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Descovy (emtricitabine / tenofovir alafenamide) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AR17

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentDescovy
Code ATCJ05AR17
Substanceemtricitabine / tenofovir alafenamide
FabricantGilead Sciences International Ltd

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Descovy 200 mg/10 mg comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg d’emtricitabine et du fumarate de ténofovir alafénamide, correspondant à 10 mg de ténofovir alafénamide.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme rectangulaire, de couleur grise, de 12,5 mm × 6,4 mm de dimensions, portant, sur une face, l’inscription « GSI » et « 210 » sur l’autre face.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Descovy est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg) infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg

Descovy doit être administré comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : dose de Descovy en fonction du troisième agent inclus dans le traitement anti-VIH

Dose de Descovy

Troisième agent inclus dans le traitement

 

anti-VIH (voir rubrique 4.5)

Descovy 200/10 mg une fois

Atazanavir avec ritonavir ou cobicistat

par jour

Darunavir avec ritonavir ou cobicistat1

 

Lopinavir avec ritonavir

Descovy 200/25 mg une fois

Dolutégravir, éfavirenz, maraviroc,

par jour

névirapine, rilpivirine, raltégravir

1Descovy 200/10 mg associé à 800 mg de darunavir et à 150 mg de cobicistat, administrés sous forme d’association à dose fixe, a été étudié chez des patients naïfs de traitement (voir rubrique 5.1).

Si le patient oublie de prendre une dose de Descovy et s’en aperçoit dans les 18 heures suivant l’heure de prise habituelle, il doit prendre Descovy dès que possible et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Descovy et s’en aperçoit plus de 18 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Descovy, il doit prendre un autre comprimé.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose de Descovy n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de Descovy n’est nécessaire chez les adultes ou les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥ 30 mL/min.

Le traitement par Descovy ne doit pas être initié chez les patients présentant une ClCr estimée

< 30 mL/min car les données disponibles concernant l’utilisation de Descovy chez cette population sont limitées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Le traitement par Descovy doit être interrompu chez les patients dont la ClCr estimée diminue en dessous de 30 mL/min au cours du traitement (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose de Descovy n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Descovy chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant < 35 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Descovy doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué, écrasé ou coupé.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduit substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C

Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

La sécurité et l’efficacité de Descovy chez les patients co-infectés par le VIH–1 et le virus de l’hépatite C (VHC) n’ont pas été établies.

Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l’hépatite B (VHB). L’arrêt du traitement par Descovy chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Descovy doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement.

Maladie hépatique

La sécurité et l’efficacité de Descovy chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n’ont pas été établies (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé(e).

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d’antirétroviraux. À titre d’exemples pertinents, on peut noter entre autres : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

L’apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) a également été rapportée dans le cadre d’une restauration immunitaire. Cependant, le délai d’apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après l’initiation du traitement.

Patients dont le VIH-1 est porteur de mutations

L’utilisation de Descovy doit être évitée chez les patients précédemment traités par des antirétroviraux dont le VIH-1 est porteur de la mutation K65R (voir rubrique 5.1).

Trithérapie d’analogues nucléosidiques

Des taux élevés d’échec virologique et l’apparition d’une résistance à un stade précoce ont été signalés lorsque le ténofovir disoproxil a été associé à la lamivudine et à l’abacavir ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine dans le cadre d’un traitement en prise quotidienne unique. Par conséquent, les mêmes problèmes peuvent être observés si Descovy est administré avec un troisième analogue nucléosidique.

Infections opportunistes

L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste possible sous Descovy ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l’infection par le VIH demeure donc nécessaire.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Néphrotoxicité

Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant de l’exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Co-administration d’autres médicaments

La co–administration de Descovy avec certains anticonvulsivants (p. ex., carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne), certains antimycobactériens (p. ex., rifampicine, rifabutine, rifapentine), le bocéprévir, le millepertuis et les inhibiteurs de protéase (IP) du VIH autres que l’atazanavir, le lopinavir et le darunavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Descovy ne doit pas être administré conjointement avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de l’emtricitabine, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Descovy ne doit pas être administré conjointement avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de l’emtricitabine, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil.

Emtricitabine

Les études d’interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le risque d’interactions liées au CYP, impliquant l’emtricitabine, avec d’autres médicaments est faible. La co-administration d’emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active

peut augmenter les concentrations de l’emtricitabine et/ou celles du médicament co-administré. Les médicaments diminuant la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations de l’emtricitabine.

Ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les médicaments altérant fortement l’activité de la P-gp et de la BCRP peuvent provoquer des modifications de l’absorption du ténofovir alafénamide. Avec les médicaments ayant un effet inducteur sur l’activité de la P-gp (p. ex., rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), une réduction de l’absorption du ténofovir alafénamide et donc une diminution de la concentration plasmatique en ténofovir alafénamide peut être attendue, ce qui peut aboutir à une perte de l’effet thérapeutique de Descovy et à l’apparition de résistance. En cas de co-administration de Descovy avec d’autres médicaments qui inhibent l’activité de la P-gp et de la BCRP (p. ex., cobicistat, ritonavir, ciclosporine), une augmentation de l’absorption et de la concentration plasmatique en ténofovir alafénamide peut être attendue. On ne sait pas si la co-administration de Descovy et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase (fébuxostat, p. ex.) est susceptible d’augmenter l’exposition systémique au ténofovir.

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, ce n’est pas un inhibiteur du CYP3A4. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans l’organisme peut être affectée par l’activité de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3.

Autres interactions

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 humaine. On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est un inhibiteur des autres enzymes UGT. In vitro, l’emtricitabine n’a pas inhibé la réaction de glucuroconjugaison d’un substrat non spécifique de l’UGT.

Les interactions entre les composants de Descovy et les autres médicaments pouvant potentiellement faire l’objet d’une administration concomitante sont listées dans le tableau 2 (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Descovy ou les composants de Descovy administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Descovy.

Tableau 2 : interactions entre les composants individuels de Descovy et dautres médicaments

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

ANTI-INFECTIEUX

 

 

Antifongiques

 

 

Kétoconazole

Interaction avec l’un ou l’autre des

La dose recommandée de Descovy

Itraconazole

composants de Descovy non étudiée.

est de 200/10 mg une fois par jour.

 

Une augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques du ténofovir

 

 

alafénamide est attendue en cas de

 

 

co-administration de kétoconazole ou

 

 

d’itraconazole, qui sont de puissants

 

 

inhibiteurs de la P-gp.

 

 

 

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

Fluconazole

Interaction avec l’un ou l’autre des

La dose de Descovy doit être

Isavuconazole

composants de Descovy non étudiée.

déterminée en fonction du troisième

 

La co-administration de fluconazole

agent associé (voir rubrique 4.2).

 

 

 

ou d’isavuconazole peut augmenter

 

 

les concentrations plasmatiques du

 

 

ténofovir alafénamide.

 

 

 

 

Antimycobactériens

 

 

Rifabutine

Interaction avec l’un ou l’autre des

La co-administration de Descovy et

Rifampicine

composants de Descovy non étudiée.

de rifabutine, de rifampicine ou de

Rifapentine

La co-administration de rifampicine,

rifapentine n’est pas recommandée.

 

 

 

de rifabutine et de rifapentine, qui

 

 

sont toutes des inducteurs de la P-gp,

 

 

peut provoquer une baisse des

 

 

concentrations plasmatiques du

 

 

ténofovir alafénamide et, par

 

 

conséquent, une perte de l’effet

 

 

thérapeutique ainsi que l’apparition

 

 

de résistance.

 

Médicaments anti-virus de l’hépatite C

 

Bocéprévir

Interaction avec l’un ou l’autre des

La co-administration avec le

 

composants de Descovy non étudiée.

bocéprévir est susceptible d’altérer

 

 

l’activation intracellulaire et

 

 

l’efficacité antivirale clinique du

 

 

ténofovir alafénamide ; par

 

 

conséquent, la co-administration de

 

 

Descovy et de bocéprévir n’est pas

 

 

recommandée.

Lédipasvir (90 mg 1×/jour)/

Lédipasvir :

Aucune adaptation de la posologie

sofosbuvir (400 mg 1×/jour),

ASC : ↑ 79 %

du lédipasvir ou du sofosbuvir n’est

emtricitabine (200 mg 1×/jour)/

Cmax : ↑ 65 %

nécessaire.La dose de Descovy doit

ténofovir alafénamide

Cmin : ↑ 93 %

être déterminée en fonction du

(10 mg 1×/jour)3

Sofosbuvir :

troisième agent associé (voir

 

rubrique 4.2).

 

ASC : ↑ 47 %

 

 

Cmax : ↑ 29 %

 

 

Métabolite GS-331007 du

 

 

sofosbuvir :

 

 

ASC : ↑ 48 %

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↑ 66 %

 

 

Emtricitabine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

Lédipasvir (90 mg 1×/jour)/

Lédipasvir :

Aucune adaptation de la posologie

sofosbuvir (400 mg 1×/jour),

ASC : ↔

du lédipasvir ou du sofosbuvir n’est

emtricitabine (200 mg 1×/jour)/

Cmax : ↔

nécessaire.La dose de Descovy doit

ténofovir alafénamide (25 mg

Cmin : ↔

être déterminée en fonction du

1×/jour)4

Sofosbuvir :

troisième agent associé (voir

 

rubrique 4.2).

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Métabolite GS-331007 du

 

 

sofosbuvir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Emtricitabine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↑ 32 %

 

 

Cmax : ↔

 

Sofosbuvir (400 mg 1×/jour)/

Sofosbuvir :

Aucune adaptation de la posologie

velpatasvir (100 mg 1×/jour),

ASC : ↑ 37 %

du sofosbuvir ou du velpatasvir

emtricitabine (200 mg 1×/jour)/

Cmax : ↔

n’est nécessaire. La dose de

ténofovir alafénamide

Métabolite GS-331007 du

Descovy doit être déterminée en

(10 mg 1×/jour)3

fonction du troisième agent associé

 

sofosbuvir :

(voir rubrique 4.2).

 

ASC : ↑ 48 %

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↑ 58 %

 

 

Velpatasvir :

 

 

ASC : ↑ 50 %

 

 

Cmax : ↑ 30 %

 

 

Cmin : ↑ 60 %

 

 

Emtricitabine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↓ 20 %

 

ANTIRÉTROVIRAUX

 

 

Inhibiteurs de protéase du VIH

 

 

Atazanavir/cobicistat

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

(300 mg/150 mg 1×/jour),

ASC : ↑ 75 %

est de 200/10 mg une fois par jour.

ténofovir alafénamide (10 mg)

Cmax : ↑ 80 %

 

 

Atazanavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

Atazanavir/ritonavir (300/100 mg

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

1×/jour), ténofovir alafénamide

ASC : ↑ 91 %

est de 200/10 mg une fois par jour.

(10 mg)

Cmax : ↑ 77 %

 

 

Atazanavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Darunavir/cobicistat (800/150 mg

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

1×/jour), ténofovir alafénamide

ASC : ↔

est de 200/10 mg une fois par jour.

(25 mg 1×/jour)5

Cmax : ↔

 

 

Ténofovir :

 

 

ASC : ↑ 224 %

 

 

Cmax : ↑ 216 %

 

 

Cmin : ↑ 221 %

 

 

Darunavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Darunavir/ritonavir (800/100 mg

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

1×/jour), ténofovir alafénamide

ASC : ↔

est de 200/10 mg une fois par jour.

(10 mg 1×/jour)

Cmax : ↔

 

 

Ténofovir :

 

 

ASC : ↑ 105 %

 

 

Cmax : ↑ 142 %

 

 

Darunavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Lopinavir/ritonavir (800/200 mg

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

1×/jour), ténofovir alafénamide

ASC : ↑ 47 %

est de 200/10 mg une fois par jour.

(10 mg 1×/jour)

Cmax : ↑ 119 %

 

 

Lopinavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Tipranavir/ritonavir

Interaction avec l’un ou l’autre des

La co-administration avec Descovy

 

composants de Descovy non étudiée.

n’est pas recommandée.

 

Le tipranavir/ritonavir entraîne une

 

 

induction de la P-gp. Une diminution

 

 

de l’exposition au ténofovir

 

 

alafénamide est attendue en cas

 

 

d’utilisation de tipranavir/ritonavir en

 

 

association avec Descovy.

 

Autres inhibiteurs de protéase

Les effets ne sont pas connus.

Aucune donnée permettant d’établir

 

 

des recommandations posologiques

 

 

n’est disponible concernant la

 

 

co-administration avec d’autres

 

 

inhibiteurs de protéase.

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

Autres antirétroviraux contre le VIH

 

Dolutégravir (50 mg 1×/jour),

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

ténofovir alafénamide (10 mg

ASC : ↔

est de 200/25 mg une fois par jour.

1×/jour)3

Cmax : ↔

 

 

Dolutégravir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Rilpivirine (25 mg 1×/jour),

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

ténofovir alafénamide (25 mg

ASC : ↔

est de 200/25 mg une fois par jour.

1×/jour)

Cmax : ↔

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Éfavirenz (600 mg 1×/jour),

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

ténofovir alafénamide (40 mg

ASC : ↓ 14 %

est de 200/25 mg une fois par jour.

1×/jour)4

Cmax : ↓ 22 %

 

Maraviroc

Interaction avec l’un ou l’autre des

La dose recommandée de Descovy

Névirapine

composants de Descovy non étudiée.

est de 200/25 mg une fois par jour.

Raltégravir

Aucun effet du maraviroc, de la

 

 

 

 

névirapine ou du raltégravir sur

 

 

l’exposition au ténofovir alafénamide

 

 

n’est attendu, et aucun effet du

 

 

ténofovir alafénamide n’est attendu

 

 

sur les voies de métabolisation et

 

 

d’excrétion du maraviroc, de la

 

 

névirapine ou du raltégravir.

 

ANTICONVULSIVANTS

 

 

Oxcarbazépine

Interaction avec l’un ou l’autre des

La co-administration de Descovy et

Phénobarbital

composants de Descovy non étudiée.

d’oxcarbazépine, de phénobarbital

Phénytoïne

 

ou de phénytoïne n’est pas

 

La co-administration

recommandée.

