleurs musculo-squelettiques, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs cervicales

Description d’effets indésirables sélectionnés

Des cas de réaction du greffon contre l’hôte (GvHD) et de décès ont été signalés chez des patients ayant reçu du G-CSF après une greffe allogénique de moelle osseuse (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Des cas de syndrome de fuite capillaire consécutifs à l’emploi du facteur de croissance granulocytaire ont été signalés après la commercialisation du produit. Ceux-ci concernaient généralement des patients présentant des tumeurs malignes à un stade avancé, une septicémie, recevant plusieurs agents chimiothérapeutiques ou subissant une aphérèse (voir section 4.4).

Patients atteints de cancer

Dans les études cliniques randomisées, contrôlées par placebo, le filgrastim n’a pas augmenté l’incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie cytotoxique. Dans ces essais cliniques, les effets indésirables signalés à une fréquence égale chez les patients atteints de cancer traités par filgrastim/chimiothérapie et ceux traités par placebo/chimiothérapie ont été les suivants : nausées et vomissements, alopécie, diarrhée, fatigue, anorexie, mucosite, céphalées, toux, éruption cutanée, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs.

Après commercialisation, des cas de vascularites cutanées ont été signalés chez des patients traités par le filgrastim. Le mécanisme de survenue de la vascularite chez les patients recevant filgrastim n’est pas connu. D’après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

Des cas de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) ont été signalés après commercialisation. D’après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

Au cours des études cliniques et après commercialisation, des effets indésirables pulmonaires, notamment des pneumopathies interstitielles, des œdèmes pulmonaires et des infiltrations pulmonaires, ont été décrits, dont certains ont abouti à une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA), pouvant être fatal (voir rubrique 4.4).

Des cas de splénomégalie et de rupture splénique ont été rapportés peu fréquemment après administration de filgrastim. Quelques cas de rupture splénique ont eu une issue fatale (voir rubrique 4.4).

Des réactions de type hypersensibilité avec notamment anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée et hypotension se sont produites lors du traitement initial ou ultérieur, ont été rapportées dans les études cliniques et de l'expérience post-commercialisation. Globalement, les cas ont été plus fréquents suite à une administration intraveineuse. Dans certains cas, les symptômes sont réapparus lors d’une nouvelle exposition au produit, ce qui suggère l’existence d’un lien de causalité. Le traitement par le filgrastim doit être définitivement interrompu chez les patients connaissant une réaction allergique grave.

Après commercialisation, des cas isolés de crises drépanocytaires ont été signalés chez des patients atteints de drépanocytose (voir rubrique 4.4). D’après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

Des cas de pseudo-goutte ont été signalés chez des patients atteints de cancer et traités par le filgrastim. D’après les données des essais cliniques, il est estimé que leur survenue est peu fréquente.

Mobilisation des CSP chez les donneurs sains

Des cas fréquents, mais généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas peu fréquents de rupture splénique ont été signalés chez des patients et des donneurs sains suite à l’administration de filgrastim (voir rubrique 4.4).

Des effets indésirables pulmonaires, de type hémoptysie, hémorragie pulmonaire, infiltration pulmonaire, dyspnée et hypoxie, ont été signalés (voir rubrique 4.4).

Une exacerbation des symptômes arthritiques a été signalée de manière peu fréquente.

Une leucocytose (leucocytes > 50 x 109/L) a été observée chez 41% des donneurs, et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 x 109/L) a été observée chez 35% des donneurs, suite au traitement par le filgrastim et aux cytaphérèses.

Chez les patients atteints de NCS

Les effets indésirables incluent la splénomégalie, qui peut être progressive dans une minorité de cas, et la thrombopénie (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables possiblement liés au traitement par le filgrastim et observés typiquement chez < 2% des patients atteints de NCS ont été les réactions au site d’injection, les céphalées, l’hépatomégalie, l’arthralgie, l’alopécie, l’ostéoporose et les éruptions cutanées.

Au cours de l’utilisation à long terme, des cas de vascularite cutanée ont été signalés chez 2 % des patients atteints de NCS.

