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Aflunov (influenza virus surface antigens (haemagglutinin...) – Résumé des caractéristiques du produit - J07BB02

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentAflunov
Code ATCJ07BB02
Substanceinfluenza virus surface antigens (haemagglutinin and neuraminidase) of strain: A/turkey/Turkey/1/05 (H5N1)-like strain (NIBRG-23)
FabricantSeqirus S.r.l.  

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

AFLUNOV suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin grippal prépandémique (H5N1) (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant).

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Antigènes de surface du virus de la grippe (hémagglutinine et neuraminidase)* de la souche :

A/turkey/Turkey/1/05 (H5N1)-souche analogue (NIBRG-23) 7,5 microgrammes** par dose de 0,5 ml

*cultivé sur œufs embryonnés de poules provenant d’élevages sains

**exprimé en microgrammes d’hémagglutinine

Adjuvant MF59C.1 contenant :

 

squalène

9,75 milligrammes pour 0,5 ml

polysorbate 80

1,175 milligrammes pour 0,5 ml

trioléate de sorbitan

1,175 milligrammes pour 0,5 ml

Excipients à effet notoire :

Le vaccin contient 1,899 milligrammes de sodium et 0,081 milligrammes de potassium par dose de 0,5 ml.

AFLUNOV peut contenir des résidus de traces de protéines d’œuf et de poulet, d’ovalbumine, de sulfate de kanamycine et de néomycine, de sulfate de baryum, de formaldéhyde et de bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB), qui sont utilisés pendant le processus de fabrication (voir rubrique 4.3).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable en seringue préremplie.

Liquide blanc laiteux.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Immunisation active contre le sous-type H5N1 du virus A de la grippe.

Cette indication est basée sur les données d’immunogénicité chez des sujets sains âgés de 18 ans et plus, après l’administration de deux doses de vaccin contenant A/turkey/Turkey/1/05 (H5N1)-souche analogue (voir rubrique 5.1).

AFLUNOV doit être utilisé selon les recommandations officielles.

4.2Posologie et mode d'administration

Posologie :

Adultes et personnes âgées (âgés de 18 ans et plus). Une dose de 0,5 ml à une date déterminée.

Une deuxième dose de 0,5 ml doit être administrée après un intervalle d’au moins trois semaines.

AFLUNOV a été évalué chez les adultes sains (âgés de 18 à 60 ans) et les personnes âgées saines (âgées de plus de 60 ans) suivant un schéma de primovaccination aux jours 1 et 22, et une vaccination de rappel (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Les données chez les personnes âgées de plus de 70 ans sont limitées (voir rubrique 5.1).

En cas de pandémie de grippe due au virus A/H5N1 officiellement déclarée, les personnes préalablement vaccinées avec une ou deux doses d’AFLUNOV contenant l’antigène hémagglutinine

(HA) appartenant à un des clades du sous-type grippal impliqué dans la pandémie peuvent recevoir une dose unique d’AFLUNOV au lieu des deux doses nécessaires chez les sujets préalablement non vaccinés (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique :

La sécurité et l’efficacité d’AFLUNOV chez les personnes âgées de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Les données actuellement disponibles chez les personnes âgées de 6 mois à 18 ans sont décrites en rubrique 5.1, mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être faite.

Il n’y a pas de données disponibles chez l’enfant âgé de moins de 6 mois.

Mode d’administration

L’immunisation doit être réalisée par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde.

4.3Contre-indications

Antécédents de réactions anaphylactiques (c’est à dire mettant en jeu le pronostic vital) à l’un des composants ou aux résidus à l’état de traces (aux protéines des œufs et de poulet, à l’ovalbumine, au sulfate de kanamycine et de néomycine, au sulfate de baryum, au formaldéhyde et au bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB)) de ce vaccin.

Toutefois, dans une situation de pandémie due à la souche contenue dans ce vaccin, il peut être approprié de donner le vaccin aux sujets ayant des antécédents d’anaphylaxie comme défini ci-dessus, à condition que l’équipement médical de réanimation soit disponible immédiatement en cas de besoin.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’administration de ce vaccin à une personne ayant des antécédents d’hypersensibilité connus (autres qu’une réaction anaphylactique) à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 et aux résidus (aux protéines des œufs et de poulet, à l’ovalbumine, au sulfate de kanamycine et de néomycine, au sulfate de baryum, au formaldéhyde et au bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB) doit se faire avec précaution.

Des données très limitées sont disponibles pour ce vaccin H5N1 chez les sujets présentant des co-morbidités, y compris les sujets immunodéprimés.