 

d’oxcarbazépine, de phénobarbital ou

 

 

de phénytoïne, qui sont tous des

 

 

inducteurs de la P-gp, peut provoquer

 

 

une baisse des concentrations

 

 

plasmatiques du ténofovir

 

 

alafénamide et, par conséquent, une

 

 

perte de l’effet thérapeutique ainsi

 

 

que l’apparition de résistance.

 

Carbamazépine (allant de 100 mg

Ténofovir alafénamide :

La co-administration de Descovy et

à 300 mg 2×/jour),

ASC : ↓ 55 %

de carbamazépine n’est pas

emtricitabine/ténofovir

Cmax : ↓ 57 %

recommandée.

alafénamide (200 mg/25 mg

La co-administration de

 

1×/jour)5,6

 

 

carbamazépine, un inducteur de la

 

 

P-gp, diminue les concentrations

 

 

plasmatiques du ténofovir

 

 

alafénamide, ce qui peut par

 

 

conséquent provoquer une perte de

 

 

l’effet thérapeutique ainsi que

 

 

l’apparition de résistance.

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

ANTIDÉPRESSEURS

 

 

Sertraline (50 mg 1×/jour),

Ténofovir alafénamide :

Aucune adaptation de la posologie

ténofovir alafénamide (10 mg

ASC : ↔

de sertraline n’est nécessaire La

1×/jour)3

Cmax : ↔

dose de Descovy doit être

 

Sertraline :

déterminée en fonction du troisième

 

agent associé (voir rubrique 4.2).

 

ASC : ↑ 9 %

 

 

Cmax : ↑ 14 %

 

PRODUITS À BASE DE PLANTES

 

Millepertuis (Hypericum

Interaction avec l’un ou l’autre des

perforatum)

composants de Descovy non étudiée.

 

La co-administration de millepertuis,

 

un inducteur de la P-gp, peut

 

provoquer une baisse des

 

concentrations plasmatiques du

 

ténofovir alafénamide et, par

 

conséquent, une perte de l’effet

 

thérapeutique ainsi que l’apparition de

 

résistance.

La co-administration de Descovy et de millepertuis n’est pas recommandée.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Interaction avec l’un ou l’autre des

 

composants de Descovy non étudiée.

 

Une augmentation des concentrations

 

plasmatiques du ténofovir

 

alafénamide est attendue en cas de

 

co-administration de ciclosporine, un

 

puissant inhibiteur de la P-gp.

La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate

Norelgestromine :

Aucune adaptation de la posologie

(0,180/0,215/0,250 mg 1x/jour),

ASC : ↔

de norgestimate/éthinylestradiol

éthinylestradiol (0,025 mg

Cmin : ↔

n’est nécessaire. La dose de

1x/jour), emtricitabine/ténofovir

Cmax : ↔

Descovy doit être déterminée en

alafénamide (200/25 mg 1x/jour)5

Norgestrel :

fonction du troisième agent associé

 

(voir rubrique 4.2).

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Éthinylestradiol :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax :

 

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

 

 

Midazolam administré par voie

Midazolam :

Aucune adaptation de la posologie

orale (2,5 mg 1×/jour), ténofovir

ASC : ↔

de midazolam n’est nécessaire.La

alafénamide (25 mg 1×/jour)

Cmax : ↔

dose de Descovy doit être

Midazolam administré par voie

Midazolam :

déterminée en fonction du troisième

intraveineuse (1×/jour), ténofovir

ASC : ↔

agent associé (voir rubrique 4.2).

alafénamide (25 mg 1×/jour)

Cmax : ↔

 

1Lorsque les doses sont indiquées, elles correspondent aux doses utilisées dans les études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses.

2Des données issues d’études d’interactions médicamenteuses sont disponibles.

3Étude menée avec l’association à dose fixe elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide.

4Étude menée avec l’association à dose fixe emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide.

5Étude menée avec Descovy.

6L’association emtricitabine/ténofovir alafénamide a été prise avec de la nourriture au cours de cette étude.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée avec Descovy ou ses composants chez la femme enceinte. Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l’utilisation du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte. Cependant, un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesse exposée) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects de l’emtricitabine sur la fertilité, la gestation, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Les études effectuées chez l’animal avec le ténofovir alafénamide n’ont mis en évidence aucun effet délétère sur la fertilité, la gestation ou le développement fœtal (voir rubrique 5.3).

Descovy ne doit être utilisé lors de la grossesse que si les bénéfices potentiels du traitement sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est excrété dans le lait maternel. L’emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.

Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau- nés/nourrissons. Par conséquent, Descovy ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leur nourrisson quelles que soient les circonstances.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur la fertilité lors de l’utilisation de Descovy chez l’Homme. Lors des études effectuées chez l’animal, aucun effet de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide n’a été observé sur les indices d’accouplement ou de fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par Descovy.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

L’évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l’ensemble des études de phases 2 et 3 au cours desquelles 2 832 patients infectés par le VIH-1 ont reçu des médicaments contenant de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide. Lors des études cliniques menées chez

866 patients adultes naïfs de traitement ayant reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide avec de l’elvitégravir et du cobicistat sous forme de d’association à dose fixe contenant 150 mg d’elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d’emtricitabine/10 mg de ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate) (E/C/F/TAF) sur 144 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (7 %), des nausées (11 %) et des céphalées (6 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables figurant dans le tableau 3 sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tableau 3 : liste des effets indésirables1

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

anémie2

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

rêves anormaux

Affections du système nerveux

Fréquent :

céphalées, sensations vertigineuses

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

nausées

Fréquent :

diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, flatulences

Peu fréquent :

dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

rash

Peu fréquent :

angiœdème2,3, prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent :

arthralgies

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent :

fatigue

1À l’exception de l’angiœdème et de l’anémie (voir les notes 2 et 3), tous les effets indésirables ont été identifiés dans le cadre des études menées avec les produits contenant F/TAF. Les fréquences sont issues des études cliniques de phase 3 menées avec l’association E/C/F/TAF chez 866 patients adultes naïfs de traitement sur 144 semaines (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111).

2Cet effet indésirable n’a pas été observé lors des études cliniques menées avec les produits contenant l’association F/TAF mais il a été identifié lors d’études cliniques ou après commercialisation pour l’emtricitabine en association avec d’autres antirétroviraux.

3Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation de l’emtricitabine mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées chez des adultes, ou lors des études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH avec l’emtricitabine. La catégorie de fréquence « peu fréquent » a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors de ces études cliniques (n = 1 563).

Description de certains effets indésirables particuliers

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. L’apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) a également été rapportée. Cependant, le délai d’apparition qui a été rapporté est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Modifications des paramètres biologiques lipidiques

Dans les études menées chez des patients naïfs de tout traitement, des augmentations par rapport à l’initiation du traitement ont été observées dans les groupes ayant reçu un traitement contenant du fumarate de ténofovir alafénamide et du fumarate de ténofovir disoproxil à la semaine 144 pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun : le cholestérol total, le cholestérol LDL et HDL direct et les triglycérides. L’augmentation médiane de ces paramètres entre l’initiation du traitement et la

semaine 144 a été plus importante dans le groupe traité par E/C/F/TAF que dans le groupe traité par 150 mg d’elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d’emtricitabine/245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (E/C/F/TDF) (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les mesures à jeun du cholestérol total, du cholestérol LDL et HDL direct et des triglycérides). La variation médiane (Q1, Q3) du ratio entre cholestérol total et cholestérol HDL entre l’initiation du traitement et la semaine 144 a été de 0,2 (-0,3 ; 0,7) dans le groupe traité par E/C/F/TAF et de 0,1 (-0,4 ; 0,6) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (p = 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).

Lors d’une étude menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé d’un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour Descovy tout en conservant le troisième agent antirétroviral (GS-US-311-1089), des augmentations par rapport à l’initiation du traitement ont été observées pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun : le cholestérol total, le cholestérol LDL direct et les triglycérides dans le groupe traité par Descovy en comparaison aux faibles changements observés dans le groupe traité par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (p ≤ 0,009 pour la différence entre les groupes en termes de changements par rapport à l’initiation du traitement). Peu de changements ont été observés entre l’initiation du traitement et la semaine 96 pour les valeurs médianes à jeun du cholestérol HDL et du glucose ou du ratio entre cholestérol total et

cholestérol HDL entre les groupes de traitement. Aucun de ces changements n’a été jugé cliniquement pertinent.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée sur 48 semaines au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106) pendant laquelle des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’association à dose fixe. Le profil de sécurité d’emploi de l’association emtricitabine et ténofovir alafénamide administrée avec l’elvitégravir et le cobicistat observé chez les 50 patients adolescents a été similaire à celui observé chez l’adulte (voir rubrique 5.1).

Autres populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

La sécurité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée sur 144 semaines au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0112) pendant laquelle 248 patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG] : 30 - 69 mL/min) ont reçu l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe. Le profil de sécurité d’emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui observé chez les patients présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.1).

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

La sécurité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide [E/C/F/TAF]) a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant un traitement pour le VIH au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249), jusqu’à la semaine 48, au cours de laquelle les patients sont passés d’un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du fumarate de ténofovir disoproxil [TDF] pour 69 des 72 patients) à l’association E/C/F/TAF. En se basant sur ces données limitées, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une

association à dose fixe chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB était similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1 (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations de toxicité (voir rubrique 4.8). Le traitement du surdosage de Descovy repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique du patient.

L’emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d’éliminer environ 30 % de la dose d’emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans un délai de 1,5 heure après la prise de l’emtricitabine. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d’extraction d’environ 54 %. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR17.

Mécanisme d’action

L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2’-désoxycytidine. L’emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate. L’emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l’acide désoxyribonucléique (ADN) viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN. L’emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue de la 2’-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide est capable de pénétrer à l’intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) ou les cellules ciblées par le VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l’ADN viral via la TI du VIH, ce qui aboutit à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.

Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Activité antivirale in vitro

L’emtricitabine et le ténofovir alafénamide ont présenté une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Aucun antagonisme n’a été observé avec l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide lorsqu’ils ont été utilisés en association avec d’autres agents antirétroviraux.

L’activité antivirale de l’emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les CMSP. Les valeurs de concentration efficace à 50 % (CE50) pour l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L’emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).

L’activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous- types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).

Résistance

In vitro

Une diminution de la sensibilité à l’emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.

Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire.

Chez les patients naïfs de traitement

Dans une analyse combinée de patients naïfs de traitement antirétroviral ayant reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’association à dose fixe au cours des études de phase III GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant des taux d’ARN du VIH-1 ≥ 400 copies/mL au moment de l’échec virologique confirmé, à la semaine 144 ou au moment de l’arrêt précoce du médicament à l’étude. Jusqu’à la semaine 144, l’apparition d’une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à la résistance à l’emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l’elvitégravir a été observée dans les isolats de VIH-1 de 12 patients sur 22 pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d’isolats prélevés au début de l’étude et au moment de l’échec thérapeutique du traitement par E/C/F/TAF étaient évaluables (12 patients sur 866 [1,4 %]) contre 12 sur 20 des isolats prélevés au moment de l’échec thérapeutique chez les patients du groupe traité par E/C/F/TDF et pour lesquels des données génotypiques étaient évaluables (12 patients sur 867 [1,4 %]). Dans le groupe traité par E/C/F/TAF, les mutations rencontrées étaient M184V/I

(n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l’intégrase. Dans les isolats de VIH-1 issus des 12 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par E/C/F/TDF, les mutations apparues étaient M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) et L210W (n = 1) au niveau de la TI, et E92Q/V (n = 4), Q148R

(n = 2) et N155H/S (n = 3) au niveau de l’intégrase. La plupart des isolats de VIH-1 issus des patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l’elvitégravir au niveau de l’intégrase ont également développé des mutations associées à une résistance à l’emtricitabine au niveau de la TI.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés co-infectés par le VIH et par une hépatite chronique B, ayant reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administrés avec de l’elvitégravir et du cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe (E/C/F/TAF), pendant 48 semaines (GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d’une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d’acide aminé associée à une résistance aux composants de l’association E/C/F/TAF n’a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés

Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.

Les souches de VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques avec double insertion de la mutation T69S ou complexe de mutation Q151M incluant la mutation K65R ont présenté une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.

Données cliniques

Aucune étude d’efficacité et de sécurité n’a été menée avec Descovy chez les patients naïfs de traitement.

L’efficacité clinique de Descovy a été établie d’après les études menées avec l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe E/C/F/TAF.

Patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 200 mg d’emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (n = 866) une fois par jour, soit 200 mg d’emtricitabine + 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (n = 867) une fois par jour, administrés dans les deux cas avec 150 mg

d’elvitégravir + 150 mg de cobicistat sous la forme d’association à dose fixe. L’âge moyen était de 36 ans (intervalle : 18 - 76), 85 % étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino- américains. Le taux plasmatique moyen d’ARN du VIH-1 à l’inclusion était de 4,5 log10 copies/mL (intervalle : 1,3 - 7,0) et 23 % présentaient des charges virales à l’inclusion > 100 000 copies/mL. Le taux moyen de CD4+ à l’inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle : 0 - 1 360) et 13 % présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.

