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Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Résumé des caractéristiques du produit - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentCabometyx
Code ATCL01XE26
Substancecabozantinib s-malate
FabricantIpsen Pharma

Ce médicament fait l’objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé

CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé

CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé

Un comprimé pelliculé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 20 mg de cabozantinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 15,54 mg de lactose.

CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé

Un comprimé pelliculé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 40 mg de cabozantinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 31,07 mg de lactose.

CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé

Un comprimé pelliculé contient du (S)-malate de cabozantinib équivalant à 60 mg de cabozantinib.

Excipient à effet notoire

Chaque comprimé pelliculé contient 46,61 mg de lactose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé

Comprimés jaunes, ronds, non sécables et portant la mention « XL » d’un côté et « 20 » de l’autre côté.

CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé

Comprimés jaunes, triangulaires, non sécables et portant la mention « XL » d’un côté et « 40 » de l’autre côté.

CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé

Comprimés jaunes, ovales, non sécables et portant la mention « XL » d’un côté et « 60 » de l’autre côté.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

CABOMETYX est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin ayant l’expérience de l’administration des traitements anticancéreux.

Posologie

Les comprimés de CABOMETYX (cabozantinib) et les gélules de COMETRIQ (cabozantinib) ne sont pas bio équivalents et ne sont pas interchangeables (voir rubrique 5.2). Si un patient doit passer d’un traitement par cabozantinib sous forme de gélules à un traitement par cabozantinib sous forme de comprimés, le patient doit prendre la plus faible des deux doses suivantes : CABOMETYX à une dose n’excédant pas 60 mg ou COMETRIQ à la dose actuelle.

La dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.

La prise en charge des effets indésirables suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir tableau 1). Dans cette situation, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour. Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade > 3 ou de toxicité de grade 2 intolérable (selon la classification clinique internationale CTCAE). Des réductions de dose sont recommandées en cas d’effets indésirables qui, s’ils persistent, peuvent devenir graves ou intolérables.

En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.

Tableau 1 – Recommandations pour l’adaptation des doses en cas d’effets indésirables

Effets indésirables et sévérité

Adaptation du traitement par CABOMETYX

(Grade CTCAE)

 

 

 

Effets indésirables de Grade 1 et

Une adaptation de la dose n’est habituellement pas

Grade 2 qui sont tolérables et

nécessaire. Instaurer une prise en charge médicale adaptée

facilement contrôlables.

si nécessaire

 

 

Effets indésirables de grade 2 qui sont

Interrompre le traitement jusqu’à résolution de la sévérité

intolérables et qui ne peuvent pas être

de l’effet indésirable à un grade ≤ 1.

contrôlés avec une diminution de la

Instaurer une prise en charge médicale adaptée

dose ou un traitement symptomatique

Considérer la reprise du traitement à une dose réduite.

 

 

 

Effets indésirables de grade 3 (sauf

Interrompre le traitement jusqu’à résolution de la sévérité

anomalies biologiques non pertinentes

de l’effet indésirable à un grade ≤ 1.

cliniquement)

Instaurer une prise en charge médicale adaptée

 

 

Reprendre le traitement à une dose réduite

 

 

Effets indésirables de grade 4 (sauf

Interrompre le traitement.

anomalies biologiques non pertinentes

Instaurer une prise en charge médicale adaptée.

cliniquement)

Si résolution de l’effet indésirable à un Grade ≤ 1,

 

 

reprendre le traitement à une dose réduite.

 

Si absence d’amélioration de l’effet indésirable, arrêt

 

définitif du traitement par CABOMETYX.

 

 

Note : Les grades de sévérité sont conformes avec la nomenclature du National Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI-CTCAE v4).

Médicaments concomitants

Les médicaments concomitants qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 doivent être utilisés avec prudence et l’utilisation régulière de médicaments qui sont de puissants inducteurs de CYP3A4 doit être évitée (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le choix d’un autre médicament concomitant n’ayant pas ou peu de potentiel d’induction ou d’inhibition du CYP3A4 doit être envisagé.

Populations spéciales

Population âgée

Aucune adaptation de la dose initiale de cabozantinib n’est requise chez les patients âgés (≥ 65 ans).

