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Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Résumé des caractéristiques du produit - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentDafiro HCT
Code ATCC09DX01
Substanceamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
FabricantNovartis Europharm Limited

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’amlodipine (sous forme de bésylate d’amlodipine), 160 mg de valsartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’amlodipine (sous forme de bésylate d’amlodipine), 160 mg de valsartan et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’amlodipine (sous forme de bésylate d’amlodipine), 160 mg de valsartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’amlodipine (sous forme de bésylate d’amlodipine), 160 mg de valsartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’amlodipine (sous forme de bésylate d’amlodipine), 320 mg de valsartan et 25 mg d’hydrochlorothiazide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Comprimés ovaloïdes, biconvexes, de couleur blanche et à bords biseautés portant l’inscription « NVR » sur une face et « VCL » sur l’autre face.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Comprimés ovaloïdes, biconvexes, de couleur jaune clair et à bords biseautés portant l’inscription

« NVR » sur une face et « VDL » sur l’autre face.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

Comprimés ovaloïdes, biconvexes, de couleur jaune et à bords biseautés portant l’inscription « NVR » sur une face et « VEL » sur l’autre face.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

Comprimés ovaloïdes, biconvexes, de couleur jaune-brun et à bords biseautés portant l’inscription « NVR » sur une face et « VHL » sur l’autre face.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimés pelliculés

Comprimés ovaloïdes, biconvexes, de couleur jaune-brun et à bords biseautés portant l’inscription « NVR » sur une face et « VFL » sur l’autre face.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle en tant que traitement de substitution chez les patients adultes dont la pression artérielle est suffisamment contrôlée par l’association de l’amlodipine, du valsartan et de l’hydrochlorothiazide (HCTZ), pris soit sous forme de trois composants seuls soit sous forme d’un composant double et d’un composant seul.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée de Dafiro HCT est d’un comprimé par jour, à prendre de préférence le matin.

Avant de passer à Dafiro HCT les patients doivent être contrôlés par des doses stables de monothérapies prises en même temps. La dose de Dafiro HCT doit être basée sur les doses des composants individuels de l’association au moment du passage à Dafiro HCT.

La dose maximale recommandée de Dafiro HCT est 10 mg/320 mg/25 mg.

Populations particulières Altération de la fonction rénale

Du fait du composant hydrochlorothiazide, l’utilisation de Dafiro HCT est contre-indiquée chez les patients présentant une anurie (voir rubrique 4.3) et chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire (DFG) < 30 ml/min/1,73 m²) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Altération de la fonction hépatique

Du fait du composant valsartan, Dafiro HCT est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.3). Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée de valsartan est de 80 mg, et par conséquent Dafiro HCT n’est pas adapté à ce groupe de patients (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2). Les recommandations de posologie de l’amlodipine n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée. Lors du passage à Dafiro HCT chez les patients hypertendus éligibles (voir rubrique 4.1) présentant une altération de la fonction hépatique, la plus faible dose d’amlodipine disponible dans une association doit être utilisée.Dafiro HCT

Insuffisance cardiaque et coronaropathies

Les données concernant l’utilisation de Dafiro HCT chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des coronaropathies sont limitées, notamment en cas d’utilisation de la dose maximale.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des coronaropathies, notamment en cas d’utilisation de la dose maximale de Dafiro HCT,

10 mg/320 mg/25 mg.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Des mesures de précaution, comprenant des contrôles plus fréquents de la pression artérielle, sont recommandées chez les patients âgés, notamment en cas d’utilisation de la dose maximale de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, car les données disponibles dans cette population sont limitées. Lors du passage à Dafiro HCT chez les sujets âgés hypertendus éligibles (voir rubrique 4.1) la plus faible dose d’amlodipine disponible dans une association doit être utilisée.

Dafiro HCT

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée de Dafiro HCT dans la population pédiatrique (patients en dessous de 18 ans) dans l’indication de l’hypertension artérielle essentielle.

Mode d’administration Voie orale

Dafiro HCT peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Les comprimés doivent être avalés tels quels avec un peu d’eau, au même moment de la journée et de préférence le matin.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs, aux autres dérivés sulfonamides, aux dérivés de la dihydropyridine, ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Altération de la fonction hépatique, cirrhose biliaire ou cholestase.

Altération sévère de la fonction rénale (DFG < 30 ml/min/1,73 m²), anurie et patients sous dialyse.

L’association de Dafiro HCT à des médicaments contenant de l’aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG <60 ml/min/1,73 m2) (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Hypokaliémie réfractaire, hyponatrémie, hypercalcémie et hyperuricémie symptomatique.

Hypotension sévère.

Choc (y compris choc cardiogénique).

Obstruction de la voie d’éjection du ventricule gauche (par exemple, cardiomyopathie hypertrophique obstructive et sténose aortique de degré élevé).

Insuffisance cardiaque hémodynamiquement instable après un infarctus aigu du myocarde.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La sécurité d’emploi et l’efficacité de l’amlodipine au cours d’une crise hypertensive n’ont pas été

établies.

Patients présentant une déplétion sodée et/ou volémique

Dans une étude contrôlée menée chez des patients présentant une hypertension modérée à sévère sans complications, une hypotension excessive, y compris une hypotension orthostatique, a été observée chez 1,7 % des patients traités par Dafiro HCT à la dose maximale (10 mg/320 mg/25 mg) par rapport à 1,8 % des patients traités par valsartan/hydrochlorothiazide (320 mg/25 mg), 0,4 % des patients traités par amlodipine/valsartan (10 mg/320 mg) et 0,2 % des patients traités par hydrochlorothiazide/amlodipine (25 mg/10 mg).

Chez les patients présentants une déplétion sodée et/ou volémique, telle qu’observée chez les patients recevant de fortes doses de diurétiques, une hypotension symptomatique peut apparaître après l’initiation du traitement par Dafiro HCT. Dafiro HCT doit être utilisé uniquement après normalisation de toute déplétion sodée et/ou volémique préexistante.

En cas de survenue d’une hypotension excessive avec Dafiro HCT, placer le patient en position couchée et perfuser au besoin du sérum physiologique en intraveineux. Le traitement peut être repris, une fois la pression artérielle stabilisée.

Modifications des électrolytes sériques

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

Dans l’étude contrôlée de Dafiro HCT, les effets contraires de 320 mg de valsartan et de 25 mg d’hydrochlorothiazide sur la kaliémie se sont à peu près compensés mutuellement chez de nombreux patients. Chez d’autres patients, l’un ou l’autre effet peut être dominant. Les électrolytes sériques doivent être contrôlés régulièrement à des intervalles appropriés afin de détecter un éventuel déséquilibre électrolytique.

Les électrolytes sériques et notamment le potassium doivent être contrôlés régulièrement à des intervalles appropriés afin de détecter un éventuel déséquilibre électrolytique, en particulier chez les patients présentant d’autres facteurs de risque tels qu’une altération de la fonction rénale, un traitement avec d’autres médicaments ou des antécédents de déséquilibre électrolytique.

Valsartan

L’administration concomitante de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres agents pouvant augmenter les taux de potassium (héparine, etc.) est déconseillée. Un contrôle du potassium doit être mis en œuvre le cas

échéant.

Hydrochlorothiazide

Le traitement par Dafiro HCT ne doit débuter qu’après correction de l’hypokaliémie et de toute hypomagnésémie coexistante. Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d’une hypokaliémie ou exacerber une hypokaliémie préexistante. Les diurétiques thiazidiques doivent être administrés avec précaution chez les patients présentant une pathologie pouvant être à l’origine d’une perte importante de potassium, comme par exemple les néphropathies avec perte de sels ou les troubles de la fonction rénale d’origine pré-rénale (cardiogéniques). Si une hypokaliémie survient pendant le traitement par l’hydrochlorothiazide, Dafiro HCT doit être interrompu jusqu’à correction et stabilisation de l’équilibre potassique.

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d’une hyponatrémie et d’une alcalose hypochlorémique ou exacerber une hyponatrémie préexistante. Une hyponatrémie, accompagnée de symptômes neurologiques (nausées, désorientation progressive, apathie) a été observée. Le traitement par l’hydrochlorothiazide ne doit être instauré qu’après correction d’une hyponatrémie préexistante. En cas de survenue d’une hyponatrémie sévère ou rapide pendant le traitement par Dafiro HCT, le traitement doit être interrompu jusqu’à la normalisation de la natrémie.

Tous les patients recevant des diurétiques thiazidiques doivent être surveillés régulièrement pour déséquilibre électrolytique, particulièrement en potassium, sodium et magnésium.

Altération de la fonction rénale

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une azotémie chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique. En cas d’administration de Dafiro HCT chez des patients présentant une insuffisance rénale, il est recommandé de surveiller régulièrement les électrolytes sériques (notamment les taux de potassium), de créatinine et d’acide urique. Dafiro HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une anurie, ou chez les patients dialysés (voir rubrique 4.3).

