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Adcetris (brentuximab vedotin) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XC12

Updated on site: 11-Jul-2017

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

ADCETRIS 50 mg, poudre pour solution à diluer pour perfusion.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 50 mg de brentuximab vedotin.

Après reconstitution (voir rubrique 6.6), chaque ml contient 5 mg de brentuximab vedotin.

ADCETRIS est un médicament à base d’anticorps conjugué composé d’un anticorps monoclonal anti- CD30 (immunoglobuline G1 [IgG1] chimérique recombinante produite par la technique de l’ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois) lié de façon covalente à la monométhylauristatine E (MMAE), agent antimicrotubules.

Excipients à effet notoire

Chaque flacon contient environ 13,2 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

Poudre ou agglomérat, blanc à blanc cassé.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l’adulte:

1.après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou

2.après au moins deux traitements antérieurs quand l’ASCT ou une polychimiothérapie n’est pas une option de traitement.

ADCETRIS est indiqué dans le traitement du LH CD30 positif chez les patients adultes ayant un risque accru de récidive ou de progression après une ASCT (voir rubrique5.1).

ADCETRIS est indiqué dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire chez l’adulte.

4.2Posologie et mode d’administration

Le brentuximab vedotin doit être administré uniquement sous le contrôle d’un médecin ayant l’expérience des chimiothérapies anticancéreuses.

Posologie

La dose recommandée est de 1,8mg/kg administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.

La dose initiale recommandée lors de la reprise du traitement, chez les patients atteints de LH ou LAGCs récidivant ou réfractaire précédemment répondeurs à un traitement par ADCETRIS est de 1,8 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Dans certains cas, le traitement peut être initié à la dernière dose tolérée (voir rubrique 5.1).

Insuffisance rénale

La dose initiale recommandée chez les patients insuffisants rénaux sévères est de 1,2 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients insuffisants rénaux doivent être étroitement surveillés vis-à-vis de l’apparition d’effets indésirables (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

La dose initiale recommandée chez les patients insuffisants hépatiques est de 1,2 mg/kg administrée par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Les patients insuffisants hépatiques doivent être étroitement surveillés vis-à-vis de l’apparition d’effets indésirables (voir rubrique 5.2).

Si le poids du patient est supérieur à 100 kg, utiliser 100 kg pour le calcul de la dose(voir rubrique 6.6).

Une numération formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion du traitement (voir rubrique 4.4).

Les patients doivent être surveillés pendant et après la perfusion (voir rubrique4.4).

Le traitement doit être poursuivi jusqu’à la progression de la maladie ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable (voir rubrique 4.4).

Les patients atteints de LH ou LAGCs récidivant ou réfractaire qui obtiennent au moins une stabilisation de la maladie doivent recevoir un minimum de 8cycles et un maximum de 16 cycles (soit approximativement 1 an) (voir rubrique 5.1).

Pour les patients atteints d’un LH ayant un risque accru de récidive ou de progression après une ASCT, le traitement par ADCETRIS doit être instauré après rétablissement de l’ASCT sur la base d’une évaluation clinique. Ces patients doivent recevoir un maximum de 16 cycles (voir rubrique 5.1).

Adaptations posologiques

Neutropénie

Si une neutropénie se développe au cours du traitement, reporter le traitement. Les adaptations posologiques recommandées sont indiquées dans le Tableau 1 ci-dessous (voir également rubrique 4.4).

Tableau 1 : Adaptations posologiques recommandées en cas de neutropénie

Grade de sévérité de la neutropénie

Modification du schéma

(signes et symptômes [description abrégée des CTCAEa])

posologique

Grade 1 (<LIN-1 500/mm3

Poursuivre le traitement à la

<LIN- 1,5 x 109/l) ou

même posologie.

Grade 2 (<1 500-1 000/mm3

 

<1,5-1,0 x 109/l)

 

Grade 3 (<1 000-500/mm3

Interrompre le traitement

<1,0-0,5 x 109/l) ou

jusqu'à ce que la toxicité

Grade 4 (<500/mm3

soit de Grade ≤ 2 ou

<0,5 x 109/l)

revenue à la situation

 

initiale, puis reprendre le

 

traitement à la même

 

posologie b. Envisager un

 

support par facteur de

 

croissance (G-CSF ou GM-

 

CSF) lors des cycles

 

ultérieurs pour les patients

 

qui développent une

 

neutropénie de Grade 3 ou

 

4.

a.Grades basés sur les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v3.0 ; voir neutrophiles/granulocytes ; LIN = limite inférieure de la normale.

b.Les patients qui développent une lymphopénie de Grade 3 ou 4 peuvent poursuivre le traitement sans interruption.

Neuropathie périphérique

Les adaptations posologiques recommandées en cas d’apparition sous traitement ou d’aggravation d’une neuropathie périphérique sensitive ou motrice sont indiquées dans le Tableau 2 ci-dessous (voir rubrique 4.4).

Tableau 2 : Adaptations posologiques recommandées en cas

d’apparition sous traitement ou

d’aggravation d’une neuropathie périphérique sensitive ou motrice

Grade de sévérité de la neuropathie périphérique sensitive ou

Modification du schéma

 

motrice

posologique

(signes et symptômes [description abrégée des CTCAEa])

 

 

Grade 1 (paresthésie et/ou perte des réflexes, sans perte de la

Poursuivre le traitement à la

 

fonction)

même posologie.

Grade 2 (interférant avec la fonction mais pas sur les activités de la vie

Interrompre le traitement

 

quotidienne) ou

jusqu’à ce que la toxicité

Grade 3 (interférant avec les activités de la vie quotidienne)

retourne au Grade ≤1 ou

 

revenue à la situation

 

initiale puis reprendre le

 

traitement à la posologie

 

réduite de 1,2 mg/kg toutes

 

les 3 semaines.

Grade 4 (neuropathie sensitive invalidante ou neuropathie motrice

Arrêter le traitement.

 

menaçant le pronostic vital ou entraînant une paralysie)

 

 

a.Grades basés sur les critères communs de terminologie du National Cancer Institute (NCI) pour les événements indésirables (CTCAE) v3.0 ; voir neuropathie : motrice ; neuropathie : sensitive ; et douleur neuropathique.

Sujets âgés

La tolérance et l’efficacité n’ont pas été établies chez les patients âgés de 65 ans ou plus. Aucune donnée n’est disponible chez ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité chez les enfants âgés de moins de 18ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Dans les études pré-cliniques conduites chez l’animal, une déplétion du thymus a été observée (voir rubrique 5.3).

Mode d'administration

La dose recommandée d’ADCETRIS doit être perfusée en 30minutes.

Pour les instructions concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

Le brentuximab vedotin ne doit pas être administré sous forme d’injection intraveineuse directe ou de bolus intraveineux. Le brentuximab vedotin doit être administré par une tubulure intraveineuse séparée et ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments (voir rubrique6.2).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique6.1.

Utilisation concomitante de Bléomycine et de brentuximab vedotin en raison du risque de toxicité pulmonaire.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)

Une réactivation du virus JC (virus John Cunningham) provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et le décès peut se produire chez les patients traités par le brentuximab-vedotin. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par brentuximab vedotin après avoir été exposés à de multiples polychimiothérapies. Laleucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central, souvent fatale, qui résulte de la réactivation du virus JC (JCV) latent.

Une surveillance étroite des patients s’impose afin de détecter ’apparitionl ou l’aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Le traitement devra être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Le diagnostic d’une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique du cerveau avec utilisation de gadolinium et un dosage de l’ADN du JCV dans le liquide céphalorachidien- par réaction en chaine par polymérisation ou une biopsie cérébrale si une atteinte par le JCV a été confirmée. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.

Un arrêt définitif du traitement par brentuximab vedotin s’impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.

Le médecin devra être particulièrement attentif à l’apparition de symptômes évocateurs d’une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).

Pancréatite

Des cas de pancréatites aiguës ont été observés chez des patients traités par brentuximab vedotin, dont certains d’évolution fatale.

Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition ou l’accentuation de toute douleur abdominale pouvant évoquer une pancréatiteaiguë. Le diagnostic repose sur un examen clinique du patient, un dosage de l’amylase et de la lipase sériques et une imagerie abdominale telle que l’échographie et autres techniques diagnostiques appropriées. Le traitement par brentuximab vedotin doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite aiguë. Le traitement par brentuximab vedotin doit être arrêté si le diagnostic de pancréatiteaiguë est confirmé.

Toxicité pulmonaire

Des cas de toxicité pulmonaire, notamment de pneumopathie inflammatoire, pneumopathie interstitielle et de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA),dont certains d’évolution fatale, ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab vedotin. Bien qu’une relation de causalité avec le brentuximab vedotin n’ait pas été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires (tels qu’une toux, une dyspnée), un diagnostic précoce doit être établi et les patients traités en conséquence. La suspension du traitement par brentuximab vedotin doit être envisagée pendant les investigations et jusqu’à l’amélioration des symptômes.

Infections graves et infections opportunistes

Des infections graves à type de pneumonie, bactériémie à Staphylococcus, sepsis/choc septique (parfois d’évolution fatale) et zona et des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. Les patients traités par brentuximab vedotin doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute infection grave et opportuniste.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions immédiates et retardées liées à la perfusion (RLP) à type de réactions anaphylactiques ont été rapportées.

Une surveillance étroite des patients s’impose pendant et après la perfusion. La survenue d’une réaction anaphylactique doit motiver un arrêt immédiat et définitif du traitement par brentuximab vedotin et l’administration d’un traitement médical approprié.

La survenue d’une RLP doit motiver une interruption de la perfusion et la mise en place d’un traitement médical approprié. Une reprise de la perfusion à un débit plus faible est possible après résolution des symptômes. Les patients qui ont présenté uneRLP lors d’une perfusion antérieure doivent recevoir une prémédication appropriée lors des perfusions suivantes. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique et un corticoïde.

Les RLP sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin (voir rubrique 4.8).

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté avec le brentuximab vedotin. Les patients présentant une tumeur en prolifération rapide et une masse tumorale élevée présentent un risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être étroitement surveillés et pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales. La prise en charge du SLT peut inclure une réhydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et un traitement symptomatique.

Neuropathie périphérique

Le traitement par brentuximab vedotin peut provoquer une neuropathie périphérique à la fois sensitive et motrice. La neuropathie périphérique induite par brentuximab vedotin est un effet de l’exposition cumulée à ce médicament et elle est dans la plupart des cas réversible.

Dans les études cliniques pivots de phase 2 (SG035-0003 et SG035-0004), l’incidence d’une neuropathie périphérique préexistante était de 24 %. Une neuropathie est apparue au cours du traitement chez 56 % des patients. Au moment de la dernière évaluation, la majorité des patients

(83 %) ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes de la neuropathie périphérique. Pour les patients ayant rapportédes cas de neuropathies périphériques, le traitement par brentuximab vedotin a été arrêté dans17 % des cas, la posologie a été réduite dans13 % des cas, et un report des doses a été réalisé dans21 % des cas.

L’incidence d’une neuropathie périphérique préexistante chez les patients atteints de LH ou LAGCs récidivant ou réfractaire ayant repris le traitement par brentuximab vedotin était de 48 %. Une neuropathie est apparue au cours du traitement chez 69 % des patients. Lors de la dernière évaluation, la majorité des patients ayant repris le traitement par brentuximab vedotin et rapporté une neuropathie périphérique apparue au cours du traitement (80 %), ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes. Chez ces patients, la neuropathie périphérique a conduit à l’arrêt du traitement dans 21 % des cas et à une modification de la posologie dans 34 % des cas.

Dans la population de l’étude de phase 3, au moment de la dernière évaluation, la majorité des patients inclus dans le bras brentuximab vedotin (85 %) ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes de la neuropathie périphérique. Pour les patients ayant rapporté des cas de neuropathies périphériques, le traitement par brentuximab vedotin a été arrêté dans 23 % des cas, la posologie a été réduite dans 29 % des cas, et un report des doses a été réalisé dans 22% des cas.

Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de neuropathie à type d’hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L’apparition ou l’aggravation d’une neuropathie périphérique peut justifier un report et une réduction de la dose de brentuximab vedotin ou un arrêt du traitement (voir rubrique4.2).

Toxicités hématologiques

Le brentuximab vedotin peut être associé à une anémie de Grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (≥1 semaine) de Grade 3 ou Grade 4. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion. En cas de neutropénie deGrade 3 ou de Grade 4, se reporter à la rubrique 4.2.

Neutropénie fébrile

Une neutropénie fébrile (fièvre d’origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre absolu des polynucléaires neutrophiles <1,0 x 109/l et une fièvre ≥38,5°C ; réf. : CTCAE v3) a été signalée chez des patients traités par le brentuximab vedotin. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusiondu traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile.

Syndrome de Stevens-Johnson et Syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique)

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de syndrome de Lyell, parfois d’évolution fatale, ont été rapportés avec le brentuximab vedotin. Si un SSJ ou un syndrome de Lyell se développent, arrêtez le traitement par brentuximab vedotin et instaurez un traitement médical approprié.

Complications gastro-intestinales

Des complications gastro-intestinales (GI), notamment occlusion intestinale, iléus, entérocolite, colite neutropénique, érosion, ulcère, perforation et hémorragie, dont certaines d’évolution fatale, ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. En cas d’aggravation ou de nouveaux symptômes GI, un diagnostic précoce doit être réalisé et un traitement approprié doit être mis en place.

Hépatotoxicité

Une hépatotoxicité se traduisant par une élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) et de l’aspartate aminotransférase (ASAT) a été rapportée avec le brentuximab vedotin. Des cas graves d’hépatotoxicité, dont certains d’évolution fatale, ont également été rapportés. Uneaffection hépatique pré-existante, des comorbidités et destraitements concomitants peuvent également majorer le risque. La fonction hépatique doit être évaluée avant l’instauration du traitement et surveillée régulièrement chez les patients recevant du brentuximab vedotin. Chez les patients développant une hépatotoxicité, une modification de la posologie, un report ou une interruption du traitement par brentuximab vedotin peuvent s’avérer nécessaires.

Hyperglycémie

Une hyperglycémie a été rapportée au cours des essais cliniques chez des patients avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédent de diabète sucré. Chez ces patients, il convient de contrôler la glycémie et, le cas échéant, d’administrer un traitement antidiabétique approprié.

Insuffisance rénale et hépatique

Peu de données sont disponibles chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques. Lesdonnées disponibles indiquent que la clairance de la MMAE pourrait être affectée en cas d’insuffisance rénale sévère, d’insuffisance hépatique, et en cas de concentrations sériques en albumine faibles (voir rubrique 5.2).

Teneur en sodium des excipients

Ce médicament contient au maximum 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. En tenir compte chez les patients sous régime hyposodé.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Interactions avec les médicaments métabolisés par la voie du CYP3A4 (inhibiteurs/inducteurs du CYP3A4)

L’administration concomitante de brentuximab vedotin et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine, a augmenté d’environ 73 % les taux circulants de la MMAE, l’agent antimicrotubules lié au brentuximab vedotin, sans modifier les taux circulants de brentuximab vedotin.

Toutefois, l’administration concomitante de brentuximab vedotin avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 et de la P-glycoprotéine peut augmenter l’incidence de neutropénie. En cas de neutropénie, se reporter au Tableau 1 : Adaptations posologiques recommandées en cas de neutropénie (voir rubrique 4.2).

L'administration concomitante de brentuximab vedotin et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, n’a pas modifié les taux circulants de brentuximab vedotin. Bien que les données PK soient limitées, l’administration concomitante de rifampicine a montré une diminution des concentrations plasmatiques des métabolites de la MMAE pouvant être dosés.

L'administration concomitante de midazolam, un substrat du CYP3A4, et de brentuximab vedotin n’a pas modifié le métabolisme du midazolam; le brentuximab vedotin ne devrait donc pas affecter la pharmacocinétique des médicaments qui sont métabolisés par les enzymes du CYP3A4.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes efficaces de contraception pendant le traitement par le brentuximab vedotin et pendant 6 mois après l’arrêt du traitement.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du brentuximab vedotin chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique5.3).

