Contenus de l’article
- 1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
- 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
- 3. FORME PHARMACEUTIQUE
- 4. DONNÉES CLINIQUES
- 4.1 Indications thérapeutiques
- 4.2 Posologie et mode d’administration
- 4.3 Contre-indications
- 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
- 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
- 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
- 4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
- 4.8 Effets indésirables
- 4.9 Surdosage
- 5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
- 6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
- 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
- 8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
- 10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
- 9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 0,5 mg gélules à libération prolongée
2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule à libération prolongée contient 0,5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipients à effet notoire :
Chaque gélule contient 51,09 mg de lactose.
L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lécithine de soja (0,48 % du total de la composition de l’encre d’impression).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3.FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule à libération prolongée.
Gélules de gélatine portant les inscriptions rouges « 0.5 mg » sur la coiffe jaune clair de la gélule et « 647 » sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
4.DONNÉES CLINIQUES
4.1Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.
Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.
4.2Posologie et mode d’administration
Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
La substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de l’incidence des effets indésirables, y compris sous- immunosuppression ou
Posologie
Les recommandations posologiques initiales présentées
postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d’Advagraf doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir
Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques de novo,
L’immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Prévention du rejet du greffon rénal
Le traitement par Advagraf débutera à
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période
Prévention du rejet du greffon hépatique
Le traitement par Advagraf débutera à
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période
Substitution par Advagraf des patients sous Prograf
La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg). Advagraf doit être administré le matin.
Chez les patients stables convertis de Prograf gélules (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg), l’exposition systémique au tacrolimus
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée. Le traitement par Advagraf doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient.
L’administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré
Traitement du rejet du greffon allogénique
L’augmentation de la posologie du tacrolimus, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité tels que des effets indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d’Advagraf.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique
En cas de substitution d’un autre immunosuppresseur par Advagraf une fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement en transplantation rénale et hépatique.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque
Chez les patients adultes convertis à Advagraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée une fois par jour, le matin.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d’autres greffons
Bien qu’il n’y ait pas d’expérience clinique avec Advagraf en transplantation pulmonaire, pancréatique ou intestinale, Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 – 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l’aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.
Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l’exposition systémique
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post- transplantation. Les taux sanguins de tacrolimus doivent donc être déterminés 24 heures environ après l’administration de la dernière dose d’Advagraf, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d’entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toutes adaptations de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5). La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie d’Advagraf, l’état d’équilibre visé peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.
Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre
20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période
15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Populations particulières de patients Insuffisance hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus dans les limites recommandées.
Insuffisance rénale
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique 5.2), aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Ethnie
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Population plus âgée
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les populations plus âgées.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Advagraf chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Advagraf est une formulation orale de tacrolimus en prise unique quotidienne. Il est recommandé d’administrer la dose orale quotidienne d’Advagraf une fois par jour, le matin. Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d’avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées entières avec un liquide (de l’eau de préférence). En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins
1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir
rubrique 5.2). Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.
Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période post- transplantation immédiate, un traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse (voir le Résumé des caractéristiques du produit de Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) à la dose d’environ 1/5ème de la dose orale recommandée pour l’indication correspondante.
4.3Contre-indications
Hypersensibilité au tacrolimus ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité à d’autres macrolides.
4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d’une
Advagraf n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données limitées de sécurité et/ou d’efficacité.
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d’autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour Advagraf.
Pendant la période
Lorsque des substances ayant un potentiel d’interaction (voir rubrique 4.5) – particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise d’Advagraf en raison du risque d’interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique 4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Affections
Des cas de perforation
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf et pourraient être aussi observées avec Advagraf. La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à
3 mois, puis à
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, on retrouve une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de
contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates aient été prises.
Erythroblastopénie acquise
Des cas d’érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladie
Populations particulières
L’expérience est limitée chez les patients
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Excipients
Advagraf gélules contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, une alactasie congénitale (déficit en lactase) ou un syndrome de malabsorption du
L’encre d’impression utilisée pour marquer les gélules d’Advagraf contient de la lécithine de soja. Chez les patients hypersensibles à l’arachide ou au soja, le risque et la gravité de l’hypersensibilité doivent être évalués au regard du bénéfice de l’utilisation d’Advagraf.
4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme
Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l’espace QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d’interrompre la prise ou d’adapter la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole, l’antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir). Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d’administration concomitante de ces substances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l’inhibition de son métabolisme
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l’amiodarone, le danazol, l’éthinylestradiol, l’oméprazole, la néfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de
Schisandra sphenanthera.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl) oléandomycine. Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.
Autres interactions susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l’exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l’hydroxyde de magnésium - aluminium.
Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d’entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
L’administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d’augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus. La carbamazépine, le métamizole et l’isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
La
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas d’association avec le tacrolimus.
Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la
Autres interactions susceptibles de compromettre l’état clinique du patient
L’administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’administration concomitante d’amphotéricine B ou d’ibuprofène avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).
4.6Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez l’homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n’ont pas mis en évidence de risque accru d’effets indésirables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ont été observés à des doses
Allaitement
Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le
Fertilité
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si le tacrolimus est administré en association avec de l’alcool.
Les effets du tacrolimus (Advagraf) sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8Effets indésirables
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose Peu fréquents : coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du
temps de saignement
Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie
Fréquents : acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie
Peu fréquents : déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie
Affections psychiatriques Très fréquents : insomnies
Fréquents : confusion et désorientation, dépression, signes d’anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars
Peu fréquents : troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquents : céphalées, tremblements
Fréquents : troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l’écriture encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l’élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie
hypertonie myasthénie
Affections oculaires
Fréquents : | troubles oculaires, vision trouble, photophobie |
Peu fréquent : | cataracte |
Rare : | cécité |
Affections de l’oreille et du labyrinthe | |
Fréquents : | acouphènes |
Peu fréquent : | hypoacousie |
Rare : | surdité neurosensorielle |
Très rares : | troubles de l’audition |
Affections cardiaques | |
Fréquents : | coronaropathies ischémiques, tachycardie |
Peu fréquents : | insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies |
| supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations |
Rares : | épanchements péricardiques |
Très rares : | torsades de pointes |
Affections vasculaires | |
Très fréquent : | hypertension |
Fréquents : | accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs, |
| hémorragies, maladie vasculaire périphérique |
Peu fréquents : | thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus, infarctus |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion et inflammations nasales
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections
Très fréquents : | diarrhées, nausées |
Fréquents : | signes et symptômes |
| et abdominales, inflammations |
| ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération, |
| constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, météorisme et |
| ballonnements, selles molles |
Peu fréquents : | pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux |
| altération de la vidange gastrique |
Rares : | pseudokyste pancréatique, subiléus |
Affections hépatobiliaires
Fréquents : troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère
Rares : maladie
Affections de la peau et du tissu
Fréquents : rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation Peu fréquents : dermatite, photosensibilité
Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell) Très rare : syndrome de
Affections
Fréquents : | arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleurs dans les membres |
Peu fréquents : | troubles articulaires |
Rare | diminution de la mobilité |
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : anomalies de la fonction rénale
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux
Peu fréquents : syndrome hémolytique et urémique, anurie Très rares : néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, altérations de la perception de la température corporelle
Peu fréquents : état
Rares : chutes, ulcères, oppression thoracique, soif Très rare : augmentation du tissu adipeux.
Investigations
Très fréquents : anomalies des tests de la fonction hépatique
Fréquents : augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids
Peu fréquents : augmentation de l’amylase, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
Très rares : anomalies de l’échocardiogramme, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : dysfonction primaire du greffon
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Un nombre de cas de rejet de l’organe transplanté associés ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9Surdosage
L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.
5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC : L04AD02
Mécanisme d’action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération
Résultats des essais cliniques réalisés avec Advagraf, tacrolimus une fois par jour Transplantation hépatique
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez 471 receveurs d’une transplantation hépatique de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines suivant la transplantation était de 32,6 % dans le groupe Advagraf (n = 237) et de 29,3 % dans le groupe Prograf (n = 234). La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,3 % (intervalle de confiance à 95 % [- 5,7 %, 12,3 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 89,2 % pour Advagraf et de 90,8 % pour Prograf ; dans le bras Advagraf, 25 patients sont décédés (14 femmes, 11 hommes) et dans le bras Prograf,
24 patients sont décédés (5 femmes, 19 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 85,3 % pour Advagraf et de 85,6 % pour Prograf.
Transplantation rénale
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, ont été comparées chez 667 receveurs d’une transplantation rénale de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines après la transplantation était de 18,6 % dans le groupe Advagraf (n = 331) et de 14,9 % dans le groupe Prograf (n = 336). La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,8 % (intervalle de confiance à 95 % [- 2,1 %, 9,6 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 96,9 % pour Advagraf et de 97,5 % pour Prograf ; dans le bras Advagraf, 10 patients sont décédés (3 femmes,
7 hommes) et dans le bras Prograf, 8 patients sont décédés (3 femmes, 5 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 91,5 % pour Advagraf et de 92,8 % pour Prograf.
L’efficacité et la sécurité de Prograf, de la ciclosporine et d’Advagraf, tous 3 en association avec un traitement d’induction par basiliximab, MMF et corticoïdes, ont été comparées chez 638 receveurs d’une transplantation rénale de novo. L’incidence de l’échec du traitement à 12 mois (défini comme le décès, la perte du greffon, le rejet aigu confirmé par biopsie, ou les patients perdus de vue) était de 14,0 % dans le groupe Advagraf (n = 214), de 15,1 % dans le groupe Prograf (n = 212) et de 17,0 % dans le groupe ciclosporine (n = 212). La différence entre les traitements était de – 3,0 % (Advagraf – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 %
6 patients sont décédés (3 femmes, 3 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 96,7 % pour Advagraf, de 92,9 % pour Prograf et de 95,7 % pour la ciclosporine.
