French
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Résumé des caractéristiques du produit - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentBetaferon
Code ATCL03AB08
Substanceinterferon beta-1b
FabricantBayer AG  

Contenus de l’article

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Betaferon 250 microgrammes/mL, poudre et solvant pour solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Interféron β-1b recombinant 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) par mL de solution reconstituée.

Un flacon de Betaferon contient 300 microgrammes d’interféron β-1b recombinant (9,6 millions d’UI).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre stérile de couleur blanche à blanc cassé.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Betaferon est indiqué dans le traitement

Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d’un processus inflammatoire actif, s’il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique 5.1).

Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années.

Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Betaferon doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie.

Posologie

Adultes

La dose de Betaferon recommandée est de 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) contenus dans 1 mL de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours (voir rubrique 6.6).

Population pédiatrique

Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n’a été réalisée chez l’enfant ou l’adolescent. Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité de Betaferon chez l’adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par 8,0 millions d’UI, en sous-cutanée un jour sur deux, est comparable à celui observé chez l’adulte. Il n’existe pas d’information chez l’enfant de moins de 12 ans. Par conséquent, Betaferon ne doit pas être utilisé dans cette population.

produit par génie génétique à partir d’une souche d’Escherichia coli.

Il est généralement recommandé de pratiquer une augmentation progressive de dose au début du traitement.

La dose initiale est de 62,5 microgrammes (0,25 mL) en injection sous-cutanée tous les deux jours ; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu’à 250 microgrammes (1,0 mL) administrés tous les deux jours (voir tableau A). La période d’augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d’événement indésirable significatif. Pour obtenir une efficacité satisfaisante une dose de 250 microgrammes (1,0 mL) tous les deux jours devra être atteinte.

Tableau A : Schéma d’augmentation progressive de dose *

Jour de traitement

Dose

Volume

1, 3, 5

62,5

microgrammes

0, 25

mL

7, 9, 11

microgrammes

0,5

mL

13, 15, 17

187,5

microgrammes

0,75

mL

19, 21, 23 et les jours suivants

microgrammes

1,0

mL

* La période d’augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d’événement indésirable significatif.

La dose optimale n’a pas été clairement déterminée.

En l’état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités (voir rubrique 5.1). On dispose de données de suivi dans les conditions d’un essai clinique contrôlé pour une période maximale de 5 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente- récurrente et pour une période maximale de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. Pour la forme rémittente-récurrente, l’efficacité de Betaferon a été démontrée sur les 2 premières années. Les données disponibles au cours des 3 années suivantes sont en faveur d’un maintien de l’efficacité de Betaferon sur l’ensemble de cette période.

Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur d’une sclérose en plaques, la conversion en une sclérose en plaques cliniquement définie a été significativement retardée sur une période de cinq ans.

Le traitement n’est pas recommandé en cas de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente avec moins de 2 poussées dans les 2 années précédentes ou de forme secondairement progressive ne s’étant pas avérée évolutive au cours des 2 dernières années.

Il convient d’arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS pendant 6 mois, recours à au moins 3 cures de corticoïdes ou d’ACTH en un an de traitement par Betaferon.

Mode d’administration

Pour injection sous-cutanée.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

-Initiation du traitement au cours de la grossesse (voir rubrique 4.6).

-Patient ayant des antécédents d’hypersensibilité à l’interféron β naturel ou recombinant, à l’albumine humaine, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir rubriques 4.4 et 4.8).

-Décompensation d’une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Affections du système immunitaire

L’administration de cytokines chez des patients porteurs d’une gammapathie monoclonale préexistante a été associée à un syndrome de fuite capillaire avec symptomatologie de type choc et issue fatale.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, l’utilisation de Betaferon a été associée à une pancréatite s’accompagnant souvent d’hypertriglycéridémie.

Affections du système nerveux

Betaferon doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d’idées suicidaires (voir rubrique 4.3). Les dépressions et les idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques ainsi qu’en association avec l’utilisation d’interféron. Les patients traités par Betaferon doivent signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d’idées suicidaires. Les patients présentant une dépression doivent recevoir un traitement approprié et faire l’objet d’une surveillance attentive durant le traitement par Betaferon. L’arrêt du traitement par Betaferon devra être envisagé (voir également rubriques 4.3 et 4.8).

Betaferon doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques et chez ceux traités par anti-épileptiques, en particulier si leur épilepsie n’est pas contrôlée par anti-épileptiques (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Ce produit contient de l’albumine humaine et est par conséquent associé à un risque potentiel de transmission de maladies virales. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeld- Jacob (MCJ) ne peut être exclu.

Examens biologiques

Chez les patients présentant des antécédents ou des signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien, il est recommandé de pratiquer régulièrement un bilan thyroïdien.

Outre les examens de laboratoire normalement requis pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, une numération formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, ainsi que des analyses de biochimie sanguine, notamment des examens de la fonction

hépatique (par exemple ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) et γ-GT), sont recommandées avant l’instauration du traitement, régulièrement après introduction du traitement par Betaferon puis périodiquement en l’absence de symptômes cliniques.

Les patients ayant une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie (isolées ou associées entre elles) nécessiteront éventuellement un suivi plus étroit de la numération-formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire. Les patients développant une neutropénie devront être étroitement surveillés et une fièvre ou une infection devra être recherchée. Des cas de thrombocytopénies avec diminution importante de la numération plaquettaire ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

Une élévation asymptomatique des transaminases sériques, dans la plupart des cas légère et transitoire, s’est produite très fréquemment chez les patients traités par Betaferon au cours des essais cliniques. Comme pour les autres interférons bêta, des atteintes hépatiques graves, y compris des cas d’insuffisance hépatique, ont été rapportés rarement chez les patients traités par Betaferon. Les événements les plus graves se sont souvent produits chez les patients exposés à d’autres médicaments ou substances connus pour être hépatotoxiques ou en cas de comorbidités (par exemple maladie maligne métastasique, infection grave et septicémie grave, abus d’alcool).

Les patients doivent être surveillés pour tous signes d’atteinte hépatique. La survenue d’une élévation des transaminases sériques nécessitera une surveillance étroite et des examens. L’interruption de Betaferon devra être envisagée si les taux augmentent de façon significative ou s’ils sont associés à

des symptômes cliniques tels qu’une jaunisse. En l’absence de signes cliniques d’atteinte hépatique et après normalisation des enzymes hépatiques, la reprise du traitement pourra être envisagée avec un suivi du bilan hépatique approprié.

Affections du rein et des voies urinaires

L’interféron bêta devra être administré sous surveillance étroite et avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Syndrome néphrotique

Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra- membraneuse ont été rapportés au cours d’un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu’un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l’objet d’un traitement rapide et il convient alors d’envisager l’arrêt du traitement par interféron.

Affections cardiaques

Betaferon doit être utilisé avec prudence en cas de troubles cardiaques pré-existants.

Les patients atteints d’une pathologie cardiaque importante telle que, insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne ou arythmie, doivent être surveillés quant à une éventuelle aggravation de leur pathologie cardiaque, en particulier lors de l’instauration du traitement par Betaferon.

Bien que Betaferon soit dépourvu de toxicité cardiaque directe démontrée, les symptômes du syndrome pseudo-grippal associé aux interférons bêta peuvent s’avérer éprouvants pour les patients atteints d’une pathologie cardiaque. Les données de pharmacovigilance post-AMM montrent que de très rares cas d’aggravation transitoire de la fonction cardiaque chez des patients atteints d’une pathologie cardiaque significative ont été rapportés lors de l’initiation du traitement par Betaferon.

De rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Dans ce cas et si une relation avec l’utilisation de Betaferon est suspectée, le traitement devra être interrompu.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Ces évènements indésirables ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs semaines ou plusieurs années de traitement par interféron bêta. Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d’hématies) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d’évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic de MAT est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d’échanges plasmatiques) et l’arrêt immédiat du traitement par interféron bêta est recommandé.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des réactions graves d’hypersensibilité peuvent survenir. Dans de rares cas, il s’agit de réactions aiguës sévères, telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire. Dans le cas de réactions sévères le traitement par Betaferon devra être interrompu et un traitement médical approprié devra être instauré.

Une nécrose au point d’injection a été rapportée chez des patients sous Betaferon (voir rubrique 4.8). Cette nécrose peut atteindre les fascias musculaires ainsi que le tissu adipeux et peut par conséquent provoquer la formation d’une cicatrice. Rarement un débridement, et plus rarement une greffe de peau, sont nécessaires et la cicatrisation peut prendre 6 mois.

En présence d’une lésion cutanée, éventuellement associée à un gonflement ou à un suintement au site d’injection, le patient devra consulter son médecin avant de poursuivre les injections de Betaferon.

Si le patient présente des lésions multiples, le traitement devra être suspendu jusqu’à guérison de celles-ci. Les patients ayant des lésions isolées peuvent continuer leur traitement par Betaferon à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue, en effet chez certains patients les nécroses au site d’injection ont pu cicatriser, bien que le traitement par Betaferon ait été poursuivi.

Afin de réduire au maximum le risque d’apparition d’une nécrose au point d’injection, il convient de recommander aux patients :

d’utiliser une technique d’injection aseptique

de changer de site d’injection lors de chaque administration.

La fréquence des réactions au site d’injection peut être réduite par l’utilisation d’un autoinjecteur. Dans l’étude pivot chez les patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d’une sclérose en plaques, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions ainsi que les nécroses au point d'injection ont été observées moins fréquemment dans cette étude que dans les autres études pivots.

Les instructions concernant l’auto-injection par le patient devront être revues périodiquement, plus particulièrement si des réactions au point d’injection se produisent.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines utilisées en thérapeutique, il existe une possibilité d’immunogénicité. Lors des essais cliniques contrôlés, des échantillons de sérum ont été prélevés tous les 3 mois pour surveiller le développement des anticorps dirigés contre Betaferon.

Lors des différents essais cliniques contrôlés portant sur la sclérose en plaques de forme rémittente- récurrente et la sclérose en plaques de forme secondairement progressive, entre 23% et 41% des

patients ont développé des anticorps sériques neutralisants contre l’interféron β-1b, confirmés par au moins deux dosages consécutifs. Entre 43% et 55% de ces patients sont devenus séronégatifs de façon durable (confirmé par deux dosages consécutifs) au cours de la période de suivi de l’étude.

L’apparition de ces anticorps neutralisants lors de ces études est associée à une moindre efficacité clinique pour ce qui est de l’action sur les poussées. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus important chez les patients dont l’activité des anticorps neutralisants est plus élevée.

Dans l’étude sur des patients ayant présenté un seul événement clinique évocateur d’une sclérose en plaques, des anticorps neutralisants ont été observés lors des mesures effectuées tous les 6 mois au moins une fois chez 32 % (89) des patients traités immédiatement par Betaferon ; chez 60 % (53) d’entre eux la recherche d’anticorps est redevenue négative d’après la dernière évaluation disponible sur les 5 années de suivi. Au cours de cette période, l’apparition de ces anticorps neutralisants a été associée à une augmentation significative des lésions nouvellement actives et de la taille des lésions T2 à l’IRM. Cependant, l’apparition des anticorps neutralisants ne semblait pas être associée à une diminution de l'efficacité clinique (au regard de la durée de l’évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD), du délai avant progression confirmée du score EDSS et du taux de poussées).