Comme avec tous les vaccins injectables, il est recommandé de disposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le sujet dans l’éventualité rare d’une réaction anaphylactique suite

à l’administration du vaccin.

La vaccination doit être reportée chez les sujets présentant une maladie fébrile ou une infection aiguë.

Le vaccin ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou intradermique.

Il n’y a pas de données disponibles concernant l’administration d’AFLUNOV par voie sous-cutanée. Aussi, les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés

à l’administration de ce vaccin chez des personnes présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation qui contre-indiquerait l’injection intramusculaire sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur les risques de saignements.

La réponse en anticorps chez les patients présentant une immunodépression endogène ou iatrogène peut être insuffisante.

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés (voir rubrique 5.1).

Une certaine protection-croisée a été observée contre différentes souches H5N1 dans les essais cliniques (voir rubrique 5.1).

Comme une deuxième dose est recommandée, il faut noter qu’il n’existe pas de données de sécurité, d’immunogénicité ou d’efficacité permettant d’interchanger AFLUNOV avec d’autres vaccins monovalents H5N1.

Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico- cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter toute blessure en cas d'évanouissement.

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les données obtenues chez l’adulte ont montré que la co-administration du vaccin H5N1 avec adjuvant avec un vaccin grippal saisonnier (antigène de surface, inactivé, sans adjuvant), ne montre pas d’interférence ni vis-à-vis des souches saisonnières, ni vis-à-vis une souche H5N1. La réponse en anticorps mesurée par hémolyse radiale simple (SRH) contre une souche homologue

H5N1 Vietnam à 43 jours atteint tous les critères du Comité des produits médicinaux à usage humain (CHMP) pour les souches saisonnières et la souche H5N1. La co-administration n’a pas été associée

à des taux plus élevés de réactions locales ou systémiques par rapport à l’administration d’AFLUNOV seul.

Ainsi, les données disponibles indiquent qu’AFLUNOV peut être co-administré avec un vaccin grippal saisonnier sans adjuvant (en pratiquant des injections dans des membres différents).

Il n’y a pas de données sur la co-administration d'AFLUNOV avec d'autres vaccins.

Si une co-administration avec un autre vaccin est envisagée, les injections doivent être effectuées dans des membres différents. Il faut noter que les effets indésirables peuvent être intensifiés.

La réponse immunologique peut être diminuée si le patient est sous traitement immunosuppresseur.

Après vaccination antigrippale, des réponses faussement positives aux tests sérologiques utilisant la méthode ELISA pour détecter les anticorps contre le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1), le virus de l’hépatite C et surtout le virus T-lymphotrope humain de type 1

(HTLV-1) peuvent être observées. Infirmées par la méthode Western blot, ces résultats transitoires faussement positifs pourraient être dus à la réponse IgM induite par la vaccination.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des données limitées ont été obtenues chez des femmes qui ont démarré une grossesse au cours des essais cliniques avec AFLUNOV (H5N1) ou des vaccins contre le virus H1N1v avec adjuvant MF59C.1.

Il est estimé que plus de 90 000 femmes ont été vaccinées durant la grossesse avec le vaccin Focetria contre le virus H1N1v qui contient la même quantité d’adjuvant MF59C.1 qu’AFLUNOV. Toutefois, les informations sur les résultats sont actuellement limitées. Des données préliminaires d’événements rapportés spontanément et d’études post-commercialisation (registre de grossesse et étude d’intervention prospective) ne suggèrent aucun effet délétère direct ou indirect des vaccins grippaux avec l’adjuvant MF59 sur la grossesse, la fertilité, le développement embryonnaire/fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal.

AFLUNOV ne devrait pas être utilisé en situation d’urgence, son administration durant la grossesse peut être différée par mesure de précaution.

Les professionnels de santé doivent évaluer le bénéfice et les risques potentiels de l’administration du vaccin pour les femmes enceintes, prenant en considération les recommandations officielles.

Allaitement

Il n’y a pas de données concernant l’utilisation d’AFLUNOV durant l’allaitement. Les bénéfices potentiels à la mère et les risques pour l’enfant doivent être pris en considération avant d’administrer AFLUNOV durant l’allaitement.

Fertilité

Une étude sur le lapin n’indique pas de toxicité de AFLUNOV sur la reproduction ou sur le développement (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains des effets mentionnés en rubrique 4.8 peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

a. Résumé du profil de sécurité

L’incidence des événements indésirables a été évaluée lors de sept essais cliniques chez les adultes (âgés de 18 ans et plus) impliquant plus de 4 300 individus adultes et personnes âgées, ayant reçu AFLUNOV (au moins 7,5 µg HA, avec adjuvant) dont 3 872 sujets âgés de 18 à 60 ans, 365 sujets âgés de 61 à 70 ans et 89 sujets âgés de plus de 70 ans.