Efficacité clinique et tolérance de Prograf gélules deux fois par jour en transplantation d’organes de novo
Dans des études prospectives, Prograf par voie orale a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l’ensemble, le profil de tolérance du Prograf par voie orale dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le Prograf était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés
Transplantation pulmonaire
L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente utilisant Prograf par voie orale a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à
0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).
Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l’une d’entre elles, l’incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
Transplantation pancréatique
Une étude multicentrique utilisant du Prograf par voie orale a inclus 205 receveurs d’une double transplantation
ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. La survie à un an du pancréas
a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine
(p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.
Transplantation intestinale
L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation par voie orale de Prograf en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l’intestin seul ; 75 recevant le foie et l’intestin et 25 recevant
une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l’expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de
5.2Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus
Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d’absorption oral prolongé avec une concentration maximale sanguine (Cmax) atteinte en moyenne en environ 2 heures (tmax).
L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale d’Advagraf est réduite lorsqu’il est administré après un repas. La vitesse et le taux d’absorption d’Advagraf sont diminués en présence d’aliments.
La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.
Il existe une forte corrélation entre l’ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’état d’équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l’exposition systémique.
Distribution
Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine sérique et à la
Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome
Excrétion
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
La
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé principalement par voie biliaire.
5.3Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150ng/ml, ce qui est plus que 6 fois supérieur au pic moyen de concentration observé avec Advagraf en transplantation clinique.
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes.
6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1Liste des excipients
Composition de la gélule :
Hypromellose
Ethylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnesium.
Enveloppe de la gélule :
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Laurylsulfate de sodium
Gélatine.
Encre d’impression (Opacode
Gomme laque
Lécithine (de soja)
Siméticone
Oxyde de fer rouge (E 172)
Hydroxypropylcellulose.
6.2Incompatibilités
Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d’Advagraf ne doivent pas contenir de PVC.
6.3Durée de conservation
3 ans
Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an
6.4Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée transparente en PVC/PVDC et aluminium ou plaquette thermoformée PVC/PVDC et aluminium pour délivrance à l’unité suremballée dans un sachet en aluminium et contenant un dessicant, contenant 10 gélules par plaquette thermoformée.
Présentations : 30, 50 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes thermoformées ou 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1 gélules à libération prolongée en plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/387/001
EU/1/07/387/002
EU/1/07/387/009
EU/1/07/387/014
EU/1/07/387/015
EU/1/07/387/016
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 avril 2007
Date de dernier renouvellement : 13 avril 2012
10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 1 mg gélules à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule à libération prolongée contient 1 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
- Modigraf - tacrolimus
- Envarsus - tacrolimus
- Protopic - tacrolimus
- Protopy - tacrolimus
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Substance: "Tacrolimus"
Excipients à effet notoire :
Chaque gélule contient 102,17 mg de lactose.
L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lécithine de soja (0,48 % du total de la composition de l’encre d’impression).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule à libération prolongée.
Gélules de gélatine portant les inscriptions rouges « 1 mg » sur la coiffe blanche de la gélule et « 677 » sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.
Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.
4.2 Posologie et mode d’administration
Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
La substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de l’incidence des effets indésirables, y compris sous- immunosuppression ou
Posologie
Les recommandations posologiques initiales présentées
postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d’Advagraf doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir
Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques de novo,
L’immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Prévention du rejet du greffon rénal
Le traitement par Advagraf débutera à
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période
Prévention du rejet du greffon hépatique
Le traitement par Advagraf débutera à
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période
Substitution par Advagraf des patients sous Prograf
La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg). Advagraf doit être administré le matin.
Chez les patients stables convertis de Prograf gélules (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg), l’exposition systémique au tacrolimus
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée. Le traitement par Advagraf doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient.
L’administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré
Traitement du rejet du greffon allogénique
L’augmentation de la posologie du tacrolimus, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité tels que des effets indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d’Advagraf.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique
En cas de substitution d’un autre immunosuppresseur par Advagraf une fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement en transplantation rénale et hépatique.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque
Chez les patients adultes convertis à Advagraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée une fois par jour, le matin.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d’autres greffons
Bien qu’il n’y ait pas d’expérience clinique avec Advagraf en transplantation pulmonaire, pancréatique ou intestinale, Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 – 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l’aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.
Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l’exposition systémique
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post- transplantation. Les taux sanguins de tacrolimus doivent donc être déterminés 24 heures environ après l’administration de la dernière dose d’Advagraf, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d’entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toutes adaptations de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5). La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie d’Advagraf, l’état d’équilibre visé peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.
Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre
20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période
15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Populations particulières de patients Insuffisance hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus dans les limites recommandées.
Insuffisance rénale
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale(voir rubrique 5.2), aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Ethnie
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Population plus âgée
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les populations plus âgées.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Advagraf chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Advagraf est une formulation orale de tacrolimus en prise unique quotidienne. Il est recommandé d’administrer la dose orale quotidienne d’Advagraf une fois par jour, le matin. Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d’avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées entières avec un liquide (de l’eau de préférence). En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins
1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir
rubrique 5.2). Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.
Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période post- transplantation immédiate, un traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse (voir le Résumé des caractéristiques du produit de Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) à la dose d’environ 1/5ème de la dose orale recommandée pour l’indication correspondante.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au tacrolimus ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité à d’autres macrolides.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d’une
Advagraf n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données limitées de sécurité et/ou d’efficacité.
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d’autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour Advagraf.
Pendant la période
Lorsque des substances ayant un potentiel d’interaction (voir rubrique 4.5) – particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise d’Advagraf en raison du risque d’interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique 4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Affections
Des cas de perforation
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf et pourraient être aussi observées avec Advagraf. La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à
3 mois, puis à
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, on retrouve une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de
contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates aient été prises.
Erythroblastopénie acquise
Des cas d’érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladie
Populations particulières
L’expérience est limitée chez les patients
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Excipients
Advagraf gélules contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, une alactasie congénitale (déficit en lactase) ou un syndrome de malabsorption du
L’encre d’impression utilisée pour marquer les gélules d’Advagraf contient de la lécithine de soja. Chez les patients hypersensibles à l’arachide ou au soja, le risque et la gravité de l’hypersensibilité doivent être évalués au regard du bénéfice de l’utilisation d’Advagraf.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme
Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l’espace QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d’interrompre la prise ou d’adapter la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole, l’antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir). Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d’administration concomitante de ces substances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l’inhibition de son métabolisme
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l’amiodarone, le danazol, l’éthinylestradiol, l’oméprazole, la néfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de
Schisandra sphenanthera.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl) oléandomycine.
Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.
Autres interactions susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l’exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l’hydroxyde de magnésium – aluminium.
Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d’entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
L’administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d’augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus. La carbamazépine, le métamizole et l’isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
La
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas d’association avec le tacrolimus.
Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la
Autres interactions susceptibles de compromettre l’état clinique du patient
L’administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’administration concomitante d’amphotéricine B ou d’ibuprofène avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez l’homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n’ont pas mis en évidence de risque accru d’effets indésirables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. Àce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ont été observés à des doses
Allaitement
Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le
Fertilité
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si le tacrolimus est administré en association avec de l’alcool.
Les effets du tacrolimus (Advagraf) sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose Peu fréquents : coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du
temps de saignement
Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie
Fréquents : acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie
Peu fréquents : déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie
Affections psychiatriques Très fréquents : insomnies
Fréquents : confusion et désorientation, dépression, signes d’anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars
Peu fréquents : troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquents : céphalées, tremblements
Fréquents : troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l’écriture encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l’élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie
hypertonie myasthénie
Affections oculaires
Fréquents : | troubles oculaires, vision trouble, photophobie |
Peu fréquent : | cataracte |
Rare : | cécité |
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents : | acouphènes |
Peu fréquent : | hypoacousie |
Rare : | surdité neurosensorielle |
Très rares : | troubles de l’audition |
Affections cardiaques
Fréquents : coronaropathies ischémiques, tachycardie
Peu fréquents : insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations
Rares : épanchements péricardiques Très rares : torsades de pointes.
Affections vasculaires
Très fréquent : hypertension
Fréquents : accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs, hémorragies, maladie vasculaire périphérique
Peu fréquents : thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus, infarctus
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion et inflammations nasales
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections
Très fréquents : | diarrhées, nausées |
Fréquents : | signes et symptômes |
| et abdominales, inflammations |
| ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération, |
| constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, météorisme et |
| ballonnements, selles molles |
Peu fréquents : | pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux |
| altération de la vidange gastrique |
Rares : | pseudokyste pancréatique, subiléus |
Affections hépatobiliaires
Fréquents : troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère
Rares : maladie
Affections de la peau et du tissu
Fréquents : rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation Peu fréquents : dermatite, photosensibilité
Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell) Très rare : syndrome de
Affections
Fréquents : arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleurs dans les membres Peu fréquents : troubles articulaires
Rare : diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : anomalies de la fonction rénale
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux
Peu fréquents : syndrome hémolytique et urémique, anurie
Très rares : néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, altérations de la perception de la température corporelle
Peu fréquents : état
Rares : chutes, ulcères, oppression thoracique, soif Très rare : augmentation du tissu adipeux
Investigations
Très fréquents : anomalies des tests de la fonction hépatique
Fréquents : augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids
Peu fréquents : augmentation de l’amylase, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
Très rares : anomalies de l’échocardiogramme, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : dysfonction primaire du greffon
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Un nombre de cas de rejet de l’organe transplanté associés ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC : L04AD02
Mécanisme d’action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération
Résultats des essais cliniques réalisés avec Advagraf, tacrolimus une fois par jour Transplantation hépatique
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez 471 receveurs d’une transplantation hépatique de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines suivant la transplantation était de 32,6 % dans le groupe Advagraf (n = 237) et de 29,3 % dans le groupe Prograf (n = 234). La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,3 % (intervalle de confiance à 95 % [- 5,7 %, 12,3 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 89,2 % pour Advagraf et de 90,8 % pour Prograf ; dans le bras Advagraf, 25 patients sont décédés (14 femmes, 11 hommes) et dans le bras Prograf,
24 patients sont décédés (5 femmes, 19 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 85,3 % pour Advagraf et de 85,6 % pour Prograf.
