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Deltyba (delamanid) – Résumé des caractéristiques du produit - J04AK06

Updated on site: 06-Oct-2017

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Deltyba 50 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 50 mg de delamanide.

Excipient à effet notoire : chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Comprimé pelliculé rond, de couleur jaune.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Deltyba est indiqué dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose pulmonaire multirésistante (TB-MR) chez les patients adultes, lorsque l’utilisation d’un autre schéma thérapeutique efficace est impossible pour des raisons de résistance ou d’intolérance (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibactériens.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par delamanide doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des infections à Mycobacterium tuberculosis multirésistant.

Le delamanide doit toujours être administré dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la tuberculose multirésistante (TB-MR) (voir rubriques 4.4 et 5.1). Après la fin de la période de 24 semaines de multithérapie avec le delamanide, un schéma d’association appropriée devra être poursuivi, conformément aux recommandations de l’OMS.

Il est recommandé d’administrer le delamanide par thérapie sous observation directe (DOT).

Posologie

La dose recommandée pour les adultes est de 100 mg deux fois par jour pendant 24 semaines.

Patient âgé (plus de 65 ans)

Aucune donnée n’est disponible pour la population âgée.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n’est jugée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune donnée n’est disponible sur l’utilisation du delamanide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Son utilisation chez ces patients est déconseillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le delamanide est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du delamanide chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Le delamanide doit être pris au cours des repas.

4.3Contre-indications

-Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Albumine sérique < 2,8 g/dl (voir rubrique 4.4 concernant l’utilisation chez les patients dont l’albumine sérique est ≥ 2,8 g/dl).

-Prise de puissants inducteurs du CYP3A4 (par exemple carbamazépine).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Aucune donnée n’est disponible sur le traitement par delamanide pendant plus de 24 semaines consécutives. Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation du delamanide pour traiter

-la tuberculose extra-pulmonaire (par exemple du système nerveux central, la tuberculose osseuse)

-les infections dues à des espèces de mycobactéries autres que celles du complexe M. tuberculosis

-une infection latente par M. tuberculosis

Aucune donnée clinique n’est disponible sur l’utilisation du delamanide en association avec d’autres médicaments pour traiter M. tuberculosis sensible aux médicaments.

Utiliser le delamanide uniquement dans le cadre d’une association appropriée avec d’autres médicaments dans le traitement de la TB-MR, conformément aux recommandations de l’OMS, afin de prévenir l’apparition de résistance au delamanide.

Une résistance au delamanide est apparue en cours de traitement. Le risque de résistance au delamanide semble être accru lorsque ce dernier est utilisé en association avec un petit nombre de médicaments que l’on prévoit actifs et/ou lorsque ces médicaments additionnels ne faisaient pas partie des agents considérés comme les plus efficaces contre M. tuberculosis. En outre, des données cliniques limitées indiquent que l’ajout du delamanide aux schémas destinés à traiter la TB-MR résistante à la rifampicine et à l’isoniazide mais sensible aux autres substances, a procuré l’efficacité la plus élevée, tandis que l’utilisation du delamanide avec les meilleurs schémas thérapeutiques disponibles pour le traitement de la tuberculose ultrarésistante ayant été associée à l’efficacité la plus faible.

Allongement de l’intervalle QT

Un allongement de l’intervalle QT a été observé chez les patients traités par delamanide. Cet allongement augmente lentement avec le temps au cours des 6 à 10 premières semaines de traitement, puis se stabilise. L’allongement de l’intervalle QTc est en corrélation étroite avec le DM-6705, principal métabolite du

delamanide. L’albumine plasmatique et le CYP3A4 régulent respectivement la formation et le métabolisme du DM-6705 (voir Éléments particuliers à prendre en compte ci-dessous).

Ampleur de l’effet d’allongement de l’intervalle QT

Dans une étude contrôlée contre placebo menée chez des patients atteints de TB-MR recevant 100 mg de delamanide deux fois par jour, les augmentations moyennes de l’intervalle QTcF corrigées en fonction du placebo par rapport à la situation initiale étaient de 7,6 ms à 1 mois et de 12,1 ms à 2 mois. Une proportion de 3 % des patients ont connu une augmentation de 60 ms ou plus à certains moments au cours de l’essai et 1 patient a présenté un intervalle QTcF > 500 ms (voir rubrique 4.8). Aucun cas de torsades de pointes ou d’événements avec un lien temporel évocateurs de pro-arythmies n’est survenu.