Le brentuximab vedotin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les bénéfices pour la mère ne l’emportent nettement sur les risques potentiels pour le fœtus. Si une femme enceinte doit être traitée, elle devra être clairement informée du risque potentiel pour le fœtus.

Voir la rubrique sur la fertilité ci-dessous concernant les recommandations aux femmes dont les partenaires de sexe masculin sont traités par le brentuximab vedotin.

Allaitement

Il n’existe pas de données disponibles sur le passage du brentuximab vedotin ou ses métabolites dans le lait maternel.

Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre / de s’abstenir de donner le traitement, en prenant en compte le risque potentiel de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Dans les études pré-cliniques, brentuximab vedotin a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait altérer la fertilité masculine. Il est établi que la MMAE a des propriétés aneugènes (voir rubrique5.3). Il doit donc être conseillé aux hommes qui doivent être traités de demander la congélation et la conservation d'échantillons de sperme avant que le traitement ne soit instauré. Il leur est également recommandé de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l'administration de la dernière dose.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le brentuximab vedotin peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de sécurité d’ADCETRIS est basé sur les données des essais cliniques disponibles, le programme compassionnel (ATU), et l'expérience après commercialisationacquise jusqu’à ce jour. Les fréquences des effets indésirables décrits ci-dessous et dans le tableau 3 ont été déterminées sur la base des données obtenues à partir d’études cliniques.

ADCETRIS a été administré en monothérapie à 160 patients dans deux études de phase2 réalisées chez des patients atteints de LH ou de LAGCs récidivant ou réfractaire. Le nombre médian de cycles était de 9 chez les patients atteints d’un LH récidivant ou réfractaire et de 7 chez les patients atteints d’un LAGCs récidivant ou réfractaire. ADCETRIS a également été administré en monothérapie à 167 patients sur 329 dans le cadre d’une étude de phase 3 randomisée, contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints d’un LH et présentant un risque accru de récidive ou de progression après une ASCT. Le nombre médian de cycles reçus dans les 2 bras était de 15.

Les infections graves et les infections opportunistes ont été très fréquenteschez les patients traités par ce médicament (voir rubrique 4.4). Dans la population des études de phase 2 et de phase 3, les infections opportunistes les plus fréquentes étaient le zona et l’herpès simplex.

Les effets indésirables graves dans la population des études pivots de phase 2 et de l’étude de phase 3 ont été les suivants : pneumonie, syndrome de détresse respiratoire aiguë, céphalée,neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, nausées, fièvre, neuropathie périphérique motrice, neuropathie périphérique sensitive, hyperglycémie, polyneuropathie démyélinisante, syndrome de lyse tumorale et syndrome de Stevens-Johnson.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥ 20 %) dans la population des études pivots de phase 2 et l’étude de phase 3 ont été les suivants : neuropathie périphérique sensitive, fatigue, nausées, diarrhée, infection des voies respiratoires supérieures, neutropénie et toux. Par ailleurs, les effets indésirables également observés à une fréquence ≥20 % ont été les vomissements et la fièvre dans les études de phase 2, et également la neuropathie périphérique motrice dans la population de l’étude de phase 3.

Les effets indésirables ont motivé un arrêt du traitement par le brentuximab vedotin chez respectivement 23 % et 32 % des patients dans les études de phase2 et 3. Les effets indésirables graves ayant conduit à un arrêt du traitement chez au moins deux patients de la population des études de phase 2 ou de phase 3 ont été la neuropathie périphérique sensitive,la neuropathie périphérique motrice, la polyneuropathie démyélinisante, le lymphome hodgkinien récurrent, les vomissements et le syndrome de détresse respiratoire aiguë.Les paresthésies ont également conduit à un arrêt du traitement chez au moins deux patients de la population des études de phase 2 ou de phase 3.

Les données de tolérance chez des patients avec un LH récidivant ou réfractaire qui n'avaient pas reçu de greffe autologue de cellules souches et qui étaient traités avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les trois semaines dans les études de phase 1 avec escalade de dose et des études de pharmacologie clinique (n=15 patients) et dans les ATU (n = 26 patients), (voir rubrique 5.1) étaient similaires au profil de tolérance des études cliniques pivots.

Tableau répertoriant les effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec ADCETRIS sont répertoriés selon la classification MedDRA par classe d’organe et de fréquence absolue (voir Tableau 3). Dans chaque classe d’organes, les effets indésirables sont regroupés selon les fréquences définies comme suit : très fréquent (>1/10) ; fréquent (>1/100, <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000, <1/100) ; rare (>1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3 : Effets indésirables rapportés avec ADCETRIS

Classe de systèmes d’organes

 

Réactions indésirables

Infections et infestations

 

Très fréquent :

 

Infectiona, infection des voies respiratoires

 

 

supérieures

Fréquent :

 

Sepsis, choc septique, zona, pneumonie,

 

 

herpès simplex

Peu fréquent :

 

Candidose buccale, pneumonie à Pneumocystis

 

 

jiroveci, bactériémie à Staphylococcus

Fréquence indéterminée :

 

Leucoencéphalopathie multifocale progressive

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent :

 

Neutropénie

Fréquent :

 

Anémie, thrombopénie

Fréquence indéterminée :

 

Neutropénie fébrile

Affections du système immunitaire

 

Fréquence indéterminée :

 

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent :

 

Hyperglycémie

Peu fréquent :

 

Syndrome de lyse tumorale

Affections du système nerveux

 

Très fréquent :

 

Neuropathie périphérique sensitive,

 

 

neuropathie périphérique motrice

Fréquent :

 

Étourdissements, polyneuropathie

 

 

démyélinisante

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent :

 

Toux, dyspnée

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent :

 

Diarrhée, nausées, vomissements, constipation,

 

 

douleurs abdominales

Peu fréquent :

 

Pancréatite aiguë

Affections hépatobiliaires

 

Fréquent :

 

Elévation des alanine

 

 

aminotransférase/aspartate

 

 

aminotransférase (ALAT/ASAT)

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent :

 

Alopécie, prurit

Fréquent :

 

Eruption cutanée

Rare :

 

Syndrome de Stevens-Johnson/ Syndrome de

 

 

Lyell (nécrolyse épidermique toxique)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent :

 

Myalgie, arthralgie

Fréquent :

 

Dorsalgie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent :

 

Fatigue, frissons, fièvre, réactions liées à la

 

 

perfusionb

Investigations

 

Très fréquent :

Perte de poids

a.Les termes préférés qui ont été rapportés dans la classe de système d'organes Infections et Infestations sont les suivants : sepsis, choc septique, infection des voies respiratoires supérieures, zona, pneumonie.

b.Les termes préférés associés aux RLP ont été les suivants : céphalée, rash, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit et toux.

Description des effets indésirables sélectionnés

La neutropénie a motivé un report de traitement chez respectivement 14 % et 22 % des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3.

Une neutropénie sévère et prolongée (≥1 semaine) pouvant survenir avec ce traitement est susceptible d’augmenter le risque de voir les patients développer des infections graves. Dans la population des études de phase 2, la durée médiane des neutropénies deGrade 3 ou de Grade 4 était limitée

(1 semaine) ; 2 % des patients ont présenté une neutropénie de Grade 4 qui a duré 7 jours ou plus. Moins de la moitié des patients admis dans les études pivots de phase 2 ayant une neutropénie de Grade 3 ou de Grade 4 ont présenté également des infections concomitantes, et la majorité des infections de ce type étaient de Grade 1 ou de Grade 2.

Dans la population de l’étude de phase 3, une neutropénie de Grade 3 a été rapportée chez 22 % des patients du bras brentuximab vedotin et une neutropénie de Grade 4 chez 7 % des patients du bras brentuximab vedotin. Aucun patient n’a nécessité de réduction de dose ou d’arrêt du traitement du fait d’une neutropénie.

Dans la population de l’étude de phase 3, des infections graves ont été rapportées chez 9% des patients du bras brentuximab vedotin. Aucun cas de bactériémie, de septicémie ou de choc septique n’a été rapporté dans le bras brentuximab vedotin.

La neuropathie périphérique sensorielle a motivé un report de la dosechez respectivement 13 % et 16 % des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3. En outre, la neuropathie périphérique motrice et l’infection des voies respiratoires supérieures ont toutes deux conduit à un report de la dose chez 6 % des patients de la population de phase 3.