Transplantation rénale
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, ont été comparées chez 667 receveurs d’une transplantation rénale de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines après la transplantation était de 18,6 % dans le groupe Advagraf (n = 331) et de 14,9 % dans le groupe Prograf (n = 336). La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,8 % (intervalle de confiance à 95 % [- 2,1 %, 9,6 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 96,9 % pour Advagraf et de 97,5 % pour Prograf ; dans le bras Advagraf, 10 patients sont décédés (3 femmes,
7 hommes) et dans le bras Prograf, 8 patients sont décédés (3 femmes, 5 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 91,5 % pour Advagraf et de 92,8 % pour Prograf.
L’efficacité et la sécurité de Prograf, de la ciclosporine et d’Advagraf, tous 3 en association avec un traitement d’induction par basiliximab, MMF et corticoïdes, ont été comparées chez 638 receveurs d’une transplantation rénale de novo. L’incidence de l’échec du traitement à 12 mois (défini comme le décès, la perte du greffon, le rejet aigu confirmé par biopsie, ou les patients perdus de vue) était de 14,0 % dans le groupe Advagraf (n = 214), de 15,1 % dans le groupe Prograf (n = 212) et de 17,0 % dans le groupe ciclosporine (n = 212). La différence entre les traitements était de – 3,0 % (Advagraf – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 %
6 patients sont décédés (3 femmes, 3 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 96,7 % pour Advagraf, de 92,9 % pour Prograf et de 95,7 % pour la ciclosporine.
Efficacité clinique et tolérance de Prograf gélules deux fois par jour en transplantation d’organes de novo
Dans des études prospectives, Prograf par voie orale a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l’ensemble, le profil de tolérance du Prograf par voie orale dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le Prograf était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés
Transplantation pulmonaire
L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente utilisant Prograf par voie orale a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à
0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).
Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l’une d’entre elles, l’incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
Transplantation pancréatique
Une étude multicentrique utilisant du Prograf par voie orale a inclus 205 receveurs d’une double transplantation
ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. La survie à un an du pancréas
a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine
(p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.
Transplantation intestinale
L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation par voie orale de Prograf en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l’intestin seul ; 75 recevant le foie et l’intestin et 25 recevant une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de
tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l’expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus
Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d’absorption oral prolongé avec une concentration maximale sanguine (Cmax) atteinte en moyenne en environ 2 heures (tmax).
L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale d’Advagraf est réduite lorsqu’il est administré après un repas. La vitesse et le taux d’absorption d’Advagraf sont diminués en présence d’aliments.
La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.
Il existe une forte corrélation entre l’ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’état d’équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l’exposition systémique.
Distribution
Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine sérique et à la
Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome
Excrétion
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
La
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 %
du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé principalement par voie biliaire.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150 ng/ml, ce qui est plus que 6 fois supérieur au pic moyen de concentration observé avec Advagraf en transplantation clinique.
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Composition de la gélule :
Hypromellose
Ethylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnesium.
Enveloppe de la gélule :
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Laurylsulfate de sodium
Gélatine.
Encre d’impression (Opacode
Gomme laque
Lécithine (de soja)
Siméticone
Oxyde de fer rouge (E 172)
Hydroxypropylcellulose.
6.2 Incompatibilités
Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d’Advagraf ne doivent pas contenir de PVC.
6.3 Durée de conservation
3 ans
Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée transparente en PVC/PVDC et aluminium ou plaquette thermoformée PVC/PVDC et aluminium pour délivrance à l’unité suremballée dans un sachet en aluminium et contenant un dessicant, contenant 10 gélules par plaquette thermoformée.
Présentations : 30, 50, 60 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes thermoformées ou 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 et 100 x 1 gélules à libération prolongée en plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/387/003
EU/1/07/387/004
EU/1/07/387/005
EU/1/07/387/006
EU/1/07/387/017
EU/1/07/387/018
- Modigraf - Astellas Pharma Europe B.V.
- Betmiga - Astellas Pharma Europe B.V.
- Xtandi - Astellas Pharma Europe B.V.
- Mycamine - Astellas Pharma Europe B.V.
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Fabricant: "Astellas Pharma Europe B.V."
EU/1/07/387/019
EU/1/07/387/020
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 avril 2007
Date de dernier renouvellement : 13 avril 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 3 mg gélules à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule à libération prolongée contient 3 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipients à effet notoire :
Chaque gélule contient 306,52 mg de lactose.
L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lécithine de soja (0,48 % du total de la composition de l’encre d’impression).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule à libération prolongée.
Gélules de gélatine portant les inscriptions rouges « 3 mg » sur la coiffe orange de la gélule et « 637 » sur le corps orange de la gélule, contenant une poudre blanche.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.
Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.
4.2 Posologie et mode d’administration
Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
La substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de l’incidence des effets indésirables, y compris sous- immunosuppression ou
Posologie
Les recommandations posologiques initiales présentées
postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d’Advagraf doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir
Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques de novo,
L’immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Prévention du rejet du greffon rénal
Le traitement par Advagraf débutera à
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période
Prévention du rejet du greffon hépatique
Le traitement par Advagraf débutera à
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période
Substitution par Advagraf des patients sous Prograf
La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg). Advagraf doit être administré le matin.
Chez les patients stables convertis de Prograf gélules (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg), l’exposition systémique au tacrolimus
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée. Le traitement par Advagraf doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient.
L’administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré
Traitement du rejet du greffon allogénique
L’augmentation de la posologie du tacrolimus, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité tels que des effets indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d’Advagraf.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique
En cas de substitution d’un autre immunosuppresseur par Advagraf une fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement en transplantation rénale et hépatique.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque
Chez les patients adultes convertis à Advagraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée une fois par jour, le matin.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d’autres greffons
Bien qu’il n’y ait pas d’expérience clinique avec Advagraf en transplantation pulmonaire, pancréatique ou intestinale, Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 – 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l’aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.
Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l’exposition systémique
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post- transplantation. Les taux sanguins de tacrolimus doivent donc être déterminés 24 heures environ après l’administration de la dernière dose d’Advagraf, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d’entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toutes adaptations de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5). La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie d’Advagraf, l’état d’équilibre visé peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.
Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre
20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période
15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Populations particulières de patients Insuffisance hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus dans les limites recommandées.
Insuffisance rénale
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique 5.2), aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Ethnie
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Population plus âgée
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les populations plus âgées.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Advagraf chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Advagraf est une formulation orale de tacrolimus en prise unique quotidienne. Il est recommandé d’administrer la dose orale quotidienne d’Advagraf une fois par jour, le matin. Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d’avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées entières avec un liquide (de l’eau de préférence). En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins
1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir
rubrique 5.2). Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.
Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période post- transplantation immédiate, un traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse (voir le Résumé des caractéristiques du produit de Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) à la dose d’environ 1/5ème de la dose orale recommandée pour l’indication correspondante.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au tacrolimus ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité à d’autres macrolides.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d’une
Advagraf n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données limitées de sécurité et/ou d’efficacité.
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d’autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour Advagraf.
Pendant la période
Lorsque des substances ayant un potentiel d’interaction (voir rubrique 4.5) – particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole,itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise d’Advagraf en raison du risque d’interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique 4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Affections
Des cas de perforation
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf et pourraient être aussi observées avec Advagraf. La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à
3 mois, puis à
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, on retrouve une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de
contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates aient été prises.
Erythroblastopénie acquise
Des cas d’érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladie
Populations particulières
L’expérience est limitée chez les patients
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Excipients
Advagraf gélules contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, une alactasie congénitale (déficit en lactase) ou un syndrome de malabsorption du
L’encre d’impression utilisée pour marquer les gélules d’Advagraf contient de la lécithine de soja. Chez les patients hypersensibles à l’arachide ou au soja, le risque et la gravité de l’hypersensibilité doivent être évalués au regard du bénéfice de l’utilisation d’Advagraf.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme
Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l’espace QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d’interrompre la prise ou d’adapter la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole, l’antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir). Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d’administration concomitante de ces substances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l’inhibition de son métabolisme
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l’amiodarone, le danazol, l’éthinylestradiol, l’oméprazole, la néfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de
Schisandra sphenanthera.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl) oléandomycine. Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.
Autres interactions susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l’exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l’hydroxyde de magnésium – aluminium.
Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d’entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
L’administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d’augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus. La carbamazépine, le métamizole et l’isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
La
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas d’association avec le tacrolimus.
Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la
Autres interactions susceptibles de compromettre l’état clinique du patient
L’administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’administration concomitante d’amphotéricine B ou d’ibuprofène avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez l’homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n’ont pas mis en évidence de risque accru d’effets indésirables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ont été observés à des doses
Allaitement
Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le
Fertilité
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si le tacrolimus est administré en association avec de l’alcool.