Aucune adaptation posologique de Dafiro HCT n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFG ≥ 30 ml/min/1,73 m²).

Sténose de l’artère rénale

Dafiro HCT doit être utilisé avec précaution pour traiter l’hypertension chez des patients présentant une sténose de l’artère rénale unilatérale ou bilatérale ou une sténose artérielle sur rein unique, étant donné l’augmentation possible de l’urée sanguine et de la créatinine sérique chez de tels patients.

Transplantation rénale

Il n’existe à ce jour aucune expérience de la sécurité d’emploi de Dafiro HCT chez des patients ayant récemment subit une transplantation rénale.

Altération de la fonction hépatique

Le valsartan est essentiellement éliminé sous forme inchangée par voie biliaire. La demi-vie de l’amlodipine est augmentée et son ASC (Aire Sous la Courbe) est plus grande chez les patients atteints d’insuffisance hépatique ; les recommandations posologiques n’ont pas été établies. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée sans cholestase, la dose maximale recommandée est 80 mg de valsartan, par conséquent, Dafiro HCT n’est pas approprié pour ce groupe de patients (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Angiœdèmes

Des angiœdèmes, y compris un gonflement du larynx et de la glotte, entrainant une obstruction des voies aériennes et/ou un gonflement du visage, des lèvres, du pharynx et/ou de la langue ont été rapportés chez des patients traités par le valsartan. Certains de ces patients ont eu des antécédents d’angiœdèmes avec d’autres médicaments, y compris les IEC. Dafiro HCT doit être immédiatement interrompu chez les patients qui développent des angiœdèmes et ne doit pas être ré-administré.

Insuffisance cardiaque et coronaropathie/post infarctus du myocarde

Du fait de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone, des modifications de la fonction rénale sont à prévoir chez les individus à risque. Chez les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine- aldostérone, le traitement par des IEC et par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine a été associé à une oligurie et/ou une augmentation progressive de l’urée sanguine et (dans de rares cas) à une insuffisance rénale aiguë et/ou au décès. Des résultats similaires ont été rapportés avec le valsartan. L’évaluation des patients présentant une insuffisance cardiaque ou en post infarctus du myocarde doit toujours comprendre une évaluation de la fonction rénale.

Dans une étude à long terme de l’amlodipine, contrôlée contre placebo (PRAISE-2), réalisée chez des patients présentant une insuffisance cardiaque d’origine non ischémique de grade III ou IV de la classe NYHA (New York Heart Association Classification), l’amlodipine a été associée à une augmentation des cas rapportés d’œdème pulmonaire ; l’incidence de l’aggravation de l’insuffisance cardiaque versus placebo n’était cependant pas significative.

Les inhibiteurs calciques dont l’amlodipine doivent être utilisés avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive parce qu’ils peuvent augmenter le risque d’évènements cardiovasculaires et de mortalité.

La prudence est recommandée chez les patients présentant une insuffisance cardiaque et des coronaropathies, notamment en cas d’utilisation de la dose maximale de Dafiro HCT,

10 mg/320 mg/25 mg, puisque les données disponibles pour cette population de patients sont limitées.

Rétrécissement aortique et mitral

Comme avec tous les autres vasodilatateurs, les patients présentant un rétrécissement mitral ou un rétrécissement aortique important qui n’est pas très serré devront faire l’objet d’une attention particulière.

Grossesse

Les Antagonistes des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARA II) ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Hyperaldostéronisme primaire

Les patients présentant un hyperaldostéronisme primaire ne doivent pas être traités par le valsartan (antagoniste de l’angiotensine II) ; leur système rénine-angiotensine est altéré par cette maladie. Par conséquent, l’utilisation de Dafiro HCT est déconseillée dans cette population.

Lupus érythémateux

Des cas d’exacerbation ou d’activation d’un lupus érythémateux disséminé ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques, incluant l’hydrochlorothiazide.

Autres troubles métaboliques

Les diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent diminuer la tolérance au glucose et augmenter les taux sériques de cholestérol, de triglycérides et d’acide urique. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux chez les patients diabétiques.

Du fait du composant hydrochlorothiazide, Dafiro HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une hyperuricémie symptomatique. L’hydrochlorothiazide peut augmenter les taux sériques d’acide urique du fait de la diminution de sa clairance et peut entraîner ou exacerber une hyperuricémie préexistante, ainsi que précipiter des crises de goutte chez les patients prédisposés.

Les diurétiques thiazidiques diminuent l’excrétion de calcium urinaire et peuvent entraîner une

élévation légère et transitoire de la calcémie en l’absence de troubles connus du métabolisme calcique. Dafiro HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypercalcémie et il ne doit

être administré qu’après correction de toute hypercalcémie préexistante. Dafiro HCT doit être interrompu en cas de survenue d’une hypercalcémie lors du traitement. La calcémie doit être contrôlée régulièrement pendant le traitement par les diurétiques thiazidiques. Une hypercalcémie sévère peut être le signe d’une hyperparathyroïdie masquée. Les diurétiques thiazidiques doivent être arrêtés avant les explorations de la fonction parathyroïdienne.

Photosensibilité

Des cas de réactions de photosensibilité ont été rapportés avec les diurétiques thiazidiques (voir rubrique 4.8). Il est recommandé d’arrêter le traitement en cas de survenue d’une réaction de photosensibilité lors du traitement par Dafiro HCT. Si la réintroduction du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Glaucome aigu à angle fermé

L’hydrochlorothiazide, un sulfonamide, a été associé à une réaction idiosynchrasique conduisant à une myopie transitoire aigüe et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition brutale d’une diminution de l’acuité visuelle ou une douleur oculaire, et surviennent typiquement dans les quelques heures à une semaine après l’initiation du traitement. En l’absence de traitement, le glaucome à angle fermé peut entraîner une perte de vision permanente.

Le traitement initial consiste à interrompre l’hydrochlorothiazide le plus rapidement possible. Un traitement médical ou chirurgical rapide peut s’avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Des antécédents allergiques aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque dans le développement d’un glaucome aigu à angle fermé.

Générales

La prudence s’impose chez les patients ayant des antécédents d’hypersensibilité à d’autres antagonistes des récepteurs à l’angiotensine II. Les patients allergiques et asthmatiques sont plus susceptibles de présenter des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide.

Sujets âgés (65 ans et plus) :

Des mesures de précaution, comprenant des contrôles plus fréquents de la pression artérielle, sont recommandées chez les patients âgés, notamment en cas d’utilisation de la dose maximale de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, car les données disponibles dans cette population sont limitées.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

Il est établi que l’association d’IEC, d’ARAII ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie, et de altération de la fonction rénale (incluant le risque d’insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l’association d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren, n’est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sous la surveillance d’un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l’ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d’une néphropathie diabétique.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction avec d’autres médicaments n’a été réalisée avec Dafiro HCT. Par conséquent, seules les informations relatives aux interactions médicamenteuses connues pour chaque substance active sont présentées dans cette rubrique.

Il est toutefois important de tenir compte du fait que Dafiro HCT peut majorer l’effet hypotenseur des autres agents antihypertenseurs.

Associations déconseillées

Composant

Interactions connues

Effet de l’interaction médicamenteuse

individuel

avec les agents

 

de Dafiro

ci-dessous

 

HCT

 

 

Valsartan et

Lithium

Des augmentations réversibles de la lithémie pouvant

HCTZ

 

atteindre des valeurs toxiques ont été rapportées en cas

 

 

d’administration concomitante de lithium avec des IEC,

 

 

des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, dont

 

 

le valsartan ou des thiazides. En raison de la diminution

 

 

de la clairance rénale du lithium par les thiazides, le

 

 

risque de toxicité liée au lithium pourrait être d’autant

 

 

plus important avec Dafiro HCT. Par conséquent, une

 

 

surveillance stricte de la lithémie est recommandée en cas

 

 

d’administration concomitante.

Valsartan

Diurétiques épargneurs

Une surveillance fréquente de la kaliémie est conseillée si

 

de potassium,

une association concomitante d’un médicament modifiant

 

suppléments

les taux de potassium avec le valsartan est considérée

 

potassiques, substituts

comme nécessaire.

 

du sel contenant du

 

 

potassium et autres

 

 

substances susceptibles

 

 

d’augmenter les taux de

 

 

potassium

 

Amlodipine

Pamplemousse ou jus

L’administration concomitante d’amlodipine avec du

 

de pamplemousse

pamplemousse ou du jus de pamplemousse n’est pas

 

 

recommandée car la biodisponibilité peut être augmentée

 

 

chez certains patients, ce qui peut entraîner une

 

 

augmentation des effets hypotenseurs.