La survenue d’effets indésirables n’a pas été corrélée à l’apparition d’anticorps sériques neutralisants.

Il a été démontré, in vitro, qu’il existe une réaction croisée entre Betaferon et l’interféron β naturel. Néanmoins, ceci n’a pas été étudié in vivo et la signification clinique reste incertaine.

Les données chez les patients ayant développé des anticorps neutralisants et qui ont terminé leur traitement par Betaferon sont rares et peu concluantes.

La décision de poursuivre ou d’interrompre le traitement devra reposer sur tous les aspects caractérisant le statut de la maladie chez le patient plutôt que sur la seule activité des anticorps sériques neutralisants.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’effet sur le métabolisme des médicaments d’une administration tous les deux jours de Betaferon à la dose de 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) chez les patients atteints de sclérose en plaques n’est pas connu. Lors des poussées, l’association à des corticoïdes ou à l’ACTH au cours des périodes allant jusqu’à 28 jours a été bien tolérée.

En raison de l’absence de données cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques l’utilisation concomitante de Betaferon et d’immunomodulateurs autres que les corticostéroïdes ou l’ACTH n’est pas recommandée.

L’administration d’interférons a été associée à une diminution de l’activité des enzymes hépatiques dépendant du cytochrome P450 chez l’homme et chez l’animal. Il convient d’être prudent en cas d’administration simultanée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système du cytochrome P450, par exemple les anti-épileptiques. Il faudra faire preuve d’une prudence accrue lors de toute association avec un médicament ayant une action sur le système hématopoïétique.

Il n’y a eu aucune étude d’interaction avec les anti-convulsivants.

4.6Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation de Betaferon au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles montrent la possibilité d’une augmentation du risque d’avortement spontané. L’initiation du traitement par Betaferon est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours de l’utilisation de Betaferon, la patiente doit être informée des risques éventuels et l’arrêt du traitement doit être considéré (voir rubrique 5.3). Chez les patientes à fort taux de poussées avant le début du traitement, le risque d’une poussée sévère après arrêt de Betaferon dans le cas d’une grossesse doit être évalué par rapport à l’augmentation possible du risque d’avortement spontané.

Allaitement

On ne sait pas si l’interféron β-1b est excrété dans le lait maternel. Pour éviter tout risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l’arrêt de l’allaitement et l’interruption du traitement par Betaferon.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude concernant les effets de Betaferon sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, il n’est pas exclu que chez certains patients présentant une sensibilité particulière, des effets indésirables liés à l’utilisation de Betaferon et affectant le système nerveux central puissent altérer la capacité de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables sont fréquents au début du traitement, mais ils disparaissent généralement lors de la poursuite de celui-ci. Un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie) dû essentiellement aux effets pharmacologiques du médicament, et les réactions au site d’injection constituent les réactions indésirables les plus fréquemment observées. Les réactions au site d’injection sont fréquentes après l’administration de Betaferon. Rougeur, gonflement, changement de coloration de la peau, inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose et réactions non spécifiques ont été significativement associées à un traitement par 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) de Betaferon.

Généralement, une augmentation progressive de la posologie est recommandée au début du traitement afin d’augmenter la tolérance au Betaferon (cf. rubrique 4.2). Les symptômes pseudo-grippaux peuvent également être réduits par l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. L’incidence des réactions au point d’injection peut être réduite avec l’utilisation d’un autoinjecteur.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La liste d’événements indésirables ci-dessous a été dressée à partir des rapports des études cliniques (Tableau 1 : événements indésirables cliniques et biologiques) et des rapports de pharmacovigilance lors d’un traitement par Betaferon (Tableau 2 : fréquences - lorsque celles-ci sont connues - établies sur la base des essais cliniques poolés [très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000]). L’expérience encore limitée de Betaferon chez les patients atteints de sclérose en plaques ne permet pas de préjuger de la survenue d’éventuels effets indésirables de très faible incidence, et qui n’auraient pas été observés.

Tableau 1 : Événements indésirables cliniques et biologiques d’incidence 10% et pourcentages respectifs chez les patients sous placebo ; effets indésirables associés de fréquence < 10% mais statistiquement significatifs, rapportés dans les essais cliniques.

Classe de systèmes

Événement

Sclérose en

Sclérose en

Sclérose en

d’organes

unique

plaques

plaques

plaques de

 

évocateur

secondairemen

secondairemen

forme

Événements

d’une sclérose

t progressive

t progressive

rémittente-

indésirables

en plaques

(Etude

(Etude nord-

récurrente

cliniques et biologiques

(BENEFIT) #

européenne)

américaine)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

microgrammes

microgrammes

microgrammes

microgrammes

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infections et infestations

 

 

 

 

Infection

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Abcès

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Affections hématologiques

et du système lymphatique

 

 

Baisse de la numération

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

des lymphocytes

 

 

 

 

(<1 500/mm3) Λ °

 

 

 

 

Baisse de la numération

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

des neutrophiles

 

 

 

 

(<1 500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

Classe de systèmes

 

Événement

 

Sclérose en

Sclérose en

Sclérose en

d’organes

 

unique

 

plaques

plaques

plaques de

 

 

évocateur

 

secondairemen

secondairemen

forme

Événements

 

d’une sclérose

 

t progressive

t progressive

rémittente-

indésirables

 

en plaques

 

(Etude

(Etude nord-

récurrente

cliniques et biologiques

 

(BENEFIT) #

 

européenne)

américaine)

 

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

 

microgrammes

 

microgrammes

microgrammes

microgrammes

 

 

(Placebo)

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

 

n=292 (n=176)

 

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Baisse de la numération

 

11% (2%)

 

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

des leucocytes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<3 000/mm3) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lymphadénopathie

 

1%

(1%)

 

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

 

 

 

 

 

 

Baisse de la glycémie

 

3%

(5%)

 

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

(<55 mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dépression

 

10%

(11%)

 

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Anxiété

 

3%

(5%)

 

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Affections du système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

 

Céphalées Λ

 

27%

(17%)

 

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Vertiges

 

3%

(4%)

 

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Insomnie

 

8%

(4%)

 

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migraine

 

2%

(2%)

 

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Paresthésie

 

16%

(17%)

 

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Affections oculaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjonctivite

 

1%

(1%)

 

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Vision anormale Λ

 

3%

(1%)

 

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

 

 

 

 

 

Douleurs auriculaires

 

0%

(1%)

 

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Affections cardiaques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitations *

 

1%

(1%)

 

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Affections vasculaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatation

 

0%

(0%)

 

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hypertension °

 

2%

(0%)

 

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

 

 

 

 

Infection des voies

 

18%

(19%)

 

3%

(2%)

 

 

 

 

respiratoires supérieures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusite

 

4%

(6%)

 

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Majoration de la toux

 

2%

(2%)

 

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Dyspnée *

 

0%

(0%)

 

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarrhée

 

4%

(2%)

 

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Constipation

 

1%

(1%)

 

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Nausées

 

3%

(4%)

 

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Vomissements Λ

 

5%

(1%)

 

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Douleurs abdominales °

 

5%

(3%)

 

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augmentation de

 

18% (5%)

 

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

l’alanine amino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transférase (SGPT> 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fois la valeur initiale) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de systèmes

Événement

Sclérose en

Sclérose en

Sclérose en

d’organes

unique

plaques

plaques

plaques de

 

évocateur

secondairemen

secondairemen

forme

Événements

d’une sclérose

t progressive

t progressive

rémittente-

indésirables

en plaques

(Etude

(Etude nord-

récurrente

cliniques et biologiques

(BENEFIT) #

européenne)

américaine)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

microgrammes

microgrammes

microgrammes

microgrammes

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Augmentation de

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

l’aspartate amino-

 

 

 

 

 

 

 

 

transférase (SGOT> 5

 

 

 

 

 

 

 

 

fois la valeur initiale) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

Troubles cutanés

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Erythème (rash) Λ °

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

 

 

 

Hypertonie °

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Myalgie * °

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Fatigue musculaire

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Lombalgies

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Douleurs au niveau des

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

extrémités

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du rein et des

voies urinaires

 

 

 

 

 

 

Rétention urinaire

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Protéinurie positive

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

(> 1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

Pollakiurie

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Incontinence urinaire

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Miction impérieuse

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysménorrhée

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Troubles menstruels *

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

Métrorragie

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impuissance

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

 

 

 

Réaction au site

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

d’injection (de différents

 

 

 

 

 

 

 

 

types) Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Nécrose au site

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

d’injection * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Syndrome pseudo-

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

grippal & Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Fièvre Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Douleurs

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Douleurs thoraciques °

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Œdèmes périphériques

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Asthénie *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Frissons Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Sueurs *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Malaise général *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Classe de systèmes

Événement

Sclérose en

Sclérose en

Sclérose en

d’organes

unique

plaques

plaques

plaques de

 

évocateur

secondairemen

secondairemen

forme

Événements

d’une sclérose

t progressive

t progressive

rémittente-

indésirables

en plaques

(Etude

(Etude nord-

récurrente

cliniques et biologiques

(BENEFIT) #

européenne)

américaine)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

microgrammes

microgrammes

microgrammes

microgrammes

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Modifications biologiques

Λ Relation significative avec le traitement par Betaferon pour les patients avec un premier événement clinique évocateur de la SEP, p < 0,05

* Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP de forme rémittente- récurrente

° Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP secondairement progressive

§ Les réactions (de tout type) au point d’injection englobent tous les événements indésirables survenant au point d’injection, c’est-à-dire : hémorragie au point d’injection, hypersensibilité au point d’injection, inflammation au point d’injection, masse au point d’injection, nécrose au point d’injection, douleur au point d’injection, réaction au point d’injection, oedème au point d’injection et atrophie au point d’injection.

& Le terme « symptômes pseudo-grippaux » fait référence à un syndrome grippal et/ou à l'association d'au moins deux événements indésirables parmi les événements indésirables suivants : fièvre, frissons, myalgie, malaise, sueurs.

# Pendant l’étude de suivi BENEFIT, aucune modification du profil de risque connu du Betaferon n’a été observée.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les affections qui lui sont associés.

Tableau 2 : Effets indésirables signalés depuis la commercialisation de Betaferon (fréquences - lorsque celles- ci sont connues - calculées à partir des données des essais cliniques poolés,

N = 1 093).

