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Celsentri (maraviroc) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentCelsentri
Code ATCJ05AX09
Substancemaraviroc
FabricantViiV Healthcare UK Limited  

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés

CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés

CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés

CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 25 mg de maraviroc.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 25 mg contient 0,14 mg de lécithine de soja.

CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de maraviroc.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 75 mg contient 0,42 mg de lécithine de soja.

CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de maraviroc.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 150 mg contient 0,84 mg de lécithine de soja.

CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de maraviroc.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé de 300 mg contient 1,68 mg de lécithine de soja.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus, d’environ 4,6 mm x 8,0 mm, portant l’inscription gravée « MVC 25 ».

CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus, d’environ 6,74 mm x 12,2 mm, portant l’inscription gravée « MVC 75 ».

CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleus, d’environ 8,56 mm x 15,5 mm, portant l’inscription gravée « MVC 150 ».

CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés ovales, biconvexes et bleu, d’environ 10,5 mm x 19,0 mm, portant l’inscription gravée « MVC 300 ».

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

CELSENTRI, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant (âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des antirétroviraux (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Avant le traitement par CELSENTRI, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c’est à dire qu’aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n’est détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques CELSENTRI (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon fiable sur la base de l’histoire thérapeutique et de l’évaluation d’échantillons conservés.

Actuellement, il n’existe pas de données concernant une réutilisation de CELSENTRI chez des patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu’ils ont un antécédent d’échec avec CELSENTRI (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d’un virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable, il n’y a pas de données concernant le switch d’un médicament d’une classe d’antirétroviraux différente vers CELSENTRI. D’autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.

Adultes

La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (associé à un inhibiteur puissant du CYP3A, avec ou sans inducteur puissant du CYP3A), 300 mg (sans inhibiteurs ni inducteurs puissants du CYP3A) ou 600 mg (associé à un inducteur puissant du CYP3A mais sans inhibiteur puissant du CYP3A), deux fois par jour, en fonction des interactions avec les traitements concomitants, dont les antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg

La dose recommandée de CELSENTRI doit être définie en fonction du poids corporel (kg), sans excéder la dose recommandée chez l’adulte. Pour les enfants dans l’incapacité d’avaler correctement les comprimés de CELSENTRI, la forme solution buvable (20 mg par ml) doit être prescrite (voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de la solution buvable de CELSENTRI).

La dose recommandée de CELSENTRI diffère en fonction des interactions avec les traitements concomitants, antirétroviraux ou autres. Voir les recommandations posologiques correspondantes pour les patients adultes en rubrique 4.5.

De nombreux médicaments ont un effet important sur l’exposition au maraviroc en raison d’interactions médicamenteuses. Avant de définir la dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel, se référer au tableau 2 à la rubrique 4.5 afin de déterminer précisément la dose adulte correspondante. La dose correspondante en pédiatrie peut ensuite être obtenue à partir du tableau 1 ci- dessous. En cas d’incertitude, demandez conseil à un pharmacien.

Tableau 1 Schéma posologique recommandé chez l’enfant âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg

 

 

Dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel de

Dose chez

Traitement

 

l’enfant

 

 

De 20 à

De 30 à

 

l’adulte*

concomitant

De 10 à moins

Au moins

moins de

moins de

 

 

de 20 kg

40 kg

 

 

30 kg

40 kg

 

 

 

 

 

CELSENTRI avec

 

 

 

 

 

des médicaments

 

 

 

 

150 mg deux

puissants

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

inhibiteurs du

deux fois par

deux fois par

deux fois par

deux fois par

fois par jour

CYP3A (avec ou

jour

jour

jour

jour

 

 

sans inducteur du

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI avec

 

 

 

 

 

des médicaments

 

 

 

 

 

qui ne sont ni de

 

 

300 mg

300 mg

300 mg deux

puissants

Absence de données validant ces

deux fois par

deux fois par

fois par jour

inhibiteurs ni de

doses

jour

jour

 

puissants

 

 

 

 

 

 

 

 

inducteurs du

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI avec

 

 

 

 

 

des médicaments

En l’absence de données validant ces doses, CELSENTRI n’est

600 mg deux

inducteurs du

pas recommandé chez les enfants en cas d’interaction

fois par jour

CYP3A (sans

médicamenteuse qui nécessite chez l’adulte une posologie de

 

inhibiteur puissant

600 mg deux fois par jour.

 

 

 

du CYP3A)

 

 

 

 

* sur la base d’interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)

Populations particulières

Patients âgés

L’expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique 5.2), par conséquent CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 80 mL/min et traités également par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être ajustée à 150 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Exemples de traitements inhibiteurs puissants du CYP3A4:

inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (à l'exception de tipranavir/ritonavir),

cobicistat,

itraconazole, voriconazole, clarithromycine et télithromycine,

télaprévir et bocéprévir.

CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 5.2).

En l’absence de donnée disponible, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être établie chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Par conséquent, CELSENTRI doit être administré avec prudence dans cette population.

Insuffisance hépatique

Les données sont limitées chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique et l’absence de donnée disponible ne permet pas d’établir de recommandation posologique spécifique chez les patients pédiatriques. En conséquence CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique (enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg)

La sécurité et l’efficacité de CELSENTRI chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’arachide ou au soja ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Généralités

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Maladie hépatique

La sécurité et l’efficacité du maraviroc n’ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants.

Des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie ont été rapportés en association avec le maraviroc. De plus, une augmentation des effets indésirables hépatiques avec le maraviroc a été observée au cours des études chez les patients pré-traités infectés par le VIH, mais il n’y a pas eu globalement d’augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4 (définies selon les critères ACTG) (voir rubrique 4.8). Les affections hépatobiliaires rapportées chez les patients naïfs de traitement ont été peu fréquentes et comparables entre les groupes de traitement (voir rubrique 4.8). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction hépatique au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux et devront faire l’objet d’une surveillance appropriée.

L’arrêt du traitement par maraviroc devra être fortement envisagé chez tout patient présentant les signes ou symptômes d’une hépatite aigue, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament est suspectée ou en cas d’augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d’autres symptômes systémiques d’une hypersensibilité potentielle (par ex éruption prurigineuse, éosinophilie ou élévation des IgE).

Les données chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C sont limitées (voir rubrique 5.1). Des précautions devront être prises lors du traitement de ces patients. En cas de traitement antiviral concomitant de l’hépatite B et/ou C, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

L’expérience chez les patients avec une fonction hépatique altérée est limitée, par conséquent, le maraviroc doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères et réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, incluant des évènements sévères et pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients recevant du maraviroc, et dans la plupart des cas, de façon concomitante avec d’autres médicaments associés à ces réactions. Ces réactions incluaient rash, fièvre, et parfois défaillance multiviscérale et insuffisance hépatique. Si des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères ou d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par maraviroc et par d’autres agents suspectés d’être associés à ces évènements doit être immédiatement interrompu. L'état clinique et les constantes biologiques sanguines pertinentes doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié mis en place.

Tolérance cardiovasculaire

Les données d’utilisation du maraviroc sont limitées chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire sévère, en conséquence des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de ces patients avec maraviroc. Dans des études pivots chez les patients pré-traités par des anti-rétroviraux, les évènements coronariens étaient plus fréquents chez les patients traités par maraviroc par rapport à ceux recevant le placebo (11 durant 609 patient-année vs 0 pendant 111 patient-année de suivi). Chez les patients naïfs de traitement de tels événements apparaissent à un taux bas et similaire dans le groupe traité par maraviroc et le groupe recevant le médicament contrôle (efavirenz).

Hypotension orthostatique

Lorsque le maraviroc a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d’hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lorsque le maraviroc est administré de façon concomitante à des médicaments connus pour abaisser la tension artérielle. Le maraviroc doit également être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, des facteurs de risque d’hypotension orthostatique ou des antécédents d’hypotension orthostatique. Chez les patients présentant des co-morbidités cardiovasculaires, le risque de survenue de réactions indésirables cardiovasculaires provoquées par l’hypotension orthostatique peut être majoré.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère qui sont traités avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inhibiteurs de protéase (IPs) boostés et le maraviroc peuvent être exposés à un risque plus élevé d’hypotension orthostatique, en raison d’une augmentation potentielle des concentrations maximales de maraviroc.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles manifestations ont été observées classiquement dans les premières semaines ou les premiers mois suivant l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux. Les exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement nommé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Tropisme

Le maraviroc doit être administré en association avec d’autres antirétroviraux. Le maraviroc doit être associé de façon optimale à d’autres antirétroviraux auxquels le virus du patient est sensible (voir rubrique 5.1).

Le maraviroc doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c’est à dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double / mixte ne sont pas détectés) tel que déterminé par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir rubriques 4.1, 4.2 et 5.1). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques avec le maraviroc. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l’histoire thérapeutique et de l’évaluation d’échantillons conservés.

Des modifications du tropisme viral se produisent au cours du temps chez les patients infectés par le VIH-1. C’est pourquoi il est nécessaire de démarrer le traitement rapidement après le test de tropisme.

Chez les virus à tropisme CXCR4 préexistant en population minoritaire et non détectable, la résistance aux autres classes d’antirétroviraux s’est révélée similaire à celle des virus à tropisme CCR5.

L’utilisation du maraviroc n’est pas recommandée chez les patients naïfs de traitement sur la base des résultats d’une étude clinique dans cette population (voir rubrique 5.1).

Adaptation posologique

Les médecins devront s’assurer de l’adaptation appropriée de la posologie du maraviroc lorsqu’il est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 dans la mesure où les concentrations du maraviroc et ses effets thérapeutiques peuvent être modifiés (voir rubriques 4.2 et 4.5). Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres médicaments antirétroviraux associés.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Effet potentiel sur l’immunité

Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement diminuer la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections telles que la tuberculose active ou des infections fongiques invasives. L’incidence des infections opportunistes définissant le SIDA était similaire entre les bras maraviroc et placebo lors des études pivots.

Lécithine de soja

CELSENTRI contient de la lécithine de soja. CELSENTRI ne doit pas être utilisé chez les patients allergiques au soja ou à l’arachide.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le maraviroc est un substrat du cytochrome P450 CYP3A4. La co-administration de maraviroc avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ses effets thérapeutiques. La co-administration de maraviroc avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).

Des études sur les microsomes hépatiques humains et sur les systèmes d’enzymes recombinantes ont montré que le maraviroc n’inhibait aucune des principales enzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Le maraviroc n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylœstradiol et lévonorgestrel, ou sur le ratio urinaire 6ß-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l’absence d’inhibition ou d’induction du

CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue. D’après les données in vitro et cliniques, le risque pour que le maraviroc modifie la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante est faible.

La clairance rénale représente approximativement 23 % de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Dans la mesure où des processus passifs et actifs sont impliqués, il existe un risque de compétition avec d’autres substances actives éliminées par voie rénale. Cependant, une co-administration du maraviroc avec du ténofovir (substrat pour l’élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une co-administration de maraviroc avec l’association lamivudine/zidovudine n’a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et éliminée par voie rénale). In vitro, le maraviroc inhibe la glycoprotéine P (la CI50 est de 183 μM). Toutefois, in vivo, le maraviroc n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la digoxine. Il n’est pas exclu que le maraviroc puisse augmenter l'exposition au dabigatran etexilate, substrat de la glycoprotéine P.

Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments chez l’adultea

Médicaments par classe

 

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

 

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

 

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

 

sauf si mentionné autrement

 

ANTI-INFECTIEUX

 

 

Antirétroviraux

 

 

Potentialisateurs pharmacocinétiques

 

 

Cobicistat

 

Intéraction non étudiée.

La dose de CELSENTRI doit être

 

 

 

diminuée à 150 mg deux fois par

 

 

Le cobicistat est un inhibiteur puissant du

jour en cas de co-administration

 

 

cytochrome CYP3A.

avec un traitement contenant du

 

 

 

cobicistat.

Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

 

Lamivudine 150 mg deux fois par

 

Lamivudine ASC12: ↔ 1,13

Aucune interaction significative

jour

 

Lamivudine Cmax: ↔ 1,16

observée/attendue. CELSENTRI

(maraviroc 300 mg deux fois par

 

Concentrations de maraviroc non

300 mg deux fois par jour et les

jour)

 

mesurées, aucun effet n’est attendu.

INTIs peuvent être co-administrés

Ténofovir 300 mg une fois par jour

 

Maraviroc ASC12: ↔ 1,03

sans adaptation posologique.

(maraviroc 300 mg deux fois par

 

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

 

jour)

 

Concentrations de tenofovir non mesurées,

 

 

 

aucun effet n’est attendu.

 

Zidovudine 300 mg deux fois par

 

Zidovudine ASC12: ↔ 0,98

 

jour

 

Zidovudine Cmax: ↔ 0,92

 

(maraviroc 300 mg deux fois par

 

Concentrations de maraviroc non

 

jour)

 

mesurées, aucun effet n’est attendu.

 

Inhibiteurs d’intégrase

 

 

Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg

 

Maraviroc ASC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

L'elvitegravir seul est indiqué

une fois par jour

 

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

uniquement en association avec

(maraviroc 150 mg deux fois par

 

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

certains IP boostés par le

jour)

 

Elvitegravir ASC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

ritonavir.

 

 

 

 

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

Il n’est pas attendu d’effet

 

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

cliniquement significatif de

 

 

 

l’elvitegravir sur l’exposition au

 

 

 

maraviroc et l'effet observé est

 

 

 

attribué au ritonavir.

 

 

 

Ainsi, la dose de CELSENTRI

 

 

 

doit être modifiée conformément

 

 

 

aux recommandations de co-

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

 

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

 

 

 

administrations avec chaque

 

 

 

association IP/ritonavir (voir

 

 

 

«Inhibiteurs de la protéase du

 

 

 

VIH»).

Raltegravir 400 mg deux fois par

Maraviroc ASC12: ↓ 0,86

Aucune interaction clinique

jour

Maraviroc Cmax: ↓

0,79

significative observée.

(maraviroc 300 mg deux fois par

Raltegravir ASC12: ↓ 0,63

CELSENTRI 300 mg deux fois

jour)

par jour et raltegravir peuvent être

 

Raltegravir Cmax: ↓

0,67

co-administrés sans adaptation

 

Raltegravir C12: ↓

0,72

posologique.

Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs)

 

Efavirenz 600 mg une fois par jour

Maraviroc ASC12: ↓ 0,55

La dose de CELSENTRI doit être

(maraviroc 100 mg deux fois par

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

augmentée à 600 mg deux fois

jour)

Concentrations d’éfavirenz non mesurées,

par jour en cas de co-

 

aucun effet n’est attendu.

administration avec l’éfavirenz en

 

 

 

l’absence d’ inhibiteurs puissants

 

 

 

du CYP3A4. Pour

 

 

 

l’administration avec éfavirenz +

 

 

 

IP, voir les recommandations

 

 

 

distinctes ci-dessous.

Etravirine 200 mg deux fois par

Maraviroc ASC12: ↓ 0,47

Etravirine est approuvé seulement

jour

Maraviroc Cmax: ↓

0,40

pour une utilisation en association

(maraviroc 300 mg deux fois par

Etravirine ASC12: ↔ 1,06

avec un inhibiteur de protéase

jour)

boosté.

 

Etravirine Cmax: ↔ 1,05

Pour l’association étravirine + IP,

 

Etravirine C12: 1,08

voir ci-dessous.

Névirapine 200 mg deux fois par

Maraviroc ASC12: ↔ comparée aux

La comparaison aux données

jour

données bibliographiques

bibliographiques suggère que

(maraviroc 300 mg Dose unique)

Maraviroc Cmax: ↑ comparée aux données

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

bibliographiques

 

par jour et névirapine peuvent

 

Concentrations de névirapine non

être co-administrés sans

 

mesurées, aucun effet n’est attendu.

adaptation posologique.

Inhibiteurs de la protéase du VHC

 

 

 

Bocéprévir

Maraviroc ASC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59)

Maraviroc 150 mg deux fois par

800 mg trois fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

jour en cas de co-administration

(maraviroc 150 mg deux fois par

Maraviroc C12: 2,78 (2,40-3,23)

avec le bocéprévir

jour)

Les concentrations du bocéprévir ne sont

 

 

pas susceptibles d’être modifiées par la co-

 

 

administration de maraviroc (sur la base

 

 

des données bibliographiques et de la voie

 

 

d’élimination du bocéprévir).