Chez les patients infectés par le VIH

Des cas de splénomégalie considérés comme liés au traitement par le filgrastim ont été signalés chez < 3% des patients. Dans tous les cas, chez les patients infectés par le VIH, la splénomégalie a été jugée légère ou modérée à l’examen clinique et a présenté une évolution favorable ; aucun patient n’a présenté d’hypersplénomégalie ou n’a subi une splénectomie. Une splénomégalie est fréquemment observée chez les patients infectés par le VIH et elle est présente à des degrés divers chez la plupart des patients atteints du SIDA ; la relation avec le traitement par le filgrastim n’est pas clairement établie (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données issues des études cliniques menées avec le filgrastim chez les patients pédiatriques indiquent que la sécurité et l’efficacité du filgrastim sont similaires chez les adultes et les enfants recevant une chimiothérapie cytotoxique et ne laissent apparaître aucune différence liée à l’âge au niveau des propriétés pharmacocinétiques du filgrastim. Les seuls effets indésirables systématiquement signalés ont été les douleurs musculo-squelettiques, ce qui n’est pas différent de l’expérience acquise dans la population adulte. Les données justifiant l’évaluation plus approfondie de l’utilisation du filgrastim chez les patients pédiatriques sont insuffisantes.

Autres populations particulières

Les patients âgés

Aucune différence globale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les sujets de plus de 65 ans par rapport aux jeunes adultes (> 18 ans) recevant des chimiothérapies cytotoxiques et l'expérience clinique n'a pas identifié de différences de réponse entre les patients adultes âgés et les jeunes adultes. Les données sont insuffisantes pour évaluer l'utilisation d’Accofil chez les sujets âgés pour d'autres indications approuvés d’Accofil.

Patients atteints de NCS pédiatriques

Des cas de densité osseuse réduite et d'ostéoporose ont été rapportés chez des patients pédiatriques atteints de neutropénie chronique sévère sous traitement chronique par le filgrastim. La fréquence est estimée comme «fréquente» à partir des données d'essais cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Notification des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet une surveillance continue de la balance bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé comme priés de signaler tout effet indésirable soupçonné par le système national de déclaration figurant à l'annexe V

4.9 Surdosage

Les effets du surdosage d’Accofil n’ont pas été établis. L’arrêt du traitement par le filgrastim entraîne habituellement une réduction de 50% des neutrophiles circulants en 1 à 2 jour(s) avec un retour à des taux normaux en 1 à 7 jour(s).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : cytokines, Code ATC L03AA02

Accofil est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Effets pharmacodynamiques

Le G-CSF humain est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Accofil, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne dans les 24 heures, une augmentation marquée du nombre de neutrophiles dans le sang périphérique, ainsi qu’une augmentation mineure des monocytes. Chez certains patients atteints de NCS, le filgrastim peut également entraîner une augmentation mineure du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales ; certains de ces patients peuvent déjà présenter une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux doses recommandées, l’élévation du nombre de neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou renforcées, comme démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Suite à l’arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de neutrophiles circulants diminue de 50% en l’espace de 1 à 2 jour(s) et revient à la normale en 1 à 7 jour(s).

L’utilisation du filgrastim chez les patients recevant une chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l’incidence, de la sévérité et de la durée de la neutropénie et de la neutropénie fébrile. Le traitement par le filgrastim réduit significativement la durée de la neutropénie fébrile, de l’utilisation d’antibiotiques et des hospitalisations après une chimiothérapie d’induction pour une leucémie myéloïde aiguë ou après un traitement myélo-ablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse. L’incidence de la fièvre et des infections documentées n’a pas été réduite dans ces

contextes. La durée de la fièvre n’a pas été réduite chez les patients recevant un traitement myélo- ablatif suivi d’une greffe de moelle osseuse.

L’utilisation du filgrastim, soit seul, soit après une chimiothérapie, entraîne une mobilisation des cellules souches hématopoïétiques vers le sang périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recollectées et réinjectées suite à un traitement cytotoxique à haute dose, soit en remplacement ou en complément à une greffe de moelle osseuse. L’injection des CSP accélère la récupération hématopoïétique, réduisant ainsi la durée de risque de complications hémorragiques et les besoins en transfusions plaquettaires. Les receveurs de CSP allogéniques mobilisées par le filgrastim ont présenté une récupération hématologique significativement plus rapide, aboutissant à une réduction significative du délai de récupération plaquettaire sans adjuvant, par rapport à la greffe de moelle osseuse allogénique.

Une étude rétrospective européenne, qui a évalué l’utilisation de G-CSF suite à une greffe allogénique de moelle osseuse chez des patients atteints de leucémies aiguës, a suggéré une augmentation du risque de réaction GvHD, de la mortalité liée au traitement (TRM) et de la mortalité en général lors de l’administration de G-CSF.

Dans une étude rétrospective internationale distincte, menée chez des patients atteints de leucémies myéloïdes aiguës et chroniques, aucun effet sur le risque de réaction GvHD, la mortalité liée au traitement et la mortalité en général n’a été observé.