L’association E/C/F/TAF s’est avérée statistiquement supérieure (obtention de < 50 copies d’ARN du VIH-1/mL) par rapport à l’association E/C/F/TDF à la semaine 144. La différence exprimée en pourcentage a été de 4,2 % (IC à 95% : 0,6 % à 7,8 %). Les résultats combinés du traitement à la semaine 48 et à la semaine 144 sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48 et à la semaine 144a,b

 

Semaine 48

Semaine 144

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDFe

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Taux d’ARN du VIH-1

92 %

90 %

84 %

80 %

< 50 copies/mL

 

 

 

 

Différence entre les

2,0 % (IC à 95 %

: -0,7 % à 4,7 %)

4,2 % (IC à 95 %

: 0,6 % à 7,8 %)

traitements

 

 

 

 

Taux d’ARN du VIH-1

4 %

4 %

5 %

4 %

≥ 50 copies/mLc

 

 

 

 

Absence de données

4 %

6 %

11 %

16 %

virologiques dans la fenêtre

 

 

 

 

de la semaine 48 ou 144

 

 

 

 

 

Semaine 48

Semaine 144

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDFe

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Interruption de la prise du

1 %

2 %

1 %

3 %

médicament de l’étude en

 

 

 

 

raison de la survenue

 

 

 

 

d’EI ou du décès du

 

 

 

 

patientd

 

 

 

 

Interruption de la prise du

2 %

4 %

9 %

11 %

médicament de l’étude

 

 

 

 

pour d’autres raisons et

 

 

 

 

dernier taux d’ARN du

 

 

 

 

VIH-1 disponible

 

 

 

 

< 50 copies/mLe

 

 

 

 

Données manquantes

1 %

< 1 %

1 %

1 %

dans la fenêtre mais

 

 

 

 

traités par le médicament

 

 

 

 

de l’étude

 

 

 

 

Proportion (%) de patients

 

 

 

 

avec un taux d’ARN du

 

 

 

 

VIH-1 < 50 copies/mL selon

 

 

 

 

le sous-groupe

 

 

 

 

Âge

 

 

 

 

< 50 ans

716/777 (92 %)

680/753 (90 %)

647/777 (83 %)

602/753 (80 %)

≥ 50 ans

84/89 (94 %)

104/114 (91 %)

82/89 (92 %)

92/114 (81 %)

 

 

 

 

 

Sexe

 

 

 

 

Masculin

674/733 (92 %)

673/740 (91 %)

616/733 (84 %)

603/740 (81 %)

Féminin

126/133 (95 %)

111/127 (87 %)

113/133 (85 %)

91/127 (72 %)

 

 

 

 

 

Origine ethnique

 

 

 

 

Noire

197/223 (88 %)

177/213 (83 %)

168/223 (75 %)

152/213 (71 %)

Non noire

603/643 (94 %)

607/654 (93 %)

561/643 (87 %)

542/654 (83 %)

 

 

 

 

 

Charge virale à l’inclusion

 

 

 

 

≤ 100 000 copies/mL

629/670 (94 %)

610/672 (91 %)

567/670 (85 %)

537/672 (80 %)

> 100 000 copies/mL

171/196 (87 %)

174/195 (89 %)

162/196 (83 %)

157/195 (81 %)

 

 

 

 

 

Taux de CD4+ à l’inclusion

 

 

 

 

< 200 cellules/mm3

96/112 (86 %)

104/117 (89 %)

93/112 (83 %)

94/117 (80 %)

≥ 200 cellules/mm3

703/753 (93 %)

680/750 (91 %)

635/753 (84 %)

600/750 (80 %)

 

 

 

 

 

Taux d’ARN du VIH-1

84,4 %

84,0 %

81,1 %

75,8 %

< 20 copies/mL

 

 

 

 

Différence entre les

0,4 % (IC à 95 %

: -3,0 % à 3,8 %)

5,4 % (IC à 95 %

: 1,5 % à 9,2 %)

traitements

 

 

 

 

E/C/F/TAF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

aLa fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus) ; la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1 049 (inclus).

bDans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d’ARN du VIH-1 à l’inclusion (≤ 100 000 copies/mL, > 100 000 copies/mL et ≤ 400 000 copies/mL, ou > 400 000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μL, 50 - 199 cellules/μL ou ≥ 200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).

cIncluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou 144 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’ un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption.

dInclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou du décès à tout moment de l’étude, à partir du jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

eInclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un EI, un décès, une perte ou un manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

L’augmentation moyenne des CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de 230 cellules/mm3 chez les patients ayant reçu E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm3 chez les patients ayant reçu E/C/F/TDF

(p = 0,024), et de 326 cellules/mm3 chez les patients ayant reçu E/C/F/TAF et de 305 cellules/mm3 chez les patients ayant reçu E/C/F/TDF (p = 0,06) entre l’inclusion et la semaine 144.

L’efficacité clinique de Descovy chez les patients naïfs de traitement a également été établie d’après une étude menée avec l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide (10 mg) administrés avec le darunavir (800 mg) et le cobicistat sous la forme d’association à dose fixe (D/C/F/TAF). Au cours de l’étude GS-US-299-0102, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit l’association à dose fixe D/C/F/TAF une fois par jour (n = 103), soit le darunavir et le cobicistat et l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour (n = 50). Les proportions de patients présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL et < 20 copies/mL sont indiquées dans le tableau 5.

Tableau 5 : résultats virologiques de l’étude GS-US-299-0102 aux semaines 24 et 48a

 

 

Semaine 24

 

Semaine 48

 

D/C/F/TAF

 

Darunavir,

D/C/F/TAF

 

Darunavir,

 

(n = 103)

 

cobicistat et

(n = 103)

 

cobicistat et

 

 

 

emtricitabine/fumarate

 

 

emtricitabine/fumarate

 

 

 

de ténofovir disoproxil

 

 

de ténofovir disoproxil

 

 

 

(n = 50)

 

 

(n = 50)

Taux d’ARN du VIH-1

75 %

 

74 %

77 %

 

84 %

< 50 copies/mL

 

 

 

 

 

 

Différence entre les

3,3 % (IC à 95 % : -11,4 % à 18,1 %)

-6,2 % (IC à 95 % : -19,9 % à 7,4 %)

traitements

 

 

 

 

 

 

Taux d’ARN du VIH-1

20 %

 

24 %

16 %

 

12 %

≥ 50 copies/mLb

 

 

 

 

 

 

Absence de données

5 %

 

2 %

8 %

 

4 %

virologiques dans la

 

 

 

 

 

 

fenêtre de la semaine 48

 

 

 

 

 

 

Interruption de la

1 %

 

1 %

 

2 %

prise du médicament

 

 

 

 

 

 

de l’étude en raison

 

 

 

 

 

 

d’EI ou du décès du

 

 

 

 

 

 

patientc

 

 

 

 

 

 

Interruption de la

 

 

 

 

 

 

prise du médicament

 

 

 

 

 

 

de l’étude pour

 

 

 

 

 

 

d’autres raisons et

4 %

 

2 %

7 %

 

2 %

dernier taux d’ARN

 

 

 

 

 

 

du VIH-1 disponible

 

 

 

 

 

 

< 50 copies/mLd

 

 

 

 

 

 

Données manquantes

 

 

dans la fenêtre mais

 

 

 

 

 

 

traités par le

 

 

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

 

 

l’étude

 

 

 

 

 

 

ARN du VIH-1

55 %

 

62 %

63 %

 

76 %

< 20 copies/mL

 

 

 

 

 

 

Différence entre les

-3,5 % (IC à 95 % : -19,8 % à 12,7 %)

-10,7 % (IC à

95 % : -26,3 % à 4,8 %)

traitements

 

 

 

 

 

 

D/C/F/TAF = darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide

aLa fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

bIncluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption.

cInclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou du décès à tout moment de l’étude, à partir du jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

dInclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un EI, un décès, une perte ou un manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

Patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés

Dans l’étude GS-US-311-1089, l’efficacité et la sécurité du changement d’un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour Descovy tout en conservant le troisième agent antirétroviral ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (n = 663). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous leur traitement en cours à l’inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d’un VIH-1 dépourvu de mutations associées à une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir alafénamide avant leur entrée dans l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour changer de traitement et passer sous Descovy (n = 333) ou poursuivre leur traitement initial à base d’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (n = 330). Les patients ont été stratifiés selon la classe du troisième agent inclus dans leur traitement précédent. À l’inclusion, 46 % des patients recevaient un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un IP boosté et 54 % des patients recevaient un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un troisième agent non boosté.

Les résultats du traitement dans l’étude GS-US-311-1089 sur 48 et 96 semaines sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : résultats virologiques de l’étude GS-US-311-1089 à la semaine 48a et à la semaine 96b

 

Semaine 48

Semaine 96

 

 

 

 

 

 

Traitement à base

Traitement à base

Traitement à base de

Traitement à base

 

de Descovy

d’emtricitabine/fumar

Descovy

d’emtricitabine/fumar

 

(n = 333)

ate de ténofovir

(n = 333)

ate de ténofovir

 

 

disoproxil

 

disoproxil

 

 

(n = 330)

 

(n = 330)

Taux d’ARN du

94 %

93 %

89 %

89 %

VIH-1

 

 

 

 

< 50 copies/mL

 

 

 

 

Différence entre

1,3 % (IC à 95 % : -2,5% à 5,1 %)

-0,5 % (IC à 95 % : -5,3 % à 4,4 %)

les traitements

 

 

 

 

Taux d’ARN du

< 1 %

2 %

2 %

1 %

VIH-1

 

 

 

 

≥ 50 copies/mLc

 

 

 

 

Absence de données

5 %

5 %

9 %

10 %

virologiques dans la

 

 

 

 

fenêtre de la

 

 

 

 

semaine 48 ou 96

 

 

 

 

Interruption de

2 %

1 %

2 %

2 %

la prise du

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

l’étude en raison

 

 

 

 

d’EI ou du décès

 

 

 

 

du patientd

 

 

 

 

Interruption de

 

 

7 %

9 %

la prise du

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

l’étude pour

 

 

 

 

d’autres raisons

3 %

5 %

 

 

et dernier taux

 

 

 

 

d’ARN du

 

 

 

 

VIH-1

 

 

 

 

< 50 copies/mLe

 

 

 

 

 

Semaine 48

Semaine 96

 

 

 

 

 

 

Traitement à base

Traitement à base

Traitement à base de

Traitement à base

 

de Descovy

d’emtricitabine/fumar

Descovy

d’emtricitabine/fumar

 

(n = 333)

ate de ténofovir

(n = 333)

ate de ténofovir

 

 

disoproxil

 

disoproxil

 

 

(n = 330)

 

(n = 330)

Données

< 1 %

< 1 %

manquantes

 

 

 

 

dans la fenêtre

 

 

 

 

mais traités par

 

 

 

 

le médicament

 

 

 

 

de l’étude

 

 

 

 

Proportion (%) de

 

 

 

 

patients avec un

 

 

 

 

taux d’ARN du

 

 

 

 

VIH-1

 

 

 

 

< 50 copies/mL

 

 

 

 

selon le traitement

 

 

 

 

précédent

 

 

 

 

IP boostés

142/155 (92 %)

140/151 (93 %)

133/155 (86 %)

133/151 (88 %)

Autres

172/178 (97 %)

167/179 (93 %)

162/178 (91 %)

161/179 (90 %)

troisièmes

 

 

 

 

agents

 

 

 

 

IP = inhibiteur de protéase

aLa fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

bLa fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).

cIncluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption.

dInclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou du décès à tout moment de l’étude, à partir du jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

eInclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un EI, un décès, une perte ou un manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée

Dans l’étude GS-US-292-0112, l’efficacité et la sécurité du traitement par emtricitabine et ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert au cours de laquelle 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG :

30 - 69 mL/min) ont changé de traitement pour l’association à dose fixe emtricitabine, ténofovir alafénamide (10 mg), elvitégravir et cobicistat. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.

L’âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 - 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 14 % étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino- américains. À l’inclusion, le DFGe médian était de 56 mL/min et 33 % des patients présentaient un DFGe compris entre 30 et 49 mL/min. La moyenne du taux de CD4+ à l’inclusion était de

664 cellules/mm3 (intervalle : 126 - 1 813).

À la semaine 144, 83,1 % des patients (197/237) ont conservé un taux d’ARN du VIH-1

< 50 copies/mL après avoir changé pour l’association à dose fixe emtricitabine, ténofovir alafénamide, elvitégravir et cobicistat.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans l’étude en ouvert GS-US-292-1249, l’efficacité et la sécurité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe (E/C/F/TAF) ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une

hépatite chronique B. Soixante-neuf des 72 patients ont reçu précédemment un traitement

antirétroviral contenant du TDF. Lors de l’initiation du traitement par l’association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l’ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L’âge moyen était de 50 ans (intervalle : 28 - 67), 92 % des patients étaient des hommes, 69 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux moyen de CD4+ était de

636 cellules/mm3 (intervalle : 263 - 1 498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN du VHB < 29 UI/mL) et 42 % (30/72) étaient positifs pour l’AgHBe à l’inclusion.

A la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBe a eu lieu chez 1/30 (3,3 %) des patients qui étaient positifs pour l’AgHBe à l’inclusion. A la semaine 48 trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l’AgHBs à l’inclusion.

À la semaine 48, 92 % des patients (66/72) ont conservé un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l’association à dose fixe emtricitabine, ténofovir alafénamide, elvitégravir et cobicistat. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à

l’inclusion était de -2 cellules/mm3. A la semaine 48, 92 % (66/72 patients) avaient un taux d’ADN du VHB < 29 UI/mL en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l’inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et pour 3 patients des données étaient manquantes. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n’était pas contrôlée à l’inclusion (ADN du HBV ≥ 29 UI/mL), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et pour 1 patient des données étaient manquantes.

Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l’utilisation de l’association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.

Modifications des paramètres de la densité minérale osseuse

Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe ont été associés à de plus faibles réductions de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse d’absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) de la hanche (variation moyenne : −0,8 % vs −3,4 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne : −0,9 % vs −3,0 %, p < 0,001) par rapport à l’association E/C/F/TDF (sur 144 semaines). Dans une étude distincte, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec le darunavir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe ont également été associés à de plus faibles réductions de la DMO (mesurée par analyse DEXA de la hanche et du rachis lombaire) par rapport à l’association darunavir, cobicistat, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (sur 48 semaines).

Lors d’une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des améliorations de la DMO ont été notées au bout de 96 semaines après le passage d’un traitement à base de TDF pour Descovy en comparaison à des changements minimes avec le maintien du traitement à base de TDF, mesurée par analyse DEXA de la hanche (variation moyenne par rapport à l’initiation du traitement de 1,9 % vs -0,3 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne par rapport à l’initiation du traitement de 2,2 % vs -0,2 %, p < 0,001).

Modifications des paramètres de la fonction rénale

Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe pendant 144 semaines ont été associés à un impact plus faible sur les paramètres de sécurité rénale (mesurés par le DFGeCG et le ratio protéinurie/créatininurie après 144 semaines de traitement, et par le ratio albuminurie/créatininurie après 96 semaines de traitement) par comparaison avec l’association E/C/F/TDF. Pendant 144 semaines, aucun sujet n’a cessé de prendre l’association E/C/F/TAF en raison d’événements indésirables rénaux imputables au traitement, alors que l’administration d’E/C/F/TDF a dû être interrompue chez 12 patients (p < 0,001).

