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Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Résumé des caractéristiques du produit - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentClopidogrel BMS
Code ATCB01AC04
Substanceclopidogrel hydrogen sulphate
FabricantBristol-Myers Squibb Pharma EEIG
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Clopidogrel BMS 75 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 75 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogèneautorisésulfate). Excipients : chaque comprimé contient 3 mg de lactose et 3,3 mg d’huile de ricin hydrogénée.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

De couleur rose, ronds, biconvexes, gravés «75» sur une face et «1171» sur l'autre face.

4.

DONNEES CLINIQUES

plus

4.1

Indications thérapeutiques

 

Le clopidogrel est indiqué chez l’adulte dans la prévention des événements liés à l'athérothrombose :

Chez les patients souffrant d’un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de

 

35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de

 

6 mois) ou d’une artériopathie oblitérante desn'estmembres inférieurs établie.

Chez les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu :

 

 

- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du

 

myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose

 

de stent, en association à l’acide acétylsalicylique (AAS).

 

 

- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l’AAS chez les

 

patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.

Pour plus d’information voir rubrique 5.1.

 

4.2

Posologie et mode d'administration

 

Chez l'adulte et chez le sujet âgé

 

 

médicament

 

1 comprimé de clopidogrel à 75 mg en une prise quotidienne, administré au cours ou en dehors des repas.

CeChez les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu :

 

- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d’AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d’AAS de 100 mg/j. La durée

4.3 Contre-indications

 

optimale du traitement n’a pas été formellement établie. Les données de l’essai clinique

 

supportent son utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir

 

rubrique 5.1).

 

 

- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement par clopidogrel doit

 

être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et

 

poursuivi par une prise quotidienne d’un comprimé à 75 mg en association à l’AAS. Chez les

 

patients de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge.

 

 

autorisé

 

L’association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes

 

et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel et AAS au-

 

delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).

 

Pharmacogénétique

 

Une faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une diminution de la réponse au clopidogrel. La posologie optimale chez les métaboliseurs lents reste encore à être déterminée (voir rubrique 5.2)

• Chez l’enfant

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies.

Chez l’insuffisant rénal

 

 

 

plus

L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir

rubrique 4.4).

n'est

 

Chez l’insuffisant hépatique

 

 

 

L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

Insuffisance hépatique sévère.

Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

4.4 médicamentMises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti- Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2. Une recherche soigneuse

Cede tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet anti-agrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les malades doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d'un nouveau médicament. Le clopidogrel

allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l’AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).

thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le diagnostic de PTT, affection d’évolution potentiellement fatale, impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportésautorisélors de l’utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition. Cette affection est caractérisée par une

En l’absence de données, le clopidogrel n’est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

Pharmacogénétique : sur la base des données de la littérature, les patients avec une réduction d’origine génétique de la fonction du CYP2C19 ont une exposition plus faible au métabolite actif du clopidogrel, ont des réponses antiplaquettaires diminuées et sont généralement exposés à un taux supérieur d’événements cardiovasculaires après un infarctus du myocarde par rapport aux patients avec une fonction du CYP2C19 normale (voir rubrique 5.2).

plus

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actifn'esten partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique. L’association avec des médicaments inhibant le CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

Bien que la démonstration de l’inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la

doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

pompemédicamentà protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l’association avec un inhibiteur de la pompe à protons

On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir

rubrique 4.2).

De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).

Clopidogrel BMS contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : Ceintolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas

prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants oraux : l’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.4).

Anti GPIIb-IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à une autre pathologie et traités par anti GPIIb-IIIa (voir rubrique 4.4).

Acide acétylsalicylique (AAS) : l’AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur

l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l’AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg

Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, il n’a pas été nécessaireautoriséde modifier la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée. L'administration

d’AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par

conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l’AAS ont été administrés en association pendant des durées allant jusqu’à un an (voir rubrique 5.1).

simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaireplusdue au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’héparine est possible, conduisant à une

augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques : la tolérance de l'administrationn'estsimultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde aigu. La fréquence d’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l’AAS (voir rubrique 4.8).

AINS : une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante

le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voir rubrique 4.4).

de clopidogrelmédicamentet de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas actuellement clairement établi si

Interactions avec d'autres médicaments :

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique. L’association avec des médicaments inhibant le CYP2C19 doit être déconseillé (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Les médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment : oméprazole et esoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.

CeInhibiteurs de la pompe à protons :

Bien que la démonstration de l’inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l’association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Il n’y a pas de preuve montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modification sensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d'oestrogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiquesautoriséde la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité enzymatique du Cytochrome P450 2C9. Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide, la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le Cytochrome P450 2C9. Les données de l’étude CAPRIE montrent que l’association du clopidogrel avec le tolbutamide et la phénytoïne est bien tolérée.

d’interaction entre le clopidogrel et certains médicaments courammentplusutilisés chez les patients ayant une

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude

maladie athérothrombotique n’a été réalisée. Cependant, les patients inclus dans les études cliniques du clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d’interaction médicamenteuse cliniquement significative.

4.6 Grossesse et allaitement

n'est

 

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse,

médicament

 

par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par Clopidogrel BMS.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Ce

4.8Effets indésirables

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 9 000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY et COMMIT sont présentés ci-dessous. Dans le cadre de l’étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est montré

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

globalement comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de l’ethnie. En plus de l’expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont étéautoriséspontanément rapportés.

CAPRIE : chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était de 1,4% sous clopidogrel et 1,6% pour l’AAS.

CURE : la fréquence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel + AAS était dépendante de la dose d’AAS (<100 mg : 2,6%, 100 à 200 mg : 3,5%, >200 mg : 4,9%) de même que dans le groupe placebo + AAS (<100 mg : 2,0%, 100 à 200 mg : 2,3%, >200 mg : 4,0%). Le risque de saignements (mettant en jeu le pronostic vital, majeurs, mineurs et autres) a diminué au cours de l’étude : 0-1 mois (clopidogrel : 9,6% ; placebo : 6,6%), 1–3 mois (clopidogrel : 4,5% ; placebo : 2,3%) ; 3–6 mois (clopidogrel : 3,8% ; placebo : 1,6%), 6–9 mois (clopidogrel : 3,2% ; placebo : 1,5%), 9–12 mois

les 7 jours suivant un pontage coronarien chez lesn'estmalades qui avaient arrêté leur traitement plus de

(clopidogrel : 1,9% ; placebo : 1,0%).

plus

 

Il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association clopidogrel + AAS dans

5 jours avant la chirurgie (4,4% clopidogrel + AAS vs 5,3% placebo + AAS). Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo +AAS.

CLARITY : une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS (17,4%) versus placebo + AAS (12,9%). La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les groupes (1,3% versus 1,1% respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS). Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine.

COMMIT : le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes (0,6% versus 0,5% respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS).

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont

présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante :

fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1 000) ; très rare

(<1/10 000). Pour chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un

ordre décroissant de gravité.

Ce

médicament

 

 

Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

 

Rare

 

Très rare

 

 

Affections

 

Thrombocytopénie,

Neutropénie,

Purpura thrombopénique

 

 

hématologiques et du

 

leucopénie,

y compris

thrombotique (PTT) (voir

 

 

système lymphatique

 

éosinophilie

neutropénie

rubrique 4.4), aplasie

 

 

 

 

 

 

sévère

médullaire, pancytopénie,

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytose,

 

 

 

 

céphalée,

 

 

thrombocytopénie sévère,

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopénie, anémie

 

 

Affections du système

 

 

 

 

 

Maladie sérique, réactions

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

anaphylactoïdes

 

 

Affections

 

 

 

 

 

Hallucinations, confusion

 

 

psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système

 

Hémorragie

 

 

Troubles du goût

 

 

nerveux

 

intracrânienne

 

 

 

 

 

 

 

 

(quelques cas dont

 

 

 

 

 

 

 

 

l’issue a été fatale

 

 

 

 

 

 

 

 

ont été rapportés),

 

plus

 

 

 

 

 

paresthésie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

étourdissement

 

 

 

 

 

 

Affections oculaires

 

Saignement

 

 

 

 

 

 

 

 

oculaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

 

(conjonctival,

 

 

 

 

 

 