Recommandations générales

Il est recommandé de pratiquer des électrocardiogrammes (ECG) avant l’instauration du traitement et tous les mois pendant la cure complète du traitement par delamanide. Si un intervalle QTcF > 500 ms est observé avant la première dose de delamanide ou pendant le traitement par delamanide, il convient de ne pas débuter ou d’interrompre le traitement par delamanide. Si la durée de l’intervalle QTc est supérieure à 450/470 ms pour les patients de sexe masculin/féminin pendant le traitement par delamanide, la surveillance des ECG des patients concernés devra être plus fréquente. Il est également recommandé de pratiquer un contrôle des électrolytes sériques, par exemple du potassium, en début de traitement et de les corriger en cas d’anomalie.

Éléments particuliers à prendre en compte

Facteurs de risque cardiaque

Un traitement par delamanide ne doit pas être instauré chez les patients présentant les facteurs de risque suivants, sauf si l’on estime que le bénéfice possible du delamanide l’emporte sur les risques potentiels. Une surveillance très fréquente des ECG de ces patients sera nécessaire pendant toute la période de traitement par delamanide.

-Allongement congénital connu de l’intervalle QTc, toute condition clinique connue pour allonger l’intervalle QTc, ou QTc > 500 ms.

-Antécédents d’arythmies cardiaques symptomatiques ou patient présentant une bradycardie cliniquement significative.

-Toute affection cardiaque prédisposant à une arythmie, telle qu’une hypertension sévère, une hypertrophie ventriculaire gauche (y compris une cardiomyopathie hypertrophique) ou une insuffisance cardiaque congestive accompagnée d’une réduction de la fraction d’éjection du ventricule gauche.

-Troubles électrolytiques, en particulier hypokaliémie, hypocalcémie ou hypomagnésémie.

-Prise de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc. Ces produits comprennent notamment (mais sans y être limités) :

-les antiarythmiques (par exemple amiodarone, disopyramide, dofétilide, ibutilide, procaïnamide, quinidine, hydroquinidine, sotalol).

-les neuroleptiques (par exemple phénothiazines, sertindole, sultopride, chlorpromazine, halopéridol, mésoridazine, pimozide ou thioridazine), antidépresseurs.

-certains agents antimicrobiens, incluant les suivants :

-macrolides (par exemple érythromycine, clarithromycine)

-moxifloxacine, sparfloxacine (voir rubrique 4.4 concernant l’utilisation avec d’autres fluoroquinolones)

-agents antifongiques triazolés

-pentamidine

-saquinavir

-certains antihistaminiques non sédatifs (par exemple terfénadine, astémizole, mizolastine).

-Cisapride, dropéridol, dompéridone, bépridil, diphémanil, probucol, lévométhadyl, méthadone, alcaloïdes de la pervenche, trioxyde d’arsenic.

Hypoalbuminémie

Dans une étude clinique, la présence d’hypoalbuminémie a été associée à un risque accru d’allongement de l’intervalle QTc chez les patients traités par delamanide. Le delamanide est contre-indiqué chez les patients

dont l’albumine est < 2,8 g/dl (voir rubrique 4.3). Les patients qui commencent le delamanide avec un taux d’albumine sérique < 3,4 g/dl ou qui connaissent une chute de l’albumine sérique jusqu’à ces valeurs au cours du traitement doivent faire l’objet d’une surveillance par ECG très fréquente pendant toute la période de traitement par delamanide.

Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4

Une administration concomitante du delamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (lopinavir/ritonavir) a été associée à une exposition 30 % supérieure au métabolite DM-6705, avec un allongement de QTc. Par conséquent, si une administration concomitante du delamanide avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 est considérée comme nécessaire, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par delamanide.

Administration concomitante du delamanide avec des quinolones.

Tous les allongements de l’intervalle QTcF supérieurs à 60 ms ont été associés à une utilisation concomitante de fluoroquinolones. Par conséquent, si une administration concomitante est considérée comme inévitable pour constituer un schéma thérapeutique adéquat pour la TB-MR, il est recommandé d’effectuer une surveillance très fréquente par ECG pendant toute la période de traitement par delamanide.