Classe de

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

systèmes

fréquent

(≥ 1/100,

(≥ 1/1 000,

(≥ 1/10 000,

indéterminée

d’organes

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1 000) 1

 

Affections

 

Anémie

Thrombocytopénie

Microangiopathie

 

hématologiques

 

 

 

thrombotique,

 

et du système

 

 

 

incluant purpura

 

lymphatique

 

 

 

thrombotique

 

 

 

 

 

thrombocytopénique

 

 

 

 

 

/syndrome

 

 

 

 

 

hémolytique et

 

 

 

 

 

urémique3

 

Affections du

 

 

 

Réactions

Syndrome de

système

 

 

 

anaphylactiques

fuite capillaire

immunitaire

 

 

 

 

en cas de

 

 

 

 

 

gammapathie

 

 

 

 

 

monoclonale

 

 

 

 

 

préexistante2

Affections

 

Hypothyroïdie

 

Hyperthyroïdie,

 

endocriniennes

 

 

 

Troubles thyroïdiens

 

Classe de

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

systèmes

fréquent

(≥ 1/100,

(≥ 1/1 000,

(≥ 1/10 000,

indéterminée

d’organes

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1 000) 1

 

Troubles du

 

Prise de poids,

Augmentation de la

Anorexie2

 

métabolisme et

 

Perte de poids

triglycéridémie

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

Affections

 

Confusion

Tentative de suicide

 

 

psychiatriques

 

 

(voir aussi

 

 

 

 

 

rubrique 4.4),

 

 

 

 

 

Instabilité

 

 

 

 

 

émotionnelle

 

 

Affections du

 

 

Convulsions

 

 

système nerveux

 

 

 

 

 

Affections

 

Tachycardie

 

Cardiomyopathie2

 

cardiaques

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Bronchospasme2

Hypertension

respiratoires,

 

 

 

 

artérielle

thoraciques et

 

 

 

 

pulmonaire 4

médiastinales

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Pancréatite

 

gastro-

 

 

 

 

 

intestinales

 

 

 

 

 

Affections

 

Augmentation

Augmentation de la

Atteinte hépatique

 

hépatobiliaires

 

de la

gamma-glutamyl-

(y compris

 

 

 

bilirubinémie

transférase (γGT),

hépatite),

 

 

 

 

Hépatite

Insuffisance

 

 

 

 

 

hépatique2

 

Affections de la

 

Urticaire,

Changement de

 

 

peau et du tissu

 

Prurit,

coloration de la

 

 

sous-cutané

 

Alopécie

peau

 

 

Affections

Arthralgie

 

 

 

Lupus

musculo-

 

 

 

 

érythémateux

squelettiques et

 

 

 

 

d’origine

systémiques

 

 

 

 

médicamenteuse

Affections du

 

 

Syndrome

 

 

rein et des voies

 

 

néphrotique,

 

 

urinaires

 

 

glomérulosclérose

 

 

 

 

 

(voir rubrique

 

 

 

 

 

4.4)2,3

 

 

Affections des

 

Ménorragie

 

 

 

organes de

 

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

1 Fréquences établies sur la base des essais cliniques poolés (très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000).

2 Effets indésirables signalés uniquement depuis la commercialisation de Betaferon

3 Effet de classe pour les médicaments contenant de l’interféron bêta (voir rubrique 4.4).

4 Effet de classe des produits à base d’interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les affections qui lui sont associés.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d’interféron bêta. Ces événements ont été rapportés avec des délais divers allant jusqu’à plusieurs années après le début du traitement par l’interféron bêta.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

L’administration intraveineuse de doses élevées d’interféron β-1b, allant jusqu’à 5 500 microgrammes (176 millions d’UI) 3 fois par semaine, chez des adultes atteints de cancer n’a pas provoqué d’effets indésirables graves menaçant les fonctions vitales.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Cytokines, interférons

Code ATC : L03 AB 08

Mécanisme d’action

Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15 000 à 21 000 Daltons. Trois grandes classes d’interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Les activités biologiques des interférons alpha, bêta et gamma se recouvrent partiellement mais sont néanmoins distinctes. Les activités de l’interféron

β-1b sont spécifiques d’espèce. L’information pharmacologique la plus pertinente sur l’interféron β-1b résulte donc d’études sur cultures de cellules humaines ou chez l’homme in vivo.

L’interféron β-1b a montré des activités à la fois antivirales et immunorégulatrices. Son mécanisme d’action dans la sclérose en plaques n’est pas encore clairement élucidé. Cependant, il est connu que

l’action modulatrice de l’interféron β-1b sur la réponse biologique résulte d’une interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. La liaison de

l’interféron β-1b à ces récepteurs induit l’expression de certains gènes supposés être les médiateurs biologiques de l’action de l’interféron β-1b. Un certain nombre de ces produits a été mesuré dans le sérum et les fractions cellulaires sanguines de patients traités par l’interféron β1-b. L’interféron β-1b agit sur les récepteurs de l’interféron γ en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation

et leur dégradation. L’interféron β-1b augmente aussi l’activité suppressive des cellules sanguines mononucléées du sang périphérique.

Il n’y a pas eu de recherches spécifiques concernant l’influence de Betaferon sur le système cardio- vasculaire et respiratoire et sur les fonctions endocriniennes.

Efficacité et sécurité clinique

Sclérose en plaques rémittente-récurrente

Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et capables de marcher sans aide (score EDSS initial entre 0 et 5,5). Le traitement par Betaferon a été associé à une diminution de la fréquence (30%) et de la sévérité des poussées, ainsi que du nombre des hospitalisations dues à la maladie. De plus, l’intervalle entre les poussées a été prolongé. Il n’existe aucun élément indiquant une action de Betaferon sur la durée des poussées ou sur la symptomatologie entre deux poussées et aucun effet significatif n’a été observé sur la progression de la maladie dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques.

Sclérose en plaques secondairement progressive

Deux essais cliniques contrôlés de Betaferon dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés sur un total de 1 657 patients, dont le score EDSS initial était compris entre 3 et 6,5 (patients capables de marcher). Les cas de maladie discrète et les patients incapables de marcher ont été exclus des études. Les deux études ont donné des résultats divergents concernant le critère principal de jugement (c’est à dire le temps de progression confirmée de la maladie ou délai de progression vers le handicap).

L’une des deux études a montré un retard statistiquement significatif de la progression de la maladie chez les patients traités par Betaferon (risque relatif = 0,69, intervalle de confiance à 95% : 0,55 – 0,86, p = 0,0010, soit une diminution de 31% du risque sous Betaferon) et du délai jusqu’au confinement au fauteuil roulant (risque relatif = 0,61, intervalle de confiance à 95% : 0,44 – 0,85, p = 0,0036, soit une diminution de 39% du risque sous Betaferon). Cet effet s’est maintenu pendant la période d’observation allant jusqu’à 33 mois. L’effet du traitement a été observé à tous les niveaux de handicap étudiés et quelle que soit l’activité des poussées.

La seconde étude de Betaferon dans le traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques n’a pas mis en évidence de délai sur la progression de la maladie. Il est toutefois évident que la maladie des patients inclus dans cette étude était moins active que celle des patients de la précédente étude.

Les méta-analyses rétrospectives regroupant les résultats des deux études font apparaître un effet global statistiquement significatif du traitement (p = 0,0076 ; Betaferon 8,0 millions d’UI versus l’ensemble des patients sous placebo).

Des analyses rétrospectives de sous-groupes ont montré que le traitement produit plus vraisemblablement un effet sur la progression de la maladie lorsque celle-ci est active avant le début du traitement (risque relatif = 0,72, intervalle de confiance à 95% : 0,59 – 0,88 , p = 0,0011, soit une diminution de 28% du risque par Betaferon chez des patients présentant des poussées ou une aggravation prononcée du score EDSS; Betaferon 8,0 millions d’UI versus l’ensemble des patients sous placebo). Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont également montré que la présence de

poussées ou d’une détérioration prononcée du score EDSS (> 1 point ou > 0,5 point pour un score ≥ 6 au cours des 2 dernières années) permettait d’identifier les patients dont la maladie était active.

Dans les deux études du traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques, Betaferon a entraîné une diminution de la fréquence (30%) des poussées, mais n’a pas démontré d’effet sur la durée des poussées.

Evénement unique démyélinisant évocateur d’une sclérose en plaques

Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients ayant présenté un événement clinique isolé avec des résultats d’IRM évocateurs d’une sclérose en plaques (au moins deux lésions cliniquement silencieuses sur l’IRM en T2). Cet essai a inclus des patients présentant un début de SEP monofocal ou multifocal (c’est-à-dire des patients présentant respectivement une seule lésion ou au moins deux lésions cliniquement confirmée(s) du système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. Cette étude comportait deux phases : une phase contrôlée contre placebo puis une phase de suivi prospective. La phase versus placebo s’est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu’à ce que le patient développe une sclérose en plaques cliniquement définie. À l’issue de la phase contrôlée contre placebo, les patients intégraient une phase de suivi prospective sous Betaferon. Celle-ci visait à évaluer les effets du traitement immédiat par Betaferon par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe Betaferon (« groupe de traitement immédiat ») à ceux randomisés dans le groupe placebo (« groupe de traitement différé »). L’aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement affecté.

Tableau 3 : Résultats des critères primaires d’efficacité de l’étude BENEFIT et son suivi à 5 ans

Résultats de l’année 2 Résultats de l’année 3 Résultats de l’année 5

 

Phase contrôlée

Suivi en ouvert

Suivi en ouvert

 

contre placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Placebo

Traite-

Traite-

Traite-

Traite-

 

250 mcg

 

 

ment

ment

ment

ment

 

 

 

 

immédiat

différé

immédiat

différé

 

 

 

 

par

par

par

par

 

n=292

 

n=176

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

250 mcg

250 mcg

250 mcg

250 mcg

 

 

 

 

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

Nombre de patients

 

 

 

 

 

 

 

ayant été au terme de

271 (93%)

 

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

la phase d’étude

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variables d’efficacité primaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai avant SEPCD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimations Kaplan-

28%

 

45%

37%

51%

46%

57%

Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réduction du risque

47% vs placebo

41% vs le traitement

37% vs le traitement

 

 

 

 

différé par Betaferon

différé par Betaferon

Risque relatif avec

RR = 0,53 [0,39–0,73]

RR = 0,59 [0,42–0,83]

RR = 0,63 [0,48–0,83]

intervalle de

 

 

 

 

 

 

 

confiance à 95%

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

Test du log-rank

 

 

 

Betaferon a prolongé le

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

délai avant SEPCD de

 

 

 

 

 

363 jours, le faisant

 

 

 

 

 

passer de 255 jours

 

 

 

 

 

dans le groupe sous

 

 

 

 

 

placebo à 618 jours

 

 

 

 

 

dans le groupe sous

 

 

 

 

 

Betaferon (sur la base

 

 

 

 

 

du 25e percentile)

 

 

 

 

Délai avant SEP répondant aux critères de McDonald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimations Kaplan-

69%

 

85%

Non applicable (n’est

Non applicable (n’est

Meier

 

 

 

pas un critère

pas un critère

 

 

 

 

d’évaluation primaire)

d’évaluation primaire)

 

 

 

 

 

 

 

Réduction du risque

43% vs placebo

 

 

 

 

Risque relatif avec

RR = 0,57 [0,46–0,71]

 

 

 

 

intervalle de

 

 

 

 

 

 

 

confiance à 95%

p < 0,00001

 

 

 

 

 

Test du log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai avant progression confirmée du score EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimations Kaplan-

Non applicable (n’est

16%

24%

25%

29%

Meier

pas un critère

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réduction du risque

d’évaluation primaire)

40% vs le traitement

24% vs le traitement

 

 

 

différé par Betaferon

différé par Betaferon

Risque relatif avec

 

RR = 0,60 [0,39–0,92]

RR = 0,76 [0,52–1,11]

intervalle de

 

 

 

confiance à 95%

 

p = 0,022

p = 0,177

Test du log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

Lors de la phase versus placebo, Betaferon a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l’évolution vers une SEPCD. L’effet du médicament a également été démontré par l’allongement du délai avant progression vers une sclérose en plaques selon les critères de McDonald (Tableau 3).

