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Adcirca (Tadalafil Lilly) (tadalafil) – Résumé des caractéristiques du produit - G04BE08

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentAdcirca (Tadalafil Lilly)
Code ATCG04BE08
Substancetadalafil
FabricantEli Lilly Nederland B.V.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADCIRCA 20 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 20 mg de tadalafil.

Excipient à effet notoire :

Chaque comprimé pelliculé contient 233 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Les comprimés pelliculés sont oranges en forme d'amande, avec l’inscription « 4467 » sur l’une des faces.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

ADCIRCA est indiqué chez l’adulte dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients en classe fonctionnelle II et III selon la classification de l’OMS, afin d’améliorer la capacité à l’effort (voir rubrique 5.1).

L’efficacité a été démontrée dans l’HTAP idiopathique et dans l’HTAP associée à une connectivite.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et contrôlé uniquement par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints d’hypertension pulmonaire.

Posologie

La posologie recommandée est de 40 mg (2 x 20 mg) en une prise quotidienne avec ou sans prise de nourriture.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée, une posologie initiale de 20 mg, une fois par jour, est recommandée. Selon l’efficacité et la tolérance individuelle, la posologie peut être augmentée jusqu’à 40 mg une fois par jour. L’utilisation du tadalafil n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

L’expérience clinique étant limitée à des doses uniques de 10 mg, chez les patients atteints de cirrhose hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), une posologie initiale de 20 mg une fois par jour peut être envisagée. Une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque est préconisée si le tadalafil est prescrit. Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-

Pugh, classe C) n’ont pas été étudiés et par conséquent l’administration de tadalafil n’est pas recommandée dans ces cas (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’ADCIRCA dans la population pédiatrique n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites à la rubrique 5.1.

Mode d’administration

Voie orale.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infarctus du myocarde récent, durant les 90 jours suivant l’épisode aigu.

Hypotension sévère (< 90/50 mmHg).

-Lors des essais cliniques, il a été montré que le tadalafil potentialisait l'effet hypotenseur des dérivés nitrés. Cet effet résulterait de l’action conjuguée des dérivés nitrés et du tadalafil sur la GMPc et la formation de monoxyde d’azote. L’administration de tadalafil est donc contre- indiquée chez les patients qui reçoivent des dérivés nitrés quelle que soit la forme d’administration (voir rubrique 4.5).

L’administration concomitante d’inhibiteurs de PDE5, tels que le tadalafil, avec les stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée en raison du risque d’hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

Patients ayant une perte de la vision d’un œil liée à une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet événement ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Atteintes cardiovasculaires

Les pathologies cardiovasculaires suivantes étaient des critères de non inclusion dans les études cliniques menées dans l’HTAP :

-valvulopathie aortique et mitrale cliniquement significative

-péricardite constrictive

-cardiomyopathie restrictive ou congestive

-dysfonction ventriculaire gauche significative

-arythmie grave et non contrôlée

-coronaropathie symptomatique

-hypertension systémique non contrôlée.

Dans la mesure où il n’existe pas de données cliniques sur la tolérance du tadalafil chez les patients présentant de telles pathologies, l’utilisation de tadalafil n’est pas recommandée.

Les vasodilatateurs pulmonaires peuvent induire une aggravation cardiovasculaire en cas de maladie veino-occlusive pulmonaire. En l’absence de donnée clinique avec tadalafil chez des patients atteints de maladie veino-occlusive, l’administration de tadalafil chez ces patients n’est pas recommandée. En cas d’apparition de symptômes d’œdème pulmonaire lors de l’administration de tadalafil, il convient d’évoquer l’existence d’une maladie veino-occlusive pulmonaire sous-jacente.

Le tadalafil a des propriétés vasodilatatrices systémiques qui peuvent engendrer une baisse transitoire de la pression artérielle systémique. La précaution est requise du fait du risque de survenue d’effets délétères liés aux propriétés vasodilatatrices du tadalafil, chez les patients présentant certaines pathologies sous-jacentes, telles qu’une obstruction sévère de la voie d'éjection du ventricule gauche, une déplétion hydrique, une hypotension orthostatique ou couchée.

Chez certains patients recevant des alpha1 bloquants, l’administration concomitante de tadalafil peut conduire à une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5). L’administration simultanée de tadalafil et de doxazosine n’est donc pas recommandée.

Atteintes ophtalmiques

Des anomalies visuelles et des cas de NOIAN (neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique) ont été rapportés à la suite de la prise de tadalafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5. Les analyses des données observationnelles suggèrent une augmentation du risque de NOIAN aigüe après administration de tadalafil ou d’autres inhibiteurs de la PDE5 chez les hommes présentant une dysfonction érectile. Ce risque peut concerner tous les patients exposés au tadalafil. Par conséquent, les patients doivent être avertis que, en cas d’anomalie visuelle soudaine, ils doivent arrêter la prise d’ADCIRCA et consulter immédiatement un médecin (voir rubrique 4.3). Les patients présentant des troubles héréditaires dégénératifs connus de la rétine comme la rétinite pigmentaire n’ont pas été inclus dans les études cliniques, par conséquent, l’utilisation du tadalafil chez ces patients n’est pas recommandée.