Dans une étude distincte menée chez des patients naïfs de traitement, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec le darunavir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe ont été associés à un impact plus faible sur les paramètres de sécurité rénale au bout de 48 semaines de traitement, par rapport au darunavir et cobicistat associés à l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Dans l’étude GS-US-292-0106, l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude en ouvert au cours de laquelle 50 adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, ont reçu l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide (10 mg) administrés avec elvitégravir et cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe. L’âge moyen des patients était de 15 ans (intervalle : 12 – 17) et 56 % étaient de sexe féminin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. À l’inclusion, le taux plasmatique médian d’ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle : 95 – 1 110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 % – 45 %). Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 à l’inclusion > 100 000 copies/mL. À la semaine 48, 92 % (46/50) ont vu leur taux d’ARN du VIH-1 passer en deçà de 50 copies/mL, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L’augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 a été de

224 cellules/mm3. Aucune émergence de résistance à l’association E/C/F/TAF n’a été détectée jusqu’à la semaine 48.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Descovy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’emtricitabine est rapidement et largement absorbée après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 1 à 2 heure(s) après la prise. Après l’administration orale répétée d’emtricitabine chez 20 sujets infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l’emtricitabine (moyenne ± écart-type) à l’état d’équilibre ont été de

1,8 ± 0,7 μg/mL et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps sur un intervalle de traitement de 24 heures a été de 10,0 ± 3,1 μg•h/mL. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’état d’équilibre 24 heures après la prise a été supérieure ou égale à la valeur moyenne de la CI90 in vitro de l’activité anti-VIH-1.

L’exposition systémique à l’emtricitabine n’a pas été modifiée lorsque l’emtricitabine a été administrée avec de la nourriture.

Après la prise de nourriture, chez des sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées environ 1 heure après la prise de ténofovir alafénamide administré dans le cadre de l’association F/TAF (25 mg) ou E/C/F/TAF (10 mg). La Cmax et l’ASC0-tmoyennes (moyenne ± écart- type) après l’administration avec de la nourriture d’une dose unique de 25 mg de ténofovir alafénamide contenue dans Descovy ont été respectivement de 0,21 ± 0,13 μg/mL et de

0,25 ± 0,11 μg•h/mL. La Cmax et l’ASC0-t moyennes après l’administration d’une dose unique de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans l’association E/C/F/TAF ont été respectivement de 0,21 ± 0,10 μg/mL et de 0,25 ± 0,08 μg•h/mL.

Par rapport à son administration à jeun, l’administration du ténofovir alafénamide avec un repas riche en graisses (~800 kcal, 50 % de lipides) a entraîné une diminution de la Cmax du ténofovir alafénamide (15 – 37 %) et une augmentation de l’ASC0-t (17 – 77 %).

Distribution

La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02 - 200 µg/mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de ~1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était de ~4,0.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7 % et est indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,01 - 25 µg/mL. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d’environ 80 %.

Biotransformation

Des études in vitro indiquent que l’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain. Après administration de [14C]-emtricitabine, la dose d’emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (~86 %) et les fèces (~14 %). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Aucun autre métabolite n’a pu être identifié.

Le métabolisme est une voie d’élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l’homme, représentant > 80 % d’une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (administrée avec l’emtricitabine, l’elvitégravir et le cobicistat), les études cliniques menées chez l’homme ont montré qu’une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide (administrée avec l’emtricitabine, l’elvitégravir et le cobicistat) aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des concentrations de ténofovir plus de 90 % inférieures dans le plasma.

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4. Lors de sa co-administration avec l’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, l’exposition au ténofovir alafénamide n’a pas été significativement modifiée. Après administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité [14C] dans le plasma a présenté un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide ayant été l’espèce la plus abondante retrouvée au cours des premières heures et l’acide urique par la suite.

Élimination

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

L’excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure, moins de 1 % de la dose étant éliminée dans les urines. Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après métabolisation en ténofovir. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de l’organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée à l’âge, au sexe ou à l’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.

Population pédiatrique

L’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide (administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat) atteinte chez 24 patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans ayant reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat dans l’étude GS-US-292-0106 a été similaire à l’exposition atteinte chez les adultes naïfs de traitement (tableau 7).

Tableau 7 : pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes naïfs de traitement antirétroviral

 

 

Adolescents

 

 

Adultes

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

ASCtau

14 424,4

242,8

275,8

11 714,1

206,4

292,6

(ng•h/mL)

(23,9)

(57,8)

(18,4)

(16,6)

(71,8)

(27,4)

Cmax

2 265,0

121,7

14,6 (20,0)

2 056,3

162,2

15,2 (26,1)

(ng/mL)

(22,5)

(46,2)

 

(20,2)

(51,1)

 

Ctau

102,4 (38,9)b

NA

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

NA

10,6 (28,5)

(ng/mL)

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TAF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide

FTC = emtricitabine ; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide ; TFV = ténofovir

NA = non applicable

Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).

an = 24 adolescents (GS-US-292-0106) ; n = 19 adultes (GS-US-292-0102)

bn = 23 adolescents (GS-US-292-0106, population pour l’analyse PK)

cn = 539 (TAF) ou 841 (TFV) adultes (GS-US-292-0111 et GS-US-292-0104, population pour l’analyse PK)

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir n’a été observée entre les sujets en bonne santé et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée > 15 mais < 30 mL/min) dans les études sur le ténofovir alafénamide. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant le ténofovir alafénamide chez les patients présentant une ClCr estimée < 15 mL/min. L’exposition systémique moyenne à l’emtricitabine a été plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère

(ClCr < 30 mL/min) (33,7 µgh/mL) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µgh/mL).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ; cependant, comme l’emtricitabine n’est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de manière significative, l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite, le ténofovir, n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir sont inférieures à celles observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Après prise en compte de la fixation protéique, les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non liées (libres) sont similaires en cas d’insuffisance hépatique sévère ou de fonction hépatique normale.

Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide n’ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le VHB et/ou le VHC.

5.3Données de sécurité préclinique

Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. L’emtricitabine a montré un potentiel carcinogène faible chez la souris et le rat.

Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d’une réduction de la DMO chez le rat et le chien à des niveaux d’exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l’administration de Descovy. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d’exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l’administration de Descovy.

Le ténofovir alafénamide n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Étant donné que l’exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l’administration de ténofovir alafénamide par comparaison avec le fumarate de ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Les études conventionnelles de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation ou au fœtus. Toutefois, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques pour la mère.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane

Macrogol 3350

Talc

Oxyde de fer noir (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec bouchon de sécurité enfant à vis en polypropylène, recouvert d’un revêtement en aluminium activé par induction. Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice et un tampon de polyester.

Les conditionnements suivants sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1099/001

EU/1/16/1099/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21 avril 2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Descovy 200 mg/25 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 200 mg d’emtricitabine et du fumarate de ténofovir alafénamide, correspondant à 25 mg de ténofovir alafénamide.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé de forme rectangulaire, de couleur bleue, de 12,5 mm × 6,4 mm de dimensions, portant, sur une face, l’inscription « GSI » et « 225 » sur l’autre face.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Descovy est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux pour le traitement des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg) infectés par le virus de l’immunodéficience humaine de type 1 (VIH-1) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus, pesant au moins 35 kg

Descovy doit être administré comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1 : dose de Descovy en fonction du troisième agent inclus dans le traitement anti-VIH

Dose de Descovy

Troisième agent inclus dans le traitement

 

anti-VIH (voir rubrique 4.5)

Descovy 200/10 mg une fois

Atazanavir avec ritonavir ou cobicistat

par jour

Darunavir avec ritonavir ou cobicistat1

 

Lopinavir avec ritonavir

Descovy 200/25 mg une fois

Dolutégravir, éfavirenz, maraviroc,

par jour

névirapine, rilpivirine, raltégravir

1Descovy 200/10 mg associé à 800 mg de darunavir et à 150 mg de cobicistat, administrés sous forme d’association à dose fixe, a été étudié chez des patients naïfs de traitement (voir rubrique 5.1).

Si le patient oublie de prendre une dose de Descovy et s’en aperçoit dans les 18 heures suivant l’heure de prise habituelle, il doit prendre Descovy dès que possible et poursuivre le traitement normalement. Si un patient oublie de prendre une dose de Descovy et s’en aperçoit plus de 18 heures après, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement poursuivre le traitement normalement.

Si le patient vomit dans l’heure suivant la prise de Descovy, il doit prendre un autre comprimé.

Personnes âgées

Aucune adaptation de la dose de Descovy n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose de Descovy n’est nécessaire chez les adultes ou les adolescents (âgés d’au moins 12 ans et pesant au moins 35 kg) présentant une clairance de la créatinine (ClCr) estimée ≥ 30 mL/min.

Le traitement par Descovy ne doit pas être initié chez les patients présentant une ClCr estimée

< 30 mL/min car les données disponibles concernant l’utilisation de Descovy chez cette population sont limitées (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Le traitement par Descovy doit être interrompu chez les patients dont la ClCr estimée diminue en dessous de 30 mL/min au cours du traitement (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose de Descovy n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Descovy chez les enfants âgés de moins de 12 ans ou pesant < 35 kg n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Descovy doit être pris une fois par jour, par voie orale, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). Le comprimé pelliculé ne doit pas être croqué, écrasé ou coupé.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduit substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l’hépatite B ou C

Les patients atteints d’une hépatite chronique B ou C et traités par association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

La sécurité et l’efficacité de Descovy chez les patients co-infectés par le VIH–1 et le virus de l’hépatite C (VHC) n’ont pas été établies.

Le ténofovir alafénamide est actif contre le virus de l’hépatite B (VHB). L’arrêt du traitement par Descovy chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l’hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Descovy doivent être étroitement surveillés au plan clinique et biologique pendant plusieurs mois au moins après l’arrêt du traitement.

Maladie hépatique

La sécurité et l’efficacité de Descovy chez les patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique n’ont pas été établies (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d’un traitement par association d’antirétroviraux, une fréquence plus élevée d’anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l’objet d’une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas d’aggravation confirmée de l’atteinte hépatique, l’interruption ou l’arrêt du traitement devra être envisagé(e).

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le suivi des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge de façon appropriée.

Dysfonctionnement mitochondrial à la suite d’une exposition in utero

Les analogues nucléos(t)idiques peuvent avoir un impact plus ou moins sévère sur la fonction mitochondriale, l’effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques ; il s’agissait majoritairement d’associations comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés sont des atteintes hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces effets indésirables ont souvent été transitoires. Des troubles neurologiques d’apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n’est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléos(t)idiques qui présente des manifestations cliniques sévères d’étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Ces données ne modifient pas les recommandations actuelles nationales quant à l’utilisation d’un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou des premiers mois de traitement par association d’antirétroviraux. À titre d’exemples pertinents, on peut noter entre autres : les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement être instauré si nécessaire.

L’apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) a également été rapportée dans le cadre d’une restauration immunitaire. Cependant, le délai d’apparition qui a été rapporté est plus variable et ces évènements peuvent se produire plusieurs mois après l’initiation du traitement.

Patients dont le VIH-1 est porteur de mutations

L’utilisation de Descovy doit être évitée chez les patients précédemment traités par des antirétroviraux dont le VIH-1 est porteur de la mutation K65R (voir rubrique 5.1).

Trithérapie d’analogues nucléosidiques

Des taux élevés d’échec virologique et l’apparition d’une résistance à un stade précoce ont été signalés lorsque le ténofovir disoproxil a été associé à la lamivudine et à l’abacavir ainsi qu’à la lamivudine et à la didanosine dans le cadre d’un traitement en prise quotidienne unique. Par conséquent, les mêmes problèmes peuvent être observés si Descovy est administré avec un troisième analogue nucléosidique.

Infections opportunistes

L’apparition d’infections opportunistes ou d’autres complications liées à l’infection par le VIH reste possible sous Descovy ou tout autre traitement antirétroviral. Une surveillance clinique étroite par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies associées à l’infection par le VIH demeure donc nécessaire.

Ostéonécrose

L’étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l’utilisation de corticoïdes, la consommation d’alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé) ; cependant, des cas d’ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s’ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Néphrotoxicité

Un risque potentiel de néphrotoxicité résultant de l’exposition chronique à de faibles doses de ténofovir dans le cadre du traitement par le ténofovir alafénamide ne peut être exclu (voir rubrique 5.3).

Co-administration d’autres médicaments

La co–administration de Descovy avec certains anticonvulsivants (p. ex., carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne), certains antimycobactériens (p. ex., rifampicine, rifabutine, rifapentine), le bocéprévir, le millepertuis et les inhibiteurs de protéase (IP) du VIH autres que l’atazanavir, le lopinavir et le darunavir n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Descovy ne doit pas être administré conjointement avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de l’emtricitabine, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Descovy ne doit pas être administré conjointement avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de l’emtricitabine, de la lamivudine ou de l’adéfovir dipivoxil.

Emtricitabine

Les études d’interactions médicamenteuses in vitro et de pharmacocinétique clinique ont montré que le risque d’interactions liées au CYP, impliquant l’emtricitabine, avec d’autres médicaments est faible. La co-administration d’emtricitabine avec des médicaments éliminés par sécrétion tubulaire active

peut augmenter les concentrations de l’emtricitabine et/ou celles du médicament co-administré. Les médicaments diminuant la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations de l’emtricitabine.

Ténofovir alafénamide

Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine P (P-gp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les médicaments altérant fortement l’activité de la P-gp et de la BCRP peuvent provoquer des modifications de l’absorption du ténofovir alafénamide. Avec les médicaments ayant un effet inducteur sur l’activité de la P-gp (p. ex., rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital), une réduction de l’absorption du ténofovir alafénamide et donc une diminution de la concentration plasmatique en ténofovir alafénamide peut être attendue, ce qui peut aboutir à une perte de l’effet thérapeutique de Descovy et à l’apparition de résistance. En cas de co-administration de Descovy avec d’autres médicaments qui inhibent l’activité de la P-gp et de la BCRP (p. ex., cobicistat, ritonavir, ciclosporine), une augmentation de l’absorption et de la concentration plasmatique en ténofovir alafénamide peut être attendue. On ne sait pas si la co-administration de Descovy et d’inhibiteurs de la xanthine oxydase (fébuxostat, p. ex.) est susceptible d’augmenter l’exposition systémique au ténofovir.

