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Cystadane (betaine anhydrous) – Résumé des caractéristiques du produit - A16AA06

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentCystadane
Code ATCA16AA06
Substancebetaine anhydrous
FabricantOrphan Europe S.A.R.L.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Cystadane 1 g poudre orale

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

1 g de poudre contient 1 g de bétaïne anhydre.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre orale

Poudre cristalline fluide blanche.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement adjuvant de l’homocystinurie, avec déficiences ou anomalies au niveau de :

la cystathionine bêta-synthase (CBS),

la 5,10-méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR),

la cobalamine, cofacteur du métabolisme (cbl).

Cystadane doit être utilisé en complément des autres traitements tels que la vitamine B6 (pyridoxine), la vitamine B12 (cobalamine), l’acide folique et un régime spécifique.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Cystadane doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des patients souffrant d’homocystinurie.

Posologie

Enfants et adultes

La dose journalière totale recommandée est de 100 mg/kg/jour répartis en 2 prises quotidiennes. Cependant, la dose peut être augmentée individuellement en fonction des concentrations plasmatiques d’homocystéine et de méthionine. Chez certains patients, des doses supérieures à 200 mg/kg/jour ont été nécessaires pour atteindre les objectifs thérapeutiques. Des précautions doivent être prises lors de l’augmentation des doses chez les patients présentant un déficit en CBS en raison du risque d’hyperméthioninémie. Les concentrations en méthionine doivent être étroitement surveillées chez ces patients.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique ou rénale

L’expérience du traitement par la bétaïne anhydre chez les patients présentant une insuffisance rénale ou une stéato-hépatite non alcoolique n’a pas mis en évidence la nécessité d’adapter le schéma posologique de Cystadane.

Mode d’administration

Il convient d’agiter doucement le flacon avant ouverture. Trois cuillères-mesure sont fournies ; elles délivrent 100 mg, 150 mg ou bien 1 g de bétaïne anhydre. Il est recommandé de prélever dans le flacon une cuillère-mesure pleine puis d’araser la surface à l’aide d’une surface plane telle que la lame d’un couteau. Cela permet d’obtenir les doses suivantes : 100 mg pour la petite mesure, 150 mg pour la mesure intermédiaire et 1 g de bétaïne anhydre pour la grande mesure.

La poudre doit être mélangée à de l’eau, un jus de fruits, du lait, à une préparation pour nourrissons ou à des aliments, jusqu’à complète dissolution et immédiatement avalée après mélange.

Suivi thérapeutique

L’objectif du traitement est de maintenir les concentrations plasmatiques de l’homocystéine totale à un niveau inférieur à 15 µM ou aussi bas que possible. L’équilibre est généralement obtenu en un mois.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des cas peu fréquents d’œdème cérébral sévère associé à une hyperméthioninémie ont été décrits lors d’un traitement par bétaïne anhydre chez des patients présentant un déficit en CBS (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement a entraîné une guérison complète.

-Les concentrations plasmatiques en méthionine doivent être maintenues en dessous de 1000 µM. Il est recommandé de mesurer les concentrations plasmatiques en méthionine au début du traitement puis environ tous les ans ou tous les deux ans par la suite. Si la méthionine dépasse, en particulier, le premier seuil de sécurité de 700 µmol/L, le patient doit être surveillé plus fréquemment et son observance alimentaire doit être vérifiée. Afin de réduire les concentrations en méthionine, une modification du régime alimentaire et une réduction de la dose de Cystadane, ou une interruption temporaire du traitement par Cystadane, doivent être envisagées.

-En cas d’apparition de symptômes d’œdème cérébral, tels que des céphalées matinales avec vomissements et/ou troubles de la vision, les concentrations plasmatiques en méthionine et l’observance du régime doivent être contrôlées et le traitement par Cystadane doit être interrompu.

-Si des symptômes d’œdème cérébral réapparaissent après la réintroduction du traitement, le traitement par la bétaïne anhydre doit être arrêté jusqu’à nouvel avis.

Pour diminuer le risque d’interactions médicamenteuses potentielles, il est conseillé d’attendre 30 minutes entre la prise de bétaïne anhydre et celle de mélanges d’acides aminés et/ou de médicaments contenant de la vigabatrine ou des analogues du GABA (voir rubrique 4.5).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

Les données in vitro laissent penser que la bétaïne anhydre pourrait interagir avec les mélanges d’acides aminés et les médicaments contenant de la vigabatrine ou des analogues du GABA.