Il a été observé une tendance générale vers une diminution des réactions locales rapportées après la deuxième vaccination, comparée à la première vaccination. Indépendamment de la dose d’antigène, la majorité des réactions systémiques ont été rapportées le jour de la vaccination (jour 1) ou durant les 3 jours qui suivent.

Les données de sécurité d’une dose de rappel de la formulation actuelle d’AFLUNOV sont limitées aux trois études (V87P1, V87P2 et V87P1E1) qui ont inclus 116 adultes et 56 personnes âgées.

Aucune augmentation des réactions n’a été rapportée lorsqu’une dose de rappel est administrée 6 à 18 mois après les doses initiales. Chez les adultes, une légère augmentation des

réactions a été rapportée quand une dose de rappel est administrée 18 mois après les doses initiales.

Chez les personnes âgées, les réactions rapportées ont augmenté avec la troisième dose de rappel uniquement en comparaison avec la deuxième dose.

b.Liste des événements indésirables

Les taux d’événements indésirables rapportés après l’une des doses de vaccination

(c’est-à-dire 1ère, 2ème ou rappel) étaient similaires et sont indiqués selon les fréquences suivantes :

Très fréquent (≥1/10)

Fréquent (≥1/100, <1/10)

Peu fréquent (≥1/1 000, <1/100)

Rare (≥1/10 000, <1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Affections du système nerveux

Très fréquent : céphalées

Rare : convulsions

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : sueur

Peu fréquent : urticaire

Rare : yeux gonflés

Affections musculo-squelettiques, troubles du tissu conjonctif et des os

Très fréquent : myalgies

Fréquent : arthralgies

Affections gastro-intestinales

Fréquent : nausée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : gonflement au site d’injection, douleur au site d’injection, induration au site d’injection, rougeur au site d’injection, fatigue

Fréquent : ecchymoses au site d’injection, fièvre, malaise, frissons

Peu fréquent : syndrome de type grippal Rare : anaphylaxie

La plupart de ces réactions fréquentes disparaissent généralement sans traitement en 1 ou 2 jour(s).

Surveillance après commercialisation

Aucune donnée n’est disponible après l’administration d’AFLUNOV au cours de la surveillance après commercialisation.

c.Description des réactions indésirables choisies

Les événements indésirables additionnels suivants ont été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation de Focetria H1N1v (autorisé pour l’utilisation chez l’enfant âgé de 6 mois et plus, chez l’adulte et chez la personne âgée, et ayant une composition similaire à AFLUNOV) :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie.

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie.

Affections musculo-squelettiques, systémiques et des os

Faiblesse musculaire, douleurs dans les membres.

Affections respiratoires

Toux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées réalisées incluant prurit, urticaire ou rash non précisé ; angiœdème.

Affections gastro-intestinales

Affections gastro-intestinales comme nausée, vomissement, douleurs abdominales et diarrhées.

Affections du système nerveux

Céphalée, sensation vertigineuse, somnolence, syncope. Affections neurologiques comme neuralgie, paresthésie, convulsions et névrite.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, anaphylaxie incluant dyspnée, bronchospasme, œdème laryngé, conduisant dans de rares cas à un choc.

Les événements indésirables suivants ont aussi été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation de vaccins saisonniers trivalents sans adjuvant dans tous les groupes d’âge et d’un vaccin saisonnier trivalent avec adjuvant ayant une composition semblable à AFLUNOV (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant MF59C.1) qui est autorisé pour l’utilisation chez les personnes âgées de 65 ans et plus :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombocytopénie (dans certains cas réversibles, la numération plaquettaire est inférieure à 5 000/mm³)

Affections du système immunitaire

Vasculite avec implication rénale transitoire et érythème exsudatif multiforme.

Affections du système nerveux

Affections neurologiques comme encéphalomyélite et syndrome de Guillain Barré.

d.Population pédiatrique

L’incidence des réactions indésirables a été évaluée au cours d’un essai clinique (Étude V87P6) chez les enfants (âgés de 6 mois à 17 ans) : Indépendamment de l’âge, la réactogénicité a été plus élevée après la première dose qu’après la deuxième vaccination. La réactogénicité après une troisième dose, administrée 12 mois après la première dose a été plus élevée qu’après la première et la deuxième dose.

