Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Résumé des caractéristiques du produit - L01DB

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Caelyx 2 mg/ml solution à diluer pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Un ml de Caelyx contient 2 mg de chlorhydrate de doxorubicine sous une forme liposomale pégylée.

Caelyx, une formulation liposomale, est composé de chlorhydrate de doxorubicine encapsulé dans des liposomes comprenant en surface du méthoxypolyéthylène glycol (MPEG). Ce procédé est connu sous le nom de pégylation et protège les liposomes d'une détection par le système phagocytaire mononucléaire (SPM), ce qui augmente leur durée de présence dans le sang.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer pour perfusion

La suspension est stérile, translucide et rouge.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Caelyx est indiqué :

-En monothérapie chez les patients ayant un cancer du sein métastatique, avec un risque cardiaque augmenté.

-Dans le traitement d’un cancer ovarien à un stade avancé chez les femmes après l’échec d’une chimiothérapie de première intention à base de platine.

-En association avec le bortézomib pour le traitement du myélome multiple en progression chez les patients qui ont reçu au moins un traitement antérieur et qui ont déjà subi ou qui sont inéligibles pour une greffe de moelle osseuse.

-Dans le traitement du Sarcome de Kaposi (SK) associé au SIDA chez des patients ayant un faible taux de CD4 (< 200 lymphocytes CD4/mm3) et présentant des lésions cutanéo-muqueuses ou viscérales étendues. Caelyx peut être utilisé en tant que chimiothérapie systémique de première intention, ou comme chimiothérapie de seconde intention chez des patients présentant un sarcome de Kaposi associé au Sida dont la maladie a progressé malgré une chimiothérapie préalable, comprenant au moins deux des agents suivants : alcaloïdes de la pervenche, bléomycine et doxorubicine conventionnelle (ou autre anthracycline), ou chez des patients qui y furent intolérants.

4.2Posologie et mode d'administration

Caelyx doit uniquement être administré sous le contrôle d’un médecin qualifié dans l’administration d’agents cytotoxiques.

Caelyx présente des propriétés pharmacocinétiques spécifiques et ne doit pas être remplacé par d’autres formulations de chlorhydrate de doxorubicine.

Posologie

Cancer du sein/Cancer de l’ovaire

Caelyx est administré par voie intraveineuse à la dose de 50 mg/m² une fois toutes les 4 semaines tant qu’il n’y a pas de progression de la maladie et que le traitement est bien toléré par le patient.

Myélome multiple

Caelyx est administré à 30 mg/m2 au 4ème jour du traitement, lors d’un cycle de 3 semaines par bortézomib, en perfusion de 1 heure administrée immédiatement après la perfusion de bortézomib. Le traitement par bortézomib consiste en une dose de 1,3 mg/m2 à J1, J4, J8 et J11 toutes les 3 semaines. L'administration doit être répétée aussi longtemps que les patients présentent une réponse satisfaisante et une bonne tolérance au traitement. L’administration à J4 des deux produits peut être retardée jusqu’à 48 heures si médicalement nécessaire. Les doses de bortézomib devront être espacées d’au moins 72 heures.

SK associé au SIDA

Caelyx est administré par voie intraveineuse à la dose de 20 mg/m2 toutes les deux à trois semaines. Eviter les intervalles inférieurs à 10 jours car on ne peut écarter le risque d'accumulation du médicament et de toxicité accrue. Le traitement des patients pendant deux à trois mois est recommandé afin d'obtenir une réponse thérapeutique. Poursuivre le traitement autant qu'il est nécessaire pour maintenir une réponse thérapeutique.

Pour tous les patients

Si le patient présente des symptômes ou signes précoces de réactions à la perfusion (voir

rubriques 4.4 et 4.8), interrompre immédiatement la perfusion, donner des prémédications appropriées (antihistaminique et/ou corticoïde à action immédiate) et recommencer à une vitesse plus faible.

Recommandations pour la modification de dose de Caelyx

Pour prendre en charge les effets indésirables tels que l’érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP), la stomatite ou la toxicité hématologique, la dose peut être réduite ou retardée. Des recommandations pour la modification de dose de Caelyx secondaire à ces effets indésirables sont fournies dans les tableaux ci-dessous. Les grades de toxicité dans ces tableaux sont définis selon l'échelle du National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Les tableaux pour l’EPP (Tableau 1) et la stomatite (Tableau 2) fournissent le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques dans le traitement du cancer du sein ou de l’ovaire (modification du cycle de traitement recommandé de 4 semaines) : si ces toxicités surviennent chez les patients ayant un SK associé au SIDA, le cycle de traitement recommandé de 2 à 3 semaines peut être modifié d’une manière similaire.

Le tableau de la toxicité hématologique (Tableau 3) fournit le schéma thérapeutique suivi pour la modification de dose lors des études cliniques uniquement dans le traitement du cancer du sein ou de l’ovaire. La modification de dose chez les patients ayant un SK-SIDA est présentée dans la

rubrique 4.8.

Tableau 1. Erythrodysesthésie palmo-plantaire

Tableau 3. Toxicité hématologique (PN ou plaquettes) – prise en charge des patients avec cancer du sein ou de l’ovaire

Pour les patients atteints de myélome multiple traités par Caelyx en association avec le bortézomib qui présentent une EPP ou une stomatite, la dose de Caelyx doit être modifiée comme décrit dans les Tableaux 1 et 2 ci-dessus, respectivement. Le tableau 4 ci-dessous fournit le schéma thérapeutique suivi pour les autres modifications de dose lors des études cliniques dans le traitement du myélome multiple chez les patients recevant Caelyx en association avec le bortézomib. Pour plus de détails sur le mode d'administration et les ajustements de dose du bortézomib, voir le RCP du bortézomib.

Tableau 4. Ajustements de dose pour le traitement par l'association Caelyx + bortézomib - patients avec myélome multiple

* pour plus d'informations sur l'administration et les ajustements de dose du bortézomib, voir le RCP du bortézomib

Insuffisance hépatique

Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx déterminés chez un faible nombre de patients avec des taux de bilirubine totale élevés ne diffèrent pas de ceux des patients avec une bilirubine totale normale ; cependant, tant que plus d’expérience n’a pas été recueillie, la posologie de Caelyx chez des patients ayant une fonction hépatique altérée doit être diminuée, basé sur l’expérience des études cliniques dans le cancer du sein et de l’ovaire : à l’initiation du traitement, si la bilirubine est

entre 1,2 – 3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 25 %. Si la bilirubine est > 3,0 mg/dl, la première dose est diminuée de 50 %. Si le patient tolère la première dose sans augmentation de la bilirubine sérique ou des enzymes hépatiques, la dose du cycle 2 peut être augmentée au niveau de dose suivant, c’est-à-dire, si elle était réduite de 25 % pour la première dose, augmenter à une dose complète pour le cycle 2 ; si elle était réduite de 50 % pour la première dose, augmenter à 75 % de la dose complète pour le cycle 2. La posologie peut être augmentée à la dose complète pour les cycles suivants si elle est tolérée. Caelyx peut être administré chez les patients avec des métastases hépatiques et une élévation associée de la bilirubine et des enzymes hépatiques jusqu’à 4 x la limite supérieure normale. Avant l’administration de Caelyx, évaluer la fonction hépatique en utilisant des tests de laboratoire cliniques conventionnels tels que ASAT/ALAT, phosphatase alcaline, et bilirubine.