Diminution ou perte soudaine de l’audition

Des cas de perte soudaine de l’audition ont été rapportés suivant l’utilisation de tadalafil. Bien que des facteurs de risque associés étaient présents dans certains cas (tels que l’âge, un diabète, une hypertension, des antécédents de diminution de l’audition ou des maladies du tissu conjonctif associées), les patients doivent être avertis qu’ils doivent consulter rapidement un médecin en cas de diminution ou de perte soudaine de l’audition.

Insuffisances rénale et hépatique

Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil (AUC), et compte tenu de l’expérience clinique limitée et de l’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Les patients atteints de cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, Classe C) n’ont pas été étudiés et, par conséquent, l’administration de tadalafil n’est pas recommandée dans ces situations.

Priapisme et malformation anatomique du pénis

Des cas de priapisme ont été rapportés chez les hommes traités par des inhibiteurs de la PDE5. Les patients ayant des érections d’une durée de 4 heures ou plus doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin immédiatement. La persistance du priapisme peut être à l’origine de lésions du tissu pénien et d’une impuissance permanente.

Le tadalafil doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une malformation anatomique du pénis (comme une angulation, une sclérose des corps caverneux ou une maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des pathologies susceptibles de les prédisposer au priapisme (comme une drépanocytose, un myélome multiple ou une leucémie).

Utilisation avec des inhibiteurs ou des inducteurs du CYP3A4

Chez les patients prenant de manière chronique des inducteurs puissants du CYP3A4, tels que la rifampicine, l’utilisation de tadalafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Chez les patients prenant de manière concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole ou le ritonavir, l’utilisation du tadalafil n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Traitements de la dysfonction érectile

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’association du tadalafil à d'autres inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres traitements des troubles de la fonction érectile n'ont pas été étudiées. Les patients devront être informés de ne pas prendre ADCIRCA avec de tels traitements.

Prostacycline et analogues

L’efficacité et la tolérance du tadalafil administré en association à la prostacycline ou à ses analogues n’ont pas été étudiées lors des études cliniques contrôlées. La prudence est donc recommandée en cas d’administration concomitante.

Bosentan

L’efficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentan n’a pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Lactose

ADCIRCA contient du lactose monohydraté. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une déficience en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose- galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets d'autres substances sur le tadalafil

Inhibiteurs du cytochrome P450

Antifongiques azolés (ex. le kétoconazole)

En présence de kétoconazole (200 mg par jour), l’exposition (AUC) au tadalafil (10 mg) en dose

unique a été multipliée par 2 et la Cmax majorée de 15 % par rapport aux valeurs de l’AUC et de la Cmax observées sous tadalafil seul. A la dose de 400 mg par jour de kétoconazole, l’exposition (AUC) au

tadalafil (20 mg) en dose unique a été multipliée par 4 et la Cmax majorée de 22 %.

Antiprotéases (ex. le ritonavir)

Le ritonavir (200 mg deux fois par jour), inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 et du CYP2D6, a multiplié par 2 l’exposition (AUC) au tadalafil (20 mg) en dose unique, sans modification de la Cmax. Le ritonavir (500 mg ou 600 mg deux fois par jour) a augmenté l’exposition (AUC) au tadalafil

(20 mg) en dose unique de 32 % et a diminué la Cmax de 30 %.

Inducteurs du cytochrome P450

Antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 (ex. le bosentan)

Le bosentan (125 mg deux fois par jour), un substrat des CYP2C9 et CYP3A4 et inducteur modéré des CYP3A4, CYP2C9 et potentiellement du CYP2C19, a réduit l’exposition systémique au tadalafil

(40 mg une fois par jour) de 42 % et la Cmax de 27 % lors de l’administration concomitante en doses répétées. L’efficacité du tadalafil chez les patients déjà traités par bosentan n’a pas été démontrée de façon concluante (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tadalafil n’a pas modifié l’exposition (AUC et Cmax) du bosentan ou de ses métabolites.

La tolérance et l’efficacité de l’association du tadalafil avec les autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline-1 n’ont pas été étudiées.

Antibiotiques (ex. la rifampicine)

La rifampicine (600 mg par jour), inducteur du CYP3A4, a diminué l’AUC du tadalafil de 88 % et la Cmax de 46 % par rapport aux valeurs de l’AUC et de la Cmax déterminées pour le tadalafil seul à la dose de 10 mg.