Insuffisance hépatique

Deltyba est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Patients infectés par le VIH

Aucune expérience relative à l’utilisation du delamanide chez les patients recevant un traitement concomitant contre le VIH n’est disponible (voir rubrique 4.5).

Limites des données relatives à l’efficacité du delamanide

Les éléments de preuves sont issus d’un essai contrôlé randomisé d’une durée de 2 mois et d’un essai d’extension en ouvert de 6 mois, en plus des résultats à long terme recueillis après la fin du traitement de la TB-MR (voir rubrique 5.1).

Biotransformation et élimination

Le profil métabolique complet du delamanide chez l’homme n’a pas été encore totalement élucidé (voir rubriques 4.5 et 5.2). Par conséquent, on ne peut prévoir avec certitude les interactions médicamenteuses présentant une signification clinique susceptibles de survenir avec le delamanide ou leurs conséquences possibles, notamment l’effet total sur l’intervalle QTc.

Excipients

Les comprimés pelliculés Deltyba contiennent du lactose. Les patients présentant des maladies héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp, ou un syndrome de malabsorption du glucose- galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Le profil métabolique complet et le mode d’élimination du delamanide n’ont pas encore été totalement élucidés (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Effets des autres médicaments sur Deltyba

Inducteurs du cytochrome P450 3A4

Les études cliniques d’interactions médicamenteuses menées chez des volontaires sains ont montré une exposition réduite au delamanide, pouvant atteindre 45 % après 15 jours d’administration concomitante de l’inducteur puissant du cytochrome P450 (CYP) 3A4 (300 mg de rifampicine par jour) et du delamanide (200 mg par jour). Aucune réduction cliniquement pertinente de l’exposition au delamanide n’a été observée avec l’efavirenz, un inducteur faible, lorsque celui-ci est administré à une dose de 600 mg par jour pendant 10 jours en association avec 100 mg de delamanide deux fois par jour.

Médicaments anti-VIH

Dans les études cliniques d’interactions médicamenteuses menées chez des volontaires sains, le delamanide a été administré seul (100 mg deux fois par jour) et avec du ténofovir (300 mg par jour) ou avec l’association lopinavir/ritonavir (400/100 mg par jour) pendant 14 jours, et avec l’efavirenz pendant 10 jours (600 mg par jour). L’exposition au delamanide est restée inchangée (différence < 25 %) avec certains médicaments anti- VIH (ténofovir et efavirenz), mais a légèrement augmenté avec l’association de médicaments anti-VIH composée de lopinavir/ritonavir.

Effets de Deltyba sur les autres médicaments

Des études in vitro ont montré que le délamanide n’inhibait pas les isoenzymes du CYP450.

Des études in vitro ont montré l’absence d’effet du delamanide et de ses métabolites sur les transporteurs MDR1 (p-gp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 et BSEP à des concentrations de 5 à 20 fois plus fortes que la Cmax à l’état d’équilibre. Cependant, dans la mesure où les concentrations dans l’intestin sont susceptibles d’être bien plus élevées que ces multiples de la Cmax, il existe une possibilité que le delamanide ait un effet sur ces transporteurs.

Médicaments anti-tuberculeux

Dans une étude clinique d’interactions médicamenteuses conduite chez des volontaires sains, le delamanide a été administré seul (200 mg par jour) et avec l’association rifampicine/isoniazide/pyrazinamide

(300/720/1 800 mg par jour) ou avec l’éthambutol (1 100 mg par jour) pendant 15 jours. L’exposition des médicaments anti-TB concomitants (rifampicine [R]/ isoniazide [H]/ pyrazinamide [Z] n’a pas été modifiée. Une administration concomitante avec le delamanide a conduit à une augmentation significative (environ 25%) des concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre de l’éthambutol dont la pertinence clinique n’est pas connue.

Médicaments anti-VIH

Dans une étude clinique d’interactions médicamenteuses conduite chez des volontaires sains, le delamanide a été administré seul (100 mg deux fois par jour) et avec le ténofovir (300 mg) et l’association lopinavir/ritonavir (400/100 mg) pendant 14 jours et avec l’efavirenz pendant 10 jours (600 mg par jour). Le delamanide donné en association avec les médicaments anti-VIH, ténofovir, lopinavir/ritonavir et efavirenz, n’a pas modifié l’exposition à ces médicaments.