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Grossesse

L'utilisation de la bétaïne au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun événement indésirable de la bétaïne anhydre sur la grossesse ou sur la santé du fœtus / nouveau-né. À ce jour, il n'existe aucune autre donnée épidémiologique pertinente. Aucune étude de reproduction n’a été effectuée chez l’animal. Pendant la grossesse, l’administration de bétaïne anhydre en complément de la pyridoxine, de l’acide folique, d’un anticoagulant et d’un régime, sous surveillance étroite de l’homocystéine plasmatique, serait compatible avec une évolution favorable pour la mère et le fœtus. Toutefois, Cystadane ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si la bétaïne anhydre est excrétée dans le lait maternel (bien que son précurseur métabolique, la choline, soit retrouvé dans le lait maternel à des concentrations élevées). En l’absence de données, Cystadane doit être administré avec précaution aux femmes qui allaitent.

Fécondité

Aucune donnée disponible.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Cystadane n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

En général, les effets indésirables observés avec un traitement par bétaïne anhydre ne sont pas graves et concernent principalement le système gastro-intestinal. Des troubles gastro-intestinaux tels que diarrhée, glossite, nausées, gêne de l’estomac, vomissements et troubles dentaires peuvent survenir de manière peu fréquente.

L‘effet indésirable le plus fréquemment rapporté durant le traitement est une augmentation de la méthionine sanguine. Une guérison complète a été observée après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés sont énumérés ci-après, par classe de systèmes d’organe et par fréquence.

Les fréquences sont définies ainsi : très fréquent (> 1/10), fréquent (> 1/100, < 1/10), peu fréquent

(> 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Troubles du métabolisme et de la

Peu fréquent : anorexie

nutrition

 

Affections psychiatriques

Peu fréquent : agitation, irritabilité

Affections du système nerveux

Peu fréquent : œdème cérébral*

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent : diarrhée, glossite, nausées, inconfort

 

gastrique, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-

Peu fréquent : alopécie, urticaire, odeur corporelle

cutané

désagréable

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent : incontinence urinaire

Investigations

Très fréquent : élévation de la méthionine sanguine*

Description de certains effets indésirables

*Des cas peu fréquents d’œdème cérébral sévère et d’hyperméthioninémie ont été décrits chez des patients avec CBS, dans les 2 semaines à 6 mois suivant l’instauration d’un traitement par bétaïne anhydre. L’arrêt du traitement a entraîné une guérison complète.

Les symptômes d’œdème cérébral incluent des céphalées matinales avec vomissements et/ou modifications de la vision.

Des élévations importantes des concentrations plasmatiques en méthionine dans un intervalle de 1000 à 3000 µM ont été observées chez ces patients. L’œdème cérébral ayant été également décrit chez les patients souffrant d’hyperméthioninémie, une hypothèse a été émise selon laquelle l’hyperméthioninémie secondaire due à un traitement par bétaïne anhydre serait un mécanisme d’action possible.

Voir la rubrique 4.4 pour les recommandations spécifiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Autres produits à visée digestive et métabolique, code ATC : A16A A06.

Mécanisme d’action

Il a été montré que la bétaïne anhydre abaissait les concentrations plasmatiques de l’homocystéine dans les trois types d’homocystinurie, soit un déficit en CBS, un déficit en MTHFR ou une anomalie relative à la cbl. L’ampleur de cet effet était dépendante du degré absolu de l’hyperhomocystéinémie et était plus importante dans les hyperhomocystéinémies graves.

Effets pharmacodynamiques

La bétaïne anhydre agit comme donneur de groupe méthyle dans la reméthylation de l’homocystéine en méthionine chez les patients atteints d’homocystinurie. Il en résulte que les concentrations plasmatiques de l’homocystéine devraient diminuer de 20 à 30 % chez ces patients, comparativement aux concentrations prétraitement.

Il a également été montré que la bétaïne anhydre augmente les concentrations plasmatiques de la méthionine et de la S-adénosyl méthionine (SAM) chez les patients ayant un déficit en MTHFR et des anomalies liées à la cbl. Chez les patients ayant un déficit en CBS sans restriction alimentaire de méthionine, une accumulation excessive de la méthionine a été observée.

Une supplémentation en bétaïne anhydre a montré une amélioration des anomalies métaboliques du liquide céphalorachidien chez les patients atteints d’homocystinurie.