Les pourcentages de sujets qui ont rapporté des réactions locales étaient plus élevés dans les groupes d’âge plus élevés, dus au plus grand nombre de douleurs rapportées. Chez les jeunes enfants, érythème et sensibilité ont été les réactions locales sollicitées les plus fréquemment rapportées ; irritabilité et pleurs inhabituels ont été les réactions systémiques sollicitées les plus fréquemment rapportées. Chez les enfants et les adolescents, la douleur a été la réaction locale sollicitée la plus fréquemment rapportée et la fatigue et les céphalées ont été les réactions systémiques sollicitées les plus fréquemment rapportées. Tous âges confondus, un faible pourcentage de sujets ont rapporté de la fièvre.

 

Injection 1

Injection 2

Injection 3

 

Aflunov

Aflunov

Aflunov

Jeunes enfants (6-<36 mois)

N=145

N=138

N=124

Toute réaction

76 %

68 %

80 %

Locale

47 %

46 %

60 %

Systémique

59 %

51 %

54 %

Fièvre ≥ 38 °C (≥ 40 °C)

0 %

0 %

0 %

Tout autre événement indésirable

54 %

49 %

35 %

Enfants (3-<9 ans)

N=96

N=93

N=85

Toute réaction

72 %

68 %

79 %

Locale

66 %

58 %

74 %

Systémique

32 %

33 %

45 %

Fièvre ≥ 38 °C (≥ 40 °C)

4 %

2 %

6 %

Tout autre événement indésirable

36 %

31 %

19 %

Adolescents (9-<18 ans)

N=93

N=91

N=83

Toute réaction

91 %

82 %

89 %

Locale

81 %

70 %

81 %

Systémique

69 %

52 %

69 %

Fièvre ≥ 38 °C (≥ 40 °C)

0 %

1 %

2 %

Tout autre événement indésirable

30 %

27 %

22 %

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vaccin grippal code ATC J07BB02.

Cette rubrique décrit les résultats cliniques obtenus avec AFLUNOV après l’administration de deux doses et d’un rappel.

Réponse immune aux souches homologues [A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) et

A/turkey/Turkey/1/05 (H5NI)] :

Adultes (18-60 ans)

Un essai clinique (Étude V87P1) a été conduit avec le vaccin H5N1 combiné à l’adjuvant MF59C.1 chez 312 adultes sains. Deux doses de vaccin contenant la souche

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 ; 7,5 µg HA/dose avec adjuvant) ont été administrées à trois semaines d’intervalle à 156 adultes sains. Dans un autre essai clinique (Étude V87P13), 2 693 adultes ont été inclus et ont reçu deux doses de vaccin contenant la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 ; 7,5 µg HA/dose avec adjuvant) administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez un sous-groupe (n=197) de la population de l’étude. Dans un troisième essai clinique

(Étude V87P11) 194 adultes ont été inclus et ont reçu deux doses de vaccin contenant H5N1 (A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 ; 7,5 µg HA/dose avec adjuvant) administrées à trois

semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez un sous-groupe -de la population de l’étude (n=182).

Le taux de séroprotection (SP)*, taux de séroconversion (SC)* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA contre les souches A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) et A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 chez les adultes, mesurés par SRH, ont été les suivants :

 

 

Étude V87P1

Étude V87P13

Étude V87P11

Anticorps anti-HA (SRH)

 

21 jours après

21 jours après

21 jours après

 

la 2ème dose

la 2ème dose

la 2ème dose

 

 

N=149

N=197

N=182

Taux de séroprotection (IC 95 %)*

 

85 % (79-91)

91 % (87-95)

91 % (85-94)

Taux de séroconversion (IC 95 %)*

 

85 % (78-90)

78 % (72-84)

85 % (79-90)

Facteur de séroconversion (IC 95 %)**

 

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

6 (5,2-6,93)

 

 

 

 

 

 

 

Étude V87P13

Étude V87P13

 

Anticorps anti-HA (SRH)

21 jours après la 2ème

21 jours après la 2ème

-

 

 

N=69

N=128

 

Statut sérologique avant vaccination

 

< 4 mm2

≥ 4 mm2

-

Taux de séroprotection (IC 95 %)*

87 % (77-94)

94 % (88-97)

-

Taux de séroconversion (IC 95 %)*

87 % (77-94)

73 % (65-81)

-

Facteur de séroconversion (IC 95 %)**

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

-

*mesuré par dosage SRH ≥ 25 mm2

**rapport des moyennes géométriques des titres (MGT) en SRH

Les résultats de microneutralisation (MN) contre la souche homologue

A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 67 % (60-74) à 85 % (78-90) et de 65 % (58-72) à 83 % (77-89). La réponse immune à la vaccination évaluée par dosage de microneutralisation (MN) est comparable aux résultats obtenus avec les dosages SRH.