Origine ethnique

Il y a peu de données sur l’utilisation du cabozantinib chez les patients non caucasiens

Insuffisants rénaux

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. L’utilisation du cabozantinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère étant donné que la sécurité et l’efficacité du cabozantinib n’ont pas été établies dans cette population.

Insuffisants hépatiques

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la dose de cabozantinib recommandée est de 40 mg une fois par jour.

Les patients doivent être surveillés pour la survenue des effets indésirables et l’adaptation de la dose ou la suspension du traitement envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2). L’utilisation du cabozantinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère étant donné que la sécurité et l’efficacité du cabozantinib n’ont pas été établies dans cette population.

Insuffisants cardiaques

Les données sont limitées chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Aucune recommandation spécifique de dose ne peut être faite.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du cabozantinib chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration CABOMETYX est à usage oral.

Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les écraser. Il convient d’informer les patients qu’ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après la prise de CABOMETYX.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Comme la plupart des effets indésirables surviennent au début du traitement, le médecin doit surveiller le patient de façon rapprochée pendant les 8 premières semaines de traitement afin de déterminer si une adaptation de la dose est nécessaire. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont : hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire, protéinurie et effets gastro-intestinaux (douleur abdominale, inflammation des muqueuses, constipation, diarrhée et vomissements).

Une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients du groupe traité par le cabozantinib dans l’étude clinique pivot. Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu’à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu’à la première interruption de traitement.

Perforations et fistules

Des cas graves de perforations gastro-intestinales (GI) et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observées avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (par exemple maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus digestif, ou qui présentent des complications d’une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être attentivement évalués avant le début d’un traitement par le cabozantinib par la suite, ces patients doivent être surveillés de façon rapprochée afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d’abcès. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être interrompu chez les patients présentant une perforation IGI ou une fistule qui ne peut être prise en charge de façon appropriée.

Événements thromboemboliques

Des événements thromboemboliques veineux (dont des embolies pulmonaires) et artériels ont été observés avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque ou ayant des antécédents d’événements thromboemboliques. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un infarctus aigu du myocarde ou toute autre complication thromboembolique artérielle cliniquement significative.

Hémorragies

Des hémorragies sévères ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents de saignements sévères doivent faire l’objet d'une évaluation minutieuse avant d’initier un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une sévère une hémorragie sévère.

Complications de la cicatrisation des plaies

Des cas de complications de la cicatrisation des plaies ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une opération chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire. Après l'intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit être fondée sur l’observation d’une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des complications de la cicatrisation nécessitant une intervention médicale.

Hypertension

Des cas d’hypertension ont été observés avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l’instauration du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent faire l’objet d'une surveillance tensionnelle et être traités si nécessaire par un traitement antihypertenseur standard. La dose de cabozantinib doit être réduite si l’hypertension persiste malgré le traitement antihypertensif. Le cabozantinib doit être arrêté en cas d’hypertension sévère et persistante, malgré le traitement antihypertensif et la réduction de la dose de cabozantinib. En cas de crise hypertensive avérée, le traitement par cabozantinib doit être arrêté.

Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP)

Des cas de syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP ou syndrome main-pied) ont été observés avec le cabozantinib. Dans les cas de SEPP sévères, il faut envisager l’arrêt du traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib pourra être repris à une dose plus faible après résolution du SEPP à un grade 1.

Protéinurie

Des cas de protéinurie ont été observés avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être surveillé régulièrement pendant le traitement par cabozantinib. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes tels que des convulsions, des maux de tête, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales. Le traitement par cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent un LEPR.

Prolongation de l’intervalle QT

Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d’allongement de l’intervalle QT, chez les patients prenant des traitements antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes, une bradycardie ou une anomalie électrolytique. Pendant le traitement par cabozantinib, une surveillance régulière de l’ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésiémie) doit être envisagée.

Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4

Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique du cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4. L’administration concomitante du cabozantinib et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique du cabozantinib. Il faut donc éviter l’administration prolongée de puissants inducteurs du CYP3A4 avec le cabozantinib (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Substrats de la P-glycoprotéine

Dans un système de dosage bi-directionnel utilisant les cellules MDCK-MDRI, le cabozantinib a été un inhibiteur (CI50 = 7,0 µM), mais pas un substrat, des activités de transport de la P-glycoprotéine (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de mettre en garde les patients quant à la prise de substrats

de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de la MRP2

L’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est requise lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MRP2 (par ex. cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir rubrique 4.5).