 

Télaprévir

Maraviroc ASC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34)

Maraviroc 150 mg deux fois par

750 mg trois fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32)

jour en cas de co-administration

(maraviroc 150 mg deux fois par

Maraviroc C12: 10,17 (8,73-11,85)

avec le télaprévir

jour)

Les concentrations du télaprévir ne sont

 

 

pas susceptibles d’être modifiées par la co-

 

 

administration de maraviroc (sur la base

 

 

des données bibliographiques et de la voie

 

 

d’élimination du télaprévir).

 

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IPs)

 

 

Atazanavir 400 mg une fois par jour

Maraviroc ASC12 : ↑ 3,57

La dose de CELSENTRI doit être

(maraviroc 300 mg deux fois par

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

diminuée à 150 mg deux fois par

jour)

Concentrations d’atazanavir non mesurées,

jour en cas de co-administration

 

aucun effet n’est attendu.

avec un IP; à l’exception de

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 : ↑ 4,88

l’association avec

300 mg/100 mg une fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

tipranavir/ritonavir où la dose de

(maraviroc 300 mg deux fois par

Concentrations d’atazanavir/ritonavir non

CELSENTRI doit être de 300 mg

jour)

mesurées, aucun effet n’est attendu.

deux fois par jour.

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg

Maraviroc ASC12 : ↑ 3,95

 

deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

(maraviroc 300 mg deux fois par

Concentrations de lopinavir/ritonavir non

 

jour)

mesurées, aucun effet n’est attendu.

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 : ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

(maraviroc 100 mg deux fois par

Concentrations de saquinavir/ritonavir non

 

jour)

mesurées, aucun effet n’est attendu.

 

Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg

Maraviroc ASC12 : ↑ 4,05

 

deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

(maraviroc 150 mg deux fois par

Les concentrations de darunavir et

 

jour)

ritonavir étaient cohérentes avec les

 

 

données bibliographiques.

 

Nelfinavir

Les données concernant la co-

 

 

administration avec le nelfinavir sont

 

 

limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur

 

 

puissant du CYP3A4 et pourrait

 

 

augmenter les concentrations de

 

 

maraviroc.

 

Indinavir

Les données concernant la co-

 

 

administration avec l’indinavir sont

 

 

limitées. L’indinavir est un inhibiteur

 

 

puissant du CYP3A4. L’analyse

 

 

pharmacocinétique de population au cours

 

 

des études de phase 3 suggère qu’une

 

 

diminution de la dose de maraviroc en cas

 

 

de co-administration avec l’indinavir

 

 

résulterait en une exposition appropriée au

 

 

maraviroc.

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

(maraviroc 150 mg deux fois par

Les concentrations de tipranavir/ritonavir

 

jour)

étaient cohérentes avec les données

 

 

bibliographiques.

 

Fosamprénavir /ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

L’utilisation concomitante n’est

700 mg/100 mg deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

pas recommandée. Des

(maraviroc 300 mg deux fois par

Maraviroc C12: ↑ 4,74

diminutions significatives de la

jour)

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

Cmin de l'amprénavir peuvent

 

conduire à un échec virologique

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

des patients.

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

INNTI + IP

 

 

Efavirenz 600 mg une fois par jour

Maraviroc ASC12: ↑ 2,53

La dose de CELSENTRI doit être

+ lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

diminuée à 150 mg deux fois par

deux fois par jour

Concentrations d’éfavirenz et de

jour en cas de co-administration

(maraviroc 300 mg deux fois par

lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun

avec l’éfavirenz et un IP (excepté

jour)

effet n’est attendu.

pour tipranavir/ ritonavir où la

Efavirenz 600 mg une fois par jour

Maraviroc ASC12: ↑ 5,00

dose doit être de 600 mg deux

+ saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

fois par jour).

1000 mg/100 mg deux fois par jour

Concentrations d’éfavirenz et de

L'utilisation concomitante de

(maraviroc 100 mg deux fois par

saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun

CELSENTRI et de

jour)

effet n’est attendu.

fosamprénavir/ritonavir n’est pas

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

Efavirenz et atazanavir /ritonavir ou

Non étudié. Au vu de l’importance de

recommandée.

darunavir/ritonavir

l’inhibition entraînée par atazanavir

 

 

/ritonavir ou darunavir/ritonavir en

 

 

absence d’éfavirenz, une augmentation de

 

 

l’exposition est attendue.

 

Etravirine et

Maraviroc ASC12: ↑ 3,10

La dose de CELSENTRI doit être

darunavir/ ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

diminuée à 150 mg deux fois par

(maraviroc 150 mg deux fois par

Etravirine ASC12: ↔ 1,00

jour en cas de co-administration

jour)

avec l’étravirine et un IP.

 

Etravirine Cmax: ↔ 1,08

L'utilisation concomitante de

 

Etravirine C12: ↓ 0,81

 

 

CELSENTRI et de

 

Darunavir ASC12: ↓ 0,86

fosamprénavir/ritonavir n’est pas

 

recommandée.

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

 

 

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonavir ASC12: ↔ 0.93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1.02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0.74

 

 

 

 

Etravirine et

Non étudié. Au vu de l’importance de

 

lopinavir/ ritonavir,

l’inhibition entraînée par lopinavir

 

saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/

/ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou

 

ritonavir

atazanavir/ ritonavir en l’absence

 

 

d’étravirine, une augmentation de

 

 

l’exposition est attendue.

 

ANTIBIOTIQUES

 

 

Sulfaméthoxazole/ Triméthoprime

Maraviroc ASC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg deux fois

800 mg/160 mg deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

par jour et sulfaméthoxazole/

(maraviroc 300 mg deux fois par

Concentrations de sulfaméthoxazole/

triméthoprime peuvent être co-

jour)

triméthoprime non mesurées, aucun effet

administrés sans adaptation

 

n’est attendu.

posologique.

Rifampicine 600 mg une fois par

Maraviroc ASC: ↓ 0,37

La dose de CELSENTRI doit être

jour

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

augmentée à 600 mg deux fois

(maraviroc 100 mg deux fois par

Concentrations de rifampicine non

par jour en cas de co-

jour)

mesurées, aucun effet n’est attendu.

administration avec la rifampicine

 

 

en l’absence d’inhibiteur puissant

 

 

du CYP3A4. Cet ajustement de

 

 

dose n’a pas été étudié chez des

 

 

patients VIH. Voir aussi la

 

 

rubrique 4.4.

Rifampicine + éfavirenz

L’association avec deux inducteurs n’a pas

L’utilisation concomitante de

 

été étudiée. Il pourrait y avoir un risque de

CELSENTRI et rifampicine +

 

concentrations sous-optimales qui

éfavirenz n’est pas recommandée.

 

conduiraient à une perte de la réponse

 

 

virologique et au développement d’une

 

 

résistance.

 

Rifabutine + IP

Non étudié. La rifabutine est considérée

La dose de CELSENTRI doit être

 

comme étant un inducteur plus faible que

diminuée à 150 mg deux fois par

 

la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur

jour en cas de co-administration

 

le maraviroc est attendu, en cas

avec la rifabutine et un IP (à

 

d’association de la rifabutine avec des

l’exception de l’association

 

inhibiteurs de la protéase qui sont de

tipranavir/ritonavir où la dose doit

 

puissants inhibiteurs du CYP3A4.

être de 300 mg deux fois par

 

 

jour). Voir aussi rubrique 4.4.

 

 

L'utilisation concomitante de

 

 

CELSENTRI et de

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

 

 

fosamprénavir/ritonavir n’est pas

 

 

recommandée.

Clarithromycine, Télithromycine

Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs

La dose de CELSENTRI doit être

 

puissants du CYP3A4 et une augmentation

diminuée à 150 mg deux fois par

 

des concentrations de maraviroc est

jour en cas de co-administration

 

attendue.

avec la clarithromycine et la

 

 

télithromycine.

ANTICONVULSIVANTS

 

 

Carbamezépine,

Non étudié, mais ce sont de puissants

La dose de CELSENTRI doit être

Phénobarbital,

inducteurs du CYP3A4 et une diminution

augmentée à 600 mg deux fois

Phénytoïne

des concentrations de maraviroc est

par jour en cas de co-

 

attendue.

administration avec la

 

 

carbamezépine, le phénobarbital

 

 

ou la phénytoïne en l’absence

 

 

d’un puissant inhibiteur du

 

 

CYP3A4.

ANTIFONGIQUES

 

 

Kétoconazole 400 mg une fois par

Maraviroc ASCtau: ↑ 5,00

La dose de CELSENTRI doit être

jour (maraviroc 100 mg deux fois

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

diminuée à 150 mg deux fois par

par jour)

Concentrations de kétoconazole non

jour en cas de co-administration

 

mesurées, aucun effet n’est attendu.

avec le kétoconazole.

Itraconazole

Non étudié. L’itraconazole est un

La dose de CELSENTRI doit être

 

inhibiteur puissant du CYP3A4 et il est

diminuée à 150 mg deux fois par

 

attendu une augmentation de l’exposition

jour en cas de co-administration

 

au maraviroc.

avec l’itraconazole.

Fluconazole

Le fluconazole est consideré comme un

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

inhibiteur modéré du CYP3A4. Les études

par jour doit être administré avec

 

de pharmacocinétique de population

prudence en cas de co-

 

suggèrent qu’un ajustement des doses de

administration avec le

 

maraviroc n’est pas nécessaire.

fluconazole.

ANTIVIRAUX

 

 

Agents VHC

L’interféron pégylé et la ribavirine n’ont

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

pas été étudiés, aucune interaction n’est

par jour et l’interféron pégylé ou

 

attendue.

la ribavirine peuvent être co-

 

 

administrés sans adaptation

 

 

posologique.

ABUS MEDICAMENTEUX

 

 

Méthadone

Non étudié, aucune interaction n’est

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

attendue.

par jour et la méthadone peuvent

 

 

être co-administrés sans

 

 

adaptation posologique.

Buprénorphine

Non étudié, aucune interaction n’est

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

attendue.

par jour et la buprénorphine

 

 

peuvent être co-administrés sans

 

 

adaptation posologique.

AGENTS HYPOLIPEMIANTS

 

 

Statines

Non étudié, aucune interaction n’est

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

attendue.

par jour et les statines peuvent

 

 

être co-administrés sans

 

 

adaptation posologique.

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

ANTIARYTHMIQUES

Digoxine 0,25 mg

Digoxine. ASCt: ↔ 1,00

Dose unique

Digoxine. Cmax: ↔ 1,04

(maraviroc 300 mg deux fois par

Concentrations de maraviroc non

jour)

mesurées, aucune interaction n’est

 

attendue.

 

 

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et la digoxine peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

L’effet du maraviroc à la dose de 600 mg deux fois par jour, sur la digoxine n’a pas été étudié.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Ethinylestradiol 30 µg une fois par

Ethinylestradiol. ASCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg deux fois

jour

Ethinylestradiol. Cmax: ↔ 0,99

par jour et l’éthinylestradiol

(maraviroc 100 mg deux fois par

Concentrations de maraviroc non

peuvent être co-administrés sans

jour)

mesurées, aucune interaction n’est

adaptation posologique.

 

attendue.

 

Lévonorgestrel 150 µg une fois par

Lévonorgestrel. ASC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg deux fois

jour

Lévonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

par jour et le lévonorgestrel

(maraviroc 100 mg deux fois par

Concentrations de maraviroc non

peuvent être co-administrés sans

jour)

mesurées, aucune interaction n’est

adaptation posologique.

 

attendue.

 

SEDATIFS

 

 

Benzodiazépines

 

 

Midazolam 7,5 mg Dose unique

(maraviroc 300 mg deux fois par jour)

Midazolam. ASC: ↔ 1,18

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21 Concentrations de maraviroc non mesurées, aucune interaction n’est attendue.

CELSENTRI 300 mg deux fois par jour et le midazolam peuvent être co-administrés sans adaptation posologique.

MEDICAMENTS A BASE DE PLANTE

Millepertuis

Une diminution substantielle des

L’utilisation concomitante de

(Hypericum Perforatum)

concentrations de maraviroc est attendue

CELSENTRI et de millepertuis

 

en cas de co-administration avec le

ou de produits contenant du

 

millepertuis avec risque de concentrations

millepertuis n’est pas

 

sous-optimales pouvant conduire à une

recommandée.

 

perte de la réponse virologique et à une

 

 

résistance possible au maraviroc.

 

a Se référer au Tableau 1 pour les recommandations posologiques chez l’enfant lorsque le maraviroc est co-administré avec d’autres traitements antirétroviraux ou d’autres médicaments

4.6Fécondité, Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L’effet du maraviroc sur la grossesse n’est pas connu. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées. L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.

Allaitement

On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afin d’éviter la transmission postnatale du VIH.

Fécondité

Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé (voir

rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le maraviroc peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement par maraviroc. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables associées au maraviroc doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Adultes

L’évaluation des événements indésirables liés au traitement est basée sur les données combinées provenant des deux études de phase 2b/3 chez des patients adultes prétraités par des anti-rétroviraux (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) et une étude chez des patients adultes naïfs de traitement (MERIT) infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études de phase 2b/3, ont été : nausées, diarrhées, fatigue et céphalées. Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100 à < 1/10). Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies conformément aux catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥

1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables et les anomalies de laboratoire présentés ci-dessous n’ont pas été ajustés selon l’exposition.

Tableau 3. Réactions indésirables observées au cours des essais cliniques ou après la commercialisation

Classes de systèmes organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

Pneumonie, candidose de

peu fréquent

 

l’œsophage

 

Tumeurs bénignes, malignes et

Cancer des voies biliaires,

rare

non précisées (incluant kystes et

lymphome diffus à grandes

 

polypes)

cellules B, maladie d’Hodgkin,

 

 

métastases osseuses, métastases

 

 

hépatiques, métastases du

 

 

péritoine, cancer du

 

 

nasopharynx, cancer de

 

 

l’œsophage.

 

 

 

 

Affections hématologiques et du

Anémie

fréquent

système lymphatique

Pancytopénie, granulocytopénie

rare

Troubles du métabolisme et la

Anorexie

fréquent

nutrition

 

 

Affections psychiatriques

Dépression, insomnie

fréquent

Affections du système nerveux

Crises épileptiques

peu fréquent

 

et convulsions

 

Affections cardiaques

Angine de poitrine

rare

Classes de systèmes organes

Effet indésirable

Fréquence

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique (voir

peu fréquent

 

rubrique 4.4)

 

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, flatulence,

fréquent

 

nausée

 

Affections hépatobiliaires

Elévation de l’alanine

fréquent

 

aminotransférase, élévation de

 

 

l’aspartate aminotransférase

 

 

Hyperbilirubinémie, élévation

peu fréquent

 

de la gamma

 

 

glutamyltransférase

 

 

Hépatite toxique, insuffisance

rare

 

hépatique, cirrhose hépatique,

 

 

élévation des phosphatases

 

 

alcalines sanguines.

 

 

Insuffisance hépatique avec

très rare

 

symptômes d'allergie*

 

Affections de la peau et du

Rash

fréquent

tissus sous-cutané

Syndrome de Steven Johnson /

rare / fréquence indéterminée

 

nécrolyse épidermique toxique

 

Affections musculo-

Myosite, élévation de la créatine

peu fréquent

squelettiques et systémiques

phosphokinase sanguine

 

 

Atrophie musculaire

rare

Affections du rein et des voies

Insuffisance rénale, protéinurie

peu fréquent

urinaires

 

 

Troubles généraux et anomalies

asthénie

fréquent

au site d'administration

 

 

Description de certains effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité retardées, se produisant habituellement dans les 2 à 6 semaines après l’initiation du traitement et incluant rash, fièvre, éosinophilie et réactions hépatiques, ont été rapportées (voir également la rubrique 4.4). Les réactions cutanées et hépatiques peuvent survenir séparément ou de manière associée.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Des cas de syncope provoquée par une hypotension orthostatique ont été rapportés.

