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Docetaxel Teva (docetaxel) – Résumé des caractéristiques du produit - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentDocetaxel Teva
Code ATCL01CD02
Substancedocetaxel
FabricantTeva B.V.  

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Docetaxel Teva 20 mg/0.72 ml solution à diluer et solvant pour perfusion

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon Docetaxel Teva 20 mg/0.72 ml solution à diluer contient 20 mg de docétaxel (anhydre). Chaque ml de solution à diluer contient 27,73 mg de docétaxel.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon de solution à diluer contient 25,1% (w/w) d’éthanol anhydre (181 mg d’éthanol anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion.

La solution à diluer se présente sous forme d’une solution visqueuse, limpide, jaune à jaune marron.

Le solvant est une solution incolore.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Cancer du sein

Docetaxel Teva en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du :

cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire

cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire

Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique 5.1).

Docetaxel Teva en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

Docetaxel Teva est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

Docetaxel Teva en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Docetaxel Teva en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

Docetaxel Teva est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.

Docetaxel Teva en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

Docetaxel Teva en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

Docetaxel Teva en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Docetaxel Teva en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro- digestives supérieures.

4.2Posologie et mode d'administration

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Posologie recommandée :

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (voir rubrique 4.4). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,

3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.

Cancer du sein :

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² administrée 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma TAC) (cf. Ajustement posologique).

Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique,

la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m². En première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² toutes les 3 semaines, associée au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l’étude pivot, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m² toutes les trois semaines, associée à 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour (dans les

30 minutes qui suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules :

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate :

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique :

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées. Une prophylaxie par G-CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures :

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323). Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de

1 heure à J1, suivi de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324). Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou de préservation d’organe), la posologie recommandée de

docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m² en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000 mg/m²/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les

3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimioradiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique pendant le traitement :

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.

Chez les patients ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m² à 75 mg/m² et/ou de 75 à 60 mg/m². Si ces réactions persistent à

60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patientes qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m² pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8). Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m².

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm3, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du produit.

Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste jusqu’à l’administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales.

Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade 0-1 puis reprendre le traitement avec 55 mg/m².

Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique)

survient malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de

75 à 60 mg/m². Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m². En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicités hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :

Toxicité

Ajustements posologiques

 

 

Diarrhée grade 3

1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.

 

2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Diarrhée grade 4

1er épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de 5 -FU.

 

2ème épisode : arrêt du traitement.

Stomatites/mucites grade 3

1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.

 

2ème épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.

 

3ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Stomatites/mucites grade 4

1er épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.

 

2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivots chez les patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6ème au 15ème jour) était recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque

Patients avec insuffisance hépatique

D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la limite supérieure à la normale (LSN) ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie >1 fois la LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5- fluorouracile, l’étude clinique pivot a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Population pédiatrique :

La tolérance et l’efficacité de Docetaxel Teva dans le carcinome nasopharyngé chez les enfants âgés de plus d’un mois et de moins de 18 ans n’est pas encore établi.

L’utilisation de Docetaxel Teva dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer

des voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n’est pas pertinent.

Personnes âgés :

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chezles personnes âgées. En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnées à la rubrique 6.1.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.

En l’absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre- indication, peut réduire l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n’est pas remonté ≥1500/mm3 (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par

G-CSF devrait être considérée chez les patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.

Affections respiratoires

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des patients traités de manière concomitante par radiothérapie.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place une surveillance étroite, d’effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le recours précose aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès par toxicité, incluant septicémies, et hémorragies gastro- intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début de traitement et avant chaque cure (voir rubrique 4.2). Chez les patients avec une bilirubinémie >1 fois la LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf

s’il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5- fluorouracile, l’étude clinique pivot a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patients recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (voir rubrique 4.8).

Quand les patients sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, ils doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre d’identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Affections oculaires

Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel. Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et complet. En cas de diagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).

Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient

être envisagées (voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patients doivent être surveillés pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Leucémie

Chez les patients traités par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myelodysplasie secondaire ou une leucémie myeloïde nécessite un suivi hématologique.

Patients présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risque positif de TAC chez les patients ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été complètement démontré par l’analyse finale (voir rubrique 5.1.).

Personnes âgées

Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de

75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes. Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs d’au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-

fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d’au moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.

Excipients

Ce médicament contient 25,1% (m/m) d’éthanol anhydre (alcool), c.-à-d. jusqu’à 181 mg d’éthanol anhydre par flacon de solvant, équivalent à 4,6 ml de bière ou 1,9 ml de vin par flacon.

Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.

A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.

Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité des patients à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.7).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole, et l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.

En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel peut s’accroître, conséquence d’une réduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée, une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes :

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Grossesse :

L'innocuité du docétaxel n'a pas été établie chez la femme enceinte. Le docétaxel s'est révélé

embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat, et réduire la fertilité chez le rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte sauf si clairement indiqué.

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles tombent enceintes.

Allaitement :

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d’effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.

Fertilité :

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de concevoir un enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La quantité d’éthanol contenue dans Docetaxel Teva peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4).

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :

1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.

332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont présentés).

1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci- dessous).

300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et

79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-

fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI

(grade 3 = G3; grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie. La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres cytotoxiques.

Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40% vs. 31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l’association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5%) dans une étude de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel:

Affection du sytème immunitaire

Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir section 4.4).

Affections du système nerveux :

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères)

mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant rarement à l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine.

La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Système classe-

Effets très fréquent

Effets fréquents

Effets peu fréquent

organe MedDRA

 

 

 

 

Infections (G3/4:

 

 

 

5,7%; incluant

Infection associée à

 

Infections et

septicémie et

 

une neutropénie de

 

infestations

pneumonie,

 

grade 4 (G3/4: 4,6%)

 

 

d’évolution fatale dans

 

 

 

 

 

1,7% des cas)

 

 

Affections

Neutropénie (G4:

 

 

76,4%);

Thrombopénie (G4:

 

hématologiques et du

 

Anémie (G3/4: 8,9%);

0,2%)

 

système lymphatique

 

Neutropénie fébrile

 

 

 

 

 

Affections du système

Hypersensibilité

 

 

immunitaire

(G3/4: 5,3%)

 

 

Troubles du

 

 

 

métabolisme et de la

Anorexie

 

 

nutrition

 

 

 

 

Neuropathie sensitive

 

 

 

périphérique (G3:

 

 

 

4,1%);

 

 

Affections du système

Neuropathie motrice

 

 

nerveux

périphérique (G3/4:

 

 

 

4%)

 

 

 

Dysgueusie (sévère

 

 

 

0,07%)

 

 

Affections cardiaques

 

Arythmie (G3/4:

Insuffisance

 

0,7%)

cardiaque

 

 

 

 

Hypotension;

 

Affections vasculaires

 

Hypertension;

 

 

 

Hémorragie

 

Affections

Dyspnée (sévère :

 

 

respiratoires,

2,7%)

 

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquent

Effets fréquents

Effets peu fréquent

organe MedDRA

 

 

 

thoraciques et

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

Stomatite (G3/4:

Constipation (sévère

Œsophagite (sévère:

 

0,2%);

0,4%)

 

5,3%);

 

Douleur abdominale

 

Affections gastro-

Diarrhée (G3/4: 4%);

 

(sévère 1%);

 

intestinales

Nausées (G3/4: 4%);

 

Hémorragies gastro-

 

 

Vomissements (G3/4:

 

 

intestinales (sévère

 

 

3%)

 

 

0,3%)

 

 

 

 

 

Alopécie;

 

 

Affections de la peau

Réactions cutanées

 

 

(G3/4: 5,9%);

 

 

et du tissu sous-cutané

 

 

Altération des ongles

 

 

 

 

 

 

(sévère : 2,6%)

 

 

Affections musculo-

Myalgie (sévère :

