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Aerivio Spiromax (salmeterol xinafoate / fluticasone propionate) – Résumé des caractéristiques du produit - R03AK06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentAerivio Spiromax
Code ATCR03AK06
Substancesalmeterol xinafoate / fluticasone propionate
FabricantTeva B.V.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Aerivio Spiromax 50 microgrammes/500 microgrammes, poudre pour inhalation

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose mesurée contient 50 microgrammes de salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol) et 500 microgrammes de propionate de fluticasone.

Chaque dose délivrée (dose délivrée à la sortie de l’embout buccal) contient 45 microgrammes de salmétérol (sous forme de xinafoate de salmétérol) et 465 microgrammes de propionate de fluticasone.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque dose contient environ 10 milligrammes de lactose (sous forme de lactose monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

Poudre blanche.

Inhalateur de couleur blanche avec capuchon pour embout buccal semi-transparent et de couleur jaune.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Aerivio Spiromax est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans et plus.

Asthme

Aerivio Spiromax est indiqué dans le traitement continu des patients présentant un asthme sévère dans les situations où l’utilisation d’une association fixe (corticoïde inhalé et bêta-2 agoniste de longue durée d’action) est justifiée :

-patients insuffisamment contrôlés par une association fixe de corticoïdes de plus faible dosage

ou

-patients déjà contrôlés par un corticoïde inhalé à forte dose et un bêta-2 agoniste de longue durée d’action.

Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Aerivio Spiromax est indiqué dans le traitement symptomatique de la BPCO chez les patients dont le VEMS (mesuré avant l’administration d’un bronchodilatateur) est inférieur à 60 % de la valeur théorique et présentant des antécédents d’exacerbations répétées et des symptômes significatifs malgré un traitement bronchodilatateur continu.

4.2Posologie et mode d’administration

Aerivio Spiromax est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans et plus.

Aerivio Spiromax n’est pas indiqué chez les enfants, âgés de 12 ans ou moins, ni chez les adolescents, âgés de 13 à 17 ans.

Posologie

Voie d’administration : voie inhalée exclusivement

Les patients doivent être informés de la nécessité d’utiliser Aerivio Spiromax quotidiennement pour obtenir un bénéfice optimal, même en l’absence de symptômes.

Le médecin devra vérifier régulièrement que le dosage de l’inhalateur salmétérol/propionate de fluticasone reste optimal pour le patient, le dosage étant modifié uniquement sur avis médical. La posologie doit être ajustée à la posologie la plus faible permettant le contrôle efficace des symptômes. Aerivio Spiromax n’est pas commercialisé à des dosages inférieurs à 50/500 microgrammes. Il convient de passer à une autre spécialité contenant une association fixe salmétérol/propionate de fluticasone de plus faible dosage en corticoïde inhalé s’il s’avère nécessaire de réduire la posologie à une dose inférieure à celle dispensée par Aerivio Spiromax.

Le dosage de l'association fixe de salmétérol/propionate de fluticasone prescrit au patient doit contenir la dose de propionate de fluticasone adaptée à la sévérité de son asthme. Aerivio Spiromax est réservé au traitement des patients présentant un asthme sévère. Si le dosage de Aerivio Spiromax ne correspond pas à la posologie recommandée pour le patient, il convient d'utiliser les spécialités permettant de dispenser les doses adaptées en corticoïdes et/ou en beta2mimétiques.

Doses recommandées :

Asthme

Adultes âgés de 18 ans et plus : 1 inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et de 500 microgrammes de propionate de fluticasone 2 fois par jour.

Une fois le contrôle de l’asthme obtenu, le traitement doit être réévalué afin d’envisager une diminution de la posologie en utilisant une autre association fixe salmétérol/propionate de fluticasone contenant une dose inférieure de corticoïde inhalé, puis le passage à un corticoïde inhalé seul. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction du traitement.

Le bénéfice de l'initiation du traitement par l'association fixe comparativement au propionate de fluticasone administré seul par voie inhalée n'a pas été établi lorsqu’un à deux des critères de sévérité ne sont pas présents. En règle générale, les corticoïdes inhalés seuls restent le traitement de première intention chez la plupart des patients.

Aerivio Spiromax est destiné au traitement des patients présentant un asthme sévère uniquement. Il ne doit pas être utilisé pour le traitement des patients présentant un asthme léger ou modéré ni en traitement de première intention en cas d'asthme sévère sauf s'il a été préalablement établi que le patient nécessite une forte dose de corticoïde associé à un bêta-2 agoniste de longue durée d’action .

Aerivio Spiromax n’est pas destiné à l'initiation du traitement par une association fixe salmétérol/propionate de fluticasone. Dans ce cas, il convient d'utiliser une association fixe contenant une plus faible dose de corticoïde ; la posologie sera ensuite ajustée en augmentant progressivement la dose de corticoïde jusqu’à obtention du contrôle de l’asthme. Une fois le contrôle de l’asthme obtenu, le patient sera revu régulièrement et la dose du corticoïde inhalé diminuée progressivement jusqu’à la dose la plus faible permettant le maintien du contrôle des symptômes.

Il est recommandé de déterminer la posologie appropriée du corticoïde inhalé préalablement à toute utilisation d’une association fixe chez les patients présentant un asthme sévère.

Population pédiatrique

Aerivio Spiromax n’est pas recommandé chez les enfants âgés de 12 ans ou moins ni chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans. La sécurité et l’efficacité d’Aerivio Spiromax chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

BPCO

Une inhalation de 50 microgrammes de salmétérol et de 500 microgrammes de propionate de fluticasone 2 fois par jour.

Populations particulières

Il n’y a pas lieu d’ajuster la dose chez les patients âgés ou présentant une insuffisance rénale.

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation d’Aerivio Spiromax chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Mode d’administration/Mode d’emploi

Spiromax est un inhalateur actionné par l’inspiration, ce qui signifie que les substances actives sont délivrées dans les voies aériennes lorsque le patient inspire au travers de l’embout buccal. Les essais réalisés ont montré que le débit inspiratoire des patients présentant un asthme sévère ou une BPCO était suffisant pour permettre la délivrance aux poumons de la dose thérapeutique par Spiromax (voir rubrique 5.1) lors d’une inspiration.

Instruction pour une utilisation correcte de l’inhalateur :

Aerivio Spiromax doit être utilisé correctement pour permettre un traitement efficace. Il convient donc de recommander aux patients de lire attentivement la notice et de se conformer au mode d’emploi qui y est détaillé. Le professionnel de santé prescripteur doit fournir au patient les instructions adaptées pour une utilisation correcte du dispositif d'inhalation. Il convient ainsi de vérifier qu’il utilise correctement l'inhalateur, et notamment qu'il exerce une inspiration suffisante pour que la dose optimale soit délivrée. L’utilisation d’Aerivio Spiromax consiste en trois étapes simples : ouverture, inspiration et fermeture du dispositif, comme décrit ci-dessous.

Ouverture : tenir le Spiromax, capuchon de l’embout buccal vers le bas, et ouvrir le capuchon de l’embout buccal en le rabattant vers l’arrière jusqu’à ce qu’un déclic confirme l’ouverture complète.

Inspiration : expirer doucement (autant qu’il est possible sans être gêné). Ne pas expirer dans l’inhalateur. Placer l’embout buccal entre les dents, sans le mordre, et resserrer les lèvres autour de l'embout buccal. Réaliser une inspiration franche et profonde à travers l’embout buccal. Retirer le Spiromax de la bouche et retenir sa respiration pendant 10 secondes ou aussi longtemps que possible sans être gêné.

Fermeture : expirer doucement en dehors du dispositif et repositionner le capuchon de l’embout buccal en position fermée.