 

 

intra-oculaire,

 

 

 

 

 

 

 

 

rétinien)

 

 

 

 

 

 

Affections de l’oreille

 

 

 

Vertige

 

 

 

 

et du labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections vasculaires

Hématome

 

 

 

 

Hémorragie grave,

 

 

médicament

 

 

 

 

hémorragie d’une plaie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

opératoire, vascularite,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypotension

 

 

Affections respiratoires,

Epistaxis

 

 

 

 

Saignement des voies

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

respiratoires (hémoptysie,

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

hémorragie pulmonaire),

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchospasme,

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumopathie interstitielle

 

 

Affections gastro-

Hémorragie

Ulcère gastrique et

Hémorragie

Hémorragie gastro-

 

 

intestinales

gastro-

ulcère duodénal,

rétro-

intestinale et rétro-

 

 

 

intestinale,

gastrite,

péritonéale

péritonéale à issue fatale,

 

 

 

diarrhée,

vomissement,

 

 

pancréatite, colite (dont

 

 

 

douleur

nausée,

 

 

 

colite ulcéreuse et colite

 

 

 

abdominale,

constipation,

 

 

lymphocytaire), stomatite

 

 

 

dyspepsie

flatulence

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

Insuffisance hépatique

 

 

Affections hépato-

 

 

 

 

 

 

 

biliaires

 

 

 

 

 

aiguë, hépatite, anomalie

 

 

 

 

 

 

 

 

des tests de la fonction

 

 

 

 

 

 

 

 

hépatique

 

Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

 

Très rare

 

Affections de la peau et

Contusion

Rash, prurit,

 

Eruption bulleuse

 

du tissu sous-cutané

 

saignement cutané

 

(syndrome de Lyell,

 

 

 

(purpura)

 

Syndrome de

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson, érythème

 

 

 

 

 

polymorphe), angioedème,

 

 

 

 

 

rash érythémateux, urticaire,

 

 

 

 

 

eczéma, lichen plan

 

Affections musculo-

 

 

 

Saignement musculo-

 

squelettiques,

 

 

 

articulaire (hémarthrose),

 

systémiques et osseuses

 

 

 

arthrite, arthralgie, myalgie

 

Affections du rein et

 

Hématurie

 

Glomérulonéphrite,

 

des voies urinaires

 

 

 

élévation de la

 

 

 

 

 

créatininémie

 

Troubles généraux et

Saignement

 

 

Fièvre

 

anomalies liées à

au point

 

 

 

autorisé

 

l’administration

d’injection

 

 

 

 

Investigations

 

Allongement du

plus

 

 

(examens biologiques)

 

temps de

 

 

 

 

saignement,

 

 

 

 

diminution du

 

 

 

 

nombre de

 

 

 

 

neutrophiles,

 

 

 

 

diminution du

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nombre des

 

 

 

 

 

 

plaquettes

 

 

 

 

4.9 Surdosage

n'est

 

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications

hémorragiques.médicamentL’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, code ATC: B01AC-04.

CeLe clopidogrel est une pro-drogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes

de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les

5 jours après l'arrêt du traitement.

 

 

autorisé

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des

membres inférieurs établie

plus

 

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 4 études menées en double-aveugle chez plus de 80 000 patients : l’étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l’AAS et les études CURE, CLARITY et COMMIT qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l’AAS et à d’autres traitements conventionnels.

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d’athérothrombose qui s’est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours),n'estun accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l’AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d’infarctus du myocarde.

décès d'origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4; p=0,045). Ceci permet, par rapport à l’AAS, d’éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d’un nouvel événement ischémique. L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).

Le clopidogrelmédicamenta réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR=23,7%; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement

Cedifférent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR=7,3% ; IC : -5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=-4,0%; IC : -22,5 à 11,7 [p=0,639]). De plus, une analyse en sous- groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.

Puisque l’étude CAPRIE n’a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l’efficacité dans chacun des sous-groupes, il n’est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de l’événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.

Syndrome coronaire aigu

L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les

patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure

durée allant jusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façonautoriséconcomitante par des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque

de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en association de l'AAS (75 à 325 mg par jour) et d’autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une

relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculairepluscérébral] a été de 582 (9,3%)

dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant

à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% : 10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe

traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu’ils

bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveaux événementsn'estcardiovasculaires (critère principal) ont été évités

avec une réduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6-33,4), 32% (IC : 12,8-46,4), 4% (IC : -26,9-26,7), 6% (IC : -33,5-34,3) et 14% (IC : -31,6-44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois,

1-3 mois, 3–6 mois, 6–9 mois et 9–12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).

28,3%).

L’utilisationmédicamentdu clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR=43,3%; IC : 24,3%-57,5%) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ; IC : 6,5%-

Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%-21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8%) dans le groupe placebo]. Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une

Cerevascularisation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17 % de la population totale de l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.

Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GPIIb-IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC). L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75 à 325 mg par jour).

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l’efficacité du

clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITY et COMMIT.

agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendantautorisé30 jours. Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l’occlusion de l’artère

L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec sus-

décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients ont

reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1 752) ou un placebo (n=1 739), en association pour les 2 groupes à l’AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un

responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, le décès ou la récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2% des

patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la

fibrine : 68,7%, non spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants,

54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et 63% des statines.

 

plus

Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont présenté un

n'est

 

évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47%; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation de l’infarctus et le type de

fibrinolytiquemédicamentou d’héparine utilisé.

L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG (sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l’AAS

( 162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principaux d’évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d’un évènement du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude 27,8% des patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.

Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement. Ce

Cebénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexe et la présence ou non d’un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d’une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes

après l’administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Métabolisme

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.

In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord

transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce

métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro,

cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol,

qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant

ainsi l’agrégation plaquettaire.

plus

autorisé

 

Elimination

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après l’administration par voie oralen'estd’une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.

Pharmacogénétique

Plusieurs enzymes polymorphes du cytochrome P450 activent le clopidogrel. Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19. L’allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 correspondent à un métabolisme réduit. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent 85% des allèles à fonction réduite chez les sujets de race blanche et 99% chez les sujets asiatiques. Les autres allèles associés à un métabolisme réduit sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8, mais ils sont moins fréquents dans la population générale. Les fréquences publiées des principaux phénotypes et génotypes du CYP2C19 sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Fréquence des phénotypes et génotypes du CYP2C19

 

 

 

 

Fréquence (%)

 

 

 

médicament

Sujets de race

 

 

 

 

blanche

Sujets de race noire

Sujets chinois

 

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

Métabolisme important : CYP2C19*1/*1

 

Métabolisme intermédiaire : CYP2C19*1/*2 ou

Ce

*1/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

Métabolisme faible : CYP2C19*2/*2, *2/*3 ou

 

 

*3/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A ce jour, l’impact du génotype du CYP2C19 sur les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel a été évalué chez 227 sujets dans 7 études. Une réduction du métabolisme du CYP2C19 chez les métaboliseurs intermédiaires et lents a entraîné une diminution de la Cmax et de l’aire sous la courbe du métabolite actif de 30 à 50%, après une dose de charge de 300 ou de 600 mg et des doses de maintenance de 75 mg. Cette plus faible exposition au métabolite actif entraîne une plus faible inhibition de l’agrégation plaquettaire ou une augmentation de la réactivité plaquettaire résiduelle. A ce jour, une

évaluer la réponse, mais est généralement supérieure à 30%.

réduction des réponses antiplaquettaires induites par le clopidogrel a été décrite chez les métaboliseurs intermédiaires et lents dans 21 études incluant 4 520 sujets. La différence relative dansautoriséla réponse antiplaquettaire entre les groupes de génotypes varie en fonction des études, selon la méthode utilisée pour

Les résultats de l’association entre le génotype du CYP2C19 et le traitement par clopidogrel ont été évalués dans 2 analyses post-hoc d’essais cliniques (sous-études de CLARITY [n=465] et de TRITON- TIMI 38 [n=1 477]) et dans 5 études de cohorte (total n=6 489). Dans CLARITY et dans une des études de cohorte (n=765 ; Trenk), le taux d’événements cardiovasculaires n’a pas différé selon le génotype. Dans l’étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (n=3 516 ; Collet, Sibbing, Giusti), les patients avec une métabolisation réduite (métaboliseurs intermédiaires ou lents) ont eu un taux d’événements cardiovasculaires supérieur (décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) ou de thrombose de stent, par rapport aux métaboliseurs rapides. Dans la 5ème étude de cohorte (n=2 208 ; Simon), l’augmentation du taux d’événements n’a été observée que chez les métaboliseurs lents.