Arthralgie

 

squelettiques et

 

1,4%)

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

Rétention hydrique

Réaction au site

 

Troubles généraux et

(sévère: 6,5%)

d’injection; Douleur

 

anomalies au site

Asthénie (sévère:

thoracique d’origine

 

d’administration

11,2%);

non cardiaque

 

 

Douleur

(sévère: 0,4%)

 

 

 

Elévation de la

 

 

 

 

 

 

<5%);

 

 

 

Elévation des

 

Investigations

 

phosphatases

 

 

 

 

 

 

 

 

<4%); Elévation des

 

 

 

ASAT (G3/4 <3%);

 

 

 

Elévation des ALAT

 

 

 

(G3/4 <2%)

 

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73% des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de

0 à 42 semaines). L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose

cumulative médiane : 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour Docétaxel 75 mg/m² en monothérapie

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5%)

 

Affections hématologiques et

Neutropénie a (G4: 54,2%);

 

Anémie (G3/4: 10,8%);

Neutropénie fébrile

du système lymphatique

Thrombopénie (G4: 1,7%)

 

 

 

Affections du système

 

Hypersensibilité (non sévère)

immunitaire

 

 

 

Troubles du métabolisme et

Anorexie

 

de la nutrition

 

 

 

Affections du système

Neuropathie sensitive

Neuropathie motrice

périphérique

nerveux

périphérique (G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

 

 

Affections cardiaques

 

Arythmie (jamais sévère);

Affections vasculaires

 

Hypotension

 

Nausée (G3/4: 3,3%);

 

Affections gastrointestinales

Stomatite (G3/4: 1,7%);

Constipation

Vomissement (G3/4: 0,8%);

 

 

 

Diarrhée (G3/4: 1,7%)

 

Affections de la peau et du

Alopécie;

Altération des ongles (sévère

Reactions cutanées (G3/4:

tissu sous-cutané

0,8%)

0,8%)

 

 

Affections musculo-

 

Myalgie

squelettiques et systémiques

 

 

 

Troubles généraux et

Asthénie (sévère: 12,4%);

 

Rétention hydrique (sévère

 

anomalies au site

 

0,8%);

 

d’administration

 

Douleur

 

 

 

Investigations

 

Elévation de la bilirubine

 

(G3/4 <2%)

 

 

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

Infections et

Infection (G3/4:

 

 

infestations

7,8%)

 

 

 

Neutropénie (G4:

 

 

 

91,7%);

 

 

Affections

Anémie (G3/4:

 

 

hématologiques et du

9,4%);

 

 

système lymphatique

Neutropénie fébrile;

 

 

 

Thrombopénie

 

 

 

(G4:0,8%)

 

 

Affections du système

 

Hypersensibilité

 

 

 

Système classe-

 

Effets très fréquents

 

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

(G3/4:1,2%)

 

Troubles du

 

 

 

 

 

métabolisme et de la

 

 

 

Anorexie

 

nutrition

 

 

 

 

 

Affections du système

 

Neuropathie sensitive

 

Neuropathie motrice

 

 

périphérique (G3:

 

périphérique (G3/4:

 

nerveux

 

0,4%)

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insuffisance

 

Affections cardiaques

 

 

 

cardiaque;

 

 

 

 

Arythmie (jamais

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sévère)

 

Affections vasculaires

 

 

 

 

Hypotension

 

 

 

Nausée (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

 

Stomatite (G3/4:

 

 

 

 

 

 

7,8%);

 

 

 

Affections gastro-

 

Diarrhée (G3/4:

 

 

 

intestinales

 

6,2%);

 

 

 

 

 

 

Vomissement (G3/4:

 

 

 

 

 

 

5%);

 

 

 

 

 

 

Constipation

 

 

 

 

 

 

Alopécie;

 

 

 

Affections de la peau

 

Altération des ongles

 

 

 

 

(sévère: 0,4%);

 

 

 

et du tissu sous-cutané

 

 

 

 

 

 