Les effets du tacrolimus (Advagraf) sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose Peu fréquents : coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du
temps de saignement
Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie
Fréquents : acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie
Peu fréquents : déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie
Affections psychiatriques Très fréquents : insomnies
Fréquents : confusion et désorientation, dépression, signes d’anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars
Peu fréquents : troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquents : céphalées, tremblements
Fréquents : troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l’écriture encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l’élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie
hypertonie myasthénie
Affections oculaires
Fréquents : | troubles oculaires, vision trouble, photophobie |
Peu fréquent : | cataracte |
Rare : | cécité |
Affections de l’oreille et du labyrinthe | |
Fréquents : | acouphènes |
Peu fréquent : | hypoacousie |
Rare : | surdité neurosensorielle |
Très rares : | troubles de l’audition |
Affections cardiaques | |
Fréquents : | coronaropathies ischémiques, tachycardie |
Peu fréquents : | insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies |
| supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations |
Rares : | épanchements péricardiques |
Très rares : | torsades de pointes |
Affections vasculaires | |
Très fréquent : | hypertension |
Fréquents : | accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs, |
| hémorragies, maladie vasculaire périphérique |
Peu fréquents : | thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus, infarctus |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion et inflammations nasales
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections
Très fréquents : | diarrhées, nausées |
Fréquents : | signes et symptômes |
| et abdominales, inflammations |
| ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération, |
| constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, météorisme et |
| ballonnements, selles molles |
Peu fréquents : | pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux |
| altération de la vidange gastrique |
Rares : | pseudokyste pancréatique, subiléus |
Affections hépatobiliaires
Fréquents : troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère
Rares : maladie
Affections de la peau et du tissu
Fréquents : rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation Peu fréquents : dermatite, photosensibilité
Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell) Très rare : syndrome de
Affections
Fréquents : arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleurs dans les membres Peu fréquents : troubles articulaires
Rare : diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : anomalies de la fonction rénale
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux
Peu fréquents : syndrome hémolytique et urémique, anurie Très rares : néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, altérations de la perception de la température corporelle
Peu fréquents : état
Rares : chutes, ulcères, oppression thoracique, soif Très rare : augmentation du tissu adipeux
Investigations
Très fréquents : anomalies des tests de la fonction hépatique
Fréquents : augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids
Peu fréquents : augmentation de l’amylase, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
Très rares : anomalies de l’échocardiogramme, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : dysfonction primaire du greffon
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Un nombre de cas de rejet de l’organe transplanté associés ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC : L04AD02
Mécanisme d’action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération
Résultats des essais cliniques réalisés avec Advagraf, tacrolimus une fois par jour Transplantation hépatique
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez 471 receveurs d’une transplantation hépatique de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines suivant la transplantation était de 32,6 % dans le groupe Advagraf (n = 237) et de 29,3 % dans le groupe Prograf (n = 234). La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,3 % (intervalle de confiance à 95 % [- 5,7 %, 12,3 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 89,2 % pour Advagraf et de 90,8 % pour Prograf ; dans le bras Advagraf, 25 patients sont décédés (14 femmes, 11 hommes) et dans le bras Prograf,
24 patients sont décédés (5 femmes, 19 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 85,3 % pour Advagraf et de 85,6 % pour Prograf.
Transplantation rénale
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, ont été comparées chez 667 receveurs d’une transplantation rénale de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines après la transplantation était de 18,6 % dans le groupe Advagraf (n = 331) et de 14,9 % dans le groupe Prograf (n = 336). La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,8 % (intervalle de confiance à 95 % [- 2,1 %, 9,6 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 96,9 % pour Advagraf et de 97,5 % pour Prograf ; dans le bras Advagraf, 10 patients sont décédés (3 femmes,
7 hommes) et dans le bras Prograf, 8 patients sont décédés (3 femmes, 5 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 91,5 % pour Advagraf et de 92,8 % pour Prograf.
L’efficacité et la sécurité de Prograf, de la ciclosporine et d’Advagraf, tous 3 en association avec un traitement d’induction par basiliximab, MMF et corticoïdes, ont été comparées chez 638 receveurs d’une transplantation rénale de novo. L’incidence de l’échec du traitement à 12 mois (défini comme le décès, la perte du greffon, le rejet aigu confirmé par biopsie, ou les patients perdus de vue) était de 14,0 % dans le groupe Advagraf (n = 214), de 15,1 % dans le groupe Prograf (n = 212) et de 17,0 % dans le groupe ciclosporine (n = 212). La différence entre les traitements était de – 3,0 % (Advagraf – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 %
6 patients sont décédés (3 femmes, 3 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 96,7 % pour Advagraf, de 92,9 % pour Prograf et de 95,7 % pour la ciclosporine.
Efficacité clinique et tolérance de Prograf gélules deux fois par jour en transplantation d’organes de novo
Dans des études prospectives, Prograf par voie orale a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l’ensemble, le profil de tolérance du Prograf par voie orale dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le Prograf était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés
Transplantation pulmonaire
L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente utilisant Prograf par voie orale a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à
0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).
Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l’une d’entre elles, l’incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
Transplantation pancréatique
Une étude multicentrique utilisant du Prograf par voie orale a inclus 205 receveurs d’une double transplantation
ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. La survie à un an du pancréas
a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine
(p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.
Transplantation intestinale
L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation par voie orale de Prograf en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l’intestin seul ; 75 recevant le foie et l’intestin et 25 recevant
une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l’expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus
Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d’absorption oral prolongé avec une concentration maximale sanguine (Cmax) atteinte en moyenne en environ 2 heures (tmax).
L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale d’Advagraf est réduite lorsqu’il est administré après un repas. La vitesse et le taux d’absorption d’Advagraf sont diminués en présence d’aliments.
La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.
Il existe une forte corrélation entre l’ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’état d’équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l’exposition systémique.
Distribution
Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine sérique et à la
Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome
Excrétion
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
La
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé principalement par voie biliaire.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150ng/ml, ce qui est plus que 6 fois supérieur au pic moyen de concentration observé avec Advagraf en transplantation clinique.
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Composition de la gélule :
Hypromellose
Ethylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnesium.
Enveloppe de la gélule :
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Laurylsulfate de sodium
Gélatine.
Encre d’impression (Opacode
Gomme laque
Lécithine (de soja)
Siméticone
Oxyde de fer rouge (E 172)
Hydroxypropylcellulose.
6.2 Incompatibilités
Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d’Advagraf ne doivent pas contenir de PVC.
6.3 Durée de conservation
3 ans
Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée transparente en PVC/PVDC et aluminium ou plaquette thermoformée PVC/PVDC et aluminium pour délivrance à l’unité suremballée dans un sachet en aluminium et contenant un dessicant contenant, 10 gélules par plaquette thermoformée.
Présentations : 30, 50 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes thermoformées ou 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1 gélules à libération prolongée en plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/387/011
EU/1/07/387/012
EU/1/07/387/013
EU/1/07/387/021
EU/1/07/387/022
EU/1/07/387/023
- Modigraf - L04AD02
- Envarsus - L04AD02
Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "L04AD02"
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 avril 2007
Date de dernier renouvellement : 13 avril 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Advagraf 5 mg gélules à libération prolongée
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque gélule à libération prolongée contient 5 mg de tacrolimus (exprimé en monohydrate).
Excipients à effet notoire :
Chaque gélule contient 510,9 mg de lactose.
L’encre d’impression utilisée pour marquer la gélule contient des traces de lécithine de soja (0,48 % du total de la composition de l’encre d’impression).
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Gélule à libération prolongée.
Gélules de gélatine portant les inscriptions rouges « 5 mg » sur la coiffe
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
Prévention du rejet du greffon chez les adultes transplantés rénaux ou hépatiques.
Traitement du rejet de l’allogreffe résistant à un traitement par d’autres médicaments immunosuppresseurs chez les patients adultes.
4.2 Posologie et mode d’administration
Advagraf est une formulation orale en une prise par jour de tacrolimus. Le traitement par Advagraf nécessite une surveillance étroite par un personnel médical disposant des compétences et des équipements nécessaires. Seuls les médecins habitués à manier les médicaments immunosuppresseurs et ayant l’expérience de la prise en charge des patients transplantés sont à même de prescrire ce médicament et d’instaurer les modifications du traitement immunosuppresseur.
La substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, est risquée. Cela peut entrainer un rejet du greffon ou une augmentation de l’incidence des effets indésirables, y compris sous- immunosuppression ou
Posologie
Les recommandations posologiques initiales présentées
postopératoire initiale. La dose peut varier en fonction du protocole immunosuppresseur choisi. La posologie d’Advagraf doit essentiellement reposer sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de tolérance pour chaque patient, aidée par la surveillance des concentrations sanguines (voir
Chez les patients transplantés rénaux et hépatiques de novo,
L’immunosuppression doit être maintenue pour éviter le rejet du greffon ; par conséquent, aucune limitation de la durée du traitement par voie orale ne peut être donnée.
Prévention du rejet du greffon rénal
Le traitement par Advagraf débutera à
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période
Prévention du rejet du greffon hépatique
Le traitement par Advagraf débutera à
En général, la posologie d’Advagraf est réduite pendant la période
Substitution par Advagraf des patients sous Prograf
La substitution par Advagraf une fois par jour chez les patients transplantés maintenus à la posologie de Prograf gélules deux fois par jour, devra se faire sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg). Advagraf doit être administré le matin.