Effets du tadalafil sur d’autres médicaments

Dérivés nitrés

Les études cliniques ont montré que le tadalafil (5, 10 et 20 mg) majorait les effets hypotenseurs des dérivés nitrés. Cette interaction a duré plus de 24 heures et n’était plus détectable 48 heures après la dernière dose de tadalafil. L’administration de tadalafil à des patients qui reçoivent des dérivés nitrés quelle que soit la forme d’administration est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Antihypertenseurs (y compris les inhibiteurs calciques)

L’administration concomitante de doxazosine (4 mg et 8 mg par jour) et de tadalafil (5 mg en dose quotidienne et 20 mg en dose unique) augmente de manière significative l’effet hypotenseur de cet alpha-bloquant.

Cet effet peut se prolonger pendant au moins douze heures et se manifester par des symptômes tels que des syncopes. Par conséquent, cette association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Dans des études d’interactions réalisées chez un nombre limité de volontaires sains, ces effets n’ont pas été rapportés avec l’alfuzosine ou la tamsulosine.

Le risque d’augmentation de l’effet hypotenseur en cas d’association de tadalafil (10 et 20 mg) avec les antihypertenseurs a été évalué au cours d’études de pharmacologie clinique. Les classes majeures d’antihypertenseurs ont été étudiées soit en monothérapie, soit en association. Des baisses plus importantes de la pression sanguine ont été observées chez les patients prenant plusieurs agents antihypertenseurs et dont l’hypertension n’était pas correctement contrôlée comparé aux patients dont la pression sanguine était bien contrôlée et pour qui la diminution de pression sanguine était minime et similaire à celle des sujets sains. Chez les patients traités simultanément par des antihypertenseurs, le tadalafil 20 mg peut induire une baisse de la pression artérielle, qui (à l’exception de la doxazosine, voir ci-dessus) est, généralement mineure et vraisemblablement sans conséquence clinique.

Riociguat

Les études précliniques ont montré une majoration de l’effet hypotenseur systémique lorsque les inhibiteurs des PDE5 étaient associés avec le riociguat. Dans les études cliniques, il a été démontré que le riociguat augmentait les effets hypotenseurs des inhibiteurs des PDE5. Il n’a pas été mis en évidence de bénéfice de l’association dans la population étudiée. L’utilisation concomitante du riociguat avec les inhibiteurs des PDE5, tels que le tadalafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Alcool

Les concentrations en alcool n'ont pas été affectées par l'administration concomitante de tadalafil à la dose de 10 mg ou de 20 mg. De plus, aucune modification des concentrations de tadalafil n'a été observée après l'absorption concomitante d'alcool. Le tadalafil (à la dose de 20 mg) n’a pas augmenté l’effet hypotenseur induit par l’alcool (à la dose de 0,7 g/kg soit approximativement 180 ml d’alcool à 40 % [vodka] chez un homme de 80 kg), mais chez certains sujets, des sensations de vertiges en position debout et une hypotension orthostatique ont été observées. Le tadalafil (à la dose de 10 mg) n’a pas augmenté l’effet de l’alcool sur les fonctions cognitives.

Substrats du CYP1A2 (ex. la théophylline)

L'administration concomitante de tadalafil 10 mg et de théophylline (un inhibiteur non sélectif de la phosphodiestérase) n'a entraîné aucune interaction pharmacocinétique. Le seul effet pharmacodynamique rapporté a été une légère augmentation (3,5 battements/min) de la fréquence cardiaque.

Substrats du CYP2C9 (ex. la warfarine-R)

Le tadalafil (à la dose de 10 mg et de 20 mg) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur l'exposition systémique (AUC) à la warfarine-S ou à la warfarine-R (substrat du CYP2C9), et n'affecte pas les changements du taux de prothrombine induits par la warfarine.

Acide acétylsalicylique

Le tadalafil (10 mg et 20 mg) ne potentialise pas l'augmentation du temps de saignement provoquée par l'acide acétylsalicylique.

Substrats des glycoprotéines P (ex. la digoxine)

Le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois par jour) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.

Contraceptifs oraux

A l’état d’équilibre, le tadalafil (à la dose de 40 mg une fois par jour) a augmenté l’exposition systémique à l’éthinylœstradiol (AUC) de 26 % et la concentration maximale Cmax de 70 % par rapport aux contraceptifs oraux administrés avec le placebo. Il n’a pas été mis en évidence d’effet statistiquement significatif du tadalafil sur le levonorgestrel, ce qui suggère que l’effet sur l’éthinylœstradiol est dû à l’inhibition de la sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la signification clinique de cette hypothèse reste incertaine.

Terbutaline

Une augmentation de l’AUC et de la Cmax similaire à celle observée avec l’éthinylœstradiol peut être attendue lors d’une administration orale de terbutaline, probablement du fait de l’inhibition de la sulfatation intestinale par le tadalafil. Cependant la signification clinique de cette hypothèse reste incertaine.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du tadalafil chez la femme enceinte sont limitées. Les études chez l'animal ne révèlent pas d'effets nocifs, directs ou indirects, sur le déroulement de la grossesse, le développement de l'embryon/du fœtus, l’accouchement et le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de tadalafil pendant la grossesse.

