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Cetrotide (cetrorelix) – Résumé des caractéristiques du produit - H01CC02

Updated on site: 05-Oct-2017

Nom du médicamentCetrotide
Code ATCH01CC02
Substancecetrorelix
FabricantMerck Serono Europe Ltd.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Cetrotide 0,25 mg poudre et solvant pour solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 0,25 mg de cétrorélix (sous forme d’acétate).

Après reconstitution avec le solvant fourni, un mL de solution contient 0,25 mg de cétrorélix.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable

Aspect de la poudre : lyophilisat blanc

Aspect du solvant : solution incolore et limpide

Le pH de la solution reconstituée se situe entre 4,0 et 6,0.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Prévention de l’ovulation prématurée chez les patientes incluses dans un protocole de stimulation ovarienne contrôlée, suivie de prélèvement d’ovocytes et de techniques de reproduction assistée.

Dans les études cliniques, Cetrotide a été associé à la gonadotrophine de femme ménopausée (HMG). Cependant, l’expérience plus réduite acquise avec l’hormone folliculo-stimulante (FSH) recombinante suggère une efficacité équivalente.

4.2Posologie et mode d’administration

Cetrotide ne sera prescrit que par un spécialiste de l’indication concernée.

Posologie

La première injection de Cetrotide doit être réalisée sous la surveillance d’un médecin et dans des conditions où d’éventuelles réactions allergiques/pseudo-allergiques (y compris des réactions anaphylactiques mettant en jeu le pronostic vital) peuvent être prises en charge immédiatement. La patiente pourra pratiquer elle-même les injections suivantes, à condition qu’elle soit informée des signes et symptômes pouvant révéler une hypersensibilité, des conséquences d’une telle réaction et de la nécessité d’une intervention médicale immédiate.

Le contenu d’un flacon (0,25 mg de cétrorélix) sera administré une fois par jour, à intervalles de 24 heures, soit le matin, soit le soir. Après la première administration, il est recommandé que la

patiente reste sous surveillance médicale pendant 30 minutes pour s’assurer qu’il n’y a pas de réaction allergique/pseudo-allergique à l’injection.

Population âgée

Il n’y a pas d’indication justifiée pour l’utilisation de Cetrotide dans la population âgée

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Cetrotide dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

Cetrotide est administré par injection sous-cutanée dans la paroi abdominale inférieure.

Les réactions au site d’injection peuvent être réduites en choisissant des sites d’injection différents pour espacer les injections consécutives sur un même site et en injectant le produit lentement pour faciliter l’absorption progressive du produit.

Administration le matin : Le traitement par Cetrotide doit commencer le 5ème ou le 6ème jour de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines urinaires ou recombinantes (environ 96 à 120 heures après le début de la stimulation ovarienne), et doit se poursuivre pendant toute la période de traitement par les gonadotrophines, y compris le jour de l’induction de l’ovulation.

Administration le soir : Le traitement par Cetrotide doit commencer le 5ème jour de la stimulation ovarienne par les gonadotrophines urinaires ou recombinantes (environ 96 à 108 heures après le début de la stimulation ovarienne), et doit se poursuivre pendant toute la période de traitement par les gonadotrophines jusqu’au soir précédant le jour de l’induction de l’ovulation.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Le cétrorélix ne doit pas être utilisé dans les situations indiquées ci-dessous :

Hypersensibilité au principe actif ou à tout autre analogue structural de la gonadotropin- releasing hormone (GnRH), aux hormones peptidiques exogènes ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Pendant la grossesse et l’allaitement

Patientes présentant une insuffisance rénale sévère

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Allergies

Des cas de réactions allergiques/pseudo-allergiques, y compris des réactions anaphylactiques mettant en jeu le pronostic vital, ont été signalés lors de l’administration de la première dose (voir

rubrique 4.8).

Des précautions particulières seront prises chez les femmes présentant des signes et symptômes d’allergie active ou ayant un terrain allergique connu. Le traitement par Cetrotide n’est pas recommandé chez les femmes ayant des épisodes allergiques graves.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne peut survenir pendant ou à la suite d’une stimulation ovarienne. Cette éventualité doit être considérée comme un risque intrinsèque du processus de stimulation par les gonadotrophines.