Les patients ne doivent à aucun moment bloquer les aérations, ni souffler dans le Spiromax quand ils se préparent à l’étape « Inspiration ». Il n’est pas nécessaire d’agiter l’inhalateur avant utilisation.

Il doit être conseillé aux patients de se rincer la bouche avec de l’eau puis de recracher cette eau et/ou de se brosser les dents après chaque inhalation (voir rubrique 4.4)

Il est possible qu’en utilisant Aerivio Spiromax les patients perçoivent un goût qui est dû à l’excipient, le lactose.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Asthme

Aerivio Spiromax est destiné aux patients présentant un asthme sévère uniquement. Il ne doit pas être utilisé pour traiter les symptômes aigus de l’asthme qui relèvent d’un bronchodilatateur d’action rapide et de courte durée; il convient d’avertir le patient de la nécessité d’avoir toujours un bronchodilatateur d'action rapide et de courte durée à disposition pour soulager les symptômes aigus ou une crise d’asthme.

Le traitement par Aerivio Spiromax ne doit pas être initié pendant une exacerbation d'asthme ou au cours d'une période d'aggravation importante ou de dégradation aiguë de l'asthme.

Des événements indésirables graves liés à l’asthme et des exacerbations des symptômes peuvent survenir pendant le traitement par Aerivio Spiromax. Il convient d'informer les patients que si les symptômes de l’asthme persistent ou s'aggravent au cours du traitement, ils doivent continuer leur traitement mais prendre avis auprès de leur médecin.

Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs d’action rapide utilisés en traitement dit "de secours", ou une réponse diminuée lors de leur utilisation indique un asthme moins bien contrôlé. Dans ce cas le patient devra consulter le médecin.

Une détérioration plus ou moins rapide du contrôle des symptômes de l’asthme doit faire craindre une évolution vers un asthme aigu grave pouvant mettre en jeu le pronostic vital et impose une réévaluation médicale urgente. Une augmentation de la corticothérapie doit être envisagée.

Lorsque les symptômes de l'asthme sont contrôlés, la diminution progressive de la dose du corticoïde inhalé sera envisagée à l'aide d'une association fixe salmétérol/propionate de fluticasone contenant une dose inférieure du corticoïde inhalé. Il est important que les patients soient suivis régulièrement lors de la phase de réduction du traitement. La dose minimale efficace de corticoïde inhalé doit être utilisée.

BPCO

Chez les patients présentant une BPCO avec exacerbations, une corticothérapie par voie générale est en général indiquée. Il doit donc être recommandé aux patients de consulter un médecin en cas d’aggravation des symptômes sous Aerivio Spiromax.

Arrêt du traitement

Le traitement par Aerivio Spiromax ne doit pas être interrompu brutalement chez les patients asthmatiques en raison du risque d’exacerbation des symptômes. Il doit être diminué progressivement sous la surveillance d’un médecin. Chez les patients présentant une BPCO, l’arrêt du traitement peut également être associé à une exacerbation des symptômes et doit faire l’objet d’une surveillance médicale.

Autres pathologies associées :

Aerivio Spiromax doit être administré avec prudence chez les patients présentant une tuberculose pulmonaire active ou latente ou une infection des voies aériennes, virale, fongique ou autre. Un traitement approprié doit être instauré rapidement si nécessaire.

Dans de rares cas, Aerivio Spiromax peut entraîner des troubles du rythme cardiaques, tels que tachycardie supraventriculaire, extrasystoles ou fibrillation auriculaire, ainsi qu’une baisse légère et transitoire de la kaliémie aux doses thérapeutiques élevées. Par conséquent, Aerivio Spiromax doit être utilisé avec prudence en cas de pathologies cardiovasculaires ou de troubles du rythme cardiaque sévères, de diabète sucré, d'hyperthyroïdie, d'hypokaliémie non corrigée ou chez les patients à risque d’hypokaliémie.

Des augmentations de la glycémie ont été très rarement rapportées (voir rubrique 4.8), ce qui doit être pris en compte lors de la prescription à des patients diabétiques.

Bronchospasme paradoxal

L'augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l’administration du produit doivent faire évoquer un bronchospasmes paradoxal. Celui-ci doit être traité par un bronchodilatateur d’action rapide. Aerivio Spiromax doit être interrompu immédiatement. Le traitement sera réévalué pour envisager, si besoin, un traitement alternatif.

Agonistes des récepteurs bêta-2 adrénergiques

Les effets pharmacologiques des bêta-2 agonistes tels que tremblements, palpitations et céphalées, ont été rapportés. Ils sont le plus souvent transitoires et diminuent avec la poursuite du traitement.

Effet systémiques

La corticothérapie inhalée, quelque soit le corticoïde utilisé, peut entrainer des effets systémiques, en particulier lors d'utilisation à fortes doses au long cours. La survenue de ces effets reste cependant moins probable qu'au cours d'une corticothérapie orale. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un aspect cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte et un glaucome, et plus rarement, des effets psychologiques ou comportementaux comprenant une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou de l’agressivité (en particulier chez les enfants) (voir la rubrique "Population pédiatrique" ci-dessous). Par conséquent, le patient sera suivi régulièrement et la posologie minimale efficace permettant le contrôle de l'asthme devra toujours être recherchée.

Fonction surrénalienne

L'administration prolongée de doses élevées de corticoïdes par voie inhalée peut entraîner une inhibition de la fonction surrénalienne et favoriser la survenue d'une insuffisance surrénale aiguë. De très rares cas d’inhibition de la fonction surrénalienne et d’insuffisance surrénale aiguë ont également été décrits à des doses de propionate de fluticasone entre 500 et moins de 1000 microgrammes. Une insuffisance surrénalienne aiguë peut être déclenchée par un traumatisme, une intervention chirurgicale, une infection ou toute diminution rapide de la posologie. Le tableau clinique est en général atypique et peut comprendre une anorexie, des douleurs abdominales, une perte de poids, une fatigue, des céphalées, des nausées, des vomissements, une hypotension, des troubles de la conscience, une hypoglycémie et des convulsions. En cas de stress ou lorsqu'une intervention chirurgicale est prévue, une corticothérapie de supplémentation par voie générale peut être nécessaire.

L'administration de propionate de fluticasone inhalé favorise la diminution du recours aux corticoïdes oraux, mais elle ne prévient pas le risque d’insuffisance surrénale lors du sevrage des patients ayant reçu une corticothérapie orale au long cours. La prudence est requise chez ces patients et leur fonction corticosurrénalienne doit faire l’objet d’une surveillance régulière. Ce risque existe également chez les patients ayant reçu de fortes doses de corticoïdes en urgence. . Le risque de persistance d'une inhibition des fonctions surrénaliennes doit rester présent à l'esprit notamment dans les situations d’urgence ou susceptibles d’induire un stress. Une corticothérapie substitutive adaptée doit être envisagée. Un avis spécialisé peut être requis avant une intervention chirurgicale programmée.

Intéractions avec d’autres médicaments

Le ritonavir peut considérablement augmenter la concentration plasmatique de propionate de fluticasone. Par conséquent, il convient d’éviter d'administrer ces médicaments de façon concomitante, sauf si le bénéfice attendu pour le patient est supérieur au risque d’effets indésirables systémiques des corticoïdes. Le risque d’effets indésirables systémiques est également accru lorsque le propionate de fluticasone est associé à d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de kétoconazole par voie générale augmente significativement l’exposition systémique au salmétérol, ce qui peut entraîner un risque accru de survenue d'effets systémiques (par exemple un allongement de l’intervalle QTc et des palpitations). Un traitement concomitant par le kétoconazole ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit donc être évité, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru de survenue d’effets indésirables systémiques du traitement par le salmétérol (voir rubrique 4.5).