La neuropathie périphérique sensorielle a motivé uneréduction de la dose chez respectivement 9 % et 22 % des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3. En outre, la neuropathie périphérique motrice a également conduit à desréductions de la dose chez 6% des patients de la population de phase 3. Respectivement quatre-vingt-dix pour cent (90 %) et soixante-huit pour cent (68 %) des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3 sont restés à la dose recommandée de 1,8 mg/kg pendant le traitement.

Chez les patients de la population des études de phase 2 ayant présenté une neuropathie périphérique, la durée médiane du suivi de la fin du traitement à la dernière évaluation a été d’enviro

48,9 semaines. Au moment de la dernière évaluation, une résolution ou une amélioration des symptômes de leur neuropathie périphérique a été mise en évidence chez 83 % des 89 patients affectés. La durée médiane entre l’apparition et la résolution ou l’amélioration pour toute manifestation a été de 16 semaines (Intervalle de 0,3 semaine à 106,6 semaines).

Chez les patients de la population de l’étude de phase 3 ayant présenté une neuropathie périphérique, la durée médiane du suivi de la fin du traitement àla dernière évaluation a été d’environ98 semaines. Au moment de la dernière évaluation, une résolution ou une amélioration des symptômes de leur neuropathie périphérique a été mise en évidence chez 85 % des patients atteints. Globalement, la durée médiane entre l’apparition et la résolution ou l’amélioration des manifestations de neuropathie périphérique dans le bras brentuximab vedotin a été de 23,4 semaines (intervalle de 0,1 semaine à 138,3 semaines).

Des cas de RLP ont été signalés chezrespectivement 11 % et 15 % des patients de la population des études de phase 2 et de phase 3. Dans les deux populations, les événements indésirables les plus fréquemment associés aux RLP étaient d’intensité légère à modérée (Grade1 ou Grade 2) et incluaient : céphalées, rash, dorsalgie, vomissements, frissons, nausées, dyspnée, prurit et toux.

Des cas de réactions anaphylactiques ont été signalés(voir rubrique 4.4). Les symptômes d’une réaction anaphylactique peuvent comprendre, entre autres, une urticaire, un œdème de Quincke, une hypotension et un bronchospasme.

Des cas de neutropénie fébrile ont été signalés (voir rubrique 4.2). Un patient recruté dans un essai de phase 1 avec escalade de dose a présenté une neutropénie fébrile deGrade 5 après avoir reçu une dose unique de 3,6 mg/kg de brentuximab vedotin.

Immunogénicité

Les anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin ont été recherchés par immunodosage électrochimiluminescent sensible toutes les 3 semaines chez des patients présentant un LH ou un LAGCs récidivant ou réfractaire admis aux études pivots de phase 2. Les patients atteints d’un LH ayant un risque accru de récidive ou de progression après une ASCT inclus dans l’étude de phase3 ont également été évalués. Environ 7 % des participants aux études de phase 2 et 6 % des patients du bras brentuximab vedotin dans l’étude de phase 3 ont développé une positivité persistante pour les anticorps antimédicament (ADA). Deux patients des études de phase 2 et deux patients de l’étude de phase 3 ont développé des effets indésirables à type deRLP et motivant un arrêt du traitement.

La présence d’anticorps dirigés contre brentuximab vedotin n’est pas corrélée à une réduction cliniquement significative des taux sériques de brentuximab vedotin et ne se traduit pas par une diminution de l’efficacité du traitement. La détection d’anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin n’est pas nécessairement prédictive du développement d'une réaction liée à laperfusion (RLP). Toutefois, l’incidence de RLP a été plus élevée chez les patients chez qui une positivité persistante pour les ADA a été signalée que chez ceux chez qui des ADA ont été mis en évidence de façon temporaire ou n'ont jamais été détectés.

Reprise du traitement par brentuximab vedotin

ADCETRIS a été ré-administré chez 21 patients atteints de LH récidivant ou réfractaire, et chez

8 patients atteints de LAGCs récidivant. Le nombre médian de cycles reçus était de 7 (de 2-37) (voir rubrique 5.1). La nature et les taux des effets indésirables rapportés chez les patients ayant repris le traitement par ADCETRIS étaient comparables à ceux observés dans les études pivots combinées de phase 2, à l’exception des neuropathies périphériques motrices, essentiellement de Grade 1 ou 2, et pour lesquelles une incidence plus élevée a été observée (28 % versus 9 % dans les études pivots de phase 2). L’incidence des arthralgies, de l’anémie de Grade 3, et des douleurs du dos était plus élevée comparativement aux patients inclus dans les études pivots de phase 2.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicamentLes. professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Il n’existe pas d’antidote connu à un surdosage par le brentuximab vedotin. En cas desurdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables, notamment la neutropénie, et un traitement symptomatique doit être administré (voir rubrique 4.4).

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ; autres agents antinéoplasiques ; anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC12

Mécanisme d’action

Le brentuximab vedotin est un conjugué anticorps-médicament (ADC, pour antibody drug conjugate) qui libère un agent antinéoplasique ce qui se traduit par une mort apoptotique sélective des cellules tumorales exprimant l’antigène CD30. Les données précliniques suggèrent que l’activité biologique du brentuximab vedotin résulte d’un processus en plusieurs étapes. La liaison de l’ADC à l’antigène CD30 à la surface de la cellule déclenche l’internalisation du complexe ADC-CD30 qui est ensuite transféré au compartiment lysosomial. Au sein de la cellule, le principe actif la MMAE, est libérée de l’anticorps par clivage protéolytique. La liaison de la MMAE à la tubuline perturbe le réseau de microtubules dans la cellule, induit l’arrêt du cycle cellulaire et se traduit par la mort apoptotique des cellules tumorales exprimant l’antigène CD30.

Le LH classique et le LAGCs exprime le CD30 en tant qu’antigène sur la surface des cellules tumorales. Cette expression est indépendante du stade de la maladie, des traitements utilisés ou de la réalisation antérieure ou non d’une greffe de cellules souches. Ces observations font du CD30 une cible pour le traitement thérapeutique. En raison de son mécanisme d’action ciblant le CD30, brentuximab vedotin peut surmonter la chimio-résistance puisque le CD30 est uniformément exprimé chez les patients réfractaires à la polychimiothérapie, quelque soit le statut antérieur de greffe. Le mécanisme d’action du brentuximab vedotin ciblant l’antigène CD30, l’expression uniforme du CD30 tout au long des stades des pathologies LH et LAGCs, le spectre d’activité et les preuves cliniques dans ces deux pathologies après de multiples lignes de traitement, fournissent une justification biologique pour son utilisation chez les patients ayant un LH ou un LAGCs réfractaire ou récidivant avec ou sans ASCT antérieure.

Les contributions au mécanisme d’action d’autres fonctions associées de l’anticorps n’ont pas été exclues.

Effets pharmacodynamiques

Electrophysiologie cardiaque

Quarante-six (46) patients atteints d’affections hématologiques exprimant l’antigène CD30 ont été évaluables sur les 52 patients traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines dans le cadre d’une étude multicentrique dephase 1 à bras unique, ouverte, pour examiner l’innocuité cardiaque. Le principal objectif était d’évaluer l’effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque et l'analyse principale prédéfinie portait sur les changements de l’espace QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.

La borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 90% de l’effet moyen sur l’espace QTc a été <10 msec à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3 de traitement. Ces données indiquent que le brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines n'induit pas de prolongation de l’espace QT cliniquement pertinente chez des patients atteints d’affections malignes exprimant le CD30.

Efficacité clinique

Lymphome de Hodgkin

Etude SG035-0003

L’efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées dans une étude pivot, ouverte, multicentrique à bras unique menée chez 102 patients atteints d’un LH récidivant ou réfractaire.

Le Tableau 4 ci-dessous récapitule les caractéristiques à l’inclusion des patients et de la maladie.