Associations nécessitant des précautions d’emploi

Composant

Interactions connues

Effet de l’interaction médicamenteuse

de Dafiro

avec les agents

 

HCT

ci-dessous

 

Amlodipine

Inhibiteurs du CYP3A4

L’utilisation concomitante d’amlodipine avec des

 

(c’est-à-dire

inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A4 (inhibiteurs de la

 

kétoconazole,

protéase, antifongiques azolés, macrolides tels que

 

itraconazole, ritonavir)

l’érythromycine ou la clarithromycine, le vérapamil ou le

 

 

diltiazem) peut donner lieu à une augmentation

 

 

significative de la concentration plasmatique

 

 

d’amlodipine. La traduction clinique de ces variations

 

 

pharmacocinétiques peut être plus prononcée chez le sujet

 

 

âgé. Par conséquent, une surveillance clinique et un

 

 

ajustement de la dose pourront être nécessaires.

 

Inducteurs du CYP3A4

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet des inducteurs

 

(anticonvulsivants [ex.

du CYP3A4 sur l’amlodipine. L’utilisation concomitante

 

carbamazépine,

d’inducteurs du CYP3A4 (ex. rifampicine, extrait de

 

phénobarbital,

millepertuis [Hypericum perforatum]) peut entraîner une

 

phénytoïne,

diminution de la concentration plasmatique d’amlodipine.

 

fosphénytoïne,

L’amlodipine doit être utilisée avec précaution avec les

 

primidone],

inducteurs de l’isoenzyme CYP3A4.

 

rifampicine, Hypericum

 

 

perforatum [extrait de

 

 

millepertuis])

 

 

Simvastatine

L’administration concomitante de doses multiples de

 

 

10 mg d’amlodipine avec 80 mg de simvastatine a

 

 

entraîné une augmentation de l’exposition à la

 

 

simvastatine de 77 % par rapport à la simvastatine seule.

 

 

Il est recommandé de limiter la dose de simvastatine à

 

 

20 mg par jour chez les patients recevant de l’amlodipine.

 

Dantrolène (perfusion)

Chez l’animal, une fibrillation ventriculaire et un

 

 

collapsus cardio-vasculaire létaux ont été observés en

 

 

association avec une hyperkaliémie après l’administration

 

 

de vérapamil et de dantrolène intraveineux. Compte tenu

 

 

du risque d’hyperkaliémie, il est recommandé d’éviter

 

 

l’administration concomitante d’inhibiteurs calciques

 

 

comme l’amlodipine chez les patients susceptibles de

 

 

présenter une hyperthermie maligne et dans la prise en

 

 

charge de l’hyperthermie maligne.

Valsartan et

Anti-inflammatoires

Les AINS peuvent atténuer l’effet antihypertenseur des

HCTZ

non stéroïdiens (AINS),

d’antagonistes de l’angiotensine II et de

 

y compris inhibiteurs

l’hydrochlorothiazide en cas d’administration

 

sélectifs de la

concomitante. De plus, l’utilisation concomitante de

 

cyclooxygenase-2

Dafiro HCT et d’AINS peut conduire à une aggravation de

 

(inhibiteurs de COX-2),

la fonction rénale et à une augmentation de la kaliémie.

 

acide acétylsalicylique

Par conséquent, une surveillance de la fonction rénale en

 

(> 3 g/jour) et AINS

début de traitement et une hydratation du patient sont

 

non sélectifs

recommandées.

Valsartan

Inhibiteurs du

Les résultats d’une étude in vitro menée sur du tissu

 

transporteur d’influx

hépatique humain ont montré que le valsartan est un

 

(rifampicine,

substrat du transporteur hépatique d’influx OATP1B1 et

 

ciclosporine) ou du

du transporteur hépatique d’efflux MRP2.

 

transporteur d’efflux

L’administration concomitante d’inhibiteurs du

 

(ritonavir)

transporteur d’influx (rifampicine, ciclosporine) ou du

 

 

transporteur d’efflux (ritonavir) peut augmenter

 

 

l’exposition systémique du valsartan.

HCTZ

Alcool, barbituriques

L’administration concomitante de diurétiques thiazidiques

 

ou narcotiques

avec des substances qui ont également un effet

 

 

hypotenseur (ex. par réduction de l’activité du système

 

 

nerveux central sympathique ou par effet vasodilatateur

 

 

direct) peut potentialiser une hypotension orthostatique.

 

Amantadine

Les diurétiques thiazidiques, y compris

 

 

l’hydrochlorothiazide, peuvent majorer le risque de

 

 

réactions indésirables de l’amantadine.

 

Anticholinergiques et

Les agents anticholinergiques (ex. atropine, bipéridène)

 

autres médicaments

peuvent augmenter la biodisponibilité des diurétiques

 

affectant la motilité

thiazidiques, du fait apparemment de la diminution de la

 

gastrique

motilité gastro-intestinale et de la vitesse de vidange

 

 

gastrique. A l’inverse, il est anticipé que les substances

 

 

prokinétiques telles que le cisapride peuvent diminuer la

 

 

biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

 

Agents antidiabétiques

Les diurétiques thiazidiques peuvent modifier la tolérance

 

(ex. insuline et

au glucose. Une adaptation posologique du médicament

 

antidiabétiques oraux)

antidiabétique peut être nécessaire.

 

Metformine

La metformine doit être utilisée avec prudence en raison

 

 

du risque d’acidose lactique induite par l’éventuelle

 

 

insuffisance rénale fonctionnelle liée à

 

 

l’hydrochlorothiazide.

 

Bêta-bloquants et

Le risque d’hyperglycémie peut être majoré en cas

 

diazoxide

d’administration concomitante de diurétiques

 

 

thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, avec des

 

 

bêta-bloquants. Les diurétiques thiazidiques, y compris

 

 

l’hydrochlorothiazide, peuvent potentialiser l’effet

 

 

hyperglycémiant du diazoxide.

 

Ciclosporine

Le risque d’hyperuricémie et de complications de type

 

 

goutte peut être majoré en cas d’administration

 

 

concomitante avec la ciclosporine.

 

Agents cytotoxiques

Les diurétiques thiazidiques, y compris

 

 

l’hydrochlorothiazide, peuvent diminuer l’excrétion rénale

 

 

des agents cytotoxiques (ex. cyclophosphamide,

 

 

méthotrexate), et potentialiser leurs effets

 

 

myélosuppresseurs.

 

Digitaliques

Des effets indésirables d’hypokaliémie ou

 

 

d’hypomagnésémie induites par les thiazidiques peuvent

 

 

survenir et favoriser l’apparition d’arythmies cardiaques

 

 

induites par les digitaliques.

 

Produits de contraste

En cas de déshydratation induite par les diurétiques, il

 

iodés

existe un risque accru d’insuffisance rénale aiguë, en

 

 

particulier en cas d’administration de doses élevées de

 

 

produits contenant de l’iode. Les patients doivent être

 

 

réhydratés avant l’administration.

 

 

Résines échangeuses

L’absorption des diurétiques thiazidiques, dont

d’ions

l’hydrochlorothiazide, est diminuée par la cholestyramine

 

ou le colestipol. Cela pourrait entraîner des effets sub-

 

thérapeutiques des diurétiques thiazidiques. Cependant,

 

échelonner les prises d’hydrochlorothiazide et de résines

 

de façon à ce que l’hydrochlorothiazide soit administré au

 

moins 4 heures avant ou de 4 à 6 heures après

 

l’administration de résines pourrait potentiellement

 

minimiser cette interaction.

Médicaments agissant

L’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorothiazide peut être

sur la kaliémie

exacerbé par l’administration concomitante de diurétiques

 

kaliurétiques, corticoïdes, laxatifs, hormone

 

adrénocorticotrope (ACTH), amphotéricine,

 

carbénoxolone, pénicilline G et dérivés de l’acide

 

salicylique ou antiarythmiques. Une surveillance de la

 

kaliémie est recommandée si ces médicaments doivent

 

être prescrits avec l’association amlodipine /valsartan

 

/hydrochlorothiazide.

Médicaments affectant

L’hyponatrémie liée à la prise de diurétiques peut être

la natrémie

aggravée par l’administration concomitante de

 

médicaments tels que les antidépresseurs,

 

antipsychotiques, antiépileptiques, etc. Une prudence

 

s’impose en cas d’administration prolongée de ce type de

 

médicaments.

Médicaments pouvant

En raison du risque d’hypokaliémie, l’hydrochlorothiazide

induire des torsades de

doit être administré avec précaution lorsqu’il est associé à

pointes

des médicaments pouvant induire des torsades de pointes,

 

en particulier les antiarythmiques de classe Ia et de classe

 

III et certains antipsychotiques.

Médicaments anti-

Il peut être nécessaire d’adapter la posologie des

goutteux (probénécide,

médicaments uricosuriques car l’hydrochlorothiazide peut

sulfinpyrazone et

augmenter le taux sérique d’acide urique. Une

allopurinol)

augmentation de la dose de probénécide ou de

 

sulfinpyrazole peut être nécessaire.