Allaitement

Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré que le tadalafil était excrété dans le lait. Le risque d’exposition du nourrisson ainsi allaité ne peut pas être exclu. ADCIRCA ne doit pas être utilisé chez la femme qui allaite.

Fertilité

Des effets pouvant être indicateur d’une altération de la fertilité ont été observés chez des chiens. Deux études cliniques suggèrent que ces effets sont peu probables chez l’Homme, bien qu’une diminution de la concentration du sperme ait été observée chez certains hommes (voir rubriques 5.1 et 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADCIRCA a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Bien que la fréquence des sensations vertigineuses rapportées dans le bras placebo et le bras tadalafil des études cliniques ait été similaire, les patients doivent connaître la manière dont ils réagissent à ADCIRCA avant de conduire un véhicule ou d’utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, ayant eu lieu chez 10 % ou plus des patients inclus dans le groupe de sujets traités par tadalafil 40 mg, étaient les céphalées, les nausées, les douleurs dorsales, la dyspepsie, les bouffées vasomotrices, les myalgies, l’inflammation du nasopharynx et les douleurs des membres. Les effets indésirables rapportés étaient transitoires, et généralement d'intensité légère ou modérée. Il existe peu de données sur les effets indésirables chez les patients de plus de 75 ans.

Dans l’étude pivot contrôlée versus placebo conduite avec ADCIRCA dans le traitement de l’HTAP, un total de 323 patients ont été traités par ADCIRCA à des doses comprises entre 2,5 mg et 40 mg une

fois par jour et 82 patients ont été traités par du placebo. La durée du traitement était de 16 semaines. La fréquence totale des arrêts dus à des effets indésirables était faible (ADCIRCA 11 %, placebo

16 %). Trois cent cinquante-sept (357) sujets ayant terminé l’étude pivot ont été inclus dans une étude de suivi à long terme. Les doses étudiées était 20 mg et 40 mg une fois par jour.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau ci-dessous présente les effets indésirables observés dans l’étude clinique contrôlée versus placebo chez des patients souffrant d’HTAP et traités par ADCIRCA. Certains effets indésirables rapportés lors des études cliniques et/ou après commercialisation du tadalafil dans le traitement de la dysfonction érectile chez l’homme ont également été inclus dans le tableau. Ces événements ont été soit classés en « fréquence indéterminée » lorsque la fréquence chez les patients atteints d’HTAP ne pouvait être estimée à partir des données disponibles, soit classés dans l’une des fréquences, se basant sur les données cliniques issues de l’étude pivot contrôlée versus placebo d’ADCIRCA.

Estimation de fréquence : Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Très fréquent

 

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

 

 

 

 

 

indéterminée1

 

 

 

 

 

Affections du système immunitaire

 

 

 

 

 

Réactions

 

 

Œdème de Quincke

 

 

d’hyper-

 

 

 

 

 

sensibilité5

 

 

 

Affections du système nerveux

 

 

 

Céphalées6

 

Syncope,

Convulsions5,

 

Accident vasculaire

 

 

Migraine5

Amnésie

 

cérébral2 (y compris

 

 

 

transitoire5

 

évènements

 

 

 

 

 

hémorragiques)

Affections oculaires

 

 

 

 

 

 

Vision trouble

 

 

Neuropathie

 

 

 

 

 

optique ischémique

 

 

 

 

 

antérieure non-

 

 

 

 

 

artéritique

 

 

 

 

 

(NOIAN),

 

 

 

 

 

Occlusion

 

 

 

 

 

vasculaire

 

 

 

 

 

rétinienne,

 

 

 

 

 

Anomalie du champ

 

 

 

 

 

visuel

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

 

 

 

 

 

Acouphènes

 

Perte soudaine de

 

 

 

 

 

l’audition

Affections cardiaques

 

 

 

 

 

Palpitations2,5

Mort subite

 

Angor instable,

 

 

 

d’origine

 

Arythmie

 

 

 

cardiaque2,5,

 

ventriculaire,

 

 

 

Tachycardie2,5

 

Infarctus du

 

 

 

 

 

myocarde2

Affections vasculaires

 

 

 

Bouffées

 

Hypotension

Hypertension

 

 

vasomotrices

 

 

 

 

 

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

 

 

 

 

indéterminée1

 

 

 

 

 

Inflammation du

Epistaxis

 

 

 

nasopharynx

 

 

 

 

(notamment

 

 

 

 

congestion

 

 

 

 

nasale,

 

 

 

 

congestion des

 

 

 

 

sinus et rhinite)

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

Nausées,

Vomissements,

 

 

 

Dyspepsie

Reflux gastro-

 

 

 

(notamment

œsophagien

 

 

 

douleur/inconfort

 

 

 

 

abdominal3)

 

 

 

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

 

 

 

Rash

Urticaire5,

 

Syndrome de

 

 

Hyperhydrose

 

Stevens-Johnson,

 