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6. In vivo, ce n’est pas un inhibiteur du CYP3A4. In vitro, le ténofovir alafénamide est un substrat de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3. La distribution du ténofovir alafénamide dans l’organisme peut être affectée par l’activité de l’OATP1B1 et de l’OATP1B3.

Autres interactions

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas un inhibiteur de l’uridine diphosphate glucuronosyltransférase (UGT) 1A1 humaine. On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est un inhibiteur des autres enzymes UGT. In vitro, l’emtricitabine n’a pas inhibé la réaction de glucuroconjugaison d’un substrat non spécifique de l’UGT.

Les interactions entre les composants de Descovy et les autres médicaments pouvant potentiellement faire l’objet d’une administration concomitante sont listées dans le tableau 2 (« ↑ » représente une augmentation, « ↓ » une diminution, « ↔ » l’absence de changement). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Descovy ou les composants de Descovy administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Descovy.

Tableau 2 : interactions entre les composants individuels de Descovy et dautres médicaments

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

ANTI-INFECTIEUX

 

 

Antifongiques

 

 

Kétoconazole

Interaction avec l’un ou l’autre des

La dose recommandée de Descovy

Itraconazole

composants de Descovy non étudiée.

est de 200/10 mg une fois par jour.

 

Une augmentation des concentrations

 

 

plasmatiques du ténofovir

 

 

alafénamide est attendue en cas de

 

 

co-administration de kétoconazole ou

 

 

d’itraconazole, qui sont de puissants

 

 

inhibiteurs de la P-gp.

 

 

 

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

Fluconazole

Interaction avec l’un ou l’autre des

La dose de Descovy doit être

Isavuconazole

composants de Descovy non étudiée.

déterminée en fonction du troisième

 

La co-administration de fluconazole

agent associé (voir rubrique 4.2).

 

 

 

ou d’isavuconazole peut augmenter

 

 

les concentrations plasmatiques du

 

 

ténofovir alafénamide.

 

 

 

 

Antimycobactériens

 

 

Rifabutine

Interaction avec l’un ou l’autre des

La co-administration de Descovy et

Rifampicine

composants de Descovy non étudiée.

de rifabutine, de rifampicine ou de

Rifapentine

La co-administration de rifampicine,

rifapentine n’est pas recommandée.

 

 

 

de rifabutine et de rifapentine, qui

 

 

sont toutes des inducteurs de la P-gp,

 

 

peut provoquer une baisse des

 

 

concentrations plasmatiques du

 

 

ténofovir alafénamide et, par

 

 

conséquent, une perte de l’effet

 

 

thérapeutique ainsi que l’apparition

 

 

de résistance.

 

Médicaments anti-virus de l’hépatite C

 

Bocéprévir

Interaction avec l’un ou l’autre des

La co-administration avec le

 

composants de Descovy non étudiée.

bocéprévir est susceptible d’altérer

 

 

l’activation intracellulaire et

 

 

l’efficacité antivirale clinique du

 

 

ténofovir alafénamide ; par

 

 

conséquent, la co-administration de

 

 

Descovy et de bocéprévir n’est pas

 

 

recommandée.

Lédipasvir (90 mg 1×/jour)/

Lédipasvir :

Aucune adaptation de la posologie

sofosbuvir (400 mg 1×/jour),

ASC : ↑ 79 %

du lédipasvir ou du sofosbuvir n’est

emtricitabine (200 mg 1×/jour)/

Cmax : ↑ 65 %

nécessaire.La dose de Descovy doit

ténofovir alafénamide (10 mg

Cmin : ↑ 93 %

être déterminée en fonction du

1×/jour)3

Sofosbuvir :

troisième agent associé (voir

 

rubrique 4.2).

 

ASC : ↑ 47 %

 

 

Cmax : ↑ 29 %

 

 

Métabolite GS-331007 du

 

 

sofosbuvir :

 

 

ASC : ↑ 48 %

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↑ 66 %

 

 

Emtricitabine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

Lédipasvir (90 mg 1×/jour)/

Lédipasvir :

Aucune adaptation de la posologie

sofosbuvir (400 mg 1×/jour),

ASC : ↔

du lédipasvir ou du sofosbuvir n’est

emtricitabine (200 mg 1×/jour)/

Cmax : ↔

nécessaire.La dose de Descovy doit

ténofovir alafénamide (25 mg

Cmin : ↔

être déterminée en fonction du

1×/jour)4

Sofosbuvir :

troisième agent associé (voir

 

rubrique 4.2).

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Métabolite GS-331007 du

 

 

sofosbuvir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Emtricitabine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↑ 32 %

 

 

Cmax : ↔

 

Sofosbuvir (400 mg 1×/jour)/

Sofosbuvir :

Aucune adaptation de la posologie

velpatasvir (100 mg 1×/jour),

ASC : ↑ 37 %

du sofosbuvir ou du velpatasvir

emtricitabine (200 mg 1×/jour)/

Cmax : ↔

n’est nécessaire. La dose de

ténofovir alafénamide

Métabolite GS-331007 du

Descovy doit être déterminée en

(10 mg 1×/jour)3

fonction du troisième agent associé

 

sofosbuvir :

(voir rubrique 4.2).

 

ASC : ↑ 48 %

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↑ 58 %

 

 

Velpatasvir :

 

 

ASC : ↑ 50 %

 

 

Cmax : ↑ 30 %

 

 

Cmin : ↑ 60 %

 

 

Emtricitabine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Ténofovir alafénamide :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↓ 20 %

 

ANTIRÉTROVIRAUX

 

 

Inhibiteurs de protéase du VIH

 

 

Atazanavir/cobicistat

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

(300 mg/150 mg 1×/jour),

ASC : ↑ 75 %

est de 200/10 mg une fois par jour.

ténofovir alafénamide (10 mg)

Cmax : ↑ 80 %

 

 

Atazanavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

Atazanavir/ritonavir (300/100 mg

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

1×/jour), ténofovir alafénamide

ASC : ↑ 91 %

est de 200/10 mg une fois par jour.

(10 mg)

Cmax : ↑ 77 %

 

 

Atazanavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Darunavir/cobicistat (800/150 mg

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

1×/jour), ténofovir alafénamide

ASC : ↔

est de 200/10 mg une fois par jour.

(25 mg 1×/jour)5

Cmax : ↔

 

 

Ténofovir :

 

 

ASC : ↑ 224 %

 

 

Cmax : ↑ 216 %

 

 

Cmin : ↑ 221 %

 

 

Darunavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Darunavir/ritonavir (800/100 mg

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

1×/jour), ténofovir alafénamide

ASC : ↔

est de 200/10 mg une fois par jour.

(10 mg 1×/jour)

Cmax : ↔

 

 

Ténofovir :

 

 

ASC : ↑ 105 %

 

 

Cmax : ↑ 142 %

 

 

Darunavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Lopinavir/ritonavir (800/200 mg

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

1×/jour), ténofovir alafénamide

ASC : ↑ 47 %

est de 200/10 mg une fois par jour.

(10 mg 1×/jour)

Cmax : ↑ 119 %

 

 

Lopinavir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Tipranavir/ritonavir

Interaction avec l’un ou l’autre des

La co-administration avec Descovy

 

composants de Descovy non étudiée.

n’est pas recommandée.

 

Le tipranavir/ritonavir entraîne une

 

 

induction de la P-gp. Une diminution

 

 

de l’exposition au ténofovir

 

 

alafénamide est attendue en cas

 

 

d’utilisation de tipranavir/ritonavir en

 

 

association avec Descovy.

 

Autres inhibiteurs de protéase

Les effets ne sont pas connus.

Aucune donnée permettant d’établir

 

 

des recommandations posologiques

 

 

n’est disponible concernant la

 

 

co-administration avec d’autres

 

 

inhibiteurs de protéase.

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

Autres antirétroviraux contre le VIH

 

Dolutégravir (50 mg 1×/jour),

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

ténofovir alafénamide (10 mg

ASC : ↔

est de 200/25 mg une fois par jour.

1×/jour)3

Cmax : ↔

 

 

Dolutégravir :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Rilpivirine (25 mg 1×/jour),

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

ténofovir alafénamide (25 mg

ASC : ↔

est de 200/25 mg une fois par jour.

1×/jour)

Cmax : ↔

 

 

Rilpivirine :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

Éfavirenz (600 mg 1×/jour),

Ténofovir alafénamide :

La dose recommandée de Descovy

ténofovir alafénamide (40 mg

ASC : ↓ 14 %

est de 200/25 mg une fois par jour.

1×/jour)4

Cmax : ↓ 22 %

 

Maraviroc

Interaction avec l’un ou l’autre des

La dose recommandée de Descovy

Névirapine

composants de Descovy non étudiée.

est de 200/25 mg une fois par jour.

Raltégravir

Aucun effet du maraviroc, de la

 

 

 

 

névirapine ou du raltégravir sur

 

 

l’exposition au ténofovir alafénamide

 

 

n’est attendu, et aucun effet du

 

 

ténofovir alafénamide n’est attendu

 

 

sur les voies de métabolisation et

 

 

d’excrétion du maraviroc, de la

 

 

névirapine ou du raltégravir.

 

ANTICONVULSIVANTS

 

 

Oxcarbazépine

Interaction avec l’un ou l’autre des

La co-administration de Descovy et

Phénobarbital

composants de Descovy non étudiée.

d’oxcarbazépine, de phénobarbital

Phénytoïne

 

ou de phénytoïne n’est pas

 

La co-administration

recommandée.

 

d’oxcarbazépine, de phénobarbital ou

 

 

de phénytoïne, qui sont tous des

 

 

inducteurs de la P-gp, peut provoquer

 

 

une baisse des concentrations

 

 

plasmatiques du ténofovir

 

 

alafénamide et, par conséquent, une

 

 

perte de l’effet thérapeutique ainsi

 

 

que l’apparition de résistance.

 

Carbamazépine (allant de 100 mg

Ténofovir alafénamide :

La co-administration de Descovy et

à 300 mg 2×/jour),

ASC : ↓ 55 %

de carbamazépine n’est pas

emtricitabine/ténofovir

Cmax : ↓ 57 %

recommandée.

alafénamide (200 mg/25 mg

La co-administration de

 

1×/jour)5,6

 

 

carbamazépine, un inducteur de la

 

 

P-gp, diminue les concentrations

 

 

plasmatiques du ténofovir

 

 

alafénamide, ce qui peut par

 

 

conséquent provoquer une perte de

 

 

l’effet thérapeutique ainsi que

 

 

l’apparition de résistance.

 

Médicament par classes

Effets sur la concentration des

Recommandation concernant la

thérapeutiques1

médicaments.

co-administration avec Descovy

 

Pourcentage moyen de variation de

 

 

l’ASC, la Cmax, la Cmin2

 

ANTIDÉPRESSEURS

 

 

Sertraline (50 mg 1×/jour),

Ténofovir alafénamide :

Aucune adaptation de la posologie

ténofovir alafénamide (10 mg

ASC : ↔

de sertraline n’est nécessaire La

1×/jour)3

Cmax : ↔

dose de Descovy doit être

 

Sertraline :

déterminée en fonction du troisième

 

agent associé (voir rubrique 4.2).

 

ASC : ↑ 9 %

 

 

Cmax : ↑ 14 %

 

PRODUITS À BASE DE PLANTES

 

Millepertuis (Hypericum

Interaction avec l’un ou l’autre des

perforatum)

composants de Descovy non étudiée.

 

La co-administration de millepertuis,

 

un inducteur de la P-gp, peut

 

provoquer une baisse des

 

concentrations plasmatiques du

 

ténofovir alafénamide et, par

 

conséquent, une perte de l’effet

 

thérapeutique ainsi que l’apparition

 

de résistance.

La co-administration de Descovy et de millepertuis n’est pas recommandée.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Interaction avec l’un ou l’autre des

 

composants de Descovy non étudiée.

 

Une augmentation des concentrations

 

plasmatiques du ténofovir

 

alafénamide est attendue en cas de

 

co-administration de ciclosporine, un

 

puissant inhibiteur de la P-gp.

La dose recommandée de Descovy est de 200/10 mg une fois par jour.

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate

Norelgestromine :

Aucune adaptation de la posologie

(0,180/0,215/0,250 mg 1x/jour),

ASC : ↔

de norgestimate/éthinylestradiol

éthinylestradiol (0,025 mg

Cmin : ↔

n’est nécessaire. La dose de

1x/jour), emtricitabine/ténofovir

Cmax : ↔

Descovy doit être déterminée en

alafénamide (200/25 mg 1x/jour)5

Norgestrel :

fonction du troisième agent associé

 

(voir rubrique 4.2).

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax : ↔

 

 

Éthinylestradiol :

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmin : ↔

 

 

Cmax :

 

SÉDATIFS/HYPNOTIQUES

 

 

Midazolam administré par voie

Midazolam :

Aucune adaptation de la posologie

orale (2,5 mg 1×/jour), ténofovir

ASC : ↔

de midazolam n’est nécessaire.La

alafénamide (25 mg 1×/jour)

Cmax : ↔

dose de Descovy doit être

Midazolam administré par voie

Midazolam :

déterminée en fonction du troisième

intraveineuse (1×/jour), ténofovir

ASC : ↔

agent associé (voir rubrique 4.2).

alafénamide (25 mg 1×/jour)

Cmax : ↔

 

1Lorsque les doses sont indiquées, elles correspondent aux doses utilisées dans les études cliniques portant sur les interactions médicamenteuses.

2Des données issues d’études d’interactions médicamenteuses sont disponibles.

3Étude menée avec l’association à dose fixe elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide.

4Étude menée avec l’association à dose fixe emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide.

5Étude menée avec Descovy.

6L’association emtricitabine/ténofovir alafénamide a été prise avec de la nourriture au cours de cette étude.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée avec Descovy ou ses composants chez la femme enceinte. Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l’utilisation du ténofovir alafénamide chez la femme enceinte. Cependant, un grand nombre de données chez la femme enceinte (plus de 1 000 issues de grossesse exposée) n’a mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associé à l’emtricitabine.

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects de l’emtricitabine sur la fertilité, la gestation, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Les études effectuées chez l’animal avec le ténofovir alafénamide n’ont mis en évidence aucun effet délétère sur la fertilité, la gestation ou le développement fœtal (voir rubrique 5.3).