Anomalies biologiques

Le tableau 4 décrit l’incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.

Tableau 4: Incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales

études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée, jusqu’à 48 semaines)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TFO

Paramètre biologique

Limite

deux fois par jour

 

 

 

+ TFO

 

 

 

N = 421*

N = 207*

 

 

(%)

(%)

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Aspartate-aminotransférase

> 5,0 x LSN

4,8

2,9

Alanine-aminotransférase

> 5,0 x LSN

2,6

3,4

Bilirubine totale

> 5,0 x LSN

5,5

5,3

Affections gastro-intestinales

 

 

 

Amylase

> 2,0 x LSN

5,7

5,8

Lipase

> 2,0 x LSN

4,9

6,3

Affections hématologiques et du

système lymphatique

 

Nombre absolu de neutrophiles

< 750/mm3

4,3

1,9

LSN : Limite supérieure de la normale TFO : Traitement de fond optimisé

* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique

Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase observationnelle étendue à 5 ans, afin d’évaluer la tolérance à long terme du maraviroc. Les données de sécurité à long terme incluaient les décès, les évènements classant SIDA, les insuffisances hépatiques, les infarctus du myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements infectieux graves rapportés avec le traitement par maraviroc. L’incidence de ces événements chez les sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors des précédentes étapes des études.

Chez les patients naïfs de traitement, l’incidence des anomalies biologiques de grade 3 et 4 selon les critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement maraviroc et efavirenz.

Population pédiatrique

Le profil des réactions indésirables chez les patients pédiatriques est basé sur les données de tolérance à 48 semaines de l’étude A4001031, dans laquelle 103 patients, âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux ont reçu du maraviroc deux fois par jour avec un traitement de fond optimisé (TFO). Dans l’ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé dans les essais cliniques réalisés chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes

La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était de 1 200 mg. A cette dose, l’effet indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.

Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l’homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de

maraviroc par rapport au placebo + TFO ou lors d’une étude pharmacocinétique spécifique destinée à évaluer le potentiel du maraviroc à allonger l’intervalle QT.

Prise en charge

Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de maraviroc. Le traitement d’un surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.

Si elle est indiquée, l’élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l’élimination de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n’est que modérément lié aux protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l’élimination de ce médicament. Une prise en charge complémentaire telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand elle est possible.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux Code ATC : JO5AX09

Mécanisme d’action

Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.

Activité antivirale in vitro

Le maraviroc ne possède pas d’activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le co- récepteur d’entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/mL sans modification significative entre les différents sous-types testés. L’activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n’a pas été évaluée. Pour plus de détails, veuillez consulter la rubrique pharmacologie du rapport européen public d’évaluation (EPAR) de CELSENTRI sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA).

Lors de l’utilisation avec d’autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l’association du maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l’inhibiteur de fusion enfuvirtide n’a pas montré d’antagonisme.

Résistance

L’échappement viral au maraviroc peut se produire par 2 modes : la sélection de virus qui peut utiliser le CXCR4 comme co-récepteur d’entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d’utiliser exclusivement le CCR5 (virus à tropisme CCR5).

In vitro

Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés in vitro, par passage successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d’un virus à tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n’a été observée.

Résistance phénotypique

Les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n’atteignant pas 100 % d’inhibition au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc. Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n’était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.

Résistance génotypique

Des mutations s’accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l’enveloppe (la protéine virale qui se lie au co-récepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n’était pas constante entre les différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des autres virus n’est pas connue.

Résistance croisée in vitro

Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), aux inhibiteurs de la protéase (IP) et à l’enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l’inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l’inhibiteur de la protéase saquinavir.

In vivo

Patients pré-traités

Au cours des études pivots (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d’un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte entre le screening et l’inclusion (période de 4-6 semaines).

Echec en présence d’un virus utilisant le co-récepteur CXCR4

Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’échec chez environ 60% des sujets en échec au traitement par maraviroc, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras placebo + TFO. Afin de rechercher l’origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir du virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras maraviroc et 4 sujets du bras placebo + TFO) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’échec. Cette analyse indiquait que les virus CXCR4 émergeaient d’un réservoir préexistant CXCR4 non détecté à l’inclusion, plutôt que d’une mutation des virus à tropisme CCR5 présents à l’inclusion. Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par maraviroc avec des virus utilisant le CXCR4 chez des patients avec un virus CCR5 à l’inclusion, a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez 33 des 36 patients ayant plus de 35 jours de suivi.

Au moment de l’échec avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 à l’inclusion, sur la base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d’un traitement, il doit être supposé que les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée (c’est-à-dire population virale mineure) présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme CCR5.

Echec en présence d’un virus à tropisme CCR5

Résistance phénotypique : chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l’échec au traitement par maraviroc, 22 des 58 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 36 patients restant, il n’y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu’identifié par analyses virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Le dernier groupe avait des marqueurs de faible compliance (niveaux faibles et irréguliers des concentrations de médicament et souvent un score de sensibilité résiduelle du TFO élevé). Chez les patients en échec au traitement avec un virus R5 uniquement, le maraviroc pourrait être considéré encore actif si la valeur

du pourcentage d’inhibition maximale (MPI ou « maximal percentage inhibition ») est 95% (test

« Phenosense Entry »). L’activité résiduelle in vivo pour les virus avec des valeurs de MPI <95% n’a pas été définie.

Résistance génotypique

Aucune mutation clé (boucle V3) ne peut actuellement être proposée en raison de la grande variabilité de la séquence V3 et du faible nombre d’échantillons analysés.

Population pédiatrique

Au cours de l’analyse à la semaine 48 (N=103), du virus VIH-1 à tropisme non-CCR5 a été détecté chez 5/23 (22%) sujets en échec virologique. Du virus à tropisme CCR5 avec une sensibilité réduite au maraviroc a été détecté chez un autre sujet en échec virologique, bien que cela n’ait pas persisté à la fin du traitement. Les sujets en échec virologique semblaient généralement avoir une faible observance au maraviroc et au traitement de fond antirétroviral associé. Globalement, les mécanismes de résistance au maraviroc observés dans la population pédiatrique prétraitée étaient similaires à ceux observés dans les populations adultes.

Résultats cliniques

Études chez des patients pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5

L’efficacité du maraviroc (en association avec d’autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots randomisés, en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE -2, n=1076) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram.

Les patients éligibles à ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux [≥ 1 inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI),

≥ 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), ≥ 2 inhibiteurs de la protéase (IP), et/ou de l’enfuvirtide] ou avaient une résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:2:1 pour recevoir 300 mg de maraviroc (dose équivalente) une fois par jour, deux fois par jour ou du placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de 3 à 6 médicaments antirétroviraux (à l’exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale phénotypique et génotypique.

Tableau 5 : Caractéristiques démographiques à l’inclusion des patients (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TFO

Caractéristiques démographiques à l’inclusion

deux fois par jour

 

 

+ TFO

 

 

N = 426

N = 209

Âge (années)

46,3

45,7

(intervalle, années)

21-73

29-72

Sexe masculin

89,7 %

88,5 %

Race (Blanche/Noire/Autre)

85,2 % / 12 % / 2,8 %

85,2 % / 12,4 % /

 

 

2,4 %

Valeur moyenne de l’ARN VIH-1 à l’inclusion (log10

4,85

4,86

copies/mL)

 

 

Nombre médian de cellules CD4+ à l’inclusion

166,8

171,3

(cellules/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

(intervalle, cellules/mm3)

 

 

Charge virale > 100 000 copies/mL à l’inclusion

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

Nombre de patients avec CD4+ ≤ 200 cellules/mm3 à

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

l’inclusion

 

 

Nombre (pourcentage) de patients avec un score GSS de:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥ 3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Test de résistance GeneSeq

 

 

Un nombre limité de patients d’origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.

L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l’inclusion chez les patients en échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus importante dans le groupe recevant 300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO (+56 cellules/mm3) que celle observée chez les patients en échec sous placebo + TFO (+13,8 cellules/mm3) indépendamment du tropisme.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Résultats

300 mg de

Placebo +

Différence1

 

maraviroc

TFO

(Intervalle de

 

deux fois par jour

 

confiance 2)

 

+ TFO

 

 

 

N = 426

N = 209

 

Variation moyenne de

 

 

 

l’ARN VIH-1 plasmatique

-1,837

-0,785

-1,055

par rapport à l’inclusion

 

 

(-1,327 ; -0,783)

(log copies/mL)

 

 

 

Pourcentage de patients

 

 

 

avec un ARN VIH-1

56,1%

22,5 %

Odds ratio : 4,76

< 400 copies/Ml

 

 

(3,24 ; 7,00)

Pourcentage de patients

 

 

 

avec un ARN VIH-1

45,5 %

16,7 %

Odds ratio : 4,49

< 50 copies/mL

 

 

(2,96 ; 6,83)

Variation moyenne du

 

 

 

nombre de CD4+ par

122,78

59,17

63,13

rapport à l’inclusion

 

 

(44,28 ; 81,99)2

(cellules/µL)

 

 

 

1p < 0,0001

2Pour tous les critères de jugement relatifs à l’efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l’exception de celui concernant la variation du taux d’ARN VIH-1 par rapport à l’inclusion, qui était de 97,5 %

Une analyse rétrospective des études MOTIVATE incluant un test de dépistage du tropisme plus sensible (Trofile ES) a montré que les taux de réponse (< 50 copies/mL à la semaine 48) chez les patients infectés par un virus à tropisme détecté uniquement CCR5 à l’inclusion étaient de 48,2 % chez les patients traités par maraviroc + TFO (n = 328), et de 16,3 % chez ceux traités par TFO seul

(n = 178).

300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO était supérieur au placebo + TFO dans tous les sous- groupes de patients analysés (voir Tableau 7). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l’inclusion (c'est-à-dire <50 cellules/µL) avaient un résultat moins favorable. Ce sous groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à l’inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par maraviroc en comparaison au placebo + TFO a toujours été démontré (voir tableau 7).

Tableau 7 : Pourcentage de patients atteignant un ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 par sous-groupe (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

 

ARN VIH-1 < 50 copies/mL

Sous-groupes

Maraviroc 300 mg deux

Placebo + TFO

fois par jour

N = 209

 

+ TFO

 

N = 426

 

ARN VIH-1 à la sélection

 

 

(copies/mL)

58,4 %

26,0 %

< 100 000

34,7 %

9,5 %

≥ 100 000

 

 

Nombre de CD4+ (cellules/µL) à

 

 

l’inclusion :

16,5 %

2,6 %

< 50

50-100

36,4 %

12,0 %

101-200

56,7 %

21,8 %

201-350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

Nombre d’ARV actif dans le

 

 

traitement de fond 1 :

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥ 3

62 %

38,6 %

1D’après le score GSS.

Études chez des patients pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme non-CCR5

L’étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4.

Au cours de cet essai, la supériorité ou la non-infériorité sur le placebo + TFO n’ont pas été démontrées et il n’y a pas eu de résultat défavorable sur la charge virale ou sur le taux de CD4+.

Etude chez des patients naïfs de traitement

Une étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n’a pas atteint la non-infériorité par rapport à l’éfavirenz concernant le critère d’ARN VIH-1

< 50 copies/mL (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l’intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d’un manque d’efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d’efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d’évènements indésirables (15 vs 49).

Etudes chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C

La tolérance hépatique du maraviroc administré en association à d’autres agents anti-rétroviraux chez les patients infectés par le VIH-1 ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL et co-infectés par le virus de l’hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. 70 patients (score de Child-Pugh A, n=64 ; score de Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 patients (score de Child-Pugh A, n=59 ; score de Child- Pugh B, n=8) ont été randomisés dans le groupe placebo.

L’objectif principal était d’évaluer l’incidence des anomalies de grade 3 et 4 des Alanine Amino Transférases (ALAT) à la semaine 48 (taux d’ALAT > à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lorsque la valeur initiale des ALAT était ≤ à la LSN ; ou taux d’ALAT > à 3,5 fois la valeur

initiale lorsque celle-ci était > à la LSN). Un patient de chaque bras de traitement a répondu à ce critère à la semaine 48 (à la semaine 8 dans le bras placebo et à la semaine 36 dans le bras maraviroc).

Études chez des patients pédiatriques pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5

L’étude A4001031 est une étude ouverte, multicentrique, chez des patients pédiatriques (âgés de 2 ans à moins de 18 ans) infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5 déterminé par le test Trofile sensible. Au moment du screening, les sujets devaient avoir une quantité d’ARN VIH-1 supérieure à 1 000 copies par mL.

Tous les sujets (n = 103) recevaient du maraviroc deux fois par jour et un TFO. La posologie du maraviroc était basée sur la surface corporelle et les doses étaient ajustées en fonction de la prise par le sujet d’inhibiteurs et/ou d’inducteurs puissants du CYP3A.

Chez les sujets pour lesquels le test de tropisme était concluant, un virus à tropisme CXCR4 / double mixte a été détecté dans environ 40 % des échantillons screenés (environ 30 % chez

les sujets âgés de 2 à 6 ans, et environ 45 % chez les sujets âgés de 12 à 18 ans), ce qui souligne l’importance du test de tropisme également dans la population pédiatrique.

La population était constituée par 52 % de personnes de sexe féminin et par 69 % de sujets d’origine africaine, avec un âge moyen de 10 ans (allant de 2 à 17 ans). A l’inclusion, la charge virale plasmatique ARN VIH-1 était de 4,3 log10 copies/mL (allant de 2,4 à 6,2 log10 copies/mL), le taux moyen de cellules CD4+ était de 551 cellules/mm3 (allant de 1 à 1654 cellules/mm3) et le taux moyen de CD4+ en % était de 21 % (allant de 0% à 42%).

A la semaine 48, en utilisant l’ analyse « oubli, switch ou arrêt égal échec », 48 % des sujets traités par maraviroc et TFO ont eu une charge virale plasmatique ARN VIH-1 inférieure à 48 copies/mL et

65 % une charge virale inférieure à 400 copies/ mL.

L’augmentation du taux moyen de cellules CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de 247 cellules/mm3 (augmentation taux moyen en % était de 5 %).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. Les concentrations plasmatiques maximales médianes de maraviroc sont atteintes 2 heures (intervalle 0,5-4 heures) après des doses orales uniques de comprimés à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique du maraviroc oral n’est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La biodisponibilité absolue d’une dose de 100 mg est de 23 % et elle est estimée à 33 % à la dose de

300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d’efflux P-glycoprotéine.

L’administration d’un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l’ASC du maraviroc de 33 % et l’administration de 75 mg de solution buvable avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit l’ASC du maraviroc de 73% chez des volontaires sains adultes. Les études avec les comprimés ont démontré un effet réduit de l’alimentation à des doses plus importantes.

Il n’y avait aucune restriction alimentaire dans les études chez l’adulte (utilisant la formulation en comprimé) ou dans l’étude pédiatrique (utilisant les formulations en comprimé et en solution buvable). Les résultats n’ont indiqué aucun problème d’efficacité ou de tolérance en lien avec l’alimentation ou avec l’administration à jeun. Par conséquent, le maraviroc en comprimé ou en solution buvable peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg (voir rubrique 4.2).

L’administration d’un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l’ASC du maraviroc de 33 % chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l’efficacité et la sécurité du maraviroc n’ont comporté aucune restriction alimentaire (voir rubrique 5.1). Par

conséquent, le maraviroc peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le maraviroc est lié approximativement à 76 % aux protéines plasmatiques humaines et possède une affinité modérée pour l’albumine et l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d’environ 194 L.

Biotransformation

Des études chez l’homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes exprimés ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro indiquent que l’iso-enzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.

Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42 % de la radioactivité) après une dose orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l’homme est une amine secondaire (approximativement 22 % de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire ne possède pas d’activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.

Élimination

Après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au 14C, environ 20 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 76 % dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8% et 25% de la dose administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après perfusion intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose était éliminée de façon inchangée dans les urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient de 44,0 L/h et de 10,17 L/h respectivement.