 

Réactions cutanées

 

 

 

 

 

 

(jamais sévères)

 

 

 

Affections musculo-

 

 

 

 

 

squelettiques et

 

 

 

Myalgie

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

 

 

Asthénie (sévère :

 

 

 

Troubles généraux et

 

8,1%);

 

 

 

 

Rétention hydrique

 

Réactions au site

 

anomalies au site

 

 

 

 

(sévère: 1,2%);

 

d’injection

 

d’administration

 

 

 

 

Douleurs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augmentation de la

 

 

 

 

 

 

Augmentation des

Investigations

 

 

 

<2,5%);

ASAT (G3/4<1%)

 

 

 

Augmentation des

Augmentation des

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

phosphatases alcalines

ALAT (G3/4<1%)

 

 

 

 

 

(G3/4 <2,5%)

 

Tableau des effets indésirables dans le cancer du

poumon non à petites cellulespour Docétaxel

75 mg/m² en association avec le cisplatine

 

 

 

 

 

 

 

 

Système classe-

 

Effets très fréquents

 

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

 

 

 

Infections et

 

Infection (G3/4: 5,7%)

 

 

 

infestations

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

Neutropénie (G4:

 

 

 

hématologiques et

 

51,5%);

 

Neutropénie fébrile

 

du système

 

Anémie (G3/4: 6,9%);

 

 

 

lymphatique

 

Thrombopénie

 

 

 

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

 

(G4:0,5%)

 

 

Affections du

 

 

système

 

 

2,5%)

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

Troubles du

 

 

 

métabolisme et de

Anoréxie

 

 

la nutrition

 

 

 

 

Neuropathie sensitive

 

 

Affections du

périphérique (G3:

 

 

3,7%);

 

 

système nerveux

 

 

Neuropathie motrice

 

 

 

 

 

 

périphérique (G3/4: 2%)

 

 

Affections

 

Arythmie (G3/4:

Insuffisance

cardiaques

 

0,7%)

cardiaque

Affections

 

Hypotension (G3/4:

 

vasculaires

 

0,7%)

 

 

Nausées (G3/4: 9,6%);

 

 

Affections gastro-

Vomissements (G3/4:

 

 

7,6%);

Constipation

 

intestinales

 

Diarrhée (G3/4: 6,4%);

 

 

 

 

 

 

Stomatite (G3/4: 2%);

 

 

 

Alopécie;

 

 

Affections de la

Altération des ongles

 

 

peau et du tissu

(sévère 0,7%);

 

 

sous-cutané

Réactions cutanées

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

Affections musculo-

 

 

 

squelettiques et

Myalgie (sévère: 0,5%)

 

 

systémiques

 

 

 

 

Asthénie (sévère 9,9%);

Réactions au site

 

Troubles généraux

Retentoion hydrique

d’injection;

 

et anomalies au site

(sévère

Douleurs

 

d’administration

0,7%);

 

 

 

Fièvre (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

Augmentation de la

Augmentation des

 

 

ASAT (G3/4 0,5%);

Investigations

 

2,1%);

G3/4 Augmentation

 

 

Augmentation des

des phosphatases

 

 

ALAT (G3/4 1,3%)

alcalines (G3/4 0,3%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

 

Neutropénie (G3/4: 32%);

 

 

Neutropénie fébrile (incluant la

 

Affections hématologiques et du

neutropénie associée à de la

 

système lymphatique

fièvre

 

 

et à l’utilisation d’antibiotiques)

 

 

ou neutropénie avec sepsis

 

Troubles du métabolisme et de

Anorexie

 

 

 

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

la nutrition

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

Insomnie

 

Affections du système nerveux

Paresthésie; Céphalée;

 

 

Dysgueusie; Hypoesthésie

 

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement ;

 

 

Conjonctivite

 

Affections cardiaques

 

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Lymphoedème

 

Affections respiratoires,

Epistaxis; Douleurs pharyngo-

 

laryngée; Rhinopharyngite;