 

L’incidence de réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol

 

peut être majorée en cas d’administration concomitante de

 

diurétiques thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide.

Méthyldopa

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été rapportés

 

lors de l’utilisation concomitante d’hydrochlorothiazide et

 

de méthyldopa.

 

Myorelaxants non

Les diurétiques thiazidiques, y compris

 

dépolarisants (par

l’hydrochlorothiazide, potentialisent l’action des dérivés

 

exemple tubocurarine)

du curare.

 

Autres médicaments

Les thiazidiques potentialisent l’effet antihypertenseur

 

antihypertenseurs

d’autres médicaments antihypertenseurs

 

 

(ex. guanéthidine, méthyldopa, béta-bloquants,

 

 

vasodilatateurs, bloqueurs de canaux calciques, IEC,

 

 

ARA II et Inhibiteurs Directs de la Rénine [IDR]).

 

Amines pressives (par

L’hydrochlorothiazide peut diminuer la réponse aux

 

exemple noradrénaline,

amines pressives telles que la noradrénaline. La

 

adrénaline)

pertinence clinique de cet effet est incertaine et n’est pas

 

 

suffisante pour empêcher leur utilisation.

 

Vitamine D et sels de

L’administration de diurétiques thiazidiques, incluant

 

calcium

l’hydrochlorothiazide, avec la vitamine D ou avec des sels

 

 

de calcium peut majorer l’élévation de la calcémie.

 

 

L’utilisation concomitante de diurétiques de type

 

 

thiazidique peut entraîner une hypercalcémie chez les

 

 

patients présentant une prédisposition à l’hypercalcémie

 

 

(ex. hyperparathyroïdie, cancer ou pathologies induites

 

 

par la vitamine D) en augmentant la réabsorption tubulaire

 

 

de calcium.

Double blocage du SRAA avec les ARAII, les IEC ou l’aliskiren

Les données issues des essais cliniques ont montré que le double blocage du SRAA par l’utilisation concomitante d’IEC, d’ARA II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’événements indésirables tels que l’hypotension, l’hyperkaliémie et l’altération de la fonction rénale (incluant l’insuffisance rénale aiguë) en comparaison à l’utilisation d’un seul médicament agissant sur le SRAA

(voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Amlodipine

Chez la femme, la sécurité d’emploi de l’amlodipine au cours de la grossesse n’a pas été établie. Dans les études chez l’animal, une reprotoxicité a été observée à doses élevées (voir rubrique 5.3). L’utilisation au cours de la grossesse n’est recommandée que si aucune alternative plus sûre n’est disponible et lorsque la maladie elle-même présente des risques plus importants pour la mère et le foetus.

Valsartan

L’utilisation d’Antagonistes des Récepteurs de l’Angiotensine II (ARA II) est déconseillée pendant le 1er trimestre de grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des ARA II est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant une petite augmentation du risque de malformations congénitales ne peut être exclue. Il n’existe pas d’études épidémiologiques disponibles concernant l’utilisation des ARAII au 1er trimestre de la grossesse, cependant un risque similaire à celui des IEC pourrait exister pour cette classe. A moins que le traitement par ARAII ne soit considéré comme essentiel, il est recommandé aux patientes qui envisagent une grossesse de modifier leur traitement antihypertenseur pour un médicament ayant un profil de sécurité bien établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par ARAII doit être arrêté immédiatement et si nécessaire un traitement alternatif sera débuté.

L’exposition aux ARAII au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard d’ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3).

En cas d’exposition à partir du 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé d’effectuer une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voute du crâne.

Les nouveau-nés de mère traitée par ARAII doivent être surveillés sur le plan tensionnel (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide

Les données concernant l’utilisation de l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse, notamment pendant le premier trimestre, sont limitées. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse la barrière placentaire. Sur la base du mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation pendant le deuxième et le troisième trimestres de grossesse peut diminuer la perfusion foeto-placentaire et entraîner des effets fœtaux et néonataux tels qu’ictère, déséquilibres électrolytiques et thrombopénie.

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

Il n’existe pas de données concernant l’utilisation de Dafiro HCT chez la femme enceinte. Compte tenu des données existantes avec ses composants, l’utilisation de Dafiro HCT est déconseillée pendant le premier trimestre et est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Allaitement

Aucune information n’est disponible sur l’utilisation de valsartan et/ou d’amlodipine au cours de l’allaitement. L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel humain en faible quantité. Les diurétiques thiazidiques à fortes doses provoquant une diurèse importante peuvent inhiber la lactation. L’utilisation de Dafiro HCT pendant l’allaitement n’est pas recommandée. Si Dafiro HCT est utilisé pendant l’allaitement, les doses administrées doivent rester les plus faibles possible. Les traitements alternatifs avec des profils de sécurité mieux établis durant l’allaitement sont préférables, en particulier lors de l’allaitement d’un nouveau-né ou d’un prématuré.

Fertilité

Il n’y a pas d’études cliniques de fécondité avec Dafiro HCT.

Valsartan

Le valsartan n’a pas d’effet sur la capacité de reproduction du rat mâle ou femelle à des doses orales allant jusqu’à 200 mg/kg/jour. Cette dose correspond à 6 fois la dose recommandée chez l’homme exprimée en mg/m2 (les calculs prennent comme hypothèse une dose orale de 320 mg/jour et un poids du patient de 60 kg).

Amlodipine

Des modifications biochimiques réversibles au niveau de la tête des spermatozoïdes ont été rapportées chez certains patients traités par des inhibiteurs calciques. Les données cliniques sont insuffisantes concernant l’effet potentiel de l’amlodipine sur la fécondité. Dans une étude menée chez le rat, des effets indésirables ont été détectés sur la fertilité des mâles (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients recevant Dafiro HCT qui conduisent des véhicules automobiles ou utilisent des machines doivent être informés qu’ils peuvent être occasionnellement sujets à des sensations vertigineuses ou une fatigue.

L’amlodipine peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et

à utiliser des machines. Si les patients traités par Dafiro HCT présentent des sensations vertigineuses, des maux de tête, une fatigue ou des nausées, leur aptitude à réagir peut être altérée.

4.8Effets indésirables

Le profil de sécurité d’emploi de Dafiro HCT présenté ci-dessous est basé sur les études cliniques conduites avec Dafiro HCT et sur le profil de sécurité connu de chaque composant individuel amlodipine, valsartan et hydrochlorothiazide.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d’emploi de Dafiro HCT a été évaluée à la dose maximale de 10 mg/320 mg/25 mg dans une étude clinique contrôlée de courte durée (8 semaines) menée chez 2 271 patients, dont 582 ont reçu le valsartan en association avec l’amlodipine et l’hydrochlorothiazide. Les réactions indésirables ont été généralement d’intensité légère et de nature transitoire et elles n’ont nécessité que peu fréquemment un arrêt du traitement. Dans cette étude clinique contrôlée contre comparateur actif, les raisons les plus fréquentes d’arrêt du traitement par Dafiro HCT ont été des sensations vertigineuses et une hypotension (0,7 %).

Dans l’étude clinique contrôlée de 8 semaines, aucune réaction indésirable significative nouvelle ou inattendue n’a été observée avec la trithérapie par rapport aux effets connus de la monothérapie ou des composants de la bithérapie.

Dans l’étude clinique contrôlée de 8 semaines, les modifications des constantes biologiques observées avec l’association de Dafiro HCT ont été mineures et conformes au mécanisme d’action pharmacologique de chaque agent administré en monothérapie. La présence de valsartan dans la triple association a atténué l’effet hypokaliémant de l’hydrochlorothiazide.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions indésirables suivantes, présentées par classe de systèmes d’organes MedDRA et fréquence, concernent Dafiro HCT (amlodipine/valsartan/HCTZ) ainsi que l’amlodipine, le valsartan et l’hydrochlorothiazide individuellement.