Les analyses des sous-groupes selon les données initiales ont montré une efficacité sur l’évolution vers une SEPCD dans tous les sous-groupes évalués. Le risque d’évolution en SEP cliniquement définie dans les deux années était plus élevé chez les patients ayant présenté un début monofocal avec au moins 9 lésions en T2 ou rehaussement par le gadolinium à l’IRM cérébrale à l’inclusion. Chez les patients ayant présenté un début multifocal, le risque de SEP cliniquement définie était indépendant des résultats de l’IRM à l’inclusion. Ces patients étaient considérés comme présentant un risque élevé de SEP cliniquement définie en raison de la dissémination de leur maladie, mise en évidence par les résultats cliniques.Il n’existe à l’heure actuelle aucune définition établie d’un « patient à risque

élevé », bien qu’une approche plus conservatrice soit d’accepter au moins 9 lésions T2 hyperintenses sur l’IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 1 mois après l’IRM initiale. Dans tous les cas, un traitement doit être envisagé pour les patients considérés comme étant à haut risque.

Le traitement par Betaferon a été bien accepté, comme le montre le taux élevé de patients ayant terminé l’étude (93 % dans le groupe traité par Betaferon). Afin d’améliorer la tolérance au Betaferon, une augmentation progressive de dose a été réalisée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement. En outre, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients pendant l'étude.

Lors de la phase de suivi en ouvert de l’étude, l’effet du traitement sur la SEPCD était toujours manifeste au bout de 3 et 5 ans (Tableau 3), même si la majorité des patients du groupe placebo a été traitée par Betaferon au moins à partir de la deuxième année. La progression du score EDSS (augmentation confirmée du score EDSS d’au moins un point par rapport à l’inclusion) a été inférieure dans le groupe sous traitement immédiat (Tableau 3, effet significatif au bout de 3 ans, pas d’effet significatif à 5 ans). La majorité des patients des deux groupes de traitement n’a connu aucune progression du handicap sur la période de 5 ans. Les effets bénéfiques sur ce critère d’évaluation n’ont pas pu être mis en évidence de façon nette pour le traitement « immédiat ». Aucun bénéfice, imputable au traitement immédiat par le Betaferon, en terme de qualité de vie (mesurée d’après l’indice d’évaluation fonctionnelle FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index) n’a été observé.

SEP rémittente-récurrente, SEP secondairement progressive et événement clinique démyélinisant unique évocateur d’une SEP

Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré l’efficacité de Betaferon pour réduire l’activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et lésions tissulaires permanentes). Dans l’état actuel des connaissances, la relation entre l’activité sur la sclérose en plaques, mesurée par IRM, et l’évolution clinique de la maladie n’est pas entièrement élucidée.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations sériques ont été mesurées chez des patients et des volontaires au moyen d’une méthode biologique incomplètement spécifique. Des pics sériques d’environ 40 UI/mL ont été trouvés 1 à 8 heures après injection sous-cutanée de 500 microgrammes d’interféron β-1b (16,0 millions d’UI). A partir de différentes études, les valeurs maximales moyennes des clairances et demi-vies sériques ont été estimées à respectivement 30 mL·min-1·kg-1 et 5 heures.

L’injection tous les 2 jours de Betaferon n’augmente pas les taux sériques, et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés pendant le traitement.

La biodisponibilité absolue de l’interféron β-1b administré par voie sous-cutanée est d’environ 50 %.

5.3Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas eu d’étude de toxicologie aiguë. Dans la mesure où les rongeurs ne réagissent pas à

l’interféron β humain, les études de toxicité en administration réitérée ont été menées chez le singe Rhésus. Des hyperthermies transitoires ont été observées, ainsi qu’une élévation significative du taux de lymphocytes et une baisse significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles. Il n’y a pas eu d’étude de toxicité à long terme.

Les études de reproduction chez le singe Rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d’avortements spontanés, aboutissant à une mortalité prénatale. Aucune malformation n’a été observée chez les animaux survivants. Aucune étude spécifique de fertilité n’a été menée. Chez le singe Rhésus femelle, Betaferon n’entraîne pas de modification du cycle œstral. L’expérience acquise avec les autres interférons suggère que la fertilité mâle et femelle peut être altérée.

La seule étude de génotoxicité (Test d’Ames) n’a pas montré d’effet mutagène. Aucune étude de carcinogenèse n’a été réalisée. Un essai de transformation cellulaire in vitro n’a pas montré de potentiel tumorigène.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Flacon (poudre pour solution injectable) :

Albumine humaine

Mannitol

Solvant (solution de chlorure de sodium 5,4 mg/mL (0,54% p/v)) :

Chlorure de sodium

Eau pour préparation injectable

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception du solvant fourni, mentionné dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, le produit s’est montré stable, pendant 3 heures à 2-8°C.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon (poudre pour solution injectable) :

Flacon de verre transparent de type I, de 3 mL, muni d’un bouchon chlorobutylé de type I et d’une capsule de scellage en aluminium.

Solvant (chlorure de sodium 5,4 mg/mL (0,54% p/v)) :

Seringue préremplie (de verre de type I, de 1,2 mL) contenant 1,2 mL de solvant.

Taille des conditionnements :

-5 flacons de poudre et 5 seringues préremplies de solvant

-ou 15 flacons de poudre et 15 seringues préremplies de solvant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Reconstitution

Pour reconstituer le lyophilisat d’interféron beta-1b, utiliser la seringue préremplie de solvant fournie et une aiguille, injecter les 1,2 mL de solvant (solution de chlorure de sodium à 5,4 mg/mL (0,54% p/v)) dans le flacon de Betaferon. Laisser dissoudre complètement le produit sans agiter le flacon. Après reconstitution, aspirer 1,0 mL du flacon dans la seringue pour administrer 250 microgrammes de Betaferon.

Inspection avant utilisation

Avant utilisation, examiner le produit reconstitué à l’œil nu. Le produit reconstitué est incolore ou jaune pâle et légèrement opalescent, voire opalescent.

En cas de coloration anormale ou de présence de particules, ne pas l’utiliser.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 30 novembre 1995

Date de dernier renouvellement : 31 janvier 2006

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Betaferon 250 microgrammes/mL, poudre et solvant pour solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Interféron β-1b recombinant 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) par mL de solution reconstituée.

Un flacon de Betaferon contient 300 microgrammes d’interféron β-1b recombinant (9,6 millions d’UI).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre stérile de couleur blanche à blanc cassé.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Betaferon est indiqué dans le traitement

Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d’un processus inflammatoire actif, s’il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (voir rubrique 5.1).

Des patients atteints de la forme rémittente-récurrente de sclérose en plaques avec au moins deux poussées au cours des deux dernières années.

Des patients atteints de la forme secondairement progressive de sclérose en plaques, évoluant par poussées.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Betaferon doit être instauré sous le contrôle de médecins spécialisés en neurologie.

Posologie

Adultes

La dose de Betaferon recommandée est de 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) contenus dans 1 mL de la solution reconstituée, en injection sous-cutanée tous les 2 jours (voir rubrique 6.6).

Population pédiatrique

Aucune étude clinique ou pharmacocinétique n’a été réalisée chez l’enfant ou l’adolescent. Cependant, quelques données publiées suggèrent que le profil de sécurité de Betaferon chez l’adolescent âgé de 12 à 16 ans traité par 8,0 millions d’UI, en sous-cutanée un jour sur deux, est comparable à celui observé chez l’adulte. Il n’existe pas d’information chez l’enfant de moins de 12 ans. Par conséquent, Betaferon ne doit pas être utilisé dans cette population.

produit par génie génétique à partir d’une souche d’Escherichia coli.

Il est généralement recommandé de pratiquer une augmentation progressive de dose au début du traitement.

La dose initiale est de 62,5 microgrammes (0,25 mL) en injection sous-cutanée tous les deux jours ; cette dose pourra être augmentée progressivement jusqu’à 250 microgrammes (1,0 mL) administrés tous les deux jours (voir tableau A). La période d’augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d’événement indésirable significatif. Pour obtenir une efficacité satisfaisante une dose de 250 microgrammes (1,0 mL) tous les deux jours devra être atteinte.

Un coffret d’initiation au traitement composé de 4 sets de 3 injections est disponible pour couvrir la période d’augmentation progressive des doses. Ce coffret répond aux besoins du patient pour les 12 premières injections. Chaque set de 3 injections porte une couleur différente (voir rubrique 6.5).

Tableau A : Schéma d’augmentation progressive de dose *

Jour de traitement

 

Dose

Volume

1, 3, 5

62,5

microgrammes

0,25

mL

7, 9, 11

microgrammes

0,5

mL

13, 15, 17

187,5

microgrammes

0,75

mL

19, 21, 23 et les jours suivants

microgrammes

1,0

mL

* La période d’augmentation progressive de dose peut être ajustée en cas d’événement indésirable significatif.

La dose optimale n’a pas été clairement déterminée.

En l’état actuel des connaissances, on ne sait pas combien de temps les patients doivent être traités (voir rubrique 5.1). On dispose de données de suivi dans les conditions d’un essai clinique contrôlé pour une période maximale de 5 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente- récurrente et pour une période maximale de 3 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques secondairement progressive. Pour la forme rémittente-récurrente, l’efficacité de Betaferon a été démontrée sur les 2 premières années. Les données disponibles au cours des 3 années suivantes sont en faveur d’un maintien de l’efficacité de Betaferon sur l’ensemble de cette période.

Chez les patients présentant un seul événement clinique évocateur d’une sclérose en plaques, la conversion en une sclérose en plaques cliniquement définie a été significativement retardée sur une période de cinq ans.

Le traitement n’est pas recommandé en cas de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente avec moins de 2 poussées dans les 2 années précédentes ou de forme secondairement progressive ne s’étant pas avérée évolutive au cours des 2 dernières années.

Il convient d’arrêter le traitement chez les patients non répondeurs, par exemple dans les situations suivantes : progression constante du score EDSS pendant 6 mois, recours à au moins 3 cures de corticoïdes ou d’ACTH en un an de traitement par Betaferon.

Mode d’administration

Pour injection sous-cutanée.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

-Initiation du traitement au cours de la grossesse (voir rubrique 4.6).

-Patient ayant des antécédents d’hypersensibilité à l’interféron β naturel ou recombinant, à l’albumine humaine, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Patient présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (voir rubriques 4.4 et 4.8).

-Décompensation d’une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.4, 4.5 et 4.8).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Affections du système immunitaire

L’administration de cytokines chez des patients porteurs d’une gammapathie monoclonale préexistante a été associée à un syndrome de fuite capillaire avec symptomatologie de type choc et issue fatale.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, l’utilisation de Betaferon a été associée à une pancréatite s’accompagnant souvent d’hypertriglycéridémie.

Affections du système nerveux

Betaferon doit être administré avec précaution chez les patients présentant ou ayant présenté des troubles dépressifs, notamment chez ceux ayant des antécédents d’idées suicidaires (voir rubrique 4.3). Les dépressions et les idées suicidaires sont plus fréquentes chez les patients atteints de sclérose en plaques ainsi qu’en association avec l’utilisation d’interféron. Les patients traités par Betaferon doivent signaler immédiatement à leur médecin traitant tout symptôme de dépression et/ou d’idées suicidaires. Les patients présentant une dépression doivent recevoir un traitement approprié et faire l’objet d’une surveillance attentive durant le traitement par Betaferon. L’arrêt du traitement par Betaferon devra être envisagé (voir également rubriques 4.3 et 4.8).