Précautions liées aux excipients à effet notoire

Ce médicament ne doit pas être administré chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effet d’autres médicaments sur le cabozantinib

Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4

L’administration de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour pendant 27 jours à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté de 38 % l’exposition après une dose unique de cabozantinib (ASC : Aire Sous la Courbe). Par conséquent, la co-administration de puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par ex., ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromomycine, jus de pamplemousse) et du cabozantinib doit être envisagée avec prudence.

L’administration de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 31 jours à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77 % la concentration plasmatique après une dose unique de cabozantinib (ASC). La co-administration régulière de puissants inducteurs du CYP3A4 (par ex., phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et du cabozantinib doit donc être évitée.

Agents modifiant le pH gastrique

La co-administration d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) comme l’ésoméprazole (40 mg par jour pendant 6 jours) et d’une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur la concentration plasmatique decabozantinib (ASC). Aucune adaptation de la dose n’est requise en cas de co-administration d'agents modifiant le pH gastrique (par ex., IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.

Inhibiteurs de la MRP2

Les données in vitro démontrent que le cabozantinib est un substrat de la MRP2. L’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut donc entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de cabozantinib.

Agents chélateurs des sels biliaires

Les agents chélateurs des sels biliaires, comme la cholestyramine et le cholestagel, peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l’absorption (ou la réabsorption), pouvant potentiellement réduire son exposition (voir rubrique 5.2). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.

Effet du cabozantinib sur d’autres médicaments :

L’effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n’a pas été étudié. Sachant qu’un effet sur les contraceptifs ne peut être exclu, une méthode de contraception supplémentaire, telle qu’une méthode de contraception mécanique, est recommandée.

Substrats de la P-glycoprotéine (P-gp)

Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était inhibiteur (CI50 = 7,0 µM) de la P-gp, sans être un substrat de la P-gp. Il est donc possible que le cabozantinib augmente les concentrations plasmatiques des substrats de la P-gp co-administrés. Il convient donc de déconseiller aux patients d'utiliser des substrats de la P-gp (par ex., fexofénadine, aliskiren, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant leur traitement par cabozantinib.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en capacité de procréer/Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en capacité de procréer d’éviter toute grossesse pendant le traitement sous cabozantinib. Les partenaires de sexe féminin de patients de sexe masculin traités par cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexes masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Sachant que les contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme des « méthodes efficaces de contraception », ils doivent être utilisés avec une autre méthode, telle qu’une méthode de contraception mécanique (voir rubrique 4.5).

Grossesse

Aucune étude n’a été réalisée sur des femmes enceintes traitées par cabozantinib. Des études sur des animaux ont mis en évidence des effets embryo-fœtaux et tératogènes (voir rubrique 5.3). On ne connaît pas le risque potentiel pour l’homme. Le cabozantinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement avec ce composé.

Allaitement

On ne sait pas si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes doivent arrêter d’allaiter pendant le traitement par cabozantinib, et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.

Fertilité

On ne dispose d’aucune donnée sur la fertilité humaine. Les résultats de tolérance pré-clinique indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par cabozantinib (voir rubrique 5.3). Il est recommandé aux hommes et aux femmes en âge de procréer de prendre conseil afin d’envisager des stratégies de préservation de la fertilité avant de démarrer le traitement.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le cabozantinib a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des effets indésirables comme la fatigue et la faiblesse ont été associés au cabozantinib. La prudence est donc requise lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables graves les plus fréquents associés au cabozantinib sont : douleurs abdominales (3 %) épanchement pleural (3 %) diarrhée (2 %) et nausées (2 %). Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (présentés par au moins 25 % des patients), incluent : diarrhée

(74 %), fatigue (56 %), nausées (50 %), diminution de l’appétit (46 %), syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) (42 %), hypertension (37 %), vomissements (32 %), perte de poids (31 %) et constipation (25 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables sont classés dans le tableau 2 par système-organe MedDRA et par catégorie de fréquence.

Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1 000 à < 1/100). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : Effets indésirables rapportés avec le cabozantinib

Classe de système-organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Infections et infestations

 

Abcès

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections hématologiques

Anémie

 

 

et du système lymphatique

 

 

 

 

 

 

 

Affections endocriniennes

Hypothyroïdie

 

 

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et

Diminution de l’appétit,

déshydratation

 

de la nutrition

hypophosphatémie,

 

 

 

hypoalbuminémie,

 

 

 

hypomagnésiémie,

 

 

 

hyponatrémie,

 

 

 

hypokaliémie,

 

 

 

hyperkaliémie,

 

 

 

hypocalcémie,

 

 

 

hyperbilirubinémie

 

 

 

 

 

 

Affections du système

Dysgueusie, céphalées,

 

convulsion

nerveux

vertiges

 

 

 

 

 

 

Affections de l’oreille et du

 

acouphènes

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

Affections vasculaires

Hypertension

embolie pulmonaire

 

 

 

 

 

Affections respiratoires,

Dysphonie, dyspnée,

 

 

thoraciques et médiastinales

toux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Classe de système-organe

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-

Diarrhée, nausées,

douleur abdominale hautes,

Fistule anale,

intestinales

vomissements, stomatite,

reflux gastro-œsophagien,

pancréatite

 

constipation, douleurs

hémorroïdes

 

 

abdominales, dyspepsie

 

 

 

 

 

 

Affectations hépatobiliaires

 

 

Hépatite

 

 

cholestatique

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la peau et du

Syndrome

prurit, alopécie

tissu sous-cutané

d'érythrodysesthésie

 

 

 

palmo-plantaire, éruption

 

 

 

cutanée, sécheresse

 

 

 

cutanée

 

 

 

 

 

 

Affections

Douleurs des extrémités,

 

ostéonécrose de

musculo-squelettiques et

spasmes musculaires,

 

la mâchoire

systémiques

arthralgie

 

 

 

 

 

 

Affections du rein rénales et

Protéinurie

 

 

des voies urinaires

 

 

 

 

 

 

 

Troubles généraux et

Fatigue, inflammation des

œdème périphérique

 

anomalies au site

muqueuses, asthénie

 

 

d'administration

 

 

 

 

 

 

 

Investigations

Perte de poids, élévation

 

 

 

de ALT, AST et ALP

 

 

 

sériques, élévation de la

 

 

 

créatinine, élévation des

 

 

 

triglycérides,

 

 

 

hyperglycémie,

 

 

 

hypoglycémie,

 

 

 

lymphopénie,

 

 

 

neutropénie,

 

 

 

thrombocytopénie,

 

 

 

élévation des GGT,

 

 

 

élévation de l'amylase,

 

 

 

élévation du cholestérol

 

 

 

sanguin, élévation de la

 

 

 

lipase

 

 

 

 

 

 

Description d’effets indésirables sélectionnés

Les données pour les effets indésirables suivants sont issues de patients ayant reçu CABOMETYX à la dose de 60 mg par jour dans l’étude pivot portant sur le carcinome rénal avancé (section 5.1).

Perforations gastro-intestinales (GI)

Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées chez 0,9 % des patients traités par cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de Grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10 semaines. Des cas

de perforation d’issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

Fistules

Des cas de fistules ont été rapportés chez 1,2 % des patients (4/331) traités par cabozantinib, incluant 0,6% de cas de fistules anales (2/331). 1 cas était de Grade 3, les autres cas étaient de Grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines.

Hémorragies

L’incidence d’hémorragie sévère (Grade > 3) était de 2,1 % dans le groupe de patients traité par cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Des cas fatals d’hémorragie ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

Aucun cas de LEPR n’a été rapporté au cours de l’étude, mais des cas ont été rapportés dans d’autres

études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration (voir Annexe V).

4.9Surdosage

Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage par cabozantinib et les symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.

En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et des soins instaurés. Les paramètres cliniques, métaboliques et biologiques doivent être surveillés au moins une fois par semaine ou comme jugé pertinent d’un point de vue clinique, afin d’évaluer toute évolution possible. Les effets indésirables associés au surdosage seront traités de manière symptomatique.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC : L01 XE26.

Mécanisme d’action

Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l'angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L'activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases ; le cabozantinib été identifié comme inhibiteur de MET (récepteur du facteur de croissance hépatocytaire de nature protéique) et des récepteurs VEGF (facteur de croissance vasculaire endothélial). De plus, le cabozantinib inhibe d'autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.