Infections des voies respiratoires

Une augmentation du nombre d’infections respiratoires basses (en particulier pneumonie et bronchite) a été observée dans l’étude clinique TORCH chez les patients atteints de BPCO traités par l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 microgrammes deux fois par jour, par rapport à ceux recevant le placebo, ainsi que dans les études cliniques SCO40043 et SCO100250 qui comparaient l’association salmétérol/propionate de fluticasone à une dose plus faible de 50/250 microgrammes deux fois par jour (dose non approuvée dans la BPCO), au salmétérol seul à la dose de 50 microgrammes deux fois par jour (voir rubrique 4.8 et rubrique 5.1). Une incidence similaire de pneumonies a été observée dans les groupes de patients traités par salmétérol/propionate de fluticasone de toutes les études. Dans l’étude TORCH, le risque de développer une pneumonie, indépendamment du traitement, était le plus élevé chez les patients âgés, les patients ayant un faible indice de masse corporelle (< 25 kg/m2) et les patients présentant une broncho- obstruction très sévère (VEMS < 30 % de la valeur théorique).

Les médecins doivent rester vigilants quant à la survenue possible d’une pneumonie ou d’autres infections respiratoires basses chez les patients atteints de BPCO, car les manifestations cliniques de ce type d'infections peuvent être confondues avec celles d’une simple exacerbation. Le traitement par Aerivio Spiromax devra être réévalué en cas de survenue de pneumonie chez un patient atteint de BPCO sévère.

Pneumonie chez les patients présentant une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)

Une augmentation de l’incidence des cas de pneumonie, ayant ou non nécessité une hospitalisation, a été observée chez les patients présentant une BPCO et recevant une corticothérapie inhalée. Bien que cela ne soit pas formellement démontré dans toutes les études cliniques disponibles, ce risque semble augmenter avec la dose de corticoïde administré.

Les données disponibles ne permettent pas de considérer que le niveau du risque de survenue de pneumonie varie en fonction du corticostéroïde inhalé utilisé.

Il convient de rester vigilant chez les patients présentant une BPCO, les symptômes de pneumonie pouvant s'apparenter aux manifestations cliniques d’une exacerbation de BPCO. Le traitement par Aerivio Spiromax devra être réévalué en cas de survenue de pneumonie chez un patient atteint de BPCO sévère.

Le tabagisme, un âge avancé, un faible indice de masse corporelle (IMC) ainsi que la sévérité de la BPCO sont des facteurs de risques de survenue de pneumonie.

Spécificités ethniques

Des données issues d’un essai clinique réalisé à grande échelle (SMART: Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial) ont suggéré une augmentation du risque de survenue d’événements indésirables respiratoires graves ou de décès d’origine respiratoire chez les patients afro-américains traités par le salmétérol, comparativement au placebo (voir rubrique 5.1). Il n’a pas pu être déterminé si ces observations étaient liées à des facteurs pharmacogénétiques ou résultaient d’autres facteurs intercurrents. Les patients d’origine africaine noire ou d'origine afro-caribéenne doivent donc être informés que si les symptômes ne sont pas contrôlés ou s’ils s’aggravent lors du traitement par Aerivio Spiromax, ils doivent continuer leur traitement mais doivent rapidement consulter un médecin.

Population pédiatrique

Aerivio Spiromax n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2). Il convient de souligner que les enfants et les adolescents âgés de moins de 16 ans recevant de fortes doses de propionate de fluticasone (généralement supérieures ou égales à 1000 microgrammes/jour) sont particulièrement à risque. Des effets systémiques peuvent survenir, notamment lors de traitement prolongé à fortes doses. Il peut être observé un syndrome de Cushing, un tableau clinique cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne, une insuffisance surrénale aiguë et un retard de croissance chez les enfants et les adolescents et, plus rarement, des effets psychologiques ou comportementaux comprenant une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou une agressivité. Un avis spécialisé pneumo-pédiatrique peut être requis. Il est recommandé de surveiller régulièrement la croissance

des enfants recevant un traitement prolongé par corticoïdes inhalés. La dose du corticoïde inhalé doit toujours être réduite à la plus faible dose permettant le contrôle efficace de l’asthme.

Infections buccales

En raison de la présence de propionate de fluticasone dans le médicament, un enrouement/une raucité de la voix et une candidose buccale et pharyngée et plus rarement oesophagienne, peuvent survenir chez certains patients. Le risque d’enrouement et de candidose buccale et pharyngée peut être réduit en se rinçant la bouche avec de l’eau puis en recrachant cette eau et/ou en se brossant les dents après chaque utilisation du médicament. La candidose buccale et pharyngée peut être traitée par antifongique local tout en continuant Aerivio Spiromax.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance sévère au lactose doivent utiliser ce traitement avec précaution. Son utilisation est contre-indiquée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

L’excipient contenu dans ce médicament, le lactose, peut contenir de faibles quantités de protéines de lait qui peuvent provoquer des réactions allergiques chez les personnes allergiques aux protéines de lait.

4.5Interaction avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les bêtabloquants peuvent diminuer ou inhiber l’effet du salmétérol. Les bêtabloquants sélectifs ou non doivent être évités, sauf en cas de nécessité absolue.

Un traitement par bêta-2 agoniste peut être à l’origine d’une hypokaliémie potentiellement grave. La prudence est requise particulièrement en cas d’asthme aigu sévère car cet effet peut être augmenté par un traitement concomitant par dérivés xanthiques, corticoïdes ou diurétiques.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments bêta-adrénergiques peut avoir un effet additif.

Salmétérol

Inhibiteurs puissants du CYP3A4

L’administration concomitante de kétoconazole (400 mg par voie orale une fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 sujets sains pendant 7 jours a entraîné une augmentation significative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Cmax augmentée d'un facteur 1,4 et ASC augmentée d'un facteur 15). Cette observation suggère donc une augmentation du risque d'effets systémiques du salmétérol (tels qu'un allongement de l’intervalle QTc et des palpitations), comparativement à l’administration de salmétérol ou de kétoconazole seuls (voir rubrique 4.4).

Il n’a pas été observé d’effets cliniquement significatifs sur la pression artérielle, la fréquence cardiaque, la glycémie ou la kaliémie. L’administration concomitante de kétoconazole n’a pas entraîné d'augmentation de la demi-vie d’élimination du salmétérol ni de son accumulation après administration répétée.

Il convient d'éviter l’administration concomitante de kétoconazole avec le salméterol sauf si les bénéfices attendus l'emportent sur le risque potentiel de survenue d'effets indésirables systémiques du traitement par le salmétérol. Un risque d'interaction du même ordre est attendu avec d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple l’itraconazole, la télithromycine ou le ritonavir).

Inhibiteurs modérés du CYP 3A4

L’administration concomitante d'érythromycine (500 mg par voie orale trois fois par jour) et de salmétérol (50 microgrammes par voie inhalée deux fois par jour) chez 15 volontaires sains pendant 6 heures a entraîné une légère augmentation non statiquement significative des concentrations plasmatiques de salmétérol (Cmax augmentée d'un facteur 1,4 et ASC augmentée d'un facteur 1,2). Il n’a pas été observé d’effets indésirables graves lors d’administrations concomitantes d'érythromycine.

Propionate de fluticasone

Dans des conditions normales d’emploi, les concentrations plasmatiques du propionate de fluticasone après administration par voie inhalée sont faibles en liaison avec un effet de premier passage hépatique important et un métabolisme élevé par le cytochrome P450 3A4 au niveau hépatique et intestinal. Le risque d’intéractions médicamenteuses cliniquement significatives avec le propionate de fluticasone est ainsi limité.