Populations de patients particulières :

Population pédiatrique

Au stade de la recherche de dose de l’essai clinique A4001031, la pharmacocinétique intensive du maraviroc a été évaluée chez 50 sujets pédiatriques pré-traités âgés de 2 à 18 ans (poids de 10,0 à 57,6 kg) et infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5. Les doses ont été données avec de la nourriture durant la phase de pharmacocinétique intensive et optimisées pour atteindre une concentration moyenne sur l’intervalle posologique (Cavg) de plus de 100 ng/mL ; en dehors de cette phase, le maraviroc a été donné avec ou sans nourriture. La dose initiale de maraviroc a été adaptée aux différentes tranches de surface corporelle (en m2) de l’enfant et de l’adolescent, à partir des doses adultes utilisant une surface corporelle de 1,73 m2. De plus, la posologie prenait en compte la prise par les sujets d’inhibiteurs puissants du CYP3A (38/50), d’inducteurs puissants du CYP3A (2/50) ou d’autres médicaments concomitants faisant partie du TFO qui ne sont ni des inhibiteurs puissants du CYP3A ni des inducteurs puissants du CYP3A (10/50). La pharmacocinétique de population a été évaluée chez tous les sujets dont les 47 sujets additionnels qui ont reçu des inhibiteurs puissants du CYP3A qui n’ont pas participé à la phase de recherche de dose. L’impact des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A sur les paramètres pharmacocinétiques du maraviroc chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.

La catégorisation par tranches de surface corporelle (en m2) a été modifiée par une catégorisation par tranches de poids corporel (en kg) pour simplifier la posologie et réduire les erreurs posologiques (voir

rubrique 4.2). L’utilisation de doses basées sur le poids (en kg) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 pré-traités résulte en des expositions au maraviroc similaires à celles observées chez les adultes pré-traités qui reçoivent les doses recommandées avec des médicaments concomitants. Le profil pharmacocinétique du maraviroc chez l’enfant âgé de moins de 2 ans n’a pas été étudié (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

L’analyse de la population (allant de 16-65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n’a pas montré d’effet de l’âge (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une étude a comparé le profil pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 mL/min, n=6) et celui de patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT), à celui de volontaires sains (n=6). La moyenne géométrique de l’ASCinf (CV %) pour le maraviroc était comme suit : volontaires sains (fonction rénale normale)

1348,4 ng.h/mL (61%); insuffisance rénale sévère 4367,7 ng.h/mL (52%) ; IRT (après la dialyse) 2677,4 ng.h/mL (40%); et IRT (avant la dialyse) 2805,5 ng.h/mL (45%). La Cmax (CV %) était de : 335,6 ng/mL (87%) chez les volontaires sains (fonction rénale normale); 801,2 ng.mL (56%) pour l’insuffisance rénale sévère; 576,7 ng.mL (51%) pour l’IRT (après dialyse) et 478,5 ng/mL (38%) pour l’IRT (avant dialyse). La dialyse avait un effet minime sur l’exposition au maraviroc des patients ayant une IRT. Les expositions observées chez ces patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une IRT sont comparable à celles observées au cours des études menées chez les volontaires sains avec une fonction rénale normale, recevant une dose unique de 300 mg de maraviroc. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant du maraviroc sans un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

De plus, l’étude a comparé le profil pharmacocinétique de multiples doses de maraviroc en association avec saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant

7 jours chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr > 50 et ≤ 80 mL/min, n=6) et une insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et ≤ 50 mL/min, n=6), à celui des volontaires sains (n=6).

Les patients recevaient 150 mg de maraviroc à différentes fréquences (volontaires sains – toutes les 12 heures; insuffisants rénaux légers – toutes les 24 heures ; insuffisants rénaux modérés – toutes les 48 heures). La concentration moyenne (Cm) de maraviroc sur 24 heures était de 445,1 ng/ml, 338,3 ng/mL et 223,7 ng/mL pour les patients ayant une fonction rénale normale, les insuffisants rénaux légers et les insuffisants rénaux modérés respectivement. La (Cm) du maraviroc de 24 à 48 heures chez les patients ayant une insuffisance modérée était basse (Cm: 32,8 ng/mL). Par conséquent, une administration espacée de plus de 24 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner des expositions inadéquates dans les 24 à 48 heures.

Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux recevant du maraviroc avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n=8) à modérée (score de Child-Pugh B, n=8) à celle chez des patients sains (n=8). La moyenne géométrique des ratios pour la Cmax et l’ASC étaient respectivement plus élevées de 11% et 25% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et de 32% et 46% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d’une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous estimés à cause des données limitées chez les patients avec une capacité métabolique diminuée et à cause d’une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Race

Il n’a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs. La pharmacocinétique n’a pas été évaluée pour les autres races.

Sexe

Il n’a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.

5.3Données de sécurité précliniques

L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était présente chez les singes (100% d’occupation des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Il n’a pas été rapporté de conséquence indésirable chez les souris et les êtres humains chez qui le récepteur CCR5 est absent par délétion génétique.

Les études in vitro et in vivo ont montré que le maraviroc avait un potentiel pour augmenter l’intervalle QT à des doses supra-thérapeutiques sans signes d’arythmie.

Des études de toxicité de dose répétée chez le rat ont identifié le foie comme organe cible principal de la toxicité (augmentation des transaminases, hyperplasie du canal biliaire et nécrose).

Le potentiel carcinogène de maraviroc a été évalué par une étude de 6 mois sur des souris transgéniques et par une étude de 24 mois chez le rat. Chez la souris, aucune augmentation statistiquement significative de l’incidence de tumeurs n’a été rapportée à des niveaux d’expositions systémiques compris entre 7 et 39 fois l’exposition chez l’homme (mesure de l’ASC 0-24 heures de la forme libre) à la dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le rat, l’administration de maraviroc à une exposition systémique 21 fois supérieure à celle attendue chez l’homme, a généré des adénomes thyroïdiens, associés à des modifications hépatiques d’adaptation. Ces résultats sont considérés comme peu significatifs pour l’homme. De plus, des cholangiocarcinomes (2/60 mâles à 900 mg/kg) et un cholangiome (1/60 femelle à 500 mg/kg) ont été rapportés au cours de l’étude chez le rat à une exposition systémique au moins 15 fois supérieure à l’exposition libre systémique attendue chez l’homme.

Le maraviroc ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de rat.

Le maraviroc n’a pas eu d’effet sur l’accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles, et n’a pas altéré le sperme des rats mâles traités jusqu’à 1 000 mg/kg. L’exposition à ce niveau de dose correspond à 39 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour.

Des études de développement embryofœtal ont été menées chez le rat et le lapin à des doses atteignant 39 et 34 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le lapin 7 fœtus ont présenté des anomalies externes à des doses maternelles toxiques et 1 fœtus à la dose moyenne de 75 mg/kg.

Des études de développement pré- et post-natal ont été réalisées chez le rat à des doses atteignant 27 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Une légère

augmentation de l’activité motrice chez les rats mâles ayant reçu des doses élevées lors du sevrage et à l’âge adulte à été rapportée, alors qu’aucun effet n’a été observé chez les femelles. Les autres paramètres de développement de cette progéniture, notamment les performances en termes de fertilité et de reproduction, n’ont pas été modifiés par l’administration de maraviroc chez la mère.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Comprimé nu

Cellulose microcristalline

Phosphate d’hydrogène de calcium anhydre

Glycolate d’amidon sodique

Stéarate de magnésium

Enrobage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

Lécithine de soja

Laque d’aluminium de carmin d’indigo (E132)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

5 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés

Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène et un film en aluminium/polyéthylène scellé par chaleur à induction, contenant 120 comprimés pelliculés.

CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés

Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène et un film en aluminium/polyéthylène scellé par chaleur à induction, contenant 120 comprimés pelliculés.

CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés

Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène et un film en aluminium/polyéthylène scellé par chaleur à induction, contenant 180 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle (PVC) renforcé par un film d’aluminium dans une boite contenant 30, 60, 90 comprimés pelliculés et des conditionnements multiples contenant 180

(2 boites de 90) comprimés pelliculés.

CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés

Flacons de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène et un film en aluminium/polyéthylène scellé par chaleur à induction, contenant 180 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées en chlorure de polyvinyle (PVC) renforcé par un film d’aluminium dans une boite contenant 30, 60, 90 comprimés pelliculés et des conditionnements multiples contenant 180

(2 boites de 90) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Royaume-Uni

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

CELSENTRI 25 mg comprimés pelliculés

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg comprimés pelliculés

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg comprimés pelliculés

EU/1/07/418/001 (180 comprimés)

EU/1/07/418/002 (30 comprimés)

EU/1/07/418/003 (60 comprimés)

EU/1/07/418/004 (90 comprimés)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 comprimés – conditionnement multiple)

CELSENTRI 300 mg comprimés pelliculés

EU/1/07/418/006 (180 comprimés)

EU/1/07/418/007 (30 comprimés)

EU/1/07/418/008 (60 comprimés)

EU/1/07/418/009 (90 comprimés)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 comprimés – conditionnement multiple)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :18 septembre 2007

Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

CELSENTRI 20 mg/ml solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml de solution buvable contient 20 mg de maraviroc.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable limpide et incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

CELSENTRI, en association avec d’autres médicaments antirétroviraux, est indiqué dans le traitement de l’infection par le VIH-1 à tropisme détecté uniquement CCR5 chez l’adulte, l’adolescent et l’enfant (âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg), prétraités par des antirétroviraux (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Avant le traitement par CELSENTRI, il est nécessaire de confirmer que seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c’est à dire qu’aucun virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte n’est détecté) sur un échantillon sanguin récemment prélevé en utilisant une méthode de détection sensible validée de façon adéquate. Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques CELSENTRI (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le tropisme viral ne peut pas être prédit de façon fiable sur la base de l’histoire thérapeutique et de l’évaluation d’échantillons conservés.

Actuellement, il n’existe pas de données concernant une réutilisation de CELSENTRI chez des patients dont les virus VIH-1 sont à tropisme CCR5 uniquement détectable, alors qu’ils ont un antécédent d’échec avec CELSENTRI (ou un autre antagoniste du CCR5) en présence d’un virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double/mixte. Chez les patients dont la charge virale est indétectable, il n’y a pas de données concernant le switch d’un médicament d’une classe d’antirétroviraux différente vers CELSENTRI. D’autres alternatives thérapeutiques doivent être envisagées.

Adultes

La dose recommandée de CELSENTRI est de 150 mg (associé à un inhibiteur puissant du CYP3A, avec ou sans inducteur puissant du CYP3A), 300 mg (sans inhibiteurs ni inducteurs puissants du CYP3A) ou 600 mg (associé à un inducteur puissant du CYP3A mais sans inhibiteur puissant du CYP3A), deux fois par jour, en fonction des interactions avec les traitements concomitants, dont les antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg

La dose recommandée de CELSENTRI doit être définie en fonction du poids corporel (kg), sans excéder la dose recommandée chez l’adulte. La forme solution buvable de CELSENTRI

(20 mg par ml) doit être prescrite pour les enfants dans l’incapacité d’avaler correctement les comprimés de CELSENTRI.

La dose recommandée de CELSENTRI diffère en fonction des interactions avec les traitements concomitants, antirétroviraux ou autres. Voir les recommandations posologiques correspondantes pour les patients adultes en rubrique 4.5.

De nombreux médicaments ont un effet important sur l’exposition au maraviroc en raison d’interactions médicamenteuses. Avant de définir la dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel, se référer au tableau 2 à la rubrique 4.5 afin de déterminer précisément la dose adulte correspondante. La dose correspondante en pédiatrie peut ensuite être obtenue à partir du tableau 1 ci- dessous. En cas d’incertitude, demandez conseil à un pharmacien.

Tableau 1 Schéma posologique recommandé chez l’enfant âgé de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg

 

 

Dose de CELSENTRI en fonction du poids corporel de

Dose chez

Traitement

 

l’enfant

 

 

De 20 à

De 30 à

 

l’adulte*

concomitant

De 10 à moins

Au moins

moins de

moins de

 

 

de 20 kg

40 kg

 

 

30 kg

40 kg

 

 

 

 

 

CELSENTRI avec

 

 

 

 

 

des médicaments

 

 

 

 

150 mg deux

puissants

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

fois par jour

inhibiteurs du

deux fois par

deux fois par

deux fois par

deux fois par

CYP3A (avec ou

jour

jour

jour

jour

 

 

sans inducteur du

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI avec

 

 

 

 

 

des médicaments

 

 

 

 

 

qui ne sont ni de

 

 

300 mg

300 mg

300 mg deux

puissants

Absence de données validant ces

deux fois par

deux fois par

fois par jour

inhibiteurs ni de

doses

jour

jour

 

puissants

 

 

 

 

 

 

 

 

inducteurs du

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI avec

 

 

 

 

 

des médicaments

En l’absence de données validant ces doses, CELSENTRI n’est

600 mg deux

inducteurs du

pas recommandé chez les enfants en cas d’interaction

fois par jour

CYP3A (sans

médicamenteuse qui nécessite chez l’adulte une posologie de

 

inhibiteur puissant

600mg deux fois par jour.

 

 

 

du CYP3A)

 

 

 

 

* sur la base d’interactions médicamenteuses (voir rubrique 4.5)

Populations particulières

Patients âgés

L’expérience chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée (voir rubrique 5.2), par conséquent CELSENTRI doit être utilisé avec prudence dans cette population.

Insuffisance rénale

Chez les patients adultes avec une clairance de la créatinine < 80 mL/min et traités également par des inhibiteurs puissants du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être ajustée à 150 mg une fois par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Exemples de traitements inhibiteurs puissants du CYP3A4:

inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (à l'exception de tipranavir/ritonavir),

cobicistat,

itraconazole, voriconazole, clarithromycine et télithromycine,

télaprévir et bocéprévir.

CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients adultes présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 mL/min) et recevant des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.4 et 5.2).

En l’absence de donnée disponible, aucune recommandation posologique spécifique ne peut être établie chez les patients pédiatriques insuffisants rénaux. Par conséquent, CELSENTRI doit être administré avec prudence dans cette population.

Insuffisance hépatique

Les données sont limitées chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique et l’absence de donnée disponible ne permet pas d’établir de recommandation posologique spécifique chez les patients pédiatriques. En conséquence CELSENTRI doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique (enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg)

La sécurité et l’efficacité de CELSENTRI chez les enfants de moins de 2 ans ou pesant moins de 10 kg n’ont pas été établies (voir rubrique 5.2). Aucune donnée n’est disponible.

Mode d'administration

Voie orale.

CELSENTRI peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Généralités

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Maladie hépatique

La sécurité et l’efficacité du maraviroc n’ont pas été spécifiquement étudiées chez les patients présentant des troubles hépatiques sous-jacents importants.

Des cas d'hépatotoxicité et d'insuffisance hépatique avec symptômes d'allergie ont été rapportés en association avec le maraviroc. De plus, une augmentation des effets indésirables hépatiques avec le maraviroc a été observée au cours des études chez les patients pré-traités infectés par le VIH, mais il n’y a pas eu globalement d’augmentation des anomalies des tests de la fonction hépatique de grade 3-4 (définies selon les critères ACTG) (voir rubrique 4.8). Les affections hépatobiliaires rapportées chez les patients naïfs de traitement ont été peu fréquentes et comparables entre les groupes de traitement (voir rubrique 4.8). Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, incluant une hépatite chronique active, peuvent présenter une fréquence accrue des anomalies de la fonction hépatique au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux et devront faire l’objet d’une surveillance appropriée.

L’arrêt du traitement par maraviroc devra être fortement envisagé chez tout patient présentant les signes ou symptômes d’une hépatite aigue, en particulier si une hypersensibilité liée au médicament est suspectée ou en cas d’augmentation des transaminases hépatiques associée à un rash ou à d’autres symptômes systémiques d’une hypersensibilité potentielle (par ex éruption prurigineuse, éosinophilie ou élévation des IgE).

Les données chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C sont limitées (voir rubrique 5.1). Des précautions devront être prises lors du traitement de ces patients. En cas de traitement antiviral concomitant de l’hépatite B et/ou C, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit correspondant.