Effets pharmacodynamiques

Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.

Électrophysiologie cardiaque

Une augmentation, par rapport au départ, de l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par cabozantinib (à une dose de 140 mg une fois par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d'un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n’a pas été accompagné d’un changement de la morphologie des ondes, ni du rythme cardiaques. Dans cette étude, aucun sujet traité par cabozantinib n’a présenté un QTcF > 500 ms confirmé ; il en a été de même pour les sujets traités par cabozantinib dans l’étude sur le carcinome à cellules rénales (CCR) (à une dose de 60 mg).

Efficacité et sécurité cliniques

Données cliniques dans le Carcinome à Cellules Rénales (CCR)

La sécurité et l'efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, en ouvert et multicentrique. Des patients (N=658) atteints d'un carcinome rénal avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de la tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (N=330) soit dans un groupe traité par l’évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d’autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. La survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) a été évaluée, par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité indépendant et une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers sujets randomisés. Les critères secondaires d'efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient similaires dans les groupes CABOMETYX et évérolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75 %) de 62 ans d'âge moyen. Soixante-et-onze pour cent (71 %) avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI ; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostic du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). Cinquante-quatre pour cent (54 %) des patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (entre 0,3 et 20,5) pour les patients du groupe CABOMETYX et de 4,4 mois (de 0,21

à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.

Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus (figure 1 et tableau 3). Une analyse intermédiaire sur la survie globale (OS) prévue initialement dans le protocole et réalisée en parallèle de l’analyse de la PFS n’a pas mis en évidence une différence pas statistiquement significative (HR = 0,68 (0,51 ; 0,90), p=0,006). Lors d’une analyse ultérieure non prévue initialement au protocole, une amélioration statistiquement significative de la survie globale (OS) a été démontrée pour les patients du groupe CABOMETYX par rapport aux patients du groupe évérolimus (médiane de 21,4 mois versus

16,5 mois ; HR = 0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003 ; figure 2).

Une analyse exploratoire de la PFS et de l’OS sur la population en Intention de Traiter (ITT) a montré des résultats homogènes en faveur de CABOMETYX par rapport à évérolimus dans les différents sous-groupes définis en fonction de : l’âge (< 65 ans vs. > 65 ans), le sexe, le groupe de risque MSKCC (favorable, intermédiaire, pauvre), le statut ECOG (0 vs 1), le délai entre le diagnostic et la randomisation dans l’étude (< 1 an vs. > 1 an), le statut MET de la tumeur (haut versus bas

vs. inconnu), les métastases osseuses (absence vs. présence), les métastases viscérales (absence vs. présence), métastases viscérales et osseuses (absence vs. présence), nombre de traitements

antérieurs par VEGFR-TKI (1 vs. > 2), la durée du premier traitement par VEGFR-TKI (< 6 mois vs. > 6 mois).

Les résultats sur le taux de réponses objectives sont présentés dans le tableau 4.

Figure 1 : Courbe de Kaplan Meier de la Survie Sans Progression (PFS) – Évaluation radiologique par un comité indépendant (375 premiers patients randomisés)

iv a l

1 .0

0 .9

S u rv

0 .8

ee

 

-nfr

0 .7

 

(%)

0 .6

io

r PFS

 

ess

0 .5

 

org

0 .2

ility Probabilité

Pof

0 .4

0 .3

 

b a b

0 .1

P r o

0 .0

 

 

Nombre de

Patients encoreNo. atàRiskrisque :

CABOMETYXCABOMETYX

ÉvérolimusEverolimus

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

M o Moisn th s

 

 

 

Tableau 3 : Résultats sur la PFS (Évaluation radiologique par un comité indépendant)

 

 

 

Population principale d'analyse de la PFS

Population en intention de traiter

Critère d’évaluation

 

CABOMETYX

Évérolimus

CABOMETYX

Évérolimus

 

 

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

PFS médiane (IC à

 

7,4 (5,6 ; 9,1)

3,8 (3,7 ; 5,4)

7,4 (6,6 ; 9,1)

3,9 (3,7 ; 5,1)

95 %), mois

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HR (IC à

 

 

0,58 (0,45 ; 0,74), p<0,0001

0,51 (0,41 ; 0,62), p<0,0001

95 %), valeur

 