 

(transpiration

 

Dermatite

 

 

excessive)5

 

exfoliative

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

Myalgies,

 

 

 

 

Douleurs

 

 

 

 

dorsales,

 

 

 

 

Douleurs des

 

 

 

 

membres (y

 

 

 

 

compris

 

 

 

 

sensation

 

 

 

 

d’inconfort au

 

 

 

 

niveau des

 

 

 

 

membres)

 

 

 

 

Affections du rein et des voies urinaires

 

 

 

 

 

Hématurie

 

 

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

 

Augmentation

Priapisme5,

 

Erections

 

des saignements

Hémorragie

 

prolongées

 

utérins4

pénienne,

 

 

 

 

Hémospermie

 

 

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Œdème facial,

Douleur thoracique2

(1)Evénements non rapportés lors des études d’enregistrement et ne pouvant être estimés à partir des données disponibles. Les effets indésirables inclus dans le tableau résultent des données issues de l’utilisation du tadalafil dans le traitement des troubles de la fonction érectile lors de la surveillance depuis la mise sur le marché ou au cours des études cliniques.

(2)La plupart des patients chez lesquels ces événements ont été rapportés présentaient des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants.

(3)Les termes MedDRA (version actuelle) inclus sont inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale basse (hypogastralgie), douleur abdominale haute (épigastralgie) et inconfort gastrique.

(4)Les termes cliniques non-MedDRA pour inclure les saignements menstruels anormaux/excessifs sont ménorragie, métrorragie, ménométrorragie ou hémorragie vaginale.

(5)Les effets indésirables inclus dans le tableau résultent des données issues de l’utilisation du tadalafil dans le traitement des troubles de la fonction érectile lors de la surveillance depuis la mise sur

le marché ou au cours des études cliniques ; et en outre, les fréquences estimées sont basées sur seulement 1 ou 2 patients ayant subi l’effet indésirable dans l’étude pivot contrôlée versus placebo d’ADCIRCA.

(6) Les céphalées étaient l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté. Les céphalées peuvent apparaître en début du traitement ; et diminuer au cours du temps même si le traitement est poursuivi.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Des sujets sains ont reçu des doses uniques allant jusqu’à 500 mg et des patients atteints de dysfonction érectile ont reçu des doses multiples allant jusqu’à 100 mg par jour. Les effets indésirables ont été similaires à ceux observés avec des doses plus faibles.

En cas de surdosage, les mesures habituelles de traitement symptomatique doivent être instaurées en fonction de l’état clinique. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Urologiques, médicaments utilisés dans la dysfonction érectile, Code ATC : G04BE08.

Mécanisme d’action

Le tadalafil est un inhibiteur puissant et sélectif de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), enzyme responsable de la dégradation de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L’hypertension artérielle pulmonaire est associée à une diminution de la libération de monoxyde d’azote par l’endothélium vasculaire et à une réduction des concentrations de GMPc dans les muscles lisses vasculaires pulmonaires. La PDE5 est la phosphodiestérase prédominante dans le système vasculaire pulmonaire. L’inhibition de la PDE5 par le tadalafil augmente les concentrations en GMPc provoquant une relaxation des cellules musculaires lisses des vaisseaux pulmonaires et une vasodilatation au niveau pulmonaire.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que le tadalafil était un inhibiteur sélectif de la PDE5. La PDE5 est une enzyme présente dans les muscles lisses des corps caverneux, les muscles lisses vasculaires et viscéraux, les muscles squelettiques, les plaquettes, les reins, les poumons et le cervelet. L'effet du tadalafil est plus important sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases. L’effet du tadalafil est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE1, la PDE2 et la PDE4, enzymes présentes dans le cœur, le cerveau, les vaisseaux sanguins, le foie et d'autres organes. L’effet du tadalafil

est > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE3, enzyme présente dans le cœur et les vaisseaux sanguins. Cette sélectivité pour la PDE5 par rapport à la PDE3 est importante car la PDE3 intervient dans la contractilité cardiaque. Par ailleurs, le tadalafil est environ 700 fois plus puissant sur la PDE5 que sur la PDE6, une enzyme présente dans la rétine qui est responsable de la phototransduction. Le tadalafil est également > 10 000 fois plus puissant sur la PDE5 que sur les enzymes PDE7 à PDE10.

Efficacité et sécurité cliniques

Efficacité chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo a été conduite chez 405 patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire. Les traitements de fond autorisés incluaient le bosentan

(dose de maintenance stable jusqu’à 125 mg deux fois par jour) et les anticoagulants au long cours, la digoxine, les diurétiques et l’oxygène. Plus de la moitié des patients de l’étude (53,3 %) recevaient du bosentan de manière concomitante.