Betaferon doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents de troubles épileptiques et chez ceux traités par anti-épileptiques, en particulier si leur épilepsie n’est pas contrôlée par anti-épileptiques (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Ce produit contient de l’albumine humaine et est par conséquent associé à un risque potentiel de transmission de maladies virales. Le risque théorique de transmission de la maladie de Creutzfeld- Jacob (MCJ) ne peut être exclu.

Examens biologiques

Chez les patients présentant des antécédents ou des signes cliniques de dysfonctionnement thyroïdien, il est recommandé de pratiquer régulièrement un bilan thyroïdien.

Outre les examens de laboratoire normalement requis pour le suivi des patients atteints de sclérose en plaques, une numération formule sanguine complète, une formule leucocytaire et une numération plaquettaire, ainsi que des analyses de biochimie sanguine, notamment des examens de la fonction

hépatique (par exemple ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) et γ-GT), sont recommandées avant l’instauration du traitement, régulièrement après introduction du traitement par Betaferon puis périodiquement en l’absence de symptômes cliniques.

Les patients ayant une anémie, une thrombocytopénie, une leucopénie (isolées ou associées entre elles) nécessiteront éventuellement un suivi plus étroit de la numération-formule sanguine avec formule leucocytaire et numération plaquettaire. Les patients développant une neutropénie devront être étroitement surveillés et une fièvre ou une infection devra être recherchée. Des cas de thrombocytopénies avec diminution importante de la numération plaquettaire ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

Une élévation asymptomatique des transaminases sériques, dans la plupart des cas légère et transitoire, s’est produite très fréquemment chez les patients traités par Betaferon au cours des essais cliniques. Comme pour les autres interférons bêta, des atteintes hépatiques graves, y compris des cas d’insuffisance hépatique, ont été rapportés rarement chez les patients traités par Betaferon. Les événements les plus graves se sont souvent produits chez les patients exposés à d’autres médicaments ou substances connus pour être hépatotoxiques ou en cas de comorbidités (par exemple maladie maligne métastasique, infection grave et septicémie grave, abus d’alcool).

Les patients doivent être surveillés pour tous signes d’atteinte hépatique. La survenue d’une élévation des transaminases sériques nécessitera une surveillance étroite et des examens. L’interruption de Betaferon devra être envisagée si les taux augmentent de façon significative ou s’ils sont associés à des symptômes cliniques tels qu’une jaunisse. En l’absence de signes cliniques d’atteinte hépatique et après normalisation des enzymes hépatiques, la reprise du traitement pourra être envisagée avec un suivi du bilan hépatique approprié.

Affections du rein et des voies urinaires

L’interféron bêta devra être administré sous surveillance étroite et avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Syndrome néphrotique

Des cas de syndrome néphrotique associés à différents types de néphropathies sous-jacentes comprenant une hyalinose segmentaire focale avec collapsus, une néphrose lipoïdique (minimal change disease), une glomérulonéphrite membrano-proliférative et une glomérulopathie extra- membraneuse ont été rapportés au cours d’un traitement par interféron bêta. Ces événements ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par interféron bêta. Il est recommandé de procéder à une surveillance régulière des signes ou symptômes précoces tels qu’un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, en particulier chez les patients présentant des risques élevés de développer une maladie rénale. Le syndrome néphrotique doit faire l’objet d’un traitement rapide et il convient alors d’envisager l’arrêt du traitement par interféron.

Affections cardiaques

Betaferon doit être utilisé avec prudence en cas de troubles cardiaques pré-existants.

Les patients atteints d’une pathologie cardiaque importante telle que, insuffisance cardiaque congestive, maladie coronarienne ou arythmie, doivent être surveillés quant à une éventuelle aggravation de leur pathologie cardiaque, en particulier lors de l’instauration du traitement par Betaferon.

Bien que Betaferon soit dépourvu de toxicité cardiaque directe démontrée, les symptômes du syndrome pseudo-grippal associé aux interférons bêta peuvent s’avérer éprouvants pour les patients atteints d’une pathologie cardiaque. Les données de pharmacovigilance post-AMM montrent que de très rares cas d’aggravation transitoire de la fonction cardiaque chez des patients atteints d’une pathologie cardiaque significative ont été rapportés lors de l’initiation du traitement par Betaferon.

De rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Dans ce cas et si une relation avec l’utilisation de Betaferon est suspectée, le traitement devra être interrompu.

Microangiopathie thrombotique (MAT)

Des cas de microangiopathie thrombotique, se présentant sous forme de purpura thrombotique thrombocytopénique (PTT) ou de syndrome hémolytique et urémique (SHU), incluant des cas de décès, ont été rapportés avec des médicaments contenant de l'interféron bêta. Ces évènements indésirables ont été signalés à différents moments du traitement et peuvent survenir après plusieurs semaines ou plusieurs années de traitement par interféron bêta. Les signes cliniques précoces incluent une thrombocytopénie, une hypertension de survenue récente, de la fièvre, des symptômes neurologiques (parésie ou confusion par exemple) et une altération de la fonction rénale. Les bilans biologiques suggérant une MAT comportent une thrombocytopénie, une élévation du taux sérique de lactate déshydrogénase (LDH) due à une hémolyse, ainsi que la présence de schizocytes (fragments d’hématies) sur un frottis sanguin. Par conséquent, en présence de signes cliniques de MAT, il est recommandé de vérifier le nombre de plaquettes sanguines, le taux sérique de LDH, de réaliser un frottis sanguin, et d’évaluer la fonction rénale. Dès que le diagnostic de MAT est posé, un traitement adapté doit être rapidement instauré (en considérant la procédure d’échanges plasmatiques) et l’arrêt immédiat du traitement par interféron bêta est recommandé.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des réactions graves d’hypersensibilité peuvent survenir. Dans de rares cas, il s’agit de réactions aiguës sévères, telles que bronchospasme, anaphylaxie et urticaire. Dans le cas de réactions sévères le traitement par Betaferon devra être interrompu et un traitement médical approprié devra être instauré.

Une nécrose au point d’injection a été rapportée chez des patients sous Betaferon (voir rubrique 4.8). Cette nécrose peut atteindre les fascias musculaires ainsi que le tissu adipeux et peut par conséquent provoquer la formation d’une cicatrice .Rarement un débridement, et plus rarement une greffe de peau, sont nécessaires et la cicatrisation peut prendre 6 mois.

En présence d’une lésion cutanée, éventuellement associée à un gonflement ou à un suintement au site d’injection, le patient devra consulter son médecin avant de poursuivre les injections de Betaferon.

Si le patient présente des lésions multiples, le traitement devra être suspendu jusqu’à guérison de celles-ci. Les patients ayant des lésions isolées peuvent continuer leur traitement par Betaferon à condition que la nécrose ne soit pas trop étendue, en effet chez certains patients les nécroses au site d’injection ont pu cicatriser, bien que le traitement par Betaferon ait été poursuivi.

Afin de réduire au maximum le risque d’apparition d’une nécrose au point d’injection, il convient de recommander aux patients :

d’utiliser une technique d’injection aseptique

de changer de site d’injection lors de chaque administration.

La fréquence des réactions au site d’injection peut être réduite par l’utilisation d’un autoinjecteur. Dans l’étude pivot chez les patients ayant présenté un événement clinique unique évocateur d’une sclérose en plaques, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients. Les réactions ainsi que les nécroses au point d'injection ont été observées moins fréquemment dans cette étude que dans les autres études pivots.

Les instructions concernant l’auto-injection par le patient devront être revues périodiquement, plus particulièrement si des réactions au point d’injection se produisent.

Immunogénicité

Comme pour toutes les protéines utilisées en thérapeutique, il existe une possibilité d’immunogénicité. Lors des essais cliniques contrôlés, des échantillons de sérum ont été prélevés tous les 3 mois pour surveiller le développement des anticorps dirigés contre Betaferon.

Lors des différents essais cliniques contrôlés portant sur la sclérose en plaques de forme rémittente- récurrente et la sclérose en plaques de forme secondairement progressive, entre 23% et 41% des

patients ont développé des anticorps sériques neutralisants contre l’interféron β-1b, confirmés par au moins deux dosages consécutifs. Entre 43% et 55% de ces patients sont devenus séronégatifs de façon durable (confirmé par deux dosages consécutifs) au cours de la période de suivi de l’étude.

L’apparition de ces anticorps neutralisants lors de ces études est associée à une moindre efficacité clinique pour ce qui est de l’action sur les poussées. Certaines analyses suggèrent que cet effet pourrait être plus important chez les patients dont l’activité des anticorps neutralisants est plus élevée.

Dans l’étude sur des patients ayant présenté un seul événement clinique évocateur d’une sclérose en plaques, des anticorps neutralisants ont été observés lors des mesures effectuées tous les 6 mois au moins une fois chez 32 % (89) des patients traités immédiatement par Betaferon ; chez 60 % (53) d’entre eux la recherche d’anticorps est redevenue négative d’après la dernière évaluation disponible sur les 5 années de suivi. Au cours de cette période, l’apparition de ces anticorps neutralisants a été associée à une augmentation significative des lésions nouvellement actives et de la taille des lésions T2 à l’IRM. Cependant, l’apparition des anticorps neutralisants ne semblait pas être associée à une diminution de l'efficacité clinique (au regard de la durée de l’évolution vers une sclérose en plaques cliniquement définie (SEPCD), du délai avant progression confirmée du score EDSS et du taux de poussées).

La survenue d’effets indésirables n’a pas été corrélée à l’apparition d’anticorps sériques neutralisants.

Il a été démontré, in vitro, qu’il existe une réaction croisée entre Betaferon et l’interféron β naturel. Néanmoins, ceci n’a pas été étudié in vivo et la signification clinique reste incertaine.

Les données chez les patients ayant développé des anticorps neutralisants et qui ont terminé leur traitement par Betaferon sont rares et peu concluantes.

La décision de poursuivre ou d’interrompre le traitement devra reposer sur tous les aspects caractérisant le statut de la maladie chez le patient plutôt que sur la seule activité des anticorps sériques neutralisants.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

L’effet sur le métabolisme des médicaments d’une administration tous les deux jours de Betaferon à la dose de 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) chez les patients atteints de sclérose en plaques n’est pas connu. Lors des poussées, l’association à des corticoïdes ou à l’ACTH au cours des périodes allant jusqu’à 28 jours a été bien tolérée.

En raison de l’absence de données cliniques chez les patients atteints de sclérose en plaques l’utilisation concomitante de Betaferon et d’immunomodulateurs autres que les corticostéroïdes ou l’ACTH n’est pas recommandée.

L’administration d’interférons a été associée à une diminution de l’activité des enzymes hépatiques dépendant du cytochrome P450 chez l’homme et chez l’animal. Il convient d’être prudent en cas d’administration simultanée avec des médicaments ayant une marge thérapeutique étroite et dont la clairance dépend largement du système du cytochrome P450, par exemple les anti-épileptiques. Il faudra faire preuve d’une prudence accrue lors de toute association avec un médicament ayant une action sur le système hématopoïétique.

Il n’y a eu aucune étude d’interaction avec les anti-convulsivants.

4.6Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation de Betaferon au cours de la grossesse sont limitées. Les données disponibles montrent la possibilité d’une augmentation du risque d’avortement spontané. L’initiation du traitement par Betaferon est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures de contraception appropriées. En cas de début de grossesse ou de désir de grossesse au cours de l’utilisation de Betaferon, la patiente doit être informée des risques éventuels et l’arrêt du traitement doit être considéré (voir rubrique 5.3). Chez les patientes à fort taux de poussées avant le début du traitement, le risque d’une poussée sévère après arrêt de Betaferon dans le cas d’une grossesse doit être évalué par rapport à l’augmentation possible du risque d’avortement spontané.