Insuffisance rénale

La doxorubicine étant métabolisée par le foie et excrétée dans la bile, aucune modification de la posologie ne devrait être nécessaire. Les données pharmacocinétiques de population (clairance de la créatinine testée sur l’intervalle de 30 – 156 ml/min) démontrent que la clairance de Caelyx n’est pas influencée par la fonction rénale. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Patients splénectomisés avec un SK associé au SIDA

En l’absence d'expérience clinique chez les patients qui ont été splénectomisés, le traitement par Caelyx n’est pas recommandé.

Population pédiatrique

L’expérience chez les enfants est limitée. L’utilisation de Caelyx n’est pas recommandée chez les patients de moins de 18 ans.

Personnes âgées

L’analyse de population démontre que l’âge sur l’intervalle testé (21 – 75 ans) n’altère pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx.

Mode d’administration

Caelyx est administré par perfusion intraveineuse. Pour toute instruction supplémentaire concernant la préparation et les précautions particulières lors de la manipulation, voir rubrique 6.6.

Ne jamais administrer Caelyx sous forme de bolus ou de solution non diluée. Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de Caelyx sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/ml) afin d’obtenir une meilleure dilution et de minimiser le risque de thrombose et d'extravasation. La perfusion peut être faite par une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtres en ligne. Caelyx ne doit pas être administré par voie sous-cutanée ou intramusculaire (voir rubrique 6.6).

Pour des doses < 90 mg : diluer Caelyx dans 250 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion.

Pour des doses 90 mg : diluer Caelyx dans 500 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion.

Cancer du sein/Cancer de l’ovaire/Myélome multiple

Afin de minimiser le risque de réactions à la perfusion, la dose initiale est administrée à une vitesse inférieure à 1 mg/minute. Si aucune réaction à la perfusion n’est observée, les perfusions ultérieures de Caelyx peuvent être administrées sur une période de 60 minutes.

Chez les patients présentant une réaction à la perfusion, le schéma de perfusion doit être modifié de la façon suivante :

5 % de la dose totale doit être perfusée lentement pendant les 15 premières minutes. Si la perfusion est tolérée sans réaction, la vitesse de perfusion peut alors être doublée pour les 15 minutes suivantes. Si elle est bien tolérée, la perfusion de la quantité restante peut être alors poursuivie pendant les

60 minutes suivantes, soit une durée totale de perfusion de 90 minutes.

SK associé au SIDA

La dose de Caelyx est diluée dans 250 ml de glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion et administrée en perfusion intraveineuse sur 30 minutes.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Caelyx ne doit pas être utilisé pour traiter le SK associé au SIDA qui pourrait être traité efficacement par un traitement local ou systémique par l'interféron alpha.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Compte tenu des différences entre le profil pharmacocinétique et les schémas de doses, Caelyx ne doit pas être remplacé par d’autres formulations à base de chlorhydrate de doxorubicine.

Toxicité cardiaque

Il est recommandé que tous les patients traités par Caelyx soient soumis à une surveillance de l'ECG de façon régulière et fréquente. Des modifications transitoires de l'ECG telles un aplatissement de l'onde T, un sous-décalage du segment S-T et des arythmies bénignes, ne justifient pas l'interruption du traitement par Caelyx. En revanche, une réduction du complexe QRS est considérée comme plus significative d'une cardiotoxicité. Dans ce cas, le test de référence des atteintes myocardiques par les anthracyclines, c'est-à-dire la biopsie endomyocardique, doit être envisagé.

De manière plus spécifique que par l'ECG, la fonction cardiaque peut être évaluée et surveillée par la mesure de la fraction d'éjection systolique du ventricule gauche par échographie ou, de préférence, par angiographie multiplane (MUGA). Ces tests doivent être pratiqués régulièrement avant le début du traitement par Caelyx et répétés périodiquement pendant le traitement. L'évaluation de la fonction ventriculaire gauche est requise avant chaque nouvelle administration de Caelyx lorsque la dose cumulée individuelle d’anthracycline excède 450 mg/m2.

Les tests et méthodes de surveillance de la fonction cardiaque mentionnés ci-dessus relatifs au suivi d'un traitement par les anthracyclines doivent être utilisés dans l'ordre suivant : ECG, mesure de la fraction d'éjection du ventricule gauche, biopsie endomyocardique. Si l'un de ces tests révèle une atteinte cardiaque possible par Caelyx, il convient de mettre soigneusement en balance le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque d’une atteinte myocardique.

Chez les patients ayant une pathologie cardiaque nécessitant un traitement, n’administrer Caelyx que lorsque le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque encouru.

Prendre des précautions chez les patients souffrant d'une insuffisance cardiaque et traités par Caelyx.

Lorsqu'une cardiomyopathie est suspectée, c'est-à-dire que la fraction d'éjection ventriculaire gauche a diminué de façon substantielle par rapport aux valeurs de pré-traitement, et/ou que la fraction d'éjection ventriculaire gauche est plus basse que la valeur pronostique attendue (par exemple < 45 %), une biopsie endomyocardique est à envisager et il convient de mettre soigneusement en balance le bénéfice de la poursuite du traitement et le risque de provoquer une lésion cardiaque irréversible.

Une insuffisance cardiaque congestive due à une cardiomyopathie peut survenir brutalement, sans modification préalable de l'ECG, et peut aussi s'observer plusieurs semaines après l'arrêt du traitement.

Des précautions doivent être prises chez les patients ayant déjà reçu d'autres anthracyclines. La dose totale de chlorhydrate de doxorubicine doit également prendre en compte tout traitement préalable (ou concomitant) par des composés cardiotoxiques tels que d'autres anthracyclines/anthraquinones ou par exemple le 5-fluorouracile. La toxicité cardiaque peut également survenir pour des doses cumulées d’anthracycline inférieures à 450 mg/m² chez les patients avec une irradiation médiastinale préalable ou chez ceux recevant un traitement concomitant par cyclophosphamide.

Le profil de tolérance cardiaque du dosage recommandé dans le cancer du sein et de l’ovaire (50 mg/m²) est similaire au profil du dosage de 20 mg/m² chez les patients ayant un SK-SIDA (voir rubrique 4.8).