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne doit être traité de manière symptomatique, par exemple : repos, injection intraveineuse d’électrolytes/colloïdes, héparine.

Un traitement de soutien de la phase lutéale sera instauré en fonction des pratiques habituelles du centre.

Protocole de stimulation ovarienne répété

À l’heure actuelle, l’expérience acquise sur le cétrorélix au cours de protocole de stimulation ovarienne répété est limitée. Par conséquent, l’utilisation du cétrorélix sur plusieurs cycles ne doit intervenir qu’après une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Anomalies congénitales

La prévalence des anomalies congénitales après le recours aux techniques de reproduction assistée, avec ou sans antagonistes de la GnRH, peut être légèrement plus élevée qu’après une conception spontanée, bien que l’on ne sache pas clairement si cela est lié à des facteurs inhérents à l’infertilité du couple ou aux procédures de reproduction assistée. D’après des données limitées issues d’études de suivi clinique menées chez 316 nouveau-nés dont la mère avait reçu le cétrorélix pour traiter l’infertilité, le cétrorélix n’augmente pas le risque d’anomalies congénitales chez la descendance.

Insuffisance hépatique

Le cétrorélix n’a pas été étudié chez des patientes présentant une insuffisance hépatique. La prudence s’impose donc dans ce cas.

Insuffisance rénale

Le cétrorélix n’a pas été étudié chez des patientes présentant une insuffisance rénale. La prudence s’impose donc dans ce cas.

Le cétrorélix est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.3).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été formellement réalisée avec le cétrorélix. Les études in vitro ont montré qu’il est peu probable d’observer des interactions avec les médicaments métabolisés par le cytochrome P-450 ou subissant une conjugaison ou une glucuroconjugaison.

Cependant, l’éventualité d’interactions avec les gonadotrophines ou les médicaments histamino- libérateurs chez les individus sensibles ne peut être totalement exclue.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse et allaitement

Cetrotide n’est pas destiné à être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.3).

Fertilité

Les études réalisées chez l’animal ont montré que le cétrorélix exerce une influence dose-dépendante sur la fertilité, les performances de reproduction et la grossesse. Aucun effet tératogène n’a été observé lorsque le médicament est administré pendant la phase sensible de la gestation.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cetrotide n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des réactions localisées au site d’injection telles que érythème, réaction œdémateuse et démangeaisons, et sont généralement légères et transitoires. Dans les études cliniques, leur fréquence était de 9,4 % après injections multiples de Cetrotide 0,25 mg.

Le syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère à modérée (OMS– grade I ou II) a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque du processus de stimulation. En revanche, les cas de SHO sévère restent peu fréquents.

Des cas peu fréquents de réactions d’hypersensibilité, y compris de réactions pseudo- allergiques/anaphylactiques, ont été rapportés.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence comme suit : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent : Réactions allergiques généralisées/pseudo-allergiques, y compris réactions anaphylactiques mettant en jeu le pronostic vital.

Affections du système nerveux

Peu fréquent : Maux de tête

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : Nausées

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne d’intensité légère à modérée (OMS – grade I ou II), risque intrinsèque du processus de stimulation, peut survenir (voir rubrique 4.4).

Peu fréquent : Syndrome d’hyperstimulation ovarienne sévère (OMS – grade III).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent : Des réactions au site d’injection (telles que érythème, réaction œdémateuse et démangeaisons) ont été rapportées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Un surdosage peut avoir pour conséquence une augmentation de la durée d’action, mais il est peu probable qu’il soit accompagné d’effets toxiques aigus.