Des variantes génétiques d’autres enzymes du cytochrome P450 pourraientplusavoir des effets sur la biotransformation du clopidogrel en métabolite actif.

Un test pharmacogénétique peut permettre de déterminer les génotypes associés à une variabilité de l’activité du CYP2C19.

Populations particulières

Race médicament

 

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces

populations particulières.

n'est

Chez l’insuffisant rénal

Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

Chez l’insuffisant hépatique

Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L’allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.

CeLa prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

5.3Données de sécurité préclinique

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes

du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique. autorisé

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant

78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l’exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité génotoxique.

tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâlespluset femelles et n'a présenté de

pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère n'est

ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect (goût peu agréable) ne peut être exclu.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

Agentmédicamentpolissant :

6.1

Liste des excipients

Noyau :

 

Mannitol (E421)

 

Macrogol 6000

 

Cellulose microcristalline

 

Huile de ricin hydrogénée

 

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Enrobage :

 

Hypromellose (E464)

 

Lactose

 

Triacétine (E1518)

 

Dioxyde de titane (E171)

Ce

Oxyde ferrique rouge (E172)

Cire de carnauba

 

6.2

Incompatibilités

Sans objet.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Pour les plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium, à conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour les plaquettes thermoformées en Aluminium/Aluminium, pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium ou en Aluminium/Aluminiumautoriséemballées en boîtes de carton contenant 7, 14, 28, 30, 84, 90 et 100 comprimés pelliculés.

Plaquettes thermoformées en PVC/PVDC/Aluminium ou en Aluminium/Aluminiumplus pour délivrance à l’unité et emballées en boîtes de carton contenant 50x1 comprimés pelliculés.

6.6.Précautions particulières d’élimination

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/08/464/004médicament- Boîte de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

n'est

Uxbridge Business Park

 

Sanderson Road

 

Uxbridge UB8 1DH

 

Royaume-Uni

 

8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/08/464/001 – Boîte de 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/08/464/002 – Boîte de 14 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium

EU/1/08/464/003 - Boîte de 28 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées CePVC/PVDC/Aluminium

Aluminium/Aluminium

EU/1/08/464/005 - Boîte de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/08/464/006 - Boîte de 30 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium

EU/1/08/464/007 - Boîte de 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/08/464/008 - Boîte de 50x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium

EU/1/08/464/009 - Boîte de 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/08/464/010 - Boîte de 84 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium

EU/1/08/464/011 - Boîte de 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/08/464/012 - Boîte de 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées Aluminium/Aluminium

EU/1/08/464/013 - Boîte de

100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées

PVC/PVDC/Aluminium

 

 

 

EU/1/08/464/014 - Boîte de

100 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées

Aluminium/Aluminium

 

 

 

EU/1/08/464/018 - Boîte de

7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées

PVC/PVDC/Aluminium

 

 

 

EU/1/08/464/019 - Boîte de

7 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées

Aluminium/Aluminium

 

 

autorisé

9. DATE DE LA PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

 

plus

 

Date de la première autorisation : 16 Juillet 2008

 

 

 

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence

européenne du médicament (EMEA) http://www.n'estemea.europa.eu/

Ce

médicament

 

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Clopidogrel BMS 300 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de clopidogrel (sous forme d’hydrogèneautorisésulfate). Excipients : chaque comprimé contient 12 mg de lactose et 13,2 mg d’huile de ricin hydrogénée.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

De couleur rose, oblong, gravé «300» sur une face et «1332» sur l'autre face.

4.

DONNEES CLINIQUES

plus

4.1

Indications thérapeutiques

 

Le clopidogrel est indiqué chez l’adulte dans la prévention des événements liés à l'athérothrombose :

Chez les patients souffrant d’un infarctus du myocarde (datant de quelques jours à moins de

 

35 jours), d’un accident vasculaire cérébral ischémique (datant de plus de 7 jours et de moins de

 

6 mois) ou d’une artériopathie oblitérante desn'estmembres inférieurs établie.

Chez les patients souffrant d’un syndrome coronaire aigu :

 

 

- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du

 

myocarde sans onde Q), y compris les patients bénéficiant d’une angioplastie coronaire avec pose

 

de stent, en association à l’acide acétylsalicylique (AAS).

 

 

- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST, en association à l’AAS chez les

 

patients traités médicalement et éligibles à un traitement thrombolytique.

Pour plus d’information voir rubrique 5.1.

 

4.2 Posologie et mode d'administration

 

o

Chez l'adulte et chez le sujet âgé

 

Le comprimémédicamentde clopidogrel 300 mg est destiné à être utilisé en dose de charge chez les patients souffrant

Ced’un syndrome coronaire aigu :

 

- Syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) : le traitement par clopidogrel doit être initié par une dose de charge unique de 300 mg et doit ensuite être poursuivi par une prise quotidienne de 1 comprimé de clopidogrel à 75 mg (en association à l'acide acétylsalicylique (AAS) à la dose quotidienne de 75 mg à 325 mg). Les doses les plus élevées d’AAS ayant été associées à un risque plus élevé de saignement, il est recommandé de ne pas dépasser une dose d’AAS de 100 mg/j. La durée optimale du traitement n’a pas été formellement établie. Les données de l’essai clinique

 

supportent son utilisation jusqu’à 12 mois et le bénéfice maximum a été constaté à 3 mois (voir

 

rubrique 5.1).

 

 

- Infarctus du myocarde aigu avec sus-décalage du segment ST : le traitement par clopidogrel doit

 

être initié par une dose de charge de 300 mg, associé ou non à un traitement thrombolytique, et

 

poursuivi par une prise quotidienne d’un comprimé à 75 mg en association à l’AAS. Chez les

 

patients de plus de 75 ans le traitement par clopidogrel doit être initié sans dose de charge.

o

L’association médicamenteuse doit être débutée le plus tôt possible après le début des symptômes

Chez l’enfant

autorisé

 

et poursuivie pendant au moins 4 semaines. Le bénéfice de l’association clopidogrel et AAS au-

delà de 4 semaines n’a pas été étudié dans ce contexte (voir rubrique 5.1).

Après la dose de charge, le clopidogrel devra être administré en une prise quotidienne de 75 mg, au cours ou en dehors des repas. Pour cette posologie, des comprimés dosés à 75 mg sont disponibles.

• Pharmacogénétique

Une faible métabolisation par le CYP2C19 est associée à une diminution de la réponse au clopidogrel. La posologie optimale chez les métaboliseurs lents reste encore à être déterminée (voir rubrique 5.2)

 

 

plus

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel chez l’enfant et l’adolescent n’ont pas encore été établies.

o

Chez l’insuffisant rénal

 

L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir

rubrique 4.4).

n'est

 

o

Chez l’insuffisant hépatique

 

L’expérience de ce traitement est limitée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique (voir rubrique 4.4).

4.3 Contremédicament-indications

o Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. o Insuffisance hépatique sévère.

o Lésion hémorragique évolutive telle qu'un ulcère gastroduodénal ou une hémorragie intracrânienne.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

En raison du risque de saignement et d’effets indésirables hématologiques, une Numération-Formule Sanguine et/ou tout autre examen approprié doivent être rapidement envisagés chaque fois que des signes cliniques évocateurs de saignement surviennent pendant le traitement (voir rubrique 4.8). Comme les autres antiagrégants plaquettaires, le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention

Cechirurgicale ou à toute autre cause et chez les patients traités par AAS, héparine, anti GPIIb-IIIa ou Anti- Inflammatoires Non Stéroïdiens (AINS) y compris les inhibiteurs de la Cox-2. Une recherche soigneuse de tout signe de saignement, y compris de saignement occulte, doit être effectuée notamment pendant les premières semaines de traitement et/ou après gestes cardiaques invasifs ou chirurgie. L’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.5).