Médicaments susceptibles de provoquer un allongement de l’intervalle QTc

Il convient d’être prudent lors de l’utilisation du delamanide chez des patients recevant déjà des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante de moxifloxacine et de delamanide chez les patients atteints de TB-MR n’a pas été étudiée. L’utilisation de moxifloxacine est déconseillée chez les patients traités par delamanide.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les données existantes sur l’utilisation du delamanide chez la femme enceinte sont très limitées.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Deltyba est déconseillé chez les femmes enceintes, ou chez les femmes en âge de procréer à l’exception de celles qui utilisent un type de contraception fiable.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du delamanide et/ou de ses métabolites dans le lait maternel. La possibilité d’un risque pour les nourrissons allaités ne pouvant être exclu, il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Deltyba.

Fertilité

Deltyba n’a eu aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles chez l’animal (voir rubrique 5.3). Aucune donnée clinique n’est disponible quant aux effets du delamanide sur la fécondité chez l’homme.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, il convient de conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d’utiliser des machines s’ils présentent un effet indésirable susceptible d’avoir un impact sur l’aptitude à réaliser ces activités (par exemple céphalée et tremblements sont très fréquents).

4.8Effets indésirables

Résumé du profil d’innocuité

La fréquence des effets indésirables liés au médicament décrits ci-dessous est basée sur les données issues d’un essai clinique contrôlé en double aveugle auquel ont participé 481 patients atteints de TB-MR, dans lequel 321 patients ont reçu du delamanide en association avec un traitement de fond optimisé (TFO). En raison de la taille limitée de cet ensemble de données, il n’est actuellement pas possible de distinguer clairement entre le TFO et le delamanide l’origine des réactions indésirables mentionnées ci-dessous :.

Un allongement de l’intervalle QTc à l’électrocardiogramme a été défini comme le problème de sécurité d’emploi le plus important d’un traitement par delamanide (voir également rubrique 4.4). L’un des principaux facteurs contribuant à l’allongement de l’intervalle QTc est l’hypoalbuminémie (en particulier au- dessous de 2,8 g/dl). Les autres effets indésirables importants liés au médicament sont l’anxiété, les paresthésies et les tremblements.

Les effets indésirables liés au médicament les plus fréquemment observés chez les patients traités par delamanide (à savoir, incidence > 10 %) sont les nausées (38,3 %), les vomissements (33 %) et les sensations vertigineuses (30,2 %).

Liste des effets indésirables liés au médicament présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables présentés dans le tableau ci-dessous ont été signalés chez au moins un des 321 patients recevant le delamanide dans l’essai clinique en double aveugle contrôlé contre placebo mentionné plus haut. Les effets indésirables liés au médicament sont répertoriés par classe de système

d’organe et terme préférentiel de la classification MedDRA. Au sein de chaque classe de système d’organe, les effets indésirables sont présentés sous les catégories de fréquence suivantes : très fréquent (≥ 1/10),

fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (1/1 000 à < 1/100), rare (1/10 000 à < 1/1 000), très rare

(< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Tableau : Effets indésirables liés au delamanide

Classe de système

Fréquence

 

Fréquence

Fréquence

d’organe

peu fréquent

 

fréquent

très fréquent

Infections et

Herpes zoster

 

 

 

infestations

Candidose oropharyngée

 

 

 

 

Pityriasis versicolor*

 

 

 

Affections

Leucopénie

 

Anémie*

Réticulocytose

hématologiques et du

Thrombopénie

 

Éosinophilie*

 

système lymphatique

 

 

 

 

Troubles du

Déshydratation

 

Hypertriglycéridémie

Hypokaliémie

métabolisme et de la

Hypocalcémie

 

 

Diminution de

nutrition

Hypercholestérolémie

 

 

l’appétit

 

 

 

 

Hyperuricémie*

Affections

Agression

 

Trouble psychotique

Insomnie

psychiatriques

Trouble délirant de type

 

Agitation

 

 

persécution

 

Anxiété et trouble

 

 

Trouble panique

 

anxieux

 

 

 

 

 

 