Très fréquent : ≥ 1/10 ; fréquent : ≥ 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : ≥ 1/1 000, < 1/100 ; rare :

≥ 1/10 000, < 1/1 000 ; très rare : < 1/10 000, fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de

Effets indésirables

Fréquence

 

 

 

systèmes

 

Dafiro

Amlodipine

Valsartan

HCTZ

d’organes

 

HCT

 

 

 

MedDRA

 

 

 

 

 

Affections

Agranulocytose, aplasie

--

--

--

Très rare

hématologiques

médullaire

 

 

 

 

et du système

Hémoglobine et hématocrite

--

--

Fréquence

--

lymphatique

diminués

 

 

indéterminée

 

 

Anémie hémolytique

--

--

--

Très rare

 

Leucopénie

--

Très rare

--

Très rare

 

Neutropénie

--

--

Fréquence

--

 

 

 

 

indéterminée

 

 

Thrombopénie, parfois avec

--

Très rare

Fréquence

Rare

 

purpura

 

 

indéterminée

 

 

Anémie aplasique

--

--

--

Fréquence

 

 

 

 

 

indéterminée

Affections du

Hypersensibilité

--

Très rare

Fréquence

Très rare

système

 

 

 

indéterminée

 

immunitaire

 

 

 

 

 

Troubles du

Anoréxie

Peu fréquent

--

--

--

métabolisme et

Hypercalcémie

Peu fréquent

--

--

Rare

de la nutrition

Hyperglycémie

--

Très rare

--

Rare

 

Hyperlipidémie

Peu fréquent

--

--

--

 

Hyperuricémie

Peu fréquent

--

--

Fréquent

 

Alcalose hypochlorémique

--

--

--

Très rare

 

Hypokaliémie

Fréquent

--

--

Très fréquent

 

Hypomagnésémie

--

--

--

Fréquent

 

Hyponatrémie

Peu fréquent

--

--

Fréquent

 

Aggravation du diabète

--

--

--

Rare

Affections

Dépression

--

Peu fréquent

--

Rare

psychiatriques

Insomnie/troubles du

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Rare

 

sommeil

 

 

 

 

 

Troubles de l’humeur

--

Peu fréquent

--

--

 

Confusion

--

Rare

--

--

Affections du

Troubles de la coordination

Peu fréquent

--

--

--

système nerveux

Sensations vertigineuses

Fréquent

Fréquent

--

Rare

 

Sensations vertigineuses

Peu fréquent

--

--

--

 

orthostatiques, sensations

 

 

 

 

 

vertigineuses à l’effort

 

 

 

 

 

Dysgeusie

Peu fréquent

Peu fréquent

--

--

 

Syndrome extra-pyramidal

--

Fréquence

--

--

 

 

 

indéterminée

 

 

 

Maux de tête

Fréquent

Fréquent

--

Rare

 

Hypertonie

--

Très rare

--

--

 

Léthargie

Peu fréquent

--

--

--

 

Paresthésies

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Rare

 

Neuropathie périphérique,

Peu fréquent

Très rare

--

--

 

neuropathie

 

 

 

 

 

Somnolence

Peu fréquent

Fréquent

--

--

 

Syncope

Peu fréquent

Peu fréquent

--

--

 

Tremblements

--

Peu fréquent

--

--

 

Hypoesthésie

--

Peu fréquent

--

--

Affections

Glaucome aigu à angle

--

--

--

Fréquence

oculaires

fermé

 

 

 

indéterminée

 

Troubles visuels

--

Peu fréquent

--

--

 

Baisse de la vision

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Rare

Affections de

Acouphènes

--

Peu fréquent

--

--

l’oreille et du

Vertiges

Peu fréquent

--

Peu fréquent

--

labyrinthe

 

 

 

 

 

Affections

Palpitations

--

Fréquent

--

--

cardiaques

Tachycardie

Peu fréquent

--

--

--

 

Arythmies (notamment

--

Très rare

--

Rare

 

bradycardie, tachycardie

 

 

 

 

 

ventriculaire et fibrillation

 

 

 

 

 

auriculaire)

 

 

 

 

 

Infarctus du myocarde

--

Très rare

--

--

Affections

Bouffées vasomotrices

--

Fréquent

--

--

vasculaires

 

 

 

 

 

Hypotension

Fréquent

Peu fréquent

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Hypotension orthostatique

Peu fréquent

--

--

Fréquent

 

Phlébite, thrombophlébite

Peu fréquent

--

--

--

 

Vascularite

--

Très rare

Fréquence

--

 

 

 

 

indéterminée

 

Affections

Toux

Peu fréquent

Très rare

Peu fréquent

--

respiratoires,

Dyspnée

Peu fréquent

Peu fréquent

--

--

thoraciques et

Détresse respiratoire,

--

--

--

Très rare

médiastinales

œdème pulmonaire,

 

 

 

 

 

pneumonie

 

 

 

 

 

Rhinite

--

Peu fréquent

--

--

 

Irritation de la gorge

Peu fréquent

--

--

--

Affections

Gêne abdominale, douleurs

Peu fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

gastro-

abdominales hautes

 

 

 

 

intestinales

Halitose

Peu fréquent

--

--

--

 

Modifications du transit

--

Peu fréquent

--

--

 

intestinal

 

 

 

 

 

Constipation

--

--

--

Rare

 

Perte d’appétit

--

--

--

Fréquent

 

Diarrhées

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Rare

 

Sécheresse buccale

Peu fréquent

Peu fréquent

--

--

 

Dyspepsie

Fréquent

Peu fréquent

--

--

 

Gastrite

--

Très rare

--

--

 

Hyperplasie gingivale

--

Très rare

--

--

 

Nausées

Peu fréquent

Fréquent

--

Fréquent

 

Pancréatite

--

Très rare

--

Très rare

 

Vomissements

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Fréquent

Affections

Test de la fonction

--

Très rare**

Fréquence

--

hépatobiliaires

hépatique anormal, incluant

 

 

indéterminée

 

 

une augmentation du taux

 

 

 

 

 

sanguin de bilirubine

 

 

 

 

 

Hépatite

--

Très rare

--

--

 

Cholestase intrahépatique,

--

Très rare

--

Rare

 

ictère

 

 

 

 

Affections de la

Alopécie

--

Peu fréquent

--

--

peau et du tissu

Angiœdème

--

Très rare

Fréquence

--

sous-cutané

 

 

 

indéterminée

 

 

Dermatose bulleuse

--

--

Fréquence

--

 

 

 

 

indéterminée

 

 

Réactions de type lupus

--

--

--

Très rare

 

érythémateux disséminé

 

 

 

 

 

cutané, réactivation d’un

 

 

 

 

 

lupus érythémateux cutané

 

 

 

 

 

Erythème polymorphe

--

Très rare

--

Fréquence

 

 

 

 

 

indeterminée

 

Exanthème

--

Peu fréquent

--

--

 

Hyperhidrose

Peu fréquent

Peu fréquent

--

--

 

Réactions de

--

Très rare

--

Rare

 

photosensibilité*

 

 

 

 

 

Prurit

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquence

--

 

 

 

 

indéterminée

 

 

Purpura

--

Peu fréquent

--

Rare

 

Rash cutané

--

Peu fréquent

Fréquence

Fréquent

 

 

 

 

indéterminée

 

 

Décoloration de la peau

--

Peu fréquent

--

--

 

Urticaire et autres formes

--

Très rare

--

Fréquent

 

d’éruption

 

 

 

 

 

Vascularite nécrosante et

--

--

--

Très rare

 

nécrolyse épidermique

 

 

 

 

 

toxique

 

 

 

 

 

Dermatite exfoliatrice

--

Très rare

--

--

 

Syndrome de Stevens-

--

Très rare

--

--

 

Johnson

 

 

 

 

 

Œdème de Quincke

--

Très rare

--

--

 

 

 

 

 

Affections

Arthralgie

--

Peu fréquent

--

--

musculo-

Douleur dorsale

Peu fréquent

Peu fréquent

--

--

squelettiques et

Gonflement articulaire

Peu fréquent

--

--

--

systémiques

Spasmes musculaires

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Fréquence

 

 

 

 

 

indeterminée

 

Faiblesse musculaire

Peu fréquent

--

--

--

 

Myalgie

Peu fréquent

Peu fréquent

Fréquence

--

 

 

 

 

indéterminée

 

 

Douleur aux extrémités

Peu fréquent

--

--

--

 

Gonflement des chevilles

--

Fréquent

--

--

Affections du

Augmentation du taux

Peu fréquent

--

Fréquence

--

rein et des voies

sanguin de créatinine

 

 

indéterminée

 

urinaires

Troubles de la miction

--

Peu fréquent

--

--

 

Nycturie

--

Peu fréquent

--

--

 

Pollakiurie

Fréquent

Peu fréquent

--

--

 

Dysfonction rénale

--

--

--

Fréquence

 

 

 

 

 

indeterminée

 

Insuffisance rénale aigue

Peu fréquent

--

--

Fréquence

 

 

 

 

 

indeterminée

 

Insuffisance rénale et

--

--

Fréquence

Rare

 

altération de la fonction

 

 

indéterminée

 

 

rénale

 

 

 

 

Affections des

Impuissance

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Fréquent

organes de

Gynécomastie

--

Peu fréquent

--

--

reproduction et

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

Troubles

Abasie, troubles de la

Peu fréquent

--

--

--

généraux et

démarche

 

 

 

 

anomalies au site

Asthénie

Peu fréquent

Peu fréquent

--

Fréquence

d’administration

 

 

 

 

indeterminée

 

Gêne, malaise

Peu fréquent

Peu fréquent

--

--

 

Fatigue

Fréquent

Fréquent

Peu fréquent

--

 