Dans le cas d'une intervention chirurgicale programmée, si un effet antiagrégant plaquettaire n'est temporairement pas souhaitable, il convient d'arrêter le traitement par le clopidogrel 7 jours avant l'intervention. Les malades doivent informer le médecin ou le dentiste du traitement par le clopidogrel

avant un geste chirurgical programmé et avant la prescription d’un nouveau médicament. Le clopidogrel allonge le temps de saignement et doit donc être utilisé avec prudence chez les patients ayant des lésions susceptibles de saigner (en particulier gastrointestinales et intraoculaires).

Les malades doivent être informés que le traitement par le clopidogrel (pris seul ou en association avec l’AAS) est susceptible d'allonger le temps de saignement et qu'ils doivent consulter un médecin en cas de

saignement anormal (par sa localisation ou sa durée).

thrombopénie et une anémie hémolytique microangiopathique associées à des troubles neurologiques, des troubles de la fonction rénale ou de la fièvre. Le diagnostic de PTT, affection d’évolution potentiellement fatale, impose un traitement rapide incluant la plasmaphérèse.

De très rares cas de purpura thrombopénique thrombotique (PTT) ont été rapportésautorisélors de l’utilisation de clopidogrel, parfois après un court délai d’exposition. Cette affection est caractérisée par une

En l’absence de données, le clopidogrel n’est pas recommandé dans les 7 premiers jours après un accident vasculaire cérébral ischémique aigu.

Pharmacogénétique : sur la base des données de la littérature, les patients avec une réduction d’origine génétique de la fonction du CYP2C19 ont une exposition plus faible au métabolite actif du clopidogrel, ont des réponses antiplaquettaires diminuées et sont généralement exposés à un taux supérieur d’événements cardiovasculaires après un infarctus du myocarde par rapport aux patients avec une fonction du CYP2C19 normale (voir rubrique 5.2).

plus Le clopidogrel étant transformé en métabolite actifn'esten partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments

inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux de métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique. L’association avec des médicaments inhibant le CYP2C19 doit être déconseillée (voir rubrique 4.5 pour la liste des inhibiteurs du CYP2C19 ; voir aussi rubrique 5.2).

Bien quemédicamentla démonstration de l’inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous

les médicaments de cette classe. En conséquence, l’association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Il n’y a pas de données montrant que les autres médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

On ne dispose que de données limitées concernant l’utilisation du clopidogrel chez des malades ayant une insuffisance rénale. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence chez ce type de malade (voir

rubrique 4.2).

De même, l’expérience avec le clopidogrel est limitée chez les malades présentant une insuffisance hépatique modérée susceptible d’entraîner une diathèse hémorragique. Le clopidogrel sera donc utilisé avec prudence dans cette population (voir rubrique 4.2).

CeClopidogrel BMS contient du lactose. Les patients atteints de maladies héréditaires rares telles que : intolérance au galactose, déficit en lactase ou malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient de l’huile de ricin hydrogénée susceptible de causer des troubles gastriques ou une diarrhée.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

Anticoagulants oraux : l’administration simultanée de clopidogrel et d’anticoagulants oraux n’est pas recommandée, ces associations pouvant augmenter l’intensité des saignements (voir rubrique 4.4).

Anti GPIIb-IIIa : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients qui présentent une

augmentation du risque de saignement liée à un traumatisme, à une intervention chirurgicale ou à une

allant jusqu’à un an (voir rubrique 5.1).

autorisé

autre pathologie et traités par anti GPIIb-IIIa. (voir rubrique 4.4)

 

Acide acétylsalicylique (AAS) : l’AAS n'a pas modifié l'inhibition exercée par le clopidogrel sur l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP, tandis que le clopidogrel a potentialisé l'activité de l’AAS sur l'agrégation plaquettaire induite par le collagène. Cependant, l'administration simultanée de 500 mg d’AAS deux fois par jour pendant une journée n'a pas modifié de façon significative l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogrel et l’AAS est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l’administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4). Cependant, le clopidogrel et l’AAS ont été administrés en association pendant des durées

Héparine : dans une étude clinique réalisée chez des sujets sains, ilplusn’a pas été nécessaire de modifier la posologie de l’héparine et l’activité de l’héparine sur la coagulation n’a pas été altérée. L'administration simultanée d'héparine n'a pas modifié l'inhibition de l'agrégation plaquettaire due au clopidogrel. Une interaction pharmacodynamique entre le clopidogreln'estet l’héparine est possible, conduisant à une augmentation du risque de saignement. Par conséquent, l'administration simultanée de ces deux produits devra être entreprise avec prudence (voir rubrique 4.4).

Thrombolytiques : la tolérance de l'administration simultanée de clopidogrel, de thrombolytiques spécifiques ou non de la fibrine et d’héparines a été étudiée au décours d'un infarctus du myocarde aigu.

La fréquencemédicamentd’accidents hémorragiques notables au plan clinique a été similaire à celle observée lors de l'administration simultanée de thrombolytiques et d'héparine avec l’AAS (voir rubrique 4.8).

AINS : une étude clinique réalisée chez des volontaires sains a montré que l'administration concomitante de clopidogrel et de naproxène augmente la fréquence des hémorragies digestives occultes. Cependant, en raison du manque d’études d’interactions avec d’autres AINS, il n’est pas actuellement clairement établi si le risque d’augmentation de saignements gastro-intestinaux existe avec tous les AINS. Par conséquent, l'association clopidogrel/AINS y compris les inhibiteurs de la Cox-2 impose la prudence (voir

rubrique 4.4).

Interactions avec d'autres médicaments :

Le clopidogrel étant transformé en métabolite actif en partie par le CYP2C19, l’utilisation de médicaments inhibant l’activité de cette enzyme serait susceptible d’entraîner une diminution du taux du métabolite actif du clopidogrel et une diminution de son efficacité clinique. L’association avec des médicaments inhibant le CYP2C19 doit être déconseillé (voir rubriques 4.4 et 5.2).

CeLes médicaments inhibant le CYP2C19 sont notamment : oméprazole et esoméprazole, fluvoxamine, fluoxétine, moclobémide, voriconazole, fluconazole, ticlopidine, ciprofloxacine, cimétidine, carbamazépine, oxcarbazépine et chloramphénicol.

Inhibiteurs de la pompe à protons :

Bien que la démonstration de l’inhibition du CYP2C19 varie au sein de la classe des inhibiteurs de la pompe à protons, les études cliniques suggèrent une interaction entre le clopidogrel et potentiellement tous les médicaments de cette classe. En conséquence, l’association avec un inhibiteur de la pompe à protons doit être évitée, sauf en cas de nécessité absolue. Il n’y a pas de preuve montrant que les autres

médicaments réduisant l’acidité gastrique tels que les antihistaminiques H2 ou les antiacides interfèrent avec l’activité antiplaquettaire du clopidogrel.

Plusieurs autres études cliniques ont été réalisées en vue de déterminer les éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques entre le clopidogrel et d'autres médicaments administrés simultanément. Aucune interaction pharmacodynamique notable au plan clinique n'a été constatée lors de l'administration simultanée de clopidogrel et d’aténolol, de nifédipine, ou de ces deux médicaments à la fois. De plus, l'activité pharmacodynamique du clopidogrel n'a pas présenté de modificationautorisésensible en cas d'administration simultanée de phénobarbital, de cimétidine ou d'oestrogènes.

L'administration concomitante du clopidogrel n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine ni ceux de la théophylline. Les antiacides n’ont pas eu d'influence sur l'absorption du clopidogrel.

Des études in vitro, utilisant des microsomes de foie humain ont montré que le métabolite acide carboxylique du clopidogrel peut inhiber l'activité enzymatique du Cytochrome P450 2C9. Cette inhibition peut éventuellement conduire à l'augmentation des taux plasmatiques de produits tels que le tolbutamide,

CAPRIE montrent que l’association du clopidogrel avec le tolbutamidepluset la phénytoïne est bien tolérée.

la phénytoïne et les AINS qui sont métabolisés par le Cytochrome P450 2C9. Les données de l’étude

En dehors des interactions médicamenteuses spécifiques décrites ci-dessus, aucune autre étude d’interaction entre le clopidogrel et certains médicaments couramment utilisés chez les patients ayant une maladie athérothrombotique n’a été réalisée. Cependant,n'estles patients inclus dans les études cliniques du

clopidogrel ont reçu de nombreux médicaments associés incluant des diurétiques, bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, hypocholestérolémiants, vasodilatateurs coronariens, antidiabétiques (dont l'insuline), antiépileptiques et anti GPIIb-IIIa, sans manifestation notable d’interaction médicamenteuse cliniquement significative.