Trouble de l’adaptation avec

Dépression et humeur

 

 

humeur dépressive

dépressive

 

 

Névrose

Nervosité

 

 

Dysphorie

 

 

 

Trouble mental

 

 

 

Trouble du sommeil

 

 

 

Augmentation de la libido*

 

 

 

 

 

 

Affections du

Léthargie

Neuropathie

Sensation

système nerveux

Trouble de l’équilibre

périphérique

vertigineuse*

 

Douleur radiculaire

Somnolence*

Céphalée

 

Sommeil de mauvaise qualité

Hypoesthésie

Paresthésie

 

 

 

Tremblement

Affections oculaires

Conjonctivite allergique*

Sécheresse oculaire*

 

 

 

Photophobie

 

Affections de

 

Douleur d’oreille

Acouphène

l’oreille et du

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

Affections

Bloc auriculo-ventriculaire du

 

Palpitations

cardiaques

premier degré

 

 

 

Extrasystoles ventriculaires*

 

 

 

Extrasystoles

 

 

 

supraventriculaires

 

 

Affections

 

Hypertension

 

vasculaires

 

Hypotension

 

 

 

Hématome*

 

 

 

Bouffées de chaleur*

 

Affections

 

Dyspnée

Hémoptysie

respiratoires,

 

Toux

 

thoraciques et

 

Douleur oropharyngée

 

médiastinales

 

Irritation de la gorge

 

 

 

Gorge sèche*

 

 

 

Rhinorrhée*

 

Affections gastro-

Dysphagie

Gastrite*

Vomissements

intestinales

Paresthésie buccale

Constipation*

Diarrhée*

 

Sensibilité abdominale*

Douleur abdominale

Nausée

 

 

Douleur abdominale

Douleur abdominale

 

 

basse

haute

 

 

Dyspepsie

 

 

 

Gêne abdominale

 

Affections

Anomalie de la fonction

 

 

hépatobiliaires

hépatique

 

 

Affections de la peau

Alopécie*

Dermatite

 

et du tissu sous-

Folliculite pustuleuse à

Urticaire

 

cutané

éosinophiles*

Rash prurigineux*

 

 

Prurit généralisé*

Prurit*

 

 

Rash érythémateux

Rash maculopapuleux*

 

 

 

Rash*

 

 

 

Acné

 

 

 

Hyperhidrose

 

Affections

 

Ostéochondrose

Arthralgie*

musculosquelettiques

 

Faiblesse musculaire

Myalgie*

et systémiques

 

Douleur

 

 

 

musculosquelettique*

 

 

 

Douleur du flanc

 

 

 

Douleur des extrémités

 

Affections du rein et

Rétention urinaire

Hématurie*

 

des voies urinaires

Dysurie*

 

 

 

Nycturie

 

 

Troubles généraux et

Sensation de chaleur

Pyrexie*

Asthénie

anomalies au site

 

Douleur thoracique

 

d’administration

 

Malaise

 

 

 

Malaise thoracique*

 

 

 

Œdème périphérique*

 

Investigations

Sous-décalage du segment ST à

Augmentation du

Allongement de

 

l’électrocardiogramme

cortisol sanguin

l’intervalle QT à

 

Augmentation des

 

l’électrocardiogramme

 

transaminases*

 

 

 

Temps de céphaline activée

 

 

 

prolongé*

 

 

 

Augmentation des gamma-

 

 

 

glutamyltransférases*

 

 

 

Diminution du cortisol sanguin

 

 

 

Augmentation de la pression

 

 

 

artérielle

 

 

* La fréquence de ces événements a été plus faible pour le groupe recevant le delamanide avec le TFO que pour le groupe recevant le placebo avec le TFO.