Myélosuppression

De nombreux patients traités par Caelyx présentent une myélosuppression avant traitement due à des facteurs tels que leur infection préexistante par le VIH ou les nombreux traitements associés ou préalables, ou des tumeurs impliquant la moelle osseuse. Dans une étude clinique pivot chez des patients avec un cancer ovarien traité avec une dose de 50 mg/m², la myélosuppression était généralement faible à modérée, réversible, et n’était pas associée à des épisodes d’infection neutropénique ou de septicémie. De plus, dans une étude clinique contrôlée de Caelyx vs. topotécan, l’incidence de la septicémie liée au traitement était substantiellement plus faible chez les patients avec cancer ovarien traités par Caelyx comparée au groupe de traitement topotécan. De même chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique recevant Caelyx en première ligne, une faible incidence de myélosuppression a été observée. Contrairement à l’expérience chez les patients avec cancer du sein ou de l’ovaire, la myélosuppression semble être l’effet indésirable dose-limitant chez les patients avec SK-SIDA (voir rubrique 4.8). En raison du risque potentiel de myélosuppression, des numérations formule sanguine/plaquettes doivent être pratiquées fréquemment pendant la durée du traitement par Caelyx et, au minimum, avant chaque administration de Caelyx.

Une myélosuppression sévère et persistante peut entraîner une surinfection ou des hémorragies.

D'après les études cliniques contrôlées chez les patients avec SK-SIDA versus l'association bléomycine/vincristine, il semble que les infections opportunistes soient plus fréquentes lors du traitement par Caelyx. Patients et médecins doivent être informés de cette plus grande incidence et prendre les mesures nécessaires.

Hémopathies malignes secondaires

Comme avec d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine. En conséquence, tout patient traité par de la doxorubicine devrait faire l’objet d’un suivi hématologique.

Tumeurs secondaires de la cavité buccale

De très rares cas de cancers secondaires de la cavité buccale ont été observés chez les patients exposés à Caelyx durant une longue période (supérieure à un an) ou ayant reçu une dose cumulée de Caelyx supérieure à 720 mg/m2. Des cas de cancers secondaires de la cavité buccale ont été diagnostiqués à la fois en cours de traitement par Caelyx et jusqu’à 6 ans après la dernière dose. Les patients doivent être examinés à intervalles réguliers à la recherche d’ulcération de la cavité buccale ou de toute gêne buccale qui pourrait indiquer un cancer secondaire de la cavité buccale.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions sérieuses et engageant parfois le pronostic vital liées à la perfusion, caractérisées par des réactions de type allergique ou anaphylactoïde, avec des symptômes tels que asthme, bouffée de chaleur, rash urticarien, douleur thoracique, fièvre, hypertension, tachycardie, prurit, sueurs, souffle court, œdème de la face, frissons, douleur dorsale, oppression thoracique et de la gorge et/ou hypotension pouvant survenir dans les minutes qui suivent le début de la perfusion de Caelyx. Des convulsions liées aux réactions à la perfusion ont été très rarement observées (voir rubrique 4.8). Un arrêt temporaire de la perfusion sans traitement additionnel résout habituellement ces symptômes.

Cependant, les médicaments traitant ces symptômes (par exemple anti-histaminiques, corticoïdes, adrénaline et anticonvulsivants), ainsi qu’un équipement d’urgence doivent être disponibles pour une utilisation immédiate. Chez la plupart des patients le traitement peut être poursuivi après la disparition de tous les symptômes, sans réapparition. Les réactions liées à la perfusion réapparaissent rarement après le premier cycle de traitement. Afin de minimiser le risque de réactions liées à la perfusion, la dose initiale doit être administrée à une vitesse inférieure ou égale à 1 mg/minute (voir rubrique 4.2).

Patients diabétiques

A noter que chaque flacon de Caelyx contient du saccharose et est administré dans du glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion.

Pour les événements indésirables fréquents ayant nécessité une modification des doses ou un arrêt de l'administration, voir rubrique 4.8.

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec Caelyx, bien que des études de phase II en association avec des agents de chimiothérapie conventionnels ont été conduites chez des patients avec des tumeurs gynécologiques. Prendre des précautions lors de l'utilisation concomitante de médicaments connus pour leur interaction avec le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel. Caelyx, comme d'autres spécialités à base de chlorhydrate de doxorubicine, peut potentialiser la toxicité d'autres médicaments anticancéreux. Pendant les études cliniques chez les patients avec tumeur solide (comprenant les sous-groupes cancer du sein et de l’ovaire) qui ont reçu simultanément du cyclophosphamide ou des taxanes, aucune nouvelle toxicité additive n’a été notée. Chez les patients avec SIDA, une aggravation des cystites hémorragiques induites par le cyclophosphamide et une augmentation de l'hépatotoxicité de la 6-mercaptopurine ont été rapportées avec le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel. Toute association avec d'autres agents cytotoxiques, en particulier les agents myélotoxiques, doit faire l'objet d'une surveillance attentive.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le chlorhydrate de doxorubicine est susceptible d’être à l’origine de malformations graves pour l’enfant lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Par conséquent, Caelyx ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins d’une nécessité absolue.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse si elles, ou leur partenaire, sont traitées par Caelyx et dans les six mois suivant la fin du traitement par Caelyx (voir rubrique 5.3).

Allaitement

On ne dispose pas de données sur l’excrétion de Caelyx dans le lait maternel. Du fait que de nombreux médicaments, comprenant les anthracyclines, sont excrétés dans le lait maternel, et en raison de la potentialité d’effets indésirables sérieux chez l’enfant allaité, les femmes doivent donc interrompre l’allaitement avant de débuter le traitement par Caelyx. Il est recommandé aux femmes infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant afin d’éviter le risque de transmission postnatale du VIH.

Fertilité

L’effet du chlorhydrate de doxorubicine sur la fertilité humaine n’a pas été évalué (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Caelyx n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, lors des études cliniques effectuées à ce jour, étourdissements et somnolence ont quelquefois été associés à la prise de Caelyx (< 5 %). Les patients présentant ces troubles doivent éviter de conduire des véhicules et d’utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques réalisées dans le cancer du sein et de l’ovaire (50 mg/m² toutes