Chez les patients stables convertis de Prograf gélules (deux fois par jour) à Advagraf (une fois par jour) sur la base d’une posologie quotidienne totale de 1:1 (mg : mg), l’exposition systémique au tacrolimus
Substitution de la ciclosporine par le tacrolimus
Une surveillance accrue est recommandée lors de la substitution d’un protocole à base de ciclosporine par un protocole à base de tacrolimus (voir rubriques 4.4 et 4.5). L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus n’est pas recommandée. Le traitement par Advagraf doit être instauré en tenant compte des concentrations sanguines de ciclosporine et de l’état clinique du patient.
L’administration doit être différée en cas de concentrations sanguines élevées de ciclosporine. En pratique, le traitement par tacrolimus doit être instauré
Traitement du rejet du greffon allogénique
L’augmentation de la posologie du tacrolimus, l’administration de doses supplémentaires de corticoïdes et l’introduction de cures brèves d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux ont été utilisées pour traiter les épisodes de rejet. En cas d’apparition de signes de toxicité tels que des effets indésirables graves (voir rubrique 4.8), il peut être nécessaire de réduire la dose d’Advagraf.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation rénale ou hépatique
En cas de substitution d’un autre immunosuppresseur par Advagraf une fois par jour, le traitement doit débuter à la dose orale initiale recommandée en prévention du rejet du greffon, respectivement en transplantation rénale et hépatique.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation cardiaque
Chez les patients adultes convertis à Advagraf, une dose orale initiale de 0,15 mg/kg/jour doit être administrée une fois par jour, le matin.
Traitement du rejet du greffon allogénique après transplantation d’autres greffons
Bien qu’il n’y ait pas d’expérience clinique avec Advagraf en transplantation pulmonaire, pancréatique ou intestinale, Prograf a été utilisé aux doses orales initiales de 0,10 – 0,15 mg/kg/jour en transplantation pulmonaire, de 0,2 mg/kg/jour en transplantation pancréatique, et de 0,3 mg/kg/jour en transplantation intestinale.
Surveillance thérapeutique médicamenteuse
La posologie doit être basée essentiellement sur l’évaluation clinique des signes de rejet et de la tolérance pour chaque patient à l’aide de la surveillance des concentrations résiduelles du tacrolimus sur sang total.
Afin d’aider à l’optimisation de la posologie, plusieurs techniques d’immunoanalyse sont disponibles pour déterminer les concentrations de tacrolimus dans le sang total. La comparaison des concentrations décrites dans la littérature par rapport aux valeurs individuelles observées en pratique clinique doit être évaluée avec prudence et en tenant compte de la méthode de dosage utilisée. Actuellement, en pratique clinique, le suivi des concentrations sur sang total est effectué par des méthodes d’immunodosage. Le rapport entre les concentrations résiduelles de tacrolimus (C24) et l’exposition systémique
Les concentrations résiduelles sur sang total de tacrolimus doivent être surveillées en période post- transplantation. Les taux sanguins de tacrolimus doivent donc être déterminés 24 heures environ après l’administration de la dernière dose d’Advagraf, et juste avant la dose suivante. Une surveillance fréquente des concentrations résiduelles au cours des deux premières semaines qui suivent la transplantation est recommandée, suivie par une surveillance régulière pendant le traitement d’entretien. Les concentrations résiduelles de tacrolimus doivent également être étroitement surveillées suite à la substitution de Prograf par Advagraf, à toutes adaptations de la posologie, après des modifications du protocole immunosuppresseur ou après l’administration concomitante de substances susceptibles d’affecter les concentrations sur sang total du tacrolimus (voir rubrique 4.5). La périodicité du suivi des concentrations doit être basée sur l’état clinique. Étant donné la faible clairance du tacrolimus, en cas d’ajustement de posologie d’Advagraf, l’état d’équilibre visé peut n’apparaître qu’après plusieurs jours.
Les données des études cliniques suggèrent que, lorsque les concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus sont maintenues en dessous de 20 ng/ml, la majorité des patients peut être traitée efficacement. Il est nécessaire de tenir compte de l’état clinique du patient lors de l’interprétation des concentrations du produit dans le sang total. En pratique clinique, les concentrations résiduelles sur sang total sont généralement comprises entre
20 ng/ml chez les transplantés rénaux et cardiaques dans la période
15 ng/ml chez les transplantés hépatiques, rénaux et cardiaques.
Populations particulières de patients Insuffisance hépatique
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère de façon à maintenir les concentrations résiduelles sanguines de tacrolimus dans les limites recommandées.
Insuffisance rénale
Comme la pharmacocinétique du tacrolimus n’est pas affectée par la fonction rénale (voir rubrique 5.2), aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller étroitement la fonction rénale (notamment par des dosages de la créatininémie, le calcul de la clairance de la créatinine et la surveillance du débit urinaire).
Ethnie
En comparaison avec les patients caucasiens, les patients noirs peuvent nécessiter des doses de tacrolimus supérieures pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Sexe
Les données actuellement disponibles ne montrent pas que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre des concentrations résiduelles similaires.
Population plus âgée
Les données actuellement disponibles ne montrent pas la nécessité d’adapter la posologie chez les populations plus âgées.
Population pédiatrique
La sécurité et l’efficacité d’Advagraf chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Des données limitées sont disponibles mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
Mode d’administration
Advagraf est une formulation orale de tacrolimus en prise unique quotidienne. Il est recommandé d’administrer la dose orale quotidienne d’Advagraf une fois par jour, le matin. Advagraf, gélules à libération prolongée doit être pris immédiatement après avoir été sorti de la plaquette thermoformée. Il convient d’avertir les patients de ne pas avaler le dessicant. Les gélules doivent être avalées entières avec un liquide (de l’eau de préférence). En général, Advagraf doit être pris à jeun ou au moins
1 heure avant ou 2 à 3 heures après un repas pour permettre une absorption maximale (voir
rubrique 5.2). Une dose oubliée le matin doit être prise le plus rapidement possible le même jour. Une dose double ne doit pas être prise le matin suivant.
Pour les patients qui ne peuvent pas prendre de médicaments par voie orale pendant la période post- transplantation immédiate, un traitement par tacrolimus peut être initié par voie intraveineuse (voir le Résumé des caractéristiques du produit de Prograf 5 mg/ml solution à diluer pour perfusion) à la dose d’environ 1/5ème de la dose orale recommandée pour l’indication correspondante.
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité au tacrolimus ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Hypersensibilité à d’autres macrolides.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Cela a entrainé des effets indésirables graves, incluant le rejet du greffon ou d’autres effets indésirables qui pourraient être la conséquence soit d’une
Advagraf n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans en raison des données limitées de sécurité et/ou d’efficacité.
Pour le traitement du rejet de greffe résistant à un traitement par d’autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour la formulation à libération prolongée Advagraf.
Pour la prévention du rejet en transplantation cardiaque, les données cliniques ne sont pas encore disponibles pour Advagraf.
Pendant la période
Lorsque des substances ayant un potentiel d’interaction (voir rubrique 4.5) – particulièrement les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que télaprévir, bocéprévir, ritonavir, kétoconazole, voriconazole, itraconazole, télithromycine ou clarithromycine) ou les inducteurs du CYP3A4 (tels que rifampicine, rifabutine) – sont associés au tacrolimus, les concentrations sanguines du tacrolimus doivent être surveillées afin d’ajuster la posologie du tacrolimus si nécessaire pour maintenir une exposition similaire au tacrolimus.
Les préparations de phytothérapie à base de millepertuis (Hypericum perforatum) ou d’autres préparations de phytothérapie doivent être évitées lors de la prise d’Advagraf en raison du risque d’interaction qui conduit soit à une diminution de la concentration sanguine du tacrolimus et à une diminution de son efficacité clinique, soit à une augmentation de la concentration sanguine du tacrolimus et à un risque de toxicité du tacrolimus (voir rubrique 4.5).
L’administration concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée et il convient d’être prudent lors de l’administration de tacrolimus à des patients qui ont reçu préalablement de la ciclosporine (voir rubriques 4.2 et 4.5).
Les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants doivent être évités (voir rubrique 4.5).
Certaines associations de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peuvent augmenter le risque de ces effets (voir rubrique 4.5).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.
Affections
Des cas de perforation
Les taux sanguins du tacrolimus pouvant changer de façon significative pendant les épisodes de diarrhées, une surveillance accrue des concentrations du tacrolimus est recommandée lors de ces épisodes de diarrhées.
Affections cardiaques
Des hypertrophies ventriculaires ou septales, rapportées comme étant des cardiomyopathies, ont été observées en de rares occasions chez les patients traités par Prograf et pourraient être aussi observées avec Advagraf. La plupart de ces cas étaient réversibles, se présentant lors des concentrations sanguines résiduelles de tacrolimus beaucoup plus élevées que les taux maximum recommandés. Les autres facteurs identifiés comme augmentant le risque d’apparition de ces signes cliniques sont une cardiopathie préexistante, l’utilisation de corticoïdes, l’hypertension, un dysfonctionnement rénal ou hépatique, des infections, une surcharge hydrique et des œdèmes. Par conséquent, les patients à haut risque recevant une immunosuppression importante, doivent être surveillés par des méthodes telles que l’échocardiographie ou ECG avant et après la transplantation (par exemple, le premier examen à
3 mois, puis à
Syndromes lymphoprolifératifs et affections malignes
Des syndromes lymphoprolifératifs associés à
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs puissants, le risque de cancer secondaire est inconnu (voir rubrique 4.8).