Description d’effets indésirables choisis

Allongement de l’intervalle QT sur l’ECG

Un allongement de l’intervalle QT sur l’électrocardiogramme a été signalé chez 9,9 % des patients recevant du delamanide à la dose de 100 mg deux fois par jour (catégorie de fréquence : fréquent), contre 3,8 % des patients recevant un traitement par placebo + TFO. Cet effet indésirable lié aux médicaments n’était pas accompagné de symptômes cliniques. L’incidence d’un intervalle QTcF > 500 msec a été peu fréquente et observée chez un seul patient (1/321 patients). Aucun symptôme clinique secondaire n’a été observé et l’événement s’est résolu. Au total, 12/321 patients dans le groupe entier delamanide deux fois par jour + TFO ont présenté une modification de l’intervalle QTcF > 60 ms, en comparaison à 0 % dans le groupe placebo + TFO. La présence d’une hypoalbuminémie a été associée à un risque accru d’allongement de l’intervalle QTc (voir rubrique 4.4). L’allongement de l’intervalle QTc a été défini comme le problème de sécurité d’emploi le plus important du traitement par delamanide. Cet allongement est à l’origine de la contre-indication décrite dans la rubrique 4.3 et des mises en garde de la rubrique 4.4. Les principaux facteurs contribuant à l’allongement de l’intervalle QTc sont l’hypoalbuminémie (en particulier au-dessous de 2,8 g/ml) et l’hypokaliémie. Par conséquent, il est recommandé d’effectuer une surveillance fréquente par ECG , des taux d’albumine et d’électrolytes sériques.

Palpitations

Pour les patients recevant 100 mg de delamanide + TFO deux fois par jour, la fréquence a été de 8,1 % (catégorie de fréquence : fréquent), en comparaison à une fréquence de 6,3 % chez les patients recevant le traitement par placebo + TFO deux fois par jour.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V*.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage de delamanide n’a été observé dans les essais cliniques. Cependant, des données cliniques complémentaires ont montré que chez les patients recevant 200 mg deux fois par jour, soit un total de 400 mg de delamanide par jour, le profil global de sécurité est comparable à celui obtenu chez les patients recevant la dose recommandée de 100 mg deux fois par jour. Cependant, certains effets ont été observés à

une fréquence plus élevée et le taux d’allongement de l’intervalle QT a augmenté de façon proportionnelle à la dose.

Le traitement du surdosage impose des mesures immédiates pour éliminer le delamanide du tube digestif, ainsi qu’un traitement d’appoint, selon les besoins. Une surveillance ECG fréquente doit être effectuée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antimycobactériens, antibiotiques, code ATC : J04AK06.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action pharmacologique du delamanide implique l’inhibition de la synthèse des composants de la paroi cellulaire des mycobactéries, l’acide méthoxymycolique et cétomycolique. Les métabolites identifiés du delamanide n’ont montré aucune activité anti-mycobactérienne.

Activité contre des agents pathogènes spécifiques

Le delamanide ne possède aucune activité in vitro contre des espèces bactériennes différentes des mycobactéries.

Résistance

Le mécanisme de résistance des mycobactéries contre le delamanide serait dû à une mutation dans l’un des 5 gènes de la coenzyme F420. Chez les mycobactéries, les fréquences in vitro de résistance spontanée au delamanide ont été similaires à celles de l’isoniazide, et supérieures à celles de la rifampicine.

L’apparition d’une résistance au delamanide pendant le traitement a été documentée (voir rubrique 4.4).

Le delamanide ne présente pas de résistance croisée avec l’un des médicaments anti-tuberculeux actuellement utilisés.

Concentrations critiques

Dans les essais cliniques, la résistance au delamanide a été définie comme toute croissance, en présence d’une concentration de delamanide de 0,2 μg/ml, supérieure à 1 % de celle des cultures témoins sans substance active sur un milieu Middlebrook 7H11.

Données issues des études cliniques

Dans une seule étude en double aveugle contrôlée contre placebo, 161 patients atteints de TB-MR ont reçu un traitement de 8 semaines par 100 mg de delamanide deux fois par jour en association avec un TFO individualisé recommandé par l’OMS. La négativation des expectorations sur deux mois (à savoir, le passage d’une croissance de Mycobacterium tuberculosis à une absence de croissance sur les 2 premiers mois) observée parmi les patients dont la culture des expectorations était positive au début de l’étude, est présentée ci-dessous sous forme de tableau pour les groupes de traitement recevant le delamanide avec le TFO et le placebo avec le TFO :

 

Patients randomisés dans le

Patients randomisés dans le

 

groupe 100 mg BID + TFO

groupe Placebo + TFO

 

 

 

Négativation des expectorations

64/141 (45,4 %)

37/125 (29,6 %)

dans le système MGIT® n/N (%)

 

 

Négativation des expectorations

64/119 (53,8 %)

38/113 (33,6%)

sur milieux solides n/N (%)

 

 

MGIT® Mycobacterium growth indicator tube liquid media system (indicateur de croissance de Mycobacterium sur milieu liquide en tube)

n = sujets présentant une négativation des expectorations à 2 mois

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées

avec Deltyba dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le {traitement de la tuberculose multirésistante} (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Une autorisation de mise sur le marché «conditionnelle» a été délivrée pour ce médicament. Cela signifie que des preuves supplémentaires concernant ce médicament sont attendues.