Une méta-analyse d’études sur les allogreffes, incluant les résultats de neuf essais randomisés prospectifs, dont 8 études rétrospectives et 1 étude cas-témoins, n’a pas détecté d’effet sur le risque de réaction GvHD aiguë, de réaction GvHD chronique ou de mortalité précoce liée au traitement.

Risque relatif (IC à 95%) de réaction GvHD et de mortalité suite au traitement par G-CSF après greffe de moelle osseuse

Publication

Période

N

GvHD aiguë

GvHD

TRM

 

d’étude

 

Grade II–IV

chronique

 

Méta-analyse

1986 - 2001a

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87–1,33)

(0,82–1,26)

(0,38–1,31)

Étude

1992 - 2002b

1,33

1,29

1,73

rétrospective

 

 

(1,08–1,64)

(1,02–1,61)

(1,30–2,32)

européenne

 

 

 

 

 

(2004)

 

 

 

 

 

Étude

1995 - 2000b

1,11

1,10

1,26

rétrospective

 

 

(0,86–1,42)

(0,86–1,39)

(0,95–1,67)

internationale

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

aL’analyse comprend les études ayant impliqué des greffes de moelle osseuse pendant cette période ; dans certaines études, du GM-CSF a été utilisé.

bL’analyse comprend les patients ayant reçu une greffe de moelle osseuse pendant cette période.

Utilisation du filgrastim pour la mobilisation des CSP chez des donneurs sains en vue d’une greffe de CSP allogénique

Chez les donneurs sains, une dose de 10 microgrammes/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet, chez la majorité des donneurs après deux cytaphérèses, de collecter ≥ 4 x 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur.

L’utilisation du filgrastim chez les adultes atteints de NCS (neutropénie sévère congénitale, cyclique ou idiopathique) induit une augmentation prolongée du taux de PNN dans la circulation périphérique et une réduction des infections et événements liés.

L’utilisation du filgrastim chez les patients infectés par le VIH maintient le nombre de neutrophiles

à un niveau normal, permettant ainsi l’administration des antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Aucune augmentation de la réplication du VIH n’a été mise en évidence chez les patients infectés par le VIH et traités par le filgrastim.

Comme c’est le cas des autres facteurs de croissance hématopoïétique, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Suite à l’administration des doses recommandées par voie sous-cutanée, les concentrations sériques se sont maintenues au-dessus de 10 ng/ml pendant 8-16 heures.

Distribution

Le volume de distribution dans le sang est d’environ 150 ml/kg.

Élimination

Il a été montré que la clairance du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée ou intraveineuse. La demi-vie d’élimination sérique du filgrastim est d’environ 3,5 heures, avec un taux de clairance d’environ 0,6 ml/min/kg. Lors de l’administration de Accofil en perfusion continue sur une période allant jusqu’à 28 jours, chez des patients en phase de récupération suite à une greffe de moelle osseuse autologue, aucun signe d’accumulation du médicament n’a été observé et les demi-vies ont été comparables.

Linéarité

Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose et la concentration sérique du filgrastim après administration par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Après administration sous-cutanée des doses recommandées, les concentrations sériques se sont maintenues au-dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution dans le sang est d’environ 150 ml/kg.

5.3 Données de sécurité préclinique

Le filgrastim a été étudié dans le cadre d’études de toxicité en doses répétées pendant des périodes pouvant aller jusqu’à 1 an. Ces études ont révélé des modifications attribuables aux actions pharmacologiques attendues, dont des augmentations des nombres de leucocytes, une hyperplasie myéloïde dans la moelle osseuse, une granulopoïèse extramédullaire et une hypertrophie splénique. Ces modifications ont toutes disparu après l’arrêt du traitement.

Les effets du filgrastim sur le développement prénatal ont été étudiés chez le rat et le lapin. L’administration intraveineuse (80 µg/kg/jour) de filgrastim à des lapines pendant la période de l’organogenèse a eu des effets toxiques pour les mères et a augmenté le taux de fausses-couches, de perte du fœtus après l’implantation, et une diminution de la taille moyenne des portées et du poids des fœtus a été observée.

Selon les données rapportées pour un autre produit à base de filgrastim semblable à Accofil, des résultats comparables plus une augmentation du taux de malformations fœtales ont été observés à 100 µg/kg/jour. Il s’agissait d’une dose toxique pour les mères, qui correspondait à une exposition systémique d’environ 50 à 90 fois les expositions observées chez des patients traités à la dose clinique de 5 µg/kg/jour. Pour cette étude, la valeur NOAEL (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité embryo-fœtale était de 10 µg/kg/jour, ce qui correspond à une exposition systémique de 3 à 5 fois les expositions observées chez les patients traités à la dose clinique.