Comme avec d’autres agents immunosuppresseurs, en raison du risque potentiel de survenue de lésions cutanées malignes, l’exposition au soleil et aux rayons UV doit être limitée par le port de vêtements protecteurs et l’utilisation d’un écran solaire à fort indice de protection.
Les patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf, ont un risque accru de développer des infections opportunistes (bactériennes, fongiques, virales et à protozoaires). Parmi ces infections, on retrouve une néphropathie à virus BK et une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC. Ces infections, souvent liées à une charge immunosuppressive importante, peuvent entraîner des maladies graves ou fatales, et doivent être prises en compte par les médecins dans les diagnostics différentiels chez les patients immunodéprimés avec une fonction rénale altérée ou des symptômes neurologiques.
Il a été rapporté que des patients traités par tacrolimus ont développé un Syndrome d’Encéphalopathie Postérieure Réversible (SEPR). Si les patients sous tacrolimus consultent pour certains symptômes d’un SEPR tels que céphalées, état mental altéré, convulsions et troubles de la vision, un examen radiologique (par exemple IRM) doit être effectué. Si un SEPR est diagnostiqué, il est recommandé de
contrôler étroitement la pression artérielle ainsi que le statut épileptique et d’interrompre immédiatement le tacrolimus systémique. La plupart des patients se rétablissent complètement après que des mesures adéquates aient été prises.
Erythroblastopénie acquise
Des cas d’érythroblastopénie acquise (EA) ont été rapportés chez des patients traités par tacrolimus. Tous ces patients présentaient des facteurs de risque d’EA tels qu’une infection à parvovirus B19, une maladie
Populations particulières
L’expérience est limitée chez les patients
Une diminution de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).
Excipients
Advagraf gélules contient du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu’une intolérance au galactose, une alactasie congénitale (déficit en lactase) ou un syndrome de malabsorption du
L’encre d’impression utilisée pour marquer les gélules d’Advagraf contient de la lécithine de soja. Chez les patients hypersensibles à l’arachide ou au soja, le risque et la gravité de l’hypersensibilité doivent être évalués au regard du bénéfice de l’utilisation d’Advagraf.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
Le tacrolimus disponible dans la circulation générale est métabolisé par le CYP3A4 hépatique. Un métabolisme
Il est fortement recommandé de surveiller étroitement les concentrations sanguines de tacrolimus, ainsi que l'allongement de l’espace QT (avec ECG), la fonction rénale et les autres effets indésirables, lors de toute administration concomitante de substances pouvant modifier le métabolisme par le CYP3A4 ou pouvant agir sur les concentrations sanguines du tacrolimus, et d’interrompre la prise ou d’adapter la posologie du tacrolimus de manière à maintenir une exposition constante du tacrolimus (voir rubriques 4.2 et 4.4).
Inhibiteurs du CYP3A4 susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes augmentent les concentrations sanguines de tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec des antifongiques tels que le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole, l’antibiotique macrolide érythromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par exemple ritonavir, nelfinavir, saquinavir) ou les inhibiteurs de la protéase du VHC (par exemple télaprévir, bocéprévir). Chez presque tous les patients, il peut être nécessaire de diminuer la posologie du tacrolimus en cas d’administration concomitante de ces substances. Les études pharmacocinétiques ont montré que l’augmentation des concentrations sanguines était principalement due à une augmentation de la biodisponibilité orale du tacrolimus en raison de l’inhibition de son métabolisme
Des interactions plus faibles ont été observées avec le clotrimazole, la clarithromycine, la josamycine, la nifédipine, la nicardipine, le diltiazem, le vérapamil, l’amiodarone, le danazol, l’éthinylestradiol, l’oméprazole, la néfazodone et des remèdes à base de plantes (chinoises) contenant des extraits de
Schisandra sphenanthera.
Il a été montré in vitro que les substances suivantes sont des inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus : bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodène, lidocaïne, méphénytoïne, miconazole, midazolam, nilvadipine, noréthindrone, quinidine, tamoxifène, (triacétyl) oléandomycine. Il a été rapporté que le jus de pamplemousse augmente la concentration sanguine du tacrolimus et il doit donc être évité.
Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme du tacrolimus par le cytochrome CYP3A4 et ainsi augmenter les concentrations de tacrolimus sur sang total.
Autres interactions susceptibles d’augmenter les concentrations sanguines de tacrolimus
Le tacrolimus est fortement lié aux protéines plasmatiques. Des interactions possibles avec d’autres substances actives connues pour avoir une forte affinité pour les protéines plasmatiques (par exemple AINS, anticoagulants oraux ou antidiabétiques oraux) doivent donc être prises en considération.
Les autres interactions potentielles pouvant augmenter l’exposition systémique du tacrolimus incluent des agents procinétiques (tels que le métoclopramide et le cisapride), la cimétidine et l’hydroxyde de magnésium – aluminium.
Inducteurs du CYP3A4 susceptibles de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus
En clinique, il a été montré que les substances suivantes diminuent les concentrations sanguines du tacrolimus :
Des interactions fortes ont été observées avec la rifampicine, la phénytoïne, le millepertuis (Hypericum perforatum) ce qui peut nécessiter une augmentation de la posologie du tacrolimus chez presque tous les patients. Des interactions cliniquement significatives ont également été rapportées avec le phénobarbital. Il a été observé que les doses d’entretien de corticoïdes diminuent les concentrations sanguines de tacrolimus.
L’administration de doses élevées de prednisolone ou de méthylprednisolone dans le traitement du rejet aigu est susceptible d’augmenter ou de diminuer les concentrations sanguines de tacrolimus. La carbamazépine, le métamizole et l’isoniazide peuvent diminuer les concentrations de tacrolimus.
Effets du tacrolimus sur le métabolisme d’autres médicaments
Le tacrolimus est un inhibiteur connu du CYP3A4 ; par conséquent, l’utilisation concomitante de tacrolimus et de médicaments métabolisés par le CYP3A4 peut modifier le métabolisme de ces derniers.
La
Il a été montré que le tacrolimus augmente la concentration sanguine de la phénytoïne.
Comme le tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs stéroïdiens, avec pour résultat une augmentation de l’exposition hormonale, la prudence est recommandée lors du choix d’une méthode contraceptive.
Des informations limitées sont disponibles sur les interactions entre le tacrolimus et les statines. Les données cliniques suggèrent que la pharmacocinétique des statines n’est quasiment pas modifiée en cas d’association avec le tacrolimus.
Les études chez l’animal ont montré que le tacrolimus pouvait potentiellement diminuer la clairance et prolonger la
Autres interactions susceptibles de compromettre l’état clinique du patient
L’administration concomitante de tacrolimus avec des médicaments connus pour avoir des effets néphrotoxiques ou neurotoxiques peut augmenter ces effets (par exemple aminosides, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, cotrimoxazole, AINS, ganciclovir ou aciclovir).
Une néphrotoxicité accrue a été observée après l’administration concomitante d’amphotéricine B ou d’ibuprofène avec le tacrolimus.
Comme le traitement par tacrolimus peut provoquer une hyperkaliémie, ou majorer une hyperkaliémie préexistante, les apports élevés de potassium ou les diurétiques hyperkaliémiants (par exemple amiloride, triamtérène ou spironolactone) doivent être évités (voir rubrique 4.4).
Les immunosuppresseurs peuvent affecter la réponse à la vaccination et peuvent rendre une vaccination pendant le traitement par tacrolimus moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.4).
4.6 Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
Les données observées chez l’homme montrent que le tacrolimus traverse le placenta. Des données limitées issues de patients transplantés n’ont pas mis en évidence de risque accru d’effets indésirables sur le déroulement et l’issue de la grossesse pendant le traitement par tacrolimus, comparativement aux autres immunosuppresseurs. Cependant, des cas d’avortement spontané ont été rapportés. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée pertinente de nature épidémiologique. Le tacrolimus peut être envisagé chez la femme enceinte s’il n’existe pas d’alternative plus sûre et si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus. En cas d’exposition in utero, la surveillance du
Chez le rat et le lapin, des effets toxiques sur l’embryon et le fœtus ont été observés à des doses
Allaitement
Les données chez l’Homme montrent que le tacrolimus est excrété dans le lait maternel. Des effets nocifs sur le
Fertilité
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes (voir rubrique 5.3).
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques. Ces effets peuvent être majorés si le tacrolimus est administré en association avec de l’alcool.
Les effets du tacrolimus (Advagraf) sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.
4.8 Effets indésirables
Le profil des effets indésirables liés aux traitements immunosuppresseurs est souvent difficile à établir en raison de la pathologie
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez > 10 % des patients) sont tremblements, anomalies de la fonction rénale, hyperglycémie, diabète sucré, hyperkaliémie, infections, hypertension et insomnies.
La fréquence des effets indésirables est définie comme suit : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100); rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000); très rare (< 1/10 000),
fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Comme avec d’autres immunosuppresseurs puissants, les patients recevant du tacrolimus présentent fréquemment un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, à protozoaires). L’évolution des maladies infectieuses préexistantes peut être aggravée. Des infections généralisées ou localisées peuvent se développer.
Des cas de néphropathie à virus BK, ainsi que des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) à virus JC, ont été rapportés chez des patients traités par des immunosuppresseurs, dont Advagraf.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées
Les patients recevant un traitement immunosuppresseur présentent un risque accru de développer des tumeurs malignes. Des tumeurs bénignes mais aussi malignes, incluant des syndromes lymphoprolifératifs associés à l’EBV et des cancers cutanés, ont été décrites en relation avec le traitement par tacrolimus.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents : anémie, thrombocytopénie, leucopénie, anomalies érythrocytaires, leucocytose Peu fréquents : coagulopathies, pancytopénie, neutropénie, anomalies de la coagulation et du
temps de saignement
Rares : purpura thrombopénique idiopathique, hypoprothrombinémie Fréquence indéterminée : érythroblastopénie acquise, agranulocytose, anémie hémolytique
Affections du système immunitaire
Des réactions allergiques et anaphylactoïdes ont été observées chez des patients recevant du tacrolimus (voir rubrique 4.4).
