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Advate (octocog alfa) – Résumé des caractéristiques du produit - B02BD02

Updated on site: 11-Jul-2017

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 250 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 50 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur, le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après

 

 

 

 

 

la perfusion

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution

 

 

 

 

 

à l'état

 

 

 

 

 

d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 100 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur, le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),

les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après

 

 

 

 

 

la perfusion

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution

 

 

 

 

 

à l'état

 

 

 

 

 

d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 200 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur,

le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après

 

 

 

 

 

la perfusion

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution

 

 

 

 

 

à l'état

 

 

 

 

 

d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 1500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 300 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur,

le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans), les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après

 

 

 

 

 

la perfusion

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution

 

 

 

 

 

à l'état

 

 

 

 

 

d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 2000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 400 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur, le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),

les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après

 

 

 

 

 

la perfusion

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution

 

 

 

 

 

à l'état

 

 

 

 

 

d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 3000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 600 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur,

le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),

les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après

 

 

 

 

 

la perfusion

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution

 

 

 

 

 

à l'état

 

 

 

 

 

d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 5 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 5 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 250 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 250 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 125 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

L'utilisation de la présentation à 2 ml n'a pas été documentée chez des sujets pédiatriques de moins de 2 ans.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée,

en particulier chez l'enfant.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur, le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Administration incorrecte d'ADVATE

L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué

avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

 

 

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),

les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

 

 

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

 

 

 

 

 

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après la

 

 

 

 

 

perfusion (UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution à

 

 

 

 

 

l'état d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 500 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 250 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

L'utilisation de la présentation à 2 ml n'a pas été documentée chez des sujets pédiatriques de moins de 2 ans.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, en particulier chez l'enfant.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur,

le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Administration incorrecte d'ADVATE

L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué

avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

 

 

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),

les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après

 

 

 

 

 

la perfusion

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution

 

 

 

 

 

à l'état

 

 

 

 

 

d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 1000 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 500 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

L'utilisation de la présentation à 2 ml n'a pas été documentée chez des sujets pédiatriques de moins de 2 ans.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée,

en particulier chez l'enfant.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur,

le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Administration incorrecte d'ADVATE

L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué

avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

 

 

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),

les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après

 

 

 

 

 

la perfusion

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution

 

 

 

 

 

à l'état

 

 

 

 

 

d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ADVATE 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient nominalement 1500 UI de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa. ADVATE contient approximativement 750 UI par ml de facteur VIII (rDNA) de coagulation humain, octocog alfa après reconstitution.

Le titre (Unité Internationale) est déterminé par dosage chromogénique, selon la Pharmacopée européenne. L'activité spécifique d’ADVATE est d'environ 4000-10000 UI/mg de protéine. L’octocog alfa (facteur VIII de coagulation humain (rDNA)) est une protéine purifiée, qui a 2332 acides aminés. Il est produit par la technique de l’ADN recombinant sur cellules d’ovaire

d’hamster chinois (CHO). Préparé sans addition de protéine (exogène) d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipients à effet notoire :

0,45 mmol de sodium (10 mg) par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : friable de couleur blanche à légèrement grise.

Solvant : solution limpide et incolore.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII). ADVATE est indiqué dans tous les groupes d'âge.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie et avec une possibilité d'intervention immédiate en réanimation en cas d'anaphylaxie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l’épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII est exprimé en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les produits de facteur VIII. L'activité coagulante en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité Internationale (UI) d'activité du facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique qu'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante :

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité coagulante du facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité coagulante plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la période mentionnée. Le tableau 1 ci-dessous peut servir de guide pour la détermination des posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie :

Tableau 1 : Guide pour la détermination de La posologie lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgie

Degré de l'hémorragie / type

Niveau de Facteur VIII

Fréquence des doses (heures) / durée du

d'intervention chirurgicale

nécessaire (% ou UI/dl)

traitement (jours)

Hémorragie

 

 

Début d’hémarthrose,

20 – 40

Renouveler les injections toutes

de saignement musculaire

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

ou buccal.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu'à la fin de

 

 

l'épisode hémorragique, indiquée par la

 

 

disparition de la douleur ou l'obtention

 

 

d'une cicatrisation.