Lors d’une étude d’interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains recevant du propionate de fluticasone par voie intranasale, l'administration de ritonavir (très puissant inhibiteur du cytochrome

P450 3A4), à la dose de 100 mg deux fois par jour, a entraîné une augmentation des concentrations plasmatiques du propionate de fluticasone d'un facteur de plusieurs centaines, entraînant une forte réduction des concentrations de cortisol plasmatique. Il n’existe pas de données documentant cette intéraction avec le propionate de fluticasone par voie inhalée, mais une augmentation des concentrations plasmatiques du propionate de fluticasone est attendue. Des cas de syndrome de Cushing et d’inhibition de la fonction surrénalienne ont été signalés. L’administration concomittante de propionate de fluticasone et de ritonavir doit être évitée sauf si le bénéfice attendu l'emporte sur le risque accru d’effets indésirables systémiques de la corticothérapie.

Une étude de faible effectif menée chez des volontaires sains a montré que le kétoconazole, inhibiteur un peu moins puissant du CYP3A, augmentait de 150 % l’absorption systémique au propionate de fluticasone après une inhalation unique. La diminution du cortisol plasmatique était plus importante que celle observée avec le propionate de fluticasone administré seul. L’augmentation de l’exposition systémique au propionate de fluticasone et en conséquence, du risque d’effets indésirables systémiques est attendue en cas d’administration concomitante d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A, comme l’itraconazole, ou des inhibiteurs modérés du CYP3A, comme l’érythromycine. La prudence est requise et les traitements au long cours associant ce type de médicaments doivent être évités dans la mesure du possible.

Il est prévu que l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A, y compris de produits contenant du cobicistat, augmente le risque d'effets secondaires systémiques. L'association doit être évitée, sauf si les bénéfices sont supérieurs au risque accru d'effets secondaires systémiques des corticostéroïdes, dans ce cas, les patients doivent être surveillés en vue de détecter les éventuels effets secondaires systémiques des corticostéroïdes.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Une quantité modérée de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1000 grossesses) ne rapporte pas de toxicité malformative ou fœto-néonatale du salmétérol et du propionate de fluticasone. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité de bêta-2 agonistes et de glucocorticoïdes sur les fontions de reproduction (voir rubrique 5.3).

L’administration d’Aerivio Spiromax chez la femme enceinte ne doit être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur aux risques potentiels pour le fœtus.

Chez la femme enceinte, le traitement doit utiliser la dose minimale efficace du propionate de fluticasone nécessaire au contrôle satisfaisant de l’asthme.

Allaitement

L'excrétion du salmétérol, du propionate de fluticasone et leurs métabolites dans le lait maternel n'est pas connue.

Des études ont montré que le salmétérol et le propionate de fluticasone, ainsi que leurs métabolites, sont excrétés dans le lait de rates allaitantes.

Le risque pour les nouveaux-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. La décision d’interruption de l’allaitement ou du traitement par Aerivio Spiromax prendra en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité humaine. Cependant, les études chez l’animal n'ont révélé aucun effet du salmétérol ou du propionate de fluticasone sur la fertilité.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aerivio Spiromax n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Aerivio Spiromax contient du salmétérol et du propionate de fluticasone dont les effets indésirables associés à chacun de ces principes actifs sont connus. Aucun effet indésirable nouveau n’est observé après l’administration concomitante des deux substances actives.

Les effets indésirables attribués à l’association salmétérol/propionate de fluticasone sont indiqués ci-dessous, classés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La convention en matière de fréquence est la suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent ( 1/100, 1/10), peu fréquent ( 1/1 000, 1/100), rare ( 1/10 000, <1/1 000) et de fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les fréquences sont tirées des données des essais cliniques. L'incidence observée sous placebo n’a pas été prise en compte.

Classe de systèmes

Effet indésirable

Fréquence

d’organes

 

 

Infections et

Candidose buccale et pharyngée

Fréquent

infestations

Pneumonie (chez les patients atteints de BPCO)

Fréquent1,3,5

 

 

Bronchite

Fréquent1,3

 

Candidose œsophagienne

Rare

 

 

 

Affections du

Réactions d’hypersensibilité avec les manifestations

 

système immunitaire

suivantes:

 

 

Réactions d’hypersensibilité cutanées

Peu fréquent

 

Angiœdème (principalement œdème facial et bucco-

Rare

 

pharyngé)

 

 

Symptômes respiratoires (dyspnée)

Peu fréquent

 

Symptômes respiratoires (bronchospasme)

Rare

 

Réactions anaphylactiques, y compris choc

Rare

 

anaphylactique

 

 

 

 

Affections

Syndrome de Cushing, tableau cushingoïde, inhibition

Rare4

endocriniennes

de la fonction surrénalienne, retard de croissance chez

 

 

les enfants et les adolescents, diminution de la densité

 

Classe de systèmes

Effet indésirable

Fréquence

d’organes

 

 

 

minérale osseuse

 

 

 

 

Troubles du

Hypokaliémie

Fréquent3

métabolisme et de la

 

Peu fréquent4

nutrition

Hyperglycémie

 

 

 

Affections

Anxiété

Peu fréquent

psychiatriques

Troubles du sommeil

Peu fréquent

 

 

Modifications du comportement, comprenant

Rare

 

hyperactivité psychomotrice et irritabilité

 

 

(principalement chez les enfants)

 

 

Dépression, agressivité (principalement chez les

Fréquence

 

enfants)

indéterminée

 

 

 

Affections du

Céphalée

Très fréquent1

système nerveux

Tremblements

Peu fréquent

 

 

 

 

Affections oculaires

Cataracte

Peu fréquent

 

Glaucome

Rare4

 

 

 

Affections cardiaques

Palpitations

Peu fréquent

 

Tachycardie

Peu fréquent

 

Arythmies cardiaques (comprenant tachycardie

Rare

 

supraventriculaire et extrasystoles).

 

 

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

 

Angor

Peu fréquent

 

 

 

Affections

Rhinopharyngite

Très fréquent2,3

respiratoires,

 

 

thoraciques et

Irritation de la gorge

Fréquent

médiastinales

Enrouement/dysphonie

Fréquent

 

 

Sinusite

Fréquent1,3

 

Bronchospasme paradoxal

Rare4

 

 

 

Affections de la peau

Contusions

Fréquent1,3

et du tissu sous-

 

 

cutané

 

 

 

 

 

Classe de systèmes

Effet indésirable

Fréquence

d’organes

 

 

Affections musculo-

Crampes musculaires

Fréquent

squelettiques et

 

Fréquent1,3

systémiques

Fractures traumatiques

 

Arthralgie

Fréquent

 

Myalgie

Fréquent

1.Rapporté fréquemment sous placebo

2.Rapporté très fréquemment sous placebo

3.Rapporté sur 3 ans dans une étude portant sur la BPCO

4.Voir rubrique 4.4

5.Voir rubrique 5.1.

Description de certains effets indésirables

Des effets pharmacologiques d’un traitement par bêta-2 agoniste ont été rapportés, tels que tremblements, palpitations et céphalées ; ils sont le plus souvent transitoires et diminuent avec la poursuite du traitement.

L'augmentation des sibilants et de la dyspnée immédiatement après l’administration du produit doivent faire évoquer un bronchospasme paradoxal. Celui-ci doit être traité par un bronchodilatateur d’action rapide. Aerivio Spiromax doit être interrompu immédiatement. Le traitement sera réévalué pour envisager, si besoin, un traitement alternatif.

En raison de la présence de propionate de fluticasone dans le médicament, un enrouement et une candidose buccale et pharyngée, et, plus rarement, œsophagienne, peuvent survenir chez certains patients. Le risque d’enrouement et de candidose buccale et pharyngée peut être réduit en se rinçant la bouche avec de l’eau puis en recrachant cette eau et/ou en se brossant les dents après chaque utilisation du médicament. La candidose buccale et pharyngée peut être traitée par antifongique local tout en continuant Aerivio Spiromax.