Tableau 4 : Récapitulatif des valeurs à l’inclusion des patients et des caractéristiques de l’affection lors de l’étude de phase 2 de LH en rechute ou réfractaires

Caractéristiques des patients

 

N = 102

 

 

 

Age médian, ans (intervalle)

31 ans (15-77)

Sexe

 

48H (47 %)/54F (53 %)

statut ECOG

 

 

 

(41 %)

(59 %)

ASCT antérieure

(100 %)

Schémas chimiothérapeutiques antérieurs

3,5 (1-13)

Délai entre l’ASCT et la première rechute post-greffe

 

6,7 mois (0-131)

Affection exprimant le CD30 confirmée par l’histologie

(100 %)

Caractéristiques de la pathologie

 

 

 

Primitive, réfractaire au traitement de première lignea

 

(71 %)

Réfractaire au traitement le plus récent

(42 %)

Symptômes initiaux de type B

(33 %)

Stade III au diagnostic initial

(26 %)

Stade IV au diagnostic initial

(20 %)

a.Le LH primitif réfractaire est défini par l’absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.

Dix-huit (18) patients (18 %) ont reçu 16 cycles de traitement par le brentuximab vedotin, et le nombre médian de cycles reçus a été de 9 (de 1-16).

La réponse au traitement par le brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d’Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). L’évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d’imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l’abdomen et du pelvis, des examens d’imagerie par PET scan et les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été effectuées auxcycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d’imagerie par PET scan étant réalisé auxcycles 4 et 7.

Le taux de réponse objective (ORR) par l’évaluation IRF a été de 75 % (76 des 102 patients de la population en intention de traiter [ITT]), et une réduction de la tumeur a été rapportée chez 94 % des patients. Le taux de rémission complète (CR) a atteint 33 % (34 des 102 patients de la population en ITT). La survie globale médiane (OS) a été de40,5 mois (la durée médiane de l’observation (temps jusqu’au décès ou dernier contact) après l’administration de la première dose a été de 35,1 mois (de 1,8-72,9+ mois). Le taux de survie globale à 5 ans a étéestimé à 41 % (IC à 95 % [31 % ; 51 %]). En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l’analyse indépendante des scans. Parmi ceux traités, 8 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique. Des résultats complémentaires sur l’efficacité sont présentésdans le Tableau 5.

Tableau 5 : Résultats relatifs à l’efficacité chez des patients atteints d’un lymphome hodgkinien récidivant ou réfractaire traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les

3 semaines

Meilleure réponse clinique (N = 102)

 

A l’analyse indépendante

 

IC à 95 %

 

 

(IRF) N (%)

 

 

Taux de réponse objective (CR +

 

76 (75)

 

64,9 ; 82,6

PR)

 

 

 

 

Rémission complète (CR)

34 (33)

24,3 ; 43,4

Rémission partielle (PR)

42 (41)

 

NA

Taux de contrôle de la maladie (CR

98 (96)

90,3 ; 98,9

+ PR + stabilisation de la maladie)

 

 

 

 

Durée de la réponse

 

Médiane à l’IRF

 

IC à 95 %

Taux de réponse objective (CR +

 

6,7 mois

 

3,6 ; 14,8

PR)a

 

 

 

10,8 ; NEb

Rémission complète (CR)

 

27,9 mois

 

Survie globale

 

 

 

IC à 95 %

Médiane

 

40,5 mois

 

28,7 ; 61,9

Taux de survie globale (OS) estimé à

 

41 %

 

31 % ; 51 %

5ans

a.La durée de la réponse a été comprise entre 1,2+mois et 43+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 9,0mois chez les patients chez qui une réponse objective (OR) a été identifiée.

b.Non estimable.

Une analyse exploratoire intra-patient a montré qu’environ 64 % des patients ayant un LH traités par le brentuximab vedotin dans l’étude clinique SG035-0003 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.

Sur les 35 patients (33 %) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l’instauration du traitement par le brentuximab vedotin a été rapportée chez 27 d’entre eux (77 %).

Les données ont été collectées chez des patients inclus dans une étude dephase 1 avec escalade de dose (n=15) et dans des études de pharmacologie clinique, et chez des patients inclus dans le programme compassionnel, présentant un LH récidivant ou réfractaire qui n’avaient pas bénéficié d’ASCT, et qui étaient traités avec 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines.

Les caractéristiques à l’inclusion des patients ont montré l'échec des polychimiothérapies antérieures (médiane de 3 avec un intervalle de 1 à 7) avant la première administration de brentuximab vedotin. Cinquante-neuf pour cent (59 %) de patients étaient à un stade avancé de la maladie (stade III ou IV) au diagnostic initial.

Les résultats des études dephase 1 et le suivi des patients en programme compassionnel ont montré, que pour les patients avec un LH réfractaire ou récidivant sans ASCT antérieure, des réponses cliniquement significatives ont pu être observées avec un taux de réponse objective, évalué par l’investigateur, de 54 % et un taux de rémission complète de 22 % après un traitement médian de

5 cycles de brentuximab vedotin.

Etude SGN35-005

L’efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin ont été évaluées dans une étude multicentrique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à 2 bras incluant 329 patients atteints d’un LH et ayant un risque de récidive ou de progression après une ASCT. Les patients atteints d’une maladie cérébro-méningée confirmée, notamment des antécédents de LEMP, étaient exclus de l’étude.

Les caractéristiques des patients sont précisées dans le tableau6. Sur les 329 patients, 165 ont été randomisés dans le bras detraitement et 164 ont été randomisés dans le brasplacebo. Dans l’étude, les patients devaient recevoir leur première dose après rétablissement de l’ASCT (de 30 à 45 jours après l’ASCT). Les patients étaient traités avec 1,8 mg/kg d’ADCETRIS ou un placebo correspondant, par voie intraveineuse sur 30 minutes, toutes les 3 semaines pendant un maximum de 16 cycles.

Les patients admissibles devaient présenter au moins l’un des facteurs de risque suivants :

LH réfractaire au traitement de premièreligne

LH récidivant ou progressif survenu < 12 mois après la fin du traitement de premièreligne

Atteinte extra-ganglionnaire au moment de la récidive pré-ASCT, notamment extension extra-ganglionnaire des ganglions dans les organes vitaux adjacents

Tableau 6 : Résumé des caractéristiques initiales des patients et de la maladie dans l’étude de phase 3 sur le LH post-ASCT

Caractéristiques des patients

 

Brentuximab vedotin

 

Placebo

 

 

N = 165

 

N = 164

Âge médian, ans (tranche)

 

33 ans (18-71)

 

32 ans (18-76)

Sexe

 

76H (46 %)/89F

 

97H (59 %)/67F (41 %)

Statut ECOG

(54 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(53 %)

(59 %)

(47 %)

(41 %)

(1 %)

 

 

Caractéristiques de la maladie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nombre médian de chimiothérapies

2 (2-8)

2 (2-7)

antérieures (intervalle)

 

 

 

 

 

 

Délai médian entre le diagnostic de LHet la

 

18,7 mo (6,1-204,0)

 

18,8 mo (7,4-180,8)

première dose (intervalle)

 

 

 

 

 

 

Stade au diagnostic initial du LH

 

 

 

 

 

 

Stade I

(1 %)

(3 %)

Stade II

(44 %)

(37 %)

Stade III

(29 %)

(27 %)

Stade IV

43 (26%)

(31 %)

Non connu

 

 

(1 %)

Statut du PET scan avant l’ASCT

 

 

 

 

 

 

FDG-AVID

(39 %)

(31 %)

FDG-NEGATIVE

(34 %)

(35 %)

NON REALISÉ

(27 %)

(34 %)

Atteinte extra-ganglionnaire au moment de

(33 %)

(32 %)

la récidive pré-ASCT

 

 

 

 

 

 

Symptômes de type Ba

(28 %)

(24 %)

Meilleure réponse au traitement de

 

 

 

 

 

 

rattrapage pré-ASCTb

 

 

 

 

 

 

Réponse complète

(37 %)

(38 %)

Réponse partielle

(35 %)

(34 %)

Réponse stable

(28 %)

(28 %)

Statut du LH à l’issue de la chimiothérapie

 

 

 

 

 

 

standard de première ligneb

 

 

 

 

 

 

Réfractaire

(60 %)

(59 %)

Réfractaire dans les < 12 mois

(32 %)

(33 %)

Récidivant dans les >=12 mois

13 (8 %)

13 (8 %)

a.Pour la maladie réfractaire ou dès progression ou récidive après le traitement de premièreligne.

b.Facteurs de stratification à la randomisation.

Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau7. Le critère d’évaluation primaire de la SSP a été atteint et affichait une différence de SSP médiane de 18,8 mois en faveur du bras de traitement.

Tableau 7 : résultats d’efficacité chez les patients atteints d’un LH à risque accru de récidive ou de progression après une ASCT et traités avec1,8 mg/kg de brentuximab vedotin toutes les 3 semaines

 

Brentuximab Vedotin

Placebo

Risque relatif stratifié

 

N = 165

N = 164

 

 

 

 

 

 

 

Médiane par IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Survie sans

42,9 mois

24,1 mois

(IC à 95 % [0,40, 0,81])

 

 

progressiona

(IC à 95 % [30,4, 42,9])

(IC à 95 % [11,5, -])

Test log-rank stratifié

 

 

 

 

 

 

P = 0,001

 

 

 

 

 

Médiane selon l’Investigateur

 

 

 

 

 

 

Non atteint

15,8 mois

0,5

 

(IC à 95% [26,4, -])

(IC à 95% [8,5, -])

(IC à 95% [0,36, 0,70])b

 

 

 

 

 

Nombre de décès (%)

 

Survie globale

 

 

 

28 (17)

25 (15)

1,15

 

(IC à 95 % [0,67, 1,97]

 

 

 

a.Au moment de la première analyse, le temps de suivi médian dans les deux bras était de 30mois [intervalle de 0 à 50].

b.Le test log-rank stratifié n’a pas étéréalisé pour la SSP selon l’Investigateur.

Les analyses de sous-groupe pré-spécifiées de la SSP selon l’IRF ont été réalisées en fonction de la meilleure réponse des patients au traitement de rattrapage pré-ASCT, le statut du LH après le traitement de première ligne, l’âge, le sexe, le poids initial, le statut de performance ECOG initial, le nombre de traitements avant l’ASCT, la région géographique, le statut PET pré-ASCT, les symptômes de type B après échec du traitement de premièreligne et le statut d’atteinte extra-ganglionnaire pré-ASCT. Les analyses ont montré une tendance constante à un bénéfice pour les patients sous brentuximab vedotin par rapport aux patients sous placebo, à l’exception des patients âgés de ≥ 65 ans (n = 8).

Aucune différence n’a été observée en termes de qualité de vie entre les bras de traitement et placebo. L’analyse de l’utilisation des ressources médicale(URM) a montré que les hospitalisations et les consultations externes, ainsi queles journées travaillées/autres activités manquées par les patients et les aidants, étaient moins élevées avec le brentuximab vedotin qu’avec le placebo chez les patients atteints de LH avec un risque accru de récidive.

Une analyse actualisée réalisée après 3 ans de suivi a montré une amélioration prolongée de la SSP selon l’IRF (RR = 0,58 [IC à 95 % (0,41, 0,81)]).

Analyses post hoc des facteurs de risque

Des analyses post hoc ont été réalisées pour évaluer l’impact du risque élevé (nombre de facteurs de risque) sur le bénéfice clinique(Tableau 8). Les facteurs de risque représentatifs pour ces analyses étaient :

LH survenu < 12 mois ou LH réfractaire au traitement de premièreligne

Meilleure réponse de RP ou de MS au dernier traitement derattrapage, déterminée par TDM et/ou PET scan

Atteinte extra-ganglionnaire à la récidive pré-ASCT

Symptômes de type B à la récidive pré-ASCT

Au moins deux traitements de rattrapage antérieurs.

Les résultats de ces analyses post hoc suggèrent un bénéfice clinique accru chez les patients avec au moins deux facteurs de risque mais aucune différence en fonction des facteurs de risque individuels. Aucun bénéfice n’a été observé en termes de SSP ou de SG chez les patients avec un facteur de risque de récidive ou de progression.

Tableau 8 : Résumé de la SSP selon l’IRF et de la SG selon le nombre de facteurs de risque dans l’étude de phase 3 sur le LH post-ASCT

Survie sans progression selon l’IRF

 

Nombre de facteurs de

Nombre de facteurs de

Nombre de facteurs de

 

risque = 1

risque ≥ 2

 

risque ≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

Vedotin

N = 28

Vedotin

 

N = 136

Vedotin

N = 84

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

N = 144

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nombre de

9 (43)

7 (25)

51 (35)

 

68 (50)

32 (39)

49 (58)

patients

 

 

 

 

 

 

 

dont la

 

 

 

 

 

 

 

maladie a

 

 

 

 

 

 

 

progressé ou

 

 

 

 

 

 

 

qui sont

 

 

 

 

 

 

 

décédésa (%)

 

 

 

 

 

 

 

Risque

1,65

 

0,49

 

 

0,43

 

relatif

(IC à 95 % [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

 

stratifié

(IC à 95 % [0,34, 0,71])

(IC à 95 % [0,27, 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Survie globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nombre de facteurs de

Nombre de facteurs de

Nombre de facteurs de

 

risque = 1

risque ≥ 2

 

risque ≥ 3

 

Brentuximab

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

Placebo

 

Vedotin

N = 28

Vedotin

 

N = 136

Vedotin

N = 84

 

N = 21

N = 144

 

 

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nombre de

5 (24)

1 (4)

23 (16)

 

24 (18)

15 (18)

16 (19)

décèsc (%)

 

 

 

 

 

 

 

Risque

7,94

 

0,94

 

 

0,92

 

relatif

(IC à 95 % [0,93, 68,06])b

 

 

 

 

 

stratifié

(IC à 95 % [0,53, 1,67])

(IC à 95 % [0,45, 1,88])

a.Décès sans progression antérieure ou plusieurs visites d’évaluation manquées.

b.Indique les résultats de l’analyse non stratifiée.

c.Les événements sont les décès de toutes causes.

Au moment de l’analyse actualisée(3 ans de suivi) chez les patients avec au moins 2 facteurs de risque, le risque relatif pour la SSP selon l’IRF était de 0,49 (IC à 95 % [0,34, 0,71]) et le risque relatif pour la SSP selon l’investigateur était de 0,41 (IC à 95 % [0,29, 0,58]) (voir Figures 1 et 2).

Figure 1 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l’IRF chez les patients avec ≥ 2 facteurs de risque

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la SSP selon l’investigateur chez les patients avec ≥ 2 facteurs de risque

Etude SGN35-006 (étude de retraitement)

L’efficacité du retraitement par brentuximab vedotin chez les patients précédemment répondeurs (CR ou PR) au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée dans une étude de phase 2,en ouvert, multicentrique. Vingt patients atteints d’un LH récidivant ou réfractaire ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg d’ADCETRIS administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles reçus a été de 7 (de 2-37 cycles). Sur les 20 patients évaluables atteints d’un LH et retraités par brentuximab vedotin, une CR a été rapportée pour 6 d’entre eux (30 %) et une PR pour 6 d’entre eux (30 %) avec un ORR de 60 %. La durée médiane de la réponse a été respectivement de 9,2 et 9,4mois chez les patients ayant atteint une OR (CR+PR) et une CR.

Lymphome anaplasique à grandes cellules systémique

Etude SG035-0004

L’efficacité et la tolérance du brentuximab vedotin en monothérapie ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique à bras unique (étude SG035-0004) menée chez 58 patients atteints d’un LAGCs récidivant ou réfractaire. Se reporter au Tableau 9 ci-dessous qui récapitule les caractéristiques à l’inclusion des patients et de la maladie.

Tableau 9 : Résumé des caractéristiques des patients et de la pathologie dans l’étude dephase 2 sur le LAGC systémique récidivant ou réfractaire

Caractéristiques des patients

 

N =58

Age médian, ans (intervalle)

 

52 ans (14-76)

Sexe

 

33H (57 %)/25F (43 %)

Statut ECOGa

 

 

19 (33 %)

38 (66 %)

ASCT antérieure

15 (26 %)

schémas chimiothérapeutiques antérieurs (intervalle)

2 (1-6)

Affection exprimant le CD30 confirmée par l’histologie

57 (98 %)

LAGCs ALK négatif

42 (72 %)

Caractéristiques de la pathologie

 

 

 

 

 

Primitive réfractaire au traitement de première ligneb

36 (62 %)

Réfractaire au traitement le plus récent

29 (50 %)

En rechute avec le traitement le plus récent

29 (50 %)

Symptômes de type B à l’inclusion

17 (29 %)

Stade III au diagnostic initial

8 (14 %)

Stade IV au diagnostic initial

21 (36 %)

a.L’indice des performances ECOG en conditions initiales était de 2 chez un patient, ce qui n’était pas autorisé par le protocole et a été saisi en tant que «critère d’inclusion non respecté ».

b.Le LAGCs primitif réfractaire est défini comme une absence de rémission complète ou une progression dans les 3 mois qui suivent la fin du traitement de première ligne.