Descovy ne doit être utilisé lors de la grossesse que si les bénéfices potentiels du traitement sont supérieurs aux risques potentiels pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est excrété dans le lait maternel. L’emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l’animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.

Il n’existe pas de données suffisantes sur les effets de l’emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau- nés/nourrissons. Par conséquent, Descovy ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Afin d’éviter la transmission du virus au nourrisson, il est déconseillé aux femmes infectées par le VIH d’allaiter leur nourrisson quelles que soient les circonstances.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur la fertilité lors de l’utilisation de Descovy chez l’Homme. Lors des études effectuées chez l’animal, aucun effet de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide n’a été observé sur les indices d’accouplement ou de fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les patients doivent être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par Descovy.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

L’évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l’ensemble des études de phases 2 et 3 au cours desquelles 2 832 patients infectés par le VIH-1 ont reçu des médicaments contenant de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide. Lors des études cliniques menées chez

866 patients adultes naïfs de traitement ayant reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide avec de l’elvitégravir et du cobicistat sous forme de d’association à dose fixe contenant 150 mg d’elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d’emtricitabine/10 mg de ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate) (E/C/F/TAF) sur 144 semaines, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (7 %), des nausées (11 %) et des céphalées (6 %).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables figurant dans le tableau 3 sont présentés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10) et peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100).

Tableau 3 : liste des effets indésirables1

Fréquence

Effet indésirable

Affections hématologiques et du système lymphatique

Peu fréquent :

anémie2

Affections psychiatriques

 

Fréquent :

rêves anormaux

Affections du système nerveux

Fréquent :

céphalées, sensations vertigineuses

Affections gastro-intestinales

Très fréquent :

nausées

Fréquent :

diarrhées, vomissements, douleurs abdominales, flatulences

Peu fréquent :

dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent :

rash

Peu fréquent :

angiœdème2,3, prurit

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Peu fréquent :

arthralgies

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent :

fatigue

1À l’exception de l’angiœdème et de l’anémie (voir les notes 2 et 3), tous les effets indésirables ont été identifiés dans le cadre des études menées avec les produits contenant F/TAF. Les fréquences sont issues des études cliniques de phase 3 menées avec l’association E/C/F/TAF chez 866 patients adultes naïfs de traitement sur 144 semaines (GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111).

2Cet effet indésirable n’a pas été observé lors des études cliniques menées avec les produits contenant l’association F/TAF mais il a été identifié lors d’études cliniques ou après commercialisation pour l’emtricitabine en association avec d’autres antirétroviraux.

3Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la pharmacovigilance depuis la commercialisation de l’emtricitabine mais n’a pas été observé lors des études cliniques randomisées contrôlées menées chez des adultes, ou lors des études cliniques menées chez des patients pédiatriques infectés par le VIH avec l’emtricitabine. La catégorie de fréquence « peu fréquent » a été estimée d’après un calcul statistique basé sur le nombre total de patients exposés à l’emtricitabine lors de ces études cliniques (n = 1 563).

Description de certains effets indésirables particuliers

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. L’apparition de maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) a également été rapportée. Cependant, le délai d’apparition qui a été rapporté est plus variable et ces événements peuvent se produire plusieurs mois après l’initiation du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d’ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d’antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Modifications des paramètres biologiques lipidiques

Dans les études menées chez des patients naïfs de tout traitement, des augmentations par rapport à l’initiation du traitement ont été observées dans les groupes ayant reçu un traitement contenant du fumarate de ténofovir alafénamide et du fumarate de ténofovir disoproxil à la semaine 144 pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun : le cholestérol total, le cholestérol LDL et HDL direct et les triglycérides. L’augmentation médiane de ces paramètres entre l’initiation du traitement et la

semaine 144 a été plus importante dans le groupe traité par E/C/F/TAF que dans le groupe traité par 150 mg d’elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d’emtricitabine/245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (E/C/F/TDF) (p < 0,001 pour la différence entre les groupes de traitement pour les mesures à jeun du cholestérol total, du cholestérol LDL et HDL direct et des triglycérides). La variation médiane (Q1, Q3) du ratio entre cholestérol total et cholestérol HDL entre l’initiation du traitement et la semaine 144 a été de 0,2 (-0,3 ; 0,7) dans le groupe traité par E/C/F/TAF et de 0,1 (-0,4 ; 0,6) dans le groupe traité par E/C/F/TDF (p = 0,006 pour la différence entre les groupes de traitement).

Lors d’une étude menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé d’un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour Descovy tout en conservant le troisième agent antirétroviral (GS-US-311-1089), des augmentations par rapport à l’initiation du traitement ont été observées pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun : le cholestérol total, le cholestérol LDL direct et les triglycérides dans le groupe traité par Descovy en comparaison aux faibles changements observés dans le groupe traité par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (p ≤ 0,009 pour la différence entre les groupes en termes de changements par rapport à l’initiation du traitement). Peu de changements ont été observés entre l’initiation du traitement et la semaine 96 pour les valeurs médianes à jeun du cholestérol HDL et du glucose ou du ratio entre cholestérol total et

cholestérol HDL entre les groupes de traitement. Aucun de ces changements n’a été jugé cliniquement pertinent.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d’un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée sur 48 semaines au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0106) pendant laquelle des patients pédiatriques infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’association à dose fixe. Le profil de sécurité d’emploi de l’association emtricitabine et ténofovir alafénamide administrée avec l’elvitégravir et le cobicistat observé chez les 50 patients adolescents a été similaire à celui observé chez l’adulte (voir rubrique 5.1).

Autres populations particulières

Patients présentant une insuffisance rénale

La sécurité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été évaluée sur 144 semaines au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-0112) pendant laquelle 248 patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242) et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (débit de filtration glomérulaire estimé selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGeCG] : 30 - 69 mL/min) ont reçu l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe. Le profil de sécurité d’emploi chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui observé chez les patients présentant une fonction rénale normale (voir rubrique 5.1).

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

La sécurité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe (elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide [E/C/F/TAF]) a été évaluée chez 72 patients co-infectés par le VIH et le VHB recevant un traitement pour le VIH au cours d’une étude clinique en ouvert (GS-US-292-1249), jusqu’à la semaine 48, au cours de laquelle les patients sont passés d’un autre traitement antirétroviral (qui comprenait du fumarate de ténofovir disoproxil [TDF] pour 69 des 72 patients) à l’association E/C/F/TAF. En se basant sur ces données limitées, le profil de sécurité d’emploi de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide en association avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une

association à dose fixe chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB était similaire à celui observé chez les patients infectés uniquement par le VIH-1 (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé afin d’identifier d’éventuelles manifestations de toxicité (voir rubrique 4.8). Le traitement du surdosage de Descovy repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l’observation de l’état clinique du patient.

L’emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d’éliminer environ 30 % de la dose d’emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans un délai de 1,5 heure après la prise de l’emtricitabine. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d’extraction d’environ 54 %. On ignore si l’emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antiviral à usage systémique ; antiviraux pour le traitement de l’infection par le VIH, association de substances. Code ATC : J05AR17.

Mécanisme d’action

L’emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI) et un analogue nucléosidique de la 2’-désoxycytidine. L’emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l’emtricitabine triphosphate. L’emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l’acide désoxyribonucléique (ADN) viral via la transcriptase inverse (TI) du VIH, ce qui aboutit à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN. L’emtricitabine a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INtTI) et un précurseur phosphonamidate du ténofovir (analogue de la 2’-désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide est capable de pénétrer à l’intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) ou les cellules ciblées par le VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l’ADN viral via la TI du VIH, ce qui aboutit à l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN.

Le ténofovir a une activité contre le VIH-1, le VIH-2 et le VHB.

Activité antivirale in vitro

L’emtricitabine et le ténofovir alafénamide ont présenté une activité antivirale synergique en culture cellulaire. Aucun antagonisme n’a été observé avec l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide lorsqu’ils ont été utilisés en association avec d’autres agents antirétroviraux.

L’activité antivirale de l’emtricitabine sur des isolats cliniques et de laboratoire du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, la lignée cellulaire MAGI CCR5 et les CMSP. Les valeurs de concentration efficace à 50 % (CE50) pour l’emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM. L’emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH-1 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,007 et 1,5 µM).

L’activité antivirale du ténofovir alafénamide sur des isolats cliniques et de laboratoire du sous-type B du VIH-1 a été évaluée sur des lignées de cellules lymphoblastoïdes, des CMSP, des monocytes/macrophages primaires et des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE50 du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM. Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes du VIH-1 (M, N et O), y compris les sous- types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE50 comprises entre 0,10 et 12,0 nM) et a présenté une activité spécifique contre le VIH-2 (valeurs de CE50 comprises entre 0,91 et 2,63 nM).

Résistance

In vitro

Une diminution de la sensibilité à l’emtricitabine est associée aux mutations M184V/I au niveau de la TI du VIH-1.

Les isolats du VIH-1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide expriment une mutation K65R au niveau de la TI du VIH-1 ; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH-1 a été observée de façon transitoire.

Chez les patients naïfs de traitement

Dans une analyse combinée de patients naïfs de traitement antirétroviral ayant reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide (10 mg) administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’association à dose fixe au cours des études de phase III GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH-1 issus de tous les patients présentant des taux d’ARN du VIH-1 ≥ 400 copies/mL au moment de l’échec virologique confirmé, à la semaine 144 ou au moment de l’arrêt précoce du médicament à l’étude. Jusqu’à la semaine 144, l’apparition d’une ou plusieurs mutation(s) primaire(s) associée(s) à la résistance à l’emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l’elvitégravir a été observée dans les isolats de VIH-1 de 12 patients sur 22 pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d’isolats prélevés au début de l’étude et au moment de l’échec thérapeutique du traitement par E/C/F/TAF étaient évaluables (12 patients sur 866 [1,4 %]) contre 12 sur 20 des isolats prélevés au moment de l’échec thérapeutique chez les patients du groupe traité par E/C/F/TDF et pour lesquels des données génotypiques étaient évaluables (12 patients sur 867 [1,4 %]). Dans le groupe traité par E/C/F/TAF, les mutations rencontrées étaient M184V/I

(n = 11) et K65R/N (n = 2) au niveau de la TI, et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 2) au niveau de l’intégrase. Dans les isolats de VIH-1 issus des 12 patients chez lesquels une résistance est apparue dans le groupe traité par E/C/F/TDF, les mutations apparues étaient M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) et L210W (n = 1) au niveau de la TI, et E92Q/V (n = 4), Q148R

(n = 2) et N155H/S (n = 3) au niveau de l’intégrase. La plupart des isolats de VIH-1 issus des patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l’elvitégravir au niveau de l’intégrase ont également développé des mutations associées à une résistance à l’emtricitabine au niveau de la TI.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans une étude clinique menée chez des patients virologiquement contrôlés co-infectés par le VIH et par une hépatite chronique B, ayant reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administrés avec de l’elvitégravir et du cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe (E/C/F/TAF), pendant 48 semaines (GS-US-292-1249, n = 72), 2 patients étaient éligibles pour la réalisation d’une analyse de résistance. Chez ces 2 patients, aucune substitution d’acide aminé associée aux composants de l’association E/C/F/TAF n’a été identifiée dans le VIH-1 ou le VHB.

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement ou virologiquement contrôlés

Les virus résistants à l’emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Les mutations K65R et K70E entraînent une diminution de la sensibilité à l’abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l’emtricitabine et au ténofovir, mais la sensibilité à la zidovudine est conservée.

Les souches de VIH-1 multirésistantes aux analogues nucléosidiques avec double insertion de la mutation T69S ou complexe de mutation Q151M incluant la mutation K65R ont présenté une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.

Données cliniques

Aucune étude d’efficacité et de sécurité n’a été menée avec Descovy chez les patients naïfs de traitement.

L’efficacité clinique de Descovy a été établie d’après les études menées avec l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe E/C/F/TAF.

Patients infectés par le VIH-1, naïfs de traitement

Dans les études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir soit 200 mg d’emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (n = 866) une fois par jour, soit 200 mg d’emtricitabine + 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (n = 867) une fois par jour, administrés dans les deux cas avec 150 mg

d’elvitégravir + 150 mg de cobicistat sous la forme d’association à dose fixe. L’âge moyen était de 36 ans (intervalle : 18 - 76), 85 % étaient de sexe masculin, 57 % étaient blancs, 25 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino- américains. Le taux plasmatique moyen d’ARN du VIH-1 à l’inclusion était de 4,5 log10 copies/mL (intervalle : 1,3 - 7,0) et 23 % présentaient des charges virales à l’inclusion > 100 000 copies/mL. Le taux moyen de CD4+ à l’inclusion était de 427 cellules/mm3 (intervalle : 0 - 1 360) et 13 % présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm3.

L’association E/C/F/TAF s’est avérée statistiquement supérieure (obtention de < 50 copies d’ARN du VIH-1/mL) par rapport à l’association E/C/F/TDF à la semaine 144. La différence exprimée en pourcentage a été de 4,2 % (IC à 95% : 0,6 % à 7,8 %). Les résultats combinés du traitement à la semaine 48 et à la semaine 144 sont présentés dans le tableau 4.