les 4 semaines), l’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l’érythrodysesthésie palmo- plantaire (EPP). L’incidence globale d’EPP rapportée était de 44,0 %-46,1 %. Ces effets étaient généralement légers, les cas sévères (grade 3) sont rapportés dans 17 %-19,5 % des cas. L’incidence des cas affectant le pronostic vital (grade 4) était inférieure à 1 %. Les EPP ont peu fréquemment conduit à un arrêt définitif du traitement (3,7 %-7,0 %). L’EPP est caractérisée par une éruption cutanée douloureuse maculo-érythémateuse. Cet effet apparaît généralement après deux ou trois cycles de traitement. Une amélioration survient habituellement en une à deux semaines, et dans certains cas, la disparition complète des symptômes peut prendre jusqu’à 4 semaines voire plus. De la pyridoxine à la dose de 50-150 mg par jour associée à des corticoïdes a été utilisée pour la prophylaxie et le traitement de l’EPP, toutefois ce traitement n’a pas été évalué pendant les études de phase III. Afin de prévenir et traiter l’EPP, les patients peuvent effectuer des bains d’eau froide (applications, bains ou natation), ceci afin de maintenir au froid les pieds et les mains en évitant l’exposition à la chaleur et l’eau chaude. Toute compression des extrémités doit être évitée (pas de chaussettes, de gants ou de chaussures trop serrées). L’EPP semble principalement liée au schéma thérapeutique et peut être réduite en espaçant l’intervalle de dose de 1 à 2 semaines supplémentaires (voir rubrique 4.2). Cependant, chez certains patients cette réaction peut être sévère et invalidante et nécessiter l’arrêt du traitement. Les autres effets les plus fréquemment rapportés dans les sous-groupes cancer du sein ou de l’ovaire étaient stomatites/mucites et nausées, alors que dans le sous-groupe SK-SIDA (20 mg/m² toutes les 2 semaines) il s’agissait de myélosuppressions (surtout leucopénies) (voir SK-SIDA). Une EPP a été rapportée chez 16 % des patients atteints de myélome multiple traités par l'association Caelyx + bortézomib. Une EPP de grade 3 a été rapportée chez 5 % des patients. Aucune EPP de grade 4 n'a été rapportée. Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (survenus pendant le traitement et imputés à celui-ci) sous l’association Caelyx + bortézomib étaient les

suivants : nausées (40 %), diarrhée (35 %), neutropénie (33 %), thrombopénie (29 %), vomissements (28 %), fatigue (27 %) et constipation (22 %).

Cancer du sein

Lors d’une étude clinique de phase III (I97-328), 509 patients avec un cancer du sein avancé n’ayant pas reçu de chimiothérapie préalable pour leur maladie métastatique, ont été traités par Caelyx (n=254) à la dose de 50 mg/m² toutes les 4 semaines ou par doxorubicine (n=255) à la dose de

60 mg/m² toutes les 3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquents ont été plus souvent rapportés dans le sous-groupe doxorubicine que dans le sous-groupe Caelyx : nausée (53 % vs. 37 % ; grade 3/4 5 % vs. 3 %), vomissement (31 % vs. 19 % ; grade 3/4 4 % vs. < 1 %), alopécie quelle que soit la sévérité (66 % vs. 20 %), alopécie significative (54 % vs. 7 %) et neutropénie (10 % vs. 4 % ; grade 3/4 8 % vs. 2 %).

Mucites (23 % vs. 13 % ; grade 3/4 4 % vs. 2 %) et stomatites (22 % vs. 15 % ; grade 3/4 5 % vs. 2 %) ont été rapportées plus fréquemment avec Caelyx qu’avec doxorubicine. La durée moyenne de l’effet indésirable sévère (grade 3/4) le plus fréquent dans les deux groupes était inférieure ou égale à

30 jours. Voir Tableau 5 pour la liste complète des effets indésirables rapportés chez les patients traités par Caelyx.

L’incidence des effets hématologiques mettant en jeu le pronostic vital (grade 4) était < 1,0 % et une septicémie était rapportée chez 1 % des patients. Un apport en facteur de croissance ou une transfusion a été nécessaire chez respectivement 5,1 % et 5,5 % des patients (voir rubrique 4.2).

Des anomalies biologiques de la fonction hépatique cliniquement significatives (grade 3 et 4) avec élévation de la bilirubine totale, ASAT et ALAT ont été rapportées chez respectivement 2,4 %, 1,6 % et < 1 % des patients du groupe Caelyx. Aucune élévation de la créatinine sérique cliniquement significative n’a été rapportée.

Tableau 5. Effets indésirables liés au traitement et rapportés dans les études cliniques dans le cancer du sein (50 mg/m2 toutes les 4 semaines) (patients traités par Caelyx) par sévérité, classe de systèmes d’organes et termes préférentiels MedDRA

Très fréquent ( 1/10) ; Fréquent ( 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

* érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains pieds).

Cancer de l’ovaire

512 patientes avec un cancer de l’ovaire (sous-groupe parmi 876 patients ayant une tumeur solide) ont été traitées avec Caelyx à la dose de 50 mg/m² au cours des études cliniques. Voir Tableau 6 pour les effets indésirables rapportés chez les patients traités par Caelyx.

Tableau 6. Effets indésirables liés au traitement et rapportés dans les études cliniques dans le cancer de l’ovaire (50 mg/m2 toutes les 4 semaines) (patients traités par Caelyx) par sévérité, classe de systèmes d’organes et termes préférentiels MedDRA

Très fréquent ( 1/10) ; Fréquent ( 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

Affections hématologiques et du système lymphatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

* érythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains pieds).

La myélosuppression était généralement légère ou modérée et gérable. La septicémie liée à la leucopénie a été rarement observée (< 1 %). Le recours à un facteur de croissance a été rarement nécessaire (< 5 %) et le recours à la transfusion a été nécessaire chez approximativement 15 % des patients (voir rubrique 4.2).

Dans un sous-groupe de 410 patientes avec un cancer de l’ovaire, les anomalies de laboratoire cliniquement significatives pendant les études cliniques avec Caelyx comprenaient des augmentations de la bilirubine totale (habituellement chez les patientes avec des métastases hépatiques) (5 %) et des taux de créatinine sérique (5 %). Les augmentations des ASAT étaient rapportées moins fréquemment (< 1 %).

Patients ayant une tumeur solide : dans une large cohorte de 929 patients ayant des tumeurs solides (comprenant le cancer du sein et le cancer de l’ovaire) majoritairement traités à la dose de 50 mg/m² toutes les 4 semaines, le profil de tolérance et l’incidence des effets indésirables sont comparables à ceux des patients traités dans les études pivot dans le cancer du sein et le cancer de l’ovaire.

Myélome multiple

Dans un essai clinique de phase III, sur 646 patients atteints de myélome multiple qui ont reçu au moins un traitement antérieur, 318 patients ont été traités par l'association de Caelyx 30 mg/m2, en perfusion intraveineuse d'une heure administrée le 4ème jour après le bortézomib qui est administré à 1,3 mg/m² à J1, J4, J8 et J11, toutes les trois semaines ou par le bortézomib en monothérapie. Voir le Tableau 7 pour les événements indésirables rapportés chez ≥ 5 % des patients traités par l'association Caelyx + bortézomib.

Neutropénie, thrombopénie, et anémie étaient les événements hématologiques les plus fréquemment rapportés avec l'association Caelyx + bortézomib et avec le bortézomib en monothérapie. L'incidence des neutropénies de grade 3 et 4 était plus élevée dans le groupe recevant l'association thérapeutique que dans le groupe recevant la monothérapie (28 % vs. 14 %). L'incidence des thrombopénies de

grade 3 et 4 était plus élevée dans le groupe recevant l'association thérapeutique que dans le groupe recevant la monothérapie (22 % vs. 14 %). L'incidence de l'anémie était similaire dans les deux groupes (7 % vs. 5 %).

La stomatite a été rapportée plus fréquemment dans le groupe recevant l'association thérapeutique

(16 %) que dans le groupe recevant la monothérapie (3 %), et la plupart des cas avaient une sévérité de grade 2 ou moindre. Une stomatite de grade 3 a été rapportée chez 2 % des patients dans le groupe recevant l'association thérapeutique. Aucune stomatite de grade 4 n'a été rapportée.

Des nausées et des vomissements ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe recevant l'association thérapeutique (40 % et 28 %) que dans le groupe recevant la monothérapie (32 % et 15 %) et avaient principalement une sévérité de grade 1 et 2.

L'arrêt de l'administration d'un ou des deux agents, pour cause d'événements indésirables a concerné 38 % des patients. Les événements indésirables fréquents ayant conduit à l'arrêt de l'administration du bortézomib et de Caelyx comprenaient : EPP, névralgie, neuropathie périphérique, neuropathie sensitive périphérique, thrombopénie, baisse de la fraction d'éjection, et fatigue.

Tableau 7. Effets indésirables liés au traitement rapportés lors des essais cliniques dans le myélome multiple (Caelyx 30 mg/m2 en association avec le bortézomib toutes les 3 semaines) par sévérité, classe de systèmes d’organes et termes préférentiels MedDRA

Très fréquent ( 1/10) ; Fréquent ( 1/100, < 1/10) ; Peu fréquent ( 1/1 000, < 1/100)

CIOMS III

Affections du système nerveux

Affections musculo-squelettiques et systémiques

*Erythrodysesthésie palmo-plantaire (syndrome mains pieds).

**Les événements indésirables de grade 3/4 sont basés sur les termes d'événement indésirable de toutes sévérités avec une fréquence globale ≥ 5 % (voir la liste des événements indésirables dans la première colonne).

SK associé au SIDA

Les études cliniques chez des patients avec SK-SIDA traités à la dose de 20 mg/m² de Caelyx, montrent que l'effet indésirable le plus fréquemment observé considéré comme lié à Caelyx est la myélosuppression survenant très fréquemment (chez environ la moitié des patients).

La leucopénie est l'effet indésirable le plus souvent observé avec Caelyx, dans cette population ; neutropénie, anémie et thrombopénie ont été observées. Ces effets peuvent survenir dès le début du traitement. La toxicité hématologique peut imposer une réduction des doses ou l'arrêt ou le report du traitement. Interrompre temporairement le traitement par Caelyx chez les patients dont le taux de polynucléaires neutrophiles est < 1 000/mm3 et/ou le taux des plaquettes < 50 000/mm3. Des facteurs de croissance G-CSF (ou GM-CSF) peuvent être prescrits comme traitement complémentaire pour améliorer la numération lorsque le taux des polynucléaires neutrophiles est < 1 000/mm3 lors des cycles suivants. La toxicité hématologique des patients avec cancer ovarien est moins sévère que celle du groupe SK-SIDA (voir ci-dessus la rubrique pour les patients avec cancer ovarien).

Des effets indésirables respiratoires ont été fréquemment observés au cours des études cliniques avec Caelyx et peuvent être liés à des infections opportunistes chez les patients atteints du SIDA. Les infections opportunistes (IO) sont observées dans le sarcome de Kaposi après administration de Caelyx et sont couramment observées chez la plupart des patients atteints d'une immunodéficience liée au VIH. Les IO les plus souvent observées dans les études cliniques furent les candidoses, les infections à cytomégalovirus, à herpes simplex, les pneumopathies à Pneumocystis carinii et les infections à Mycobacterium avium complex.

Tableau 8. Effets indésirables observés chez les patients avec SK associé au SIDA selon les

Les autres effets indésirables moins souvent observés (< 5 %) comprenaient des réactions d’hypersensibilité, y compris réactions anaphylactiques. Depuis la mise sur marché, une éruption bulleuse a été rarement rapportée au sein de cette population.

Des tests anormaux de la fonction hépatique cliniquement significatifs telles qu’augmentations des phosphatases alcalines, des ASAT et de la bilirubine sans doute liées à la maladie sous-jacente et non au Caelyx, sont fréquemment survenues ( 5 %). Une baisse de l'hémoglobine et du taux des plaquettes a été moins souvent observée (< 5 %). Une septicémie liée à la leucopénie est rarement observée (< 1 %). Quelques-unes de ces anomalies peuvent avoir été liées à l'infection sous-jacente par le VIH et non au Caelyx.

Tous les patients

Sur 929 patients avec tumeurs solides, 100 (10,8 %) ont eu pendant le traitement avec Caelyx une réaction associée à la perfusion définie suivant la terminologie de Costart : réaction allergique, réaction anaphylactoïde, asthme, œdème de la face, hypotension, vasodilatation, urticaire, douleur dorsale, douleur thoracique, frissons, fièvre, hypertension, tachycardie, dyspepsie, nausées,

étourdissements, dyspnée, pharyngite, rash, prurit, sueurs, réaction au point d’injection et interaction médicamenteuse. L’arrêt définitif du traitement est survenu de façon peu fréquente chez 2 % des patients. Un taux similaire de réactions à la perfusion (12,4 %) et d’arrêt définitif du traitement (1,5 %) a été observé au cours des études pivots sur le cancer du sein. Chez les patients avec myélome multiple recevant l'association Caelyx + bortézomib, le taux de réactions associées à la perfusion était de 3 %. Chez les patients avec SK-SIDA, les réactions associées à la perfusion étaient caractérisées par bouffée de chaleur, raccourcissement du souffle, œdème facial, céphalée, frissons, douleur dorsale, oppression thoracique et de la gorge et/ou hypotension et peuvent être attendues avec un taux

de 5 % à 10 %. Des convulsions liées aux réactions à la perfusion ont été très rarement observées. Chez tous les patients, ces réactions liées à la perfusion surviennent principalement au cours de la première perfusion. L’interruption temporaire de la perfusion résout habituellement ces symptômes sans traitement supplémentaire. Chez pratiquement tous les patients, le traitement par Caelyx peut être poursuivi une fois que tous les symptômes sont résolus sans récidive. Les réactions à la perfusion réapparaissent rarement après le premier cycle de traitement avec Caelyx (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par Caelyx, une myélosuppression associée à une anémie, une thrombopénie, une leucopénie et rarement une neutropénie fébrile ont été rapportées.

Une stomatite a été observée chez des patients recevant des perfusions continues de chlorhydrate de doxorubicine conventionnel et a été fréquemment rapportée chez les patients traités par Caelyx. Cet effet n'interfère pas dans la poursuite du traitement et ne requiert généralement pas de modifications posologiques sauf s’il entrave l'alimentation du patient. Dans ce cas, l'intervalle des cures peut être prolongé d'1-2 semaines, ou la dose réduite (voir rubrique 4.2).

Une incidence accrue d'insuffisance cardiaque congestive est associée au traitement à base de doxorubicine pour des doses cumulées individuelles > 450 mg/m² ou à des doses plus faibles chez des patients ayant un facteur de risque cardiaque. Des biopsies endomyocardiques chez neuf sur dix patients avec SK-SIDA recevant des doses cumulées de Caelyx supérieures à 460 mg/m² n’indique pas de cardiomyopathie induite par l'anthracycline. La dose recommandée de Caelyx pour le sarcome de Kaposi associé au SIDA est de 20 mg/m2 toutes les deux à trois semaines. La dose cumulée pour laquelle on pourrait craindre une cardiotoxicité chez ces patients SK-SIDA (> 400 mg/m2) correspond à plus de 20 cycles de Caelyx pendant 40 à 60 semaines.

De plus, des biopsies endomyocardiques ont été effectuées chez 8 patients avec tumeur solide avec des doses d’anthracycline cumulées de 509 mg/m²-1 680 mg/m². La fourchette des scores de cardiotoxicité de Billingham était de grade 0 1,5. Ces niveaux de score sont cohérents avec une absence de cardiotoxicité ou une cardiotoxicité faible.

Dans l’étude pivot de phase III versus doxorubicine, 58/509 (11,4 %) patients randomisés (10 traités par Caelyx à la dose de 50 mg/m² toutes les 4 semaines contre 48 traités par la doxorubicine à la dose de 60 mg/m² toutes les 3 semaines) ont bien présenté les critères

définissant la cardiotoxicité pendant le traitement et/ou pendant le suivi. La cardiotoxicité était définie soit par une baisse de 20 points ou plus par rapport à la valeur de base si la mesure de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) au repos demeurait dans les limites normales, soit par une baisse de 10 points ou plus si la mesure de la FEVG devenait anormale (plus faible que la limite inférieure normale). Aucun des 10 patients traités par Caelyx présentant une cardiotoxicité basée sur les critères FEVG tels que définis ci-dessus n’a développé de signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive. Par contre, 10 des 48 patients traités par doxorubicine présentant une cardiotoxicité basée sur ces mêmes critères ont développé des signes et symptômes d’insuffisance cardiaque congestive.

Chez les patients avec tumeurs solides, dont le sous-groupe de patients avec cancer du sein et de l’ovaire, traités à la dose de 50 mg/m²/cycle avec des doses cumulées individuelles d’anthracycline allant jusqu’à 1 532 mg/m², l’incidence d’un dysfonctionnement cardiaque cliniquement significatif était faible. Parmi les 418 patients traités avec Caelyx à la dose

de 50 mg/m²/cycle, et ayant eu une mesure de base de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) et au moins une mesure de suivi évaluées par une scintigraphie myocardique,

88 patients avaient une dose cumulée d’anthracycline > 400 mg/m², un niveau d’exposition associé à un risque augmenté de toxicité cardiovasculaire avec une formulation conventionnelle de doxorubicine. Seuls 13 des 88 patients (15 %) présentaient au moins un changement cliniquement significatif de leur FEVG, défini par une valeur de FEVG inférieure à 45 % ou une diminution d’au moins 20 points par rapport à la valeur de base. De plus, 1 seul patient (dose cumulée individuelle d’anthracycline de 944 mg/m²), a arrêté le traitement à l’étude en raison de symptômes cliniques d’insuffisance cardiaque congestive.

Comme avec d’autres agents anticancéreux altérant l’ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes secondaires ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine. En conséquence, tout patient traité par de la doxorubicine devrait faire l’objet d’un suivi hématologique.

Bien que la nécrose locale après extravasation ait été très rarement rapportée, Caelyx est considéré comme un produit irritant. Les études chez l'animal montrent que l'administration de chlorhydrate de doxorubicine sous une formulation liposomale réduit l'éventualité de lésions par extravasation. En cas de signes d'extravasation (par exemple, sensation de brûlure, érythème), interrompre la perfusion immédiatement et recommencer dans une autre veine. L'application de glace sur le site d'extravasation pendant environ 30 minutes peut s'avérer utile pour soulager la réaction locale. Caelyx ne doit pas être administré par voie intramusculaire ou sous-cutanée.

Une récidive de radiodermite liée à une radiothérapie préalable a été rarement observée après l'administration de Caelyx.

Experience post-marketing

Les effets indésirables identifiés au cours de l’expérience post-marketing avec Caelyx sont décrits dans le tableau 9. Les fréquences sont fournies selon la convention suivante :

Très fréquent ≥ 1/10

Fréquent ≥ 1/100 et < 1/10

Peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100

Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000

Très rare < 1/10 000 incluant les cas isolés

Tableau 9. Effets indésirables identifiés au cours de l’expérience post-marketing avec Caelyx

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

1 Des cas de cancers secondaires de la cavité buccale ont été observés chez les patients exposés à Caelyx durant une longue période (supérieure à un an) ou ayant reçu une dose cumulée de Caelyx supérieure à 720 mg/m2 (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

4.9Surdosage

Un surdosage aigu en chlorhydrate de doxorubicine aggrave les effets toxiques sur les lésions muqueuses, la leucopénie et la thrombopénie. Le traitement du surdosage aigu des patients avec

myélosuppression sévère consiste en une hospitalisation, des antibiotiques, des transfusions de plaquettes et de granulocytes et le traitement symptomatique des lésions muqueuses.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents cytotoxiques (anthracyclines et substances apparentées), Code ATC: L01DB01.

Mécanisme d’action

La substance active de Caelyx est le chlorhydrate de doxorubicine, un antibiotique cytotoxique anthracyclinique, obtenu à partir de Streptomyces peucetius var. caesius. Le mécanisme exact de l'activité anti-tumorale de la doxorubicine n'est pas connu. On pense généralement que c'est l'inhibition de l'ADN, de l'ARN et de la synthèse protéique qui est responsable du principal effet cytotoxique. C'est probablement le résultat de l'intercalation de l'anthracycline entre les paires de bases adjacentes de l'ADN dans la double hélice, ce qui empêche son déroulement en vue de sa réplication.

Efficacité et sécurité cliniques

Une étude de phase III randomisée comparant Caelyx à la doxorubicine chez des patients présentant un cancer du sein métastatique a été conduite chez 509 patients. L’objectif du protocole de démontrer la non infériorité entre Caelyx et la doxorubicine a été atteint, la valeur de l’Hazard Ratio (HR) pour la survie sans progression (SSP) était de 1,0 (IC à 95 % pour le HR = 0,82 - 1,22). Les valeurs de l’HR pour la SSP après ajustement sur les facteurs de pronostic étaient similaires à celles observées pour la population en intention de traiter (ITT).

L’analyse de la cardiotoxicité prenant en compte la dose cumulée d’anthracycline a montré que le risque de développer un effet cardiaque était significativement plus faible avec Caelyx qu’avec la doxorubicine (HR=3,16, p < 0,001). A des doses cumulées supérieures à 450 mg/m² aucun effet cardiaque n’a été rapporté avec Caelyx.

Une étude de phase III comparant Caelyx au topotécan chez des patients présentant un carcinome épithélial de l’ovaire en échec après une chimiothérapie de première ligne à base de platine a été conduite chez 474 patients. Une augmentation de la survie globale (SG) a été notée pour les patients traités par Caelyx comparativement aux patients traités par le topotécan, comme l’indique le hasard ratio (HR) de 1,216 (IC à 95 % : 1,000 ; 1,478), p=0,050. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient de 56,3 %, 34,7 % et 20,2 % respectivement pour Caelyx, et de 54,0 %, 23,6 % et 13,2 % pour le topotécan.

Dans le sous-groupe de patients dont la maladie était sensible au platine, la différence était plus importante : HR de 1,432 (IC à 95 % : 1,066 ; 1,923), p=0,017. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 74,1 %, 51,2 % et 28,4 % pour Caelyx et de 66,2 %, 31,0 % et 17,5 % pour le topotécan.

Les traitements étaient comparables dans le sous-groupe de patients dont la maladie était résistante au platine : HR de 1,069 (IC à 95 % : 0,823 ; 1,387), p=0,618. Les taux de survie à 1, 2 et 3 ans étaient respectivement de 41,5 %, 21,1 % et 13,8 % pour Caelyx et de 43,2 %, 17,2 % et 9,5 % pour le topotécan.

Une étude de phase III randomisée, en groupes parallèles, ouverte, multicentrique, comparant la tolérance et l'efficacité de l'association Caelyx + bortézomib versus bortézomib en monothérapie chez des patients atteints de myélome multiple qui avaient reçu au moins un traitement antérieur et qui n'avaient pas progressé pendant le traitement à base d'anthracycline, a été conduite chez 646 patients. Une amélioration significative du critère principal temps avant progression (TTP) a été observée pour les patients ayant reçu l'association Caelyx + bortézomib comparativement aux patients ayant reçu le bortézomib en monothérapie, amélioration indiquée par une réduction du risque (RR) de 35 % (IC à

95 % : 21-47 %), p < 0,0001, basée sur 407 événements TTP. Le TTP médian était de 6,9 mois pour les patients sous bortézomib en monothérapie, contre 8,9 mois pour les patients sous Caelyx + bortézomib. Une analyse intermédiaire définie par le protocole (basée sur 249 événements TTP) a entraîné un arrêt précoce de l'étude, l'efficacité étant démontrée. Cette analyse intermédiaire a montré une réduction du risque de 45 % (IC à 95 % : 29-57 %), p < 0,0001. Le TTP médian était de 6,5 mois dans le groupe bortézomib en monothérapie, contre 9,3 mois dans le groupe Caelyx + bortézomib. Ces résultats, quoique précoces, constituaient l'analyse finale définie par le protocole.

L’analyse finale de la survie globale réalisée après une durée médiane de suivi de 8,6 ans n’a montré aucune différence significative en termes de survie globale entre les deux bras de traitement. La médiane de survie globale était de 30,8 mois (IC à 95% ; 25,2-36,5 mois) chez les patients traités par bortézomib en monothérapie et de 33,0 mois (IC à 95% ; 28,9-37,1 mois) chez les patients traités par l’association Caelyx + bortézomib.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Caelyx est une formulation liposomale pégylée de chlorhydrate de doxorubicine, ayant une longue durée de circulation sanguine. Les liposomes pégylés contiennent des segments greffés en surface par le polymère hydrophile de méthoxypolyéthylène glycol (MPEG). Ces groupements linéaires de MPEG sont étalés sur la surface du liposome créant ainsi une pellicule protectrice qui réduit les interactions entre la double membrane lipidique et les composés plasmatiques. Cette disposition permet aux liposomes Caelyx de se maintenir pendant des périodes prolongées dans la circulation sanguine. Les liposomes pégylés sont suffisamment petits (diamètre moyen approximatif 100 nm) pour passer intacts (extravasation) à travers les vaisseaux tumoraux altérés qui irriguent la tumeur. La preuve de la pénétration et de l'accumulation dans les tumeurs des liposomes pégylés à partir des vaisseaux sanguins a été établie dans les carcinomes coliques C-26 de la souris et chez la souris transgénique porteuse de lésions de type sarcome de Kaposi. Les liposomes pégylés ont également une matrice lipidique de faible perméabilité et un système tampon aqueux qui permet de maintenir le chlorhydrate de doxorubicine sous forme encapsulée pendant le temps où le liposome reste dans la circulation.

La pharmacocinétique plasmatique de Caelyx chez l’homme diffère significativement de celle rapportée par la littérature pour les préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine. A faibles doses (10 mg/m² - 20 mg/m²) Caelyx présente une pharmacocinétique linéaire. Sur l’intervalle de dose de 10 mg/m² - 60 mg/m² Caelyx présente une pharmacocinétique non-linéaire. Le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel présente une distribution tissulaire étendue (volume de distribution

de 700 à 1 100 L/m2) et une clairance d'élimination rapide (24 à 73 L/h/m2). Au contraire, le profil pharmacocinétique de Caelyx montre que Caelyx est surtout confiné dans le volume vasculaire et que la clairance de la doxorubicine à partir du sang dépend du véhicule liposomal. La doxorubicine devient disponible lorsque les liposomes s'extravasent et pénètrent dans le compartiment tissulaire.

A doses équivalentes, les valeurs de la concentration plasmatique et les valeurs de l'ASC de Caelyx qui représentent surtout le chlorhydrate de doxorubicine liposomal pégylé (contenant 90 % à 95 % de la doxorubicine mesurée) sont significativement plus élevées que celles observées avec les préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine.

Caelyx ne doit pas être remplacé par d’autres formulations à base de chlorhydrate de doxorubicine.

Pharmacocinétique de population

Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx ont été évalués chez 120 patients issus

de 10 études cliniques différentes en utilisant une analyse pharmacocinétique de population. Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx sur l’intervalle de doses de 10 mg/m² à 60 mg/m² étaient bien décrits par un modèle bi-compartimental non-linéaire d’ordre zéro et une élimination type Michaelis-Menten. La clairance intrinsèque moyenne de Caelyx était

de 0,030 L/h/m² (intervalle 0,008 à 0,152 L/h/m²) et le volume de distribution moyen était de 1,93 L/m² (intervalle 0,96 – 3,85 L/m²) proche du volume plasmatique. La demi-vie apparente s’étalait entre 24 – 231 heures, avec une moyenne de 73,9 heures.

Patients avec cancer du sein

Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx déterminés sur 18 patients avec un cancer du sein étaient similaires aux paramètres pharmacocinétiques déterminés sur une population plus grande de 120 patients avec différents cancers. La clairance intrinsèque moyenne était de 0,016 L/h/m² (intervalle 0,008 – 0,027 L/h/m²), le volume de distribution central moyen était de 1,46 L/m² (intervalle 1,10 – 1,64 L/m²). La demi-vie apparente moyenne était de 71,5 heures (intervalle 45,2 - 98,5 heures).

Patients avec cancer ovarien

Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx déterminés sur 11 patients avec carcinome ovarien étaient similaires aux paramètres pharmacocinétiques déterminés sur une population plus grande de 120 patients avec différents cancers. La clairance intrinsèque moyenne était de 0,021 L/h/m² (intervalle 0,009 – 0,041 L/h/m²), le volume de distribution moyen était

de 1,95 l/m² (intervalle 1,67 – 2,40 L/m²). La demi-vie apparente moyenne était de 75,0 heures (intervalle 36,1 – 125 heures).

Patients avec un SK associé au SIDA

Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques de Caelyx ont été évalués chez 23 patients avec SK qui avaient reçu des doses uniques de 20 mg/m² administrées par perfusion de 30 minutes. Les paramètres pharmacocinétiques de Caelyx (représentant principalement le chlorhydrate de doxorubicine liposomal pégylé et de faibles doses de chlorhydrate de doxorubicine non-encapsulé) observés après des doses de 20 mg/m² sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10. Paramètres pharmacocinétiques chez des patients avec SK-SIDA traités par Caelyx

Moyenne ± déviation standard

*Mesurée à la fin d'une perfusion de 30 minutes

5.3Données de sécurité préclinique

D'après les études de toxicité par administration réitérée conduites chez l'animal, le profil toxicologique de Caelyx est semblable à celui observé chez l'homme pour les traitements par perfusion au long cours de chlorhydrate de doxorubicine conventionnel. Avec Caelyx, l'encapsulage du chlorhydrate de doxorubicine dans des liposomes pégylés conduit à modifier l'intensité de ces effets de la façon suivante.

Toxicité cardiaque

Des études chez le lapin ont démontré une cardiotoxicité plus faible de Caelyx par rapport aux préparations conventionnelles de chlorhydrate de doxorubicine.

Toxicité dermatologique

Au cours d'études de toxicité par administration réitérée de Caelyx chez le rat et le chien, des lésions dermiques inflammatoires sévères avec ulcération ont été observées à des doses thérapeutiques. Dans l'étude chez le chien, l'incidence et la sévérité de ces lésions ont été réduites en diminuant les doses ou en espaçant les cycles. Des lésions identiques à celles connues sous le nom d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ont également été observées chez des malades traités par des perfusions au long cours (voir rubrique 4.8).

Réponse anaphylactoïde

Au cours d'études de toxicité par administration réitérée chez le chien, une réponse aiguë caractérisée par hypotension, pâleur des muqueuses, sialorrhée, vomissement, périodes d'hyperactivité suivies d'hypoactivité et de léthargie, a été observée après administration de liposomes pégylés (placebo). Une réponse similaire, mais moins sévère, a également été observée chez les chiens traités par Caelyx et le chlorhydrate de doxorubicine conventionnel.

L'hypotension a pu être réduite par un traitement préalable par antihistaminiques. Quoi qu'il en soit, les réponses obtenues n'ont jamais mis en cause le pronostic vital et les chiens se sont rapidement rétablis après arrêt du traitement.

Toxicité locale

Les études de tolérance sous-cutanée suggèrent une diminution du risque de lésion de la peau et des tissus adjacents par Caelyx par rapport au chlorhydrate de doxorubicine conventionnel en cas d'extravasation.

Mutagénèse et cancérogénèse

Bien qu'aucune étude n'ait été conduite avec Caelyx, le chlorhydrate de doxorubicine, substance pharmacologiquement active de Caelyx, est mutagène et cancérogène. Les liposomes pégylés placebo ne sont ni mutagènes ni génotoxiques.

Action sur la reproduction

Après administration d'une dose unique de 36 mg/kg, Caelyx a provoqué des atrophies ovariennes et testiculaires faibles et modérées chez la souris. Chez le rat, après administration réitérée de doses

0,25 mg/kg/jour, on a observé une diminution du poids des testicules et une hypospermie ; chez le chien, après administration réitérée de doses de 1 mg/kg/jour, on a observé une dégénération diffuse des tubes séminifères et une diminution notable de la spermatogenèse (voir rubrique 4.6).

Néphrotoxicité

Une étude a montré que Caelyx administré en intraveineux, à une dose unique, de plus de deux fois la dose clinique, produit une toxicité rénale chez les singes. La toxicité rénale a d’ailleurs été observée avec le chlorhydrate de doxorubicine chez les rats et les lapins avec des doses uniques inférieures. L’analyse des données de tolérance de Caelyx chez les patients depuis la mise sur le marché n'a pas suggéré un lien significatif entre néphrotoxicité et Caelyx, par conséquent ces observations chez les singes peuvent ne pas être pertinentes dans l'évaluation des risques pour le patient.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Sel sodique de -(2-[1,2-distéaroyl-sn-glycéro(3)phosphooxy]éthylcarbamoyl)- - méthoxypoly(oxyéthylène)-40 (MPEG-DSPE)

phosphatidylcholine intégralement hydrogénée de soja (HSPC) cholestérol

sulfate d'ammonium saccharose histidine

eau pour préparation injectable acide chlorhydrique hydroxyde de sodium

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

20 mois.

Après dilution :

-La stabilité physico-chimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures entre 2°C et 8°C.

-D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé extemporanément. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et les conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient pas excéder 24 heures entre 2°C et 8°C.

-Les flacons partiellement utilisés doivent être éliminés.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre de type I, avec un bouchon gris de bromobutyle siliconé et une capsule protectrice en aluminium, avec un volume disponible de 10 ml (20 mg) ou 25 ml (50 mg).

Caelyx est présenté en boîte de un flacon ou de dix flacons.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Ne pas utiliser le produit en présence de précipité ou de toute autre particule.

Caelyx doit être manipulé avec prudence. Il convient de porter des gants. En cas de contact de Caelyx avec la peau ou les muqueuses, laver aussitôt et abondamment à l'eau et au savon. Caelyx doit être manipulé et éliminé selon les mêmes principes que les autres médicaments anticancéreux conformément à la réglementation en vigueur.

Calculer la dose de Caelyx à administrer (en fonction de la dose recommandée et de la surface corporelle du malade). Prélever le volume de Caelyx dans une seringue stérile. Respecter strictement les consignes d'asepsie car le Caelyx ne contient aucun agent conservateur ou bactériostatique. La dose requise de Caelyx doit être diluée avant toute administration dans du glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion. Pour des doses < 90 mg, diluer Caelyx dans 250 ml, et pour des doses 90 mg, diluer Caelyx dans 500 ml. La perfusion peut être administrée sur une période de 60 ou 90 minutes comme mentionné dans la rubrique 4.2.

L'utilisation de tout diluant autre que le glucose à 5 % (50 mg/ml) solution pour perfusion, ou le recours à tout agent bactériostatique tel l'alcool benzylique peut provoquer une précipitation de Caelyx.

Il est recommandé de brancher en Y la perfusion de Caelyx sur une perfusion intraveineuse de glucose à 5 % (50 mg/ml). La perfusion peut être faite au travers d’une veine périphérique. Ne pas utiliser de filtre en ligne.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgique

8.NUMÉROS D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 21 juin 1996

Date du dernier renouvellement : 19 mai 2006

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/.