Allaitement

On ne sait pas si l’interféron β-1b est excrété dans le lait maternel. Pour éviter tout risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut faire un choix entre l’arrêt de l’allaitement et l’interruption du traitement par Betaferon.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude concernant les effets de Betaferon sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, il n’est pas exclu que chez certains patients présentant une sensibilité particulière, des effets indésirables liés à l’utilisation de Betaferon et affectant le système nerveux central puissent altérer la capacité de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables sont fréquents au début du traitement, mais ils disparaissent généralement lors de la poursuite de celui-ci. Un syndrome pseudo-grippal (fièvre, frissons, arthralgie, malaise, sueurs, céphalées ou myalgie) dû essentiellement aux effets pharmacologiques du médicament, et les réactions au site d’injection constituent les réactions indésirables les plus fréquemment observées. Les réactions au site d’injection sont fréquentes après l’administration de Betaferon. Rougeur, gonflement, changement de coloration de la peau, inflammation, douleur, hypersensibilité, nécrose et réactions non spécifiques ont été significativement associées à un traitement par 250 microgrammes (8,0 millions d’UI) de Betaferon.

Généralement, une augmentation progressive de la posologie est recommandée au début du traitement afin d’augmenter la tolérance au Betaferon (cf. rubrique 4.2). Les symptômes pseudo-grippaux peuvent également être réduits par l’administration d’anti-inflammatoires non stéroïdiens. L’incidence des réactions au point d’injection peut être réduite avec l’utilisation d’un autoinjecteur.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

La liste d’événements indésirables ci-dessous a été dressée à partir des rapports des études cliniques (Tableau 1 : événements indésirables cliniques et biologiques) et des rapports de pharmacovigilance lors d’un traitement par Betaferon (Tableau 2 : fréquences - lorsque celles-ci sont connues - établies sur la base des essais cliniques poolés [très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000]). L’expérience encore limitée de Betaferon chez les patients atteints de sclérose en plaques ne permet pas de préjuger de la survenue d’éventuels effets indésirables de très faible incidence, et qui n’auraient pas été observés.

Tableau 1 : Événements indésirables cliniques et biologiques d’incidence 10% et pourcentages respectifs chez les patients sous placebo ; effets indésirables associés de fréquence < 10% mais statistiquement significatifs, rapportés dans les essais cliniques.

Classe de systèmes

Événement

Sclérose en

Sclérose en

Sclérose en

d’organes

unique

plaques

plaques

plaques de

 

évocateur

secondairemen

secondairemen

forme

Événements

d’une sclérose

t progressive

t progressive

rémittente-

indésirables

en plaques

(Etude

(Etude nord-

récurrente

cliniques et biologiques

(BENEFIT) #

européenne)

américaine)

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

microgrammes

microgrammes

microgrammes

microgrammes

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Infections et infestations

 

 

 

 

Infection

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14% (13%)

Abcès

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

 

 

Baisse de la numération

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82% (67%)

des lymphocytes

 

 

 

 

(<1 500/mm3) Λ °

 

 

 

 

Classe de systèmes

 

Événement

 

Sclérose en

Sclérose en

Sclérose en

d’organes

 

unique

 

plaques

plaques

plaques de

 

 

évocateur

 

secondairemen

secondairemen

forme

Événements

 

d’une sclérose

 

t progressive

t progressive

rémittente-

indésirables

 

en plaques

 

(Etude

(Etude nord-

récurrente

cliniques et biologiques

 

(BENEFIT) #

 

européenne)

américaine)

 

 

 

 

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

 

microgrammes

 

microgrammes

microgrammes

microgrammes

 

 

(Placebo)

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

 

n=292 (n=176)

 

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Baisse de la numération

 

11% (2%)

 

18% (5%)

4% (10%)

18% (5%)

des neutrophiles

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<1 500/mm³) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Baisse de la numération

 

11% (2%)

 

13% (4%)

13% (4%)

16% (4%)

des leucocytes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(<3 000/mm3) Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lymphadénopathie

 

1%

(1%)

 

3%

(1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Troubles du métabolisme

et de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Baisse de la glycémie

 

3%

(5%)

 

27%

(27%)

5%

(3%)

15%

(13%)

(<55 mg/dL)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dépression

 

10%

(11%)

 

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Anxiété

 

3%

(5%)

 

6%

(5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Affections du système nerveux

 

 

 

 

 

 

 

 

Céphalées Λ

 

27%

(17%)

 

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Vertiges

 

3%

(4%)

 

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Insomnie

 

8%

(4%)

 

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migraine

 

2%

(2%)

 

4%

(3%)

5%

(4%)

12% (7%)

Paresthésie

 

16%

(17%)

 

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Affections oculaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjonctivite

 

1%

(1%)

 

2%

(3%)

6%

(6%)

12%

(10%)

Vision anormale Λ

 

3%

(1%)

 

11%

(15%)

11%

(11%)

7%

(4%)

Affections de l’oreille et du labyrinthe

 

 

 

 

 

 

Douleurs auriculaires

 

0%

(1%)

 

<1% (1%)

6%

(8%)

16%

(15%)

Affections cardiaques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Palpitations *

 

1%

(1%)

 

2%

(3%)

5%

(2%)

8%

(2%)

Affections vasculaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasodilatation

 

0%

(0%)

 

6%

(4%)

13% (8%)

18%

(17%)

Hypertension °

 

2%

(0%)

 

4%

(2%)

9%

(8%)

7%

(2%)

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

 

 

 

 

Infection des voies

 

18%

(19%)

 

3%

(2%)

 

 

 

 

respiratoires supérieures

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sinusite

 

4%

(6%)

 

6%

(6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Majoration de la toux

 

2%

(2%)

 

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Dyspnée *

 

0%

(0%)

 

3%

(2%)

8%

(6%)

8%

(2%)

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

 

 

 

Diarrhée

 

4%

(2%)

 

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Constipation

 

1%

(1%)

 

12%

(12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Nausées

 

3%

(4%)

 

13%

(13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Vomissements Λ

 

5%

(1%)

 

4%

(6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Douleurs abdominales °

 

5%

(3%)

 

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Classe de systèmes

 

Événement

Sclérose en

Sclérose en

Sclérose en

d’organes

 

unique

plaques

plaques

plaques de

 

 

évocateur

secondairemen

secondairemen

forme

Événements

 

d’une sclérose

t progressive

t progressive

rémittente-

indésirables

 

en plaques

(Etude

(Etude nord-

récurrente

cliniques et biologiques

 

(BENEFIT) #

européenne)

américaine)

 

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

 

microgrammes

microgrammes

microgrammes

microgrammes

 

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Affections hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

Augmentation de

 

18% (5%)

14% (5%)

4%

(2%)

19% (6%)

l’alanine amino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transférase (SGPT> 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fois la valeur initiale) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augmentation de

 

6%

(1%)

4%

(1%)

2%

(1%)

4%

(0%)

l’aspartate amino-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

transférase (SGOT> 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fois la valeur initiale) Λ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la peau et

du tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

Troubles cutanés

 

1%

(0%)

4%

(4%)

19%

(17%)

6%

(8%)

Erythème (rash) Λ °

 

11% (3%)

20%

(12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Affections musculo-squelettiques et systémiques

 

 

 

 

 

Hypertonie °

 

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Myalgie * °

 

8%

(8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Fatigue musculaire

 

2%

(2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Lombalgies

 

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Douleurs au niveau des

 

6%

(3%)

14%

(12%)

 

 

0%

(0%)

extrémités

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du rein et des

voies urinaires

 

 

 

 

 

 

Rétention urinaire

 

1%

(1%)

4%

(6%)

15%

(13%)

 

 

Protéinurie positive

 

25%

(26%)

14%

(11%)

5%

(5%)

5%

(3%)

(> 1+)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pollakiurie

 

1%

(1%)

6%

(5%)

12%

(11%)

3%

(5%)

Incontinence urinaire

 

1%

(1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2%

(1%)

Miction impérieuse

 

1%

(1%)

8%

(7%)

21%

(17%)

4%

(2%)

Affections des organes de reproduction et du sein

 

 

 

 

 

Dysménorrhée

 

2%

(0%)

<1% (<1%)

6%

(5%)

18%

(11%)

Troubles menstruels *

 

1%

(2%)

9% (13%)

10% (8%)

17% (8%)

Métrorragie

 

2%

(0%)

12% (6%)

10%

(10%)

15% (8%)

Impuissance

 

1%

(0%)

7%

(4%)

10%

(11%)

2%

(1%)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

 

 

 

 

Réaction au site

 

52%

(11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

d’injection (de différents

 

 

 

 

 

 

 

 

 

types) Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nécrose au site

 

1%

(0%)

5%

(0%)

6%

(0%)

5%

(0%)

d’injection * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Syndrome pseudo-

 

44%

(18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

grippal & Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fièvre Λ * °

 

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Douleurs

 

4%

(4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Douleurs thoraciques °

 

1%

(0%)

5%

(4%)

15% (8%)

15%

(15%)

Classe de systèmes

Événement

Sclérose en

Sclérose en

Sclérose en

d’organes

unique

plaques

plaques

plaques de

 

évocateur

secondairemen

secondairemen

forme

Événements

d’une sclérose

t progressive

t progressive

rémittente-

indésirables

en plaques

(Etude

(Etude nord-

récurrente

cliniques et biologiques

(BENEFIT) #

européenne)

américaine)

 

 

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

microgrammes

microgrammes

microgrammes

microgrammes

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317(n=308)

n=124 (n=123)

Œdèmes périphériques

0%

(0%)

7%

(7%)

21%

(18%)

7%

(8%)

Asthénie *

22%

(17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Frissons Λ * °

5%

(1%)

23% (7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Sueurs *

2%

(1%)

6%

(6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Malaise général *

0%

(1%)

8%

(5%)

6%

(2%)

15% (3%)

Modifications biologiques

Λ Relation significative avec le traitement par Betaferon pour les patients avec un premier événement clinique évocateur de la SEP, p < 0,05

* Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP de forme rémittente- récurrente

° Relation significative (p < 0,05) avec le traitement par Betaferon pour la SEP secondairement progressive

§ Les réactions (de tout type) au point d’injection englobent tous les événements indésirables survenant au point d’injection, c’est-à-dire : hémorragie au point d’injection, hypersensibilité au point d’injection, inflammation au point d’injection, masse au point d’injection, nécrose au point d’injection, douleur au point d’injection, réaction au point d’injection, oedème au point d’injection et atrophie au point d’injection.

& Le terme « symptômes pseudo-grippaux » fait référence à un syndrome grippal et/ou à l'association d'au moins deux événements indésirables parmi les événements indésirables suivants : fièvre, frissons, myalgie, malaise, sueurs.

# Pendant l’étude de suivi BENEFIT, aucune modification du profil de risque connu du Betaferon n’a été observée.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les affections qui lui sont associés.

Tableau 2 : Effets indésirables signalés depuis la commercialisation de Betaferon (fréquences - lorsque celles- ci sont connues - calculées à partir des données des essais cliniques poolés,

N = 1 093).