Population pédiatrique

Aerivio Spiromax n’est pas indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.2). Les effets systémiques possibles comprennent un syndrome de Cushing, un tableau cushingoïde, une inhibition de la fonction surrénalienne et un retard de croissance chez les enfants et les adolescents (voir rubrique 4.4). Anxiété, troubles du sommeil et modifications du comportement avec hyperactivité et irritabilité, peuvent également survenir chez les enfants.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun surdosage n'a été décrit dans les essais cliniques conduits avec Aerivio Spiromax.

Des informations relatives au surdosage avec chacune des substances actives sont décrites ci-dessous:

Salmétérol

Les signes et les symptômes d’un surdosage avec le salmétérol consistent en sensations vertigineuses, augmentations de la pression artérielle systolique, tremblements, céphalées et tachycardies. L’instauration d’une corticothérapie de substitution adaptée doit être envisagée s’il s’avère nécessaire d’interrompre le traitement par Aerivio Spiromax en raison d’un surdosage du bêta-2 agoniste contenu dans le médicament. Une hypokaliémie est également possible, ce qui peut nécessiter la surveillance des taux sériques de potassium et éventuellement une supplémentation en potassium.

Propionate de fluticasone

Surdosage aigu : le propionate de fluticasone administré à des doses supérieures à celles recommandées par voie inhalée peut entraîner une inhibition transitoire de la fonction surrénalienne. Il n’y a pas lieu d’adopter des mesures d’urgence car la fonction surrénalienne se rétablit en quelques jours, comme en témoignent les mesures du cortisol plasmatique.

Surdosage chronique : une surveillance des fonctions surrénaliennes et une corticothérapie de substitution par voie générale peuvent être nécessaires. Lors du retour à la normale, le traitement par corticoïde inhalé peut être poursuivi à la dose recommandée. Voir rubrique 4.4: « Fonction surrénalienne ».

Que le surdosage en propionate de fluticasone soit aigu ou chronique, le traitement par Aerivio Spiromax doit être poursuivi à une dose permettant le contrôle des symptômes.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: médicaments pour les syndromes obstructifs des voies aériennes, adrénergiques en association avec des corticoïdes ou d’autres médicaments, à l’exclusion des anticholinergiques, Code ATC: R03AK06

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

Aerivio Spiromax contient du salmétérol et du propionate de fluticasone qui ont des modes d’action différents.

Le mécanisme d’action de chacune des substances actives est décrit ci-dessous.

Salmétérol:

Le salmétérol est un agoniste sélectif des récepteurs bêta-2 adrénergiques de longue durée d’action (12 heures). Il possède une longue chaîne latérale qui se lie à l’exosite du récepteur.

Le salmétérol exerce un effet bronchodilatateur qui persiste pendant au moins 12 heures, correspondant à un effet prolongé par rapport à celui observé avec les bêta-2 agonistes de courte durée d’action aux doses thérapeutiques.

Propionate de fluticasone :

Le propionate de fluticasone administré par voie inhalée aux doses recommandées exerce une activité glucocorticoïde anti-inflammatoire au niveau de la muqueuse bronchique. En conséquence, les symptômes et les exacerbations de l’asthme sont diminués avec un risque d'effets indésirables moindre comparativement à l’administration de corticoïdes par voie générale.

Efficacité et sécurité cliniques

Les études cliniques décrites ci-dessous (GOAL, TORCH et SMART) ont été réalisées avec une association fixe de xinafoate de salmétérol et de propionate de fluticasone par voie inhalée mais en utilisant d'autres spécialités autorisées antérieurement. Ces études n’ont pas été réalisées avec la spécialité Aerivio Spiromax.

Salmétérol/propionate de fluticasone Essais cliniques dans l’asthme

Une étude de 12 mois (Gaining Optimal Asthma ControL, GOAL), réalisée chez 3416 patients adultes et adolescents atteints d’asthme persistant, a comparé la sécurité et l'efficacité de l'association fixe salmétérol/propionate de fluticasone et une corticothérapie inhalée seule (propionate de fluticasone), afin de déterminer s'il était possible d'atteindre les objectifs de la prise en charge de l'asthme. La dose du traitement était augmentée toutes les 12 semaines jusqu’à ce que le contrôle total** ait été obtenu ou jusqu’à ce que la dose la plus forte du produit à l’étude ait été atteinte. L’étude GOAL a montré un plus grand nombre de patients ayant un asthme contrôlé par l’association salmétérol/propionate de fluticasone comparativement aux patients traités par le corticoïde inhalé seul ; ce contrôle était atteint à une dose plus faible du corticoïde.

Un bon contrôle* de l’asthme a été obtenu plus rapidement avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone qu’avec le corticoïde inhalé seul. La durée de traitement nécessaire pour que 50 % des sujets atteignent leur première semaine de bon contrôle a été de 16 jours pour le groupe recevant l’association salmétérol/propionate de fluticasone et de 37 jours pour le groupe recevant le corticoïde inhalé seul. Dans le sous-groupe des patients asthmatiques non traités préalablement par corticoïdes, cette durée a été de 16 jours avec le traitement salmétérol/propionate de fluticasone et de 23 jours avec le traitement par le corticoïde inhalé seul.

Les résultats de l’étude étaient les suivants :

Pourcentage de patients obtenant un bon contrôle* (BC) et un contrôle total**(CT) de l’asthme sur une période de 12 mois

Traitement avant inclusion dans l’étude

Salmétérol/PF

 

PF

BC

CT

BC

CT

Aucun corticoïde inhalé (bêta-2 agoniste de

78 %

50 %

70 %

40 %

courte durée d’action seul)

 

 

 

 

Corticoïde inhalé à faible dose

75 %

44 %

60 %

28 %

(≤ 500 microgrammes de dipropionate de

 

 

 

 

béclométasone ou équivalent/jour)

 

 

 

 

Corticoïde inhalé à dose moyenne (> 500 à

62 %

29 %

47 %

16 %

1000 microgrammes de dipropionate de

 

 

 

 

béclométasone ou équivalent/jour)

 

 

 

 

Résultats regroupant les 3 niveaux de

71 %

41 %

59 %

28 %

traitement

 

 

 

 

*Bon contrôle de l’asthme : score des symptômes supérieur à 1 pendant 2 jours maximum (un score des symptômes de 1 correspond à « la présence de symptômes pendant une courte période au cours de la journée »), l’utilisation d’un bêta-2 agoniste de courte durée d’action pendant 2 jours maximum et à

4 reprises maximum par semaine, une valeur du débit expiratoire de pointe mesurée le matin supérieure ou égale à 80 % de la valeur théorique, aucun réveil nocturne, aucune exacerbation ni effet indésirable nécessitant une modification du traitement

**Contrôle total de l’asthme : aucun symptôme, pas d’utilisation d’un bêta-2 agoniste de courte durée d’action, valeur du débit expiratoire de pointe mesurée le matin supérieure ou égale à 80 % de la valeur théorique, aucun réveil nocturne, aucune exacerbation ni effet indésirable nécessitant une modification du traitement

Les résultats de cette étude suggèrent que l’association salmétérol/propionate de fluticasone

50/100 microgrammes deux fois par jour peut être envisagée en traitement de fond initial chez les patients ayant un asthme persistant modéré, pour lesquels un contrôle rapide de l’asthme est jugé essentiel (voir rubrique 4.2).