 

thoraciques et médiastinales

 

Dyspnée; Toux; Rhinorrhée

 

 

 

 

Nausées; Diarrhée;

 

Affections gastro-intestinales

Vomissements; Constipation;

 

Stomatite; Dyspepsie; Douleurs

 

 

 

 

abdominales

 

Affections de la peau et du tissu

Alopécie; Erythème; Rash;

 

sous-cutané

Altération des ongles

 

Affections musculosquelettiques

Myalgie; Arthralgie; Douleurs

 

des extrémités; Douleurs

 

et systémiques

osseuses, Douleurs dorsales

 

 

 

 

Asthénie; Œdème périphérique;

Léthargie

Troubles généraux et anomalies

Fièvre; Fatigue; Inflammation

 

des muqueuses; Douleurs;

 

au site d’administration

 

syndrome pseudo-grippal;

 

 

 

 

Douleur thoracique; Frissons

 

Investigations

Augmentation du poids

 

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/ neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec la capécitabine

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

 

 

 

Infections et infestations

 

Candidoses buccales (G3/4:

 

<1%)

 

 

Affections hématologiques et

Neutropénie (G3/4: 63%);

 

Anémie (G3/4: 10%)

Thrombopénie (G3/4: 3%)

du système lymphatique

 

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de

Anorexie (G3/4: 1%);

Déshydratation (G3/4: 2%);

la nutrition

Diminution de l’appétit

 

Affections du système

Dysgueusie (G3/4: <1%);

Vertiges;

Céphalées (G3/4: <1%);

nerveux

Paresthésie (G3/4: <1%)

Neuropathie périphérique

 

 

Affections oculaires

Augmentation du

 

larmoiement

 

 

 

Affections respiratoires,

Douleurs pharyngo-laryngées

Dyspnée (G3/4: 1%);

Toux (G3/4: <1%);

thoraciques et médiastinales

(G3/4: 2%)

Epistaxis (G3/4: <1%)

 

 

 

Stomatite (G3/4: 18%);

 

 

Diarrhée (G3/4: 14%);

 

 

Nausée (G3/4: 6%);

 

Affections gastro-intestinales

Vomissement (G3/4: 4%);

Douleurs épigastriques;

Constipation (G3/4: 1%);

Sécheresse de la bouche

 

 

Douleurs abdominales (G3/4:

 

 

2%);

 

 

Dyspepsie

 

 

Syndrome main pieds (G3/4:

Dermatites;

Affections de la peau et du

24%)

Eruption érythémateuse

Alopécie (G3/4: 6%);

(G3/4:

tissu

Altération des ongles (G3/4:

<1%);

sous-cutané

2%)

Décoloration des ongles;

 

 

 

Onycholyse (G3/4: 1%)

Affections musculo-

Myalgie (G3/4: 2%);

Douleurs des extrémités

(G3/4: <1%);

squelettiques et systémiques

Arthralgie (G3/4: 1%)

Douleurs dorsales (G3/4: 1%);

 

 

 

Asthénie (G3/4: 3%);

 

Troubles généraux et

Fièvre (G3/4: 1%);

 

Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);

Léthargie;

anomalies au site

Œdème périphérique (G3/4:

Douleurs

d’administration

1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Diminution du poids;

Investigations

 

Augmentation de la bilirubine

 

 

(G3/4 9%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate pour Docétaxel 75 mg/m² en

association avec la prednisone ou la prednisolone

 

 

 

 

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,3%)

 

Affections hématologiques et

Neutropénie (G3/4: 32%);

Thrombopénie (G3/4: 0,6%)

Anémie (G3/4: 4,9%)

du système lymphatique

Neutropénie fébrile

 

 

 

 

 

 

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

Affections du système

 

Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)

immunitaire

 

 

 

Troubles du métabolisme et

Anoréxie (G3/4: 0,6%)

 

de la nutrition

 

 

 

 

Neuropathie sensitive

 

Affections du système

périphérique

Neuropathie motrice

nerveux

(G3/4: 1,2%);

périphérique (G3/4:0%)