 

 

 

 

 

1 test de log-rank stratifié

 

 

 

 

Figure 2 : Courbe de Kaplan-Meier de la survie globale

P r o Probabilitéb a b ility o f OSv e(%)ra ll S u r v iv a l

1 .0 0 .9 0 .8 0 .7 0 .6 0 .5 0 .4 0 .3 0 .2 0 .1 0 .0

CABOMETYX C A B O M E T Y X

Everolimusv e ro lim u s

Nombre de Patients encore

CABOMETYX Évérolimus

à risque :

 

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

Mois

 

 

 

 

 

 

 

 

M o n th s

 

 

 

 

 

Tableau 4 : Résultats sur l’ORR (Evaluation radiologique par un comité indépendant et un investigateur)

 

Population principale d'analyse de la PFS

Population en intention de traiter

Critère d'évaluation

CABOMETYX

Évérolimus

CABOMETYX

Évérolimus

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

ORR (réponses

17 % (13 %, 22 %)

3% (2 %, 6 %)

24 % (19 %, 29 %)

4 % (2 %, 7 %)

partielles

 

 

 

 

uniquement)

 

 

 

 

(IC95 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valeur p1

 

p< 0,0001

p< 0,0001

Réponse partielle

17 %

3 %

24 %

4 %

Délai médian jusqu'à

1,91 (1,6 ; 11,0)

2,14 (1,9 ; 9,2)

1,91 (1,3 ; 9,8)

3,50 (1,8 ; 5,6)

la première réponse,

 

 

 

 

mois (IC 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Stabilité de la maladie

65 %

62 %

63 %

63 %

comme meilleure

 

 

 

 

réponse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Progression de la

12 %

27 %

9 %

27 %

maladie comme

 

 

 

 

meilleure réponse

 

 

 

 

1 test du chi carré (χ²)

 

 

 

 

Population pédiatrique

L’Agence européenne du médicament a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec le cabozantinib dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique pour le traitement du carcinome rénal et du carcinome rénal pelvien (à l'exception du néphroblastome, du néphroblastomatose, du sarcome à cellules claires, du néphrome mésoblastique, du carcinome médullaire rénal et de la tumeur rhabdoïde du rein) (voir rubrique 4.2. pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Suite à l'administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib ont été atteintes entre 2 et 3 heures post-dose. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après l'administration, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.

L’administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours a donné lieu à une accumulation approximative moyenne de cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l'ASC) par rapport à l'administration d'une dose unique ; l'état stable est atteint vers le 15ème jour.

Un repas riche en graisses a augmenté modérément les valeurs Cmax et ASC (respectivement 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains auxquels une seule dose de 140 mg de cabozantinib avait été administrée par voie orale. On ne dispose d’aucune information quant à l’effet précis de la nourriture quand elle est prise 1 heure avant l’administration de cabozantinib.

La bioéquivalence entre les formulations gélules et comprimés de cabozantinib n'a pu être établie après administration d’une dose unique de 140 mg chez des sujets sains. Une augmentation de 19% du Cmax de la formulation comprimé (CABOMETYX) versus la formulation en gélule

(COMETRIQ) a été observée. Une différence de moins de 10% dans l’ASC a été observée entre les deux formulations (comprimé (CABOMETYX) et gélule (COMETRIQ).

Distribution

Le cabozantinib se lie fortement aux protéines in vitro dans le plasma humain (99,7 %). L’analyse pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution (Vz) d’environ 319 L (SE : ± 2,7 %). La liaison aux protéines n'a pas été modifiée chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

Biotransformation

Le cabozantinib a été métabolisé in vivo. Quatre métabolites étaient présents dans le plasma à des expositions (ASC) supérieures à 10 % du produit-mère : oxyde XL184-N, produit de clivage d’amide XL184, sulfate monohydroxylé XL184 et sulfate 6-déméthyl, produit de clivage d’amide. Deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d’amide XLI84) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d’inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l'exposition totale liée au médicament.

Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4 in vitro, puisque des anticorps neutralisants du CYP3A4 inhibe la formation du métabolite oxyde XLI84 N de plus de 80 % dans une incubation de microsomes hépatiques humains (MHH), catalysée par NADPH ; en revanche, les anticorps neutralisants de CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2CI9, CYP2D6 et CYP2EI n’ont aucun effet sur la formation des métabolites du cabozantinib. Un anticorps neutralisant du CYP2C9 a eu un effet minime sur la formation des métabolites du cabozantinib (à savoir une réduction inférieure à 20 %).