L’expérience chez les patients avec une fonction hépatique altérée est limitée, par conséquent, le maraviroc doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Réactions cutanées sévères et réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité, incluant des évènements sévères et pouvant menacer le pronostic vital, ont été rapportées chez des patients recevant du maraviroc, et dans la plupart des cas, de façon concomitante avec d’autres médicaments associés à ces réactions. Ces réactions incluaient rash, fièvre, et parfois défaillance multiviscérale et insuffisance hépatique. Si des signes ou des symptômes de réactions cutanées sévères ou d'hypersensibilité apparaissent, le traitement par maraviroc et par d’autres agents suspectés d’être associés à ces évènements doit être immédiatement interrompu. L'état clinique et les constantes biologiques sanguines pertinentes doivent être surveillés et un traitement symptomatique approprié mis en place.

Tolérance cardiovasculaire

Les données d’utilisation du maraviroc sont limitées chez les patients présentant une pathologie cardiovasculaire sévère, en conséquence des précautions particulières doivent être prises lors du traitement de ces patients avec maraviroc. Dans des études pivots chez les patients pré-traités par des anti-rétroviraux, les évènements coronariens étaient plus fréquents chez les patients traités par maraviroc par rapport à ceux recevant le placebo (11 durant 609 patient-année vs 0 pendant 111 patient-année de suivi). Chez les patients naïfs de traitement de tels événements apparaissent à un taux bas et similaire dans le groupe traité par maraviroc et le groupe recevant le médicament contrôle (efavirenz).

Hypotension orthostatique

Lorsque le maraviroc a été administré dans les études chez des volontaires sains à des doses supérieures aux doses recommandées, des cas d’hypotension orthostatique symptomatique ont été observés à une fréquence supérieure à celle observée sous placebo. La prudence est de rigueur lorsque le maraviroc est administré de façon concomitante à des médicaments connus pour abaisser la tension artérielle. Le maraviroc doit également être utilisé avec prudence chez les patients ayant une insuffisance rénale sévère, des facteurs de risque d’hypotension orthostatique ou des antécédents d’hypotension orthostatique. Chez les patients présentant des co-morbidités cardiovasculaires, le risque de survenue de réactions indésirables cardiovasculaires provoquées par l’hypotension orthostatique peut être majoré.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale sévère qui sont traités avec des inhibiteurs puissants du CYP3A ou des inhibiteurs de protéase (IPs) boostés et le maraviroc peuvent être exposés à un risque plus élevé d’hypotension orthostatique, en raison d’une augmentation potentielle des concentrations maximales de maraviroc.

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles manifestations ont été observées classiquement dans les premières semaines ou les premiers mois suivant l’instauration du traitement

par association d’antirétroviraux. Les exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumonies à Pneumocystis jiroveci (anciennement nommé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être initié si nécessaire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Tropisme

Le maraviroc doit être administré en association avec d’autres antirétroviraux. Le maraviroc doit être associé de façon optimale à d’autres antirétroviraux auxquels le virus du patient est sensible (voir rubrique 5.1).

Le maraviroc doit uniquement être utilisé lorsque seul le virus VIH-1 à tropisme CCR5 est détecté (c’est à dire lorsque le virus à tropisme CXCR4 ou le virus à tropisme double / mixte ne sont pas détectés) tel que déterminé par une méthode de détection sensible et validée de façon adéquate (voir rubriques 4.1, 4.2 et 5.1). Le test de tropisme Trofile de Monogram a été utilisé au cours des essais cliniques avec le maraviroc. Le tropisme viral ne peut pas être prédit sur la base de l’histoire thérapeutique et de l’évaluation d’échantillons conservés.

Des modifications du tropisme viral se produisent au cours du temps chez les patients infectés par le VIH-1. C’est pourquoi il est nécessaire de démarrer le traitement rapidement après le test de tropisme.

Chez les virus à tropisme CXCR4 préexistant en population minoritaire et non détectable, la résistance aux autres classes d’antirétroviraux s’est révélée similaire à celle des virus à tropisme CCR5.

L’utilisation du maraviroc n’est pas recommandée chez les patients naïfs de traitement sur la base des résultats d’une étude clinique dans cette population (voir rubrique 5.1).

Adaptation posologique

Les médecins devront s’assurer de l’adaptation appropriée de la posologie du maraviroc lorsqu’il est administré de façon concomitante avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A4 dans la mesure où les concentrations du maraviroc et ses effets thérapeutiques peuvent être modifiés (voir rubriques 4.2 et 4.5). Se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit des autres médicaments antirétroviraux associés.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez les patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Effet potentiel sur l’immunité

Les antagonistes du CCR5 pourraient potentiellement diminuer la réponse immunitaire à certaines infections. Cela doit être pris en considération lors du traitement de certaines infections telles que la tuberculose active ou des infections fongiques invasives. L’incidence des infections opportunistes définissant le SIDA était similaire entre les bras maraviroc et placebo lors des études pivots.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le maraviroc est un substrat du cytochrome P450 CYP3A4. La co-administration de maraviroc avec des médicaments inducteurs du CYP3A4 peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ses effets thérapeutiques. La co-administration de maraviroc avec des médicaments inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de maraviroc est recommandé lorsqu'il est co-administré avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs

puissants du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).

Des études sur les microsomes hépatiques humains et sur les systèmes d’enzymes recombinantes ont montré que le maraviroc n’inhibait aucune des principales enzymes du cytochrome P450 à des concentrations cliniquement pertinentes (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4). Le maraviroc n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylœstradiol et lévonorgestrel, ou sur le ratio urinaire 6ß-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l’absence d’inhibition ou d’induction du CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue. D’après les données in vitro et cliniques, le risque pour que le maraviroc modifie la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante est faible.

La clairance rénale représente approximativement 23 % de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Dans la mesure où des processus passifs et actifs sont impliqués, il existe un risque de compétition avec d’autres substances actives éliminées par voie rénale. Cependant, une co-administration du maraviroc avec du ténofovir (substrat pour l’élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n’a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une co-administration de maraviroc avec l’association lamivudine/zidovudine n’a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et éliminée par voie rénale). In vitro, le maraviroc inhibe la glycoprotéine P (la CI50 est de 183 μM). Toutefois, in vivo, le maraviroc n'affecte pas significativement la pharmacocinétique de la digoxine. Il n’est pas exclu que le maraviroc puisse augmenter l'exposition au dabigatran etexilate, substrat de la glycoprotéine P.

Tableau 2 : Interactions et recommandations posologiques avec les autres médicaments chez l’adultea

Médicaments par classe

 

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

 

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

 

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

 

sauf si mentionné autrement

 

ANTI-INFECTIEUX

 

 

Antirétroviraux

 

 

Potentialisateurs pharmacocinétiques

 

 

Cobicistat

 

Intéraction non étudiée.

La dose de CELSENTRI doit être

 

 

 

diminuée à 150 mg deux fois par

 

 

Le cobicistat est un inhibiteur puissant du

jour en cas de co-administration

 

 

cytochrome CYP3A.

avec un traitement contenant du

 

 

 

cobicistat.

Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

 

Lamivudine 150 mg deux fois par

 

Lamivudine ASC12: ↔ 1,13

Aucune interaction significative

jour

 

Lamivudine Cmax: ↔ 1,16

observée/attendue. CELSENTRI

(maraviroc 300 mg deux fois par

 

Concentrations de maraviroc non

300 mg deux fois par jour et les

jour)

 

mesurées, aucun effet n’est attendu.

INTIs peuvent être co-administrés

Ténofovir 300 mg une fois par jour

 

Maraviroc ASC12: ↔ 1,03

sans adaptation posologique.

(maraviroc 300 mg deux fois par

 

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

 

jour)

 

Concentrations de tenofovir non mesurées,

 

 

 

aucun effet n’est attendu.

 

Zidovudine 300 mg deux fois par

 

Zidovudine ASC12: ↔ 0,98

 

jour

 

Zidovudine Cmax: ↔ 0,92

 

(maraviroc 300 mg deux fois par

 

Concentrations de maraviroc non

 

jour)

 

mesurées, aucun effet n’est attendu.

 

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

 

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

Inhibiteurs d’intégrase

 

 

 

Elvitegravir/ritonavir 150/100 mg

Maraviroc ASC12: ↑ 2,86 (2,33-3,51)

L'elvitegravir seul est indiqué

une fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15 (1,71-2,69)

uniquement en association avec

(maraviroc 150 mg deux fois par

Maraviroc C12: ↑ 4,23 (3,47-5,16)

certains IP boostés par le

jour)

Elvitegravir ASC24: ↔ 1,07 (0,96-1,18)

ritonavir.

 

 

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01 (0,89-1,15)

Il n’est pas attendu d’effet

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09 (0,95-1,26)

cliniquement significatif de

 

 

 

l’elvitegravir sur l’exposition au

 

 

 

maraviroc et l'effet observé est

 

 

 

attribué au ritonavir.

 

 

 

Ainsi, la dose de CELSENTRI

 

 

 

doit être modifiée conformément

 

 

 

aux recommandations de co-

 

 

 

administrations avec chaque

 

 

 

association IP/ritonavir (voir

 

 

 

«Inhibiteurs de la protéase du

 

 

 

VIH»).

Raltegravir 400 mg deux fois par

Maraviroc ASC12: ↓ 0,86

Aucune interaction clinique

jour

Maraviroc Cmax: ↓

0,79

significative observée.

(maraviroc 300 mg deux fois par

Raltegravir ASC12: ↓ 0,63

CELSENTRI 300 mg deux fois

jour)

par jour et raltegravir peuvent être

 

Raltegravir Cmax: ↓

0,67

co-administrés sans adaptation

 

Raltegravir C12: ↓

0,72

posologique.

Inhibiteurs non-nucléosidiques de la

transcriptase inverse (INNTIs)

 

Efavirenz 600 mg une fois par jour

Maraviroc ASC12: ↓ 0,55

La dose de CELSENTRI doit être

(maraviroc 100 mg deux fois par

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

augmentée à 600 mg deux fois

jour)

Concentrations d’éfavirenz non mesurées,

par jour en cas de co-

 

aucun effet n’est attendu.

administration avec l’éfavirenz en

 

 

 

l’absence d’ inhibiteurs puissants

 

 

 

du CYP3A4. Pour

 

 

 

l’administration avec éfavirenz +

 

 

 

IP, voir les recommandations

 

 

 

distinctes ci-dessous.

Etravirine 200 mg deux fois par

Maraviroc ASC12: ↓ 0,47

Etravirine est approuvé seulement

jour

Maraviroc Cmax: ↓

0,40

pour une utilisation en association

(maraviroc 300 mg deux fois par

Etravirine ASC12: ↔ 1,06

avec un inhibiteur de protéase

jour)

boosté.

 

Etravirine Cmax: ↔ 1,05

Pour l’association étravirine + IP,

 

Etravirine C12: 1,08

voir ci-dessous.

Névirapine 200 mg deux fois par

Maraviroc ASC12: ↔ comparée aux

La comparaison aux données

jour

données bibliographiques

bibliographiques suggère que

(maraviroc 300 mg Dose unique)

Maraviroc Cmax: ↑ comparée aux données

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

bibliographiques

 

par jour et névirapine peuvent

 

Concentrations de névirapine non

être co-administrés sans

 

mesurées, aucun effet n’est attendu.

adaptation posologique.

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

Inhibiteurs de la protéase du VHC

 

 

Bocéprévir

Maraviroc ASC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59)

Maraviroc 150 mg deux fois par

800 mg trois fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36)

jour en cas de co-administration

(maraviroc 150 mg deux fois par

Maraviroc C12: 2,78 (2,40-3,23)

avec le bocéprévir

jour)

Les concentrations du bocéprévir ne sont

 

 

pas susceptibles d’être modifiées par la co-

 

 

administration de maraviroc (sur la base

 

 

des données bibliographiques et de la voie

 

 

d’élimination du bocéprévir).

 

Télaprévir

Maraviroc ASC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34)

Maraviroc 150 mg deux fois par

750 mg trois fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32)

jour en cas de co-administration

(maraviroc 150 mg deux fois par

Maraviroc C12: 10,17 (8,73-11,85)

avec le télaprévir

jour)

Les concentrations du télaprévir ne sont

 

 

pas susceptibles d’être modifiées par la co-

 

 

administration de maraviroc (sur la base

 

 

des données bibliographiques et de la voie

 

 

d’élimination du télaprévir).

 

Inhibiteurs de la protéase du VIH (IPs)

 

Atazanavir 400 mg une fois par jour

Maraviroc ASC12 : ↑ 3,57

La dose de CELSENTRI doit être

(maraviroc 300 mg deux fois par

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

diminuée à 150 mg deux fois par

jour)

Concentrations d’atazanavir non mesurées,

jour en cas de co-administration

 

aucun effet n’est attendu.

avec un IP; à l’exception de

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 : ↑ 4,88

l’association avec

300 mg/100 mg une fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

tipranavir/ritonavir où la dose de

(maraviroc 300 mg deux fois par

Concentrations d’atazanavir/ritonavir non

CELSENTRI doit être de 300 mg

jour)

mesurées, aucun effet n’est attendu.

deux fois par jour.

Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg

Maraviroc ASC12 : ↑ 3,95

 

deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

(maraviroc 300 mg deux fois par

Concentrations de lopinavir/ritonavir non

 

jour)

mesurées, aucun effet n’est attendu.

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 : ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

(maraviroc 100 mg deux fois par

Concentrations de saquinavir/ritonavir non

 

jour)

mesurées, aucun effet n’est attendu.

 

Darunavir/ritonavir 600 mg/100 mg

Maraviroc ASC12 : ↑ 4,05

 

deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

(maraviroc 150 mg deux fois par

Les concentrations de darunavir et

 

jour)

ritonavir étaient cohérentes avec les

 

 

données bibliographiques.

 

Nelfinavir

Les données concernant la co-

 

 

administration avec le nelfinavir sont

 

 

limitées. Le nelfinavir est un inhibiteur

 

 

puissant du CYP3A4 et pourrait

 

 

augmenter les concentrations de

 

 

maraviroc.

 

Indinavir

Les données concernant la co-

 

 

administration avec l’indinavir sont

 

 

limitées. L’indinavir est un inhibiteur

 

 

puissant du CYP3A4. L’analyse

 

 

pharmacocinétique de population au cours

 

 

des études de phase 3 suggère qu’une

 

 

diminution de la dose de maraviroc en cas

 

 

de co-administration avec l’indinavir

 

 

résulterait en une exposition appropriée au

 

 

maraviroc.

 

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

(maraviroc 150 mg deux fois par

Les concentrations de tipranavir/ritonavir

 

jour)

étaient cohérentes avec les données

 

 

bibliographiques.

 

Fosamprénavir /ritonavir

Maraviroc AUC12: ↑ 2,49

L’utilisation concomitante n’est

700 mg/100 mg deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

pas recommandée. Des

(maraviroc 300 mg deux fois par

Maraviroc C12: ↑ 4,74

diminutions significatives de la

jour)

Amprenavir AUC12: ↓ 0,65

Cmin de l'amprénavir peuvent

 

conduire à un échec virologique

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

des patients.

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir AUC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0,86

 

 

 

 

INNTI + IP

 

 

Efavirenz 600 mg une fois par jour

Maraviroc ASC12: ↑ 2,53

La dose de CELSENTRI doit être

+ lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

diminuée à 150 mg deux fois par

deux fois par jour

Concentrations d’éfavirenz et de

jour en cas de co-administration

(maraviroc 300 mg deux fois par

lopinavir/ritonavir non mesurées, aucun

avec l’éfavirenz et un IP (excepté

jour)

effet n’est attendu.

pour tipranavir/ ritonavir où la

Efavirenz 600 mg une fois par jour

Maraviroc ASC12: ↑ 5,00

dose doit être de 600 mg deux

+ saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

fois par jour).