 

Dysgueusie (G3/4: 0%)

 

Affections oculaires

 

Augmentation du

 

larmoiement (G3/4; 0,6%)

 

 

 

 

Diminution de la fraction

Affections cardiaques

 

d’éjection ventriculaire

 

 

gauche (G3/4: 0,3%)

Affections respiratoires,

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

 

Dyspnée (G3/4: 0,6%);

thoraciques et médiastinales

 

 

Toux (G3/4: 0%)

 

 

 

Nausée (G3/4: 2,4%);

 

 

Diarrhée (G3/4: 1,2%);

 

Affections gastro-intestinales

Stomatite/Pharyngite (G3/4:

 

 

0,9%);

 

 

Vomissements (G3/4: 1,2%)

 

Affections de la peau et du

Alopécie;

 

Altération des ongles (jamais

Exfoliative rash (G3/4: 0,3%)

tissu sous-cutané

sévère)

 

 

 

Affections musculo-

 

Arthralgie (G3/4: 0,3%);

squelettiques et systémiques

 

Myalgie (G3/4: 0,3%)

Troubles généraux et

Fatigue (G3/4: 3,9%);

 

anomalies au site

Rétention hydrique (sévère

 

d’administration

0,6%)

 

Tableau des effets indésirables pour le traitement adjuvant avec Docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) – données poolées

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

fréquents

 

 

 

Infection (G3/4:

 

 

Infections et

2.4%);

 

 

Infection

 

 

infestations

 

 

neutropénique (G3/4:

 

 

 

 

 

 

2.6%)

 

 

 

Anémie (G3/4: 3%);

 

 

 

Neutropénie (G3/4:

 

 

Affections

59.2%);

 

 

hématologiques et du

Thrombopénie

 

 

système lymphatique

(G3/4: 1.6%);

 

 

 

Neutropénie fébrile

 

 

 

(G3/4: ND)

 

 

Affections du

 

Hypersensibilité

 

système immunitaire

 

(G3/4: 0.6%)

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

 

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

 

fréquents

 

 

 

Troubles du

Anoréxie (G3/4:

 

 

 

métabolisme et de la

 

 

 

1.5%)

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysgueusie (G3/4:

 

 

Syncope (G3/4: 0%)

 

0,6%);

 

Neuropathie motrice

 

 

Neurotoxicité (G3/4 :

Affections du

Neuropathie sensitive

 

périphérique

 

0%)

système nerveux

périphérique (G3/4:

 

(G3/4: 0%)

 

Somnolence (G3/4 :

 

<0.1%)

 

 

 

 

 

0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjonctivite (G3/4:

 

Larmoiement

 

Affections oculaires

 

(G3/4:<0,1%)

 

<0,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Arythmie (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

cardiaques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Vasodilatation (G3/4:

 

Hypotension (G3/4:

Lymphoedème

 

0%) ;

vasculaires

0,5%)

 

(G3/4: 0%)

 

Phlébite (G3/4: 0%)

 

 

 

 

Affections

 

 

 

 

respiratoires,

 

 

Toux (G3/4: 0%)

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

Nausées (G3/4:

 

 

 

 

5,0%);

 

 

 

 

Stomatite (G3/4:

 

 

 

 

6.0%);

 

Douleurs

 

Affections gastro-

Vomissements (G3/4:

 

 

 

abdominales (G3/4:

 

intestinales

4,2%);

 

 

 

0,4%)

 

 

Diarrhées (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

3,4%);

 

 

 

 

Constipation (G3/4:

 

 

 

 

0,5%)

 

 

 

 

Alopécie (persistante:

 

 

 

Affections de la peau

<3 %)

 

 

 

et du tissu sous-

Toxicité cutanée

 

 

 

(G3/4 0,6%);

 

 

 

cutané

 

 

 

Altération des ongles

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4 0,4%)

 

 

 

Affections musculo-

Myalgie (G3/4:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

squelettiques et

 