Efficacité et sécurité clinique

Les concentrations plasmatiques élevées de l’homocystéine sont associées à des événements cardiovasculaires tels que thrombose, une ostéoporose, des anomalies du squelette et une luxation du cristallin. Dans les études observationnelles, les médecins traitants ont décrit une amélioration clinique (au niveau cardiovasculaire et du neurodéveloppement) chez environ 75 % des patients sous bétaïne anhydre. La plupart de ces patients recevait également d’autres traitements comme la vitamine B6 (pyridoxine), la vitamine B12 (cobalamine) et de l’acide folique avec des réponses biochimiques variables. Dans la plupart des cas, l’ajout de bétaïne anhydre a engendré une meilleure réduction de la concentration plasmatique de l’homocystéine. En raison de la nature multiple du traitement (diététique, pharmacologique, d’appoint) chez ces patients, il est possible qu’il puisse y avoir un facteur de surestimation des effets cliniques du traitement par la bétaïne anhydre. La détection tardive de l’homocystinurie dans les cas symptomatiques est responsable d’une morbidité résiduelle liée aux lésions irréversibles du tissu conjonctif (ophtalmologique, squelettique) ne pouvant pas être corrigées par un traitement supplémentaire. Les données cliniques disponibles ne permettent pas de corréler la posologie et l’efficacité clinique. Il n’y a aucun signe d’apparition d’accoutumance.

Dans quelques cas, des concentrations plasmatiques de méthionine accrues ont été associées à un œdème cérébral (voir rubriques 4.4 et 4.8).

La surveillance de la concentration plasmatique de l’homocystéine a démontré que la bétaïne anhydre commençait à agir au bout de plusieurs jours et que l’état d’équilibre de la réponse était obtenu en un mois.

Population pédiatrique

Chez les enfants de moins de 10 ans, la posologie efficace habituelle est de 100 mg/kg/jour, répartis en 2 prises quotidiennes ; l’augmentation de la fréquence au-delà de deux prises par jour et/ou de la dose au-dessus de 150 mg/kg/jour n’améliore pas l’effet de diminution du taux d’homocystéine.

La surveillance des concentrations plasmatiques de bétaïne ne permet pas d’évaluer l’efficacité du traitement car ces concentrations ne correspondent pas directement au flux de la voie cytosolique de la bétaïne-homocystéine méthyl transférase.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les données pharmacocinétiques des patients atteints d’homocystinurie sous supplémentation en bétaïne anhydre au long cours sont très similaires à celles obtenues chez les volontaires sains. Ceci démontre que les différences de la cinétique de la bétaïne anhydre sont le plus probablement dues à une déficience en bétaïne anhydre dans les homocystinuries non traitées et ne sont significatives que lors du traitement initial.

Absorption

La biodisponibilité absolue de la bétaïne anhydre n’a pas été déterminée. Chez des adultes volontaires sains (âgés de 21 à 49 ans), après une dose orale unique de bétaïne anhydre

(50 mg/kg), l’absorption a été rapide (tmax = 0,9 ± 0,3 heures et Cmax = 0,9 ± 0,2 mM).

Après administration de doses répétées de 100 mg/kg/jour pendant 5 jours, la cinétique d’absorption n’a pas changé.

Distribution

La bétaïne anhydre a été rapidement distribuée dans un volume relativement important (V/F =

1,3 l/kg).

Après administration de doses répétées de 100 mg/kg/jour pendant 5 jours, la demi-vie de distribution a été significativement prolongée (jusqu’à 36 h), signe d’un transport saturable et de processus de redistribution.

Biotransformation

La bétaïne anhydre est un donneur de groupement méthyle.

Élimination

Avec une vitesse d’élimination lente (demi-vie moyenne = 14 h, clairance totale moyenne de l’organisme, CL/F, = 84 ml/h/kg), la clairance rénale est négligeable (5 % de la clairance totale de l’organisme), en supposant une biodisponibilité de 100 %.

5.3Données de sécurité préclinique

À fortes doses, un effet dépresseur du SNC et une irritation du tractus gastro-intestinal ont été observés chez des rats. Aucune étude à long terme de cancérogenèse et de toxicité sur la reproduction n’a été réalisée avec la bétaïne anhydre. Une batterie de tests standards de génotoxicité n’a mis en évidence aucun risque particulier pour l’homme.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Aucun.

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

Flacon non ouvert : 3 ans

Après ouverture : 3 mois.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

Pour les conditions de conservation du médicament après première ouverture, voir la rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacons en PEHD munis d’une fermeture de sécurité enfant.

Chaque conditionnement contient 1 flacon avec 180 g de poudre et trois cuillères-mesure.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Orphan Europe SARL

Immeuble “Le Wilson”

70, Avenue du General de Gaulle F-92 800 Puteaux

France

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/06/379/001

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 15 février 2007

Date de dernier renouvellement: 21 novembre 2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site web de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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