1000 mg/100 mg deux fois par jour

Concentrations d’éfavirenz et de

L'utilisation concomitante de

(maraviroc 100 mg deux fois par

saquinavir/ritonavir non mesurées, aucun

CELSENTRI et de

jour)

effet n’est attendu.

fosamprénavir/ritonavir n’est pas

Efavirenz et atazanavir /ritonavir ou

Non étudié. Au vu de l’importance de

recommandée.

darunavir/ritonavir

l’inhibition entraînée par atazanavir

 

 

/ritonavir ou darunavir/ritonavir en

 

 

absence d’éfavirenz, une augmentation de

 

 

l’exposition est attendue.

 

Etravirine et

Maraviroc ASC12: ↑ 3,10

La dose de CELSENTRI doit être

darunavir/ ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

diminuée à 150 mg deux fois par

(maraviroc 150 mg deux fois par

Etravirine ASC12: ↔ 1,00

jour en cas de co-administration

jour)

avec l’étravirine et un IP.

 

Etravirine Cmax: ↔ 1,08

L'utilisation concomitante de

 

Etravirine C12: ↓ 0,81

 

 

CELSENTRI et de

 

Darunavir ASC12: ↓ 0,86

fosamprénavir/ritonavir n’est pas

 

recommandée.

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

 

 

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonavir ASC12: ↔ 0.93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1.02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0.74

 

 

 

 

Etravirine et

Non étudié. Au vu de l’importance de

 

lopinavir/ ritonavir,

l’inhibition entraînée par lopinavir

 

saquinavir/ ritonavir ou atazanavir/

/ritonavir, saquinavir/ ritonavir ou

 

ritonavir

atazanavir/ ritonavir en l’absence

 

 

d’étravirine, une augmentation de

 

 

l’exposition est attendue.

 

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

ANTIBIOTIQUES

 

 

Sulfaméthoxazole/ Triméthoprime

Maraviroc ASC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg deux fois

800 mg/160 mg deux fois par jour

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

par jour et sulfaméthoxazole/

(maraviroc 300 mg deux fois par

Concentrations de sulfaméthoxazole/

triméthoprime peuvent être co-

jour)

triméthoprime non mesurées, aucun effet

administrés sans adaptation

 

n’est attendu.

posologique.

Rifampicine 600 mg une fois par

Maraviroc ASC: ↓ 0,37

La dose de CELSENTRI doit être

jour

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

augmentée à 600 mg deux fois

(maraviroc 100 mg deux fois par

Concentrations de rifampicine non

par jour en cas de co-

jour)

mesurées, aucun effet n’est attendu.

administration avec la rifampicine

 

 

en l’absence d’inhibiteur puissant

 

 

du CYP3A4. Cet ajustement de

 

 

dose n’a pas été étudié chez des

 

 

patients VIH. Voir aussi la

 

 

rubrique 4.4.

Rifampicine + éfavirenz

L’association avec deux inducteurs n’a pas

L’utilisation concomitante de

 

été étudiée. Il pourrait y avoir un risque de

CELSENTRI et rifampicine +

 

concentrations sous-optimales qui

éfavirenz n’est pas recommandée.

 

conduiraient à une perte de la réponse

 

 

virologique et au développement d’une

 

 

résistance.

 

Rifabutine + IP

Non étudié. La rifabutine est considérée

La dose de CELSENTRI doit être

 

comme étant un inducteur plus faible que

diminuée à 150 mg deux fois par

 

la rifampicine. Un effet inhibiteur net sur

jour en cas de co-administration

 

le maraviroc est attendu, en cas

avec la rifabutine et un IP (à

 

d’association de la rifabutine avec des

l’exception de l’association

 

inhibiteurs de la protéase qui sont de

tipranavir/ritonavir où la dose doit

 

puissants inhibiteurs du CYP3A4.

être de 300 mg deux fois par

 

 

jour). Voir aussi rubrique 4.4.

 

 

L'utilisation concomitante de

 

 

CELSENTRI et de

 

 

fosamprénavir/ritonavir n’est pas

 

 

recommandée.

Clarithromycine, Télithromycine

Non étudié, mais ce sont deux inhibiteurs

La dose de CELSENTRI doit être

 

puissants du CYP3A4 et une augmentation

diminuée à 150 mg deux fois par

 

des concentrations de maraviroc est

jour en cas de co-administration

 

attendue.

avec la clarithromycine et la

 

 

télithromycine.

ANTICONVULSIVANTS

 

 

Carbamezépine,

Non étudié, mais ce sont de puissants

La dose de CELSENTRI doit être

Phénobarbital,

inducteurs du CYP3A4 et une diminution

augmentée à 600 mg deux fois

Phénytoïne

des concentrations de maraviroc est

par jour en cas de co-

 

attendue.

administration avec la

 

 

carbamezépine, le phénobarbital

 

 

ou la phénytoïne en l’absence

 

 

d’un puissant inhibiteur du

 

 

CYP3A4.

ANTIFONGIQUES

 

 

Kétoconazole 400 mg une fois par

Maraviroc ASCtau: ↑ 5,00

La dose de CELSENTRI doit être

jour (maraviroc 100 mg deux fois

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

diminuée à 150 mg deux fois par

par jour)

Concentrations de kétoconazole non

jour en cas de co-administration

 

mesurées, aucun effet n’est attendu.

avec le kétoconazole.

Itraconazole

Non étudié. L’itraconazole est un

La dose de CELSENTRI doit être

 

inhibiteur puissant du CYP3A4 et il est

diminuée à 150 mg deux fois par

 

attendu une augmentation de l’exposition

jour en cas de co-administration

 

au maraviroc.

avec l’itraconazole.

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

Fluconazole

Le fluconazole est consideré comme un

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

inhibiteur modéré du CYP3A4. Les études

par jour doit être administré avec

 

de pharmacocinétique de population

prudence en cas de co-

 

suggèrent qu’un ajustement des doses de

administration avec le

 

maraviroc n’est pas nécessaire.

fluconazole.

ANTIVIRAUX

 

 

Agents VHC

L’interféron pégylé et la ribavirine n’ont

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

pas été étudiés, aucune interaction n’est

par jour et l’interféron pégylé ou

 

attendue.

la ribavirine peuvent être co-

 

 

administrés sans adaptation

 

 

posologique.

ABUS MEDICAMENTEUX

 

 

Méthadone

Non étudié, aucune interaction n’est

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

attendue.

par jour et la méthadone peuvent

 

 

être co-administrés sans

 

 

adaptation posologique.

Buprénorphine

Non étudié, aucune interaction n’est

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

attendue.

par jour et la buprénorphine

 

 

peuvent être co-administrés sans

 

 

adaptation posologique.

AGENTS HYPOLIPEMIANTS

 

 

Statines

Non étudié, aucune interaction n’est

CELSENTRI 300 mg deux fois

 

attendue.

par jour et les statines peuvent

 

 

être co-administrés sans

 

 

adaptation posologique.

ANTIARYTHMIQUES

 

 

Digoxine 0,25 mg

Digoxine. ASCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg deux fois

Dose unique

Digoxine. Cmax: ↔ 1,04

par jour et la digoxine peuvent

(maraviroc 300 mg deux fois par

Concentrations de maraviroc non

être co-administrés sans

jour)

mesurées, aucune interaction n’est

adaptation posologique.

 

attendue.

L’effet du maraviroc à la dose de

 

 

 

 

600 mg deux fois par jour, sur la

 

 

digoxine n’a pas été étudié.

CONTRACEPTIFS ORAUX

 

 

Ethinylestradiol 30 µg une fois par

Ethinylestradiol. ASCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg deux fois

jour

Ethinylestradiol. Cmax: ↔ 0,99

par jour et l’éthinylestradiol

(maraviroc 100 mg deux fois par

Concentrations de maraviroc non

peuvent être co-administrés sans

jour)

mesurées, aucune interaction n’est

adaptation posologique.

 

attendue.

 

Lévonorgestrel 150 µg une fois par

Lévonorgestrel. ASC12: ↔ 0,98

CELSENTRI 300 mg deux fois

jour

Lévonorgestrel. Cmax: ↔ 1,01

par jour et le lévonorgestrel

(maraviroc 100 mg deux fois par

Concentrations de maraviroc non

peuvent être co-administrés sans

jour)

mesurées, aucune interaction n’est

adaptation posologique.

 

attendue.

 

SEDATIFS

 

 

Benzodiazépines

 

 

Midazolam 7,5 mg Dose unique

Midazolam. ASC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg deux fois

(maraviroc 300 mg deux fois par

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21

par jour et le midazolam peuvent

jour)

Concentrations de maraviroc non

être co-administrés sans

 

mesurées, aucune interaction n’est

adaptation posologique.

 

attendue.

 

Médicaments par classe

Effets sur les concentrations de la

Recommandations pour la co-

thérapeutique

substance active

administration chez l’adulte

(dose de CELSENTRI utilisée

Variation de la moyenne géométrique

 

dans les études)

sauf si mentionné autrement

 

MEDICAMENTS A BASE DE PLANTE

 

Millepertuis

Une diminution substantielle des

L’utilisation concomitante de

(Hypericum Perforatum)

concentrations de maraviroc est attendue

CELSENTRI et de millepertuis

 

en cas de co-administration avec le

ou de produits contenant du

 

millepertuis avec risque de concentrations

millepertuis n’est pas

 

sous-optimales pouvant conduire à une

recommandée.

 

perte de la réponse virologique et à une

 

 

résistance possible au maraviroc.

 

a Se référer au Tableau 1 pour les recommandations posologiques chez l’enfant lorsque le maraviroc est co-administré avec d’autres traitements antirétroviraux ou d’autres médicaments

4.6 Fécondité, Grossesse et allaitement

Grossesse

Les données sur l’utilisation du maraviroc chez la femme enceinte sont limitées. L’effet du maraviroc sur la grossesse n’est pas connu. Les études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction à des doses élevées. L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Le maraviroc ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel chez le fœtus.

Allaitement

On ignore si le maraviroc est excrété dans le lait maternel humain. Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont montré que le maraviroc était largement excrété dans le lait. L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était limitée chez les espèces étudiées (voir rubrique 5.3). Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Quelles que soient les circonstances, il est recommandé aux mères infectées par le VIH de ne pas allaiter leur enfant, afin d’éviter la transmission postnatale du VIH.

Fécondité

Il n'existe pas de données concernant les effets du maraviroc sur la fécondité chez l'Homme. Chez le rat, aucun effet indésirable sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé (voir

rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le maraviroc peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement par maraviroc. L’état clinique du patient et le profil des réactions indésirables associées au maraviroc doivent être pris en compte lors de l’évaluation de l’aptitude du patient à conduire un véhicule ou à utiliser une machine.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Adultes

L’évaluation des événements indésirables liés au traitement est basée sur les données combinées provenant des deux études de phase 2b/3 chez des patients adultes prétraités par des anti-rétroviraux (MOTIVATE-1 et MOTIVATE-2) et une étude chez des patients adultes naïfs de traitement (MERIT) infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des études de phase 2b/3, ont été : nausées, diarrhées, fatigue et céphalées. Ces effets indésirables étaient fréquents (≥ 1/100 à < 1/10).

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe d’organe et par fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies conformément aux catégories suivantes : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (de ≥

1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10000 à < 1/1000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables et les anomalies de laboratoire présentés ci-dessous n’ont pas été ajustés selon l’exposition.

Tableau 3. Réactions indésirables observées au cours des essais cliniques ou après la commercialisation

Classes de systèmes organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

Pneumonie, candidose de

peu fréquent

 

l’œsophage

 

Tumeurs bénignes, malignes et

Cancer des voies biliaires,

rare

non précisées (incluant kystes et

lymphome diffus à grandes

 

polypes)

cellules B, maladie d’Hodgkin,

 

 

métastases osseuses, métastases

 

 

hépatiques, métastases du

 

 

péritoine, cancer du

 

 

nasopharynx, cancer de

 

 

l’œsophage.

 

 

 

 

Affections hématologiques et du

Anémie

fréquent

système lymphatique

Pancytopénie, granulocytopénie

rare

Troubles du métabolisme et la

Anorexie

fréquent

nutrition

 

 

Affections psychiatriques

Dépression, insomnie

fréquent

Affections du système nerveux

Crises épileptiques

peu fréquent

 

et convulsions

 

Affections cardiaques

Angine de poitrine

rare

Affections vasculaires

Hypotension orthostatique (voir

peu fréquent

 

rubrique 4.4)

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale, flatulence,

fréquent

 

nausée

 

Affections hépatobiliaires

Elévation de l’alanine

fréquent

 

aminotransférase, élévation de

 

 

l’aspartate aminotransférase

 

 

Hyperbilirubinémie, élévation

peu fréquent

 

de la gamma

 

 

glutamyltransférase

 

 

Hépatite toxique, insuffisance

rare

 

hépatique, cirrhose hépatique,

 

 

élévation des phosphatases

 

 

alcalines sanguines.

 

 

Insuffisance hépatique avec

très rare

 

symptômes d'allergie*

 

Affections de la peau et du

Rash

fréquent

tissus sous-cutané

Syndrome de Steven Johnson /

rare / fréquence indéterminée

 

nécrolyse épidermique toxique

 

Affections musculo-

Myosite, élévation de la créatine

peu fréquent

squelettiques et systémiques

phosphokinase sanguine

 

 

Atrophie musculaire

rare

Classes de systèmes organes

Effet indésirable

Fréquence

Affections du rein et des voies

Insuffisance rénale, protéinurie

peu fréquent

urinaires

 

 

Troubles généraux et anomalies

asthénie

fréquent

au site d'administration

 

 

Description de certains effets indésirables

Des réactions d’hypersensibilité retardées, se produisant habituellement dans les 2 à 6 semaines après l’initiation du traitement et incluant rash, fièvre, éosinophilie et réactions hépatiques, ont été rapportées (voir également la rubrique 4.4). Les réactions cutanées et hépatiques peuvent survenir séparément ou de manière associée.

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risques connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Des cas de syncope provoquée par une hypotension orthostatique ont été rapportés.

Anomalies biologiques

Le tableau 4 décrit l’incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales.

Tableau 4: Incidence ≥ 1% des anomalies de grade 3-4 (critères ACTG) basée sur la variation maximale des paramètres biologiques sans tenir compte des valeurs initiales

études MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2 (analyse combinée, jusqu’à 48 semaines)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TFO

Paramètre biologique

Limite

deux fois par jour

 

 

 

+ TFO

 

 

 

N = 421*

N = 207*

 

 

(%)

(%)

Affections hépatobiliaires

 

 

 

Aspartate-aminotransférase

> 5,0 x LSN

4,8

2,9

Alanine-aminotransférase

> 5,0 x LSN

2,6

3,4

Bilirubine totale

> 5,0 x LSN

5,5

5,3

Affections gastro-intestinales

 

 

 

Amylase

> 2,0 x LSN

5,7

5,8

Lipase

> 2,0 x LSN

4,9

6,3

Affections hématologiques et du

système lymphatique

 

Nombre absolu de neutrophiles

< 750/mm3

4,3

1,9

LSN : Limite supérieure de la normale TFO : Traitement de fond optimisé

* Pourcentages basés sur le nombre total de patients évalués pour chaque paramètre biologique

Les études MOTIVATE ont été prolongées au-delà de 96 semaines, avec une phase observationnelle étendue à 5 ans, afin d’évaluer la tolérance à long terme du maraviroc. Les données de sécurité à long terme incluaient les décès, les évènements classant SIDA, les insuffisances hépatiques, les infarctus du myocarde/ischémies cardiaques, les affections malignes, les rhabdomyolyses et autres évènements infectieux graves rapportés avec le traitement par maraviroc. L’incidence de ces événements chez les

sujets traités par maraviroc dans cette phase observationnelle était cohérente avec celle observée lors des précédentes étapes des études.

Chez les patients naïfs de traitement, l’incidence des anomalies biologiques de grade 3 et 4 selon les critères ACTG a été similaire entre les groupes de traitement maraviroc et efavirenz.

Population pédiatrique

Le profil des réactions indésirables chez les patients pédiatriques est basé sur les données de tolérance à 48 semaines de l’étude A4001031, dans laquelle 103 patients, âgés de 2 à 18 ans, infectés par le VIH-1 et pré-traités par des antirétroviraux ont reçu du maraviroc deux fois par jour avec un traitement de fond optimisé (TFO). Dans l’ensemble, le profil de sécurité chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé dans les essais cliniques réalisés chez l’adulte.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptômes

La dose la plus élevée administrée au cours des études cliniques était de 1 200 mg. A cette dose, l’effet indésirable dose-limitant était une hypotension orthostatique.

Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez des chiens et des singes à des concentrations plasmatiques respectivement 6 et 12 fois plus élevées que celles attendues chez l’homme à la dose maximale recommandée de 300 mg deux fois par jour. Cependant aucun allongement cliniquement significatif de l’intervalle QT n’a été observé dans les études de phase 3 à la dose recommandée de maraviroc par rapport au placebo + TFO ou lors d’une étude pharmacocinétique spécifique destinée à évaluer le potentiel du maraviroc à allonger l’intervalle QT.

Prise en charge

Il n’y a pas d’antidote spécifique en cas de surdosage de maraviroc. Le traitement d’un surdosage doit comporter des mesures générales de surveillance, notamment le maintien du patient en position couchée sur le dos, une surveillance des signes vitaux, la mesure de la tension artérielle et un ECG.

Si elle est indiquée, l’élimination du maraviroc actif non absorbé doit se faire par vomissements provoqués ou lavage gastrique. Du charbon actif peut aussi être administré pour aider à l’élimination de la substance active non absorbée. Dans la mesure où le maraviroc n’est que modérément lié aux protéines, une dialyse pourrait se révéler bénéfique pour l’élimination de ce médicament. Une prise en charge complémentaire telle que recommandée par le centre national anti-poison devra être réalisée, quand elle est possible.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, autres antiviraux Code ATC : JO5AX09

Mécanisme d’action

Le maraviroc appartient à la classe thérapeutique des antagonistes du récepteur CCR5. Le maraviroc se lie de façon sélective au récepteur aux chimiokines humain CCR5, empêchant ainsi le VIH-1 à tropisme CCR5 de pénétrer dans les cellules.

Activité antivirale in vitro

Le maraviroc ne possède pas d’activité antivirale in vitro contre les virus qui peuvent utiliser le co- récepteur d’entrée CXCR4 (virus à tropisme double ou à tropisme CXCR4, regroupés ci-dessous sous le nom de virus « utilisant le récepteur CXCR4 »). La valeur sérique ajustée de la CE90 dans 43 isolats cliniques primaires du VIH-1 était de 0,57 (0,06 -10,7) ng/mL sans modification significative entre les différents sous-types testés. L’activité antivirale du maraviroc contre le VIH-2 n’a pas été évaluée. Pour plus de détails, veuillez consulter la rubrique pharmacologie du rapport européen public d’évaluation (EPAR) de CELSENTRI sur le site internet de l’Agence Européenne des Médicaments (EMA) .

Lors de l’utilisation avec d’autres médicaments antirétroviraux en culture cellulaire, l’association du maraviroc avec différents INTIs, INNTIs, IPs ou l’inhibiteur de fusion enfuvirtide n’a pas montré d’antagonisme.

Résistance

L’échappement viral au maraviroc peut se produire par 2 modes : la sélection de virus qui peut utiliser le CXCR4 comme co-récepteur d’entrée (virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme double) ou la sélection de virus qui continue d’utiliser exclusivement le CCR5 (virus à tropisme CCR5).

In vitro

Des variants VIH-1 avec une sensibilité réduite au maraviroc ont été sélectionnés in vitro, par passage successif de deux souches virales à tropisme CCR5 (0 souche de laboratoire, 2 isolats cliniques). Les virus résistants au maraviroc ont conservé un tropisme CCR5 et aucune conversion d’un virus à tropisme CCR5 vers un virus utilisant le récepteur CXCR4 n’a été observée.

Résistance phénotypique

Les courbes concentration-réponse pour les virus résistants au maraviroc ont été caractérisées phénotypiquement par des courbes n’atteignant pas 100 % d’inhibition au cours de tests utilisant des dilutions successives de maraviroc. Le changement dans la valeur du ratio IC50/IC90, classiquement utilisé, n’était pas un paramètre utile pour mesurer la résistance phénotypique, car ces valeurs étaient parfois inchangées malgré une diminution significative de la sensibilité.

Résistance génotypique

Des mutations s’accumulant dans la glycoprotéine gp120 de l’enveloppe (la protéine virale qui se lie au co-récepteur CCR5) ont été trouvées. La position de ces mutations n’était pas constante entre les différents isolats. De ce fait, la conséquence de ces mutations pour la sensibilité au maraviroc des autres virus n’est pas connue.

Résistance croisée in vitro

Les isolats cliniques du VIH-1 résistants aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI), aux inhibiteurs de la protéase (IP) et à l’enfuvirtide étaient tous sensibles au maraviroc en culture cellulaire. Les virus résistants au maraviroc ayant émergé in vitro sont restés sensibles à l’inhibiteur de fusion enfuvirtide et à l’inhibiteur de la protéase saquinavir.

In vivo

Patients pré-traités

Au cours des études pivots (MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2), 7,6% des patients ont eu un changement de tropisme d’un tropisme CCR5 vers un tropisme CXCR4 ou vers un tropisme double/mixte entre le screening et l’inclusion (période de 4-6 semaines).

Echec en présence d’un virus utilisant le co-récepteur CXCR4

Un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’échec chez environ 60% des sujets en échec au traitement par maraviroc, et chez 6% des sujets en échec au traitement dans le bras placebo + TFO. Afin de rechercher l’origine probable des virus utilisant le CXCR4 émergeant en cours de traitement, une analyse clonale détaillée a été conduite à partir du virus de 20 sujets représentatifs (16 sujets du bras maraviroc et 4 sujets du bras placebo + TFO) chez lesquels un virus utilisant le CXCR4 a été détecté au moment de l’échec. Cette analyse indiquait que les virus CXCR4 émergeaient d’un réservoir préexistant CXCR4 non détecté à l’inclusion, plutôt que d’une mutation des virus à tropisme CCR5 présents à l’inclusion. Une analyse du tropisme suite à un échec du traitement par maraviroc avec des virus utilisant le CXCR4 chez des patients avec un virus CCR5 à l’inclusion, a démontré que la population virale revenait à un tropisme CCR5 chez 33 des 36 patients ayant plus de 35 jours de suivi.

Au moment de l’échec avec un virus utilisant le CXCR4, les profils de résistance aux autres antirétroviraux apparaissent similaires à ceux de la population à tropisme CCR5 à l’inclusion, sur la base des données disponibles. De ce fait, au moment du choix d’un traitement, il doit être supposé que les virus appartenant à la population utilisant le CXCR4 précédemment non détectée (c’est-à-dire population virale mineure) présentent les mêmes profils de résistance que la population à tropisme CCR5.

Echec en présence d’un virus à tropisme CCR5

Résistance phénotypique : chez les patients avec un virus à tropisme CCR5 au moment de l’échec au traitement par maraviroc, 22 des 58 patients avaient un virus à sensibilité réduite au maraviroc. Chez les 36 patients restant, il n’y a pas eu de preuve de présence de virus à sensibilité réduite tel qu’identifié par analyses virologiques exploratoires sur un groupe représentatif. Le dernier groupe avait des marqueurs de faible compliance (niveaux faibles et irréguliers des concentrations de médicament et souvent un score de sensibilité résiduelle du TFO élevé). Chez les patients en échec au traitement avec un virus R5 uniquement, le maraviroc pourrait être considéré encore actif si la valeur

du pourcentage d’inhibition maximale (MPI ou « maximal percentage inhibition ») est 95% (test

« Phenosense Entry »). L’activité résiduelle in vivo pour les virus avec des valeurs de MPI <95% n’a pas été définie.

Résistance génotypique

Aucune mutation clé (boucle V3) ne peut actuellement être proposée en raison de la grande variabilité de la séquence V3 et du faible nombre d’échantillons analysés.

Patients pédiatriques

Au cours de l’analyse à la semaine 48 (N=103), du virus VIH-1 à tropisme non-CCR5 a été détecté chez 5/23 (22%) sujets en échec virologique. Du virus à tropisme CCR5 avec une sensibilité réduite au maraviroc a été détecté chez un autre sujet en échec virologique, bien que cela n’ait pas persisté à la fin du traitement. Les sujets en échec virologique semblaient généralement avoir une faible observance au maraviroc et au traitement de fond antirétroviral associé. Globalement, les mécanismes de résistance au maraviroc observés dans la population pédiatrique prétraitée étaient similaires à ceux observés dans les populations adultes.

Résultats cliniques

Études chez des patients pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5

L’efficacité du maraviroc (en association avec d’autres antirétroviraux) sur la charge virale (ARN VIH) plasmatique et sur le nombre de cellules CD4+ a été étudiée dans deux essais pivots randomisés, en double aveugle, multicentriques (MOTIVATE-1 et MOTIVATE -2, n=1076) chez des patients infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5 tel que déterminé par le test Trofile de Monogram.

Les patients éligibles à ces essais avaient précédemment été traités par au moins 3 classes de médicaments antirétroviraux [≥ 1 inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI),

≥ 1 inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI), ≥ 2 inhibiteurs de la protéase (IP), et/ou de l’enfuvirtide] ou avaient une résistance documentée à au moins un médicament de chaque classe. Les patients étaient randomisés selon un ratio 2:2:1 pour recevoir 300 mg de maraviroc (dose équivalente) une fois par jour, deux fois par jour ou du placebo en combinaison avec un traitement de fond optimisé (TFO) constitué de 3 à 6 médicaments antirétroviraux (à l’exception du ritonavir à faible dose). Le TFO était choisi sur la base des précédents traitements reçus et des mesures de la résistance virale phénotypique et génotypique.

Tableau 5 : Caractéristiques démographiques à l’inclusion des patients (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TFO

Caractéristiques démographiques à l’inclusion

deux fois par jour

 

 

+ TFO

 

 

N = 426

N = 209

Âge (années)

46,3

45,7

(intervalle, années)

21-73

29-72

Sexe masculin

89,7 %

88,5 %

Race (Blanche/Noire/Autre)

85,2 % / 12 % / 2,8 %

85,2 % / 12,4 % /

 

 

2,4 %

Valeur moyenne de l’ARN VIH-1 à l’inclusion (log10

4,85

4,86

copies/mL)

 

 

Nombre médian de cellules CD4+ à l’inclusion

166,8

171,3

(cellules/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

(intervalle, cellules/mm3)

 

 

Charge virale > 100 000 copies/mL à l’inclusion

179 (42,0 %)

84 (40,2 %)

Nombre de patients avec CD4+ ≤ 200 cellules/mm3 à

250 (58,7 %)

118 (56,5 %)

l’inclusion

 

 

Nombre (pourcentage) de patients avec un score GSS de:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥ 3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Test de résistance GeneSeq

 

 

Un nombre limité de patients d’origine ethnique autre que caucasienne a été inclus dans les essais cliniques pivots, par conséquent les données disponibles sont limitées chez ces populations de patients.

L’augmentation moyenne du nombre de cellules CD4+ par rapport à l’inclusion chez les patients en échec avec une modification du tropisme vers un tropisme double/mixte ou CXCR4, était plus importante dans le groupe recevant 300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO (+56 cellules/mm3) que celle observée chez les patients en échec sous placebo + TFO (+13,8 cellules/mm3) indépendamment du tropisme.

Tableau 6 : Résultats d’efficacité à la semaine 48 (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

Résultats

300 mg de

Placebo +

Différence1

 

maraviroc

TFO

(Intervalle de

 

deux fois par jour

 

confiance 2)

 

+ TFO

 

 

 

N = 426

N = 209

 

Variation moyenne de

 

 

 

l’ARN VIH-1 plasmatique

-1,837

-0,785

-1,055

par rapport à l’inclusion

 

 

(-1,327 ; -0,783)

(log copies/mL)

 

 

 

Pourcentage de patients

 

 

 

avec un ARN VIH-1

56,1%

22,5 %

Odds ratio : 4,76

< 400 copies/Ml

 

 

(3,24 ; 7,00)

Pourcentage de patients

 

 

 

avec un ARN VIH-1

45,5 %

16,7 %

Odds ratio : 4,49

< 50 copies/mL

 

 

(2,96 ; 6,83)

Variation moyenne du

 

 

 

nombre de CD4+ par

122,78

59,17

63,13

rapport à l’inclusion

 

 

(44,28 ; 81,99)2

(cellules/µL)

 

 

 

1p < 0,0001

2Pour tous les critères de jugement relatifs à l’efficacité, les intervalles de confiance ont été à 95 %, à l’exception de celui concernant la variation du taux d’ARN VIH-1 par rapport à l’inclusion, qui était de 97,5 %

Une analyse rétrospective des études MOTIVATE incluant un test de dépistage du tropisme plus sensible (Trofile ES) a montré que les taux de réponse (< 50 copies/mL à la semaine 48) chez les patients infectés par un virus à tropisme détecté uniquement CCR5 à l’inclusion étaient de 48,2 % chez les patients traités par maraviroc + TFO (n = 328), et de 16,3 % chez ceux traités par TFO seul

(n = 178).

300 mg de maraviroc deux fois par jour + TFO était supérieur au placebo + TFO dans tous les sous- groupes de patients analysés (voir Tableau 7). Les patients avec un taux de CD4 très bas à l’inclusion (c'est-à-dire <50 cellules/µL) avaient un résultat moins favorable. Ce sous groupe avait un haut degré de marqueurs de mauvais pronostic, c'est-à-dire résistance importante et forte charge virale à l’inclusion. Cependant, un bénéfice significatif du traitement par maraviroc en comparaison au placebo + TFO a toujours été démontré (voir tableau 7).

Tableau 7 : Pourcentage de patients atteignant un ARN VIH-1 < 50 copies/mL à la semaine 48 par sous-groupe (études combinées MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2)

 

ARN VIH-1 < 50 copies/mL

Sous-groupes

Maraviroc 300 mg deux

Placebo + TFO

fois par jour

N = 209

 

+ TFO

 

N = 426

 

ARN VIH-1 à la sélection

 

 

(copies/mL)

58,4 %

26,0 %

< 100 000

34,7 %

9,5 %

≥ 100 000

 

 

Nombre de CD4+ (cellules/µL) à

 

 

l’inclusion :

16,5 %

2,6 %

< 50

50-100

36,4 %

12,0 %

101-200

56,7 %

21,8 %

201-350

57,8 %

21,0 %

≥ 350

72,9 %

38,5 %

Nombre d’ARV actif dans le

 

 

traitement de fond 1 :

32,7 %

2,0 %

44,5 %

7,4 %

58,2 %

31,7 %

≥ 3

62 %

38,6 %

1D’après le score GSS.

Études chez des patients pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme non-CCR5

L’étude A4001029 était un essai exploratoire, avec un design similaire à celui des essais MOTIVATE 1 et MOTIVATE 2, chez des patients infectés par un VIH-1 à tropisme double/mixte ou CXCR4.

Au cours de cet essai, la supériorité ou la non-infériorité sur le placebo + TFO n’ont pas été démontrées et il n’y a pas eu de résultat défavorable sur la charge virale ou sur le taux de CD4+.

Etude chez des patients naïfs de traitement

Une étude (MERIT), randomisée, en double aveugle, a évalué maraviroc versus éfavirenz, chacun en association avec zidovudine/lamivudine (n=721, 1:1). Après 48 semaines de traitement, le maraviroc n’a pas atteint la non-infériorité par rapport à l’éfavirenz concernant le critère d’ARN VIH-1

< 50 copies/mL (65,3 vs 69,3% respectivement, borne inférieure de l’intervalle de confiance -11,9%). Un plus grand nombre de patients traités par maraviroc ont arrêté leur traitement en raison d’un manque d’efficacité (43 vs 15) et parmi les patients présentant un manque d’efficacité, la proportion acquérant une résistance à un INTI (principalement lamivudine) était plus importante dans le bras maraviroc. Un nombre plus faible de patients ont arrêté le maraviroc en raison d’évènements indésirables (15 vs 49).