 

 

Arthralgie (G3/4:

 

 

 

systémiques

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

 

 

 

organes de

Aménorrhée (G3/4:

 

 

 

reproduction et du

NA)

 

 

 

sein

 

 

 

 

 

Asthénie (G3/4:

 

 

 

Troubles généraux et

10.0%);

 

 

 

anomalies au site

Fièvre (G3/4: ND);

 

 

 

d’administration

Œdème périphérique

 

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

 

Investigations

 

 

Prise de poids (G3/4:

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

fréquents

 

 

 

 

0%) ;

 

 

 

Perte de poids (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec Docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)

Affections du système nerveux

Sur 84 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie dans l’étude cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX316), les troubles neurosensoriels persistaient encore chez 10 patientes après le suivi.

Affections cardiaques

Dans l’étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%) présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l’exception d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont décédées à cause d’une insuffisance cardiaque.

Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. Une patiente dans le bras TAC est décédée à cause d’une cardiomyopathie dilatée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC et 645 des 736 patientes FAC. A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 96 mois), des alopécies persistaient chez 29 patientes TAC ( 3.9%) et 16 patientes FAC ( 2.2%).

Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies ont persisté pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) et perduraient chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%) dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras FAC.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans l’étude TAX316, sur les 202 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, l’aménorrhée persistait encore chez 121 patientes après le suivi.

Dans l’étude GEICAM 9805, une aménorrhée a persisté pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) et perdurait chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes (1,0%) dans le bras FAC.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Dans l’étude TAX316, sur les 119 patientes ayant présenté un œdème périphérique dans le bras TAC, l’œdème périphérique persistait encore chez 19 patientes et sur les 23 patientes ayant présenté un œdème périphérique dans le bras FAC, l’œdème périphérique persistait encore chez 4 patientes.

Dans l’étude GEICAM 9805, un lymphœdème persistait chez 4 des 5 patientes dans le bras TAC et chez 1 des 2 patientes dans le bras FAC à l’arrêt de la chimiothérapie et ne s’est pas résorbé pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois). Une asthénie a persisté pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10

ans et 5 mois) et perdurait chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC.

Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aigue a été rapportée chez 4 patientes TAC sur 744 et chez 1 patiente FAC sur 736. Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur 744 et 1 patiente FAC sur 736.

Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 présentait une leucémie aiguë dans le bras TAC (0,2%) Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC – Etude GEICAM.

Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).

 

Sans prophylaxie

Avec prophylaxie

 

primaire par G-CSF

primaire par G-CSF

 

(n=111)

(n=421)

 

n(%)

n(%)

 

 

 

Neutropénie (Grade 4)

104 (93.7)

135 (32.1)

 

 

 

 

 

 

 

Neutropénie fébrile

(25.2)

23 (5.5)

Infection neutropénique

(12.6)

21 ( 5.0)

Infection neutropénique

(1.8)

5 (1.2)

(Grade 3-4)

 

 

 

Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile :

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

Infections et infestations

Infection neutropénique;

 

Infection (G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

Anémie (G3/4: 20,9%);

 

Affections hématologiques et

Neutropénie (G3/4: 83,2%);

 

du système lymphatique

Thrombopénie (G3/4: 8,8%);

 

 

Neutropénie fébrile

 

Affections du système

Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)

 

immunitaire

 

 

Troubles du métabolisme et de

Anorexie (G3/4: 11,7%)

 

la nutrition

 

 

 

Neuropathie sensitive

Vertiges (G3/4: 2,3%);

Affections du système nerveux

périphérique (G3/4: 8,7%)

Neuropathie motrice

 

 

périphérique (G3/4: 1,3%)

Affections oculaires

 

Augmentation du larmoiement

 

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

Affections de l’oreille et du

 

Troubles de l’audition (G3/4:

labyrinthe

 

0%)

Affections cardiaques

 

Arythmie (G3/4: 1,0%)

 

Diarrhée (G3/4: 19,7%);