Affections endocriniennes
Rare : hirsutisme
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents : diabète sucré, hyperglycémie, hyperkaliémie
Fréquents : acidose métabolique, autres anomalies électrolytiques, hyponatrémie, surcharge hydrique, hyperuricémie, hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie, diminution de l’appétit, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, hypertriglycéridémie, hypophosphatémie
Peu fréquents : déshydratation, hypoglycémie, hypoprotéinémie, hyperphosphatémie
Affections psychiatriques Très fréquents : insomnies
Fréquents : confusion et désorientation, dépression, signes d’anxiété, hallucinations, troubles mentaux, humeur dépressive, troubles de l’humeur, cauchemars
Peu fréquents : troubles psychotiques
Affections du système nerveux
Très fréquents : céphalées, tremblements
Fréquents : troubles du système nerveux, convulsions, troubles de la conscience, neuropathies périphériques, vertiges, paresthésies et dysesthésies, altération de l’écriture encéphalopathie, hémorragies du système nerveux central et accidents vasculaires cérébraux, coma, troubles de l’élocution et du langage, paralysie et parésie, amnésie
hypertonie myasthénie
Affections oculaires
Fréquents : | troubles oculaires, vision trouble, photophobie |
Peu fréquent : | cataracte |
Rare : | cécité |
Affections de l’oreille et du labyrinthe | |
Fréquents : | acouphènes |
Peu fréquent : | hypoacousie |
Rare : | surdité neurosensorielle |
Très rares : | troubles de l’audition |
Affections cardiaques | |
Fréquents : | coronaropathies ischémiques, tachycardie |
Peu fréquents : | insuffisance cardiaque, arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, arythmies |
| supraventriculaires, cardiomyopathies, hypertrophie ventriculaire, palpitations |
Rares : | épanchements péricardiques |
Très rares : | torsades de pointes |
Affections vasculaires | |
Très fréquent : | hypertension |
Fréquents : | accidents thromboemboliques et ischémiques, troubles vasculaires hypotensifs, |
| hémorragies, maladie vasculaire périphérique |
Peu fréquents : | thrombose veineuse profonde d’un membre, collapsus, infarctus |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquents : affections du parenchyme pulmonaire, dyspnée, épanchement pleural, toux, pharyngite, congestion et inflammations nasales
Peu fréquents : insuffisance respiratoire, affection des voies respiratoires, asthme Rare : syndrome de détresse respiratoire aiguë
Affections
Très fréquents : | diarrhées, nausées |
Fréquents : | signes et symptômes |
| et abdominales, inflammations |
| ulcérations et perforation des voies digestives, ascite, stomatite et ulcération, |
| constipation, signes et symptômes dyspeptiques, flatulences, météorisme et |
| ballonnements, selles molles |
Peu fréquents : | pancréatite aiguë et chronique, iléus paralytique, reflux |
| altération de la vidange gastrique |
Rares : | pseudokyste pancréatique, subiléus |
Affections hépatobiliaires
Fréquents : troubles des canaux biliaires, lésions hépatocellulaires et hépatite, cholestase et ictère
Rares : maladie
Affections de la peau et du tissu
Fréquents : rash, prurit, alopécie, acné, hypersudation Peu fréquents : dermatite, photosensibilité
Rare : érythrodermie bulleuse avec épidermolyse (syndrome de Lyell) Très rare : syndrome de
Affections
Fréquents : arthralgies, dorsalgies, spasmes musculaires, douleurs dans les membres Peu fréquents : troubles articulaires
Rare : diminution de la mobilité
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents : anomalies de la fonction rénale
Fréquents : insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, néphropathie toxique, nécrose tubulaire rénale, troubles urinaires, oligurie, symptômes vésicaux et urétraux
Peu fréquents : syndrome hémolytique et urémique, anurie Très rares : néphropathie, cystite hémorragique
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquents : dysménorrhées et saignements utérins
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents : fièvre, douleur et gêne, asthénie, œdème, altérations de la perception de la température corporelle
Peu fréquents : état
Rares : chutes, ulcères, oppression thoracique, soif Très rare : augmentation du tissu adipeux
Investigations
Très fréquents : anomalies des tests de la fonction hépatique
Fréquents : augmentation des phosphatases alcalines sanguines, prise de poids
Peu fréquents : augmentation de l’amylase, anomalies de l’ECG, anomalies du pouls et de la fréquence cardiaque, perte de poids, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine
Très rares : anomalies de l’échocardiogramme, allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures Fréquent : dysfonction primaire du greffon
Des erreurs médicamenteuses, dont la substitution par inadvertance, involontairement ou en l’absence de supervision entre des formulations à libération immédiate ou à libération prolongée contenant du tacrolimus, ont été observées. Un nombre de cas de rejet de l’organe transplanté associés ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.
4.9 Surdosage
L’expérience en matière de surdosage est limitée. Plusieurs cas de surdosage accidentel ont été rapportés avec le tacrolimus, et les symptômes suivants ont été observés : tremblements, céphalées, nausées et vomissements, infections, urticaire, léthargie, hyperurémie, hyperazotémie et hypercréatininémie, et augmentation des
Aucun antidote spécifique du tacrolimus n’est disponible. En cas de surdosage, maintenir les fonctions vitales et assurer un traitement symptomatique.
Étant donné son poids moléculaire élevé, sa faible solubilité aqueuse et sa forte liaison aux érythrocytes et aux protéines plasmatiques, on suppose que le tacrolimus n’est pas dialysable. Chez certains patients présentant des concentrations sanguines très élevées, l’hémofiltration ou l’hémodiafiltration ont permis de diminuer les concentrations toxiques. En cas d’intoxication par voie orale, un lavage gastrique et/ou l’utilisation de produits adsorbants (tels que le charbon actif) peuvent être efficaces s’ils sont administrés rapidement après l’ingestion du médicament.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, Code ATC : L04AD02
Mécanisme d’action
Au niveau moléculaire, les effets du tacrolimus semblent être induits par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP12) responsable de l’accumulation intracellulaire du produit. De manière spécifique et compétitive, le complexe
Le tacrolimus est un immunosuppresseur très puissant dont l’activité a été démontrée in vitro et in vivo.
Le tacrolimus inhibe notamment la formation des lymphocytes cytotoxiques qui sont principalement responsables du rejet du greffon. Le tacrolimus supprime l’activation des lymphocytes T et la prolifération
Résultats des essais cliniques réalisés avec Advagraf, tacrolimus une fois par jour Transplantation hépatique
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec des corticoïdes, ont été comparées chez 471 receveurs d’une transplantation hépatique de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines suivant la transplantation était de 32,6 % dans le groupe Advagraf (n = 237) et de 29,3 % dans le groupe Prograf (n = 234). La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,3 % (intervalle de confiance à 95 % [- 5,7 %, 12,3 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 89,2 % pour Advagraf et de 90,8 % pour Prograf ; dans le bras Advagraf, 25 patients sont décédés (14 femmes, 11 hommes) et dans le bras Prograf,
24 patients sont décédés (5 femmes, 19 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 85,3 % pour Advagraf et de 85,6 % pour Prograf.
Transplantation rénale
L’efficacité et la sécurité d’Advagraf et de Prograf, tous 2 en association avec le mycophénolate mofétil (MMF) et des corticoïdes, ont été comparées chez 667 receveurs d’une transplantation rénale de novo. Le taux de rejets aigus confirmés par biopsie au cours des 24 premières semaines après la transplantation était de 18,6 % dans le groupe Advagraf (n = 331) et de 14,9 % dans le groupe Prograf (n = 336). La différence entre les traitements (Advagraf – Prograf) était de 3,8 % (intervalle de confiance à 95 % [- 2,1 %, 9,6 %]). Les taux de survie patient à 12 mois étaient de 96,9 % pour Advagraf et de 97,5 % pour Prograf ; dans le bras Advagraf, 10 patients sont décédés (3 femmes,
7 hommes) et dans le bras Prograf, 8 patients sont décédés (3 femmes, 5 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 91,5 % pour Advagraf et de 92,8 % pour Prograf.
L’efficacité et la sécurité de Prograf, de la ciclosporine et d’Advagraf, tous 3 en association avec un traitement d’induction par basiliximab, MMF et corticoïdes, ont été comparées chez 638 receveurs d’une transplantation rénale de novo. L’incidence de l’échec du traitement à 12 mois (défini comme le décès, la perte du greffon, le rejet aigu confirmé par biopsie, ou les patients perdus de vue) était de 14,0 % dans le groupe Advagraf (n = 214), de 15,1 % dans le groupe Prograf (n = 212) et de 17,0 % dans le groupe ciclosporine (n = 212). La différence entre les traitements était de – 3,0 % (Advagraf – ciclosporine) (intervalle de confiance à 95,2 %
6 patients sont décédés (3 femmes, 3 hommes). La survie du greffon à 12 mois était de 96,7 % pour Advagraf, de 92,9 % pour Prograf et de 95,7 % pour la ciclosporine.