Les patients étaient randomisés dans un des 5 groupes de traitement (tadalafil 2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg ou placebo). Les patients étaient âgés d’au moins 12 ans et présentaient une HTAP idiopathique, associée à une connectivite, à l’utilisation d’anorexigène, à une infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), à une communication inter-auriculaire, ou associée à une cardiopathie congénitale avec shunt gauche-droit corrigée chirurgicalement depuis au moins 1 an (par exemple, communication interventriculaire, persistance du canal artériel). L’âge moyen des patients était de 54 ans (extrêmes : 14 à 90 ans) avec une majorité de patients caucasiens (80,5 %) et féminins (78,3 %). Les étiologies de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) étaient essentiellement idiopathiques (61,0 %) et associées à une connectivite (23,5 %). La majorité des patients étaient en classe fonctionnelle III (65,2 %) ou II (32,1 %) selon la classification de l’OMS. A l’entrée dans l’étude, la distance de marche moyenne parcourue en 6 minutes était de 343,6 mètres.

Le critère principal d’efficacité était le changement de la distance de marche parcourue en 6 minutes entre l’état initial et la semaine 16. Seul le tadalafil 40 mg a atteint le niveau de significativité défini dans le protocole avec une augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en

6 minutes, de 26 mètres (p = 0,0004; IC 95% : [9,5 ; 44,0]; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 33 mètres, IC 95% : [15,2 ; 50,3]). L’amélioration de la distance de marche s’est manifestée dès 8 semaines de traitement. Une amélioration significative (p < 0,01) de la distance de marche parcourue en 6 minutes a été démontrée à la semaine 12 lorsqu’il a été demandé aux patients de retarder la prise du médicament expérimental afin d’estimer la concentration minimale efficace de la substance active. Les résultats étaient dans l’ensemble cohérents entre les sous-groupes déterminés en fonction de l’âge, du sexe, de l’étiologie de l’HTAP, de la classe fonctionnelle OMS à l’état initial et de la distance de marche parcourue en 6 minutes. L’augmentation ajustée médiane de la distance de marche parcourue en 6 minutes, était de 17 mètres (p = 0,09 ; IC 95% : [-7,1 ; 43,0] ; Méthode pré- spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 23 mètres, IC 95% : [-2,4 ; 47,8]) chez les patients recevant du tadalafil 40 mg en association avec du bosentan (n = 39). Elle était de 39 mètres (p < 0,01, IC 95% : [13,0 ; 66,0] ; Méthode pré-spécifiée de Hodges-Lehman) (moyenne 44 mètres, IC 95% : [19,7 ; 69,0]) chez les patients recevant du tadalafil 40 mg seul (n = 37).

La proportion de patients dont la classe fonctionnelle OMS s’est améliorée à la semaine 16 était similaire dans le groupe tadalafil 40 mg et dans le groupe placebo (23 % vs. 21 %). L’incidence de la dégradation de l’état clinique à la semaine 16 était moins importante dans le groupe tadalafil 40 mg (5 % ; 4 sur 79 patients) que dans le groupe placebo (16 % ; 13 sur 82 patients). Les variations des scores de dyspnée de Borg étaient faibles et non significatives dans le groupe placebo et dans le groupe tadalafil 40 mg.

De plus, des améliorations de la qualité de vie évaluées avec l’échelle SF-36 (domaine activité physique, limitations dues à l’état physique, douleurs physiques, santé perçue, vitalité, vie et relations avec les autres) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au placebo. Aucune amélioration n’a été observée dans les domaines limitations dues à l’état psychique et santé psychique de l’échelle SF-36. Des améliorations de la qualité de vie évaluées avec le score index de l’EuroQol (EQ-5D) américaine et anglaise (composante mobilité, autonomie, activités courantes, douleurs/gênes, anxiété/dépression) et avec l’échelle visuelle analogique (EVA) ont été observées dans le groupe tadalafil 40 mg par rapport au groupe placebo.

Des examens de l’hémodynamique cardio-pulmonaire ont été réalisés chez 93 patients. Le tadalafil 40 mg a augmenté le débit cardiaque (0,6 L/min) et a réduit la pression artérielle pulmonaire

(-4,3 mmHg) et la résistance vasculaire pulmonaire (-209 dyn.s/cm5) par rapport à l’état initial

(p < 0,05). Cependant, des analyses post-hoc ont démontré que les changements par rapport à l’état initial des paramètres hémodynamiques cardio-pulmonaires du groupe traité par tadalafil 40 mg n’étaient pas significativement différents de ceux du groupe placebo.

Traitement à long-terme

357 patients inclus dans l’étude contrôlée versus placebo ont participé à l’étude d’extension à long terme. Parmi eux, 311 patients avaient été traités par du tadalafil pendant au moins 6 mois et 293 pendant 1 an (exposition médiane 365 jours ; extrêmes 2 jours – 415 jours). Le taux de survie à 1 an des patients pour lesquels des données existaient était de 96,4 %. De plus, la distance de marche parcourue en 6 minutes et le niveau de la classe fonctionnelle OMS apparaissent stables chez les patients traités par tadalafil pendant 1 an.