Hémarthrose plus étendue,

30 – 60

Renouveler les injections toutes

hémorragie musculaire ou

 

les 12 à 24 heures (toutes les 8 à 24 heures

hématome.

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

pendant 3 – 4 jours ou plus jusqu'à

 

 

disparition de la douleur et de l'invalidité

 

 

aiguë.

Hémorragie mettant en jeu

60 - 100

Répéter les injections toutes

le pronostic vital.

 

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 12 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à disparition du risque vital.

Chirurgie

 

 

Mineure

30 – 60

Toutes les 24 heures (toutes

Dont extraction dentaire.

 

les 12 à 24 heures chez les patients âgés de

 

 

moins de 6 ans), au moins 1 jour, jusqu'à

 

 

l'obtention d'une cicatrisation.

Majeure

80 – 100

Renouveler les injections toutes

 

(pré- et postopératoire)

les 8 à 24 heures (toutes les 6 à 24 heures

 

 

chez les patients âgés de moins de 6 ans)

 

 

jusqu'à cicatrisation satisfaisante de la

 

 

plaie, puis poursuivre le traitement pendant

 

 

au moins 7 jours supplémentaires pour

 

 

maintenir une activité coagulante du

 

 

Facteur VIII entre 30 % et 60 % (UI/dl).

La dose et la fréquence d'administration doivent être adaptées à la réponse clinique de chaque individu. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur à faible titre), des doses plus importantes que les quantités calculées à l’aide de la formule peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence du renouvellement des injections. Dans le cas particulier d'intervention chirurgicale majeure, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité coagulante plasmatique du facteur VIII est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant des taux de récupération in vivo et des demi-vies différents.

Prophylaxie

Pour le traitement prophylactique à long terme des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours.

Population pédiatrique

La posologie pour le traitement à la demande des patients pédiatriques (entre 0 et 18 ans) ne diffère pas de celle des patients adultes. Chez les patients de moins de 6 ans, les doses recommandées pour un traitement prophylactique sont de 20 à 50 UI de facteur VIII par kg de poids corporel 3 à 4 fois par semaine.

L'utilisation de la présentation à 2 ml n'a pas été documentée chez des sujets pédiatriques de moins de 2 ans.

Mode d’administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En cas d’administration par un non professionnel de santé, une formation appropriée est nécessaire.

La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et jusqu'à un maximum de 10 ml/min.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore, exempte de particules et a un pH compris entre 6,7 et 7,3.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, ou aux protéines de hamster ou de souris.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées avec ADVATE. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d’hypersensibilité, y compris de l’urticaire, de l’urticaire généralisé,

de l’oppression thoracique, de la respiration sifflante, de l’hypotension et de l’anaphylaxie.

En cas de choc, le traitement standard relatif à l’état de choc devra être instauré.

En raison de la baisse de volume d‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, le temps de réaction et d'interruption de l‘injection en cas de réaction d'hypersensibilité est d'autant plus court. Il est donc conseillé de faire preuve de prudence lors de l‘injection d'ADVATE reconstitué dans 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée, en particulier chez l'enfant.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité coagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda par ml de plasma par le test modifié. Le développement d’inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s’adresser

à un centre spécialisé dans le traitement de l’hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d’autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d’inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d’un facteur VIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d’exposition et qui avaient des antécédents de développement d’inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller attentivement tous les patients afin de détecter l’apparition d’un inhibiteur suite à un changement

de produit.

De manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance soigneuse pour détecter l’apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés. Si le taux de facteur VIII plasmatique attendu n’est pas atteint ou si l’hémorragie n’est pas contrôlée par une dose adéquate, un dosage doit être réalisé afin de rechercher la présence d’un inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients présentant un titre élevé d’inhibiteur,

le traitement de substitution en facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être considérées. Le suivi de tels patients doit être effectué par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Administration incorrecte d'ADVATE

L'administration incorrecte (par voie intra-artérielle ou hors de la veine) d'ADVATE reconstitué

avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée peut entraîner des réactions transitoires légères au niveau du site d'injection, telles que des bleus et un érythème.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivants un régime contrôlé en sodium.

Il est fortement recommandé qu’à chaque administration d’ADVATE à un patient, le nom et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament.

Population pédiatrique :

La liste des avertissements et des précautions s’applique aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ADVATE.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Aucune étude de reproduction animale n‘a été conduite avec le facteur VIII. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. En conséquence, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ADVATE n’a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil d'innocuité

Les études cliniques avec ADVATE comprenaient 418 sujets ayant connu au moins une exposition à ADVATE ; un total de 93 effets indésirables a été rapporté. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d’anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre.

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (qui peuvent inclure : angioedème, brûlure et piqûre au site d’injection, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

L’apparition d’anticorps dirigés contre des protéines de souris et/ou de hamster peut être observée en rapport avec des réactions d’hypersensibilité.

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. L’apparition d’inhibiteurs se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Tableau de résumé des effets indésirables

Le tableau 2 suivant présente la fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés. Ce tableau est présenté conformément à la classification des systèmes d’organes MedDRA. (CSO et terme préconisé).

La fréquence a été définie selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/ 100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) et très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Infections et infestations

Grippe

Peu fréquent

 

Laryngite

Peu fréquent

Affections hématologiques et du

Inhibition du facteur VIII

Fréquent

système lymphatique

 

 

Lymphangite

Peu fréquent

Affections du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Fréquence indéterminée

 

Hypersensibilitéc

Fréquence indéterminée

Affection du système nerveux

Maux de tête

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

 

Troubles de la mémoire

Peu fréquent

 

Syncope

Peu fréquent

 

Tremblements

Peu fréquent

 

Migraine

Peu fréquent

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Affections oculaires

Inflammation oculaire

Peu fréquent

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hématomes

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Pâleur

Peu fréquent

 

 

Tableau 2 : Fréquence des effets indésirables issus des études cliniques et des signalements spontanés

Norme MedDRA

Effets indésirables

Fréquence des effets

Classes de systèmes d’organes

 

indésirablesa

Affections respiratoires, thoraciques et

Dyspnées

Peu fréquent

médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

Diarrhées

Peu fréquent

 

Douleur abdominale haute

Peu fréquent

 

Nausées

Peu fréquent

 

Vomissements

Peu fréquent

Affections de la peau et du tissu

Prurit

Peu fréquent

sous-cutané

Rash

Peu fréquent

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

 

Urticaire

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site

Pyrexie

Fréquent

d’administration

Œdème périphérique

Peu fréquent

 

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Inconfort thoracique

Peu fréquent

 

Frissons

Peu fréquent

 

Etat anormal

Peu fréquent

 

Hématome au site de ponction

Peu fréquent

 

vasculaire

 

 

Fatigue

Fréquence indéterminée

 

Réaction au site d’injection

Fréquence indéterminée

 

Malaise

Fréquence indéterminée

Investigations

Augmentation du nombre de

Peu fréquent

 

monocytes

 

 

Diminution du facteur VIII de

Peu fréquent

 

coagulationb

 

 

Diminution de l’hématocrite

Peu fréquent

 

Test biologique anormal

Peu fréquent

Lésions, intoxications et complications

Complication post-procédure

Peu fréquent

liées aux procédures

Hémorragie post-procédure

Peu fréquent

 

Réaction sur le site de l’intervention

Peu fréquent

a)Calculé sur la base du total de patients ayant reçu ADVATE (418).

b)La diminution inattendue de l’activité coagulante plasmatique du facteur VIII est survenue chez un patient sous perfusion continue d’ADVATE après une chirurgie (jours post-opératoires 10-14). L’hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. L’activité du facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale à J15. Les recherches d’inhibiteur de facteur VIII réalisées à l’arrêt de la perfusion continue et à la fin de l’étude se sont révélées négatives.

c)Effet indésirable expliqué dans la section ci-dessous.