Une étude en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles, réalisée chez 318 patients âgés d’au moins 18 ans et présentant un asthme persistant, a évalué la sécurité et la tolérance de l’administration de deux inhalations deux fois par jour (double dose) de l’association salmétérol/propionate de fluticasone pendant deux semaines. L’étude montre que le doublement de la dose inhalée de l’association salmétérol/propionate de fluticasone (quelque soit le dosage utilisé), sur une durée atteignant 14 jours, entraîne une légère augmentation des effets indésirables liés à l’activité bêta-mimétique (tremblements : 1 patient [1 %] vs 0, palpitations : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %], crampes musculaires : 6 [3 %] vs 1 [< 1 %]) et une incidence similaire des effets indésirables liés au corticoïde inhalé (par ex. une candidose buccale : 6 [6 %] vs 16 [8 %], un enrouement : 2 [2 %] vs 4 [2 %]), comparativement à une inhalation deux fois par jour. La légère augmentation des effets indésirables liés à l’activité bêta-mimétique doit être prise en compte s'il est envisagé de doubler la dose de l’association salmétérol/propionate de fluticasone chez des patients adultes nécessitant une augmentation de la corticothérapie inhalée pendant une courte durée (jusqu’à 14 jours).

Salmétérol/propionate de fluticasone – Essais cliniques dans la BPCO

Réalisée sur une durée de 3 ans chez des patients atteints de BPCO, l’étude TORCH avait pour but d’évaluer l’effet du traitement en termes de mortalité toutes causes confondues, comparant l’association salmétérol/propionate de fluticasone, poudre pour inhalation, à raison de 50/500 microgrammes deux fois par jour, le salmétérol, poudre pour inhalation, à raison de 50 microgrammes deux fois par jour, le propionate de fluticasone (FP), poudre pour inhalation, à raison de 500 microgrammes deux fois par jour et un placebo. Les patients, qui présentaient un VEMS initial (avant administration du bronchodilatateur) inférieur à 60 % de la valeur théorique, ont été randomisés pour recevoir un traitement en double aveugle. Pendant l’étude, les patients pouvaient utiliser le traitement habituel de leur BPCO à l’exception des autres corticoïdes inhalés, des bronchodilatateurs de longue durée d’action et des corticoïdes par voie générale au long cours. La survie à 3 ans était déterminée pour tous les patients, qu’ils aient ou non interrompu le traitement à l’étude. Le critère de jugement principal était la réduction de la mortalité toutes causes confondues à 3 ans obtenue avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone comparativement au placebo.

 

Placebo

Salmétérol 50

FP 500

Salmétérol/propionate

 

de fluticasone 50/500

 

N = 1524

N = 1521

N = 1534

 

N = 1533

 

 

 

 

Mortalité toutes causes confondues à 3 ans

 

 

 

Nombre de décès (%)

(15,2 %)

(13,5 %)

(16,0 %)

(12,6 %)

 

Hazard ratio (HR) vs

 

0,879

1,060

0,825

placebo (IC)

S/O

(0,73 ; 1,06)

(0,89 ; 1,27)

(0,68 ; 1,00)

Valeur « p »

 

0,180

0,525

0,0521

HR propionate de

 

0,932

0,774

 

fluticasone/salmétérol

 

 

 

(0,77 ; 1,13)

(0,64 ; 0,93)

 

500/50 vs chacune des

S/O

S/O

 

 

substances actives (IC)

 

0,481

0,007

 

Valeur « p »

 

 

 

 

 

 

1. p = statistiquement non significatif – valeur déterminée après ajustement prenant en compte 2 analyses intermédiaires sur la comparaison du critère d'efficacité principal effectuée à partir d’un test du log-rank stratifié en fonction du statut tabagique

Il a été observé une tendance à une amélioration de la survie chez les sujets traités par l’association salmétérol/propionate de fluticasone sur une durée de 3 ans, comparativement au placebo, mais le seuil de significativité statistique (p ≤ 0,05) n’a toutefois pas été atteint.

Le pourcentage de patients décédés d’une cause liée à la BPCO au cours de ces 3 ans était de 6,0 % pour le placebo, 6,1 % pour le salmétérol, 6,9 % pour le propionate de fluticasone et 4,7% pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone.

Le nombre annuel moyen d’exacerbations modérées à sévères était significativement diminué dans le groupe traité par l’association salmétérol/propionate de fluticasone, comparativement au traitement par le salmétérol, le propionate de fluticasone ou le placebo (taux moyen dans le groupe salmétérol/propionate de fluticasone de 0,85, 0,97 dans le groupe salmétérol, 0,93 dans le groupe propionate de fluticasone et 1,13 dans le groupe placebo). Le taux des exacerbations modérées à sévères était réduit de 25 % (IC à 95 % : 19 - 31 % ;

p < 0,001) comparativement au placebo, de 12 % comparativement au salmétérol (IC à 95 % : 5 – 19 %, p = 0,002) et de 9 % comparativement au propionate de fluticasone (IC à 95 % : 1 – 16 %, p = 0,024). Les taux d’exacerbation obtenus avec le salmétérol et le propionate de fluticasone étaient significativement réduits comparativement au placebo, respectivement de 15 % (IC à 95 % : 7 – 22 %, p < 0,001) et de 18 % (IC à 95 % : 11 – 24 %, p < 0,001).

La qualité de vie liée à la santé, mesurée à l’aide du Questionnaire respiratoire du St George’s Hospital (St George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ), était améliorée dans tous les groupes de traitements actifs comparativement au placebo. L’amélioration moyenne sur trois ans obtenue avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone était de -3,1 unités comparativement au placebo (IC à 95 % : -4,1 à - 2,1 ; p < 0,001), elle était de -2,2 unités comparativement au salmétérol (p < 0,001) et de -1,2 unités

comparativement au propionate de fluticasone (p = 0,017). Une diminution de 4 unités est considérée cliniquement significative.

La probabilité estimée de la survenue d’une pneumonie à 3 ans, rapportée en tant qu’événement indésirable, était de 12,3 % pour le placebo, 13,3 % pour le salmétérol, 18,3 % pour le propionate de fluticasone et de 19,6 % pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone (hazard ratio pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone comparativement au placebo : 1,64, IC à 95 % : 1,33 – 2,01, p < 0,001). Il n’a pas été observé d’augmentation des décès liés à des pneumonies ; le nombre de décès survenus sous traitement et attribués principalement à une pneumonie était de 7 pour le placebo, 9 pour le salmétérol, 13 pour le PF et 8 pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone. Aucune différence significative n’a été mise en évidence concernant la probabilité de survenue d’une fracture osseuse (placebo : 5,1 %, salmétérol : 5,1 %, propionate de fluticasone : 5,4 %, association salmétérol/propionate de fluticasone :

6,3 % ; hazard ratio pour l’association salmétérol/propionate de fluticasone comparativement au placebo : 1,22 ; IC à 95 % : 0,87 – 1,72, p = 0,248.

Les essais cliniques contrôlés contre placebo, d’une durée de 6 et de 12 mois, ont montré qu'une utilisation régulière de l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 microgrammes améliore la fonction respiratoire et réduit la dyspnée et le recours aux médicaments destinés à soulager les symptômes.

Les études SCO40043 et SCO100250, conduites selon un protocole identique, étaient des études en double aveugle, randomisées, en groupes parallèles, comparant l’effet de l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour (dose non autorisée dans le traitement de la BPCO dans l’Union européenne) avec celui du salmétérol 50 microgrammes deux fois par jour sur le taux annuel d’exacerbations modérées/sévères chez des patients présentant une BPCO avec un VEMS inférieur à 50 % de la valeur théorique et des antécédents d’exacerbations. Les exacerbations modérées/sévères étaient définies comme une aggravation des symptômes nécessitant une corticothérapie par voie orale et/ou une antibiothérapie ou une hospitalisation.