Le tadalafil 20 mg administré à des sujets sains n’a pas entraîné de différence significative, par rapport au placebo, de la pression artérielle systolique et diastolique en position allongée (baisse maximale moyenne de 1,6/0,8 mmHg, respectivement), de la pression artérielle systolique et diastolique en position debout (baisse maximale moyenne de 0,2/4,6 mmHg, respectivement), ni significativement modifié la fréquence cardiaque.

Dans une étude destinée à évaluer les effets du tadalafil sur la vision, aucune altération de la distinction entre les couleurs (bleu/vert) n'a été détectée par le test des 100 couleurs de Farnsworth- Munsell. Ce résultat est compatible avec la faible affinité du tadalafil pour la PDE6 par rapport à la PDE5. Au cours de toutes les études cliniques, des modifications de la vision des couleurs ont été rarement rapportées (< 0,1 %).

Trois études ont été conduites chez des hommes pour évaluer l’effet potentiel du tadalafil 10 mg (une étude de 6 mois) et 20 mg (une étude de 6 mois et une de 9 mois), administrés quotidiennement, sur la spermatogenèse. Dans deux de ces études, il a été observé une diminution du nombre des spermatozoïdes ainsi qu’une diminution de la concentration du sperme, en relation avec le traitement par tadalafil mais de signification clinique peu probable. Ces effets n’ont pas été associés à la modification des autres paramètres, tels que la mobilité et la morphologie des spermatozoïdes, ainsi que le taux de FSH (hormone folliculo-stimulante).

Population pédiatrique

Une seule étude a été réalisée avec tadalafil dans la population pédiatrique chez des enfants présentant une myopathie de Duchenne et dans laquelle aucune preuve d’efficacité n’a été constatée. L’étude était randomisée en 3 groupes parallèles, en double aveugle, contrôlée contre placebo, incluant 331 garçons âgés de 7 à 14 ans atteints de myopathie de Duchenne recevant simultanément un traitement par corticostéroïdes. L’étude comportait une période de 48 semaines en double-aveugle pendant laquelle les patients étaient randomisés pour recevoir quotidiennement du tadalafil 0,3 mg/kg, du tadalafil

0,6 mg/kg ou un placebo. Il n'a pas été mis en évidence d’efficacité du tadalafil en termes de réduction du déclin de la capacité à l’exercice mesurée par la distance de marche parcourue en 6 minutes qui était le critère principal. La variation moyenne de la distance de marche parcourue en 6 minutes à

48 semaines de traitement (méthode des moindres carrés) était de -51,0 mètres (m) dans le groupe placebo, comparé à -64,7 m dans le groupe tadalafil 0,3 mg/kg (p = 0,307) et -59,1 m dans le groupe tadalafil 0,6 mg/kg (p = 0,538). De plus, l’analyse des critères secondaires n’a pas mis en évidence d’efficacité. Les résultats de sécurité globale dans cette étude étaient dans l’ensemble cohérents avec le profil de sécurité connu du tadalafil et avec les effets indésirables attendus dans une population pédiatrique atteinte de myopathie de Duchenne recevant des corticostéroïdes.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADCIRCA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le tadalafil est facilement absorbé et les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) moyennes observées sont atteintes en moyenne 4 heures après administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du tadalafil après administration orale n'a pas été déterminée.

La vitesse et le taux d'absorption du tadalafil ne sont pas influencés par l'alimentation et ADCIRCA peut donc être pris pendant ou en dehors des repas. L'heure des prises (matin ou soir après administration d’une dose unique de 10 mg) n'a aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse ou l'importance de l'absorption.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution est d'environ 77 L à l’état d’équilibre, ce qui suggère que le tadalafil est distribué dans les tissus. Aux concentrations thérapeutiques, le tadalafil est lié à 94 % aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines n'est pas modifiée par l'insuffisance rénale.

Moins de 0,0005 % de la dose administrée se retrouvait dans le sperme des sujets sains.

Biotransformation

Le tadalafil est essentiellement métabolisé par l’iso-enzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP). Le principal métabolite circulant est le dérivé méthylcatéchol glucuronide. Ce métabolite est au moins 13 000 fois moins puissant que le tadalafil sur la PDE5. En conséquence, il ne devrait pas être cliniquement actif aux concentrations observées.

Elimination

La clairance moyenne du tadalafil est de 3,4 L/h à l’état d’équilibre après administration par voie orale et la demi-vie d’élimination terminale moyenne est de 16 heures chez les sujets sains. Le tadalafil est essentiellement excrété sous forme de métabolites inactifs, principalement dans les selles (environ

61 % de la dose) et, à un moindre degré, dans les urines (environ 36 % de la dose).

Linéarité/non-linéarité

Pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg, l’exposition systémique (AUC) au tadalafil augmente proportionnellement avec la dose chez le sujet sain. Entre 20 mg et 40 mg, l’exposition augmente mais dans une proportion plus faible que celle observée pour des doses comprises entre 2,5 mg et 20 mg.