Dans l’étude V87P11 les résultats de MN contre la souche homologue A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 indiquent des taux de séroprotection et de séroconversion de 85 % (79-90) et de 93 % (89-96) respectivement.

La réponse immune à la vaccination évaluée par dosage MN est comparable aux résultats obtenus avec SRH.

La persistance des anticorps après primovaccination dans cette population a été évaluée par dosages inhibition de l’hémagglutination (IH), SRH et MN. Par rapport aux taux d’anticorps obtenus au

jour 43 après primo- vaccination (2 doses), les taux d’anticorps au jour 202 ont été réduits de 1/5 à ½.

Dans une étude de phase 2 (étude V87P3) des sujets adultes âgés de 18 à 65 ans, primo-vaccinés 6 à 8 ans auparavant avec 2 doses de vaccin /A/Duck/Singapore/97 (H5N3) avec

adjuvant MF59, ont reçu 2 doses de rappel d’AFLUNOV. Les résultats mesurés par SRH après la

première dose, qui miment la primovaccination prépandémique avec une dose unique de rappel hétérologue, ont satisfait les critères du CHMP.

Personnes âgées (âge ≥ 60 ans)

Le taux de séroprotection*, taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA d’A/Vietnam/1194/2004 (H5N1) et d’A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 (Étude V87P11) chez les sujets âgés de plus de 60 ans (un nombre limité de sujets avaient plus de 70 ans), mesurés par SRH évalués lors de trois études cliniques, ont été les suivants :

 

Étude V87P1

 

Étude V87P13

 

Étude V87P11

Anticorps anti-HA (SRH)

21 jours après

 

21 jours après

 

21 jours après

la 2ème dose

 

 

la 2ème dose

 

la 2ème dose

 

N=84

 

 

N=210

 

N=132

Taux de séroprotection (IC 95 %)*

80 % (70-88)

 

82 % (76-87)

 

82 % (74-88)

Taux de séroconversion (IC 95 %)*

70 % (59-80)

 

63 % (56-69)

 

70 % (61-77)

Facteur de séroconversion (IC 95 %)**

4,96 (3,87-6,37)

 

2,9 (2,53-3,31)

 

3,97 (3,36-4,69)

 

 

 

 

 

 

Étude V87P13

 

 

Étude V87P13

Anticorps anti-HA (SRH)

21 jours après la 2ème

21 jours après la 2ème

 

N=66

 

 

 

N=143

Statut sérologique avant vaccination

< 4 mm2

 

 

 

≥ 4 mm2

Taux de séroprotection (IC 95 %)*

82 % (70-90)

 

 

82 % (75-88)

Taux de séroconversion (IC 95 %)*

82 % (70-90)

 

 

54 % (45-62)

Facteur de séroconversion (IC 95 %)**

8,58 (6,57-11)

 

 

1,91 (1,72-2,12)

*mesuré par dosage SRH ≥ 25 mm2

**MGT en SRH

Les résultats de MN contre la souche homologue A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 57 % (50-64) à 79 % (68-87) et 55 % (48-62) à 58 % (47-69). Les résultats de MN, similaires aux résultats mesurés par SRH, démontrent une forte réponse immune après primovaccination chez les personnes âgées.

Dans l’étude V87P11, les résultats de MN contre la souche homologue A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 indiquent des taux de séroprotection et de séroconversion de 68 % (59-75) et de 81 % (74-87) respectivement.

La réponse immune à la vaccination évaluée par dosage MN est comparable aux résultats obtenus avec SRH.

La persistance d’anticorps après la primovaccination dans cette population, évaluée par IH, SRH et

MN, a été réduite, au jour 202, de 1/2 à 1/5, par rapport aux taux obtenus au jour 43 après primovaccination, évaluée par dosages d’inhibition de l’hémagglutination (IH), SRH et MN. Jusqu’à 50% des sujets âgés vaccinés avec Aflunov ont été séroprotégés à six mois.