Le délai médian entre le diagnostic initial de LAGCs et l’administrationde la première dose de brentuximab vedotin a été de 16,8 mois.

Dix (10) patients (17 %) ont reçu 16 cycles de traitement par le brentuximab vedotin, et le nombre médian de cycles reçus a été de 7 (de 1-16).

La réponse au traitement par le brentuximab vedotin a été évaluée par un Centre d’Analyse Indépendant (IRF) en utilisant les Critères de réponse révisés pour le lymphome malin (Cheson, 2007). L’évaluation de la réponse au traitement a reposé sur des examens d’imagerie par CT scan spiralé du thorax, du cou, de l'abdomen et du pelvis, des examens d’imagerie par PET scan et les données cliniques. Les évaluations de la réponse ont été effectuées auxcycles 2, 4, 7, 10, 13 et 16, un examen d’imagerie par PET scan étant réalisé auxcycles 4 et 7.

Le Taux de réponse objective (ORR) selon l’évaluation de l’IRF a atteint 86 % (50 des 58 patients de la population en ITT). Le taux de CR a été de 59 % (34 des 58 patients de la population en ITT), et une réduction de la tumeur a été rapportée chez 97 % des patients. La survie globale à 36 mois a été estimée à 63 % (durée médiane de l’observation (temps jusqu’au décès ou dernier contact) après l’administration de la première dose : 33,4 mois). En règle générale, les conclusions des investigateurs sont concordantes avec l’analyse indépendante des scans. Parmi ceux traités, 9 patients répondeurs ont par la suite reçu une greffe de cellules souches allogénique et 7autres patients répondeurs une greffe autologue de cellules souches. Des résultats complémentaires sur l’efficacité sont présentés dans le Tableau 10.

Tableau 10 : Résultats relatifs à l’efficacité chez des patients atteints d’un LAGCs

récidivant ou réfractaire traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines

Meilleure réponse clinique (N = 58)

 

A l’analyse indépendante

 

IC à 95 %

 

 

(IRF), N (%)

 

 

Taux de réponse objective

 

50 (86)

 

74,6 ; 93,9

(CR+PR)

 

 

 

 

Rémission complète (CR)

34 (59)

44,9 ; 71,4

Rémission partielle (PR)

16 (28)

 

NA

Taux de contrôle de la maladie (CR

52 (90)

78,8 ; 96,1

+ PR + stabilisation de la maladie)

 

 

 

 

Durée de la réponse

 

Médiane à l’IRF

 

IC à 95 %

Taux de réponse objective (CR +

 

13,2

 

5,7 ; NEb

PR)a

 

 

 

 

Rémission complète (CR)

 

Non atteinte

 

13,0 ; NE

Survie globale

 

Médiane

 

IC à 95 %

Médiane

 

Non atteintec

 

21,3 ; NE

a.La durée de la réponse a été comprise entre 0,1+mois et 21,7+ mois, et la durée médiane du suivi après l'administration de la première dose a été de 11,8 mois chez les patients chez qui une réponse objective (OR) a été identifiée.

b.Non estimable.

c.Le taux de survie globale à 36 mois a été estimé à63 % (durée médiane de l’observation (temps jusqu’au décès ou dernier contact) après l’administration de la première dose: 33,4 mois).

Une analyse exploratoire intra-patient a montré qu’environ 69 % des patients ayant un LAGCs traités par le brentuximab vedotin dans l’étude clinique SG035-004 ont tiré un bénéfice clinique accru objectivé par une prolongation de la survie sans progression (SSP) par comparaison à la dernière intervention thérapeutique à laquelle ils avaient été exposés.

Sur les 17 patients (29 %) qui présentaient des symptômes initiaux de type B, une résolution de tous ces symptômes après un délai médian de 0,7 mois après l’instauration du traitement par le brentuximab vedotin a été rapportée chez 14 d’entre eux (82 %).

Etude SGN35-006 (étude de retraitement)

L’efficacité du retraitement par brentuximab vedotin chez les patients précédemment répondeurs (CR ou PR) au traitement par brentuximab vedotin a été évaluée dans une étude de phase 2,en ouvert, multicentrique. Sept patients atteints d’un LAGCs récidivant ont reçu une dose initiale de 1,8 mg/kg et un patient a reçu une dose initiale de 1,2 mg/kg d’ADCETRIS administré par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines. Le nombre médian de cycles reçus a été de 8,5 (de 2-30 cycles). Sur les 8 patients atteints de LAGCs, 3 ont été retraitésdeux fois, soit un total de 11 retraitements. Suite au retraitement par brentuximab vedotin, une CR a été rapportée pour 6 patients (55 %) et une PR pour 4 patients (36 %), avec un ORR de 91 %. La durée médiane de la réponse a été respectivement de 8,8 et 12,3 mois chez les patients ayant atteint une OR (CR+PR) et une CR.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Adcetris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du Lymphome d’Hodgkin et dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché «conditionnelle » a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des données supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du brentuximab vedotin a été évaluée dans le cadre des études dephase 1 et au cours d’une analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des données générées chez 314 patients. Dans tous les essais cliniques, le brentuximab vedotin a été administré en perfusion intraveineuse.

En règle générale, les concentrations maximales en brentuximab vedotin ont été mesurées à la fin de la perfusion ou lors d’un point de prélèvement le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multiexponentielle des concentrations sériques en ADC a été observée, la demi-vie terminale étant de 4 à 6 jours environ. Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose. Une accumulation minimale à nulle de l’ADC a été observée en cas d’administration de doses multiples lors de chaque cycle de 3semaines, une observation qui concorde avec l’estimation de la demi-vie. Dans une étude de phase 1, la Cmax et l’ASC de l’ADC ont atteint environ 31,98 μg/ml et

79,41 μg/ml x jour, respectivement, après l’administration d’une dose unique de 1,8 mg/kg.

La MMAE est le principal métabolite du brentuximab vedotin. Dans une étude dephase 1, les valeurs

médianes de la Cmax, de l’ASC et du Tmax de la MMAE ont été d’environ 4,97 ng/ml,

37,03 ng/ml x jour et 2,09 jours, respectivement, après l’administration de l’ADC à une dose unique de 1,8 mg/kg. L’exposition à la MMAE a diminué après administrations multiples de brentuximab vedotin, 50 % à 80 % environ des niveaux d’exposition atteints après la première dose étant observés avec les doses ultérieures. La MMAE est ensuite métabolisée essentiellement enun métabolite de puissance équivalente ; toutefois, son exposition est inférieure à celle de la MMAE. Ainsi, il est peu probable qu’il contribue de manière importante aux effets systémiques de la MMAE.

Au cours du premier cycle, un niveau d’exposition élevé à la MMAE a été associé à une diminution du nombre absolu de neutrophiles.

Distribution

In vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines est comprise entre 68% et 82 %. Il est peu probable que la MMAE déplace les médicaments fortement fixés aux protéines ou soit déplacée par ceux-ci. Des études in vitro ont indiqué que la MMAE est un substrat de la P- glycoprotéine et qu’elle n’est pas un inhibiteur de cette protéine aux concentrations cliniques.

Chez l’Homme, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre des concentrations a été de 6-10l pour l’ADC. Sur la base de l’évaluation de la PK de population, le volume apparent de distribution de la MMAE a été estimé à 7,37l et 36,4 l (VM et VMP, respectivement).

Métabolisme

L’ADC est théoriquement catabolisé comme une protéine, avec recyclage ou élimination des acides aminés constitutifs.