Lors d’une prise quotidienne de tadalafil 20 mg et 40 mg, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes dans les 5 jours et l’exposition systémique est approximativement 1,5 fois celle après une administration unique.

Pharmacocinétique de la population de l’indication

Chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire et ne recevant pas de bosentan, l’exposition systémique moyenne à l’état d’équilibre de tadalafil après administration de tadalafil

40 mg était 26 % plus élevée que celle des volontaires sains. Il n’y a pas eu de différence cliniquement pertinente de la Cmax par rapport aux volontaires sains. Les résultats suggèrent que la clairance du tadalafil est plus faible chez les patients souffrant d’hypertension artérielle pulmonaire que chez les volontaires sains.

Populations particulières

Sujets âgés

Les sujets âgés sains (65 ans ou plus) avaient une clairance inférieure après administration orale de tadalafil, entraînant une exposition systémique (AUC) supérieure de 25 % à celle des sujets sains âgés de 19 à 45 ans après une dose de 10 mg. Cet effet lié à l'âge n'est pas cliniquement significatif et ne justifie pas d’ajustement posologique.

Insuffisance rénale

Des études de pharmacologie clinique utilisant des doses uniques de tadalafil (5 mg à 20 mg) ont montré que l’exposition au tadalafil (AUC) était approximativement doublée chez les sujets atteints

d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 51 à 80 mL/min) ou modérée (clairance de la créatinine 31 à 50 mL/min), ainsi que chez les sujets présentant une insuffisance rénale terminale traités par hémodialyse. Chez les patients hémodialysés, la Cmax était supérieure de 41 % à celle observée chez des sujets sains. L’élimination du tadalafil par hémodialyse est très faible.

Du fait du risque d’augmentation de l’exposition systémique au tadalafil (AUC), et compte tenu de l’expérience clinique limitée et de l’impossibilité d’éliminer le tadalafil par dialyse, le tadalafil n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

L'exposition systémique (AUC) au tadalafil, chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh, classes A et B), est comparable à l'exposition systémique observée chez des sujets sains après administration d’une dose de 10 mg. Une évaluation individuelle attentive du rapport bénéfice/risque est préconisée si tadalafil est prescrit. Aucune donnée n'est disponible sur l'administration de doses supérieures à 10 mg de tadalafil chez les patients atteints d'insuffisance hépatique.

Les patients présentant une cirrhose hépatique sévère (Child-Pugh, classe C) n’ont pas été étudiés, l’administration de tadalafil chez ces patients n’est donc pas recommandée.

Patients diabétiques

L'exposition systémique (AUC) au tadalafil chez les sujets diabétiques est environ 19 % plus faible que l'AUC déterminée chez des sujets sains après une dose de 10 mg. Cette différence d'exposition ne nécessite pas d’ajustement posologique.

Race (ethnie)

Les études de pharmacocinétique ont inclus des sujets et des patients issus de groupes ethniques différents, et aucune différence relative à l’exposition au tadalafil n’a été identifiée. Aucun ajustement posologique n’est justifié.

Sexe

Aucune différence cliniquement significative de l’exposition n’a été observée, suite à l’administration de doses uniques et multiples de tadalafil, entre les sujets féminins et masculins. Aucun ajustement posologique n’est justifié.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Aucun signe de tératogénicité, d'embryotoxicité ni de fœtotoxicité n'a été observé chez des rates ou des souris recevant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de tadalafil. Dans des études de développement prénatal et postnatal effectuées chez le rat, la dose sans effet était de 30 mg/kg/jour. Chez la rate gestante, l'AUC correspondant à la substance active sous forme libre à cette dose était environ 18 fois plus élevée que l'AUC déterminée pour une dose de 20 mg chez l’homme.

Aucune altération de la fertilité n'a été observée chez les rats mâles et femelles. Chez les chiens ayant reçu quotidiennement du tadalafil pendant 6 à 12 mois à des doses de 25 mg/kg/jour (représentant une exposition au moins 3 fois supérieure [de 3,7 à 18,6] à celle observée chez l’homme à la dose unique de 20 mg) et plus, une régression de l'épithélium des tubes séminifères a été observée, entraînant une diminution de la spermatogénèse chez certains chiens. Voir également rubrique 5.1.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé pelliculé

Lactose monohydraté

croscarmellose sodique hydroxypropylcellulose cellulose microcristalline laurylsulfate de sodium stéarate de magnésium

Pelliculage

Lactose monohydraté hypromellose triacétine

dioxyde de titane (E171) oxyde de fer jaune (E172) oxyde de fer rouge (E172) talc

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en aluminium/PVC/PE/PCTFE dans des boîtes de 28 et 56 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Eli Lilly Nederland B.V.

Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht

Pays-Bas

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/08/476/005-006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de la première autorisation : 1 octobre 2008

Date du dernier renouvellement : 1 octobre 2013

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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