4.6 Grossessemédicamentet allaitement

Dans la mesure où il n'existe pas de données cliniques sur l'utilisation du clopidogrel pendant la grossesse, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le clopidogrel pendant la grossesse.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3).

Dans l'espèce humaine il n'existe pas de données concernant l'excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Les études réalisées chez l’animal ont montré une excrétion du clopidogrel dans le lait maternel. Par mesure de précaution, l’allaitement ne devrait pas être continué en cas de traitement par Clopidogrel BMS.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

CeLe clopidogrel n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La tolérance du clopidogrel a été étudiée chez plus de 42 000 patients ayant participé aux études cliniques dont plus de 9 000 ont été traités pendant un an ou plus. Les effets indésirables notables au plan clinique qui ont été enregistrés au cours des études CAPRIE, CURE, CLARITY et COMMIT sont présentés ci-dessous. Dans le cadre de l’étude CAPRIE, la tolérance du clopidogrel 75 mg/jour s’est montré

Les saignements sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés tant dans les études cliniques que depuis la mise sur le marché. Ils sont principalement rapportés pendant le premier mois de traitement.

globalement comparable à celle de l’AAS 325 mg/jour, indépendamment de l'âge, du sexe et de l’ethnie. En plus de l’expérience au cours des études cliniques, des effets indésirables ont étéautoriséspontanément rapportés.

CAPRIE : chez les malades traités par clopidogrel ou par AAS, la fréquence globale de saignements a été de 9,3%. La fréquence des épisodes sévères était de 1,4% sous clopidogrel et 1,6% pour l’AAS.

CURE : la fréquence des saignements majeurs dans le groupe clopidogrel + AAS était dépendante de la dose d’AAS (<100 mg : 2,6%, 100 à 200 mg : 3,5%, >200 mg : 4,9%) de même que dans le groupe placebo + AAS (<100 mg : 2,0%, 100 à 200 mg : 2,3%, >200 mg : 4,0%). Le risque de saignements (mettant en jeu le pronostic vital, majeurs, mineurs et autres) a diminué au cours de l’étude : 0-1 mois (clopidogrel : 9,6% ; placebo : 6,6%), 1–3 mois (clopidogrel : 4,5% ; placebo : 2,3%) ; 3–6 mois (clopidogrel : 3,8% ; placebo : 1,6%), 6–9 mois (clopidogrel : 3,2% ; placebo : 1,5%), 9–12 mois

les 7 jours suivant un pontage coronarien chez lesn'estmalades qui avaient arrêté leur traitement plus de

(clopidogrel : 1,9% ; placebo : 1,0%).

plus

 

Il n’a pas été constaté d’augmentation des saignements majeurs avec l’association clopidogrel + AAS dans

5 jours avant la chirurgie (4,4% clopidogrel + AAS vs 5,3% placebo + AAS). Chez les malades qui sont restés sous traitement au cours de ces 5 jours, cette fréquence a été de 9,6% pour le groupe clopidogrel + AAS et de 6,3% pour le groupe placebo +AAS.

CLARITY : une augmentation globale des saignements a été constatée dans le groupe clopidogrel + AAS (17,4%) versus placebo + AAS (12,9%). La fréquence des saignements majeurs était similaire entre les groupes (1,3% versus 1,1% respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS). Ceci était homogène dans les sous-groupes de patients définis selon les caractéristiques initiales des patients et le type de traitement fibrinolytique ou d’héparine.

COMMIT : le taux global des hémorragies majeures non cérébrales et des hémorragies cérébrales était faible et similaire dans les 2 groupes (0,6% versus 0,5% respectivement dans les groupes clopidogrel + AAS et placebo + AAS).

Les effets indésirables survenus soit pendant les études cliniques soit spontanément rapportés, sont

présentés dans le tableau ci-dessous. Leur fréquence est définie en utilisant la convention suivante :

fréquent (>1/100 à <1/10) ; peu fréquent (>1/1 000 à <1/100) ; rare (>1/10 000 à <1/1 000) ; très rare

(<1/10 000). Pour chaque classe de système d’organes, les effets indésirables sont présentés suivant un

ordre décroissant de gravité.

Ce

médicament

 

 

Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

 

Rare

 

Très rare

 

 

Affections

 

Thrombocytopénie,

Neutropénie,

Purpura thrombopénique

 

 

hématologiques et du

 

leucopénie,

y compris

thrombotique (PTT) (voir

 

 

système lymphatique

 

éosinophilie

neutropénie

rubrique 4.4), aplasie

 

 

 

 

 

 

sévère

médullaire, pancytopénie,

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocytose,

 

 

 

 

céphalée,

 

 

thrombocytopénie sévère,

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocytopénie, anémie

 

 

Affections du système

 

 

 

 

 

Maladie sérique, réactions

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

anaphylactoïdes

 

 

Affections

 

 

 

 

 

Hallucinations, confusion

 

 

psychiatriques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections du système

 

Hémorragie

 

 

Troubles du goût

 

 

nerveux

 

intracrânienne

 

 

 

 

 

 

 

 

(quelques cas dont

 

 

 

 

 

 

 

 

l’issue a été fatale

 

 

 

 

 

 

 

 

ont été rapportés),

 

plus

 

 

 

 

 

paresthésie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

étourdissement

 

 

 

 

 

 

Affections oculaires

 

Saignement

 

 

 

 

 

 

 

 

oculaire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

 

(conjonctival,

 

 

 

 

 

 

 

 

intra-oculaire,

 

 

 

 

 

 

 

 

rétinien)

 

 

 

 

 

 

Affections de l’oreille

 

 

 

Vertige

 

 

 

 

et du labyrinthe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections vasculaires

Hématome

 

 

 

 

Hémorragie grave,

 

 

médicament

 

 

 

 

hémorragie d’une plaie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

opératoire, vascularite,

 

 

 

 

 

 

 

 

hypotension

 

 

Affections respiratoires,

Epistaxis

 

 

 

 

Saignement des voies

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

respiratoires (hémoptysie,

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

hémorragie pulmonaire),

 

 

 

 

 

 

 

 

bronchospasme,

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumopathie interstitielle

 

 

Affections gastro-

Hémorragie

Ulcère gastrique et

Hémorragie

Hémorragie gastro-

 

 

intestinales

gastro-

ulcère duodénal,

rétro-

intestinale et rétro-

 

 

 

intestinale,

gastrite,

péritonéale

péritonéale à issue fatale,

 

 

 

diarrhée,

vomissement,

 

 

pancréatite, colite (dont

 

 

 

douleur

nausée,

 

 

 

colite ulcéreuse et colite

 

 

 

abdominale,

constipation,

 

 

lymphocytaire), stomatite

 

 

 

dyspepsie

flatulence

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

Insuffisance hépatique

 

 

Affections hépato-

 

 

 

 

 

 

 

biliaires

 

 

 

 

 

aiguë, hépatite, anomalie

 

 

 

 

 

 

 

 

des tests de la fonction

 

 

 

 

 

 

 

 

hépatique

 

Système classe-organe

Fréquent

Peu fréquent

Rare

 

Très rare

 

Affections de la peau et

Contusion

Rash, prurit,

 

Eruption bulleuse

 

du tissu sous-cutané

 

saignement cutané

 

(syndrome de Lyell,

 

 

 

(purpura)

 

Syndrome de

 

 

 

 

 

Stevens-Johnson, érythème

 

 

 

 

 

polymorphe), angioedème,

 

 

 

 

 

rash érythémateux, urticaire,

 

 

 

 

 

eczéma, lichen plan

 

Affections musculo-

 

 

 

Saignement musculo-

 

squelettiques,

 

 

 

articulaire (hémarthrose),

 

systémiques et osseuses

 

 

 

arthrite, arthralgie, myalgie

 

Affections du rein et

 

Hématurie

 

Glomérulonéphrite,

 

des voies urinaires

 

 

 

élévation de la

 

 

 

 

 

créatininémie

 

Troubles généraux et

Saignement

 

 

Fièvre

 

anomalies liées à

au point

 

 

 

autorisé

 

l’administration

d’injection

 

 

 

 

Investigations

 

Allongement du

plus

 

 

(examens biologiques)

 

temps de

 

 

 

 

saignement,

 

 

 

 

diminution du

 

 

 

 

nombre de

 

 

 

 

neutrophiles,

 

 

 

 

diminution du

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nombre des

 

 

 

 

 

 

plaquettes

 

 

 

 

4.9 Surdosage

n'est

 

Le surdosage peut conduire à un allongement du temps de saignement et à des complications

hémorragiques.médicamentL’instauration d’un traitement approprié doit être envisagée en cas de saignement.