Douleur thoracique non

Peu fréquent

Peu fréquent

--

--

 

cardiaque

 

 

 

 

 

Oedème

Fréquent

Fréquent

--

--

 

Douleur

--

Peu fréquent

--

--

 

Pyrexie

--

--

--

Fréquence

 

 

 

 

 

indeterminée

Investigations

Hyperlipidémie

--

--

--

Très fréquent

 

Elévation de l’azote uréique

Peu fréquent

--

--

--

 

du sang

 

 

 

 

 

Elévation du taux sérique

Peu fréquent

--

--

--

 

d’acide urique

 

 

 

 

 

Glycosurie

--

--

--

Rare

 

Diminution du taux sanguin

Peu fréquent

--

--

--

 

de potassium

 

 

 

 

 

Augmentation du taux

--

--

Fréquence

--

 

sanguin de potassium

 

 

indéterminée

 

 

Prise de poids

Peu fréquent

Peu fréquent

--

--

 

Perte de poids

--

Peu fréquent

--

--

*Voir rubrique 4.4 Photosensibilité

**Évoquant généralement une cholestase

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes

Il n’y a pas de données concernant le surdosage avec Dafiro HCT. Le tableau clinique du surdosage avec le valsartan serait probablement dominé par une hypotension prononcée avec des sensations vertigineuses. Le surdosage avec l’amlodipine pourrait provoquer une importante vasodilatation périphérique et, peut-être, une tachycardie réflexe. Une hypotension systémique prononcée et probablement prolongée, notamment un choc fatal ont été rapportés avec l’amlodipine.

Traitement

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

En cas d’hypotension cliniquement significative due à un surdosage avec Dafiro HCT, il faut instituer un traitement de soutien cardiovasculaire actif, avec une surveillance fréquente de la fonction cardiaque et respiratoire, surélever les extrémités et contrôler la volémie et la diurèse. Un vasoconstricteur peut être utilisé pour restaurer le tonus vasculaire et la pression artérielle, à condition qu’il n’y ait pas de contre-indication à son utilisation. Le gluconate de calcium administré par voie intraveineuse peut être utile pour inverser les effets du blocage des canaux calciques.

Amlodipine

En cas d’ingestion récente, l’éventualité de provoquer un vomissement et d’effectuer un lavage gastrique devra être considérée. L’administration de charbon activé à des volontaires sains immédiatement après l’ingestion d’amlodipine ou dans les deux heures qui ont suivi a diminué de manière significative l’absorption de l’amlodipine.

Il est peu probable que l’amlodipine puisse être éliminée par hémodialyse.

Valsartan

Il est peu probable que le valsartan puisse être éliminé par hémodialyse.

Hydrochlorothiazide

Le surdosage avec l’hydrochlorothiazide est associé à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une hypovolémie due à une diurèse excessive. Les signes et symptômes les plus courants d’un surdosage sont des nausées et une somnolence. L’hypokaliémie peut entraîner des spasmes musculaires et/ou accentuer une arythmie associée à l’administration concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

La quantité d’hydrochlorothiazide qui peut être éliminée par hémodialyse n’a pas été établie.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : agents agissant sur le système rénine-angiotensine, antagonistes de l’angiotensine II, autres associations, code ATC : C09DX01.

Mécanisme d’action

Dafiro HCT associe trois antihypertenseurs dotés de mécanismes complémentaires pour contrôler la pression artérielle chez les patients présentant une hypertension artérielle essentielle : l’amlodipine appartient à la classe des inhibiteurs calciques, le valsartan à la classe des antagonistes de l’angiotensine II et l’hydrochlorothiazide appartient à la classe des diurétiques thiazidiques. L’association de ces substances a un effet antihypertenseur synergique.

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

Efficacité et sécurité clinique

Dafiro HCT a été étudié chez des patients hypertendus dans une étude en double aveugle contrôlée contre comparateur actif. Au total, 2 271 patients présentant une hypertension modérée à sévère (la pression systolique/diastolique initiale moyenne était de 170/107 mmHg) ont reçu un traitement par 10 mg/320 mg/25 mg d’amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide, 320 mg/25 mg de valsartan/hydrochlorothiazide, 10 mg/320 mg d’amlodipine/valsartan, ou 25 mg/10 mg d’hydrochlorothiazide/amlodipine. Au début de l’étude les patients ont reçu des doses plus faibles de leur traitement en association et la posologie a été augmentée à la pleine dose thérapeutique à la semaine 2.

A la semaine 8, les réductions moyennes de la pression artérielle systolique/diastolique ont été de 39,7/24,7 mmHg avec Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg avec le valsartan/hydrochlorothiazide, 33,5/21,5 mmHg avec l’amlodipine/valsartan, et 31,5/19,5 mmHg avec l’amlodipine/hydrochlorothiazide. La trithérapie a été statistiquement supérieure à chacune des trois bithérapies pour faire diminuer la pression artérielle diastolique et systolique. Les réductions de la pression artérielle systolique/diastolique avec Dafiro HCT ont été supérieures de 7,6/5,0 mmHg par rapport au valsartan/hydrochlorothiazide, de 6,2/3,3 mmHg par rapport à l’amlodipine/valsartan, et de 8,2/5,3 mmHg par rapport à l’amlodipine/hydrochlorothiazide. Le plein effet hypotenseur a été atteint

deux semaines après le début de l’administration de la dose maximale de Dafiro HCT. Le pourcentage de patients obtenant un contrôle tensionnel (< 140/90 mmHg) a été statistiquement supérieur avec Dafiro HCT (71 %) par rapport à chacune des trois bithérapies (45-54 %) (p < 0,0001).

Dans un sous-groupe de 283 patients visant à évaluer la mesure ambulatoire de la pression artérielle, des réductions cliniquement et statistiquement supérieures de la pression systolique et diastolique sur 24 heures ont été observées avec la triple association par rapport au valsartan/hydrochlorothiazide, au valsartan/amlodipine, et à l’hydrochlorothiazide/amlodipine.

Amlodipine

Mécanisme d’action

L’amlodipine contenue dans Dafiro HCT inhibe l’entrée transmembranaire des ions calcium dans le muscle cardiaque et le muscle lisse vasculaire. Le mécanisme de l’action antihypertensive de l’amlodipine est lié à un effet relaxant direct au niveau du muscle lisse vasculaire, entraînant une diminution des résistances vasculaires périphériques et de la pression artérielle.

Effets pharmacodynamiques

Les données expérimentales suggèrent que l’amlodipine se lie aux sites de fixation à la fois à ceux des dihydropyridines et des non dihydropyridines. La contraction du muscle cardiaque et du muscle lisse vasculaire dépendent de l’entrée des ions calcium extracellulaires dans ces cellules par des canaux ioniques spécifiques.

Après l’administration de doses thérapeutiques à des patients hypertendus, l’amlodipine entraîne une vasodilatation qui se traduit par une réduction des valeurs tensionnelles en position couchée ou debout. Ces baisses de la pression artérielle ne s’accompagnent pas d’une modification significative de la fréquence cardiaque ou des taux plasmatiques de catécholamines en cas d’administration au long cours.

Les concentrations plasmatiques sont corrélées à l’effet chez les patients jeunes comme chez les patients âgés.

Chez les patients hypertendus avec une fonction rénale normale, des doses thérapeutiques d’amlodipine ont entraîné une diminution des résistances vasculaires rénales et des augmentations du taux de filtration glomérulaire et du flux plasmatique rénal efficace, sans modification de la fraction de filtration ou de la protéinurie.

Chez les patients avec une fonction ventriculaire normale traités par l'amlodipine, les mesures hémodynamiques de la fonction cardiaque au repos et au cours de l'effort (ou de la stimulation) ont généralement montré une légère augmentation de l'index cardiaque, sans influence significative sur le dP/dt ou sur la pression ou le volume diastolique du ventricule gauche, comme avec les autres inhibiteurs calciques. Dans les études hémodynamiques, l'amlodipine n'a pas été associée à un effet inotrope négatif lorsqu'elle a été administrée à doses thérapeutiques à des animaux et à des volontaires sains, même en cas de co-administration avec des bêtabloquants chez l’homme.

L'amlodipine ne modifie pas la fonction du nœud sinusal ou la conduction auriculoventriculaire chez les animaux ou volontaires sains. Dans les études cliniques dans lesquelles l'amlodipine a été administrée en association avec des bêtabloquants à des patients soit hypertendus soit angoreux, aucun effet indésirable n'a été observé sur les paramètres électrocardiographiques.

L’amlodipine a été étudiée chez les patients avec un angor chronique stable, avec un angor vasospastique et avec une cardiopathie ischémique documentée par angiographie.