Chez des rates gestantes, aucune toxicité maternelle ou fœtale n’a été observée à des doses allant jusqu’à 575 µg/kg/jour. La progéniture de rates auxquelles le filgrastim avait été administré durant les périodes périnatales et de lactation a affiché un retard de différenciation externe et un retard de croissance (≥20 µg/kg/jour), ainsi qu’un taux de survie légèrement plus bas (100 µg/kg/jour).

Aucun effet du filgrastim n’a été observé sur la fertilité de rats mâles ou femelles.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide acétique

Hydroxyde de sodium

Sorbitol (E420)

Polysorbate 80

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Accofil ne doit pas être dilué dans des solutions salines.

Le filgrastim dilué peut s’adsorber sur les matériaux en verre ou en plastique

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

3 ans.

La stabilité physico-chimique de la solution pour perfusion diluée a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Toutefois, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d’utilisation non immédiate, la durée et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d’asepsie dûment contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Une exposition accidentelle unique du produit à des températures de congélation n’a pas d’effet délétère sur la stabilité d'Accofil. Si l’exposition a duré plus de 24 heures ou si une congélation a eu lieu à plusieurs reprises, alors Accofil NE doit PAS être utilisé.

Pendant sa durée de vie et pour l’usage ambulatoire, le patient peut sortir le produit du réfrigérateur et le conserver à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) durant une période unique pouvant aller jusqu’à 15 jours. A l’issue de cette période, le produit ne doit plus être remis au réfrigérateur et doit être jeté.

Conserver la seringue dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après dilution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Seringue préremplie avec une aiguille d’injection, munie ou non d’un dispositif de sécurité. Emballage contenant une, trois, cinq, sept ou dix seringue(s) préremplie(s), avec ou sans blister et compresses imprégnées d’alcool. Les emballages sans blister contiennent des seringues non munies d’un dispositif de sécurité. Les emballages avec blister contiennent des seringues individuelles avec dispositif de sécurité préfixé. Les seringues préremplies sont constituées de verre de Type I et sont

équipées d’une aiguille en acier inoxydable inamovible fixée à l’extrémité et des impressions 1/40 pour les graduations allant de 0.1 ml jusqu’à 1 ml sur le réservoir seringue. Le capuchon couvrant l’aiguille de la seringue préremplie contient du caoutchouc naturel sec (voir rubrique 4.4). Chaque seringue préremplie contient 0,5 ml de solution.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Si nécessaire, Accofil peut être dilué dans une solution de glucose à 5%. Il est recommandé que la concentration finale ne soit en aucun cas inférieure à 0,2 MU (2 µg) par ml.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation. La solution doit être utilisée uniquement si elle est claire et sans particules. Ne pas secouer.

Pour les patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 1,5 MU (15 µg) par ml, de la sérum-albumine humaine (SAH) doit être ajoutée de façon à obtenir une concentration finale de 2 mg/ml. Exemple : dans un volume injectable final de 20 ml, les doses totales de filgrastim inférieures à 30 MU (300 µg) doivent être administrées avec ajout de 0,2 ml de solution d’albumine humaine à 200 mg/ml (20%).

Accofil ne contient aucun agent de conservation. À cause du risque de contamination microbienne, les seringues préremplies d’Accofil sont destinées à un usage unique

Une fois dilué dans une solution de glucose à 5%, Accofil est compatible avec le verre et diverses matières plastiques, notamment le PVC, la polyoléfine (copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène.

Utilisation de la seringue préremplie munie d’un protège aiguille de sécurité

Le protège aiguille de sécurité couvre l’aiguille après l’injection pour prévenir toute blessure par l’aiguille. Cela n’affecte pas le fonctionnement normal de la seringue. Appuyer doucement et régulièrement sur le piston jusqu’à ce que la dose entière ait été administrée et qu’il ne soit plus possible d’appuyer sur le piston. En maintenant une certaine pression sur le piston, retirer l’aiguille du patient. Le protège aiguille de sécurité couvrira l’aiguille dès que le piston sera relâché.

Utilisation de la seringue préremplie sans protège aiguille de sécurité

Administrer la dose selon le protocole standard.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow

Middlesex HA1 4 HF

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 18.09.2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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