Il n’existe aucun antidote connu à l’activité pharmacologique du clopidogrel. Si une correction rapide d’un temps de saignement prolongé est nécessaire, une transfusion plaquettaire peut corriger les effets du clopidogrel.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : inhibiteurs de l’agrégation plaquettaire à l’exclusion de l’héparine, code ATC : B01AC-04.

CeLe clopidogrel est une pro-drogue dont l’un des métabolites est un inhibiteur de l’agrégation plaquettaire. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 pour que soit synthétisé son métabolite actif qui inhibe l’agrégation plaquettaire. Le métabolite actif du clopidogrel inhibe de façon sélective la fixation de l’adénosine diphosphate (ADP) à son récepteur plaquettaire P2Y12, et donc l’activation du complexe GPIIb/IIIa provoquée par l’ADP, de sorte que l’agrégation plaquettaire est inhibée. Suite à cette fixation irréversible, le fonctionnement des plaquettes est modifié pour le reste de leur durée de vie (environ 7 à 10 jours) et la restauration d’une fonction plaquettaire normale correspond à la période de renouvellement des plaquettes. L’agrégation plaquettaire provoquée par d’autres agonistes

de l’ADP est également inhibée par la neutralisation de l’amplification de l’activation plaquettaire par l’ADP libéré.

Le métabolite actif étant synthétisé par les enzymes du cytochrome P450, dont certaines sont polymorphes ou inhibées par d’autres médicaments, tous les patients n’auront pas une inhibition plaquettaire adaptée.

L'administration répétée de 75 mg par jour s'est traduite par une inhibition importante de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP à partir du 1er jour de traitement ; cette inhibition augmente progressivement pour atteindre un plateau d'équilibre entre le 3ème et le 7ème jour. A l'état d'équilibre, la dose quotidienne de 75 mg par jour a permis d'obtenir un taux moyen d'inhibition de 40% à 60%. L'agrégation plaquettaire et le temps de saignement sont revenus progressivement à leurs valeurs initiales, généralement dans les

5 jours après l'arrêt du traitement.

 

 

autorisé

Infarctus du myocarde (IDM) récent, accident vasculaire cérébral récent ou artériopathie oblitérante des

membres inférieurs établie

plus

 

La tolérance et l’efficacité du clopidogrel ont été évaluées au cours de 4 études menées en double-aveugle chez plus de 80 000 patients : l’étude CAPRIE qui a comparé le clopidogrel à l’AAS et les études CURE, CLARITY et COMMIT qui ont comparé le clopidogrel à un placebo, les 2 médicaments étant administrés en association à l’AAS et à d’autres traitements conventionnels.

L'étude CAPRIE a inclus 19 185 malades ayant une localisation d’athérothrombose qui s’est manifestée par un infarctus du myocarde récent (< 35 jours),n'estun accident vasculaire cérébral ischémique récent (entre 7 jours et 6 mois) ou une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) établie. Les malades ont été répartis de façon aléatoire dans les deux groupes de traitement : clopidogrel à raison de 75 mg/jour ou AAS à raison de 325 mg/jour et ils ont été suivis pendant 1 à 3 ans. Dans le sous-groupe des malades inclus pour infarctus du myocarde, la plupart ont reçu de l’AAS pendant les tout premiers jours suivant la phase aiguë d’infarctus du myocarde.

décès d'origine vasculaire) par rapport à l’AAS. Dans l’analyse en intention de traiter, 939 événements ont été observés dans le groupe sous clopidogrel et 1 020 événements dans le groupe sous AAS (réduction du risque relatif (RRR) 8,7%, [95% IC : 0,2 à 16,4 ; p=0,045). Ceci permet, par rapport à l’AAS, d’éviter chez 10 patients supplémentaires (IC : 0 à 20), sur 1 000 traités pendant 2 ans, la survenue d’un nouvel événement ischémique. L’analyse de la mortalité totale (critère secondaire) ne montre aucune différence significative entre le clopidogrel (5,8%) et l’AAS (6,0%).

Le clopidogrelmédicamenta réduit de façon significative la fréquence de survenue de nouveaux accidents ischémiques (critère d'évaluation combinant l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral ischémique et le

Dans une analyse en sous-groupe par événement qualifiant (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral ischémique, artériopathie oblitérante des membres inférieurs), le bénéfice est apparu plus important (atteignant une significativité statistique de p=0,003) chez les malades inclus pour une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (plus particulièrement chez ceux qui avaient aussi un antécédent d’infarctus du myocarde) (RRR=23,7% ; IC : 8,9 à 36,2) et plus faible (non significativement

Cedifférent de l’AAS) chez les malades inclus pour accident vasculaire cérébral (RRR=7,3% ; IC : -5,7 à 18,7 [p=0,258]). Chez les malades qui ont été inclus dans l’étude avec comme seul critère un infarctus du myocarde récent, le résultat sous clopidogrel était numériquement inférieur, mais non statistiquement différent de celui sous AAS (RRR=- 4,0% ; IC : -22,5 à 11,7 [p=0,639]). De plus, une analyse en sous-groupe par âge a suggéré que le bénéfice du clopidogrel chez les malades de plus de 75 ans était inférieur à celui observé chez les malades âgés de 75 ans ou moins.

Puisque l’étude CAPRIE n’a pas été conçue pour avoir la puissance statistique nécessaire pour évaluer l’efficacité dans chacun des sous-groupes, il n’est pas évident que les différences observées dans la réduction du risque relatif en fonction de l’événement qualifiant soient réelles ou le résultat du hasard.

Syndrome coronaire aigu

L'étude CURE a inclus 12 562 patients ayant un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q) et se présentant dans les 24 heures suivant le début du plus récent épisode d'angor ou de symptômes en rapport avec une ischémie. Les

patients devaient avoir des modifications ECG compatibles avec un nouvel épisode ischémique ou des enzymes cardiaques élevées ou des troponines I ou T supérieures à au moins deux fois la limite supérieure

durée allant jusqu'à 1 an. Dans CURE, 823 patients (6,6%) ont été traités de façon concomitanteautorisépar des anti GPIIb-IIIa. Un traitement par héparine a été administré chez plus de 90% des patients et le risque

de la normale. Les malades ont reçu de façon aléatoire du clopidogrel (dose de charge de 300 mg suivie par 75 mg par jour, N=6 259) ou du placebo (N=6 303), les deux groupes recevant en association de l'AAS (75 à 325 mg par jour) et d’autres traitements standards. Les patients ont été traités pendant une

relatif de saignement entre le clopidogrel et le placebo n’a pas été significativement influencé par le traitement concomitant par héparine.

Le nombre de patients présentant un des composants du critère du jugement principal [décès cardiovasculaire (CV), infarctus du myocarde (IDM) ou accident vasculairepluscérébral] a été de 582 (9,3%)

dans le groupe traité par clopidogrel et de 719 (11,4%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant

à une réduction du risque relatif (RRR) de 20% (IC à 95% : 10%-28%, p=0,00009) en faveur du groupe

traité par le clopidogrel (RRR de 17% chez les patients traités de façon conservatrice, de 29% lorsqu’ils

bénéficiaient d’une angioplastie coronaire avec ou sans pose de stent et de 10% lorsqu’ils bénéficiaient d’un pontage coronarien). De nouveaux événementsn'estcardiovasculaires (critère principal) ont été évités

avec une réduction du risque relatif de 22% (IC : 8,6 - 33,4), 32% (IC : 12,8 - 46,4), 4% (IC : -26,9 - 26,7), 6% (IC : -33,5 - 34,3) et 14% (IC : -31,6 - 44,2) durant les intervalles respectifs suivants : 0-1 mois,

1-3 mois, 3-6 mois, 6-9 mois et 9-12 mois. Ainsi, au-delà de 3 mois de traitement, le bénéfice observé dans le groupe clopidogrel + AAS n’a pas augmenté alors que le risque hémorragique persistait (voir rubrique 4.4).