Efficacité et sécurité clinique Utilisation chez les patients hypertendus

Une étude de morbi-mortalité randomisée en double aveugle intitulée Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) a été menée pour comparer des traitements récents : amlodipine 2,5-10 mg/jour (inhibiteur calcique) ou lisinopril 10-40 mg/jour (IEC) en traitements de première intention, à un diurétique thiazidique, la chlorthalidone

12,5-25 mg/jour dans l’hypertension légère à modérée.

Au total, 33 357 patients hypertendus âgés de 55 ans ou plus ont été randomisés et suivis pendant une durée moyenne de 4,9 ans. Les patients présentaient au moins un autre facteur de risque de maladie cardiaque coronarienne, incluant : antécédents d’infarctus du myocarde ou d’accident vasculaire cérébral (plus de 6 mois avant l’inclusion) ou autre maladie cardiovasculaire athéroscléreuse confirmée (total 51,5 %), diabète de type 2 (36,1 %), HDL-cholestérol < 35 mg/dl ou < 0,906 mmol/l (11,6 %), hypertrophie ventriculaire gauche diagnostiquée par électrocardiographie ou échocardiographie (20,9 %), tabagisme (21,9 %).

Le critère d’évaluation principal était un critère composite de maladie coronarienne fatale ou d’infarctus du myocarde non fatal. Il n’a pas été observé de différence significative sur le critère principal entre les traitements à base d’amlodipine et les traitements à base de chlorthalidone : rapport de risque (RR) 0,98, IC à 95 % (0,90-1,07), p = 0,65. Parmi les critères secondaires, l’incidence d’insuffisance cardiaque (élément d’un critère composite d’événements cardiovasculaires combinés) a

été significativement plus élevée dans le groupe amlodipine que dans le groupe chlorthalidone (10,2 % contre 7,7 %, RR 1,38, IC à 95 % [1,25-1,52], p < 0,001). Cependant, il n’y a pas eu de différence significative dans la mortalité toute cause entre les traitements à base d’amlodipine et les traitements à base de chlorthalidone : RR 0,96, IC à 95 % [0,89-1,02], p = 0,20.

Valsartan

Mécanisme d’action

Le valsartan est un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II actif par voie orale, puissant et spécifique. Il agit de manière sélective sur le récepteur AT1 responsable des effets connus de l’angiotensine II.

Efficacité et sécurité clinique

L’administration de valsartan à des patients hypertendus permet d’obtenir une baisse tensionnelle sans modification de la fréquence cardiaque.

L’effet antihypertenseur se manifeste dans les 2 heures chez la plupart des patients après une dose orale unique, la réduction tensionnelle maximale étant obtenue dans les 4 à 6 heures. L’effet antihypertenseur persiste pendant les 24 heures qui suivent la prise. Lors d’administration répétée, une baisse tensionnelle maximale est généralement obtenue en 2 à 4 semaines, quelle que soit la dose choisie.

Hydrochlorothiazide

Mécanisme d’action

Le tube contourné distal du rein est le site d’action principal des diurétiques thiazidiques. Il a été démontré qu’un récepteur à haute affinité présent dans le cortex rénal est le site de liaison principal pour l’action diurétique des thiazidiques et l’inhibition du transport du NaCl dans les tubes contournés distaux. On pense que le mode d’action des thiazidiques est l’inhibition du cotransporteur du Na+Cl-, peut-être par compétition pour le site Cl-, ce qui affecte ainsi les mécanismes de réabsorption des électrolytes : directement en augmentant l’excrétion de sodium et de chlorure en quantités sensiblement égales, et indirectement, en réduisant le volume plasmatique, par cette action diurétique, avec par conséquent une augmentation de l’activité rénine plasmatique (ARP), de la sécrétion d’aldostérone et de la perte de potassium urinaire et une diminution du potassium sérique.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Dafiro HCT dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique, dans l’hypertension artérielle essentielle (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Autre : double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L’utilisation de l’association d’un IEC avec un ARA II a été analysée au cours de deux larges essais randomisés et contrôlés (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes).

L’étude ONTARGET a été réalisée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou de maladie vasculaire cérébrale, ou atteints d’un diabète de type 2 avec atteinte des organes cibles. L’étude VA NEPHRON-D a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 et atteints de néphropathie diabétique.

En comparaison à une monothérapie, ces études n’ont pas mis en évidence d’effet bénéfique significatif sur l’évolution des atteintes rénales et/ou cardiovasculaires et sur la mortalité, alors qu’il a été observé une augmentation du risque d’hyperkaliémie, d’insuffisance rénale aiguë et/ou d’hypotension. Ces résultats sont également applicables aux autres IEC et ARA II, compte tenu de la similarité de leurs propriétés pharmacodynamiques.

Les IEC et les ARA II ne doivent donc pas être associés chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

L’étude ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease

Endpoints) a été réalisée dans le but d’évaluer le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard par IEC ou un ARA II chez des patients atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale chronique, avec ou sans troubles cardiovasculaires. Cette étude a été arrêtée prématurément en raison d’une augmentation du risque d’événements indésirables. Les décès d’origine cardiovasculaire et les accidents vasculaires cérébraux ont été plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo ; de même les événements indésirables et certains événements indésirables graves tels que l’hyperkaliémie, l’hypotension et l’insuffisance rénale ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Linéarité

La pharmacocinétique de l’amlodipine, du valsartan et de l’hydrochorothiazide sont linéaires.

Amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide

Après administration orale de Dafiro HCT chez des adultes volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales d’amlodipine, de valsartan et d’hydrochlorothiazide sont atteintes en 6 à 8 heures, 3 heures et 2 heures, respectivement. La vitesse et l’amplitude de l’absorption de

l’amlodipine, du valsartan et de l’hydrochlorothiazide contenus dans Dafiro HCT sont comparables à celles de chaque produit administré séparément.

Amlodipine

Absorption

Après administration orale de doses thérapeutiques d’amlodipine seule, les concentrations plasmatiques maximales d’amlodipine sont atteintes en 6 à 12 heures. La biodisponibilité absolue varie de 64 à 80 %. La biodisponibilité de l’amlodipine n’est pas modifiée par la prise de nourriture.

Distribution

Le volume de distribution est d’environ 21 l/kg. Les études in vitro ont montré que l’amlodipine circulante est liée à environ 97,5 % aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

L’amlodipine est presque entièrement (à environ 90 %) métabolisée dans le foie en métabolites inactifs.

Elimination

L’élimination plasmatique de l’amlodipine est biphasique, avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 30 à 50 heures. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont atteintes après

7 à 8 jours d’administration continue. Dix pour cent de la molécule mère et 60 % des métabolites sont excrétés dans les urines.

Valsartan

Absorption

Après administration orale de valsartan seul, les concentrations plasmatiques maximales de valsartan sont atteintes en 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne est de 23 %. La nourriture diminue l’exposition (mesurée par l’ASC) au valsartan d’environ 40 % et la concentration plasmatique maximale (Cmax) d’environ 50 %, même si 8 h environ après l’administration, les taux plasmatiques de valsartan sont similaires, que le patient ait été à jeun ou non. Toutefois, cette réduction de l’ASC ne s’accompagne pas d’une réduction cliniquement significative de l’effet thérapeutique et le valsartan peut donc être administré au cours ou en dehors des repas.

Distribution

Le volume de distribution à l’état d’équilibre du valsartan après administration intraveineuse est d’environ 17 litres, ce qui indique que le valsartan ne diffuse pas de manière importante dans les tissus. La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94 à 97 %) ; il se lie principalement à l’albumine.

Biotransformation

Le valsartan ne subit pas de transformation importante puisqu’environ 20 % seulement de la dose sont récupérés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxy a été identifié dans le plasma à faibles concentrations (moins de 10 % de l’ASC du valsartan). Ce métabolite est pharmacologiquement inactif.

Elimination

Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multiexponentielle (t½α < 1 h et t½ß environ 9 h). Le valsartan est principalement éliminé dans les fèces (environ 83 % de la dose) et dans les urines (environ 13 % de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d’environ 2 l/h et sa clairance rénale est de 0,62 l/h (environ 30 % de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 heures.

Hydrochlorothiazide

Absorption

Après administration d’une dose orale, l’hydrochlorothiazide est absorbé rapidement (Tmax d’environ 2 heures). L’augmentation de l’ASC moyenne est linéaire et dose-proportionnelle dans l’intervalle thérapeutique.

L’effet du repas sur l’absorption de l’hydrochlorothiazide, le cas échéant, a peu de répercussion clinique. Après administration orale, la biodisponibilité absolue de l’hydrochlorothiazide est de 70 %.

Distribution

Le volume apparent de distribution est de 4 à 8 l/kg. L’hydrochlorothiazide circulant est lié aux protéines sériques (40 % à 70 %), essentiellement à l’albumine sérique. L’hydrochlorothiazide s’accumule également dans les érythrocytes à une concentration représentant environ 3 fois la concentration plasmatique.