Les études in vivo chez l’animal et l’Homme suggèrent que seule une faible fraction de la MMAE libérée à partir du brentuximab vedotin est métabolisée. Les taux plasmatiques de métabolites de la MMAE n’ont pas été mesurés. Au moins un des métabolites de la MMAE s’est révélé actifin vitro.

La MMAE est un substrat du CYP3A4 et peut également être un substrat du CYP2D6. Les donnéesin vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE consiste principalement en une oxydation par le CYP3A4/5. D’après les études effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains, la MMAE inhibe le CYP3A4/5 à des concentrations nettement plus élevées que celles utilisées dans un cadre clinique. La MMAE n’inhibe pas les autres isoformes.

La MMAE n’induit aucune des enzymes majeures du CYP450 dans les cultures primaires d’hépatocytes humains.

Élimination

L’ADC est éliminé par catabolisme. La clairance et la demi-vie ont été respectivement estimées à 1,457 l/jour et 4-6 jours.

L’élimination de la MMAE est conditionnée par son taux de libération à partir de l’ADC. La clairance et la demi-vie apparentes de la MMAE ont été respectivement de 19,99 l/jour et 3-4 jours.

Une étude de l’excrétion a été effectuée chez des patients ayantreçu une dose de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Environ 24 % de la dose totale de la MMAE du brentuximab vedotin administrée en perfusion a été retrouvée dans les urines et les selles sur une période de 1semaine. La proportion de la MMAE détectée dansles selles a été de l'ordre de 72%. La quantité excrétée dans les urines a été plus basse (28 %).

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Une analyse PK de population a montré que la concentration sérique en albumine en conditions initiales représente une covariable significative de la clairance de la MMAE. Cette analyse a indiqué que la clairance de la MMAE est 2 fois plus faible quand les concentrations sériques en albumine sont basses <3,0 g/dl que lorsqu’elles se situent dans un intervalle de valeur normal.

Insuffisance hépatique

Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab vedotin et de la MMAE après l’administration de 1,2 mg/kg d’ADCETRIS à des patients insuffisants hépatiques légers (Child-Pugh A ; n=1), modérés (Child-Pugh B ; n=5) et sévères (Child-Pugh C ; n=1). Comparativement aux patients ayant une fonction hépatique normale, l’exposition à la MMAE a été augmentée d’environ 2,3 fois (IC 90 % ; 1,27-4,12) chez les patients insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Une étude a évalué la pharmacocinétique du brentuximab vedotin et de la MMAE après l’administration de 1,2 mg/kg d’ADCETRIS à des patients insuffisants rénaux légers (n=4), modérés (n=3) et sévères (n=3). Comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale, l’exposition à la MMAE a été augmentée d’environ 1,9 fois (IC 90 % ; 0,85-4,21) chez les patients insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min). Aucun effet n’a été observé chez les insuffisants rénaux légers ou modérés.

Sujets âgés

Les études cliniques sur le brentuximab vedotin n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu'il soit possible de déterminer si leur réponse diffère de celle décrite chez des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Les études cliniques sur le brentuximab vedotin n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans pour qu’il soit possible de déterminer si leur profil PK diffère de celui décrit chez des patients adultes.

5.3Données de sécurité préclinique

L’étude in vivo du micronucléus de moelle osseuse chez le rat a indiqué que la MMAE a des propriétés aneugènes. Ces résultats sont cohérents avec l’effet pharmacologique de la MMAE sur l’appareil mitotique (perturbation du réseaude microtubules) des cellules.

Les effets du brentuximab vedotin sur la fertilité chez l’homme et la femme n’ont pas été étudiés. Toutefois, les résultats des études de toxicité à doses répétées menées chez le rat indiquent que le

brentuximab vedotin est susceptible d’affecter la fonction reproductrice et la fertilité chez les mâles. Une atrophie et une dégénérescence testiculaires ont été observées. Ces modifications ont été partiellement réversibles après une période sans traitement de 16 semaines.

Des effets du brentuximab vedotin sur le développement embryo-fœtal ont été observés sur des rats femelles gravides.

Une déplétion lymphoïde et du thymus ont été décrites dans des études précliniques. Ces résultats sont cohérents avec l’effet de désorganisation du réseau des microtubules des cellules causé par la MMAE.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Acide citrique monohydraté Citrate de sodium dihydraté α,α-Tréhalose dihydraté Polysorbate 80

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, excepté ceux mentionnés en rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

4 ans.

Après reconstitution/dilution, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2°C-8°C.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de type I muni d’un bouchon en caoutchouc butylé et d’une capsule amovible en aluminium/plastique, contenant 50 mg de poudre.

Boîte de 1 flacon.

6.6Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Précautions générales

Les procédures relatives à une manipulation et une élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être respectées.

Des techniques aseptiques appropriées doivent être utilisées durant la manipulation de ce médicament.

Instructions pour la reconstitution

Chaque flacon à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d’eau pour préparations injectables, à une concentration finale de 5 mg/ml. Chaque flacon contient un surplus de 10% ce qui fait 55 mg d’ADCETRIS par flacon et un volume total reconstitué de 11 ml.

1.Diriger le jet d’eau pour préparations injectables vers la paroi du flacon et non pas directement sur l’agglomérat ou sur la poudre.

2.Tourner doucement par rotation le flacon pour aider à la dissolution. NE PAS SECOUER.

3.La solution reconstituée dans le flacon est une solution incolore limpide à légèrement opalescente au pH final de 6,6.

4.La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence toute particule étrangère et/ou décoloration. Dans l’un ou l’autre de ces cas, jeter le médicament.

Préparation de la solution pour perfusion

La quantité appropriée d’ADCETRIS reconstituée doit être prélevée à partir du (ou des) flacon(s) et ajoutée à une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 9mg/ml (0,9 %) de façon à obtenir une concentration finale en ADCETRIS de 0,4-1,2 mg/ml. Le volume de diluant recommandé est de 150 ml. La solution d’ADCETRIS reconstituée peut également être diluée avec une solution injectable de dextrose à 5 % ou de Ringer lactate.

Inverser doucement la poche pour mélanger la solution contenant ADCETRIS. NE PAS SECOUER.

Toute partie du produit restante dans le flacon après prélèvement du volume à diluer, doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.

Ne pas ajouter d’autres médicaments à la solution pour perfusion d’ADCETRIS ainsi préparée ou à la tubulure de perfusion intraveineuse. Après l’administration, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %), de dextrose à 5 % ou de Ringer lactate.

Après la dilution, perfuser immédiatement la solution d’ADCETRIS au débit recommandé.

La durée totale de conservation de la solution depuis la reconstitution jusqu’à la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures.

Détermination de la dose :

Calcul effectué pour déterminer le volume total de solution reconstituée d’ADCETRIS (ml) à diluer (voir rubrique 4.2) :

Remarque : Si le poids du patient dépasse 100 kg, utiliser 100 kg pour le calcul de la dose. La dose maximale recommandée est de 180 mg.

Calcul effectué pour déterminer le nombre total de flacons d’ADCETRIS nécessaires :

Tableau 11 : Exemples de calcul pour des patients recevant la dose recommandée d’ADCETRIS (1,8 mg/kg) dont le poids est compris entre 60 kg et 120 kg

Poids

Dose totale =

Volume total à diluerb = dose

Nombre de flacons

du

poids du patient

totale divisée par la

requis =

patient

multiplié par la dose

concentration de la solution

volume total à diluer

(kg)

recommandée

reconstituée [5 mg/ml])

divisé par le volume total

 

[1,8 mg/kga])

 

par flacon [10 ml/flacon])

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 flacons

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 flacons

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 flacons

120 kgc

180 mgd

36 ml

3,6 flacons

a.En cas de réduction de la dose, utiliser 1,2 mg/kg pour effectuer le calcul.

b.A diluer avec 150 ml de solvant et à administrer en perfusion intraveineuse sur 30 minutes toutes les 3 semaines.

c.Si le poids du patient dépasse 100 kg, la dose doit être calculée en utilisant 100 kg.

d.La dose maximale recommandée est de 180 mg.

Elimination

Les flacons d’ADCETRIS sont à usage unique.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemark

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/12/794/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 25 octobre 2012

Date de renouvellement de l’autorisation : 21 octobre 2016

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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