Etudes chez des patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et/ou C

La tolérance hépatique du maraviroc administré en association à d’autres agents anti-rétroviraux chez les patients infectés par le VIH-1 ayant un taux d’ARN VIH < 50 copies/mL et co-infectés par le virus de l’hépatite C et/ou B a été évaluée dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo. 70 patients (score de Child-Pugh A, n=64 ; score de Child-Pugh B, n=6) ont été randomisés dans le groupe maraviroc et 67 patients (score de Child-Pugh A, n=59 ; score de Child- Pugh B, n=8) ont été randomisés dans le groupe placebo.

L’objectif principal était d’évaluer l’incidence des anomalies de grade 3 et 4 des Alanine Amino Transférases (ALAT) à la semaine 48 (taux d’ALAT > à 5 fois la limite supérieure de la normale

(LSN) lorsque la valeur initiale des ALAT était ≤ à la LSN ; ou taux d’ALAT > à 3,5 fois la valeur

initiale lorsque celle-ci était > à la LSN). Un patient de chaque bras de traitement a répondu à ce critère à la semaine 48 (à la semaine 8 dans le bras placebo et à la semaine 36 dans le bras maraviroc).

Études chez des patients pédiatriques pré-traités par antirétroviraux et infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5

L’étude A4001031 est une étude ouverte, multicentrique, chez des patients pédiatriques (âgés de 2 ans à moins de 18 ans) infectés par un VIH-1 à tropisme CCR5 déterminé par le test Trofile sensible. Au moment du screening, les sujets devaient avoir une quantité d’ARN VIH-1 supérieure à 1 000 copies par mL.

Tous les sujets (n = 103) recevaient du maraviroc deux fois par jour et un TFO. La posologie du maraviroc était basée sur la surface corporelle et les doses étaient ajustées en fonction de la prise par le sujet d’inhibiteurs et/ou d’inducteurs puissants du CYP3A.

Chez les sujets pour lesquels le test de tropisme était concluant, un virus à tropisme CXCR4 / double mixte a été détecté dans environ 40 % des échantillons screenés (environ 30 % chez les sujets âgés de 2 à 6 ans, et environ 45 % chez les sujets âgés de 12 à 18 ans), ce qui souligne

l’importance du test de tropisme également dans la population pédiatrique.

La population était constituée par 52 % de personnes de sexe féminin et par 69 % de sujets d’origine africaine, avec un âge moyen de 10 ans (allant de 2 à 17 ans). A l’inclusion, la charge virale plasmatique ARN VIH-1 était de 4,3 log10 copies/mL (allant de 2,4 à 6,2 log10 copies/mL), le taux moyen de cellules CD4+ était de 551 cellules/mm3 (allant de 1 à 1654 cellules/mm3) et le taux moyen de CD4+ en % était de 21 % (allant de 0% à 42%).

A la semaine 48, en utilisant l’ analyse « oubli, switch ou arrêt égal échec », 48 % des sujets traités par maraviroc et TFO ont eu une charge virale plasmatique ARN VIH-1 inférieure à 48 copies/mL et

65 % une charge virale inférieure à 400 copies/ mL.

L’augmentation du taux moyen de cellules CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de 247 cellules/mm3 (augmentation taux moyen en % était de 5 %).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption du maraviroc est variable avec des pics multiples. Les concentrations plasmatiques maximales médianes de maraviroc sont atteintes 2 heures (intervalle 0,5-4 heures) après des doses orales uniques de comprimés à 300 mg administrées chez des volontaires sains. La pharmacocinétique du maraviroc oral n’est pas proportionnelle à la dose administrée dans cet intervalle de dose. La biodisponibilité absolue d’une dose de 100 mg est de 23 % et elle est estimée à 33 % à la dose de

300 mg. Le maraviroc est un substrat de la pompe d’efflux P-glycoprotéine.

L’administration d’un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l’ASC du maraviroc de 33 % et l’administration de 75 mg de solution buvable avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit l’ASC du maraviroc de 73% chez des volontaires sains adultes. Les études avec les comprimés ont démontré un effet réduit de l’alimentation à des doses plus importantes.

Il n’y avait aucune restriction alimentaire dans les études chez l’adulte (utilisant la formulation en comprimé) ou dans l’étude pédiatrique (utilisant les formulations en comprimé et en solution buvable). Les résultats n’ont indiqué aucun problème d’efficacité ou de tolérance en lien avec l’alimentation ou avec l’administration à jeun. Par conséquent, le maraviroc en comprimé ou en solution buvable peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées chez les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 2 ans ou plus et pesant au moins 10 kg (voir rubrique 4.2).

L’administration d’un comprimé de 300 mg avec un petit-déjeuner riche en graisses a réduit la Cmax et l’ASC du maraviroc de 33 % chez des volontaires sains. Les études ayant démontré l’efficacité et la sécurité du maraviroc n’ont comporté aucune restriction alimentaire (voir rubrique 5.1). Par

conséquent, le maraviroc peut être pris avec ou sans la nourriture aux doses recommandées (voir rubrique 4.2).

Distribution

Le maraviroc est lié approximativement à 76 % aux protéines plasmatiques humaines et possède une affinité modérée pour l’albumine et l’alpha-1-glycoprotéine acide. Le volume de distribution du maraviroc est d’environ 194 L.

Biotransformation

Des études chez l’homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains et les enzymes exprimés ont démontré que le maraviroc est principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites essentiellement inactifs contre le VIH-1. Les études in vitro indiquent que l’iso-enzyme CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme du maraviroc. Les études in vitro indiquent également que les enzymes polymorphes CYP2C9, CYP2D6 et CYP2C19 ne contribuent pas de manière significative au métabolisme du maraviroc.

Le maraviroc est le principal composant circulant (environ 42 % de la radioactivité) après une dose orale unique de 300 mg. Le métabolite circulant le plus significatif chez l’homme est une amine secondaire (approximativement 22 % de la radioactivité) formée par N-désalkylation. Ce métabolite polaire ne possède pas d’activité pharmacologique significative. Les autres métabolites sont les produits de la mono-oxydation et ne représentent que des composants mineurs de la radioactivité plasmatique.

Élimination

Après une dose unique de 300 mg de maraviroc marqué au 14C, environ 20 % de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 76 % dans les selles après 168 heures. Le maraviroc a été le principal composant retrouvé dans les urines et dans les selles avec respectivement 8% et 25% de la dose administrée. Le reste a été excrété sous forme de métabolites. Après perfusion intraveineuse (30 mg), la demi-vie du maraviroc était de 13,2 h, 22% de la dose était éliminée de façon inchangée dans les urines et les valeurs de la clairance totale et de la clairance rénale étaient de 44,0 L/h et de 10,17 L/h respectivement.

Populations de patients particulières :

Population pédiatrique

Au stade de la recherche de dose de l’essai clinique A4001031, la pharmacocinétique intensive du maraviroc a été évaluée chez 50 sujets pédiatriques pré-traités âgés de 2 à 18 ans (poids de 10,0 à 57,6 kg) et infectés par le VIH-1 à tropisme CCR5. Les doses ont été données avec de la nourriture durant la phase de pharmacocinétique intensive et optimisées pour atteindre une concentration moyenne sur l’intervalle posologique (Cavg) de plus de 100 ng/mL ; en dehors de cette phase, le maraviroc a été donné avec ou sans nourriture. La dose initiale de maraviroc a été adaptée aux différentes tranches de surface corporelle (en m2) de l’enfant et de l’adolescent, à partir des doses adultes utilisant une surface corporelle de 1,73 m2. De plus, la posologie prenait en compte la prise par les sujets d’inhibiteurs puissants du CYP3A (38/50), d’inducteurs puissants du CYP3A (2/50) ou d’autres médicaments concomitants faisant partie du TFO qui ne sont ni des inhibiteurs puissants du CYP3A ni des inducteurs puissants du CYP3A (10/50). La pharmacocinétique de population a été évaluée chez tous les sujets dont les 47 sujets additionnels qui ont reçu des inhibiteurs puissants du CYP3A qui n’ont pas participé à la phase de recherche de dose. L’impact des inhibiteurs et/ou des inducteurs puissants du CYP3A sur les paramètres pharmacocinétiques du maraviroc chez les patients pédiatriques était similaire à celui observé chez les adultes.

La catégorisation par tranches de surface corporelle (en m2) a été modifiée par une catégorisation par tranches de poids corporel (en kg) pour simplifier la posologie et réduire les erreurs posologiques (voir

rubrique 4.2). L’utilisation de doses basées sur le poids (en kg) chez les patients pédiatriques infectés par le VIH-1 prétraités résulte en des expositions au maraviroc similaires à celles observées chez les adultes pré-traités qui reçoivent les doses recommandées avec des médicaments concomitants. Le profil pharmacocinétique du maraviroc chez l’enfant âgé de moins de 2 ans n’a pas été étudié (voir rubrique 4.2).

Patients âgés

L’analyse de la population (allant de 16-65 ans) incluse dans les essais de phase 1/2a et de phase 3 n’a pas montré d’effet de l’âge (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Une étude a comparé le profil pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 mL/min, n=6) et celui de patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT), à celui de volontaires sains (n=6). La moyenne géométrique de l’ASCinf (CV %) pour le maraviroc était comme suit : volontaires sains (fonction rénale normale)

1348,4 ng.h/mL (61%); insuffisance rénale sévère 4367,7 ng.h/mL (52%) ; IRT (après la dialyse) 2677,4 ng.h/mL (40%); et IRT (avant la dialyse) 2805,5 ng.h/mL (45%). La Cmax (CV %) était de : 335,6 ng/mL (87%) chez les volontaires sains (fonction rénale normale); 801,2 ng.mL (56%) pour l’insuffisance rénale sévère; 576,7 ng.mL (51%) pour l’IRT (après dialyse) et 478,5 ng/mL (38%) pour l’IRT (avant dialyse). La dialyse avait un effet minime sur l’exposition au maraviroc des patients ayant une IRT. Les expositions observées chez ces patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une IRT sont comparable à celles observées au cours des études menées chez les volontaires sains avec une fonction rénale normale, recevant une dose unique de 300 mg de maraviroc. Par conséquent, aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale et recevant du maraviroc sans un inhibiteur puissant du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

De plus, l’étude a comparé le profil pharmacocinétique de multiples doses de maraviroc en association avec saquinavir/ritonavir 1000/100 mg deux fois par jour (un inhibiteur puissant du CYP3A4) pendant

7 jours chez des patients présentant une insuffisance rénale légère (CLcr > 50 et ≤ 80 mL/min, n=6) et une insuffisance rénale modérée (CLcr ≥ 30 et ≤ 50 mL/min, n=6), à celui des volontaires sains (n=6).

Les patients recevaient 150 mg de maraviroc à différentes fréquences (volontaires sains – toutes les 12 heures; insuffisants rénaux légers – toutes les 24 heures ; insuffisants rénaux modérés – toutes les 48 heures). La concentration moyenne (Cm) de maraviroc sur 24 heures était de 445,1 ng/ml, 338,3 ng/mL et 223,7 ng/mL pour les patients ayant une fonction rénale normale, les insuffisants rénaux légers et les insuffisants rénaux modérés respectivement. La (Cm) du maraviroc de 24 à 48 heures chez les patients ayant une insuffisance modérée était basse (Cm: 32,8 ng/mL). Par conséquent, une administration espacée de plus de 24 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale, peut entraîner des expositions inadéquates dans les 24 à 48 heures.

Une adaptation posologique est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux recevant du maraviroc avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

Insuffisance hépatique

Le maraviroc est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Un essai a comparé la pharmacocinétique d’une dose unique de 300 mg de maraviroc chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh A, n=8) à modérée (score de Child-Pugh B, n=8) à celle chez des patients sains (n=8). La moyenne géométrique des ratios pour la Cmax et l’ASC étaient respectivement plus élevées de 11% et 25% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique légère et de 32% et 46% pour les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée en comparaison aux sujets avec une fonction hépatique normale. Les effets d’une insuffisance hépatique modérée peuvent être sous estimés à cause des données limitées chez les patients avec une capacité métabolique diminuée et à cause d’une augmentation de la clairance rénale chez ces patients. Les résultats doivent donc être interprétés avec prudence. La pharmacocinétique du maraviroc n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Race

Il n’a pas été observé de différence significative entre les sujets caucasiens, asiatiques et noirs. La pharmacocinétique n’a pas été évaluée pour les autres races.

Sexe

Il n’a pas été observé de différence significative de pharmacocinétique.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’activité pharmacologique principale (affinité pour le récepteur CCR5) était présente chez les singes (100% d’occupation des récepteurs) et limitée chez la souris, le rat, le lapin et le chien. Il n’a pas été rapporté de conséquence indésirable chez les souris et les êtres humains chez qui le récepteur CCR5 est absent par délétion génétique.

Les études in vitro et in vivo ont montré que le maraviroc avait un potentiel pour augmenter l’intervalle QT à des doses supra-thérapeutiques sans signes d’arythmie.

Des études de toxicité de dose répétée chez le rat ont identifié le foie comme organe cible principal de la toxicité (augmentation des transaminases, hyperplasie du canal biliaire et nécrose).

Le potentiel carcinogène de maraviroc a été évalué par une étude de 6 mois sur des souris transgéniques et par une étude de 24 mois chez le rat. Chez la souris, aucune augmentation statistiquement significative de l’incidence de tumeurs n’a été rapportée à des niveaux d’expositions systémiques compris entre 7 et 39 fois l’exposition chez l’homme (mesure de l’ASC 0-24 heures de la forme libre) à la dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le rat, l’administration de maraviroc à une exposition systémique 21 fois supérieure à celle attendue chez l’homme, a généré des adénomes thyroïdiens, associés à des modifications hépatiques d’adaptation. Ces résultats sont considérés comme peu significatifs pour l’homme. De plus, des cholangiocarcinomes (2/60 mâles à 900 mg/kg) et un cholangiome (1/60 femelle à 500 mg/kg) ont été rapportés au cours de l’étude chez le rat à une exposition systémique au moins 15 fois supérieure à l’exposition libre systémique attendue chez l’homme.

Le maraviroc ne s’est pas révélé mutagène ou génotoxique dans une série de tests in vitro et in vivo incluant le test de mutation bactérienne inverse, le test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes humains et sur micronucleus de la moelle osseuse de rat.

Le maraviroc n’a pas eu d’effet sur l’accouplement ou la fertilité des rats mâles ou femelles, et n’a pas altéré le sperme des rats mâles traités jusqu’à 1 000 mg/kg. L’exposition à ce niveau de dose correspond à 39 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour.

Des études de développement embryofœtal ont été menées chez le rat et le lapin à des doses atteignant 39 et 34 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Chez le lapin 7 fœtus ont présenté des anomalies externes à des doses maternelles toxiques et 1 fœtus à la dose moyenne de 75 mg/kg.

Des études de développement pré- et post-natal ont été réalisées chez le rat à des doses atteignant 27 fois l’ASC clinique libre estimée pour une dose de 300 mg deux fois par jour. Une légère

augmentation de l’activité motrice chez les rats mâles ayant reçu des doses élevées lors du sevrage et à l’âge adulte à été rapportée, alors qu’aucun effet n’a été observé chez les femelles. Les autres paramètres de développement de cette progéniture, notamment les performances en termes de fertilité et de reproduction, n’ont pas été modifiés par l’administration de maraviroc chez la mère.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Acide citrique (anhydre)

Citrate de sodium dihydraté

Sucralose

Benzoate de sodium

Arôme fraise

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après première ouverture : 60 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 30 °C et doit être éliminé dans les 60 jours suivant la première ouverture du flacon. La date d’élimination de la solution buvable doit être inscrite sur l’étui, dans l’espace prévu à cet effet. La date doit être inscrite dès l’ouverture du flacon pour la première utilisation de la solution buvable.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) avec fermeture de sécurité enfant contenant 230 ml de solution buvable de maraviroc à 20 mg/ml. La boîte contient également un adaptateur en caoutchouc thermoplastique qui se fixe sur le flacon et un dispositif d’administration pour usage oral de 10 ml, composé d'un cylindre en polypropylène (gradué en ml) et d’un piston en polyéthylène.

Le dispositif d’administration pour usage oral permet de mesurer avec précision la dose prescrite de solution buvable.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Royaume-Uni

8. NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/07/418/013

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation :18 septembre 2007

Date de dernier renouvellement : 20 juillet 2012

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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