Une troisième dose (rappel) d’AFLUNOV a été administrée à partir de 6 mois après la primovaccination. Les résultats présentés sont mesurés par SRH

Le taux de séroprotection*, taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA d’ A/Vietnam/1194/2004 (H5N1), mesurés par SRH, ont été les suivants :

 

Étude V87P1

Étude V87P2

Étude V87P1

 

Adultes

Adultes

Personnes âgées

 

rappel après la 2ème

rappel après la 2ème

rappel après la 2ème

 

dose

dose

dose

SRH

N=71

N=13

N=38

Taux de séroprotection (IC 95 %)*

89 % (79-95)

85 % (55-98)

84 % (69-94)

Taux de séroconversion (IC 95 %)*

83 % (72-91)

69 % (39-91)

63 % (46-78)

Facteur de séroconversion (IC 95 %)**

5,96 (4,72-7,53)

2,49 (1,56-3,98)

5,15 (3,46-7,66)

*mesuré par dosage SRH ≥ 25 mm2

**MGT en SRH

Les données sont limitées chez les personnes âgées

Données complémentaires chez les adultes

a)Réactivité croisée

Réponse immune croisée induite par le vaccin contenant la souche A/H5N1/Vietnam/1194/2004 contre A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 et A/H5N1/Indonesia/5/05

Certaines réponses immunes hétérologues contre A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 (NIBRG23 ; clade 2.2) et A/H5N1/Indonesia/5/05 (clade 2.1) ont été détectables après la seconde et la troisième vaccination, indiquant une réactivité croisée du vaccin de clade 1 contre les souches de clade 2.

Le taux de séroprotection*, taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA d’A/turkey/Turkey/1/05 (H5N1) après la 2ème dose chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, mesurés par SRH et HI ont été les suivants :

 

 

Étude V87P12

Étude V87P3

Étude V87P13

 

Anticorps anti-HA

21 jours après

21 jours après

21 jours après

 

la 2ème dose

la 2ème dose

la 2ème dose

 

 

N=60

N=30

N=197

 

Taux de séroprotection (IC 95 %)*

65 % (52-77)

90 % (73-98)

59 % (52-66)

SRH

Taux de séroconversion (IC 95 %)*

65 % (52-77)

86 % (68-96)

49 % (42-56)

 

Facteur de séroconversion (IC 95 %)**

4,51 (3,63-5,61)

7,67 (6,09-9,67)

2,37 (2,1-2,67)

 

 

N=60

N=30

N=197

 

Taux de séroprotection (IC 95 %)°

28 % (17-41)

24 % (10-44)

23 % (18-30)

IH

Taux de séroconversion (IC 95 %)°

28 % (17-41)

21 % (8-40)

19 % (14-25)

 

Facteur de séroconversion (IC 95 %)°°

2,3 (1,67-3,16)

1,98 (1,22-3,21)

1,92 (1,64-2,25)

*mesuré par dosage SRH ≥ 25 mm2

**MGT de SRH

° mesuré par dosage IH ≥ 40

°°MGT d’IH

Les résultats de MN pour les trois études cliniques présentés dans le tableau ci-dessus, ont montré un taux de séroprotection et de séroconversion contre A/turkey/Turkey/05 allant respectivement de 10 % (2-27) à 39 % (32-46) et de 10 % (2-27) à 36 % (29-43). Le rapport de la MGT contre A/turkey/Turkey/05 mesuré par MN allait de 1,59 à 2,95.

Réponse immune croisée induite par le vaccin contenant la souche A/H5N1/turkey/Turkey/1/05 contre A/H5N1/Indonesia/5/05 et A/H5N1/Vietnam/1194/2004

Une réponse immune hétérogène contre A/H5N1/Indonesia/5/05 (clade 2.1) a été détectée dans l’étude V87P11 après la deuxième vaccination, indiquant une réaction croisée du vaccin de clade 2.2 contre les souches de clade 2.1.

Le taux de séroprotection*, taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour les anticorps anti-A/H5N1/Indonesia/5/05 et anti- A/H5N1/Vietnam/1194/2004 après la 2ème dose chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, mesurés par SRH et HI ont été les suivants :

Anticorps

 

Étude V87P11

Étude V87P11

 

Adultes (18-60 ans)

Personnes âgées (>60 ans)

anti-HA

 

 

N=186

N=142

 

 

 

 

 

 

A/ Indonesia/

A/Vietnam/

A/ Indonesia/

 

A/Vietnam/

 

 

5/05

1194/2004

5/05

 

1194/2004

SRH

Taux de séroprotection

 

(IC 95 %)*

(77-88)

(54-69)

52-69

 

(37-54)

 

 

 

Taux de séroconversion

 

 

(IC 95 %)*

(72-85)

(53-68)

(56-73)

 

(35-53)

 

Facteur de séroconversion

6,24

4,45

3,87

 

3,03

 

(IC 95 %)**

(5,44-7,16)

(3,85-5,14)

(3,31-4,53)

 

(2,56-3,58)

 

 

N=194

N=148

 

IH

Taux de séroprotection

 

(IC 95 %)°

(43-57)

(40-55)

(26-42)

 

(31-48)

 

 

 

Taux de séroconversion

 

 

(IC 95 %)°

(42-56)