Tableau 4 : résultats virologiques combinés issus des études GS-US-292-0104 et GS-US-292-0111 à la semaine 48 et à la semaine 144a,b

 

Semaine 48

Semaine 144

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDFe

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Taux d’ARN du VIH-1

92 %

90 %

84 %

80 %

< 50 copies/mL

 

 

 

 

Différence entre les

2,0 % (IC à 95 % : -0,7 % à 4,7 %)

4,2 % (IC à 95 % : 0,6 % à 7,8 %)

traitements

 

 

 

 

Taux d’ARN du VIH-1

4 %

4 %

5 %

4 %

≥ 50 copies/mLc

 

 

 

 

Absence de données

4 %

6 %

11 %

16 %

virologiques dans la fenêtre

 

 

 

 

de la semaine 48 ou 144

 

 

 

 

 

Semaine 48

Semaine 144

 

E/C/F/TAF

E/C/F/TDFe

E/C/F/TAF

E/C/F/TDF

 

(n = 866)

(n = 867)

(n = 866)

(n = 867)

Interruption de la prise du

1 %

2 %

1 %

3 %

médicament de l’étude en

 

 

 

 

raison de la survenue

 

 

 

 

d’EI ou du décès du

 

 

 

 

patientd

 

 

 

 

Interruption de la prise du

2 %

4 %

9 %

11 %

médicament de l’étude

 

 

 

 

pour d’autres raisons et

 

 

 

 

dernier taux d’ARN du

 

 

 

 

VIH-1 disponible

 

 

 

 

< 50 copies/mLe

 

 

 

 

Données manquantes

1 %

< 1 %

1 %

1 %

dans la fenêtre mais

 

 

 

 

traités par le médicament

 

 

 

 

de l’étude

 

 

 

 

Proportion (%) de patients

 

 

 

 

avec un taux d’ARN du

 

 

 

 

VIH-1 < 50 copies/mL selon

 

 

 

 

le sous-groupe

 

 

 

 

Âge

 

 

 

 

< 50 ans

716/777 (92 %)

680/753 (90 %)

647/777 (83 %)

602/753 (80 %)

≥ 50 ans

84/89 (94 %)

104/114 (91 %)

82/89 (92 %)

92/114 (81 %)

 

 

 

 

 

Sexe

 

 

 

 

Masculin

674/733 (92 %)

673/740 (91 %)

616/733 (84 %)

603/740 (81 %)

Féminin

126/133 (95 %)

111/127 (87 %)

113/133 (85 %)

91/127 (72 %)

 

 

 

 

 

Origine ethnique

 

 

 

 

Noire

197/223 (88 %)

177/213 (83 %)

168/223 (75 %)

152/213 (71 %)

Non noire

603/643 (94 %)

607/654 (93 %)

561/643 (87 %)

542/654 (83 %)

 

 

 

 

 

Charge virale à l’inclusion

 

 

 

 

≤ 100 000 copies/mL

629/670 (94 %)

610/672 (91 %)

567/670 (85 %)

537/672 (80 %)

> 100 000 copies/mL

171/196 (87 %)

174/195 (89 %)

162/196 (83 %)

157/195 (81 %)

 

 

 

 

 

Taux de CD4+ à l’inclusion

 

 

 

 

< 200 cellules/mm3

96/112 (86 %)

104/117 (89 %)

93/112 (83 %)

94/117 (80 %)

≥ 200 cellules/mm3

703/753 (93 %)

680/750 (91 %)

635/753 (84 %)

600/750 (80 %)

 

 

 

 

 

Taux d’ARN du VIH-1

84,4 %

84,0 %

81,1 %

75,8 %

< 20 copies/mL

 

 

 

 

Différence entre les

0,4 % (IC à 95 %

: -3,0 % à 3,8 %)

5,4 % (IC à 95 %

: 1,5 % à 9,2 %)

traitements

 

 

 

 

E/C/F/TAF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

aLa fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus) ; la fenêtre de la semaine 144 était comprise entre le jour 966 et le jour 1 049 (inclus).

bDans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d’ARN du VIH-1 à l’inclusion (≤ 100 000 copies/mL, > 100 000 copies/mL et ≤ 400 000 copies/mL, ou > 400 000 copies/mL), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μL,

50 - 199 cellules/μL ou ≥ 200 cellules/μL) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).

cIncluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou 144 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption.

dInclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou du décès à tout moment de l’étude, à partir du jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

eInclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un EI, un décès, une perte ou un manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

L’augmentation moyenne des CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 était de 230 cellules/mm3 chez les patients ayant reçu E/C/F/TAF et de 211 cellules/mm3 chez les patients ayant reçu E/C/F/TDF

(p = 0,024), et de 326 cellules/mm3 chez les patients ayant reçu E/C/F/TAF et de 305 cellules/mm3 chez les patients ayant reçu E/C/F/TDF (p = 0,06) entre l’inclusion et la semaine 144.

L’efficacité clinique de Descovy chez les patients naïfs de traitement a également été établie d’après une étude menée avec l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide (10 mg) administrés avec le darunavir (800 mg) et le cobicistat sous la forme d’association à dose fixe (D/C/F/TAF). Au cours de l’étude GS-US-299-0102, les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit l’association à dose fixe D/C/F/TAF une fois par jour (n = 103), soit le darunavir et le cobicistat et l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil une fois par jour (n = 50). Les proportions de patients présentant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL et < 20 copies/mL sont indiquées dans le tableau 5.

Tableau 5 : résultats virologiques de l’étude GS-US-299-0102 aux semaines 24 et 48a

 

 

Semaine 24

 

Semaine 48

 

D/C/F/TAF

 

Darunavir,

D/C/F/TAF

 

Darunavir,

 

(n = 103)

 

cobicistat et

(n = 103)

 

cobicistat et

 

 

 

emtricitabine/fumarate

 

 

emtricitabine/fumarate

 

 

 

de ténofovir disoproxil

 

 

de ténofovir disoproxil

 

 

 

(n = 50)

 

 

(n = 50)

Taux d’ARN du VIH-1

75 %

 

74 %

77 %

 

84 %

< 50 copies/mL

 

 

 

 

 

 

Différence entre les

3,3 % (IC à 95 % : -11,4 % à 18,1 %)

-6,2 % (IC à 95 % : -19,9 % à 7,4 %)

traitements

 

 

 

 

 

 

Taux d’ARN du VIH-1

20 %

 

24 %

16 %

 

12 %

≥ 50 copies/mLb

 

 

 

 

 

 

Absence de données

5 %

 

2 %

8 %

 

4 %

virologiques dans la

 

 

 

 

 

 

fenêtre de la semaine 48

 

 

 

 

 

 

Interruption de la

1 %

 

1 %

 

2 %

prise du médicament

 

 

 

 

 

 

de l’étude en raison

 

 

 

 

 

 

d’EI ou du décès du

 

 

 

 

 

 

patientc

 

 

 

 

 

 

Interruption de la

 

 

 

 

 

 

prise du médicament

 

 

 

 

 

 

de l’étude pour

 

 

 

 

 

 

d’autres raisons et

4 %

 

2 %

7 %

 

2 %

dernier taux d’ARN

 

 

 

 

 

 

du VIH-1 disponible

 

 

 

 

 

 

< 50 copies/mLd

 

 

 

 

 

 

Données manquantes

 

 

dans la fenêtre mais

 

 

 

 

 

 

traités par le

 

 

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

 

 

l’étude

 

 

 

 

 

 

ARN du VIH-1

55 %

 

62 %

63 %

 

76 %

< 20 copies/mL

 

 

 

 

 

 

Différence entre les

-3,5 % (IC à 95 % : -19,8 % à 12,7 %)

-10,7 % (IC à

95 % : -26,3 % à 4,8 %)

traitements

 

 

 

 

 

 

D/C/F/TAF = darunavir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide

aLa fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

bIncluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption.

cInclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou du décès à tout moment de l’étude, à partir du jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

dInclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un EI, un décès, une perte ou un manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

Patients infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés

Dans l’étude GS-US-311-1089, l’efficacité et la sécurité du changement d’un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour Descovy tout en conservant le troisième agent antirétroviral ont été évaluées dans une étude randomisée, en double aveugle, chez des adultes infectés par le VIH-1 virologiquement contrôlés (n = 663). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) sous leur traitement en cours à l’inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d’un VIH-1 dépourvu de mutations associées à une résistance à l’emtricitabine ou au ténofovir alafénamide avant leur entrée dans l’étude. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour changer de traitement et passer sous Descovy (n = 333) ou poursuivre leur traitement initial à base d’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (n = 330). Les patients ont été stratifiés selon la classe du troisième agent inclus dans leur traitement précédent. À l’inclusion, 46 % des patients recevaient un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un IP boosté et 54 % des patients recevaient un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un troisième agent non boosté.

Les résultats du traitement dans l’étude GS-US-311-1089 sur 48 et 96 semaines sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6 : résultats virologiques de l’étude GS-US-311-1089 à la semaine 48a et à la semaine 96b

 

Semaine 48

Semaine 96

 

 

 

 

 

 

Traitement à base de

Traitement à base

Traitement à base de

Traitement à base

 

Descovy

d’emtricitabine/fum

Descovy

d’emtricitabine/fumar

 

(n = 333)

arate de ténofovir

(n = 333)

ate de ténofovir

 

 

disoproxil

 

disoproxil

 

 

(n = 330)

 

(n = 330)

Taux d’ARN du

94 %

93 %

89 %

89 %

VIH-1

 

 

 

 

< 50 copies/mL

 

 

 

 

Différence

1,3 % (IC à 95 % : -2,5% à 5,1 %)

-0,5 % (IC à 95 % : -5,3 % à 4,4 %)

entre les

 

 

 

 

traitements

 

 

 

 

Taux d’ARN du

< 1 %

2 %

2 %

1 %

VIH-1

 

 

 

 

≥ 50 copies/mLc

 

 

 

 

Absence de

5 %

5 %

9 %

10 %

données

 

 

 

 

virologiques dans

 

 

 

 

la fenêtre de la

 

 

 

 

semaine 48 ou 96

 

 

 

 

Interruption de

2 %

1 %

2 %

2 %

la prise du

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

l’étude en

 

 

 

 

raison d’EI ou

 

 

 

 

du décès du

 

 

 

 

patientd

 

 

 

 

 

Semaine 48

Semaine 96

 

 

 

 

 

 

Traitement à base de

Traitement à base

Traitement à base de

Traitement à base

 

Descovy

d’emtricitabine/fum

Descovy

d’emtricitabine/fumar

 

(n = 333)

arate de ténofovir

(n = 333)

ate de ténofovir

 

 

disoproxil

 

disoproxil

 

 

(n = 330)

 

(n = 330)

Interruption de

 

 

7 %

9 %

la prise du

 

 

 

 

médicament de

 

 

 

 

l’étude pour

 

 

 

 

d’autres

 

 

 

 

raisons et

3 %

5 %

 

 

dernier taux

 

 

 

 

d’ARN du

 

 

 

 

VIH-1

 

 

 

 

< 50 copies/m

 

 

 

 

Le

 

 

 

 

Données

< 1 %

< 1 %

manquantes

 

 

 

 

dans la fenêtre

 

 

 

 

mais traités par

 

 

 

 

le médicament

 

 

 

 

de l’étude

 

 

 

 

Proportion (%)

 

 

 

 

de patients avec

 

 

 

 

un taux d’ARN

 

 

 

 

du VIH-1

 

 

 

 

< 50 copies/mL

 

 

 

 

selon le

 

 

 

 

traitement

 

 

 

 

précédent

 

 

 

 

IP boostés

142/155 (92 %)

140/151 (93 %)

133/155 (86 %)

133/151 (88 %)

Autres

172/178 (97 %)

167/179 (93 %)

162/178 (91 %)

161/179 (90 %)

troisièmes

 

 

 

 

agents

 

 

 

 

IP = inhibiteur de protéase

aLa fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

bLa fenêtre de la semaine 96 était comprise entre le jour 630 et le jour 713 (inclus).

cIncluait les patients avec ≥ 50 copies/mL dans la fenêtre de la semaine 48 ou de la semaine 96 ; les patients ayant interrompu le traitement prématurément à cause d’une perte ou d’un manque d’efficacité ; les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un effet indésirable (EI), un décès, une perte ou un manque d’efficacité et qui avaient une charge virale ≥ 50 copies/mL au moment de l’interruption.

dInclut les patients qui ont interrompu le traitement à cause d’un EI ou du décès à tout moment de l’étude, à partir du jour 1 et jusqu’à la fenêtre de la semaine 48, si cela a entraîné l’absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

eInclut les patients ayant interrompu le traitement pour des raisons autre qu’un EI, un décès, une perte ou un manque d’efficacité ; par ex. : retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

Patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée

Dans l’étude GS-US-292-0112, l’efficacité et la sécurité du traitement par emtricitabine et ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert au cours de laquelle 242 patients infectés par le VIH-1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGeCG :

30 - 69 mL/min) ont changé de traitement pour l’association à dose fixe emtricitabine, ténofovir alafénamide (10 mg), elvitégravir et cobicistat. Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement.

L’âge moyen était de 58 ans (intervalle : 24 - 82) et 63 patients (26 %) étaient âgés de ≥ 65 ans. Soixante-dix-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 14 % étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino- américains. À l’inclusion, le DFGe médian était de 56 mL/min et 33 % des patients présentaient un DFGe compris entre 30 et 49 mL/min. La moyenne du taux de CD4+ à l’inclusion était de

664 cellules/mm3 (intervalle : 126 - 1 813).

À la semaine 144, 83,1 % des patients (197/237) ont conservé un taux d’ARN du VIH-1

< 50 copies/mL après avoir changé pour l’association à dose fixe emtricitabine, ténofovir alafénamide, elvitégravir et cobicistat.

Patients co-infectés par le VIH et le VHB

Dans l’étude en ouvert GS-US-292-1249, l’efficacité et la sécurité de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe (E/C/F/TAF) ont été évaluées chez des patients adultes co-infectés par le VIH-1 et une

hépatite chronique B. Soixante-neuf des 72 patients ont reçu précédemment un traitement antirétroviral contenant du TDF. Lors de l’initiation du traitement par l’association E/C/F/TAF, les 72 patients étaient virologiquement contrôlés (ARN du VIH-1 < 50 copies/mL) depuis au moins 6 mois avec ou sans suppression de l’ADN du VHB et avaient une fonction hépatique compensée. L’âge moyen était de 50 ans (intervalle : 28 - 67), 92 % des patients étaient des hommes, 69 % étaient blancs, 18 % étaient noirs et 10 % étaient asiatiques. Le taux moyen de CD4+ était de

636 cellules/mm3 (intervalle : 263 - 1 498). Quatre-vingt-six pour cent des patients (62/72) avaient une charge virale du VHB contrôlée (ADN VHB < 29 UI/mL) et 42 % (30/72) étaient positifs pour l’AgHBe à l’inclusion.

A la semaine 48, un cas de séroconversion à anticorps anti-HBe a eu lieu chez 1/30 (3,3 %) des patients qui étaient positifs pour l’AgHBe à l’inclusion. A la semaine 48, trois cas de séroconversion à anticorps anti-HBs ont eu lieu chez des 3/70 (4,3 %) des patients qui étaient positifs pour l’AgHBs à l’inclusion.