Les études comprenaient une période de pré-inclusion de 4 semaines au cours de laquelle tous les sujets recevaient, en ouvert, un traitement standard avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes, afin de stabiliser l'état clinique des patients avant randomisation en double aveugle pour recevoir les traitements pendant une durée de 52 semaines. Les sujets étaient répartis entre le groupe salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes (nombre total en intention de traiter = 776) et le groupe salmétérol (nombre total en intention de traiter = 778) selon une randomisation 1:1. Les traitements médicamenteux de la BPCO devaient être interrompus avant la période de pré-inclusion, à l’exception des bronchodilatateurs de courte durée d’action. L’utilisation concomitante de bronchodilatateurs de longue durée d’action par voie inhalée, bêta-2 agonistes et anticholinergiques, d’associations fixes d’ipratropium/salbutamol, de bêta-2 agonistes oraux et de préparations à base de théophylline n’était pas

autorisée pendant la période de traitement. Les corticoïdes oraux et les antibiotiques étaient autorisés pour le traitement des exacerbations aigues de BPCO, selon des modalités d’utilisation prédéfinies au protocole. Le salbutamol était le traitement bronchodilatateur utilisé à la demande tout au long de l'étude par les patients inclus.

Les résultats des deux études montrent que le traitement par l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes a permis d’obtenir un taux annuel significativement réduit des exacerbations modérées/sévères de BPCO, comparativement au salmétérol (SCO40043 : respectivement de 1,06 et de 1,53 par sujet par an ; rapport : 0,70 ; IC à 95 % : 0,58 – 0,83 ; p < 0,001 ; SCO100250 : respectivement de 1,10 et de 1,59 par sujet par an ; rapport : 0,70 ; IC à 95 % : 0,58 – 0,83 ; p < 0,001). Les résultats obtenues sur les critères d’efficacité secondaires (délai de survenue de la première exacerbation modérée/sévère, taux annuel d’exacerbations nécessitant une corticothérapie orale, VEMS du matin avant la prise du traitement) étaient significativement en faveur de l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour comparativement au salmétérol. Les événements indésirables étaient similaires à l’exception d’une incidence plus élevée des pneumonies et des effets indésirables locaux connus (candidose et dysphonie) dans le groupe salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour, comparativement au groupe salmétérol seul. Des événements liés à une pneumonie ont été rapportés pour 55 sujets (7 %) dans le groupe salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes

deux fois par jour et pour 25 sujets (3 %) dans le groupe salmétérol. L’incidence accrue des cas de pneumonie rapportés avec l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/250 microgrammes deux fois par jour semble être du même ordre de grandeur que celle observée suite au traitement par salmétérol/propionate de fluticasone 50/500 microgrammes deux fois par jour dans l’étude TORCH.

Essai multicentrique évaluant le salmétérol dans l’asthme (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial (SMART)

L’étude SMART était une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en groupes parallèles, réalisée aux États-Unis pendant 28 semaines. Dans cette étude, 13 176 patients ont reçu du salmétérol (50 microgrammes deux fois par jour) et 13 179 patients un placebo en plus de leur traitement antiasthmatique habituel. Pour être inclus dans l’étude, les patients devaient être âgés d’au moins 12 ans, être asthmatiques et avoir un traitement antiasthmatique en cours (à l’exclusion d’un bêta-2 agoniste de longue durée d’action). La corticothérapie inhalée n'était pas obligatoire pendant l'étude, la prise éventuelle de corticoïdes était néanmoins enregistrée à l'entrée dans l'étude. Le critère de jugement principal était le nombre global de décès d’origine respiratoire et de détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital.

Résultats principaux de l’étude SMART : critère de jugement principal

 

 

Groupe de patients

Nombre d’événements correspondant au

 

Risque relatif

 

critère de jugement principal/nombre de

 

(intervalle de

 

patients

 

confiance à 95 %)

 

salmétérol

placebo

 

 

Tous patients confondus

50/13 176

36/13 179

1,40 (0,91 ; 2,14)

Patients utilisant des corticoïdes

23/6 127

19/6 138

1,21

(0,66 ; 2,23)

inhalés

 

 

 

 

Patients n’utilisant pas de corticoïdes

27/7 049

17/7 041

1,60

(0,87 ; 2,93)

inhalés

 

 

 

 

Sous groupe des patients afro-

20/2 366

5/2 319

4,10

(1/54 ; 10,90)

américains

 

 

 

 

(Le risque indiqué en caractères gras est statistiquement significatif à 95 %)

Autres résultats de l’étude SMART en fonction de la prise ou non de corticoïdes par voie inhalée à l’entrée dans l’étude : critères de jugement secondaires

 

Nombre d’événements constituant un

 

Risque relatif

 

critère de jugement secondaire/nombre de

 

(intervalle de

 

patients

 

 

confiance à 95 %)

 

salmétérol

 

placebo

 

 

 

 

Décès d’origine respiratoire

 

 

 

Patients utilisant des corticoïdes

10/6 127

 

5/6 138

2,01

(0,69

; 5,86)

inhalés

 

 

 

 

 

 

Patients n’utilisant pas de corticoïdes

14/7 049

 

6/7 041

2,28

(0,88

; 5,94)

inhalés

 

 

 

 

 

 

Critère composite associant les décès

liés à l’asthme et les détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic

 

 

vital

 

 

 

Patients utilisant des corticoïdes

16/6 127

 

13/6 138

1,24

(0,60

; 2,58)

inhalés

 

 

 

 

 

 

Patients n’utilisant pas de

21/7 049

 

9/7 041

2,39

(1,10

; 5,22)

corticoïdes inhalés

 

 

 

 

 

 

 

Décès liés à l’asthme

 

 

 

Patients utilisant des corticoïdes

4/6 127

 

3/6 138

1,35

(0,30

; 6,04)

inhalés

 

 

 

 

 

 

Patients n’utilisant pas de corticoïdes

9/7 049

 

0/7 041

*

 

 

inhalés

 

 

 

 

 

 

(* = risque relatif n’ayant pu être calculé en raison de l’absence d’événements dans le groupe placebo. Le risque indiqué en caractères gras est statistiquement significatif à 95 %. Les critères de jugement secondaires du tableau ci-dessus ont atteint le seuil de significativité statistique dans l’ensemble de la population.) Les critères de jugement secondaires composites de décès toutes causes confondues ou détresses respiratoires mettant en jeu le pronostic vital, décès toutes causes confondues ou hospitalisation toutes causes confondues n’ont pas atteint le seuil de significativité statistique dans l’ensemble de la population.

Débit inspiratoire de pointe avec le dispositif Spiromax

Une étude randomisée, en ouvert, en plans croisés, a été menée chez des enfants et des adolescents asthmatiques (âgés de 4 à 17 ans), des adultes asthmatiques (âgés de 18 à 45 ans), des adultes atteints d’une bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (âgés de plus de 55 ans) et des volontaires sains (âgés de 18 à 45 ans). L’étude avait pour objectif l’évaluation du débit inspiratoire de pointe (DIP) ainsi que d’autres paramètres d’inhalation associés après une inhalation avec le dispositif Spiromax (contenant un placebo), comparativement à un inhalateur de poudre sèche multidose déjà disponible sur le marché (contenant un placebo). L’impact d’une formation destinée à dispenser aux patients les instructions adaptées pour l'utilisation correcte du dispositif et la technique d’inhalation de la poudre sèche (inspiration adaptée) sur la vitesse d’inhalation et le volume inhalé était également évalué dans ces groupes de sujets. D'éventuelles différences en termes de quantité totale de produit inhalé en fonction des dispositifs utilisés étaient recherchées.

Les données de l’étude indiquent que, quel que soit l’âge et la sévérité de la maladie sous-jacente, les enfants, les adolescents et les adultesprésentant un asthme ou une BPCO pouvaient atteindre des débits inspiratoires avec le dispositif Spiromax similaires à ceux obtenus avec l'inhalateur de poudre sèche multidose déjà disponible sur le marché. Le DIP moyen des patients présentant un asthme ou une BPCO ayant reçu une formation optimale (inspiration adaptée) était de plus de 60 L/min, correspondant à un débit permettant de délivrer des quantités comparables de médicament dans les poumons avec les 2 dispositifs étudiés.

Tous les sujets présentant un asthme ou une BPCO avaient des DIP supérieures à 60 L/min, après une formation adaptée pour l'utilisation du dispositif. Il est important d’exercer une inspiration franche et soutenue pour que la dose soit délivrée de façon optimale.

Le débit inspiratoire minimum pour la délivrance optimale des médicaments dans les poumons avec l’inhalateur de poudre sèche multidose Spiromax est de 60 L/min.

Pour qu'il puisse atteindre le DIP nécessaire à la délivrance de la dose requise, le patient devra être formé à l’utilisation du dispositif Spiromax et être notamment informé de la nécessité d’une inspiration franche et soutenue (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique

Aerivio Spiromax n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité d’Aerivio Spiromax n’ont pas été établies dans la population d'enfants d'âges inférieurs. Les données présentées ci-dessous se rapportent à une dose inférieure de l’association fixe des deux substances actives, un dosage qui n’est pas disponible pour Aerivio Spiromax. Les études décrites ont été réalisées avec un produit préalablement autorisé et disponible dans trois dosages différents; elles n'ont pas été réalisées avec la spécialité Aerivio Spiromax.

Une étude réalisée chez 158 enfants âgés de 6 à 16 ans présentant un asthme symptomatique a montré que l’association salmétérol / propionate de fluticasone était aussi efficace qu’un traitement avec une dose double de propionate de fluticasone en termes de contrôle des symptômes et de fonction respiratoire. Cette étude n’avait pas pour but d’évaluer l’effet sur les exacerbations.

Un étude clinique d’une durée de 12 semaines a été mené chez des enfants âgés de 4 à 11 ans [n = 257] traités deux fois par jour soit par l’association salmétérol/propionate de fluticasone 50/100 microgrammes soit par le salmétérol à la dose de 50 microgrammes et le propionate de fluticasone à la dose de

100 microgrammes. Une augmentation de 14 % du débit expiratoire de pointe ainsi que des améliorations du

score des symptômes et du recours au salbutamol en traitement dit "de secours" étaient observés dans les 2 groupes de traitement. Il n’a pas été observé de différence aussi bien en terme d'efficacité que de sécurité entre les groupes comparés.

Un essai randomisé en groupes parallèles a été réalisé sur une durée de 12 semaines chez des enfants âgés de 4 à 11 ans [n = 203] présentant un asthme persistant symptomatiques malgré une corticothérapie inhalée. L’essai avait pour objectif principal d’évaluer la sécurité. Les enfants recevaient soit l’association salmétérol/propionate de fluticasone (50/100 microgrammes) soit le propionate de fluticasone

(100 microgrammes) seul, deux fois par jour. Deux enfants sous salmétérol / propionate de fluticasone et 5 enfants sous propionate de fluticasone sont sortis de l’essai pour aggravation de leur asthme. Après

12 semaines, il n’a été observé aucune valeur anormalement basse du cortisol urinaire des 24 heures chez les enfants dans les 2 groupes de traitement. Il n’a été constaté aucune autre différence entre les bras de traitement concernant le profil de sécurité.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Du point de vue pharmacocinétique, chaque constituant de l’association peut être considéré séparément.

Salmétérol

Le salmétérol agissant localement au niveau du poumon, les concentrations plasmatiques ne sont pas corrélées à l'effet thérapeutique. De plus, peu de données sont disponibles sur la pharmacocinétique du salmétérol après administration par voie inhalée car les concentrations plasmatiques atteintes aux doses thérapeutiques sont très faibles (environ 200 picogrammes/mL ou moins), ce qui engendre des difficultés techniques de dosage.

Propionate de fluticasone

La biodisponibilité absolue d’une dose unique de propionate de fluticasone inhalé chez les sujets sains varie approximativement entre 5 et 11 % de la dose nominale selon le dispositif d’inhalation utilisé. Une moindre exposition systémique au propionate de fluticasone inhalé a été observée chez les patients présentant un asthme ou une BPCO.

Absorption

L’absorption systémique est essentiellement pulmonaire. Elle est rapide dans un premier temps puis se poursuit plus lentement. Le reste de la dose inhalée de propionate de fluticasone peut être dégluti mais ne contribue qu’en faible partie à l’exposition systémique du fait de la faible solubilité aqueuse et d’un important métabolisme de premier passage hépatique, se traduisant par une biodisponibilité orale inférieure à 1 %. L’exposition systémique augmente de façon linéaire avec l’augmentation de la dose inhalée.

Distribution

Le propionate de fluticasone se caractérise par une forte clairance plasmatique (1150 mL/min), un volume de distribution à l’état d’équilibre important (environ 300 L) et une demi-vie terminale d’environ 8 heures. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est de 91 %.

Biotransformation

Le propionate de fluticasone est éliminé très rapidement de la circulation systémique. Il est principalement métabolisé en un dérivé acide carboxylique inactif par l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450. D’autres métabolites non caractérisés sont également retrouvés dans les selles.

Élimination

La clairance rénale du propionate de fluticasone est négligeable. Moins de 5 % de la dose est excrétée dans les urines, essentiellement sous forme de métabolites. La plus grande partie de la dose est excrétée dans les selles sous forme de métabolites et de produit inchangé.

Population pédiatrique

Aerivio Spiromax n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité d’Aerivio Spiromax n’ont pas été établies chez les enfants d'âges inférieurs. Les données présentées ci-dessous se rapportent à une dose inférieure de l’association fixe des deux substances actives, un dosage qui n’est pas disponible pour Aerivio Spiromax.

Une analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur 9 essais cliniques contrôlés et portant sur 350 patients asthmatiques âgés de 4 à 77 ans (174 patients âgés de 4 à 11 ans) a révélé une exposition systémique du propionate de fluticasone plus importante après traitement par l’association salméterol/propionate de fluticasone, poudre pour inhalation 50/100 microgrammes, comparativement au propionate de fluticasone, poudre pour inhalation 100 microgrammes.

5.3Données de sécurité préclinique

Les effets observés dans les études menées chez l’animal sont en rapport avec des effets pharmacologiques exacerbés du salmétérol et du propionate de fluticasone administrés séparément lors de l'utilisation chez l'homme.

Les études de reproduction chez l’animal ont montré que les glucocorticoïdes induisaient des malformations (fentes palatines, malformations osseuses). Cependant, ces résultats expérimentaux observés chez l’animal ne semblent pas extrapolables à l’homme aux doses thérapeutiques recommandées. Les études menées chez l’animal avec le salmétérol ont montré une toxicité embryofœtale uniquement après exposition à de fortes doses. Après administration de l'association chez le rat, une fréquence accrue des cas de transposition de l’artère ombilicale et d’ossification incomplète au niveau de l’occipital ont été observés à des doses de corticoïdes connues pour induire des anomalies.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans.

Après ouverture du sachet en aluminium : 3 mois.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conservez l’inhalateur soigneusement fermé après son retrait du sachet en aluminium en replaçant toujours le capuchon de l’embout buccal.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur, de couleur blanche, est muni d’un capuchon pour embout buccal semi-transparent et de couleur jaune. Les parties de l’inhalateur en contact avec le produit ou la muqueuse buccale sont en acrylonitrile butadiène styrène (ABS), polyéthylène (PE) et polypropylène (PP). Chaque inhalateur contient 60 doses et est emballé dans un sachet en aluminium.

Présentations de 1 ou 3 inhalateurs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva B.V.,

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Pays-Bas

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1122/001

EU/1/16/1122/002

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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