(37-51)

(25-41)

 

(26-42)

 

Facteur de séroconversion

4,71

4,25

2,69

 

2,8

 

(IC 95 %)°°

(3,74-5,93)

(3,36-5,37)

(2,18-3,32)

 

(2,2-3,55)

*mesuré par dosage SRH ≥ 25 mm2

**moyennes géométriques des titres de SRH ° mesuré par dosage IH ≥ 40

°° moyennes géométriques des titres d’IH

Les résultats de MN pour A/H5N1/Indonesia/5/05 ont montré un taux de séroprotection

de 38 % (31-45) chez les adultes (18-60 ans) et de 14 % (8-20) chez les personnes âgées (>60 ans) ; un taux de séroconversion de 58 % (50-65) chez les adultes et de 30 % (23-38) chez les personnes âgées et enfin un rapport de la MGT de 4,67 (3,95-5,56) chez les adultes et de 2,19 (1,86-2,58) chez les personnes âgées.

Les résultats de MN pour A/H5N1/Vietnam/1194/2004 ont montré un taux de séroprotection

de 10 % (6-16) chez les adultes (18-60 ans) et de 6 % (3-11) chez les personnes âgées (>60 ans) ;

un taux de séroconversion de 19 % (13-25) chez les adultes et de 7 % (4-13) chez les personnes âgées et enfin un rapport de la MGT de 1,86 (1,63-2,12) chez les adultes et de 1,33 (1,17-1,51) chez les personnes âgées.

b)Réactivation de l'immunité mémoire à long terme par un rappel

Une vaccination unique avec AFLUNOV (H5N1, A/Vietnam/1194/2004) a induit une réponse sérologique élevée et rapide chez des sujets primovaccinés 6 à 8 ans auparavant avec deux doses d’un vaccin H5N substitutif différent, ayant la même formulation qu’AFLUNOV, mais utilisant la souche H5N3.

c)Essai clinique sur différents programmes de vaccination :

Lors d’un essai clinique évaluant 4 différents schémas vaccinaux chez 240 sujets âgés de 18 à 60 ans, où la deuxième dose était injectée 1, 2, 3 ou 6 semaines après la première dose d’AFLUNOV, les critères du CHMP mesuré par SRH ont été atteints dans tous les groupes 3 semaines après la deuxième dose. L’ampleur de la réponse immune a été plus faible dans le groupe ayant reçu la 2ème

dose 1 semaine après 1ère et plus élevée dans les groupes où l’intervalle était plus long.

Données disponibles dans les populations pédiatriques

Un essai clinique (Étude V87P6) a été conduit avec le vaccin H5N1 combiné à l’adjuvant MF59C.1 chez 471 enfants âgés de 6 mois à 17 ans. Deux doses d’AFLUNOV ont été administrées à trois semaines d’intervalle et une troisième dose 12 mois après la première. Trois semaines après

la 2ème vaccination (jour 43), dans tous les groupes d’âge (c’est-à-dire 6-35 mois, 3-8 ans et 9-17 ans) des taux élevés en anticorps contre (A/Vietnam/1194/2004), mesurés par SRH et d’IH ont été atteints, et sont présentés dans le tableau ci-dessous*. Dans cet essai, aucun effet indésirable grave relatif au vaccin n’a été observé.

 

 

Jeunes enfants

Enfants (3-<9 ans)

Adolescents

 

 

(6-<36 mois)

(9-<18 ans)

 

 

 

 

 

N=134

N=91

N=89

 

% SP (IC 95 %)

97 %

97 %

89 %

 

Jour 43

(92-99)

(91-99)

(80-94)

IH

Rapport de la MGT

Jour 43/ Jour 1 (IC95%)

(109-151)

(97-142)

(51-88)

 

 

% SC (IC 95 %)

97 %

97 %

89 %

 

Jour 43

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

 

N=133

N=91

N=90

 

% SP (IC à 95 %) Jour 43

100 %

100 %

100 %

 

(97-100)

(96-100)

(96-100)

 

 

SRH

Rapport de la MGT

Jour 43/Jour 1 (IC 95 %)

 

(14-18)

(13-17)

(12-16)

 

Jour 43 à Jour 1

 

 

 

 

 

% SC (IC 95 %)

98 %

100 %

99 %

 

Jour 43

(95-100)

(96-100)

(94-100)

*En l’absence de critère d’immunogénicité pour les enfants de la part du CHMP, le critère d’immunogénicité du CHMP adopté pour évaluer les vaccins grippaux saisonniers chez l’adulte a été appliqué pour les données sérologiques obtenues après vaccination chez l’enfant.