Dans le cadre d’études de toxicité aiguë réalisées chez le rongeur, des symptômes de toxicité non spécifiques ont été observés suite à l’administration intrapéritonéale de doses de cétrorélix plus de 200 fois supérieures à la dose pharmacologique efficace par voie sous-cutanée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antagonistes de la GnRH, Code ATC: H01CC02

Mécanisme d’action

Le cétrorélix est un antagoniste du facteur de libération de l’hormone lutéinisante (LH-RH). La LH- RH se lie aux récepteurs membranaires des cellules hypophysaires. Le cétrorélix entre en compétition avec la LH-RH endogène au niveau de ses récepteurs. Grâce à ce mode d’action, le cétrorélix contrôle la sécrétion des gonadotrophines (LH et FSH).

Le cétrorélix inhibe de façon dose-dépendante la sécrétion de la LH et de la FSH par l’hypophyse. La suppression se produit pratiquement immédiatement et se maintient pendant la poursuite du traitement, sans effet stimulant initial.

Efficacité et sécurité clinique

Chez la femme, le cétrorélix retarde le pic de LH et par conséquent l’ovulation. Chez les femmes subissant un traitement de stimulation ovarienne, la durée d’action du cétrorélix est dose-dépendante. A la dose de 0,25 mg par injection, des injections répétées toutes les 24 heures maintiennent l’effet du cétrorélix.

Chez l’animal comme chez l’homme, les effets hormonaux antagonistes du cétrorélix sont complètement réversibles à l’arrêt du traitement.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue du cétrorélix est d’environ 85 %.

Distribution

Le volume de distribution (Vd) est de 1,1 L × kg-1.

Élimination

La clairance plasmatique totale et la clairance rénale sont respectivement de 1,2 mL x min-1 x kg-1 et de 0,1 mL x min-1 x kg-1.

Les demi-vies terminales moyennes après l’administration intraveineuse et sous-cutanée sont respectivement d’environ 12 heures et 30 heures, démontrant l’impact du processus de résorption au site d’injection.

Linéarité

L’administration sous-cutanée de doses uniques (de 0,25 mg à 3 mg de cétrorélix) ainsi que des administrations journalières pendant 14 jours font apparaître une cinétique linéaire.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de toxicité aiguë, subaiguë et chronique réalisées chez le rat et le chien par voie sous- cutanée n’ont mis en évidence aucun organe cible. Aucun signe d’irritation locale ou d’intolérance en relation avec le médicament n’a été observé chez le chien suite à l’injection intraveineuse, intra- artérielle et paraveineuse de doses de cétrorélix nettement supérieures à celles qui sont prévues en clinique.

Le cétrorélix n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors des essais de mutation génique ou chromosomique.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre :

Mannitol

Solvant :

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

2 ans.

La solution doit être immédiatement utilisée après sa préparation.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Conserver le(s) flacon(s) dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Poudre : flacons de 2 mL (en verre de type I) fermés par un bouchon (en caoutchouc bromobutyle) et un opercule amovible en aluminium.

1 flacon contient 0,25 mg de cétrorélix.

Solvant : seringue préremplie (en verre de type I) munie d’un bouchon-piston (en caoutchouc bromobutyle siliconé) et d’un capuchon protecteur (en polypropylène et styrène-butadiène).

1 seringue préremplie contient 1 mL d’eau pour préparations injectables.

Pour chaque flacon, la boîte contient en outre :

1 aiguille (20 gauge)

1 aiguille pour injection hypodermique (27 gauge)

2 tampons imbibés d’alcool

Boîtes de 1 flacon et 1 seringue préremplie ou de 7 flacons et 7 seringues préremplies.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Cetrotide ne doit être reconstitué qu’avec le solvant fourni. Agiter doucement par un mouvement circulaire. Ne pas agiter vigoureusement afin d’éviter la formation de bulles.

La solution reconstituée est sans particule et limpide. Ne pas l’utiliser, si la solution contient des particules ou si la solution n’est pas limpide.

Prélever le contenu du flacon en entier. Ceci garantit l’administration d’une dose d’au moins 0,23 mg de cétrorélix à la patiente.

La solution doit être utilisée immédiatement après reconstitution.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/99/100/001

EU/1/99/100/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 13 avril 1999

Date de premier renouvellement : 15 avril 2004

Date de dernier renouvellement : 13 avril 2009

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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