Classe de

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

systèmes

fréquent

(≥ 1/100,

(≥ 1/1 000,

(≥ 1/10 000,

indéterminée

d’organes

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1 000) 1

 

Affections

 

Anémie

Thrombocytopénie

Microangiopathie

 

hématologiques

 

 

 

thrombotique,

 

et du système

 

 

 

incluant purpura

 

lymphatique

 

 

 

thrombotique

 

 

 

 

 

thrombocytopénique

 

 

 

 

 

/syndrome

 

 

 

 

 

hémolytique et

 

 

 

 

 

urémique3

 

Classe de

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

systèmes

fréquent

(≥ 1/100,

(≥ 1/1 000,

(≥ 1/10 000,

indéterminée

d’organes

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1 000) 1

 

Affections du

 

 

 

Réactions

Syndrome de

système

 

 

 

anaphylactiques

fuite capillaire

immunitaire

 

 

 

 

en cas de

 

 

 

 

 

gammapathie

 

 

 

 

 

monoclonale

 

 

 

 

 

préexistante2

Affections

 

Hypothyroïdie

 

Hyperthyroïdie,

 

endocriniennes

 

 

 

Troubles thyroïdiens

 

Troubles du

 

Prise de poids,

Augmentation de la

Anorexie2

 

métabolisme et

 

Perte de poids

triglycéridémie

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

Affections

 

Confusion

Tentative de suicide

 

 

psychiatriques

 

 

(voir aussi

 

 

 

 

 

rubrique 4.4),

 

 

 

 

 

Instabilité

 

 

 

 

 

émotionnelle

 

 

Affections du

 

 

Convulsions

 

 

système nerveux

 

 

 

 

 

Affections

 

Tachycardie

 

Cardiomyopathie2

 

cardiaques

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Bronchospasme2

Hypertension

respiratoires,

 

 

 

 

artérielle

thoraciques et

 

 

 

 

pulmonaire 4

médiastinales

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Pancréatite

 

gastro-

 

 

 

 

 

intestinales

 

 

 

 

 

Affections

 

Augmentation

Augmentation de la

Atteinte hépatique (y

 

hépatobiliaires

 

de la

gamma-glutamyl-

compris hépatite),

 

 

 

bilirubinémie

transférase (γGT),

Insuffisance

 

 

 

 

Hépatite

hépatique2

 

Affections de la

 

Urticaire,

Changement de

 

 

peau et du tissu

 

Prurit,

coloration de la

 

 

sous-cutané

 

Alopécie

peau

 

 

Affections

Arthralgie

 

 

 

Lupus

musculo-

 

 

 

 

érythémateux

squelettiques et

 

 

 

 

d’origine

systémiques

 

 

 

 

médicamenteuse

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

 

Syndrome

 

 

rein et des voies

 

 

néphrotique,

 

 

urinaires

 

 

glomérulosclérose

 

 

 

 

 

(voir rubrique 4.4)

 

 

 

 

 

2,3

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

Ménorragie

 

 

 

organes de

 

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

Classe de

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Fréquence

systèmes

fréquent

(≥ 1/100,

(≥ 1/1 000,

(≥ 1/10 000,

indéterminée

d’organes

(≥ 1/10) 1

< 1/10) 1

< 1/100) 1

< 1/1 000) 1

 

1Fréquences établies sur la base des essais cliniques poolés (très fréquent ≥ 1/10, fréquent ≥ 1/100 à < 1/10, peu fréquent ≥ 1/1 000 à < 1/100, rare ≥ 1/10 000 à < 1/1 000, très rare < 1/10 000).

2Effets indésirables signalés uniquement depuis la commercialisation de Betaferon

3Effet de classe pour les médicaments contenant de l’interféron bêta (voir rubrique 4.4).

4 Effet de classe des produits à base d’interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire.

Le terme MedDRA le plus approprié est utilisé pour décrire une certaine réaction ainsi que ses synonymes et les affections qui lui sont associés.

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été signalés avec des produits à base d’interféron bêta. Ces événements ont été rapportés avec des délais divers allant jusqu’à plusieurs années après le début du traitement par l’interféron bêta.

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "L03AB08"

  • Extavia - L03AB08

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

L’administration intraveineuse de doses élevées d’interféron β-1b, allant jusqu’à 5 500 microgrammes (176 millions d’UI) 3 fois par semaine, chez des adultes atteints de cancer n’a pas provoqué d’effets indésirables graves menaçant les fonctions vitales.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Cytokines, interférons

Code ATC : L03 AB 08

Mécanisme d’action

Les interférons appartiennent à la famille des cytokines, qui sont des protéines naturelles. Les interférons ont des poids moléculaires allant de 15 000 à 21 000 Daltons. Trois grandes classes d’interférons ont été identifiées : alpha, bêta et gamma. Les activités biologiques des interférons alpha, bêta et gamma se recouvrent partiellement mais sont néanmoins distinctes. Les activités de l’interféron

β-1b sont spécifiques d’espèce. L’information pharmacologique la plus pertinente sur l’interféron β-1b résulte donc d’études sur cultures de cellules humaines ou chez l’homme in vivo.

L’interféron β-1b a montré des activités à la fois antivirales et immunorégulatrices. Son mécanisme d’action dans la sclérose en plaques n’est pas encore clairement élucidé. Cependant, il est connu que

l’action modulatrice de l’interféron β-1b sur la réponse biologique résulte d’une interaction avec les récepteurs cellulaires spécifiques se trouvant à la surface des cellules humaines. La liaison de l’interféron β-1b à ces récepteurs induit l’expression de certains gènes supposés être les médiateurs biologiques de l’action de l’interféron β-1b. Un certain nombre de ces produits a été mesuré dans le sérum et les fractions cellulaires sanguines de patients traités par l’interféron β1-b. L’interféron β-1b agit sur les récepteurs de l’interféron γ en diminuant leur affinité et en augmentant leur internalisation

et leur dégradation. L’interféron β-1b augmente aussi l’activité suppressive des cellules sanguines mononucléées du sang périphérique.

Il n’y a pas eu de recherches spécifiques concernant l’influence de Betaferon sur le système cardio- vasculaire et respiratoire et sur les fonctions endocriniennes.

Efficacité et sécurité clinique

Sclérose en plaques rémittente-récurrente

Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients atteints de sclérose en plaques de forme rémittente-récurrente et capables de marcher sans aide (score EDSS initial entre 0 et 5,5). Le traitement par Betaferon a été associé à une diminution de la fréquence (30%) et de la sévérité des poussées, ainsi que du nombre des hospitalisations dues à la maladie. De plus, l’intervalle entre les poussées a été prolongé. Il n’existe aucun élément indiquant une action de Betaferon sur la durée des poussées ou sur la symptomatologie entre deux poussées et aucun effet significatif n’a été observé sur la progression de la maladie dans la forme rémittente-récurrente de la sclérose en plaques.

Sclérose en plaques secondairement progressive

Deux essais cliniques contrôlés de Betaferon dans les formes secondairement progressives de sclérose en plaques ont été menés sur un total de 1 657 patients, dont le score EDSS initial était compris entre 3 et 6,5 (patients capables de marcher). Les cas de maladie discrète et les patients incapables de marcher ont été exclus des études. Les deux études ont donné des résultats divergents concernant le critère principal de jugement (c’est à dire le temps de progression confirmée de la maladie ou délai de progression vers le handicap).

L’une des deux études a montré un retard statistiquement significatif de la progression de la maladie chez les patients traités par Betaferon (risque relatif = 0,69, intervalle de confiance à 95% : 0,55 – 0,86, p = 0,0010, soit une diminution de 31% du risque sous Betaferon) et du délai jusqu’au confinement au fauteuil roulant (risque relatif= 0,61, intervalle de confiance à 95% : 0,44 – 0,85, p = 0,0036, soit une diminution de 39% du risque sous Betaferon). Cet effet s’est maintenu pendant la période d’observation allant jusqu’à 33 mois. L’effet du traitement a été observé à tous les niveaux de handicap étudiés et quelle que soit l’activité des poussées.

La seconde étude de Betaferon dans le traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques n’a pas mis en évidence de délai sur la progression de la maladie. Il est toutefois évident que la maladie des patients inclus dans cette étude était moins active que celle des patients de la précédente étude.

Les méta-analyses rétrospectives regroupant les résultats des deux études font apparaître un effet global statistiquement significatif du traitement (p = 0,0076 ; Betaferon 8,0 millions d’UI versus l’ensemble des patients sous placebo).

Des analyses rétrospectives de sous-groupes ont montré que le traitement produit plus vraisemblablement un effet sur la progression de la maladie lorsque celle-ci est active avant le début du traitement (risque relatif = 0,72, intervalle de confiance à 95% : 0,59 – 0,88 , p = 0,0011, soit une diminution de 28% du risque par Betaferon chez des patients présentant des poussées ou une aggravation prononcée du score EDSS; Betaferon 8,0 millions d’UI versus l’ensemble des patients sous placebo).

Ces analyses rétrospectives de sous-groupes ont également montré que la présence de poussées ou

d’une détérioration prononcée du score EDSS (> 1 point ou > 0,5 point pour un score ≥ 6 au cours des 2 dernières années) permettait d’identifier les patients dont la maladie était active.

Dans les deux études du traitement des formes secondairement progressives de sclérose en plaques, Betaferon a entraîné une diminution de la fréquence (30%) des poussées, mais n’a pas démontré d’effet sur la durée des poussées.

Evénement unique démyélinisant évocateur d’une sclérose en plaques

Un essai clinique contrôlé de Betaferon a été mené chez des patients ayant présenté un événement clinique isolé avec des résultats d’IRM évocateurs d’une sclérose en plaques (au moins deux lésions

cliniquement silencieuses sur l’IRM en T2). Cet essai a inclus des patients présentant un début de SEP monofocal ou multifocal (c’est-à-dire des patients présentant respectivement une seule lésion ou au moins deux lésions cliniquement confirmée(s) du système nerveux central). Toute maladie autre que la sclérose en plaques expliquant mieux la symptomatologie du patient devait être exclue. Cette étude comportait deux phases : une phase contrôlée contre placebo puis une phase de suivi prospective. La phase versus placebo s’est déroulée sur une durée maximale de 2 ans ou jusqu’à ce que le patient développe une sclérose en plaques cliniquement définie. À l’issue de la phase contrôlée contre placebo, les patients intégraient une phase de suivi prospective sous Betaferon. Celle-ci visait à évaluer les effets du traitement immédiat par Betaferon par rapport au traitement à début différé en comparant les patients initialement randomisés dans le groupe Betaferon (« groupe de traitement immédiat ») à ceux randomisés dans le groupe placebo (« groupe de traitement différé »). L’aveugle a été maintenu, pour les patients et les investigateurs, quant au traitement initialement affecté.