Biotransformation

L’hydrochlorothiazide est éliminé principalement sous forme de composé inchangé.

Elimination

L’hydrochlorothiazide est éliminé du plasma avec une demi-vie d’environ 6 à 15 heures en phase terminale d’élimination. La pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide n’est pas modifiée lors d’une administration répétée et l’accumulation est minime en cas de prise quotidienne. Plus de 95 % de la dose absorbée sont excrétés sous forme inchangée dans les urines. La clairance rénale implique une filtration passive et une sécrétion active dans les tubules rénaux.

Groupes de populations spécifiques

Enfants (moins de 18 ans)

Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez l’enfant.

Sujets âgés (65 ans et plus)

Le temps d’obtention de la concentration plasmatique maximale d’amlodipine est similaire chez les patients jeunes et chez les patients âgés. Chez les patients âgés, la clairance de l’amlodipine a tendance à diminuer, entraînant des augmentations de l’aire sous la courbe (ASC) et de la demi-vie d’élimination. L’exposition systémique moyenne (ASC) du valsartan est supérieure de 70 % chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune ; dès lors, la prudence est requise lors de l’augmentation de la posologie.

L’exposition systémique au valsartan est légèrement augmentée chez les sujets âgés par rapport aux sujets jeunes, sans toutefois que cela ait une signification clinique.

Des données limitées semblent indiquer que la clairance systémique de l’hydrochlorothiazide est diminuée chez les sujets âgés sains ou hypertendus par rapport à des volontaires sains jeunes.

Puisque les trois composants sont aussi bien tolérés chez les patients jeunes et âgés, la posologie usuelle est recommandée (voir rubrique 4.2).

Altération de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l’amlodipine n’est pas influencée de manière significative par l’altération de la fonction rénale. Aucune corrélation n’a été constatée entre la fonction rénale et l’exposition systémique au valsartan, ce qui était attendu avec une substance dont la clairance rénale ne représente que 30 % de la clairance plasmatique totale.

La dose initiale habituelle peut donc être administrée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

En cas d’insuffisance rénale, le pic plasmatique moyen et l’ASC de l’hydrochlorothiazide sont augmentés et le taux d’excrétion urinaire est diminué. Chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, une augmentation de 3 fois de l’ASC de l’hydrochlorothiazide a été observée. Une augmentation de 8 fois de l’ASC de l’hydrochlorothiazide a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Dafiro HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, une anurie, ou chez les patients dialysés (voir rubrique 4.3).

Altération de la fonction hépatique

Des données cliniques très limitées sont disponibles concernant l’administration d’amlodipine chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients insuffisants hépatiques présentent une diminution de la clairance de l’amlodipine avec pour conséquence une augmentation d’environ 40 à 60 % de l’ASC. Chez les patients atteints de maladie hépatique chronique légère à modérée, l’exposition (mesurée par les valeurs de l’ASC) au valsartan est en moyenne deux fois plus importante que celle retrouvée chez les volontaires sains (appariés pour l’âge, le sexe et le poids). Du fait du composant valsartan, Dafiro HCT est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.3).

5.3Données de sécurité préclinique

Amlodipine/Valsartan/Hydrochlorothiazide

Dans une série d’études de sécurité préclinique menées chez plusieurs espèces animales avec l’amlodipine, le valsartan, l’hydrochlorothiazide, le valsartan/hydrochlorothiazide, l’amlodipine/valsartan et l’amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide (Dafiro HCT), il n’a pas été mis en évidence de toxicité systémique ou sur un organe cible qui pourrait affecter négativement le développement de Dafiro HCT pour son utilisation clinique chez l’homme.

Des études de sécurité préclinique d’une durée allant jusqu’à 13 semaines ont été menées chez le rat avec l’amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide. L’association a entraîné chez le rat une réduction attendue de la masse érythrocytaire (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite et réticulocytes), une augmentation de l’urée sérique, de la créatininémie, une augmentation de la kaliémie, une hyperplasie juxtaglomérulaire (JG) dans le rein et des érosions focales dans l’estomac glandulaire. Toutes ces modifications ont été réversibles après une période de récupération de 4 semaines et elles ont été considérées comme des effets pharmacologiques excessifs.

Il n’a pas été mené d’études de génotoxicité ou de carcinogénèse de l’association amlodipine/valsartan/hydrochlorothiazide car il n’a pas été mis en évidence d’interaction entre ces substances, qui sont sur le marché depuis longtemps. Cependant, les résultats des études de génotoxicité et de carcinogénèse menées avec l’amlodipine, le valsartan et l’hydrochlorothiazide individuellement ont été négatifs.

Amlodipine

Reprotoxicité

Les études de reprotoxicité chez le rat et la souris ont montré un retard de la mise bas, une durée prolongée du travail et une diminution de la survie de la descendance à des doses environ 50 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme sur une base en mg/kg.

Altération de la fécondité

Il n’a été observé aucun effet sur la fécondité chez des rats traités par l’amlodipine (mâles pendant

64 jours et femelles pendant 14 jours avant l’accouplement) à des doses ayant atteint 10 mg/kg/jour

(huit fois* la dose maximale recommandée chez l’homme de 10 mg sur une base en mg/m2). Dans une autre étude menée chez le rat dans laquelle les rats mâles ont été traités par du bésilate d’amlodipine pendant 30 jours à une dose comparable à la dose administrée chez l’homme basée en mg/kg, on a trouvé une diminution des taux plasmatiques de l’hormone folliculo-stimulante et de la testostérone et ainsi qu’une diminution de la densité du sperme et du nombre de spermatides matures et de cellules de Sertoli.

Pouvoirs cancérigène et mutagène

Des rats et des souris traités par l’amlodipine dans l’alimentation pendant deux ans, à des concentrations calculées pour délivrer des posologies quotidiennes de 0,5 ; 1,25 et 2,5 mg/kg/jour, n’ont montré aucun signes de cancérogénicité. La dose maximale (pour la souris similaire et pour les rats deux fois* la dose clinique maximale recommandée de 10 mg sur une base en mg/m²) a été proche de la dose maximale tolérée pour la souris mais non pour le rat.

Des études de mutagénicité n’ont révélé aucun effet lié au médicament que ce soit au niveau génique ou chromosomique.

* Sur la base d’un patient pesant 50 kg

Valsartan

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, toxicité de la reproduction et du développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Chez le rat, des doses toxiques maternelles (600 mg/kg/jour) dans les derniers jours de la gestation et de la lactation, ont entraîné une survie et un gain pondéral inférieurs ainsi qu’un retard de croissance (décollement de l’auricule, ouverture du conduit auditif) chez la progéniture (voir rubrique 4.6). Ces doses chez le rat (600 mg/kg/jour) représentent environ 18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Lors des études non cliniques de sécurité, l’administration chez le rat de fortes doses de valsartan (200 à 600 mg/kg de poids corporel) a entraîné une diminution des paramètres relatifs aux globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite) et l’apparition de signes probants d’altération de l’hémodynamique rénale (urée sanguine légèrement augmentée, hyperplasie tubulaire rénale et basophilie chez les mâles). Ces doses chez le rat (200 à 600 mg/kg/jour) représentent environ 6 à

18 fois la dose maximale recommandée chez l’humain sur la base de mg/m² (les calculs supposent une dose orale de 320 mg/jour et un patient de 60 kg).

Des doses comparables chez le ouistiti ont entraîné des altérations similaires mais plus sévères, en particulier au niveau rénal, où les altérations ont évolué vers une néphropathie incluant une augmentation de l’urée sanguine et de la créatinine.

On a également observé une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales dans les deux espèces. On a jugé que toutes ces altérations résultaient de l’activité pharmacologique du valsartan, qui produit une hypotension prolongée, particulièrement chez le ouistiti. L’hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semble pas être pertinente aux doses thérapeutiques de valsartan chez l’humain.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 4000

Talc

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Macrogol 4000

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Macrogol 4000

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Macrogol 4000

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimés pelliculés

Noyau du comprimé

Cellulose microcristalline

Crospovidone

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose

Macrogol 4000

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

A conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes PVC/PVDC. Une plaquette contient 7, 10 ou 14 comprimés pelliculés. Présentations : 14, 28, 30, 56, 90, 98 ou 280 comprimés pelliculés.

Conditionnements multiples de 280 comprimés, comprenant 20 boîtes, contenant chacune 14 comprimés.

Plaquettes PVC/PVDC prédécoupées pour délivrance à l’unité à usage hospitalier : Présentations : 56, 98 ou 280 comprimés pelliculés

Conditionnements multiples de 280 comprimés, comprenant 4 boîtes, contenant chacune 70 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimés pelliculés

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimés pelliculés

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimés pelliculés

EU/1/09/574/049-060

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 04 novembre 2009

Date de dernier renouvellement : 06 novembre 2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

Commentaires

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