Élimination

Dans une analyse PK de population du cabozantinib utilisant des données collectées auprès de 318 patients atteints de CCR et de 63 volontaires sains après l’administration orale de dose de 60 mg, 40 mg et 20 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d’environ 99 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l’état stable a été estimée à 2,2 L/h. Au cours d’une période de collecte de 48 jours après une dose unique de 14C-cabozantinib administrée à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés dans les selles (54 %) et dans les urines (27 %).

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Insuffisance rénale

Les résultats obtenus dans une étude sur des patients souffrant d’insuffisance rénale montrent que les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique, la Cmax et l'ASC0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (IC 90 % pour une Cmax de 91,60 % à 155,51 % ; ASC0-inf de 98,79 % à 171,26 %), ainsi que de 2 % et de 6-7 % plus élevés (IC 90 % pour une Cmax de 78,64 % à 133,52 % ; ASC0-inf de 79,61 % à

140,11 %), pour des patients atteints d’insuffisance rénale modérée comparés à des patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique

Les résultats obtenus dans une étude sur des patients souffrant d’insuffisance hépatique montrent que l’exposition (ASC0-inf) a augmenté respectivement de 81 % et de 63 % chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (IC 90 % pour une ASC0-inf de 121,44 % à 270,34 % pour l’insuffisance légère et de 107,37 % à 246,67 % pour l’insuffisance modérée). Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés.

Origine ethnique

Une analyse PK de population n’a identifié aucune différence cliniquement significative de la PK du cabozantinib en fonction de l’origine ethnique.

5.3Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables non observés au cours des études cliniques, mais constatés chez l’animal à des niveaux d’exposition comparables à ceux utilisés pour l’homme et pouvant avoir une implication clinique sont les suivants :

Chez le rat et le chien, dans des études de toxicité à doses répétées d’une durée maximale de 6 mois, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus digestif, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, le rein, les glandes surrénales et les tissus de l’appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l’exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.

Le cabozantinib n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors d’une batterie standard de tests de génotoxicité. Le cabozantinib n’a pas été cancérigène dans un modèle murin rasH2 avec un niveau d’exposition légèrement supérieur par rapport à l’exposition prévue chez l’homme lors du traitement

Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez les mâles et les femelles. En outre, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux d’exposition inférieurs aux niveaux de l’exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.

Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un œdème fœtal, une fente palatine/labiale, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des changements des tissus mous fœtaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence fœtale accrue de malformations totales. La NOAEL de la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l'exposition clinique humaine à une dose thérapeutique prévue.

De jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) auxquels le cabozantinib a été administré ont présenté une augmentation des globules blancs, une diminution de l’hématopoïèse, un appareil reproducteur féminin prepubère /immature (sans ouverture vaginale retardée), des anomalies dentaires, une diminution de la minéralité et de la densité osseuses, une pigmentation du foie et une hyperplasie lymphoïde des ganglions. Les résultats observés sur l'utérus/les ovaires et la diminution de l'hématopoïèse se sont révélés transitoires, tandis que les effets sur les paramètres

osseux et la pigmentation hépatique ont été persistants. L’évaluation chez les jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de moins de 2 ans) a montré des effets similaires, mais avec une sensibilité accrue à la toxicité du cabozantinib plus élevée à doses comparables

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Lactose anhydre

Hydroxypropyl cellulose

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Enrobage pelliculé

Hypromellose 2910

Dioxyde de titane

Triacétine

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes en PVC/PCTFE avec revêtement en papier d'aluminium enfonçable, contenant chacune 7 comprimés pelliculés. Chaque boîte contient 4 plaquettes de 28 comprimés pelliculés.

Flacon en HDPE avec fermeture sécurité enfant en polypropylène. Chaque flacon contient trois capsules déshydratantes de gel de silice. Chaque flacon contient 30 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt France

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

CABOMETYX 20 mg, comprimé pelliculé

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg, comprimé pelliculé

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg, comprimé pelliculé

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments : http://www.ema.europa.eu/.

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