Description de certains effets indésirables Développement d’inhibiteur

Le développement d’inhibiteurs a été rapporté chez des patients préalablement traités (PTPs) et chez des patients non préalablement traités (PUPs). Pour obtenir plus de détails, se référer aux rubriques 5.1 (Propriétés pharmacologiques) et 4.4 (Mises en garde spéciales et précautions d’emploi).

Effets indésirables spécifiques aux résidus du processus de fabrication

Sur les 229 patients traités, pour lesquels le taux d’anticorps dirigés contre les protéines de cellules d’ovaire de hamster Chinois (CHO) a été évalué, ont été observés 3 cas d’augmentation statistiquement significative du titre, 4 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois mais sans aucun symptôme clinique. Sur les 229 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d’origine murine ont été évalués, ont été observés 10 cas d’augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins, 2 cas de pics prolongés ou provisoires et un patient qui a présenté les deux à la fois. Chez quatre de ces patients, des cas isolés d’urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions répétées au produit pendant l’étude.

Hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Population pédiatrique

Outre le développement d'inhibiteurs chez des patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration figurant dans l’Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage suite à l'administration de facteur VIII de coagulation recombinant n'a été signalé.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragique ; facteur VIII de coagulation sanguin. Code ATC : B02BD02.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant (octocog alfa), une glycoprotéine biologiquement équivalente à la glycoprotéine du facteur VIII présente dans le plasma humain.

L’octocog alfa est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, l’octocog alfa se lie dans la circulation sanguine au facteur vonWillebrand endogène. Le facteur VIII activé agit comme Cofacteur du Facteur IX activé, accélérant la conversion du Facteur X en Facteur X activé. Le Facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine,

ce qui aboutit à la formation d'un caillot. L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution de l’activité du facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté grâce au traitement substitutif, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Développement d’inhibiteurs

L’immunogénicité d’ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours d’essais cliniques réalisés avec ADVATE chez 233 patients pédiatriques et adultes [patients pédiatriques (de 0 à 16 ans) et patients adultes (de plus de 16 ans)] atteints d’hémophilie A sévère (facteur VIII < 1 %) et ayant été exposés à des concentrés de facteur VIII pendant une durée ≥ 150 jours pour les adultes et les enfants les plus âgés et ≥ 50 jours pour les enfants < 6 ans, un patient a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test de Bethesda modifié) au bout de 26 jours d’exposition à ADVATE. Chez ce patient, les dosages de suivi des inhibiteurs, réalisés après sa sortie de l’étude, étaient négatifs. Sur l’ensemble des études réalisées, la durée médiane d’exposition à ADVATE était de 97,0 jours d’exposition par sujet (intervalle: 1 à 709) chez les patients préalablement traités. L’incidence globale d’apparition d’inhibiteurs du facteur VIII (titre faible ou élevé) était de 0,4 % (1 sur 233).

Dans l’étude 060103, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35,6 %) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophilie A sévère (FVIII < 1 %) et ayant été exposés pendant au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII : 7 (15,6 %) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20 %) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été considéré comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l’apparition d’inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d’inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours des 20 premiers jours d’exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n’a développé d’inhibiteurs.

Des données ont été collectées chez des patients avec inhibiteurs traités par induction de tolérance immune (ITI). Dans le cadre d'une sous-étude de l'étude PUP (étude 060103), des traitements par ITI ont été documentés chez 11 PUPs. Une analyse rétrospective a été menée chez 30 patients sous ITI (étude 060703) et la compilation des données du Registre est en cours.