Efficacité clinique et tolérance de Prograf gélules deux fois par jour en transplantation d’organes de novo
Dans des études prospectives, Prograf par voie orale a été étudié en immunosuppression primaire chez près de 175 patients transplantés pulmonaires, 475 patients transplantés pancréatiques et 630 patients transplantés intestinaux. Dans l’ensemble, le profil de tolérance du Prograf par voie orale dans ces études publiées apparaît similaire à celui qui a été rapporté dans les grandes études où le Prograf était utilisé comme immunosuppresseur primaire en transplantation hépatique, rénale et cardiaque. Les résultats d’efficacité des plus grandes études dans chaque indication sont récapitulés
Transplantation pulmonaire
L’analyse intermédiaire d’une étude multicentrique récente utilisant Prograf par voie orale a porté sur 110 patients randomisés (1 :1) dans le groupe tacrolimus ou ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Pendant la première année
Une autre étude randomisée a été menée sur 66 patients traités par tacrolimus versus 67 patients traités par ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à une dose de 0,025 mg/kg/jour et le tacrolimus par voie orale a été administré à la dose de 0,15 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 10 et 20 ng/ml. Le taux de survie des patients à un an a été de 83 % dans le groupe tacrolimus et de 71 % dans le groupe ciclosporine, et respectivement de 76 % et 66 % à deux ans. Les épisodes de rejet aigu pour 100
Dans une autre étude bicentrique, 26 patients ont été randomisés dans le groupe tacrolimus versus 24 patients dans le groupe ciclosporine. Le traitement par tacrolimus a été initié en perfusion intraveineuse continue à la dose de 0,05 mg/kg/jour, puis par voie orale à une dose de 0,1 à
0,3 mg/kg/jour avec ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 12 et 15 ng/ml. Les taux de survie à un an ont été de 73,1 % dans le groupe tacrolimus versus 79,2 % dans le groupe ciclosporine. Après transplantation pulmonaire, les patients ne présentant pas de rejet aigu ont été plus nombreux dans le groupe tacrolimus à 6 mois (57,7 % versus 45,8 %) et à 1 an (50 % versus 33,3 %).
Ces trois études ont montré des taux de survie similaires. Les incidences de rejets aigus ont été numériquement plus faibles avec le tacrolimus dans ces trois études, et dans l’une d’entre elles, l’incidence du syndrome de bronchiolite oblitérante a été significativement plus faible avec le tacrolimus.
Transplantation pancréatique
Une étude multicentrique utilisant du Prograf par voie orale a inclus 205 receveurs d’une double transplantation
ensuite des adaptations de la posologie pour obtenir des concentrations résiduelles cibles comprises entre 8 et 15 ng/ml au 5ème jour et entre 5 et 10 ng/ml après le 6ème mois. La survie à un an du pancréas
a été significativement supérieure avec le tacrolimus : 91,3 % versus 74,5 % avec la ciclosporine
(p < 0,0005), alors que la survie du greffon rénal a été similaire dans les deux groupes. Au total, chez 34 patients la ciclosporine a été substituée par le tacrolimus, alors que 6 patients seulement traités par tacrolimus ont dû recevoir un autre traitement.
Transplantation intestinale
L’expérience clinique monocentrique publiée, sur l’utilisation par voie orale de Prograf en immunosuppression primaire après transplantation intestinale, a montré que les taux de survie actuariels de 155 patients (65 recevant l’intestin seul ; 75 recevant le foie et l’intestin et 25 recevant
une transplantation multiviscérale) recevant du tacrolimus et de la prednisone, étaient de 75 % à un an, de 54 % à cinq ans et de 42 % à dix ans. Pendant les premières années, la dose initiale orale de tacrolimus était de 0,3 mg/kg/jour. Les résultats se sont continuellement améliorés au fur et à mesure de l’expérience accumulée pendant 11 ans. On considère que différentes innovations, telles que les techniques permettant la détection précoce d’infections à Epstein Barr (EBV) et à CMV, l’augmentation de la moelle osseuse, l’utilisation en traitement adjuvant de daclizumab (antagoniste du récepteur de
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Absorption
Les études chez l’homme ont montré que le tacrolimus peut être absorbé à tous les niveaux du tractus
Le tacrolimus disponible est généralement rapidement absorbé. Advagraf est une forme à libération prolongée de tacrolimus entraînant un profil d’absorption oral prolongé avec une concentration maximale sanguine (Cmax) atteinte en moyenne en environ 2 heures (tmax).
L’absorption est variable et la biodisponibilité orale moyenne du tacrolimus (établie avec la formulation Prograf) est comprise entre 20 % et 25 % (valeurs individuelles allant de 6 % à 43 % chez les patients adultes). La biodisponibilité orale d’Advagraf est réduite lorsqu’il est administré après un repas. La vitesse et le taux d’absorption d’Advagraf sont diminués en présence d’aliments.
La bile ne modifie pas l’absorption du tacrolimus et par conséquent le traitement par Advagraf peut débuter par voie orale.
Il existe une forte corrélation entre l’ASC et les concentrations résiduelles sur sang total à l’état d’équilibre pour Advagraf. Le suivi thérapeutique des concentrations résiduelles sur sang total permet donc une bonne estimation de l’exposition systémique.
Distribution
Chez l’homme, la cinétique du tacrolimus après perfusion intraveineuse peut être décrite par un modèle bicompartimental.
Dans la circulation systémique, le tacrolimus est fortement lié aux érythrocytes, avec pour résultat un rapport de distribution des concentrations sang total/plasma d’environ 20 pour 1. Dans le plasma, le tacrolimus est fortement lié (> 98,8 %) aux protéines plasmatiques, essentiellement à l’albumine sérique et à la
Le tacrolimus est largement distribué dans l’organisme. À l’état d’équilibre, le volume de distribution déterminé à partir des concentrations plasmatiques est d’environ 1 300 l (sujets sains). La valeur correspondante à partir des concentrations dans le sang total est de 47,6 l en moyenne.
Métabolisme
Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie (principalement par le cytochrome
Excrétion
La clairance du tacrolimus est faible. Chez des sujets sains, une clairance corporelle totale moyenne de 2,25 l/h a été observée, (déterminée à partir des concentrations dans le sang total). Chez des patients adultes ayant reçu une transplantation hépatique, rénale ou cardiaque, des valeurs de 4,1 l/h, 6,7 l/h et 3,9 l/h, ont été respectivement observées. Des facteurs tels que de faibles taux d’hématocrite et de protéines, entraînant une augmentation de la fraction libre du tacrolimus, ainsi qu’une induction du métabolisme par les corticoïdes, sont considérés comme responsables de l’augmentation des taux de clairance observés après transplantation.
La
Après administration intraveineuse et orale de tacrolimus marqué au 14C, la plupart de la radioactivité est éliminée dans les fèces. Environ 2 % de la radioactivité est éliminée dans les urines. Moins de 1 % du tacrolimus est retrouvé sous forme inchangée dans les urines et les fèces, indiquant que le tacrolimus est presque totalement métabolisé avant d’être éliminé principalement par voie biliaire.
5.3 Données de sécurité préclinique
Le rein et le pancréas ont été les principaux organes affectés au cours des études de toxicité menées chez le rat et le babouin. Chez le rat, le tacrolimus a également provoqué des effets toxiques sur le système nerveux et l’œil. Des effets cardiotoxiques réversibles ont été observés chez le lapin après administration intraveineuse de tacrolimus.
Lorsque le tacrolimus est administré par voie intraveineuse sous forme de perfusion rapide/bolus à la dose de 0,1 à 1,0 mg/kg, un allongement de l’intervalle QTc a été observé chez certaines espèces animales. Le pic de concentration sanguine atteint avec ces doses était supérieur à 150ng/ml, ce qui est plus que 6 fois supérieur au pic moyen de concentration observé avec Advagraf en transplantation clinique.
Chez le rat et le lapin, une toxicité embryofoetale a été observée et était limitée à des doses maternotoxiques. Chez le rat femelle, les fonctions de la reproduction, y compris la parturition ont été altérées aux doses toxiques. Il a été observé une diminution de la viabilité, de la croissance et du poids de naissance de la progéniture.
La fertilité des rats mâles a été affectée par le tacrolimus au travers d’une diminution du nombre et de la motilité des spermatozoïdes.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Composition de la gélule :
Hypromellose
Ethylcellulose
Lactose monohydraté
Stéarate de magnesium.
Enveloppe de la gélule :
Dioxyde de titane (E 171)
Oxyde de fer jaune (E 172)
Oxyde de fer rouge (E 172)
Laurylsulfate de sodium
Gélatine.
Encre d’impression (Opacode
Gomme laque
Lécithine (de soja)
Siméticone
Oxyde de fer rouge (E 172)
Hydroxypropylcellulose.
6.2 Incompatibilités
Le tacrolimus n’est pas compatible avec le PVC (polychlorure de vinyle). Les tubulures, seringues et autres équipements utilisés pour préparer une suspension à partir du contenu de la gélule d’Advagraf ne doivent pas contenir de PVC.
6.3 Durée de conservation
3 ans
Après ouverture du suremballage en aluminium : 1 an
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.
6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur
Plaquette thermoformée transparente en PVC/PVDC et aluminium ou plaquette thermoformée PVC/PVDC et aluminium pour délivrance à l’unité suremballée dans un sachet en aluminium et contenant un dessicant, contenant 10 gélules par plaquette thermoformée.
Présentations : 30, 50 ou 100 gélules à libération prolongée en plaquettes thermoformées ou 30 x 1, 50 x 1 et 100 x 1 gélules à libération prolongée en plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité.
Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.
6.6 Précautions particulières d’élimination
Pas d’exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ
EU/1/07/387/007
EU/1/07/387/008
EU/1/07/387/010
EU/1/07/387/024
EU/1/07/387/025
EU/1/07/387/026
9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
Date de première autorisation : 23 avril 2007
Date de dernier renouvellement : 13 avril 2012
10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE
Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
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