IC : 6,5%-28,3%).

L’utilisationmédicamentdu clopidogrel dans CURE a été associée à une diminution du recours au traitement thrombolytique (RRR=43,3% ; IC : 24,3%-57,5%) et aux anti GPIIb-IIIa (RRR=18,2% ;

Le nombre de patients présentant un des composants du co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire) a été de 1 035 (16,5%) dans le groupe traité par le clopidogrel et de 1 187 (18,8%) dans le groupe traité par le placebo, correspondant à une réduction du risque relatif de 14% (IC à 95% : 6%- 21%, p=0,0005) en faveur du groupe traité par le clopidogrel. Ce bénéfice était surtout lié à la réduction statistiquement significative de l’incidence des infarctus du myocarde [287 (4,6%) dans le groupe traité par le clopidogrel et 363 (5,8%) dans le groupe placebo]. Il n’a pas été observé d’effet sur la fréquence des réhospitalisations pour angor instable.

Les résultats obtenus sur des populations de patients présentant des caractéristiques différentes (tel que angor instable ou IDM sans onde Q, niveau de risque faible à élevé, diabète, nécessité d'une

Cerevascularisation, âge, sexe, etc…) ont été cohérents avec les résultats de l'analyse principale. En particulier, dans une analyse post-hoc portant sur 2 172 patients (soit 17% de la population totale de l’étude CURE) ayant bénéficié d’une pose de stent (Stent-CURE), les données ont montré une réduction significative du risque relatif de 26,2% en faveur du clopidogrel comparé au placebo sur le critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral), ainsi qu’une réduction significative du risque relatif de 23,9% sur le co-critère de jugement principal (décès CV, IDM, accident vasculaire cérébral ou ischémie réfractaire). Par ailleurs, le profil de tolérance du clopidogrel dans ce sous-groupe de patients n’a pas soulevé de problème particulier. Ainsi, les résultats de ce sous-groupe sont cohérents avec les résultats de l’ensemble de l’étude.

Le bénéfice observé avec le clopidogrel a été indépendant des autres traitements à visée cardiovasculaire administrés en phase aiguë ou au long cours (tels que héparine / HBPM, anti GPIIb-IIIa, hypolipémiants, bêtabloquants et IEC). L'efficacité du clopidogrel a été observée indépendamment de la dose d'aspirine (75 à 325 mg par jour).

Chez les patients ayant un IDM aigu avec sus-décalage du segment ST, la tolérance et l’efficacité du

clopidogrel ont été évaluées dans 2 études randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo : CLARITY et COMMIT.

agent fibrinolytique et, si indiqué, une héparine. Les patients ont été suivis pendantautorisé30 jours. Le critère principal d’évaluation était défini par la survenue du critère combiné associant l’occlusion de l’artère

L’étude CLARITY a inclus 3 491 patients se présentant dans les 12 premières heures d’un IDM avec

sus-décalage du segment ST et pour lesquels un traitement thrombolytique était programmé. Les patients

ont reçu du clopidogrel (dose de charge de 300 mg puis 75 mg/jour, n=1752) ou un placebo (n=1739), en association pour les 2 groupes à l’AAS (150 à 325 mg en dose de charge puis 75 à 162 mg/jour), à un

responsable de l’infarctus vue à la coronarographie réalisée avant la sortie de l’hôpital, le décès ou la récidive d’un IDM avant la coronarographie. Pour les patients n’ayant pas eu de coronarographie, le critère principal d’évaluation était le décès ou une récidive d’IDM avant le 8ème jour ou avant la sortie de l’hôpital. Dans la population de l’étude, 19,7% des patients inclus étaient des femmes et 29,2% des

patients avaient 65 ans ou plus. Au total, 99,7% des patients ont reçu des fibrinolytiques (spécifiques de la

fibrine : 68,7%, non spécifiques de la fibrine : 31,1%), 89,5% une héparine, 78,7% des bêtabloquants,

54,7% des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et 63% des statines.

 

plus

Quinze pourcent (15,0%) des patients du groupe clopidogrel et 21,7% du groupe placebo ont présenté un

n'est

 

évènement du critère principal ce qui représente une réduction du risque absolu de 6,7% et une réduction des odds de 36% en faveur du clopidogrel (IC 95% : 24-47% ; p<0,001), essentiellement due à une diminution du taux d’occlusion de l’artère responsable de l’infarctus. Ce bénéfice était homogène dans les sous-groupes pré-spécifiés incluant l’âge et le sexe des patients, la localisation de l’infarctus et le type de

fibrinolytiquemédicamentou d’héparine utilisé.

L’étude COMMIT a été menée selon un plan factoriel 2x2 et a inclus 45 852 patients présentant une suspicion d’IDM, dans les 24 heures après le début des symptômes associés à des anomalies à l’ECG (sus-décalage du segment ST, sous-décalage du segment ST ou bloc de branche gauche). Les patients ont reçu du clopidogrel (75 mg/jour, n=22 961) ou un placebo (n=22 891) en association à l’AAS

(162 mg/jour) pendant 28 jours ou jusqu’à la sortie de l’hôpital. Les 2 critères principaux d’évaluation étaient les décès de toutes causes et la 1ère survenue d’un évènement du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès. Dans la population de l’étude 27,8% des patients inclus étaient des femmes, 58,4% des patients avaient 60 ans ou plus (26% avaient 70 ans ou plus) et 54,5% des patients ont reçu un traitement fibrinolytique.

Le clopidogrel a réduit significativement le risque relatif de décès toutes causes de 7% (p=0,029) et le risque relatif du critère combiné associant récidive d’infarctus, accident vasculaire cérébral ou décès de 9% (p=0,002), ce qui représente une réduction du risque absolu de 0,5% et 0,9% respectivement. Ce

Cebénéfice était homogène quel que soit l’âge, le sexe et la présence ou non d’un traitement fibrinolytique et ce bénéfice a été observé dès les premières 24 heures.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le clopidogrel est rapidement absorbé après administration orale d’une dose unique ou de doses répétées de 75 mg/jour. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de clopidogrel inchangé (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après administration orale d’une dose unique de 75 mg) sont obtenues environ 45 minutes

après administration. Les données d'élimination urinaire des métabolites de clopidogrel indiquent que le taux d'absorption est au moins égal à 50%.

Distribution

In vitro, le clopidogrel et son principal métabolite circulant (inactif) se lient de façon réversible aux protéines plasmatiques humaines (taux de liaison respectifs de 98% et de 94%). Cette liaison aux protéines n'est pas saturable in vitro sur une large gamme de concentrations.

Métabolisme

Le clopidogrel subit une biotransformation importante au niveau hépatique.

In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon 2 principales voies métaboliques : la première par le biais des estérases, conduisant à une hydrolyse en dérivé acide carboxylique inactif (correspondant à 85% des métabolites circulants), et la deuxième par le biais des cytochromes P450. Le clopidogrel est d’abord

transformé en métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. La deuxième étape est une transformation de ce

métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel en métabolite actif, un dérivé thiol du clopidogrel. In vitro,

cette voie métabolique passe par les CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 et CYP2B6. Le métabolite actif thiol,

qui a été isolé in vitro, se fixe rapidement et de façon irréversible aux récepteurs plaquettaires, inhibant

ainsi l’agrégation plaquettaire.

plus

autorisé

 

Elimination

Après l'administration par voie orale d'une dose de clopidogrel marqué au 14C chez l'homme, 50% environ de la dose sont éliminés dans les urines et 46% environ dans les selles au cours des 120 heures qui suivent l'administration. Après l’administration par voie oralen'estd’une dose unique de 75 mg de clopidogrel, la demi-vie d’élimination du clopidogrel est de 6 heures environ. La demi-vie d'élimination du principal métabolite circulant (inactif) a été de 8 heures tant après administration d'une dose unique qu'après administration réitérée.