Lors de l'étude 060201, deux schémas de traitement prophylactique à long terme ont été comparés chez 53 PPT : un schéma posologique personnalisé adapté aux propriétés pharmacocinétiques (entre 20 et 80 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 72 ± 6 heures, n=23) et un schéma posologique prophylactique standard (20 à 40 UI/kg toutes les 48 ±6 heures, n=30). Le schéma posologique adapté aux propriétés pharmacocinétiques (selon une formule spécifique) était ciblé de manière à maintenir des taux minimum de facteur VIII ≥ 1 % pendant l'intervalle de 72 heures entre deux doses. Les résultats de cette étude démontrent que les deux schémas posologiques prophylactiques sont comparables en termes de réduction du taux d'hémorragie.

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ADVATE dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) dans l’« Induction de Tolérance Immune (ITI) chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) et ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII » et « traitement et prophylaxie des hémorragies chez les patients souffrant d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII) » (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux basal de facteur VIII ≤ 2%) préalablement traités. L’analyse des échantillons de plasma a été effectuée par un laboratoire central à l’aide du test chronométrique en un temps.

Au total, 195 patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %) ont fourni des paramètres pharmacocinétiques inclus dans la série d'analyses pharmacocinétiques per protocole. Des catégories de ces analyses pour les nourrissons (1 mois à < 2 ans), les enfants (2 à < 5 ans),

les enfants plus âgés (5 à < 12 ans), les adolescents (12 à < 18 ans) et les adultes (18 ans et plus) ont été utilisées pour résumer les paramètres pharmacocinétiques, l'âge utilisé comme critère étant l'âge du patient au moment de la perfusion.

Tableau 3 Résumé des paramètres pharmacocinétiques concernant ADVATE par tranche d'âge chez des patients atteints d'hémophilie A sévère (taux basal de facteur VIII < 1 %)

Paramètre

Nourrissons

Enfants

Enfants plus

Adolescents

Adultes

(moyenne

(n=5)

(n=30)

âgés

(n=33)

(n=109)

± écart-type)

 

 

(n=18)

 

 

AUC totale

1362,1

1180,0

1506,6

1317,1

1538,5 ± 519,1

(UI*·h/dl)

± 311,8

± 432,7

± 530,0

± 438,6

 

Récupération

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrémentielle

 

 

 

 

 

corrigée à Cmax

 

 

 

 

 

(UI/dl par

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Demi-vie (h)

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

Concentration

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatique

 

 

 

 

 

maximale après

 

 

 

 

 

la perfusion

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Temps de séjour

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

moyen (h)

 

 

 

 

 

Volume de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribution

 

 

 

 

 

à l'état

 

 

 

 

 

d'équilibre

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clairance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculée à l'aide de la formule (Cmax - taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

L'innocuité et l'efficacité hémostatique d'ADVATE dans la population pédiatrique sont similaires aux valeurs enregistrées chez les patients adultes. La récupération corrigée et la demi-vie terminale sont environ 20 % inférieures chez les jeunes enfants (mois de 6 ans) à celle des adultes, ce qui serait en partie dû au volume de plasma par kg de poids corporel plus élevé chez les patients plus jeunes.

Il n’existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique disponible avec ADVATE sur des patients non précédemment traités.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie aiguë, toxicité en administration répétée, toxicité locale et génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une étude de tolérance locale chez le lapin a démontré qu'ADVATE reconstitué avec 2 ml d'eau pour préparations injectables stérilisée était bien toléré après administration intraveineuse. Une légère rougeur transitoire au site d'administration a été observée après administration intra-artérielle et après administration à proximité de la veine. Néanmoins, aucun changement histopathologique indésirable lié n'a pu être observé, ce qui corrobore la nature transitoire de ce résultat.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Mannitol

Chlorure de sodium

Histidine

Tréhalose

Chlorure de calcium

Trométamol

Polysorbate 80

Glutathion (réduit).