À la semaine 48, 92 % des patients (66/72) ont conservé un taux d’ARN du VIH-1 < 50 copies/mL après avoir changé pour l’association à dose fixe emtricitabine, ténofovir alafénamide, elvitégravir et cobicistat. La variation moyenne du taux de CD4+ à la semaine 48 par rapport à

l’inclusion était de -2 cellules/mm3. A la semaine 48, 92 % (66/72 patients) avaient un taux d’ADN du VHB < 29 UI/mL en utilisant une analyse où les données manquantes sont considérées comme un échec. Sur les 62 patients dont la charge virale du VHB était contrôlée à l’inclusion, 59 sont restés virologiquement contrôlés et pour 3 patients des données étaient manquantes. Sur les 10 patients dont la charge virale du VHB n’était pas contrôlée à l’inclusion (ADN du HBV ≥ 29 UI/mL), 7 sont devenus virologiquement contrôlés, 2 ont conservé une charge virale détectable et pour 1 patient des données étaient manquantes.

Les données cliniques sont limitées en ce qui concerne l’utilisation de l’association E/C/F/TAF chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB qui sont naïfs de traitement.

Modifications des paramètres de la densité minérale osseuse

Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe ont été associés à de plus faibles réductions de la densité minérale osseuse (DMO), mesurée par analyse d’absorptiométrie biphotonique à rayons X (DEXA) de la hanche (variation moyenne : −0,8 % vs −3,4 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne : −0,9 % vs −3,0 %, p < 0,001) par rapport à l’association E/C/F/TDF (sur 144 semaines). Dans une étude distincte, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec le darunavir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe ont également été associés à de plus faibles réductions de la DMO (mesurée par analyse DEXA de la hanche et du rachis lombaire) par rapport à l’association darunavir, cobicistat, emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (sur 48 semaines).

Lors d’une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des améliorations de la DMO ont été notées au bout de 96 semaines après le passage d’un traitement à base de TDF pour Descovy en comparaison à des changements minimes avec le maintien du traitement à base de TDF, mesurée par analyse DEXA de la hanche (variation moyenne par rapport à l’initiation du traitement de 1,9 % vs -0,3 %, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne par rapport à l’initiation du traitement de 2,2 % vs -0,2 %, p < 0,001).

Modifications des paramètres de la fonction rénale

Lors des études menées chez des patients naïfs de traitement, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe pendant 144 semaines ont été associés à un impact plus faible sur les paramètres de sécurité rénale (mesurés par le DFGeCG et le ratio protéinurie/créatininurie après 144 semaines de traitement, et par le ratio albuminurie/créatininurie après 96 semaines de traitement) par comparaison avec l’association E/C/F/TDF. Pendant 144 semaines, aucun sujet n’a cessé de prendre l’association E/C/F/TAF en raison d’événements indésirables rénaux imputables au traitement, alors que l’administration d’E/C/F/TDF a dû être interrompue chez 12 patients (p < 0,001).

Dans une étude distincte menée chez des patients naïfs de traitement, l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide administrés avec le darunavir et le cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe ont été associés à un impact plus faible sur les paramètres de sécurité rénale au bout de 48 semaines de traitement, par rapport au darunavir et cobicistat associés à l’emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Dans l’étude GS-US-292-0106, l’efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude en ouvert au cours de laquelle 50 adolescents infectés par le VIH-1, naïfs de traitement, ont reçu l’emtricitabine et le ténofovir alafénamide (10 mg) administrés avec elvitégravir et cobicistat sous la forme d’une association à dose fixe. L’âge moyen des patients était de 15 ans (intervalle : 12 – 17) et 56 % étaient de sexe féminin, 12 % étaient asiatiques et 88 % étaient noirs. À l’inclusion, le taux plasmatique médian d’ARN du VIH-1 était de 4,7 log10 copies/mL, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm3 (intervalle : 95 – 1 110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23 % (intervalle : 7 % – 45 %). Globalement, 22 % présentaient un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 à l’inclusion > 100 000 copies/mL. À la semaine 48, 92 % (46/50) ont vu leur taux d’ARN du VIH-1 passer en deçà de 50 copies/mL, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH-1 naïfs de traitement. L’augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l’inclusion et la semaine 48 a été de

224 cellules/mm3. Aucune émergence de résistance à l’association E/C/F/TAF n’a été détectée jusqu’à la semaine 48.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Descovy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le cadre du traitement de l’infection par le VIH-1 (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’emtricitabine est rapidement et largement absorbée après administration orale, avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes 1 à 2 heure(s) après la prise. Après l’administration orale répétée d’emtricitabine chez 20 sujets infectés par le VIH-1, les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de l’emtricitabine (moyenne ± écart-type) à l’état d’équilibre ont été de

1,8 ± 0,7 μg/mL et l’aire sous la courbe (ASC) de la concentration plasmatique en fonction du temps sur un intervalle de traitement de 24 heures a été de 10,0 ± 3,1 μg•h/mL. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l’état d’équilibre 24 heures après la prise a été supérieure ou égale à la valeur moyenne de la CI90 in vitro de l’activité anti-VIH-1.

L’exposition systémique à l’emtricitabine n’a pas été modifiée lorsque l’emtricitabine a été administrée avec de la nourriture.

Après la prise de nourriture, chez des sujets sains, les concentrations plasmatiques maximales ont été observées environ 1 heure après la prise de ténofovir alafénamide administré dans le cadre de l’association F/TAF (25 mg) ou E/C/F/TAF (10 mg). La Cmax et l’ASC0-tmoyennes (moyenne ± écart-

type) après l’administration avec de la nourriture d’une dose unique de 25 mg de ténofovir alafénamide contenue dans Descovy ont été respectivement de 0,21 ± 0,13 μg/mL et de

0,25 ± 0,11 μg•h/mL. La Cmax et l’ASC0-t moyennes après l’administration d’une dose unique de 10 mg de ténofovir alafénamide contenue dans l’association E/C/F/TAF ont été respectivement de 0,21 ± 0,10 μg/mL et de 0,25 ± 0,08 μg•h/mL.

Par rapport à son administration à jeun, l’administration du ténofovir alafénamide avec un repas riche en graisses (~800 kcal, 50 % de lipides) a entraîné une diminution de la Cmax du ténofovir alafénamide (15 – 37 %) et une augmentation de l’ASC0-t (17 – 77 %).

Distribution

La liaison in vitro de l’emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines a été inférieure à 4 % et indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,02 - 200 µg/mL. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était de ~1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était de ~4,0.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 0,7 % et est indépendante de la concentration sur l’intervalle 0,01 - 25 µg/mL. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d’environ 80 %.

Biotransformation

Des études in vitro indiquent que l’emtricitabine n’est pas un inhibiteur des enzymes du CYP humain. Après administration de [14C]-emtricitabine, la dose d’emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (~86 %) et les fèces (~14 %). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l’emtricitabine comporte l’oxydation de la fonction thiol avec formation de 3’-sulfoxyde diastéréomères (environ 9 % de la dose) et la conjugaison avec l’acide glucuronique pour former le 2’-O-glucuronide (environ 4 % de la dose). Aucun autre métabolite n’a pu être identifié.

Le métabolisme est une voie d’élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l’homme, représentant > 80 % d’une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase-1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) (administrée avec l’emtricitabine, l’elvitégravir et le cobicistat), les études cliniques menées chez l’homme ont montré qu’une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide (administrée avec l’emtricitabine, l’elvitégravir et le cobicistat) aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate plus de 4 fois supérieures dans les CMSP et des concentrations de ténofovir plus de 90 % inférieures dans le plasma.

In vitro, le ténofovir alafénamide n’est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4. Lors de sa co-administration avec l’éfavirenz, un inducteur modéré du CYP3A, l’exposition au ténofovir alafénamide n’a pas été significativement modifiée. Après administration de ténofovir alafénamide, la radioactivité [14C] dans le plasma a présenté un profil dépendant du temps, le ténofovir alafénamide ayant été l’espèce la plus abondante retrouvée au cours des premières heures et l’acide urique par la suite.

Élimination

L’emtricitabine est principalement excrétée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86 %) et les fèces (environ 14 %). Treize pour cent de la dose d’emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l’emtricitabine a été en moyenne de 307 mL/min. Après administration orale, la demi-vie d’élimination de l’emtricitabine est d’environ 10 heures.

L’excrétion rénale du ténofovir alafénamide intact est une voie mineure, moins de 1 % de la dose étant éliminée dans les urines. Le ténofovir alafénamide est principalement éliminé après métabolisation en ténofovir. La demi-vie plasmatique médiane du ténofovir alafénamide et du ténofovir est respectivement de 0,51 et 32,37 heure(s). Le ténofovir est éliminé de l’organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active.

Pharmacocinétique dans les populations particulières

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement pertinente liée à l’âge, au sexe ou à l’origine ethnique n’a été identifiée pour l’emtricitabine ou le ténofovir alafénamide.

Population pédiatrique

L’exposition à l’emtricitabine et au ténofovir alafénamide (administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat) atteinte chez 24 patients pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans ayant reçu de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide administrés avec l’elvitégravir et le cobicistat dans l’étude GS-US-292-0106 a été similaire à l’exposition atteinte chez les adultes naïfs de traitement (tableau 7).

Tableau 7 : pharmacocinétique de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les adolescents et les adultes naïfs de traitement antirétroviral

 

 

Adolescents

 

 

Adultes

 

 

FTCa

TAFb

TFVb

FTCa

TAFc

TFVc

ASCtau

14 424,4

242,8

275,8

11 714,1

206,4

292,6

(ng•h/mL)

(23,9)

(57,8)

(18,4)

(16,6)

(71,8)

(27,4)

Cmax

2 265,0

121,7

14,6 (20,0)

2 056,3

162,2

15,2 (26,1)

(ng/mL)

(22,5)

(46,2)

(20,2)

(51,1)

 

 

Ctau

102,4 (38,9)b

NA

10,0 (19,6)

95,2 (46,7)

NA

10,6 (28,5)

(ng/mL)

 

 

 

 

 

 

E/C/F/TAF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir alafénamide

FTC = emtricitabine ; TAF = fumarate de ténofovir alafénamide ; TFV = ténofovir

NA = non applicable

Les données sont présentées sous forme de moyenne (%CV).

an = 24 adolescents (GS-US-292-0106) ; n = 19 adultes (GS-US-292-0102)

bn = 23 adolescents (GS-US-292-0106, population pour l’analyse PK)

cn = 539 (TAF) ou 841 (TFV) adultes (GS-US-292-0111 et GS-US-292-0104, population pour l’analyse PK)

Insuffisance rénale

Aucune différence cliniquement pertinente concernant la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou du ténofovir n’a été observée entre les sujets en bonne santé et les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr estimée > 15 mais < 30 mL/min) dans les études sur le ténofovir alafénamide. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible concernant le ténofovir alafénamide chez les patients présentant une ClCr estimée < 15 mL/min. L’exposition systémique moyenne à l’emtricitabine a été plus importante chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère

(ClCr < 30 mL/min) (33,7 µgh/mL) que chez les patients présentant une fonction rénale normale (11,8 µgh/mL).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l’emtricitabine n’a pas été étudiée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique ; cependant, comme l’emtricitabine n’est pas métabolisée par les enzymes hépatiques de

manière significative, l’impact de l’insuffisance hépatique devrait être limité. Aucune modification cliniquement pertinente de la pharmacocinétique du ténofovir alafénamide ou de son métabolite, le ténofovir, n’a été observée chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, les concentrations plasmatiques totales du ténofovir alafénamide et du ténofovir sont inférieures à celles observées chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Après prise en compte de la fixation protéique, les concentrations plasmatiques de ténofovir alafénamide non liées (libres) sont similaires en cas d’insuffisance hépatique sévère ou de fonction hépatique normale.

Co-infection par le virus de l’hépatite B et/ou de l’hépatite C

Les paramètres pharmacocinétiques de l’emtricitabine et du ténofovir alafénamide n’ont pas été complètement évalués chez les patients co-infectés par le VHB et/ou le VHC.

5.3 Données de sécurité préclinique

Pour l’emtricitabine, les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. L’emtricitabine a montré un potentiel carcinogène faible chez la souris et le rat.

Les études non cliniques effectuées avec le ténofovir alafénamide chez le rat et le chien ont révélé que les os et les reins étaient les principaux organes cibles de la toxicité. La toxicité osseuse a été observée sous la forme d’une réduction de la DMO chez le rat et le chien à des niveaux d’exposition au ténofovir au moins quatre fois supérieurs à ceux attendus après l’administration de Descovy. Une infiltration minime des histiocytes a été observée au niveau des yeux chez le chien à des niveaux d’exposition au ténofovir alafénamide et au ténofovir environ 4 et 17 fois supérieurs, respectivement, à ceux attendus après l’administration de Descovy.

Le ténofovir alafénamide n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène dans les études de génotoxicité conventionnelles.

Étant donné que l’exposition au ténofovir chez le rat et la souris est plus faible après l’administration de ténofovir alafénamide par comparaison avec le fumarate de ténofovir disoproxil, les études de carcinogénicité et une étude péri- et post-natale chez le rat ont été réalisées uniquement avec le fumarate de ténofovir disoproxil. Les études conventionnelles de cancérogenèse et de toxicité sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études de toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin n’ont montré aucun effet sur les indices d’accouplement ou de fertilité, ni sur les paramètres relatifs à la gestation ou au fœtus. Toutefois, le fumarate de ténofovir disoproxil a réduit l’indice de viabilité et le poids des animaux à la naissance dans les études de toxicité péri- et post-natales à des doses toxiques pour la mère.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Noyau

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane

Macrogol 3350

Talc

Laque aluminique d’indigotine (E132)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité. Conserver le flacon soigneusement fermé.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

30 comprimés pelliculés en flacon en polyéthylène haute densité (PEHD), avec bouchon de sécurité enfant à vis en polypropylène, recouvert d’un revêtement en aluminium activé par induction. Chaque flacon contient un déshydratant de gel de silice et un tampon de polyester.

Les conditionnements suivants sont disponibles : boîtes contenant 1 flacon de 30 comprimés pelliculés et boîtes contenant 90 (3 flacons de 30) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1099/003

EU/1/16/1099/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21 avril 2016

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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