L’Agence européenne des médicaments réévaluera toute nouvelle information sur ce médicament au moins chaque année et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité orale du delamanide s’améliore d’un facteur d’environ 2,7 par rapport à des conditions de jeûne lorsqu’il est administré avec un repas standard. L’exposition plasmatique du delamanide augmente moins que proportionnellement à l’augmentation de la dose.

Distribution

Le delamanide se lie fortement à toutes les protéines plasmatiques, avec une liaison aux protéines totales de ≥ 99,5 %. Le delamanide a un important volume apparent de distribution (Vz/F de 2 100 l).

Biotransformation

Le delamanide est principalement métabolisé dans le plasma par l’albumine et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. Le profil métabolique complet du delamanide n’est pas encore élucidé et l’existence d’interactions médicamenteuses est possible avec d’autres médicaments administrés simultanément si des métabolites importants encore inconnus sont découverts. Les métabolites identifiés ne montrent aucune activité anti-mycobactérienne, mais certains contribuent à l’allongement de l’intervalle QTc, principalement le DM-6705. Les concentrations des métabolites identifiés augmentent progressivement jusqu’à l’état d’équilibre après 6 à 10 semaines.

Élimination

Le delamanide disparaît du plasma avec une t1/2 de 30 à 38 heures. Le delamanide n’est pas excrété dans les urines.

Populations particulières

Population pédiatrique

Aucune étude n’a été menée chez les patients pédiatriques.

Patients insuffisants rénaux

Moins de 5 % de la dose orale de delamanide est retrouvée dans les urines. Une insuffisance rénale légère (50 ml/min < ClCr < 80 ml/min) ne semble pas modifier l’exposition au delamanide. Par conséquent, aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. On ignore si le delamanide et ses métabolites sont significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune adaptation posologique n’est considérée nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Le delamanide est déconseillé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère.

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucun patient âgé de ≥ 65 ans n’a été inclus dans les essais cliniques.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de génotoxicité et de potentiel cancérogène n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le delamanide et/ou ses métabolites peuvent modifier la

repolarisation cardiaque par un blocage des canaux potassiques hERG. Chez le chien, des macrophages spumeux ont été observés dans le tissu lymphoïde de divers organes pendant des études de toxicologie en administration répétée. Ces résultats se sont révélés partiellement réversibles ; la pertinence clinique de cette observation n’est pas connue. Les études de toxicologie en administration répétée chez le lapin ont révélé un effet inhibiteur du delamanide et/ou de ses métabolites sur la coagulation dépendant de la vitamine K. Dans les études des fonctions de reproduction chez les lapins, une toxicité pour l’embryon et le fœtus a été observée à des posologies toxiques pour la mère. Les données pharmacocinétiques chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion du delamanide /des métabolites dans le lait maternel. Chez les rates allaitantes, la Cmax du delamanide dans le lait maternel était 4 fois supérieure à celle du sang.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé Phtalate d’hypromellose Povidone all-rac-α-tocophérol Cellulose microcristalline

Glycolate d’amidon sodique (type A) Carmellose calcique

Silice colloïdale hydratée Stéarate de magnésium Lactose monohydraté

Pelliculage

Hypromellose

Macrogol 8000

Dioxyde de titane

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

5 ans

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette Aluminium /Aluminium : 40 comprimés.

48 comprimés.

Flacon en verre ambré (type III) avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène, garniture en polyester et sachet(s) déshydratant(s) :

50 ou 300 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Otsuka Novel Products GmbH

Erika-Mann-Straße 21

80636 München

Allemagne

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/13/875/001-004

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 28 avril 2014

Date de dernier renouvellement: 3 mars 2017

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

<{MM/AAAA}>

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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