Solvant

Eau pour préparations injectables stérilisée.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

6.3 Durée de conservation

Deux ans.

Après reconstitution, d’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à 25 °C.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C) pendant une période unique de 6 mois maximum. La date de fin de la période de 6 mois de conservation à température ambiante doit être indiquée sur l’emballage. Le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : conserver le flacon de produit dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III : conserver la plaquette scellée dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation de la solution après reconstitution, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont en verre de type I fermés par des bouchons en caoutchouc chlorobutyl. Le produit est fourni dans l'une des deux configurations suivantes :

-ADVATE avec le dispositif BAXJECT II : chaque coffret contient un flacon de poudre et un flacon de 2 ml de solvant. Chaque coffret contient un dispositif pour la reconstitution (BAXJECT II).

-ADVATE dans le système BAXJECT III : chaque coffret contient un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon de poudre et le flacon contenant 2 ml de solvant sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

6.6 Précautions particulières pour l'élimination et la manipulation

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution du produit.

La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou d'une coloration anormale.

Après reconstitution, la solution est limpide, incolore et exempte de particules. Ne pas utiliser de solution trouble ou présentant des dépôts.

-L’utilisation d’une seringue Luer-Lock est recommandée pour l’administration.

-Après reconstitution, la préparation doit être utilisée dans les 3 heures.

-Ne pas réfrigérer la préparation après reconstitution.

-Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

-Pour la reconstitution, utiliser uniquement l’eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

-Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

-Utiliser une technique aseptique.

1.Si le produit est encore stocké au réfrigérateur, sortir les flacons de poudre ADVATE (poudre) et de solvant du réfrigérateur et laisser les atteindre la température ambiante (entre 15 °C

et 25 °C).

2.Lavez-vous soigneusement les mains à l’eau chaude et au savon

3.Retirer les opercules des flacons de poudre et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec les tampons d’alcool. Disposer les flacons sur une surface plane et propre.

5.Ouvrir l’emballage de BAXJECT II en retirant le couvercle sans toucher l’intérieur (Fig. a). Ne pas retirer le dispositif de l’emballage. Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l’opercule ou l’emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

6.Retourner l’emballage et insérer le perforateur en plastique transparent dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l’emballage sur les côtés puis retirer l’emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Pour la reconstitution, n’utilisez que l’eau pour préparations injectables stérilisée et le dispositif médical fournis. En maintenant le dispositif BAXJECT II solidaire du flacon de solvant, tourner le système sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut. Insérer le perforateur en plastique blanc dans le bouchon du flacon de poudre ADVATE. Le vide entraînera le solvant vers le flacon de poudre ADVATE (Fig. c).

8.Agiter doucement jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d’une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstitution avec le système BAXJECT III

-Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Si le produit est encore conservé au réfrigérateur, retirer la plaquette scellée (contient les flacons de solvant et de poudre préassemblés avec le système pour reconstitution) du réfrigérateur et la laisser revenir à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administration

Utiliser une technique aseptique.

Avant administration, la recherche de particules en suspension doit être réalisée sur tous les médicaments injectables quand la solution et le récipient le permettent. N’utiliser la solution que si elle est limpide et incolore.

1.Retirer l’opercule bleu du dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III. Ne pas remplir la seringue d'air. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/système BAXJECT III.

2.Retourner le système (le flacon contenant la solution reconstituée doit être désormais en position haute). Remplir la seringue avec la solution reconstituée en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer l’aiguille à ailettes à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La solution devra être administrée lentement, à une vitesse tenant compte du confort du patient, et n’excédant

pas 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d’ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (voir les paragraphes 4.4 et 4.8).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Baxter AG

Industriestrasse, 67

A-1221 Vienne

Autriche

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 2 mars 2004

Date du dernier renouvellement : 2 mars 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

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