SP = séroprotection

SC = séroconversion

Les résultats de MN contre A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection de 99 % (IC 95 % : 94-100) ; un taux de séroconversion allant de 97 % (IC 95 % : 91-99), à 99 %

(IC 95 % : 96-100) et un rapport de la MGT allant de 29 (IC 95 % : 25-35), à 50 (IC 95 % : 44-58).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec AFLUNOV dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’immunisation active contre le sous-type H5N1 du virus A de la grippe. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Informations provenant des essais non cliniques

L’efficacité contre l’exposition à un virus homologue et hétérologue aux souches du vaccin a été évaluée sur le modèle du furet. AFLUNOV, contenant de l’HA de la souche

A/Vietnam/1194/2004 (homologue à la souche d’exposition) et un vaccin proche d’AFLUNOV H5N1, contenant l’hémagglutinine A/turkey/Turkey/½005-souche analogue (hétérologue à la souche d’exposition) ont été testés. Des groupes de 8 furets ont reçu une (jour 21) ou deux (jours 0 et 21) doses de vaccin contenant 3,75 ou 7,5 microgrammes d’antigène. Les animaux de contrôle ont reçu l’adjuvant seul. Les animaux ont été exposés par voie intranasale au jour 42 à une dose létale de virus A/Vietnam/1203/04. Les animaux ont été suivis pendant les 16-17 jours suivant l’exposition afin de pouvoir évaluer la progression de la maladie, incluant le moment de l’apparition des symptômes, la mortalité ou la récupération.

Tous (100 %) les animaux ayant reçu 2 doses d’AFLUNOV et 94 % des animaux ayant reçu une dose unique d’AFLUNOV ont été protégés. 87 % des animaux ayant été exposés au virus hétérologue à la souche vaccinale ont été protégés après 2 doses de vaccin et une dose unique de vaccin hétérologue ont protégé 56 % des animaux. Tous les animaux contrôle sont morts dans les 7 jours qui ont suivi l’exposition. La vaccination a protégé les animaux de l’exposition létale au virus homologue et hétérologue au vaccin.

Dans une étude semblable, l’exposition intranasale a été différée jusqu’à environ 4 mois après l’administration de la deuxième dose de vaccin contenant soit 3,75 soit 7,5 microgrammes d’antigène. Dans cette étude, 100 % des animaux ont été protégés contre l’exposition homologue et 81 % des animaux ont été protégés contre l’exposition hétérologue. La vaccination a protégé les animaux d’une exposition létale même lorsque les taux d’anticorps mesurés par IH étaient bas ou indétectables.

L’efficacité contre une exposition au virus hétérologue A/Indonesia/5/05 a également été testée. Des groupes de 6 furets ont reçu une dose de vaccin (jour 21) contenant 3,75 microgrammes

d’antigène ou deux doses de vaccin (jour 0 et jour 21) contenant 1,0 ou 3,75 microgrammes d’antigène (A/Vietnam/1194/2004). Une exposition létale a été administrée par voie intranasale au jour 49. Deux doses de vaccin ont protégé 92 % des animaux et une dose unique de vaccin a protégé 50 % des animaux contre le virus A/Indonesia/5/05. Comparés au groupe contrôle ayant reçu l’adjuvant, les lésions pulmonaires ont été réduits chez les groupes vaccinés. L’excrétion virale et les titres viraux dans les poumons ont été également diminués, suggérant que la vaccination peut réduire le risque de transmission virale.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques obtenues avec AFLUNOV et les virus antigrippaux saisonniers contenant l’adjuvant MF59C.1 n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de toxicité de dose répétée, tolérance locale, fertilité chez la femelle et de toxicité de la reproduction et du développement (jusqu’à la fin de la période de lactation).

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Chlorure de sodium,

Chlorure de potassium (E508),

Phosphate monopotassique (E340),

Phosphate disodique dihydraté (E339),

Chlorure de magnésium hexahydraté (E511),

Chlorure de calcium dihydraté (E509),

Citrate de sodium (E331),

Acide citrique (E330),

Eau pour préparations injectables.

Pour l’adjuvant, voir rubrique 2

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Àconserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Àconserver dans l'emballage d'origine à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,5 ml en seringue préremplie (verre de type I) muni d’un bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle).

Boites de 1 ou 10 seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Inspecter visuellement la suspension avant l’administration. En cas de particules en suspension et/ou d’apparence anormale, le vaccin doit être jeté.

Le vaccin doit avoir atteint la température ambiante avant utilisation. Agiter avant l’emploi.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Seqirus S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Sienne (Italie).

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/10/658/001-002

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

29 novembre 2010

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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