Pharmacogénétique

Plusieurs enzymes polymorphes du cytochrome P450 activent le clopidogrel. Le CYP2C19 est impliqué dans la synthèse à la fois du métabolite actif et du métabolite intermédiaire 2-oxo-clopidogrel. Selon des études d’agrégation plaquettaire réalisées ex-vivo, les propriétés pharmacocinétiques et antiagrégantes du métabolite actif du clopidogrel diffèrent selon le génotype du CYP2C19. L’allèle CYP2C19*1 correspond à un métabolisme fonctionnel complet tandis que les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 correspondent à un métabolisme réduit. Les allèles CYP2C19*2 et CYP2C19*3 représentent 85% des allèles à fonction réduite chez les sujets de race blanche et 99% chez les sujets asiatiques. Les autres allèles associés à un métabolisme réduit sont notamment les CYP2C19*4, *5, *6, *7 et *8, mais ils sont moins fréquents dans la population générale. Les fréquences publiées des principaux phénotypes et génotypes du CYP2C19 sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Fréquence des phénotypes et génotypes du CYP2C19

 

 

 

 

Fréquence (%)

 

 

 

médicament

Sujets de race

 

 

 

 

blanche

Sujets de race noire

Sujets chinois

 

 

(n=1356)

(n=966)

(n=573)

 

 

Métabolisme important : CYP2C19*1/*1

 

Métabolisme intermédiaire : CYP2C19*1/*2 ou

Ce

*1/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

Métabolisme faible : CYP2C19*2/*2, *2/*3 ou

 

 

*3/*3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A ce jour, l’impact du génotype du CYP2C19 sur les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel a été évalué chez 227 sujets dans 7 études. Une réduction du métabolisme du CYP2C19 chez les métaboliseurs intermédiaires et lents a entraîné une diminution de la Cmax et de l’aire sous la courbe du métabolite actif de 30 à 50%, après une dose de charge de 300 ou de 600 mg et des doses de maintenance de 75 mg. Cette plus faible exposition au métabolite actif entraîne une plus faible inhibition de l’agrégation plaquettaire ou une augmentation de la réactivité plaquettaire résiduelle. A ce jour, une

évaluer la réponse, mais est généralement supérieure à 30%.

réduction des réponses antiplaquettaires induites par le clopidogrel a été décrite chez les métaboliseurs intermédiaires et lents dans 21 études incluant 4 520 sujets. La différence relative dansautoriséla réponse antiplaquettaire entre les groupes de génotypes varie en fonction des études, selon la méthode utilisée pour

Les résultats de l’association entre le génotype du CYP2C19 et le traitement par clopidogrel ont été évalués dans 2 analyses post-hoc d’essais cliniques (sous-études de CLARITY [n=465] et de TRITON- TIMI 38 [n=1 477]) et dans 5 études de cohorte (total n=6 489). Dans CLARITY et dans une des études de cohorte (n=765 ; Trenk), le taux d’événements cardiovasculaires n’a pas différé selon le génotype. Dans l’étude TRITON-TIMI 38 et dans 3 des études de cohorte (n=3 516 ; Collet, Sibbing, Giusti), les patients avec une métabolisation réduite (métaboliseurs intermédiaires ou lents) ont eu un taux d’événements cardiovasculaires supérieur (décès, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) ou de thrombose de stent, par rapport aux métaboliseurs rapides. Dans la 5ème étude de cohorte (n=2 208 ; Simon), l’augmentation du taux d’événements n’a été observée que chez les métaboliseurs lents.

Des variantes génétiques d’autres enzymes du cytochrome P450 pourraientplusavoir des effets sur la biotransformation du clopidogrel en métabolite actif.

Un test pharmacogénétique peut permettre de déterminer les génotypes associés à une variabilité de l’activité du CYP2C19.

Populations particulières

Race médicament

 

Les propriétés pharmacocinétiques du métabolite actif du clopidogrel ne sont pas connues chez ces

populations particulières.

n'est

Chez l’insuffisant rénal

Après une administration réitérée de 75 mg/jour, chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine entre 5 et 15 ml/min), l'inhibition de l'agrégation plaquettaire induite par l'ADP a été plus faible (25%) que celle observée chez les sujets sains, cependant, l'allongement du temps de saignement a été similaire à l'allongement constaté chez les sujets sains ayant reçu 75 mg de clopidogrel par jour. De plus, la tolérance clinique a été bonne chez tous les patients.

Chez l’insuffisant hépatique

Après l’administration de doses répétées de 75 mg par jour de clopidogrel pendant 10 jours chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, l’inhibition de l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP a été similaire à celle observée chez les sujets sains. L’allongement du temps de saignement moyen a également été similaire dans les 2 groupes.

CeLa prévalence des différents allèles du CYP2C19 à l’origine d’un métabolisme intermédiaire et faible varie en fonction de la race (voir Pharmacogénétique). Les données de la littérature permettant d’évaluer les conséquences cliniques en fonction du génotype du CYP2C19 dans la population asiatique sont limitées.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets les plus fréquemment observés lors des essais non cliniques réalisés chez le rat et le babouin ont été des modifications hépatiques. Celles-ci se sont produites à des doses représentant une exposition au

moins 25 fois supérieure à celle observée chez l’homme recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour et

ont été la conséquence de l’effet sur les enzymes du métabolisme hépatique. Aucun effet sur les enzymes

du métabolisme hépatique n’a été observé chez l’homme recevant du clopidogrel à la dose thérapeutique.

 

autorisé

A des doses très importantes, une mauvaise tolérance gastrique du clopidogrel (gastrites, érosions

gastriques et/ou vomissements) a aussi été rapportée chez le rat et le babouin.

 

Aucun effet cancérigène n'a été relevé lors de l'administration du clopidogrel à des souris pendant

78 semaines et à des rats pendant 104 semaines à des doses allant jusqu'à 77 mg/kg/jour (représentant au moins 25 fois l’exposition chez un être humain recevant une dose thérapeutique de 75 mg/jour).

Le clopidogrel a été testé dans des études de génotoxicité in vitro et in vivo et n’a pas montré d’activité génotoxique.

Le clopidogrel n'a exercé aucune incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles et n'a présenté de

tératogénicité ni chez le rat ni chez le lapin. Administré à des rats en période de lactation, le clopidogrel a

été responsable d’un léger retard dans le développement de la progéniture. Des études de

pharmacocinétique spécifique réalisées avec du clopidogrel radiomarqué ont montré que la molécule mère

ou ses métabolites étaient excrétés dans le lait. En conséquence, un effet direct (légère toxicité) ou indirect

(goût peu agréable) ne peut être exclu.

n'est

plus

 

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

 

6.1

Liste des excipients

 

Noyau :

 

 

 

 

Mannitol (E421)

 

 

 

Macrogol 6000

 

 

 

Cellulose microcristalline

 

 

 

Huile de ricin hydrogénée

 

 

 

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

 

Enrobage :

 

 

 

Hypromellose (E464)

 

 

 

Lactose

 

 

 

Triacétine (E1518)

 

 

 

Dioxyde de titane (E171)

 

 

 

Oxyde ferrique rouge (E172)

 

 

Agentmédicamentpolissant :

 

 

 

Cire de carnauba

 

 

6.2

Incompatibilités

 

 

Ce

 

 

 

Sans objet.

6.3 Durée de conservation
3 ans.
6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en aluminium pour délivrance à l’unité et emballées en boîtes de carton, contenant 4x1, 30x1 et 100x1 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

EU/1/08/464/015 - Boîte de 4x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées tout aluminium pour délivrance à l’unité

6.6. Précautions particulières d’élimination

 

 

 

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

 

 

 

autorisé

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

 

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

 

plus

 

Uxbridge Business Park

 

 

Sanderson Road

 

 

 

 

 

Uxbridge UB8 1DH

 

 

 

Royaume-Uni

 

 

 

8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

 

médicament

n'est

 

 

EU/1/08/464/016 - Boîte de 30x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées tout aluminium pour délivrance à l’unité

EU/1/08/464/017 - Boîte de 100x1 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées tout aluminium pour délivrance à l’unité

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de la première autorisation : 16 Juillet 2008

Ce10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) : http://www.emea.europa.eu/

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