Tableau 3 : Résultats des critères primaires d’efficacité de l’étude BENEFIT et son suivi à 5 ans

 

Résultats de l’année 2

Résultats de l’année 3

Résultats de l’année 5

 

Phase contrôlée

Suivi en ouvert

Suivi en ouvert

 

contre placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebo

Traite-

Traite-

Traite-

Traite-

 

250 mcg

 

ment

ment

ment

ment

 

 

 

immédiat

différé

immédiat

différé

 

 

 

par

par

par

par

 

n=292

n=176

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

 

 

250 mcg

250 mcg

250 mcg

250 mcg

 

 

 

n=292

n=176

n=292

n=176

 

 

 

 

 

 

 

Nombre de patients

 

 

 

 

 

 

ayant été au terme de

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

143 (81%)

235 (80%)

123 (70%)

la phase d’étude

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variables d’efficacité primaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai avant SEPCD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimations Kaplan-

28%

45%

37%

51%

46%

57%

Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Réduction du risque

47% vs placebo

41% vs le traitement

37% vs le traitement

 

 

 

différé par Betaferon

différé par Betaferon

Risque relatif avec

RR = 0,53 [0,39–0,73]

RR = 0,59 [0,42–0,83]

RR = 0,63 [0,48–0,83]

intervalle de

 

 

 

 

 

 

confiance à 95%

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

Test du log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon a prolongé le délai avant SEPCD de 363 jours, le faisant passer de 255 jours dans le groupe sous placebo à 618 jours dans le groupe sous Betaferon (sur la base du 25e percentile)

Délai avant SEP répondant aux critères de McDonald

Estimations Kaplan-

69%

 

85%

Non applicable (n’est

Non applicable (n’est

Meier

 

 

 

pas un critère

pas un critère

 

 

 

 

d’évaluation primaire)

d’évaluation primaire)

 

 

 

 

 

 

 

 

Réduction du risque

43% vs placebo

 

 

 

 

 

Risque relatif avec

RR = 0,57 [0,46–0,71]

 

 

 

 

intervalle de

 

 

 

 

 

 

 

confiance à 95%

p < 0,00001

 

 

 

 

 

Test du log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Délai avant progression confirmée du score EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimations Kaplan-

Non applicable (n’est

16%

24%

25%

29%

Meier

pas un critère

 

 

 

 

 

d’évaluation primaire)

 

 

 

 

Réduction du risque

40% vs le traitement

24% vs le traitement

 

 

 

 

 

 

 

différé par Betaferon

différé par Betaferon

Risque relatif avec

 

 

 

RR = 0,60 [0,39–0,92]

RR = 0,76 [0,52–1,11]

intervalle de

 

 

 

 

 

 

 

confiance à 95%

 

 

 

p = 0,022

 

p = 0,177

 

Test du log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lors de la phase versus placebo, Betaferon a permis de retarder, de façon statistiquement significative et cliniquement confirmée, l’évolution vers une SEPCD. L’effet du médicament a également été démontré par l’allongement du délai avant progression vers une sclérose en plaques selon les critères de McDonald (Tableau 3).

Les analyses des sous-groupes selon les données initiales ont montré une efficacité sur l’évolution vers une SEPCD dans tous les sous-groupes évalués.Le risque d’évolution en SEP cliniquement définie dans les deux années était plus élevé chez les patients ayant présenté un début monofocal avec au moins 9 lésions en T2 ou rehaussement par le gadolinium à l’IRM cérébrale à l’inclusion. Chez les patients ayant présenté un début multifocal, le risque de SEP cliniquement définie était indépendant des résultats de l’IRM à l’inclusion. Ces patients étaient considérés comme présentant un risque élevé de SEP cliniquement définie en raison de la dissémination de leur maladie, mise en évidence par les résultats cliniques. Il n’existe à l’heure actuelle aucune définition établie d’un « patient à risque

élevé », bien qu’une approche plus conservatrice soit d’accepter au moins 9 lésions T2 hyperintenses sur l’IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 1 mois après l’IRM initiale. Dans tous les cas, un traitement doit être envisagé pour les patients considérés comme étant à haut risque.

Le traitement par Betaferon a été bien accepté, comme le montre le taux élevé de patients ayant terminé l’étude (93 % dans le groupe traité par Betaferon). Afin d’améliorer la tolérance au Betaferon, une augmentation progressive de dose a été réalisée et des anti-inflammatoires non stéroïdiens ont été administrés au début du traitement. En outre, un autoinjecteur a été utilisé chez la majorité des patients pendant l'étude.

Lors de la phase de suivi en ouvert de l’étude, l’effet du traitement sur la SEPCD était toujours manifeste au bout de 3 et 5 ans (Tableau 3), même si la majorité des patients du groupe placebo a été traitée par Betaferon au moins à partir de la deuxième année. La progression du score EDSS (augmentation confirmée du score EDSS d’au moins un point par rapport à l’inclusion) a été inférieure dans le groupe sous traitement immédiat (Tableau 3, effet significatif au bout de 3 ans, pas d’effet significatif à 5 ans). La majorité des patients des deux groupes de traitement n’a connu aucune

progression du handicap sur la période de 5 ans. Les effets bénéfiques sur ce critère d’évaluation n’ont pas pu être mis en évidence de façon nette pour le traitement « immédiat ». Aucun bénéfice, imputable au traitement immédiat par le Betaferon, en terme de qualité de vie (mesurée d’après l’indice d’évaluation fonctionnelle FAMS – Functional Assessment of MS: Treatment Outcomes Index) n’a été observé.

SEP rémittente-récurrente, SEP secondairement progressive et événement clinique unique démyélinisant évocateur d’une SEP

Dans toutes les études sur la sclérose en plaques, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré l’efficacité de Betaferon pour réduire l’activité de la maladie (inflammation aiguë du système nerveux central et lésions tissulaires permanentes). Dans l’état actuel des connaissances, la relation entre l’activité sur la sclérose en plaques, mesurée par IRM, et l’évolution clinique de la maladie n’est pas entièrement élucidée.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations sériques ont été mesurées chez des patients et des volontaires au moyen d’une méthode biologique incomplètement spécifique. Des pics sériques d’environ 40 UI/mL ont été trouvés 1 à 8 heures après injection sous-cutanée de 500 microgrammes d’interféron β-1b (16,0 millions d’UI). A partir de différentes études, les valeurs maximales moyennes des clairances et demi-vies sériques ont été estimées à respectivement 30 mL·min-1·kg-1 et 5 heures.

L’injection tous les 2 jours de Betaferon n’augmente pas les taux sériques, et les paramètres pharmacocinétiques ne sont pas modifiés pendant le traitement.

La biodisponibilité absolue de l’interféron β-1b administré par voie sous-cutanée est d’environ 50 %.

5.3Données de sécurité préclinique

Il n’y a pas eu d’étude de toxicologie aiguë. Dans la mesure où les rongeurs ne réagissent pas à

l’interféron β humain, les études de toxicité en administration réitérée ont été menées chez le singe Rhésus. Des hyperthermies transitoires ont été observées, ainsi qu’une élévation significative du taux de lymphocytes et une baisse significative des plaquettes et des polynucléaires neutrophiles. Il n’y a pas eu d’étude de toxicité à long terme.

Les études de reproduction chez le singe Rhésus ont révélé une toxicité maternelle et une fréquence accrue d’avortements spontanés, aboutissant à une mortalité prénatale. Aucune malformation n’a été observée chez les animaux survivants. Aucune étude spécifique de fertilité n’a été menée. Chez le singe Rhésus femelle, Betaferon n’entraîne pas de modification du cycle œstral. L’expérience acquise avec les autres interférons suggère que la fertilité mâle et femelle peut être altérée.

La seule étude de génotoxicité (Test d’Ames) n’a pas montré d’effet mutagène. Aucune étude de carcinogenèse n’a été réalisée. Un essai de transformation cellulaire in vitro n’a pas montré de potentiel tumorigène.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Flacon (poudre pour solution injectable) :

Albumine humaine

Mannitol

Solvant (solution de chlorure de sodium 5,4 mg/mL (0,54% p/v)) :

Chlorure de sodium

Eau pour préparation injectable

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception du solvant fourni, mentionné dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

2 ans.

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, le produit s’est montré stable, pendant 3 heures à 2-8°C.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon (poudre pour solution injectable) :

Flacon de verre transparent de type I, de 3 mL, muni d’un bouchon chlorobutylé de type I et d’une capsule de scellage en aluminium.

Solvant (chlorure de sodium 5,4 mg/mL (0,54% p/v)) :

Seringue préremplie (de verre de type I, de 2,25 mL) contenant 1,2 mL de solvant.

Taille des conditionnements :

-Conditionnement de 5 présentations unitaires contenant chacune 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 adaptateur pour flacon avec aiguille et 2 tampons imbibés d’alcool ou

-Conditionnement de 12 présentations unitaires contenant chacune 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 adaptateur pour flacon avec aiguille et 2 tampons imbibés d’alcool ou

-Conditionnement de 14 présentations unitaires contenant chacune 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 adaptateur pour flacon avec aiguille et 2 tampons imbibés d’alcool ou

-Conditionnement de 15 présentations unitaires contenant chacune 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 adaptateur pour flacon avec aiguille et 2 tampons imbibés d’alcool ou

-Conditionnement pour 2 mois de traitement de 2 x 14 présentations unitaires contenant chacune 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 adaptateur pour flacon avec aiguille et 2 tampons imbibés d’alcool ou

-Conditionnement pour 3 mois de traitement de 3 x 14 présentations unitaires contenant chacune 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 adaptateur pour flacon avec aiguille et 2 tampons imbibés d’alcool ou

-Conditionnement pour 3 mois de traitement de 3 x 15 présentations unitaires contenant chacune 1 flacon de poudre, 1 seringue préremplie de solvant, 1 adaptateur pour flacon avec aiguille et 2 tampons imbibés d’alcool ou

-Coffret d’initiation au traitement comportant 4 sets de 3 injections identifiés par des couleurs et numérotations différentes :

-jaune, avec le numéro 1 (jours 1, 3 et 5 du traitement ; seringues avec repère à 0,25 mL)

-rouge, avec le numéro 2 (jours 7, 9 et 11 du traitement ; seringues avec repère à 0,5 mL)

-vert, avec le numéro 3 (jours 13, 15 et 17 du traitement ; seringues avec repère à 0,75 mL)

-bleu, avec le numéro 4 (jours 19, 21 et 23 du traitement ; seringues avec repères à 0,25, 0,5, 0,75 et 1 mL)

Chaque set de 3 injections contient 3 flacons de poudre, 3 seringues préremplies de solvant,

3 adaptateurs pour flacon avec aiguille préfixée et 6 tampons imbibés d’alcool pour le nettoyage de la peau et du flacon.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Reconstitution

Pour reconstituer le lyophilisat d’interféron beta-1b, raccorder l’adaptateur pour flacon avec l’aiguille au flacon. Raccorder la seringue préremplie de solvant à l’adaptateur pour flacon et injecter les 1,2 mL de solvant (solution de chlorure de sodium à 5,4 mg/mL (0,54% p/v)) dans le flacon de Betaferon.

Laisser dissoudre complètement le produit sans agiter le flacon.

Après reconstitution, aspirer 1,0 mL du contenu du flacon dans la seringue pour administrer

250 microgrammes de Betaferon. Pour l’augmentation progressive de la dose, en début de traitement, aspirer le volume requis comme indiqué dans la rubrique 4.2.

Retirer le flacon et l’adaptateur pour flacon de la seringue préremplie avant l’injection. Betaferon peut également être administré à l’aide d’un auto-injecteur adapté.

Inspection avant utilisation

Avant utilisation, examiner le produit reconstitué à l’œil nu. Le produit reconstitué est incolore ou jaune pâle et légèrement opalescent, voire opalescent.

En cas de coloration anormale ou de présence de particules, ne pas l’utiliser.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Allemagne

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 30 novembre 1995

Date de dernier renouvellement : 31 janvier 2006

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Commentaires

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aide
  • Get it on Google Play
  • À propos
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés