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Capecitabine SUN (capecitabine) – Résumé des caractéristiques du produit - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentCapecitabine SUN
Code ATCL01BC06
Substancecapecitabine
FabricantSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Comprimé pelliculé

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Capécitabine SUN 150 mg comprimés pelliculés.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de capécitabine.
Excipient(s) à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient 20,69 mg de lactose anhydre. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capécitabine SUN 150 mg se présente en comprimé pelliculé de 11.5autorisémm x 5.7 mm, de couleur pêche clair, ovale, biconvexe avec inscription «150» sur une face etpleine sur l’aut e face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

 

n'est

plus

 

 

Capécitabine est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes)

après résection (voir rubrique 5.1).

 

 

 

médicament

Capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).

Capécitabine est indiqué

première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en

association à une chimiothérapie à b se de sel de platine (voir rubrique 5.1).

Capécitabine en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline. Capécitabine est également indiqué en monothérapie dansCele traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n’est pas indiquée.

4.2Posologie et mode d'administration

Capécitabine doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m2 et 1000 mg/m2, se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800-1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m2 deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’association avec l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à 200 mg/m2 le Jour 1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout du bevacizumab n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine /cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu’un antiémétique doivent être débutés avant l’administration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine /oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de t a ter pour une durée de

6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du

 

 

autorisé

cancer du sein métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jo r pendant 14 jours, suivie d’une

les 3 semaines.

plus

 

période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes

Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxel

(conformément au RCP de docétaxel).

n'est

 

Calcul de la dose de capécitabine

 

Tableau 1 Calcul de la dose stand rd et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m2

 

 

 

Dose 1250 mg/m2 (2 fois par jour)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose pleine

Nombre de comprimés

Réduction de dose

Réduction de dose

 

 

médicament

 

(75 %)

(50 %)

 

 

100 %

à 150 mg et/ou à

 

1250 mg/m2

500 mg par prise

 

 

 

Ce

 

(chaque prise ayant

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

lieu le matin et le soir)

 

 

Surface

Dose par

 

 

Dose par

Dose par

corporelle

administration

150 mg

500 mg

administration

administration

(m2)

 

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤1,26

 

-

1,27 - 1,38

 

1,39 - 1,52

 

1,53 - 1,66

 

-

1,.67 - 1,78

 

1,79 - 1,92

 

1,93 - 2,06

 

-

2,07 - 2,18

 

≥2,19

 

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²

 

 

Dose 1000 mg/m2 (2 fois par jour)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose pleine

Nombre de comprimés

Réduction de dose

Réduction de dose

 

100 %

à 150 mg et/ou à

(75 %)

(50 %)

 

 

500 mg par prise

 

 

 

 

(chaque prise ayant

750 mg/m2

500 mg/m2

 

1000 mg/m2

lieu le matin et le soir)

 

 

Surface

Dose par

 

 

Dose par

Dose par

corporelle

administration

150 mg

500 mg

administration

administration

(m2)

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤1,26

1,27 - 1,38

1,39 - 1,52

1,53 - 1,66

1,67 - 1,78

1,79 - 1,92

1,93 - 2,06

-

2,07 - 2,18

≥2,19

Ajustements posologiques en cours de traitement

plus

autorisé

 

Généralités

 

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique

vital, par exemple l’alopécie, l’altération du goû ,n'estles modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution i terruption. Les patients sous traitement par la

et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une

fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augm ntée ultérieurement. Pour les toxicités considérées

par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic continu) médicament

capécitabine devront être informés de la néc ssité d’interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement

 

 

 

Toxicité

Ce

Modification de la dose au cours

Ajustement posologique pour

 

 

 

Grades*

d’un cycle de traitement

le cycle suivant /dose

 

 

 

 

 

 

(% de la posologie initiale)

 

Grade 1

 

Maintenir la posologie

Maintenir la posologie

 

Grade 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 1

ère

apparition

 

Interrompre le traitement jusqu'à retour

100 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

75 %

- 2 apparition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

50 %

- 3 apparition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 4e apparition

 

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

 

Grade 3

 

 

 

- 1

ère

apparition

 

Interrompre le traitement jusqu'à retour

75 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

50 %

- 2 apparition

 

 

 

 

 

 

 

 

Toxicité

Modification de la dose au cours

Ajustement posologique pour

 

 

 

Grades*

d’un cycle de traitement

le cycle suivant /dose

 

 

 

 

 

(% de la posologie initiale)

 

 

 

- 3e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

 

Grade 4

 

 

- 1

ère

apparition

Arrêter le traitement définitivement

50 %

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Si le médecin juge qu’il est souhaitable

 

 

 

 

 

dans l'intérêt du patient de continuer,

 

 

 

 

 

interrompre le traitement jusqu'à retour

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

- 2 apparition

 

 

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group)

(version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreux de l’US National Cancer Institute

(version 4.0). Pour le syndrome main-pied et l’hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie:

autorisé

 

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 109/L à l’initiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent ne neutropénie inférieure à

1,0 x 109/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/L, le traitement par la

des cycles de 3 semaines

 

plus

capécitabine doit être interrompu.

 

 

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la ca

écitabine est utilisée en association pendant

 

n'est

 

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisées conformément aux recommandations données

dans le Tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du (des) médicament(s) associé(s)médicament.

Au début d’un cycle, s’il est indiqué de reporter un traitement, qu’il s’agisse de la capécitabine ou du (des) médicament(s) associé(s), alors l’ dministration de tous les médicaments devra être retardée jusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra être ajustée conformémCent au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicaments associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci- dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements

posologiques. Il n’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m2. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m2. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par capécitabine doit être interrompu. Ces recommandations d’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « sujet âgé » ci-dessous).

Chez le sujet âgé

 

En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire.

Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement autoriséont été plus fréquemment observés

chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients

s jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres médicaments,

es patients âgés (≥ 65 ans) ont

présenté davantage d’effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du

 

 

 

 

plus

traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de

60 ans ou plus est recommandée.

 

 

 

-

En association avec le docétaxel : une augme tation de l’incidence des effets indésirables de

 

 

 

n'est

 

 

grade 3 ou 4 liés au traitement et des effe s indésirables graves liés au traitement ont été

 

observés chez des patients âgés de 60 a s ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de

 

60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m2 deux fois

 

par jour) est recommandée. Si ucune toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ou

 

plus, avec une posologie

ale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la

 

posologie de la capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux fois par

 

jour.

 

 

 

Population pédiatrique médicament

 

 

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les

 

Ce

 

 

 

indications du cancer du côlon, du cancer colorectal et du cancer du sein.

Mode d’administration

Les comprimés de Capécitabine SUN doivent être avalés avec de l’eau dans les 30 minutes qui suivent les repas.

4.3 Contre-indications

-Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile.

-Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.

-Chez les patients présentant un déficit connu à la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).

-Pendant la grossesse et l'allaitement.

-Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère.

-Chez les insuffisants hépatiques sévères.

-Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min).

-Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique 4.5).

-Si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés, quel qu’il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif du traitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées : Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou une

diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou laautorisénécessité d’un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation : Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénaleplusest déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellementn'estfatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être r pris que lorsque le patient sera réhydraté et que

d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d’érythème des extrémités chimio-induit) : Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, œdème sans douleur ou érythème es mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n’empêchent pas les activités normales du patient.

toutes les causes aggravantes seront corrigées ou co trôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre auxmédicamentévénements indésirables à l’origine de la déshydratation (voir rubrique 4.2). Le syndrome main-pied (également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des pi ds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités

quotidiennes.

Ce

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n’est pas recommandée, car les publications montrent qu’elle peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par capécitabine.

Cardiotoxicité : Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire,

torsade de pointe et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie : Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique : La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques : La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.

Anticoagulant coumarinique : Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique de

rubrique 4.5).

autorisé

warfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-

warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voir

Insuffisance hépatique : En l’absence de données d’efficacitépluset de tolérance chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu’il y aitn'estpré ence ou non de métastases hépatiques.

L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la

bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiquesmédicament(ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine monothérapie peut être repris lorsque le taux de

bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale : Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine :

30-50 ml/min) est augment (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : Rarement et de manière inattendue, des toxicités sévères (parCeexemple, stomatite, diarrhées, neutropénie et neurotoxicité) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité de la DPD. Un lien entre une activité enzymatique réduite en DPD et une augmentation des effets toxiques du 5-FU, potentiellement fatals, ne peut donc pas être exclu.

Les patients présentant un déficit connu en DPD ne doivent pas être traités par la capécitabine (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités mettant en jeu le pronostic vital peuvent apparaître sous la forme d’un surdosage aigu (voir rubrique 4.9). En cas de survenue d’une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être interrompu immédiatement jusqu’à sa résolution. Un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de l’évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la gravité des toxicités observées.

Complications oculaires : Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l’apparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents d’affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères : Capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, la capécitabine doit être arrêtée définitivement.

Excipients. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interactions avec d'autres médicaments

Substrats du Cytochrome P-450 2C9 : excepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concommitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique 4.4.autorisé

Anticoagulants coumariniques : des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant l’arrêt du traitement. Dansplusne étude clinique d’interaction

pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a augmenté l’ASC de S-warfarine de 57 % avec unen'estaugmen ation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n’a pas été

affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a

Phénytoïne : une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de capécitabine et e phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitantemédicamentde la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

Acide folinique/acideCefolique : une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m2 par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m2 par jour, lorsqu'il est associé avec l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération lors du passage d’un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d’une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique.

Sorivudine et apparentés : une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la capécitabine ne doit pas être administrée en même temps que la sorivudine ou apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique 4.3). Un minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou apparentés, tels que la brivudine, et le début du traitement par la capécitabine.

Antiacides : l'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5’-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol : des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L’administration concomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha : associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m2 par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m2 par jour, alors qu'elle était de 3000 mg/m2 par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie : la DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m2 par jour, alors qu’en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2000 mg/m2 par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine : aucune différence cliniquement significative d’exposition à la capécitabine ou à ses

un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il

métabolites, au platine libre ou au platine total n’a été observée lorsque la capécitabine a été

administrée en association à l’oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.

Bevacizumab : il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bevacizumabautorisésur les paramètres

pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d’oxaliplatine.

Interaction avec l'alimentation

 

plus

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant

 

n'est

 

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue l’absorption de la capécitabinemédicament(voir rubrique 5.2).

Femmes en âge de procréer/Contra eption chez l’homme et la femme

Il convient de recommander aux femmes âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d’un traitement par la

capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utiliséeCependant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine; toutefois on peut supposer que la capécitabine administrée chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal, l'administration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L’allaitement doit être interrompu en cas de traitement par la capécitabine.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée concernant l’impact de capécitabine sur la fertilité. Les études pivotales de capécitabine ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient

accepté d’utiliser une méthode de contraception afin d’éviter toute grossesse pendant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la fin de l’étude.

Des effets sur la fertilité ont été observés dans les études menées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de

3000 patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés e /ou cliniquement pertinents

étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, n sées, vomissements, douleurs

 

plus

abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthé ieautorisépalmo-plantaire), fatigue,

asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles réna x chez les patients dont la fonction

rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

 

n'est

 

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

 

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administration de la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la

La capécitabine en monothérapiemédicament

capécitabine est administrée monothérapie et dans tableau 5 lorsque la capécitabine est administrée

en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont

utilisés pour classer les effets indésir bles par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à

< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare ((≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000). Au

sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Le tableau 4 liste lesCeeffets indésirables, associés à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidence globale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie

Système organe-

 

Très fréquent

Fréquent

 

Peu fréquent

Rare / Très rare

classe

 

Tous grades

Tous grades

 

Sévère et/ou mettant

(Expérience post-

 

 

 

 

 

 

 

en jeu le pronostic

commercialisation

 

 

 

 

 

 

 

vital (grade 3-4) ou

)

 

 

 

 

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

 

 

 

 

significatif

 

Infections et

-

 

 

Infection par le virus

 

Sepsis, Infection des

 

infestations

 

 

 

de l’herpès,

 

 

voies urinaires,

 

 

 

 

 

Rhinopharyngite,

 

Cellulite, Amygdalite,

 

 

 

 

 

Infection des voies

 

Pharyngite, Candidose

 

 

 

 

 

respiratoires basses

 

buccale, Grippe,

 

 

 

 

 

 

 

 

Gastroentérite,

 

 

 

 

 

 

 

 

Infection fongique,

 

 

 

 

 

 

 

 

Infection, Abcès

 

 

 

 

 

 

 

 

dentaire

 

Tumeurs

-

 

 

-

 

 

Lipome

 

bénignes,

 

 

 

 

 

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

 

 

 

précisées

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

-

 

 

Neutropénie, Anémie

 

Neutropénie fébrile,

 

hématologiques

 

 

 

 

 

 

Pancytopénie,

 

et du système

 

 

 

 

 

 

Granulopénie,

 

 

 

 

 

 

 

 

plus

 

lymphatique

 

 

 

 

 

 

Thrombopénie,autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

Le copénie, Anémie

 

 

 

 

 

 

 

 

hémolytique,

 

 

 

 

 

 

n'est

 

Augmentation de

 

 

 

 

 

 

 

l’International

 

 

 

 

 

 

 

Normalied Ratio

 

 

 

 

 

 

 

(INR)/Temps de

 

 

 

 

 

 

 

prothrombine prolongé

 

psychiatriques

-

 

médicament

 

 

Attaque de panique,

 

Affections du

 

 

-

 

 

Hypersensibilité

 

système

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

Anorexie

Déshydratation, Perte

 

Diabète, Hypokaliémie,

 

métabolisme et

 

 

 

de poids

 

 

Trouble de l’appétit,

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

Malnutrition,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertriglycéridémie,

 

Affections

-

 

 

Insomnie, Dépression

 

Etat confusionnel,

 

 

Ce

 

 

 

 

Humeur dépressive,

 

 

 

 

 

 

 

 

Diminution de la libido

 

Affections du

-

 

 

Céphalées, Léthargie,

 

Aphasie, Troubles de la

Leucoencéphalopat

système nerveux

 

 

 

Vertiges, Paresthésie,

 

mémoire, Ataxie,

hie toxique (très

 

 

 

 

Dysgueusie

 

 

Syncope, Trouble de

rare)

 

 

 

 

 

 

 

l’équilibre, Trouble

 

 

 

 

 

 

 

 

sensoriel, Neuropathie

 

 

 

 

 

 

 

 

périphérique

 

Affections

-

 

 

Larmoiement,

 

Diminution de l’acuité

Sténose du canal

oculaires

 

 

 

Conjonctivite,

 

visuelle, Diplopie

lacrymal (rare),

 

 

 

 

Irritation oculaire

 

 

affections

 

 

 

 

 

 

 

 

cornéennes (rares),

 

 

 

 

 

 

 

 

kératite (rare),

 

 

 

 

 

 

 

 

kératite ponctuée

 

 

 

 

 

 

 

 

(rare)

Affections de

-

 

 

-

 

 

Vertige, Douleur de

 

l’oreille et du

 

 

 

 

 

 

l’oreille

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Système organe-

 

Très fréquent

Fréquent

 

Peu fréquent

Rare / Très rare

classe

 

Tous grades

Tous grades

 

Sévère et/ou mettant

(Expérience post-

 

 

 

 

 

 

 

en jeu le pronostic

commercialisation

 

 

 

 

 

 

 

vital (grade 3-4) ou

)

 

 

 

 

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

 

 

 

 

significatif

 

Affections

-

 

 

-

 

 

Angor instable, Angine

Fibrillation

cardiaques

 

 

 

 

 

 

de poitrine, Ischémie

ventriculaire (rare),

 

 

 

 

 

 

 

myocardique,

Allongement de

 

 

 

 

 

 

 

Fibrillation auriculaire,

l’intervalle QT

 

 

 

 

 

 

 

Arythmie, Tachycardie,

(rare), Torsade de

 

 

 

 

 

 

 

Tachycardie sinusale,

pointe (rare),

 

 

 

 

 

 

 

Palpitations

Bradycardie (rare),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasospasme (rare)

Affections

-

 

 

Thrombophlébite

 

Thrombose veineuse

 

vasculaires

 

 

 

 

 

 

profonde,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertension,

 

 

 

 

 

 

 

 

Pétéchies,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypotension, Bouff es

 

 

 

 

 

 

 

 

de chaleur,

 

 

 

 

 

 

 

 

Refroidissement des

 

 

 

 

 

 

 

 

extrémités

 

Affections

-

 

 

Dyspnée, Epistaxis,

 

Embolie p lmonaire,

 

respiratoires,

 

 

 

Toux, Rhinorrhée

 

Pneumothorax,

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

Hémoptysie, Asthme,

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

Dy pnée d’effort

 

Affections

Diarrhées,

Hémorragie gastro-

 

Occlusion intestinale,

 

gastro-

Vomissements,

intestinale

 

 

Ascite, Entérite,

 

intestinales

Nausées,

Constipation,

 

plus

 

 

 

Gastrite, Dysphagie,

 

 

Stomatites,

Douleur épigastrique,

 

Douleur abdominale

 

 

Douleurs,

Dyspepsie,

n'est

 

basse, Oesophagite,

 

 

abdominales

Flatulence,

 

Inconfort abdominal,

 

 

 

 

 

 

 

Reflux gastro-

 

 

 

 

 

Sécheresse de la

 

 

 

 

 

 

bouche

 

 

oesophagien, Colite,

 

 

 

 

 

 

 

 

Sang dans les selles

 

Affections

-

 

 

Hyperbilirubinémie,

 

Jaunisse

Insuffisance

hépatobiliaires

 

 

 

Anomalies

 

 

 

 

hépatique (rare),

 

 

 

 

biologiques

 

 

 

 

Cholestase

 

 

 

 

hépatiques

 

 

 

 

hépatique (rare)

Affections de la

Syndro

Eruption, Alopécie,

 

Ampoule, Ulcère

Lupus

peau et du tissu

d’érythro-

Erythème, Sécheresse

 

cutané, Eruption,

érythémateux

sous-cutané

 

 

médicament

 

 

Urticaire, Réaction de

cutané (rare),

dys sthésie

cutanée, Prurit,

 

 

palmo-plantaire

Hyperpigmentation

 

photosensibilité,

Réactions cutanées

 

Ce

 

cutanée, Eruption

 

Erythème palmaire,

sévères telles que

 

 

 

 

 

 

 

 

 

maculaire,

 

 

Oedème facial,

syndrome de

 

 

 

 

Desquamation

 

Purpura, Syndrome

Stevens-Johnson et

 

 

 

 

cutanée, Dermatite,

 

radio-induit

nécrolyse

 

 

 

 

Trouble de la

 

 

 

épidermique

 

 

 

 

pigmentation,

 

 

 

toxique (très rare)

 

 

 

 

Atteinte unguéale

 

 

 

(voir rubrique 4.4)

Affections

-

 

 

Douleur des

 

Oedème des

 

musculo-

 

 

 

extrémités, Douleur

 

articulations, Douleur

 

squelettiques et

 

 

 

dorsale, Arthralgies

 

osseuse, Douleur

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

faciale, Raideur

 

 

 

 

 

 

 

 

musculo-squelettique,

 

 

 

 

 

 

 

 

Faiblesse musculaire

 

Affections du

-

 

 

-

 

 

Hydronéphrose,

 

rein et des voies

 

 

 

 

 

 

Incontinence urinaire,

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

Hématurie, Nycturie,

 

 

 

 

 

 

 

 

Augmentation de la

 

 

 

 

 

 

 

 

créatinémie

 

Système organe-

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare / Très rare

classe

Tous grades

Tous grades

Sévère et/ou mettant

(Expérience post-

 

 

 

en jeu le pronostic

commercialisation

 

 

 

vital (grade 3-4) ou

)

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

significatif

 

Affections des

-

-

Hémorragie vaginale

 

organes de

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

Troubles

Fatigue,

Episode fébrile,

Oedème, Frissons,

 

généraux et

Asthénie

Oedème

Syndrome pseudo-

 

anomalies au site

 

périphérique,

grippal, Tremblements,

 

d’administration

 

malaise, Douleur

Augmentation de la

 

 

 

thoracique

température corporelle

 

La capécitabine en association

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d’après les données de tolérance chez plus de

monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquentsautoriséobservés lors de l’association de la capécitabine à un autre traitement sont comparables à ceux observés avec la capécitabine en

3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent)

selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été

classés seulement s’il s’agit d’autres effets indésirables que ceux observés avec la capécitabine en

monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en

monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapieplus (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produi respectifs).

Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en

Certains de ces effets indésirables correspondent à c ux fréquemment observés avec un médicament

associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine,

 

 

n'est

hypertension avec le bevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine

ne peut être exclue.

médicament

 

 

 

 

grades

association de traitement, utres que ceux déjà observés avec la capécitabine en monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie.

Système organe-classe

Très fréquent Tous

Fréquent Tous grades

Rare / Très rare

 

 

 

(Expérience post-

 

 

 

commercialisation)

Infections et infestations

-

Zona, Infection urinaire,

 

Ce

 

Candidose buccale, Infection

 

 

 

 

 

 

des voies respiratoires

 

 

 

supérieures, Rhinites, Grippe,

 

 

 

+Infection, Herpès buccal

 

Affections

+Neutropénie,

Aplasie médullaire,

 

hématologiques et du

+Leucopénie, +Anémie,

+Neutropénie fébrile

 

système lymphatique

+Fièvre neutropénique,

 

 

 

Thrombopénie

 

 

Affections du système

-

Hypersensibilité

 

immunitaire

 

 

 

Troubles du

Diminution de l’appétit

Hypokaliémie, Hyponatrémie,

 

métabolisme et de la

 

Hypomagnésémie,

 

nutrition

 

Hypocalcémie, Hyperglycémie

 

Affections

-

Trouble du sommeil, Anxiété

 

psychiatriques

 

 

 

Système organe-classe

Très fréquent Tous

 

Fréquent Tous grades

Rare / Très rare

 

 

grades

 

 

(Expérience post-

 

 

 

 

 

commercialisation)

Affections du système

Paresthésie,

 

Neurotoxicité, Tremblements,

 

nerveux

 

Dysesthésie,

 

Névralgies, Réaction

 

 

 

Neuropathies

 

d’hypersensibilité, Hypoesthésie

 

 

 

périphériques,

 

 

 

 

 

Neuropathies

 

 

 

 

 

sensorielles

 

 

 

 

 

périphériques,

 

 

 

 

 

Dysgueusie, Céphalées

 

 

Affections oculaires

Larmoiements

 

Troubles visuels, Sécheresse

 

 

 

 

 

oculaire, Douleur oculaire,

 

 

 

 

 

Diminution de l’acuité visuelle,

 

 

 

 

 

Vision floue

 

Affections de l’oreille et

-

 

Acouphène, Hypoacousie

 

du labyrinthe

 

 

 

 

 

Affections cardiaques

-

 

Fibrillation auriculaire,

 

 

 

 

 

Ischémie cardiaque/Infarctus

 

Affections vasculaires

Oedème des membres

 

Bouffées vasomotrices,

 

 

 

inférieurs,

 

Hypotension, Poussée

 

 

 

Hypertension,

 

hypertensive, Bouffées de

 

 

 

+Embolie et

 

chaleur, Phlébite

 

 

 

thromboses

 

 

 

Affections respiratoires,

Angine, Dysesthésie

 

Hoquet, Douleur ph ryngo-

 

thoraciques et

 

pharyngée

 

laryngée, Dy phonieautorisé

 

médiastinales

 

 

 

 

 

Affections gastro-

 

Constipation,

 

Hémorragie gastro-intestinale

 

intestinales

 

Dyspepsie

 

plus

 

 

 

hau e, Ulcération buccale,

 

 

 

 

 

Ga trite, Distension

 

 

 

 

 

abdominale, reflux gastro-

 

 

 

 

 

oesophagien, Douleur buccale,

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

Dysphagie, Rectorragie,

 

 

 

 

 

Douleur abdominale basse,

 

 

 

 

 

Dysesthésie buccale, Paresthésie

 

 

 

 

 

buccale, Hypoesthésie buccale,

 

 

 

 

 

Inconfort abdominal

 

Affections

 

-

 

Fonction hépatique anormale

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la peau et

Alopécie, Troubles

 

Hyperhidrose, Eruption

 

du tissu sous-cutané

unguéaux

 

érythémateuse, Urticaire, Sueurs

 

 

 

médicament

 

nocturnes

 

 

 

 

 

 

Affections musculo-

Myalgie, Arthralgie,

 

Douleur de la mâchoire,

 

squelettiques et

Ce

Douleur des extrémités

Spasmes musculaires, Trismus,

 

 

 

systémiques

 

 

 

Faiblesse musculaire

 

Affections du rein et des

-

 

Hématurie, Protéinurie,

Insuffisance rénale

voies urinaires

 

 

 

Diminution de la clairance

aiguë secondaire à

 

 

 

 

rénale de la créatinine, Dysurie

une déshydratation

 

 

 

 

 

(rare)

Troubles généraux et

Pyrexie, Faiblesse,

 

Inflammation des muqueuses,

 

anomalies au site

 

+Léthargie, Intolérance

Douleur des membres, Douleur,

 

d’administration

 

à la fièvre

 

Frissons, Douleur thoracique,

 

 

 

 

 

Syndrome pseudo-grippal,

 

 

 

 

 

+Fièvre, Réaction liée à la

 

 

 

 

 

perfusion, Réaction liée à

 

 

 

 

 

l’injection, Douleur au site de

 

 

 

 

 

perfusion , Douleur au site

 

 

 

 

 

d’injection

 

Lésions, intoxications et

-

 

Contusion

 

complications liées aux

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

 

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)

Lors de l’administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitement de cancer du sein métastatique. Lors de l’administration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant

14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.

montré qu’un syndrome main-pied (tous grades) est survenu chez 2066 patients (43%) avec une durée

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabineautoriséen association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, ga trique et du sein) a

moyenne de survenue de 239 jours [IC 95% 201, 288] après le début du raitement par la capécitabine.

Dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés de manière statistiquement

significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la

dose initiale de capécitabine (gramme), diminution de la dose c mulative de capécitabine (0,1*kg),

augmentation de l’intensité de la dose relative durant les six remières semaines, augmentation de la

durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (parplustranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon

score ECOG à l’état initial (0 versus ≥ 1).

n'est

 

Diarrhées (voir rubrique 4.4)

La capécitabine peut induiremédicamentla survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités. Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients

traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentat on du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la ose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de anière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de laCedose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d’après les données de tolérance de l’analyse de l’ensemble des 7 études cliniques, citée ci-dessus, l’encéphalopathie a également été associée à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine/docétaxel ont montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de

60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l’association capécitabine/docétaxel ont également eu plus d’arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, l’augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une neutropénie.

Sexe

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de

4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentationautorisédu risque de Une analyse de la tolérance chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie (cancer

développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du que de développer une neutropénie.

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)

l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitementplus comparé aux patients dont la

colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de

fonction rénale était normale (respectivement 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisancen'estrénale légère n = 257 et 54 % lorsque

l'insuffisance rénale était modérée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une

insuffisance rénale modérée, il a été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus 33 % chez les patients sansmédicamentinsuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement

pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les patients avec insuffisance rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets ind sirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent toutCeff t indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

4.9 Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, antimétabolites, analogues de pyrimidine, Code ATC : L01BC06

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation

de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique (ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la division et à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

Cancer du côlon et cancer colorectal

La capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancer du côlon

capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1987 patients ont

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveurautoriséde l’utilisation de la

été randomisés dans cette étude pour être traités soit par la capécitabine (1250 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était

administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m2

de leucovorine IV suivi de 425 mg/m2 de 5-FU en bolus IV, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant

24 semaines). La capécitabine était au moins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la survie sans

maladie de la population per protocole (hazard ratio 0,92 ; IC 95 % : 0,80-1,06). Sur l’ensemble de la

population randomisée, les tests statistiques comparant la capécitabineplus

vs 5-FU/LV en termes de

n'est

 

survie sans maladie et de survie globale ont montré re pectivement des hazard ratios de 0,88 (IC 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de

l’analyse était de 6,9 ans. La supériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariée demédicamentCox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d’analyse statistique et

inclus dans le modèle ont été : l’âge, le délai e tre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les ganglions lymphatiques à l’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la population r ndomisée, la capécitabine s’est montrée supérieure au 5-FU/LV tant en termes de surv sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739-0,976 ;

p = 0,0212) qu’en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 % 0,705-0,971 ; p = 0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’uneCeétude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en association avec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de la capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ;

942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95% : 0,69 - 0,93 ; p = 0.0045). Le taux de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute, critère d’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC

95 % ; 0,67 - 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 - 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées sur une durée d’observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables était plus

important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

La capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentriques, randomisées et contrôlées supportent l'utilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m2 de leucovorine en intraveineux suivi de 425 mg/m2 de 5-FU par bolus intraveineux ; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime Mayo) ; p <0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime Mayo). Actuellement, il n'y a pas de données disponibles comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.

Traitement associé en première ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, andomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine en association à l’oxaliplatine seul associé au bevacizumab en traitement de première ligne du cancer colorectal métas a ique. L’étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux

groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

1401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement: XELOX plus placebo, FOLFOX-4

plus placebo, XELOX plus bevacizumab, et FOLFOX-4

 

bevacizumab. Voir tableau 6 pour les

traitements.

 

 

 

 

n'est

plus

 

Tableau 6 Traitements de l’étude NO16966 (CCRm)

 

 

 

 

 

 

Traitement

Dose initiale

 

 

calendrier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

médicament

 

 

 

 

Oxaliplatine le jour 1, tous les

 

Oxaliplatine

85 mg/m2 IV 2 h

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

14 jours

FOLFOX-4 +

 

Leucovorine

200 mg/m2 IV 2 h

 

 

 

Leucovorine les jours 1 et 2, tous les

Bevacizumab

 

 

 

 

 

 

 

 

14 jours

 

 

5-Fluoroura l

400 mg/m2 IV bolus,

 

 

5-fluorouracile I.V. bolus /perfusion,

 

 

 

 

suivie de 600 mg/m2 IV

 

les jours 1 et 2, tous les 14 jours

 

 

 

 

22 h

 

 

 

 

 

 

 

Placebo ou

5 mg/kg IV 30-90 min

 

Jour 1, avant FOLFOX-4, tous les

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

14 jours

 

 

B vacizumab

 

 

 

 

 

XELOX

 

Oxaliplatine

130 mg/m2 IV 2 h

 

 

 

Oxaliplatine le jour 1, toutes les

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

3 semaines

XELOX+

 

Capécitabine

1000 mg/m2 per os deux

 

Capécitabine per os deux fois par

Bevacizumab

 

 

 

fois par jour

 

 

 

jour pendant 14 jours (suivi de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

7 jours sans traitement)

 

 

Placebo ou

7,5 mg/kg IV 30-90 min

 

Jour 1, avant XELOX, et toutes les

 

 

Bevacizumab

 

 

 

 

 

3 semaines

5-Fluorouracile:

 

injection IV en bolus immédiatement après la leucovorine

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de XELOX plus bevacizumab à FOLFOX-4 plus bevacizumab était une analyse exploratoire pré-définie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bevacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ; IC 97,5 % : 0,84 - 1,22). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter

était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n’ont pas été confirmés lors de l’analyse de la PFS « sous-traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5% 1,07 - 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d’administration des traitements ainsi que le temps d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la PFS « sous-traitement », aucune autre explication n’a pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude NO16966

ANALYSE PRINCIPALE

randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de tr itement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d’un

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

 

(EPP* : N=967 ; ITT** : N=1017)

 

(EPP* : N = 937 ; ITT** : N= 1017)

 

 

Population

 

 

Délai médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IC97,5%)

 

 

Paramètre : Survie sans progression

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

 

 

Paramètre : Survie globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

SUIVI ADDITIONNEL D’UN AN

 

 

 

 

 

 

 

Population

 

 

Délai médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IC97,5%)

 

 

Paramètre : Survie sans progression

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

 

 

Paramètre : Survie globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

 

 

ITT

 

 

 

 

plus

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*PPE : population

des patients éligibles ; **ITT : population en int ntion de traiter

 

 

 

 

 

L’effet de l’utilisation de la capécitabine à la dose i

itiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines

toutes les trois semaines

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

association à l’iri o écan dans le traitement de première ligne de patients

atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO)

 

 

 

 

médicament2

 

 

 

 

 

traitement de première ligne par la apécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours), de

deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la

capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1).

Le traitement en association (XELIRI) se composait d’un traitement de première ligne par la

Ce

 

capécitabine (1000 mg/m deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m au

jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant

14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m

 

au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à

intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI. Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence de toxicité gastrointestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26% pour XELIRI et 11% pour la capécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC - C), les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL ) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p =

0,27). Une augmentation de la toxicité gastrointestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41% pour XELIRI, 5,1% pour FOLFIRI).

Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p=0,76). A la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p=0,56). La toxicité était similaire entre les traitements à l’exception de la neutropénie, rapportée plus fréquemment chez les patients traités par FOLFIRI.

Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pourautoriséeffectuer une analyse globale des études randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le a tement du cancer

colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progressi n a été associée à FOLFIRI (HR= 0,76; IC95 % : 0,62 à 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés.

Les données d'une étude clinique randomisée (Souglakos etplusal, 2012), comparant FOLFIRI + bevacizumab avec XELIRI + bevacizumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab (bras A, n=167) soit XELIRI plus bevacizumab (brasn'estB, n=166). Dans le bras B, le régime XELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à 250

significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportée chez les patients traités p r XELIRI+bevacizumab par rapport aux patients traités par FOLFIRI+bevacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et d’arrêts de traitement.

mg/m² au jour 1. Respectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS) était demédicament10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence

Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisationCede la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l’irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour recevoir un régime XELIRI modifié se composant de la capécitabine (800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de sept jours), et de l’ irinotécan

(200 mg/m2 en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines), 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement composé de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours), l’oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à 90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l’étude de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étude AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI+ bevacizumab

Hazard ratio

 

 

modifié

IC 95%

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

Valeur de P

Survie sans progression après 6 mois

 

 

ITT

76%

84%

-

IC 95%

69 - 84%

77 - 90%

 

Médiane de Survie sans progression

 

 

ITT

10,4 mois

12,1 mois

0,93

IC 95%

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

P=0,30

Médiane de Survie globale

 

 

ITT

24,4 mois

25,5 mois

0,90

IC 95%

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P=0,45

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, randomisée et contrôlée

supportent l’utilisation de la capécitabine en association à l’oxaliplatine en traitement de deuxième

démontrée en termes de survie sans progression dans la population perautoriséprotocole et dans la population en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent q e XELOX est équivalent à

ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients atteints d’un cancer colorectal

métastatique ayant reçu en première ligne de l’irinotécan en association à un a tement à base de

fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOX-4. Pour plus de précisions

sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOX-4 (sans addition de placebo ou bevacizumab), se reporter au tableau 6. La non infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été

FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Leplussuivi médian au moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

Tableau 9 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude

 

 

NO16967

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ANALYSE PRINCIPALE

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP* : N=251 ; ITT** : N=313)

 

(PPP* : N = 252 ; ITT** : N= 314)

 

Population

 

 

Dél

médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IC95%)

 

Paramètre : Survie sans progression

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Paramètre : Survie globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

PPP

 

Ce

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

 

SUIVI ADDITIONNEL DE 6 MOIS

 

 

 

Population

 

 

Délai médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IC95%)

 

Paramètre : Survie sans progression

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Paramètre : Survie globale

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter

Cancer gastrique avancé

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m2 par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines)

et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l’analyse per protocole, la survie sans progression de la capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95% : 0,63 - 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine) Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC 95% : 0,64 - 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation de la capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL-2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à l’un des 4 groupes suivants :

-

ECF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en

 

perfusion de deux heures le jour 1 toutes les trois semaines) et 5-FU (200 mg/m2 par jour, en

 

perfusion continue via une voie centrale).

 

-

ECX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en

-

EOX : épirubicine (50 mg/m2

en bolus le jour 1 toutes les 3 emaines),autoriséoxaliplatine (130 mg/m2

 

perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capécitabine (625 mg/m2 deux fois

 

par jour en continu).

 

 

-

EOF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2

 

en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par

 

jour en perfusion continue via une voie centrale).

plus

 

 

 

 

en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et capécitabine (625 mg/m2 deux

 

fois par jour en continu).

n'est

 

 

 

 

Les analyses principales d’efficacité, dans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimes contenant la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU (HR = 0,86 ; IC 95% 0,8 - 0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC 95% 0,80 - 1,1). La médiane de survie globale était de

10,9 mois avec les chimiothérapies à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de

cisplatine et de 10,4 mois avec les chi

iothérapies à base d’oxaliplatine.

La capécitabine a également été utilisé

en association à l’oxaliplatine pour le traitement du cancer

gastrique avancé. Les études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la

capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.

médicament

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse

Une méta-analyse surCesix études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en

association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur 3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et 3074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC95% : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC95%: 646; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC95% : 0.89; 1.00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant de la capécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein

La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l'emploi de la capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients

ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant

2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

La capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d’anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérapie par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études,

236 patients au total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines

suivi d’une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avecautorisédes données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine en monothérapie ou en a ociation à différentes

l'investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second essai). Le temps m dian jusqu’à progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

Toutes indications

chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont

montré que les patients sous capécitabine qui ont dévelop é un syndrome main-pied ont eu une survie

 

 

plus

globale plus longue comparée aux patients qui n’ont pas développé de syndrome main-pied : temps de

survie globale médian 1100 jours (IC 95% 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95%638 ; 754) avec un

risque relatif de 0,61 (IC 95% 0,56 ; 0,66).

n'est

 

 

 

Population pédiatrique médicament

L’Agence Européenne du Médicament a accordé une dérogation à l’obligation de mener des études avec le médicament de référence contenant capécitabine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les indications de l’ dénocarcinome du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome gastrique et du carcinome du se (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés phar acocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiquesCe de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5- fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d’effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m2, le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en μg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC 0-∞ en μg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Distribution

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

Biotransformation

La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus voisins était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à

thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.

25,8 ; n = 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois plus élevée dans la tumeur colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immunoautorisé-histochimiques, la donner l’acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA). Finalement la β-uréidopropionase clive le FUPA

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5

fluorouracil (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidin se clive le noyau pyrimidine pour

en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé dans l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine

déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limitante. Un déficit en DPD peut conduire à une

augmentation de la toxicité de la capécitabine (voir rubriquesplus4.3 et 4.4).

Élimination

n'est

 

Les demi-vies d'élimination (t1/2 en heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le

FBAL qui représente 57 % de la dose

inistrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés

sous forme de capécitabine inchangée dans les urines.

Traitement associé

Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du

paclitaxel et réciproqu ment, n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du

 

médicament

docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la

Ce

 

pharmacocinétique du 5’DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de la capécitabine à la posologie de 1250 mg/m2 deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance à la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti- proliférative.

Patients âgés : d'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques : suite à l’administration orale de 825 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour

pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d’environ 36 % et une diminution de l’AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les

patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d’environ 25 % et une diminution de l’AUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. Laautorisépertinence clinique de ces différences est inconnue. Aucune différence significative dans l’exposition aux autres métabolites

(5’-DFCR, 5’-DFUR et 5-FU) n’est intervenue.

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérée, l'administrationplus quotidienne de la capécitabine par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétique ; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cutanée,n'estcaractérisée par des modifications dégénératives/ régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d’effet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée chez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été obs rvée après administration orale (1379 mg/m2/jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la apécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de cancérogenèse conduite sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris

femelles recevant de la capécitabine.médicamentCet effet était toutefois réversible après une période sans

traitement. De plus, au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et

dégénératives des organesCe

de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois

réversibles après une période sans traitement (voir rubrique 4.6).

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, l’augmentation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Corps du comprimé : talc (E553b)

lactose anhydre croscarmellose sodique (E468) hypromellose (E464)

cellulose microcristalline (E460) stéarate de magnésium (E572)

Pelliculage : hypromellose (E464) dioxyde de titane (E171) lactose monohydraté macrogol

oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

6.2

Incompatibilités

 

autorisé

Sans objet.

 

6.3

Durée de conservation

plus

2 ans.

 

 

6.4

Précautions particulières de conservation

 

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

 

 

6.5

n'est

 

 

Nature et contenu de l'emballage ex érieur

 

 

6.6 Précautions particulières ’élimination

Plaquette thermoformée médicamentAlu/Alu contenant 10 comprimés pelliculés. Chaque boîte en carton contient 60 comprimés pelliculés (6 blisters de 10 comprimés).

Pas d'exigences particulières.

7.TITULAIRECeDE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Pays-Bas

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/13/831/001

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation: 21 Juin 2013

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

plus

autorisé

 

 

n'est

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

Comprimé pelliculé
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Capécitabine SUN 500 mg comprimés pelliculés.
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg de capécitabine.
Excipient à effet notoire:
Chaque comprimé pelliculé contient 68,95 mg de lactose anhydre. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE

Capécitabine SUN 500 mg se présente en comprimé pelliculé de 17.5autorisémm x 8.7 mm, de couleur pêche, ovale, biconvexe avec inscription «500» sur une face et pleine sur l’aut e face.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

 

n'est

plus

 

 

Capécitabine est indiqué en traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Stade C de Dukes)

après résection (voir rubrique 5.1).

 

 

 

médicament

Capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer colorectal métastatique (voir rubrique 5.1).

Capécitabine est indiqué

première ligne, dans le traitement du cancer gastrique avancé, en

association à une chimiothérapie à b se de sel de platine (voir rubrique 5.1).

Capécitabine en association avec le docétaxel (voir rubrique 5.1) est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec à une chimiothérapie cytotoxique. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline. Capécitabine est également indiqué en monothérapie dansCele traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique, après échec aux taxanes et à une chimiothérapie contenant une anthracycline ou lorsqu'une chimiothérapie par anthracycline n’est pas indiquée.

4.2Posologie et mode d'administration

Capécitabine doit être seulement prescrit par un médecin qualifié, expérimenté dans l’utilisation des anti-cancéreux. Une surveillance attentive est recommandée pour tous les patients pendant le premier cycle de traitement.

Le traitement doit être interrompu en cas de progression de la maladie ou d’apparition d’une toxicité inacceptable. Pour le calcul des doses standard et réduites de capécitabine en fonction de la surface corporelle, pour des doses initiales de 1250 mg/m2 et 1000 mg/m2, se reporter respectivement aux tableaux 1 et 2.

Posologie

Posologie recommandée (voir rubrique 5.1) :

Monothérapie

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer du sein

En monothérapie, la posologie initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du cancer du côlon en situation adjuvante, du cancer colorectal métastatique ou du cancer du sein localement avancé ou métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jour (matin et soir ; soit une dose quotidienne totale de 2500 mg/m2) pendant 14 jours, suivie d'une période sans traitement de 7 jours. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de traiter pour une durée totale de 6 mois.

Association de traitement

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique

En association de traitement, la dose initiale recommandée de capécitabine doit être réduite à 800-1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours, suivie d’une période sans traitement de 7 jours, ou à 625 mg/m2 deux fois par jour en administration continue (voir rubrique 5.1). En cas d’association avec l’irinotecan, la dose initiale recommandée est de 800 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours, associée à l’irinotécan à 200 mg/m2 le Jour 1, suivie d’une période sans traitement de 7 jours. L’ajout du bevacizumab n’a pas d’effet sur la dose initiale de capécitabine. Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine /cisplatine, une prémédication destinée à maintenir une bonne hydratation ainsi qu’un antiémétique doivent être débutés avant l’administration du cisplatine (conformément au RCP du cisplatine). Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine /oxaliplatine, une prémédication par un antiémétique est recommandée conformément RCP de l’oxaliplatine. En traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III, il est recommandé de t a ter pour une durée de

6 mois.

Cancer du sein

En association avec le docétaxel, la dose initiale recommandée de capécitabine dans le traitement du

 

 

autorisé

cancer du sein métastatique est de 1250 mg/m2 deux fois par jo r pendant 14 jours, suivie d’une

les 3 semaines.

plus

 

période sans traitement de 7 jours, associée à 75 mg/m² de docétaxel, en perfusion d’une heure, toutes

Pour les patients qui reçoivent l’association capécitabine/docétaxel, une prémédication avec un corticostéroïde oral, tel que la dexaméthasone, doit être débutée avant l’administration de docétaxel

(conformément au RCP de docétaxel).

n'est

 

Calcul de la dose de capécitabine

 

Tableau 1 Calcul de la dose stand rd et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1250 mg/m2

 

 

 

Dose 1250 mg/m2 (2 fois par jour)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose pleine

Nombre de comprimés

Réduction de dose

Réduction de dose

 

 

médicament

 

(75%)

(50%)

 

 

100%

à 150 mg et/ou à

 

1250 mg/m2

500 mg par prise

 

 

 

Ce

 

(chaque prise ayant

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

lieu le matin et le soir)

 

 

Surface

Dose par

 

 

Dose par

Dose par

corporelle

administration

150 mg

500 mg

administration

administration

(m2)

 

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤1,26

 

-

1,27 - 1,38

 

1,39 - 1,52

 

1,53 - 1,66

 

-

1,67 - 1,78

 

1,79 - 1,92

 

1,93 - 2,06

 

-

2,07 - 2,18

 

≥2,19

 

Tableau 2 Calcul de la dose standard et de la dose réduite de capécitabine en fonction de la surface corporelle : dose standard initiale de 1000 mg/m²

 

 

Dose 1000 mg/m2 (2 fois par jour)

 

 

 

 

 

 

 

 

Dose pleine

Nombre de comprimés

Réduction de dose

Réduction de dose

 

100%

à 150 mg et/ou à

(75%)

(50%)

 

 

500 mg par prise

 

 

 

 

(chaque prise ayant

750 mg/m2

500 mg/m2

 

1000 mg/m2

lieu le matin et le soir)

 

 

Surface

Dose par

 

 

Dose par

Dose par

corporelle

administration

150 mg

500 mg

administration

administration

(m2)

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤1,26

1,27 - 1,38

1,39 - 1,52

1,53 - 1,66

1,67 - 1,78

1,79 - 1,92

1,93 - 2,06

-

2,07 - 2,18

≥2,19

Ajustements posologiques en cours de traitement

plus

autorisé

 

Généralités

 

La toxicité due à l'administration de capécitabine peut être contrôlée par un traitement symptomatique

vital, par exemple l’alopécie, l’altération du goû ,n'estles modifications unguéales, le traitement peut être poursuivi à la même dose, sans diminution i terruption. Les patients sous traitement par la

et/ou par une modification de la posologie (interruption du traitement ou réduction de la dose). Une

fois la dose réduite, celle-ci ne devra pas être augm ntée ultérieurement. Pour les toxicités considérées

par le médecin traitant comme ne pouvant probablement pas devenir graves ou menacer le pronostic continu) médicament

capécitabine devront être informés de la néc ssité d’interrompre immédiatement le traitement en cas de survenue d’une toxicité modérée ou sévère. Les doses de capécitabine non prises en raison de la toxicité ne sont pas remplacées. Les modifications posologiques recommandées en cas de toxicité figurent dans le tableau suivant :

Tableau 3 Schéma d’adaptation de dose de la capécitabine (cycle de 3 semaines ou traitement

 

 

 

Toxicité

Ce

Modification de la dose au cours

Ajustement posologique pour

 

 

 

Grades*

d’un cycle de traitement

le cycle suivant /dose

 

 

 

 

 

 

(% de la posologie initiale)

 

Grade 1

 

Maintenir la posologie

Maintenir la posologie

 

Grade 2

 

 

 

- 1

ère

apparition

 

Interrompre le traitement jusqu'à retour

100 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

75 %

- 2 apparition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

50 %

- 3 apparition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

- 4e apparition

 

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

 

Grade 3

 

 

 

- 1

ère

apparition

 

Interrompre le traitement jusqu'à retour

75 %

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

 

 

50 %

- 2 apparition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toxicité

Modification de la dose au cours

Ajustement posologique pour

 

 

 

Grades*

d’un cycle de traitement

le cycle suivant /dose

 

 

 

 

 

(% de la posologie initiale)

- 3e apparition

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

 

Grade 4

 

 

- 1

ère

apparition

Arrêter le traitement définitivement

50 %

 

 

 

 

ou

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Si le médecin juge qu’il est souhaitable

 

 

 

 

 

dans l'intérêt du patient de continuer,

 

 

 

 

 

interrompre le traitement jusqu'à retour

 

 

 

 

 

 

 

e

 

 

Arrêter le traitement définitivement

Sans objet

- 2 apparition

 

 

* Conformément aux critères de toxicité du NCIC CTG (National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group)

(version 1) ou aux critères du CTEP (Cancer Therapy Evaluation Program) pour les CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du programme d’évaluation des traitements anticancéreux de l’US National Cancer Institute

(version 4.0). Pour le syndrome main-pied et l’hyperbilirubinémie, voir la rubrique 4.4.

Hématologie:

autorisé

Les patients présentant une neutropénie < 1,5 x 109/L et/ou une thrombocytopénie < 100 x 109/L à l’initiation du traitement ne doivent pas être traités par la capécitabine. Si des analyses biologiques, non programmées, effectuées au cours d’un cycle de traitement, révèlent une neutropénie inférieure à 1,0 x 109/L ou que le taux de plaquettes chute à une valeur inférieure à 75 x 109/L, le traitement par la capécitabine doit être interrompu.

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabineplus

est utilisée en association

n'est

 

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en association pendant des cycles de 3 semaines

pendant des cycles de 3 semaines, devront être réalisé conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci-dessus pour la capécitabine, et conformément au résumé des caractéristiques du

(des) médicament(s) associé(s).

Au début d’un cycle, s’il médicamentest indiqué de r porter un traitement, qu’il s’agisse de la capécitabine ou du

(des) médicament(s) associé(s), alors l’ad inistration de tous les médicaments devra être retardée jusqu’à ce que les conditions pour débuter tous les traitements soient remplies.

Pendant un cycle de traitement, pour les toxicités considérées par le médecin traitant comme non liées à la capécitabine, la capécitabine devra être poursuivie et la posologie du médicament associé devra être ajustée conformément au résumé des caractéristiques des produits.

Si le ou les médicamentsCe associés doivent être arrêtés définitivement, le traitement par la capécitabine peut être repris lorsque les conditions à la reprise du traitement par la capécitabine sont remplies.

Cette recommandation s’applique à toutes les indications et à toutes les populations particulières.

Modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association

Les modifications de la dose en cas de toxicité, lorsque la capécitabine est utilisée en continu et en association, devront être réalisées conformément aux recommandations données dans le tableau 3 ci- dessus pour la capécitabine et conformément au résumé des caractéristiques du ou des médicament(s) associé(s).

Ajustements de posologie pour des populations particulières

Insuffisance hépatique

Les données d’efficacité et de tolérance disponibles concernant les patients présentant une insuffisance hépatique ne sont pas suffisantes pour permettre de donner des recommandations d'ajustements

posologiques. Il n’existe pas de données disponibles sur l’insuffisance hépatique consécutive à une cirrhose ou une hépatite.

Insuffisance rénale

La capécitabine est contre-indiquée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine avant traitement inférieure à 30 ml/min [Cockcroft et Gault]). Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 30-50 ml/min) est augmentée. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, il est recommandé de réduire la posologie à 75 % pour une dose initiale de 1250 mg/m2. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée avant traitement, aucune réduction de posologie n’est recommandée pour une dose initiale de 1000 mg/m2. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance à la créatinine avant traitement comprise entre 51-80 ml/min), aucun ajustement posologique n'est recommandé. Une surveillance attentive et une rapide interruption du traitement sont conseillées lorsqu'un patient développe un effet indésirable de grade 2, 3 ou 4 pendant le traitement et après ajustement de la posologie comme indiqué dans le tableau 3 ci-dessus. Si la clairance de la créatinine calculée diminue pendant le traitement à une valeur inférieure à 30 ml/min, le traitement par capécitabine doit être interrompu. Ces recommandations d’adaptation de posologie pour l’insuffisance rénale concernent à la fois la monothérapie et l’association (voir aussi le paragraphe « sujet âgé » ci-dessous).

Chez le sujet âgé

 

En monothérapie par la capécitabine, aucun ajustement de la posologie initiale n’est nécessaire.

Cependant, les effets indésirables de grade 3 ou 4 liés au traitement autoriséont été plus fréquemment observés

chez les patients âgés de 60 ans ou plus comparés aux patients

s jeunes.

Lorsque la capécitabine a été associée à d’autres médicaments,

es patients âgés (≥ 65 ans) ont

présenté davantage d’effets indésirables de grade 3 et 4, y compris ceux pouvant mener à un arrêt du

 

 

 

 

plus

traitement, comparativement aux patients plus jeunes. Une surveillance attentive des patients âgés de

60 ans ou plus est recommandée.

 

 

 

-

En association avec le docétaxel : une augme tation de l’incidence des effets indésirables de

 

 

 

n'est

 

 

grade 3 ou 4 liés au traitement et des effe s indésirables graves liés au traitement ont été

 

observés chez des patients âgés de 60 a s ou plus (voir rubrique 5.1). Pour les patients âgés de

 

60 ans ou plus, une réduction de la première dose de capécitabine à 75 % (950 mg/m2 deux fois

 

par jour) est recommandée. Si ucune toxicité n’est observée chez les patients âgés de 60 ans ou

 

plus, avec une posologie

ale réduite de capécitabine en association au docétaxel, la

 

posologie de la capécitabine peut être prudemment augmentée jusqu'à 1250 mg/m2 deux fois par

 

jour.

 

 

 

Population pédiatrique médicament

 

 

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de la capécitabine dans la population pédiatrique dans les

 

Ce

 

 

 

indications du cancer du côlon, du cancer colorectal et du cancer du sein.

Mode d’administration

Les comprimés de Capécitabine SUN doivent être avalés avec de l’eau dans les 30 minutes qui suivent les repas.

4.3 Contre-indications

-Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou au fluorouracile.

-Antécédents de réactions sévères et inattendues à un traitement contenant une fluoropyrimidine.

-Chez les patients présentant un déficit connu à la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (voir rubrique 4.4).

-Pendant la grossesse et l'allaitement.

-Chez les patients ayant une leucopénie, neutropénie ou thrombocytopénie sévère.

-Chez les insuffisants hépatiques sévères.

-Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance à la créatinine inférieure à 30 ml/min).

-Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique 4.5).

-Si une contre-indication existe pour l’un des médicaments associés, quel qu’il soit, alors ce médicament ne doit pas être utilisé.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Les toxicités dose-limitantes comprennent notamment : diarrhées, douleurs abdominales, nausées, stomatites et syndrome main-pied (réaction cutanée main-pied, érythrodysesthésie palmo-plantaire). La plupart des effets secondaires sont réversibles et n’entraînent pas l’arrêt définitif du traitement bien que l’on soit amené à suspendre le traitement ou à réduire les doses.

Diarrhées : Les patients présentant des diarrhées sévères doivent être surveillés attentivement. En cas de déshydratation, une réhydratation hydro-électrolytique par voie parentérale est nécessaire. Un traitement anti-diarrhéique standard (ex : lopéramide) peut être utilisé. Les diarrhées de grade 2 selon la NCIC CTC sont définies comme une augmentation des selles jusqu’à 4 à 6 /jour ou des selles nocturnes, les diarrhées de grade 3 comme une augmentation des selles jusqu’à 7 à 9 /jour ou une

diarrhée profuse et malabsorption. Les diarrhées de grade 4 correspondent à une augmentation des selles jusqu’à 10 ou plus /jour ou des diarrhées très sanglantes ou laautorisénécessité d’un apport parentéral. Une diminution de la dose sera envisagée si nécessaire (voir rubrique 4.2).

Déshydratation : Les déshydratations doivent être prévenues ou corrigées le plus tôt possible. Les patients présentant une anorexie, une asthénie, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent rapidement se déshydrater. Les déshydratations peuvent entraîner une insuffisance rénale aiguë, en particulier chez les patients dont la fonction rénaleplusest déjà altérée ou lorsque la capécitabine est associée à des médicaments connus comme étant néphrotoxiques. Une insuffisance rénale aiguë secondaire à une déshydratation peut être potentiellementn'estfatale. Si une déshydratation de grade 2 (ou plus) survient, le traitement par la capécitabine doit être immédiatement interrompu et la déshydratation corrigée. Le traitement ne pourra être r pris que lorsque le patient sera réhydraté et que

d'érythrodysesthésie palmo-plantaire ou d’érythème des extrémités chimio-induit) : Le syndrome main-pied de grade 1 se définit par : engourdissement, dysesthésie/paresthésie, fourmillements, œdème sans douleur ou érythème es mains et/ou des pieds et/ou inconfort qui n’empêchent pas les activités normales du patient.

toutes les causes aggravantes seront corrigées ou co trôlées. Les modifications de doses appliquées doivent correspondre auxmédicamentévénements indésirables à l’origine de la déshydratation (voir rubrique 4.2). Le syndrome main-pied (également connu sous le nom de réaction cutanée main-pied ou

Le syndrome main-pied de grade 2 se définit par la présence d'un érythème douloureux et d'un œdème des mains et/ou des pi ds, et/ou un inconfort entraînant une gêne du patient dans ses activités

quotidiennes.

Ce

Le syndrome main-pied de grade 3 se définit par la présence d'une desquamation humide, d'ulcérations, de vésications et de douleurs sévères des mains et/ou des pieds, et/ou d’un inconfort sévère, empêchant le patient de travailler ou d’effectuer ses activités quotidiennes. Si un syndrome main-pied de grade 2 ou 3 survient, l'administration de la capécitabine doit être interrompue jusqu'à disparition des symptômes ou régression à une intensité de grade 1. Après un syndrome main-pied de grade 3, les doses ultérieures de capécitabine devront être diminuées. Lorsque la capécitabine et le cisplatine sont associés, l’utilisation de la vitamine B6 (pyridoxine) en traitement symptomatique ou en traitement prophylactique secondaire du syndrome main-pied n’est pas recommandée, car les publications montrent qu’elle peut diminuer l’efficacité du cisplatine. Le dexpanthénol a montré une certaine efficacité dans la prophylaxie du syndrome main-pied chez les patients traités par capécitabine.

Cardiotoxicité : Des manifestations cardiotoxiques ont été associées au traitement par les fluoropyrimidines, à type d'infarctus du myocarde, angine de poitrine, troubles du rythme, choc cardiogénique, mort subite et anomalies électrocardiographiques (telles que de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT). Ces effets indésirables peuvent être plus fréquents chez les patients aux antécédents de coronaropathies. Des cas d'arythmie cardiaque (tels que fibrillation ventriculaire,

torsade de pointe et bradycardie), d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde, d'insuffisance cardiaque et de cardiomyopathie ont été rapportés chez des patients traités par la capécitabine. Il convient d’être prudent chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque significative, de troubles du rythme ou d'angine de poitrine (voir rubrique 4.8).

Hypo-ou hypercalcémie : Une hypo- ou une hypercalcémie a été rapportée au cours du traitement par la capécitabine. La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypo- ou une hypercalcémie préexistante (voir rubrique 4.8).

Atteinte du système nerveux central ou périphérique : La prudence doit être observée en cas d'atteinte du système nerveux central ou périphérique : métastases cérébrales ou neuropathie par exemple (voir rubrique 4.8).

Diabète sucré ou troubles électrolytiques : La prudence doit être de rigueur chez les patients atteints de diabète sucré ou présentant des troubles électrolytiques car ceux-ci peuvent être aggravés lors du traitement par la capécitabine.

Anticoagulant coumarinique : Dans une étude d’interaction avec administration d'une dose unique de

rubrique 4.5).

autorisé

warfarine, il y a eu une augmentation significative de l’Aire Sous la Courbe (ASC) moyenne de S-

warfarine (+57 %). Ces résultats suggèrent une interaction, probablement due à une inhibition de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 par la capécitabine. Les paramètres de la coagulation (INR ou TP) des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants coumariniques doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence (voir

Insuffisance hépatique : En l’absence de données d’efficacitépluset de tolérance chez les insuffisants hépatiques, la capécitabine doit être administrée avec précaution chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère à modérée, qu’il y aitn'estpré ence ou non de métastases hépatiques.

L'administration de la capécitabine doit être interrompue lorsque sont observées des élévations de la

bilirubine liées au traitement 3 fois supérieures aux valeurs normales ou des élévations des transaminases hépatiquesmédicament(ASAT, ALAT) liées au traitement 2,5 fois supérieures aux valeurs normales. Le traitement par la capécitabine monothérapie peut être repris lorsque le taux de

bilirubine est ≤ à 3 fois la normale ou le taux de transaminases hépatiques ≤ à 2,5 fois la normale.

Insuffisance rénale : Comparée à la population globale, l'incidence des effets indésirables de grade 3 ou 4 chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance à la créatinine :

30-50 ml/min) est augment (voir rubriques 4.2 et 4.3).

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) : Rarement et de manière inattendue, des toxicités sévères (parCeexemple, stomatite, diarrhées, neutropénie et neurotoxicité) associées au 5-FU ont été attribuées à un déficit d’activité de la DPD. Un lien entre une activité enzymatique réduite en DPD et une augmentation des effets toxiques du 5-FU, potentiellement fatals, ne peut donc pas être exclu.

Les patients présentant un déficit connu en DPD ne doivent pas être traités par la capécitabine (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant un déficit non connu en DPD et traités par la capécitabine, des toxicités mettant en jeu le pronostic vital peuvent apparaître sous la forme d’un surdosage aigu (voir rubrique 4.9). En cas de survenue d’une toxicité aiguë de grade 2-4, le traitement doit être interrompu immédiatement jusqu’à sa résolution. Un arrêt définitif doit être envisagé en fonction de l’évaluation clinique de la survenue, de la durée et de la gravité des toxicités observées.

Complications oculaires : Les patients doivent être surveillés attentivement afin de détecter l’apparition de complications oculaires telles que kératites ou affections cornéennes, en particulier si ils ont des antécédents d’affections oculaires. Le traitement des affections oculaires doit être initié en fonction des signes cliniques.

Réactions cutanées sévères: Capécitabine peut provoquer des réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique. En cas de survenue d’une réaction cutanée sévère pendant le traitement, la capécitabine doit être arrêté définitivement.

Excipients. Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Interactions avec d'autres médicaments

Substrats du Cytochrome P-450 2C9 : exepté avec la warfarine, aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse entre la capécitabine et d'autres substrats du CYP2C9 n’a été menée. Des précautions doivent être prises lorsque la capécitabine est administrée de manière concommitante avec des substrats 2C9 (par exemple, la phénytoïne). Voir également l'interaction avec les anticoagulants coumariniques ci-dessous, et la rubrique 4.4.autorisé

Anticoagulants coumariniques : des altérations des paramètres de la coagulation et/ou des saignements ont été rapportés chez des patients prenant de façon concomitante de la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine, comme la warfarine et la phenprocoumone. Les effets sont survenus dans les jours voire les mois suivant le début du traitement par la capécitabine et dans quelques cas dans le mois suivant l’arrêt du traitement. Dansplusne étude clinique d’interaction

pharmacocinétique, après une dose unique de 20 mg de warfarine, un traitement par la capécitabine a augmenté l’ASC de S-warfarine de 57 % avec unen'estaugmen ation de 91 % de la valeur de l'International Normalized Ratio (INR). Du fait que le métabolisme de la R-warfarine n’a pas été

affecté, ces résultats indiquent que la capécitabine diminue la régulation de l’isoenzyme 2C9, mais n'a

Phénytoïne : une augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne entraînant des symptômes d’intoxication à la phénytoïne été rapportée dans des cas isolés lors de l'administration concomitante de capécitabine et e phénytoïne. Un contrôle régulier des patients prenant de façon concomitante de la phénytoïne avec de la capécitabine doit être effectué afin de surveiller l'augmentation des concentrations plasmatiques de la phénytoïne.

pas d'effet sur les isoenzymes 1A2 et 3A4. Les paramètres de la coagulation (TP ou INR) des patients prenant de façon concomitantemédicamentde la capécitabine et des anticoagulants dérivés de la coumarine doivent être surveillés régulièrement et la dose d’anticoagulants ajustée en conséquence.

Acide folinique/acideCefolique : une étude de l'association capécitabine-acide folinique a montré que l'acide folinique n'exerce aucun effet important sur la pharmacocinétique de la capécitabine et de ses métabolites. L'acide folinique influe cependant sur la pharmacodynamie de la capécitabine, dont la toxicité peut être augmentée par l’acide folinique : la dose maximale tolérée (DMT) de capécitabine seule, en traitement intermittent, est de 3000 mg/m2 par jour, alors qu'elle n'est que de 2000 mg/m2 par jour, lorsqu'il est associé avec l'acide folinique (30 mg x 2/jour par voie orale). L'augmentation de la toxicité doit être prise en considération lors du passage d’un traitement avec 5-FU/LV à un traitement avec la capécitabine. Cela doit également être pris en considération lors d’une supplémentation en acide folique en cas de carence en folate en raison de la similitude entre l'acide folinique et de l'acide folique.

Sorivudine et apparentés : une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre la sorivudine et le 5-FU a été décrite. Elle résulte de l'inhibition de la dihydro-pyrimidine déshydrogénase par la sorivudine. Cette interaction qui peut entraîner l'augmentation de la toxicité fluoropyrimidinique est potentiellement fatale. En conséquence, la capécitabine ne doit pas être administrée en même temps que la sorivudine ou apparentés, telle que la brivudine (voir rubrique 4.3). Un minimum de 4 semaines doit être observé entre la fin du traitement par la sorivudine ou apparentés, tels que la brivudine, et le début du traitement par la capécitabine.

Antiacides : l'effet d'un antiacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de l'hydroxyde de magnésium sur la pharmacocinétique de la capécitabine a été étudié. Les concentrations plasmatiques de la capécitabine et de l'un de ses métabolites (5’-DFCR) ont légèrement augmenté ; aucun effet n'a été constaté sur les trois métabolites majeurs (5'-DFUR, 5-FU et FBAL).

Allopurinol : des interactions entre le 5-FU et l’allopurinol ont été observées avec une diminution possible de l'efficacité du 5-FU. L’administration concomitante de l’allopurinol avec la capécitabine doit être évitée.

Interféron alpha : associé à l'interféron alpha-2a (3 MUI/m2 par jour), la DMT de la capécitabine était de 2000 mg/m2 par jour, alors qu'elle était de 3000 mg/m2 par jour lorsque la capécitabine était utilisée seule.

Radiothérapie : la DMT de la capécitabine administrée en monothérapie, avec un schéma intermittent, est de 3000 mg/m2 par jour, alors qu’en association à la radiothérapie pour le cancer rectal, la DMT de la capécitabine est de 2000 mg/m2 par jour administrée soit en schéma continu, soit quotidiennement du lundi au vendredi pendant une cure de radiothérapie de 6 semaines.

Oxaliplatine : aucune différence cliniquement significative d’exposition à la capécitabine ou à ses

un repas. Les données actuelles de tolérance et d'efficacité étant fondées sur une telle administration, il

métabolites, au platine libre ou au platine total n’a été observée lorsque la capécitabine a été

administrée en association à l’oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.

Bevacizumab : il n’y a pas eu d’effet cliniquement significatif du bevacizumabautorisésur les paramètres

pharmacocinétiques de la capécitabine ou de ses métabolites, en présence d’oxaliplatine.

Interaction avec l'alimentation

 

plus

Dans tous les essais cliniques, les patients devaient prendre la capécitabine dans les 30 minutes suivant

 

n'est

 

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

est recommandé de prendre la capécitabine selon ce schéma. La prise de nourriture diminue l’absorption de la capécitabinemédicament(voir rubrique 5.2).

Femmes en âge de procréer/Contra eption chez l’homme et la femme

Il convient de recommander aux femmes âge de procréer d'éviter toute grossesse au cours du traitement par la capécitabine. En cas de grossesse survenue au cours d’un traitement par la

capécitabine, les risques potentiels pour le fœtus doivent être expliqués. Une méthode de contraception efficace doit être utiliséeCependant le traitement.

Grossesse

Il n'existe pas d'étude chez la femme enceinte avec la capécitabine; toutefois on peut supposer que la capécitabine administré chez la femme enceinte pourrait entraîner des effets délétères chez le fœtus. Lors d’études de la toxicité au cours de la reproduction chez l’animal, l'administration de la capécitabine a provoqué une mortalité embryonnaire et des effets tératogènes. Ces effets observés sont attendus pour les dérivés de la fluoropyrimidine. La capécitabine est contre-indiquée au cours de la grossesse.

Allaitement

Le passage de la capécitabine dans le lait maternel n’est pas connu. Des quantités importantes de capécitabine et de ses métabolites ont été retrouvées dans le lait de souris allaitantes. L’allaitement doit être interrompu en cas de traitement par la capécitabine.

Fertilité

Il n'existe pas de donnée concernant l’impact de capécitabine sur la fertilité. Les études pivotales de capécitabine ont inclus des femmes en âge de procréer et des hommes sous réserve qu’ils aient

accepté d’utiliser une méthode de contraception afin d’éviter toute grossesse pendant la durée de l’étude et pendant une durée appropriée après la fin de l’étude.

Des effets sur la fertilité ont été observés dans les études menées chez l’animal (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La capécitabine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La capécitabine peut provoquer des sensations de vertige, de fatigue et des nausées.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance

Le profil de tolérance global de la capécitabine est issu de données recueillies chez plus de

3000 patients, traités par la capécitabine en monothérapie, ou par la capécitabine en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les profils de tolérance de la capécitabine en monothérapie dans le cancer du sein métastatique, le cancer colorectal métastatique et le cancer du côlon en adjuvant sont comparables. Pour les détails relatifs aux principales études, incluant le schéma et les principaux résultats d’efficacité, se reporter à la rubrique 5.1.

Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquemment rapportés e /ou cliniquement pertinents

étaient les affections gastro-intestinales (particulièrement diarrhées, n sées, vomissements, douleurs

 

plus

abdominales, stomatites), le syndrome main-pied (érythrodysesthé ieautorisépalmo-plantaire), fatigue,

asthénie, anorexie, cardiotoxicité, augmentation des troubles réna x chez les patients dont la fonction

rénale est déjà altérée, et thrombose/embolie.

 

n'est

 

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

 

Les effets indésirables, dont le lien de causalité avec l’administration de la capécitabine a été considéré par les investigateurs comme possible, probable ou douteux, sont listés dans le tableau 4 lorsque la

La capécitabine en monothérapiemédicament

capécitabine est administré monothérapie et dans le tableau 5 lorsque la capécitabine est administré

en association à différentes chimiothérapies dans différentes indications. Les libellés suivants sont

utilisés pour classer les effets indésir bles par fréquence : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à

< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare ((≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000). Au

sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Le tableau 4 liste lesCeeffets indésirables, associés à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie, d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance des trois principales études cliniques incluant plus de 1900 patients (études M66001, SO14695 et SO14796). Les effets indésirables sont classés dans le groupe de fréquence approprié selon l’incidence globale provenant de l’analyse de l’ensemble des données.

Tableau 4 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en monothérapie

Système organe-

 

Très fréquent

Fréquent

 

Peu fréquent

Rare / Très rare

classe

 

Tous grades

Tous grades

 

Sévère et/ou mettant

(Expérience post-

 

 

 

 

 

 

en jeu le pronostic

commercialisation)

 

 

 

 

 

 

vital (grade 3-4) ou

 

 

 

 

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

 

 

 

significatif

 

Infections et

-

 

 

Infection par le

 

Sepsis, Infection des

 

infestations

 

 

 

virus de l’herpès,

 

voies urinaires,

 

 

 

 

 

Rhinopharyngite,

 

Cellulite, Amygdalite,

 

 

 

 

 

Infection des voies

 

Pharyngite, Candidose

 

 

 

 

 

respiratoires basses

 

buccale, Grippe,

 

 

 

 

 

 

 

Gastroentérite,

 

 

 

 

 

 

 

Infection fongique,

 

 

 

 

 

 

 

Infection, Abcès

 

 

 

 

 

 

 

dentaire

 

et du système

 

 

 

 

 

Granulopénie,autorisé

 

Tumeurs

-

 

 

-

 

Lipome

 

bénignes,

 

 

 

 

 

 

 

malignes et non

 

 

 

 

 

 

 

précisées

 

 

 

 

 

 

 

Affections

-

 

 

Neutropénie,

 

Neutropénie fébrile,

 

hématologiques

 

 

 

Anémie

 

Pancytopénie,

 

lymphatique

 

 

 

 

 

Thrombopénie,

 

 

 

 

 

 

 

Leucopénie, Anémie

 

 

 

 

 

n'est

 

plushémolytique,

 

 

 

 

 

 

(INR)/Temps de

 

 

 

 

 

 

 

Augmentation de

 

 

 

 

 

 

 

l’International

 

 

 

 

médicamentInsomnie,

 

Normalized Ratio

 

Affections

-

 

 

Etat confusionnel,

 

 

 

 

 

 

 

prothrombine prolongé

 

Affections du

-

 

 

-

 

Hypersensibilité

 

système

 

 

 

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

 

 

Troubles du

Anorexie

Déshydratation,

 

Diabète, Hypokaliémie,

 

métabolisme et

 

 

 

Perte de poids

 

Trouble de l’appétit,

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

Malnutrition,

 

 

 

 

 

 

 

Hypertriglycéridémie,

 

psychiatriques

Ce

 

Dépression

 

Attaque de panique,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Humeur dépressive,

 

 

 

 

 

 

 

Diminution de la libido

 

Affections du

-

 

 

Céphalées,

 

Aphasie, Troubles de la

Leucoencéphalopathi

système nerveux

 

 

 

Léthargie, Vertiges,

 

mémoire, Ataxie,

e toxique (très rare)

 

 

 

 

Paresthésie,

 

Syncope, Trouble de

 

 

 

 

 

Dysgueusie

 

l’équilibre, Trouble

 

 

 

 

 

 

 

sensoriel, Neuropathie

 

 

 

 

 

 

 

périphérique

 

Affections

-

 

 

Larmoiement,

 

Diminution de l’acuité

Sténose du canal

oculaires

 

 

 

Conjonctivite,

 

visuelle, Diplopie

lacrymal (rare),

 

 

 

 

Irritation oculaire

 

 

affections cornéennes

 

 

 

 

 

 

 

(rare), kératite (rare),

 

 

 

 

 

 

 

kératite ponctuée

 

 

 

 

 

 

 

(rare)

Affections de

-

 

 

-

 

Vertige, Douleur de

 

l’oreille et du

 

 

 

 

 

l’oreille

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Système organe-

 

Très fréquent

Fréquent

 

Peu fréquent

Rare / Très rare

classe

 

Tous grades

Tous grades

 

Sévère et/ou mettant

(Expérience post-

 

 

 

 

 

 

 

en jeu le pronostic

commercialisation)

 

 

 

 

 

 

 

vital (grade 3-4) ou

 

 

 

 

 

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

 

 

 

 

significatif

 

Affections

-

 

 

-

 

 

Angor instable, Angine

Fibrillation

cardiaques

 

 

 

 

 

 

de poitrine, Ischémie

ventriculaire (rare),

 

 

 

 

 

 

 

myocardique,

Allongement de

 

 

 

 

 

 

 

Fibrillation auriculaire,

l’intervalle QT (rare),

 

 

 

 

 

 

 

Arythmie, Tachycardie,

Torsade de pointe

 

 

 

 

 

 

 

Tachycardie sinusale,

(rare), Bradycardie

 

 

 

 

 

 

 

Palpitations

(rare), Vasospasme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(rare)

Affections

-

 

 

Thrombophlébite

 

Thrombose veineuse

 

vasculaires

 

 

 

 

 

 

profonde,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypertension,

 

 

 

 

 

 

 

 

Pétéchies,

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypotension, Bouff es

 

 

 

 

 

 

 

 

de chaleur,

 

 

 

 

 

 

 

 

Refroidissement des

 

 

 

 

 

 

 

 

extrémités

 

Affections

-

 

 

Dyspnée, Epistaxis,

 

Embolie p lmonaire,

 

respiratoires,

 

 

 

Toux, Rhinorrhée

 

Pneumothorax,

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

Hémoptysie, Asthme,

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

Dy pnée d’effort

 

Affections

Diarrhées,

Hémorragie gastro-

 

Occlusion intestinale,

 

gastro-

Vomissements,

intestinale

 

Ascite, Entérite,

 

intestinales

Nausées,

Constipation,

 

plus

 

 

 

Gastrite, Dysphagie,

 

 

Stomatites,

Douleur

 

 

Douleur abdominale

 

 

Douleurs,

épigastrique,

 

basse, Oesophagite,

 

 

abdominales

Dyspepsie,

 

Inconfort abdominal,

 

 

 

 

 

 

n'est

 

Reflux gastro-

 

 

 

 

 

Flatule ce,

 

 

 

 

 

 

Séch resse de la

 

oesophagien, Colite,

 

 

 

 

 

bouche

 

 

Sang dans les selles

 

Affections

-

 

 

Hyperbilirubinémie

 

Jaunisse

Insuffisance

hépatobiliaires

 

 

 

, Anomalies

 

 

 

hépatique (rare),

 

 

 

 

biologiques

 

 

 

Cholestase hépatique

 

 

 

 

hépatiques

 

 

 

(rare)

Affections de la

Syndro

Eruption, Alopécie,

 

Ampoule, Ulcère

Lupus érythémateux

peau et du tissu

d’érythro-

Erythème,

 

cutané, Eruption,

cutané (rare),

sous-cutané

 

 

médicament

 

 

Urticaire, Réaction de

Réactions cutanées

dys sthésie

Sécheresse cutanée,

 

 

palmo-plantaire

Prurit,

 

 

photosensibilité,

sévères telles que

 

Ce

 

Hyperpigmentation

 

Erythème palmaire,

syndrome de Stevens-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cutanée, Eruption

 

Oedème facial,

Johnson et nécrolyse

 

 

 

 

maculaire,

 

Purpura, Syndrome

épidermique toxique

 

 

 

 

Desquamation

 

radio-induit

(très rare) (voir

 

 

 

 

cutanée, Dermatite,

 

 

 

rubrique 4.4)

 

 

 

 

Trouble de la

 

 

 

 

 

 

 

 

pigmentation,

 

 

 

 

 

 

 

 

Atteinte unguéale

 

 

 

 

Affections

-

 

 

Douleur des

 

Oedème des

 

musculo-

 

 

 

extrémités, Douleur

 

articulations, Douleur

 

squelettiques et

 

 

 

dorsale, Arthralgies

 

osseuse, Douleur

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

faciale, Raideur

 

 

 

 

 

 

 

 

musculo-squelettique,

 

 

 

 

 

 

 

 

Faiblesse musculaire

 

Affections du

-

 

 

-

 

 

Hydronéphrose,

 

rein et des voies

 

 

 

 

 

 

Incontinence urinaire,

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

Hématurie, Nycturie,

 

 

 

 

 

 

 

 

Augmentation de la

 

 

Système organe-

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare / Très rare

 

classe

Tous grades

Tous grades

Sévère et/ou mettant

(Expérience post-

 

 

 

 

en jeu le pronostic

commercialisation)

 

 

 

 

vital (grade 3-4) ou

 

 

 

 

 

considéré comme

 

 

 

 

 

médicalement

 

 

 

 

 

significatif

 

 

 

 

 

créatinémie

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

-

-

Hémorragie vaginale

 

 

organes de

 

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

Troubles

Fatigue, Asthénie

Episode fébrile,

Oedème, Frissons,

 

 

généraux et

 

Oedème

Syndrome pseudo-

 

 

anomalies au site

 

périphérique,

grippal, Tremblements,

 

 

d’administration

 

malaise, Douleur

Augmentation de la

 

 

 

 

thoracique

température corporelle

 

La capécitabine en association

 

autorisé

 

 

 

 

Le tableau 5 liste les effets indésirables liés à l’utilisation de la capécitabine associée à différentes chimiothérapies dans différentes indications, d’après les données de tolérance chez plus de

3000 patients. Les effets indésirables sont classés par groupe de fréquence (Très fréquent ou Fréquent) selon l’incidence la plus élevée retrouvée dans chacune des principales études cliniques et ont été

classés seulement s’il s’agit d’autres effets indésirables queplusce x observés avec la capécitabine en monothérapie ou dans un groupe de fréquence supérieure comparée à la capécitabine en monothérapie (voir tableau 4). Les effets indésirables peu fréquents observés lors de l’association de la

capécitabine à un autre traitement sont comparablesn'està c ux observés avec la capécitabine en monothérapie ou à ceux du médicament associé utilisé en monothérapie (conformément aux données publiées et/ou aux résumés des caractéristiques des produits respectifs).

Certains de ces effets indésirables correspondent à ceux fréquemment observés avec un médicament associé (par exemple : neuropathie sensitive périphérique avec le docétaxel ou l’oxaliplatine, hypertension avec le bevacizumab) ; toutefois une exacerbation lors du traitement par la capécitabine ne peut être exclue.

Tableau 5 Résumé des effets indésirables notifiés chez les patients traités par la capécitabine en

association de traitement, autres que ceux déjà observés avec la capécitabine en

 

 

médicament

 

 

monothérapie ou à une fréquence supérieure comparée à la capécitabine en

monothérapie.

 

 

Ce

 

 

 

Système organe-

 

Très fréquent

Fréquent

Rare / Très rare

classe

 

Tous grades

Tous grades

(Expérience post-

 

 

 

 

commercialisation)

Infections et

-

 

Zona, Infection urinaire,

 

infestations

 

 

Candidose buccale, Infection

 

 

 

 

des voies respiratoires

 

 

 

 

supérieures, Rhinites, Grippe,

 

 

 

 

+Infection, Herpès buccal

 

Affections

+Neutropénie, +Leucopénie,

Aplasie médullaire,

 

hématologiques et

+Anémie, +Fièvre

+Neutropénie fébrile

 

du système

neutropénique,

 

 

lymphatique

Thrombopénie

 

 

Affections du

-

 

Hypersensibilité

 

système immunitaire

 

 

 

 

Troubles du

Diminution de l’appétit

Hypokaliémie, Hyponatrémie,

 

métabolisme et de la

 

 

Hypomagnésémie,

 

nutrition

 

 

Hypocalcémie,

 

 

 

 

Hyperglycémie

 

Système organe-

 

Très fréquent

 

Fréquent

Rare / Très rare

classe

 

 

Tous grades

 

Tous grades

(Expérience post-

 

 

 

 

 

 

 

commercialisation)

Affections

 

-

 

 

Trouble du sommeil, Anxiété

 

psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

Affections du

 

Paresthésie, Dysesthésie,

 

Neurotoxicité, Tremblements,

 

système nerveux

 

Neuropathies périphériques,

Névralgies, Réaction

 

 

 

Neuropathies sensorielles

 

d’hypersensibilité,

 

 

 

périphériques, Dysgueusie,

Hypoesthésie

 

 

 

 

Céphalées

 

 

 

 

Affections oculaires

Larmoiements

 

Troubles visuels, Sécheresse

 

 

 

 

 

 

oculaire, Douleur oculaire,

 

 

 

 

 

 

Diminution de l’acuité

 

 

 

 

 

 

visuelle, Vision floue

 

Affections de

 

-

 

 

Acouphène, Hypoacousie

 

l’oreille et du

 

 

 

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

-

 

 

Fibrillation auriculaire,

 

cardiaques

 

 

 

 

Ischémie cardiaque/Infarctus

 

Affections

 

Oedème des membres

 

Bouffées vasomotrices,

 

vasculaires

 

inférieurs, Hypertension,

 

Hypotension, Poussée

 

 

 

+Embolie et thromboses

 

hypertensive, Bouffées de

 

 

 

 

 

 

chaleur, Phlébite

 

 

Affections

 

Angine, Dysesthésie

 

Hoquet, Douleur pharyngo-

 

respiratoires,

 

pharyngée

 

laryngée, Dysphonie

 

thoraciques et

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-

 

Constipation, Dyspepsie

 

Hémorragie gastro-intestinale

 

intestinales

 

 

 

 

hau e, Ulcérationplus

buccale,

 

 

 

 

 

 

Ga trite, Distension

 

 

 

 

 

 

abdominale, reflux gastro-

 

 

 

 

 

 

oesophagien, Douleur buccale,

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

Dysphagie, Rectorragie,

 

 

 

 

 

 

Douleur abdominale basse,

 

 

 

 

 

 

Dysesthésie buccale,

 

 

 

 

 

 

Paresthésie buccale,

 

 

 

 

 

 

Hypoesthésie buccale,

 

 

 

 

 

 

Inconfort abdominal

 

Affections

 

-

 

 

Fonction hépatique anormale

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la peau

Alopécie, Troubles

 

Hyperhidrose, Eruption

 

et du tissu sous-

 

 

médicament

 

érythémateuse, Urticaire,

 

 

unguéaux

 

 

cutané

Ce

 

 

Sueurs nocturnes

 

 

Affections musculo-

Myalgie, Arthralgie,

 

Douleur de la mâchoire,

 

squelettiques et

 

Douleur des extrémités

 

Spasmes musculaires,

 

systémiques

 

 

 

 

Trismus, Faiblesse musculaire

 

Affections du rein et

-

 

 

Hématurie, Protéinurie,

Insuffisance rénale

des voies urinaires

 

 

 

Diminution de la clairance

aiguë secondaire à une

 

 

 

 

 

rénale de la créatinine,

déshydratation (rare)

 

 

 

 

 

Dysurie

 

 

Troubles généraux

 

Pyrexie, Faiblesse,

 

Inflammation des muqueuses,

 

et anomalies au site

+Léthargie, Intolérance à la

Douleur des membres,

 

d’administration

 

fièvre

 

Douleur, Frissons, Douleur

 

 

 

 

 

 

thoracique, Syndrome pseudo-

 

 

 

 

 

 

grippal, +Fièvre, Réaction liée

 

 

 

 

 

 

à la perfusion, Réaction liée à

 

 

 

 

 

 

l’injection, Douleur au site de

 

 

 

 

 

 

perfusion , Douleur au site

 

 

 

 

 

 

d’injection

 

 

Système organe-

Très fréquent

Fréquent

Rare / Très rare

classe

Tous grades

Tous grades

(Expérience post-

 

 

 

commercialisation)

Lésions,

-

Contusion

 

intoxications et

 

 

 

complications liées

 

 

 

aux procédures

 

 

 

+Pour chacun des termes, le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de tous grades. Pour les termes marqués avec « + », le niveau de fréquence est celui des effets indésirables de grade 3-4. Les effets indésirables sont classés suivant la fréquence la plus élevée observée dans les principales études cliniques.

Description de certains effets indésirables

Syndrome main-pied (voir rubrique 4.4)

Lors de l’administration de 1250 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 53 à 60 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée dans des études cliniques incluant la capécitabine en monothérapie (y compris les études dans le cancer du

métastatique. Lors de l’administration de 1000 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour pendant 14 jours toutes les 3 semaines, une fréquence de 22 à 30 % de syndrome main-pied de tous grades a été observée avec la capécitabine en association de traitement.

côlon adjuvant, dans le cancer colorectal métastatique et dans le cancer du sein) et une fréquence de 63 % a été observée dans le groupe capécitabine/docétaxel dans le traitementautoriséde cancer du sein

Une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des plusdonnées issues de plus de 4700 patients

traités soit par la capécitabine en monothérapie, soit par la capécitabine en association avec différentes chimiothérapies dans de multiples indications (cancer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) a

Dans toutes les études combinées, les facteurs suivan'estts étaient associés de manière statistiquement

montré qu’un syndrome main-pied (tous grades) urvenu chez 2066 patients (43%) avec une durée

moyenne de survenue de 239 jours [IC 95% 201, 288] après le début du traitement par la capécitabine.

significative à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied : augmentation de la dose initiale de capécitabinemédicament(gramme), dimi ution de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg),

augmentation de l’intensité de la dose relative durant les six premières semaines, augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans), sexe féminin, et un bon score ECOG à l’état initial (0 versus ≥ 1).

Diarrhées (voir rubrique 4.4)

La capécitabine peut induire la survenue de diarrhées, observées chez plus de 50 % des patients traités.

Une méta-analyse portantCe sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de 4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées, les facteurs suivants étaient associés à une augmentation du risque de développer des diarrhées de manière statistiquement significative : augmentation de la dose initiale de capécitabine (gramme), augmentation de la durée de traitement (semaines), augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) et sexe féminin. Les facteurs suivants étaient associés de manière significative à une diminution du risque de survenue de diarrhée : augmentation de la dose cumulative de capécitabine (0,1*kg) et augmentation de l’intensité de la dose relative durant les 6 premières semaines.

Cardiotoxicité (voir rubrique 4.4)

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une incidence de moins de 0,1 % avec la capécitabine en monothérapie d’après une analyse de l’ensemble des données de tolérance issues de 7 études cliniques incluant 949 patients (2 études cliniques de phase III et 5 de phase II dans le cancer colorectal métastatique et le cancer du sein métastatique) : cardiomyopathie, insuffisance cardiaque, mort subite et extrasystoles ventriculaires.

Encéphalopathie

En plus des effets indésirables décrits dans les tableaux 4 et 5, et d’après les données de tolérance de l’analyse de l’ensemble des 7 études cliniques, citée ci-dessus, l’encéphalopathie a également été associée à l’utilisation de la capécitabine en monothérapie avec une incidence de moins de 0,1 %.

Populations particulières

Patients âgés (voir rubrique 4.2)

Une analyse des données de tolérance chez des patients âgés de 60 ans ou plus traités par la capécitabine en monothérapie et une analyse des patients traités par l'association capécitabine/docétaxel ont montré une augmentation de l’incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 ainsi que des effets indésirables graves liés au traitement, par rapport aux patients de moins de

60 ans. Les patients de 60 ans ou plus traités par l’association capécitabine/docétaxel ont également eu plus d’arrêts prématurés de traitements dus à des effets indésirables, par rapport aux patients âgés de moins de 60 ans.

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de

4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans toutes les études combinées,

 

 

autorisé

l’augmentation de l’âge (par tranche de 10 ans) était associée de manière statistiquement significative

à une augmentation du risque de développer un syndrome main-pied et des d rhées et à une

diminution du risque de développer une neutropénie.

 

 

Sexe

plus

 

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 études cliniques avec des données issues de plus de

4700 patients traités par la capécitabine ont montré que dans to tes les études combinées, le sexe féminin était associé de manière statistiquement significative à une augmentation du risque de

développer un syndrome main-pied et des diarrhées et à une diminution du risque de développer une

neutropénie.

n'est

 

Insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2)

Une analyse de la tolérancemédicamentchez les patients rai és par la capécitabine en monothérapie (cancer colorectal) présentant une insuffisance rénale avant traitement a montré une augmentation de

l'incidence des effets indésirables de grade 3 et 4 liés au traitement comparé aux patients dont la

fonction rénale était normale (respective ent 36 % chez les patients sans insuffisance rénale n = 268, versus 41 % chez les patients avec une insuffisance rénale légère n = 257 et 54 % lorsque

l'insuffisance rénale était mo érée n = 59) (voir rubrique 5.2). Chez les patients présentant une

insuffisance rénale modérée, il été observé un taux plus élevé de réduction de la dose (44 %) versus

33 % chez les patients sans insuffisance rénale et 32 % chez les patients avec insuffisance rénale légère, ainsi qu'une augmentation des arrêts de traitement précoces (21 % d'arrêts de traitement

pendant les deux premiers cycles) versus 5 % chez les patients sans insuffisance rénale et 8 % chez les

patients avec insuffisanceCe

rénale légère.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

4.9Surdosage

Les manifestations du surdosage aigu sont les suivantes : nausées, vomissements, diarrhées, mucite, irritation et hémorragie gastro-intestinales et dépression médullaire osseuse. Le traitement médical du surdosage doit associer les mesures thérapeutiques et d'assistance habituellement prises pour corriger les troubles cliniques et prévenir leurs éventuelles complications.

Cancer du côlon et cancer colorectal

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplastiques, antimétabolites, analogues de pyrimidine, Code ATC : L01BC06

La capécitabine est un carbamate de la fluoropyrimidine non cytotoxique et se comporte comme un précurseur administré par voie orale de la fraction cytotoxique, le 5-fluorouracile (5-FU). L'activation de la capécitabine suit plusieurs étapes enzymatiques (voir rubrique 5.2). L'enzyme impliquée dans la conversion finale en 5-FU, la thymidine phosphorylase (ThyPase) est localisée dans les tissus tumoraux, mais également dans les tissus sains habituellement à des taux moindres. Dans des modèles de xénogreffe de cancer humain, la capécitabine a fait preuve d'un effet synergique en association avec le docétaxel, effet qui serait lié à la régulation positive de la thymidine phosphorylase par le docétaxel.

Il semble que le métabolisme du 5-FU bloque dans la voie anabolique la méthylation de l'acide désoxyuridylique en acide thymidylique, ce qui perturbe la synthèse de l'acide désoxyribonucléique

croissance et la mort cellulaire. Les effets de la carence en ADN et en ARN sont plus intenses au niveau des cellules qui prolifèrent plus rapidement et qui métabolisent plus vite le 5-FU.

(ADN). L'incorporation du 5-FU entraîne également une inhibition de la synthèse de l'ARN et des protéines. Comme l'ADN et l'ARN sont indispensables à la divisionautoriséet à la croissance cellulaire, il est possible que le 5-FU agisse en générant une carence en thymidine qui provoque des déséquilibres de

La capécitabine en monothérapie en adjuvant dans le cancerplusdu côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (Etude X-ACT ; M66001), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukesn'estC), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. 1987 patients ont

été randomisés dans cette étude pour être traités soit par la capécitabine (1250 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines suivimédicamentd’une période d’1 semaine sans traitement, ce cycle de 3 semaines était administré pendant 24 semaines) soit par 5-FU et leucovorine (LV) (protocole Mayo Clinic : 20 mg/m2

de leucovorine IV suivi de 425 mg/m2 de 5-FU en bolus IV, les jours 1 à 5, tous les 28 jours pendant 24 semaines). La capécitabine était u oins équivalente à 5-FU/LV par voie IV pour la survie sans maladie de la population per proto ole (hazard ratio 0,92 ; IC 95 % : 0,80-1,06). Sur l’ensemble de la population randomisée, les tests statistiques comparant la capécitabine vs 5-FU/LV en termes de survie sans maladie et de survie globale ont montré respectivement des hazard ratios de 0,88 (IC 95 % : 0,77-1,01 ; p = 0,068) et 0,86 (IC 95 % : 0,74-1,01 ; p = 0,060). Le suivi médian à la date de l’analyse était de 6,9 ans. La supériorité de la capécitabine vs 5-FU bolus/LV a été démontrée dans une analyse multivariéeCede Cox planifiée. Les facteurs spécifiés dans le plan d’analyse statistique et inclus dans le modèle ont été : l’âge, le délai entre la chirurgie et la randomisation, le sexe, le taux de CEA (antigène carcino-embryonnaire) à l’inclusion, les ganglions lymphatiques à l’inclusion et le pays. Sur l’ensemble de la population randomisée, la capécitabine s’est montré supérieure au 5-FU/LV tant en termes de survie sans maladie (hazard ratio 0,849 ; IC 95 % 0,739-0,976 ; p = 0,0212) qu’en termes de survie globale (hazard ratio 0,828 ; IC 95 % : 0,705-0,971 ; p = 0,0203).

Association de traitement en adjuvant dans le cancer du côlon

Les données d’une étude clinique de phase III (étude NO16968), multicentrique, randomisée, contrôlée, dans le cancer du côlon de stade III (Dukes C), sont en faveur de l’utilisation de la capécitabine en association avec l’oxaliplatine (XELOX) en traitement adjuvant chez des patients atteints d’un cancer du côlon. Dans cette étude, 944 patients ont été randomisés et traités par des cycles toutes les 3 semaines de la capécitabine pendant 24 semaines (1000 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines suivi d’une période d’1 semaine sans traitement) en association avec l’oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion intraveineuse de plus de 2 heures au jour 1 toutes les 3 semaines) ;

942 patients ont été randomisés et traités par des bolus de 5-FU et leucovorine. Dans l’analyse principale de la survie sans maladie dans la population en intention de traiter, XELOX a été montré comme significativement supérieur à 5-FU/LV (HR = 0,80, IC 95% : 0,69 - 0,93 ; p = 0.0045). Le taux

5-Fluorouracile:

de survie sans maladie à 3 ans était de 71 % pour XELOX versus 67 % pour 5-FU/LV. L’analyse de la survie sans rechute, critère d’évaluation secondaire, supporte ces résultats avec un HR de 0,78 (IC

95 % ; 0,67 - 0,92 ; p = 0,0024) pour XELOX vs 5-FU/LV. XELOX a montré une tendance à une survie globale supérieure avec un HR de 0,87 (IC 95 % ; 0,72 - 1,05 ; p = 0,1486) qui se traduit par une diminution de 13 % du risque de décès. Le taux de survie globale à 5 ans était de 78 % pour XELOX versus 74 % pour 5-FU/LV. Les données d’efficacité sont basées sur une durée d’observation médiane de 59 mois pour la survie globale et de 57 mois pour la survie sans maladie. Dans la population en intention de traiter, le taux de sorties d'étude dû aux évènements indésirables était plus important dans le bras en association de traitements XELOX (21 %) que dans le bras en monothérapie 5-FU/LV (9 %).

La capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal métastatique

Les résultats de deux études cliniques de phase III (SO14695 ; SO14796) de protocole identique, multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l'utilisation de la capécitabine en première ligne dans le traitement du cancer colorectal métastatique. Dans ces essais, 603 patients ont été randomisés pour le traitement par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 2 semaines, suivi d'1 semaine sans traitement, le tout étant considéré comme un cycle de 3 semaines). 604 patients ont été

randomisés pour le traitement par le 5-FU et la leucovorine (régime Mayo : 20 mg/m2 de leucovorine en intraveineux suivi de 425 mg/m2 de 5-FU par bolus intraveineux autorisé; les jours 1 à 5, tous les 28 jours). Les taux de réponse objective globale dans toute la population randomisée (évaluation de

l'investigateur) étaient de 25,7 % (capécitabine) versus 16,7 % (régime May ) ; p <0,0002. Le temps de progression médian était de 140 jours (capécitabine) versus 144 jours (régime Mayo). La survie médiane était de 392 jours (capécitabine) versus 391 jours (régime M yo). Actuellement, il n'y a pas de données disponibles comparant la capécitabine en monothérapie dans le cancer colorectal avec des associations en première ligne.plus

Traitement associé en première ligne du cancern'estcolorec al métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16966) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine en association à l’oxaliplatine seul ou associé au bevacizumab en traitement de première ligne du ca cer colorectal métastatique. L’étude comportait deux parties : une partie initiale de 2 groupes, dans laquelle 634 patients ont été randomisés en deux groupes de traitement, incluant XELOX ou FOLFOX-4, puis une partie factorielle 2x2 dans laquelle 1401 patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement: XELOX plus placebo, FOLFOX-4

plus placebo, XELOX plus bevacizu

b, et FOLFOX-4 plus bevacizumab. Voir tableau 6 pour les

traitements.

 

 

 

Tableau 6 Traitements de l’étu NO16966 (CCRm)

 

 

Traitement

Dose initiale

calendrier

 

médicament

 

FOLFOX-4

Oxaliplatine 85 mg/m2 IV 2 h

Oxaliplatine le jour 1, tous les

ou

CeLeucovorine

 

14 jours

FOLFOX-4 +

200 mg/m2 IV 2 h

Leucovorine les jours 1 et 2, tous les

Bevacizumab

 

 

14 jours

 

5-Fluorouracile

400 mg/m2 IV bolus,

5-fluorouracile I.V. bolus /perfusion,

 

 

suivie de 600 mg/m2 IV

les jours 1 et 2, tous les 14 jours

 

 

22 h

 

 

Placebo ou

5 mg/kg IV 30-90 min

Jour 1, avant FOLFOX-4, tous les

 

Bevacizumab

 

14 jours

 

 

 

 

XELOX

Oxaliplatine

130 mg/m2 IV 2 h

Oxaliplatine le jour 1, toutes les

ou

 

 

3 semaines

XELOX+

Capécitabine

1000 mg/m2 per os deux

Capécitabine per os deux fois par

Bevacizumab

 

fois par jour

jour pendant 14 jours (suivi de

 

 

 

7 jours sans traitement)

 

Placebo ou

7,5 mg/kg IV 30-90 min

Jour 1, avant XELOX, et toutes les

 

Bevacizumab

 

3 semaines

injection IV en bolus immédiatement après la leucovorine

De manière globale, la non-infériorité des bras contenant XELOX comparés aux bras contenant FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population des patients éligibles et dans la population en intention de traiter (voir tableau 7). Ces résultats indiquent que XELOX est équivalent à FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 7). La comparaison de XELOX plus bevacizumab à FOLFOX-4 plus bevacizumab était une analyse exploratoire pré-définie. Dans cette comparaison de sous-groupes de traitement, XELOX plus bevacizumab a été similaire à FOLFOX-4 plus bevacizumab en termes de survie sans progression (risque relatif 1,01 ; IC 97,5 % : 0,84 - 1,22). Le suivi médian au moment de l’analyse principale de la population en intention de traiter était de 1,5 ans ; les données issues des analyses réalisées après une année supplémentaire de suivi sont également présentées dans le tableau 7. Cependant, les résultats de la PFS et de la survie globale n’ont pas été confirmés lors de l’analyse de la PFS « sous-traitement » : le risque relatif de XELOX versus FOLFOX-4 était de 1,24 avec un intervalle de confiance IC à 97,5% 1,07 - 1,44. Bien que les analyses de sensibilité montrent que les différences de schéma d’administration des traitements ainsi que le temps d’évaluation de la tumeur impactent l’analyse de la PFS « sous-traitement », aucune autre explication n’a pu être apportée.

Tableau 7 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude NO16966

ANALYSE PRINCIPALE

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP* : N=967 ; ITT** : N=1017)

 

(EPP* : N = 937 ; ITT** : N= 1017)

 

 

Population

 

Délai médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IC97,5%)

 

 

Paramètre : Survie sans progression

 

 

autorisé

 

 

 

 

PPE

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

 

Paramètre : Survie globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

 

ITT

 

 

plus

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SUIVI ADDITIONNEL D’UN AN

 

 

 

 

 

 

Population

 

Délai médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

(IC97,5%)

 

 

Paramètre : Survie sans progression

 

 

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

 

 

Paramètre : Survie globale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPE

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

 

 

ITT

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

 

 

*PPE : population

des patients éligibles ; **ITT : population en intention de traiter

 

 

 

 

L’effet de l’utilisation demédicamentla capécitabine à la dose initiale de 1000 mg/m² pendant deux semaines toutes les trois semainCes association à l’irinotécan dans le traitement de première ligne de patients

atteints de cancer colorectal métastatique a été évalué dans une étude de phase III (CAIRO) randomisée et contrôlée. 820 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement séquentiel (n=410), soit une association de traitement (n=410). Le traitement séquentiel se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours), de deuxième ligne par l'irinotécan (350 mg/m2 au jour 1) et de troisième ligne par l'association de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) à l’oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Le traitement en association (XELIRI) se composait d’un traitement de première ligne par la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant 14 jours) associée à l'irinotécan (250 mg/m2 au jour 1) (XELIRI) et de seconde ligne par capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant

14 jours) plus oxaliplatine (130 mg/m2 au jour 1). Tous les cycles de traitement étaient administrés à intervalles de trois semaines. En traitement de première ligne, la survie médiane sans progression dans la population en intention de traiter était de 5,8 mois (IC 95% 5,1 - 6,2 mois) pour la capécitabine en monothérapie et de 7,8 mois (IC 95% 7,0 - 8,3 mois ; p=0,0002) pour XELIRI. Toutefois, cela était associé à une augmentation de l’incidence de toxicité gastrointestinale et de neutropénie pendant le traitement de première ligne avec XELIRI (respectivement, 26% pour XELIRI et 11% pour la capécitabine en première ligne).

XELIRI a été comparé avec 5-FU + irinotécan (FOLFIRI) dans trois études randomisées chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique. Les régimes XELIRI se composaient de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour les jours 1 à 14 d'un cycle de trois semaines et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. Dans la plus large étude (BICC - C), les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 144), le 5-FU en bolus (mIFL ) (n = 145) ou XELIRI (n = 141) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. La médiane de PFS était de 7,6 mois pour FOLFIRI, 5,9 mois pour mIFL (p = 0,004 pour la comparaison avec FOLFIRI), et de 5,8 mois pour XELIRI (p = 0,015). La médiane de survie globale était de 23,1 mois pour FOLFIRI, 17,6 mois pour mIFL (p = 0,09) et 18,9 mois pour XELIRI (p = 0,27). Une augmentation de la toxicité gastrointestinale a été observée chez les patients traités avec XELIRI par rapport à ceux traités par FOLFIRI (respectivement, 48 % de diarrhées pour XELIRI et 14 % pour FOLFIRI).

Dans l'étude EORTC, les patients ont été randomisés pour recevoir en ouvert soit FOLFIRI (n = 41) soit XELIRI (n = 44) et en outre randomisés pour recevoir en double aveugle le célécoxib ou un placebo. Les médianes de PFS et de survie globale (OS) étaient plus courtes pour XELIRI versus FOLFIRI (PFS de 5,9 versus 9,6 mois et OS de 14,8 versus 19,9 mois) ; en outre, un taux excessif de

diarrhées a été rapporté chez les patients recevant le traitement XELIRI (41% pour XELIRI, 5,1% pour FOLFIRI).autorisé

Dans l'étude publiée par Skof et al, les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI soit XELIRI. Le taux de réponse globale était de 49 % dans le bras XELIRI et 48 % dans le bras FOLFIRI (p=0,76). A la fin du traitement, 37 % des patients du bras XELIRI et 26 % des patients du bras FOLFIRI ne montraient aucun signe de la maladie (p=0,56). La toxicité était similaire entre les traitements à l’exception de la neutropénie, rapportée plus fréq emment chez les patients traités par FOLFIRI.

des études randomisées comparant les régimes FOLFIRI et XELIRI dans le traitement du cancer

 

plus

Montgnani et al ont utilisé les résultats des trois études ci-dessus pour effectuer une analyse globale

n'est

 

colorectal métastatique. Une réduction significative du risque de progression a été associée à FOLFIRI (HR= 0,76; IC95 % : 0,62médicamentà 0,95, p < 0,01), un résultat en partie dû à une mauvaise tolérance aux régimes XELIRI utilisés.

Les données d'une étude clinique r ndo isée (Souglakos et al, 2012), comparant FOLFIRI + bevacizumab avec XELIRI + beva izumab n'a pas montré de différence significative de PFS ou d’OS entre les traitements. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit FOLFIRI plus bevacizumab (bras A, n=167) soit XELIRI plus bevacizumab (bras B, n=166). Dans le bras B, le régime XELIRI se composait de la capécitabine à 1000 mg/m² deux fois par jour pendant 14 jours et l'irinotécan à 250 mg/m² au jour 1. RespCectivement pour FOLFIRI-bev et XELIRI-bev, la médiane de survie sans progression (PFS) était de 10,0 mois et 8,9 mois, p = 0,64 ; la survie globale était de 25,7 mois et 27,5 mois, p = 0,55 et le taux de réponse était de 45,5 % et 39,8 %, p = 0,32. Une incidence significativement plus élevée de diarrhées, de neutropénie fébrile et de réaction cutanée main-pied a été rapportée chez les patients traités par XELIRI+bevacizumab par rapport aux patients traités par FOLFIRI+bevacizumab avec une augmentation significative de traitements retardés, de réductions de doses et d’arrêts de traitement.

Les données d’une étude de phase II (AIO KRK 0604) multicentrique, randomisée et contrôlée supportent l’utilisation de la capécitabine à la posologie initiale de 800 mg/m2 pendant deux semaines toutes les trois semaines en association à l’irinotécan et au bevacizumab dans le traitement de première ligne de patients atteints de cancer colorectal métastatique. 120 patients ont été randomisés pour un régime XELIRI modifié se composant de recevoir la capécitabine (800 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivies d’une période sans traitement de sept jours) et de l’irinotécan

(200 mg/m2 en perfusion de 30 minutes au jour 1 toutes les trois semaines), 127 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement composé de la (1000 mg/m2 deux fois par jour pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement de sept jours), l’oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures au jour 1 toutes les trois semaines) et le bevacizumab (7,5 mg/kg en perfusion de 30 à

90 minutes au jour 1 toutes les trois semaines). Le tableau ci-dessous présente les réponses aux traitements après une durée moyenne de suivi de la population de l’étude de 26,2 mois.

Tableau 8 : Principaux résultats concernant l’efficacité de l’étude AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI+ bevacizumab

Hazard ratio

 

 

modifié

IC 95%

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

Valeur de P

Survie sans progression après 6 mois

 

 

ITT

76%

84%

-

IC 95%

69 - 84%

77 - 90%

 

Médiane de Survie sans progression

 

 

ITT

10,4 mois

12,1 mois

0,93

IC 95%

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

P=0,30

Médiane de Survie globale

 

 

ITT

24,4 mois

25,5 mois

0,90

IC 95%

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

P=0,45

fluoropyrimidine ont été randomisés pour recevoir XELOX ou FOLFOXauto-4.riséPour plus de précisions sur le schéma posologique des traitements par XELOX et FOLFOXplus -4 (sans addition de placebo ou bevacizumab), se reporter au tableau 6. La non infériorité de XELOX versus FOLFOX-4 a été démontrée en termes de survie sans progression dans la population per protocole et dans la population en intention de traiter (voir tableau 9). Les résultats indiquent que XELOX est équivalent à

Traitement associé en deuxième ligne du cancer colorectal métastatique

Les données d’une étude clinique de phase III (NO16967) multicentrique, andomisée et contrôlée

supportent l’utilisation de la capécitabine en association à l’oxaliplatine en traitement de deuxième

ligne du cancer colorectal métastatique. Dans cette étude, 627 patients eints d’un cancer colorectal

métastatique ayant reçu en première ligne de l’irinotécan en associ tion à un traitement à base de

principale de la population en intention de traitern'estétait de 2,1 ans ; les données issues des analyses réalisées après six mois supplémentaires de suivi sont également présentées dans le tableau 9.

FOLFOX-4 en termes de survie globale (voir tableau 9). Le suivi médian au moment de l’analyse

Tableau 9 Principaux résultats concernant l’efficacité selon l’analyse de non infériorité de l’étude NO16967

ANALYSE PRINCIPALE

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

(PPP* : N=251 ; ITT** : N=313)

(PPP* : N = 252 ; ITT** : N= 314)

Population

 

 

Délai médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

médicament

 

 

(IC95%)

Paramètre : Survie sans progression

 

 

 

 

PPP

Ce

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Paramètre : Survie globale

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

SUIVI ADDITIONNEL DE 6 MOIS

 

 

 

Population

 

 

Délai médian jusqu’à événement (jours)

 

HR

 

 

 

 

 

 

 

(IC95%)

Paramètre : Survie sans progression

 

 

 

 

PPP

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Paramètre : Survie globale

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

*PPP : population per protocole ; **ITT : population en intention de traiter

Cancer gastrique avancé

Les données d’une étude de phase III (ML17032), multicentrique, randomisée, contrôlée supportent l'emploi de la capécitabine en première ligne pour le traitement du cancer gastrique avancé. Dans cet essai, 160 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1000 mg/m2 deux fois par jour

pendant 2 semaines, suivi d'une période sans traitement de 7 jours) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures toutes les 3 semaines). 156 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par 5-FU (800 mg/m2 par jour en perfusion continue les jours 1 à 5, toutes les 3 semaines) et cisplatine (80 mg/m2 en perfusion de 2 heures le jour 1, toutes les 3 semaines. Lors de l’analyse per protocole, la survie sans progression de la capécitabine associée au cisplatine était non inférieure à celle du 5-FU associé au cisplatine (HR = 0,81 ; IC 95% : 0,63 - 1,04). La médiane de survie sans progression était de 5,6 mois (capécitabine + cisplatine) versus 5,0 mois (5-FU + cisplatine) Le hazard ratio de la survie globale était similaire au hazard ratio de la survie sans progression (HR = 0,85 ; IC 95% : 0,64 - 1,13). La durée médiane de survie était de 10,5 mois (capécitabine + cisplatine) versus 9,3 mois (5-FU + cisplatine).

Les données d’une étude randomisée, multicentrique de phase III comparant la capécitabine au 5-FU et l’oxaliplatine au cisplatine, chez des patients ayant un cancer gastrique avancé, viennent étayer l’utilisation de la capécitabine en traitement de première ligne du cancer gastrique avancé (étude REAL-2). Dans cette étude, 1002 patients ont été randomisés selon un plan factoriel en 2x2 à l’un des 4 groupes suivants :

-ECF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les trois semaines) etautorisé5-FU (200 mg/m2 par jour, en perfusion continue via une voie centrale).

-ECX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutes les 3 semaines), cisplatine (60 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines) et capéci abine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

-EOF : épirubicine (50 mg/m2 en bolus le jour 1 toutesplusles 3 emaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 semaines), et 5-FU (200 mg/m2 une fois par jour en perfusion continue via une voie centrale).

-EOX : épirubicine (50 mg/m2 en bolus len'estjour 1 ou es les 3 semaines), oxaliplatine (130 mg/m2 en perfusion de deux heures le jour 1 toutes les 3 emaines), et capécitabine (625 mg/m2 deux fois par jour en continu).

Les analyses principales d’efficacité,médicamentdans la population per protocole, ont démontré la non infériorité de la survie globale pour les régimes cont a t la capécitabine par rapport à ceux contenant du 5-FU

(HR = 0,86 ; IC 95% 0,8 - 0,99) et pour les régimes contenant l’oxaliplatine par rapport à ceux contenant du cisplatine (HR = 0,92 ; IC 95% 0,80 - 1,1). La médiane de survie globale était de 10,9 mois avec les chimiothérap es à base de capécitabine et de 9,6 mois avec les chimiothérapies à base de 5-FU. La médiane de survie globale était de 10,0 mois avec les chimiothérapies à base de cisplatine et de 10,4 mois avec les chimiothérapies à base d’oxaliplatine.

La capécitabine a Ceégal ment été utilisée association à l’oxaliplatine pour le traitement du cancer gastrique avancé. Les études menées avec la capécitabine en monothérapie montrent que la capécitabine est active dans le cancer gastrique avancé.

Cancer du côlon, cancer colorectal et cancer gastrique avancé : méta-analyse

Une méta-analyse sur six études cliniques (études SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) supporte le remplacement par la capécitabine du 5-FU en monothérapie comme en association dans le traitement des cancers digestifs. Cette analyse de l’ensemble des données a porté sur 3097 patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et 3074 patients traités par des protocoles à base de 5-FU. La durée médiane de la survie globale était de 703 jours (IC95% : 671 ; 745) chez les patients traités par des protocoles contenant de la capécitabine et de 683 jours (IC95%: 646; 715) chez ceux traités par des protocoles contenant le 5-FU. Le rapport de risque pour la survie globale était de 0,94 (IC95% : 0.89; 1.00, p = 0,0489), ce qui démontre que les protocoles contenant de la capécitabine sont non-inférieurs à ceux contenant le 5-FU.

Cancer du sein

La capécitabine en association avec le docétaxel dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III supportent l'emploi de la capécitabine en association avec le docétaxel pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cet essai, 255 patients ont été randomisés pour recevoir de la capécitabine (1250 mg/m2 deux fois par jour pendant

2 semaines, suivi d'une période sans traitement d'une semaine) et 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec association capécitabine/docétaxel (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (capécitabine + docétaxel) versus 352 jours (docétaxel seul). Les taux de réponse objective globale dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) étaient de 41,6 % (capécitabine + docétaxel) vs 29,7 % (docétaxel seul) ; p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans le bras avec l’association capécitabine/docétaxel (p <0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (capécitabine + docétaxel) vs 128 jours (docétaxel seul).

La capécitabine en monothérapie après échec aux taxanes, chimiothérapie à base d’anthracyclines ou pour lesquels des anthracyclines ne sont pas indiquées

Les données de deux études multicentriques de phase II supportent l'emploi de la capécitabine en monothérapie pour le traitement des patients chez lesquels une chimiothérap e par taxane et anthracycline a échoué ou un traitement par anthracycline n'est pas indiqué. Dans ces études,

236 patients au total ont été traités par la capécitabine (1250 mg/m2 2 fois par jour pendant 2 semaines

suivi d’une semaine sans traitement). Les taux de réponse objective globale (évaluation par

l'investigateur) étaient de 20 % (premier essai) et 25 % (second e ai)autorisé. Le temps médian jusqu’à

progression était respectivement de 93 et 98 jours. La survie médiane était de 384 et 373 jours.

Toutes indications

plus

Les résultats d’une méta-analyse portant sur 14 étudesn'estcliniques avec des données issues de plus de

4700 patients traités par la capécitabine en monothérapie ou en association à différentes

chimiothérapies dans de multiples indications (ca cer du côlon, colorectal, gastrique et du sein) ont montré que les patients sous capécitabine qui ont développé un syndrome main-pied ont eu une survie globale plus longue comparée aux patients qui ’ont pas développé de syndrome main-pied : temps de survie globale médian 1100 jours (IC 95% 1007 ; 1200) vs 691 jours (IC 95%638 ; 754) avec un risque relatif de 0,61 (IC 95% 0,56 ; 0,66).

Population pédiatrique

 

L’Agence Européenne du M

accordé une dérogation à l’obligation de mener des études

avec le médicament de référence contenant capécitabine dans tous les sous-groupes de la population

 

 

médicament

pédiatrique dans les indications de l’adénocarcinome du côlon et du rectum, de l’adénocarcinome

gastrique et du carcinome du sein (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage

pédiatrique).

Ce

 

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques de la capécitabine ont été évalués dans l'intervalle posologique compris entre 502 et 3514 mg/m2/jour. Les paramètres de la capécitabine, des 5’-désoxy-5- fluorocytidine (5'-DFCR) et 5'-désoxy-5-fluorouridine (5’-DFUR) mesurés aux jours 1 et 14 étaient identiques. Au jour 14, l'ASC du 5-FU était augmentée de 30 à 35 %. La diminution de l’exposition systémique au 5-FU n’est pas proportionnelle à la diminution de la dose de capécitabine, elle est plus importante en raison de la pharmacocinétique non linéaire du métabolite actif.

Absorption

Après administration orale, la capécitabine est rapidement et largement absorbée, puis transformée de façon importante en ses métabolites : 5'-DFCR et 5'-DFUR. L'administration avec des aliments diminue le taux d'absorption de la capécitabine, mais n'a que peu d’effet sur l'ASC du 5'-DFUR et l'ASC du métabolite ultérieur, le 5-FU. A J14, à la dose de 1250 mg/m2, le produit étant administré après un repas, les pics de concentration plasmatique (Cmax en μg/ml) de la capécitabine, des 5'-DFCR,

5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 4,67 ; 3,05 ; 12,1 ; 0,95 et 5,46. Le délai d'obtention des pics de concentration plasmatique (Tmax en heures) était respectivement de 1,50 ; 2 ; 2 ; 2 et 3,34. Les valeurs de l'ASC 0-∞ en μg.h/ml étaient respectivement de 7,75 ; 7,24 ; 24,6 ; 2,03 et 36,3.

Distribution

Les études in vitro avec du plasma humain ont montré que la capécitabine, les 5'-DFCR, 5'-DFUR et 5-FU sont liés aux protéines, principalement à l'albumine, respectivement à 54 %, 10 %, 62 % et 10 %.

Biotransformation

La capécitabine est d'abord métabolisée par la carboxylestérase hépatique en 5'-DFCR qui est ensuite converti en 5'-DFUR par la cytidine désaminase, principalement localisée dans le foie et les tissus tumoraux. L'activation catalytique du 5'-DFUR se déroule ensuite sous l'action de la thymidine phosphorylase (ThyPase). Les enzymes impliquées dans l'activation catalytique se trouvent dans les tissus tumoraux, mais aussi dans les tissus sains, bien qu'habituellement à des taux moindres. La biotransformation enzymatique séquentielle de la capécitabine en 5-FU conduit à des concentrations plus élevées dans les cellules tumorales. Dans le cas des tumeurs colorectales, la formation du 5-FU apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales. Après l'administration orale de capécitabine à des patients présentant un cancer colorectal, le ratio de la concentration du 5-FU dans les tumeurs colorectales par rapport à la concentration dans les tissus vo ns était de 3,2 (valeurs extrêmes 0,9 à 8,0). Le ratio tumeur/plasma de la concentration du 5-FU était de 21,4 (valeurs

extrêmes 3,9 à 59,9 ; n = 8), alors que le ratio tissus sains/plasma était de 8,9 (valeurs extrêmes 3,0 à

25,8 ; n = 8). L'activité thymidine phosphorylase mesurée était 4 fois pl élevée dans la tumeur

colorectale primitive que dans le tissu sain voisin. Selon les études immuno-histochimiques, la

 

autorisé

thymidine phosphorylase apparaît localisée en grande partie dans le stroma des cellules tumorales.

plus

 

Le 5-FU est ensuite catabolisé par l’enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) en dihydro-5

donner l’acide 5-fluorouréidopropionique (FUPA)n'est. Finalement la β-uréidopropionase clive le FUPA en α-fluoro-β-alanine (FBAL) qui est éliminé da l’urine. L’activité de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) constitue l’étape limi an e. Un déficit en DPD peut conduire à une augmentation de la toxicité de la capécitabi (voir rubriques 4.3 et 4.4).

fluorouracil (FUH2) beaucoup moins toxique. La dihydropyrimidinase clive le noyau pyrimidine pour

Élimination

Les demi-vies d'éliminationmédicament(t1/2 heures) de la capécitabine, des 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU et FBAL étaient respectivement de 0,85 ; 1,11 ; 0,66 ; 0,76 et 3,23. La capécitabine et ses métabolites sont

excrétés essentiellement dans les urines ; 95,5 % de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines. L’excrétion fécale est minimale (2,6 %). Le métabolite principal éliminé dans les urines est le FBAL qui représenteCe57 % de la dose administrée. Environ 3 % de la dose administrée sont excrétés sous forme de capécitabine inchangée dans les urines.

Traitement associé

Des études de phase I évaluant l'effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capécitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel ou du paclitaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel ou du paclitaxel sur la pharmacocinétique du 5’DFUR.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Une analyse de la pharmacocinétique de population a été réalisée chez 505 patients présentant un cancer colorectal après l'administration de la capécitabine à la posologie de 1250 mg/m2 deux fois par jour. Sexe, présence ou absence de métastases hépatiques avant traitement, score de Karnofsky, bilirubine totale, sérum-albumine, ASAT ou ALAT, n'ont eu aucun effet statistiquement significatif sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR, du 5-FU et du FBAL.

Patients présentant une insuffisance hépatique due à des métastases hépatiques : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance hépatique légère à modérée à la suite de métastases hépatiques, la biodisponibilité de la capécitabine et

l'exposition au 5-FU peuvent être augmentées en comparaison aux patients dont la fonction hépatique est normale. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique sur les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant une insuffisance rénale : d'après les résultats d'une étude pharmacocinétique chez des patients cancéreux présentant une insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance à la créatinine n'a aucune influence évidente sur la pharmacocinétique du produit intact et du 5-FU. La clairance à la créatinine a une influence sur l'exposition systémique au 5'-DFUR (35 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %) et du FBAL (114 % d'augmentation dans l'ASC lorsque la clairance à la créatinine diminue de 50 %). FBAL est un métabolite sans activité anti- proliférative.

Patients âgés : d'après les résultats de l'analyse pharmacocinétique d'une population avec une large fourchette d'âges (27 à 86 ans) et incluant 234 patients âgés de 65 ans au moins (46 %), l'âge n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du 5'-DFUR et du 5-FU. L'ASC du FBAL a augmenté avec l'âge (une augmentation de 20 % de l'âge entraîne une augmentation de 15 % de l'ASC du FBAL). Cette augmentation est probablement due à une modification de la fonction rénale.

Facteurs ethniques : suite à l’administration orale de 825 mg/m2 de capécitabine deux fois par jour

pendant 14 jours, les patients japonais (n = 18) ont eu une diminution de la Cmax d’environ 36 % et une diminution de l’AUC de 24 % de la capécitabine par rapport aux patients caucasiens (n = 22). Les

patients japonais ont également eu une diminution de la Cmax d’environ 25 % et une diminution de

l’AUC de 34 % pour le FBAL par rapport aux patients caucasiens. La pertinence clinique de ces

différences est inconnue. Aucune différence significative dans l’expositionautoriséaux autres métabolites

(5’-DFCR, 5’-DFUR et 5-FU) n’est intervenue.

plus

 

5.3 Données de sécurité préclinique

Dans les essais de toxicité par administration réitérén'est, l'administration quotidienne de la capécitabine

par voie orale à des singes cynomolgus et à des souris a eu des effets toxiques sur les systèmes digestif, lymphoïde et hématopoïétiquemédicament; ce qui est classique avec les fluoropyrimidines. Ces effets toxiques étaient réversibles. Une toxicité cuta ée, caractérisée par des modifications dégénératives/

régressives, a été observée avec la capécitabine. La capécitabine n'a pas eu d’effet toxique au niveau hépatique et sur le système nerveux central. Une toxicité cardiovasculaire (ex. allongement de l'intervalle PR et QT) a été observée hez le singe cynomolgus, après administration intraveineuse (100 mg/kg). Cette toxicité n'a pas été observée après administration orale (1379 mg/m2/jour) de doses répétées.

Aucun potentiel carcinogène de la capécitabine n'a été mis en évidence lors de l'étude de cancérogenèse conduiteCe sur deux ans chez la souris.

Au cours des études standard de fertilité, une altération de la fertilité a été observée chez des souris femelles recevant de la capécitabine. Cet effet était toutefois réversible après une période sans traitement. De plus, au cours d’une étude sur 13 semaines, des modifications atrophiques et dégénératives des organes de reproduction des souris mâles sont apparues. Ces effets étaient toutefois réversibles après une période sans traitement (voir rubrique 4.6).

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénèse chez la souris, l’augmentation de la résorption fœtale et de la tératogénicité qui ont été observées étaient dose-dépendantes. Des avortements et une mortalité embryonnaire ont été observés chez des singes à des doses élevées, mais sans signe de tératogénicité.

In vitro, la capécitabine n'était pas mutagène pour les bactéries (test de Ames), ni pour les cellules de mammifères (test de mutation génique sur cellules de hamster chinois V79/HPRT). Toutefois, comme d’autres analogues nucléosidiques (par exemple le 5-FU), la capécitabine a été clastogène dans les lymphocytes humains (in vitro) et il a été observé une tendance positive pour les tests des micronoyaux effectués sur moelle osseuse de souris (in vivo).

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Corps du comprimé : talc (E553b)
lactose anhydre croscarmellose sodique (E468) hypromellose (E464)
cellulose microcristalline (E460) stéarate de magnésium (E572)

Pelliculage : hypromellose (E464) dioxyde de titane (E171) lactose monohydraté macrogol

oxyde de fer jaune (E172) et oxyde de fer rouge (E172).

6.2

Incompatibilités

 

 

autorisé

Sans objet.

 

plus

6.3

Durée de conservation

 

 

2 ans

 

 

 

 

 

 

 

6.4

Précautions particulières de conservation

 

 

 

 

n'est

 

 

À conserver à une température ne dépassa t pas 25°C.

 

 

6.5

Nature et contenu de l'emb ll ge extérieur

 

 

 

médicament

 

 

 

Plaquette thermoformée Alu/Alu contenant 10 comprimés pelliculés. Chaque boîte en carton contient 120 comprimés pelliculés (12 blisters de 10 comprimés).

6.6 PrécautionsCeparticulières d’élimination

Pas d'exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Pays-Bas

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/13/831/002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation: 21 Juin 2013

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site Internet de l’Agence européenne du médicament (EMA) http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

plus

autorisé

 

 

n'est

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

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