Constipation (G3/4: 1,0 %);

 

Nausées (G3/4: 16%);

Douleurs gastro-intestinales

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 23,7%);

(G3/4: 1,0%);

 

Vomissements (G3/4: 14,3%)

Œsophagite/dysphagie/

 

 

odynophagie (G3/4: 0,7%)

 

Alopécie (G3/4: 4,0%)

Rash, démangeaison (G3/4:

Affections de la peau et du tissu

 

0,7%); Altération des ongles

sous-cutané

 

(G3/4: 0,7%); Desquamation

 

 

(G3/4: 0%)

 

Léthargie (G3/4: 19,0%); Fièvre

 

Troubles généraux et anomalies

(G3/4: 2,3%); Rétention

 

au site d’administration

hydrique (sévère/menaçant le

 

 

pronostic vital: 1%)

 

Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5% des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (cf. rubrique 4.2).

Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile :

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Système classe-

Effets très fréquents

 

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

 

 

 

fréquents

 

Infections (G3/4:

 

 

 

Infections et

6,3%)

 

 

 

infestations

Infections

 

 

 

 

neutropéniques

 

 

 

Tumeurs bénignes et

 

 

Douleur cancéreuse

 

malignes (incluant

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

kystes et polypes)

 

 

 

 

 

Neutropénie (G3/4:

 

Neutropénie fébrile

 

Affections

76,3%) ;

 

 

 

hématologiques et du

Anémie (G3/4: 9,2%)

 

 

 

système lymphatique

; Thrombopénie

 

 

 

 

(G3/4: 5,2%)

 

 

 

Affections du

 

 

Hypersensibilité

 

système immunitaire

 

 

(jamais sévère)

 

Troubles du

Anorexie (G3/4 :

 

 

 

métabolisme et de la

0,6%)

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

 

 

fréquents

 

Dysgueusie/Parosmie;

Vertige

 

Affection du système

Neuropathie sensitive

 

 

nerveux

périphérique

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

Augmentation du

 

Affections oculaires

 

larmoiement

 

 

 

Conjonctivite

 

Affections de l’oreille

 

Troubles de l’audition

 

et du labyrinthe

 

 

 

Affections cardiaques

 

Ischémie myocardique

Arythmie (G3/4:

 

(G3/4: 1,7%)

0,6%)

 

 

Affections

 

Troubles veineux

 

vasculaires

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

Nausées (G3/4: 0,6%)

Constipation

 

 

Stomatite (G3/4:

oesophagite/dysphagi

 

 

4,0%)

e/

 

 

Diarrhées (G3/4:

odynophagie (G3/4 :

 

Affections gastro-

2,9%)

0,6%)

 

intestinales

Vomissements (G3/4:

Douleur abdominale ;

 

 

0,6%)

Dyspepsie

 

 

 

Hémorragie gastro-

 

 

 

intestinale (G3/4:

 

 

 

0,6%)

 

Affections de la peau

Alopécie (G3/4:

Rash avec prurit,

 

10,9%)

Peau sèche

 

et du tissu sous-

 

 

Desquamation

 

cutané

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

Affections musculo-

 

Myalgies (G3/4:

 

squelettiques et

 

0,6%)

 

systémiques

 

 

 

Troubles généraux et

Léthargie (G3/4 :

 

 

3,4%); Fièvre (G3/4:

 

 

anomalies au site

 

 

0,6%); Rétention

 

 

d’administration

 

 

hydrique; Œdème

 

 

 

 

 

Investigations

 

Augmentation du

 

 

poids

 

 

 

 

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Système classe-

Effets très fréquents

 

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

 

 

 

fréquents

Infections et

Infection (G3/4: 3,6%)

 

Infection avec

 

infestations

 

neutropénie

 

 

 

 

Tumeurs bénignes,

 

 

 

 

malignes et non

 

 

Douleur cancéreuse

 

précisé (incluant

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

kystes et polypes)

 

 

 

 

Affections

Neutropénie (G3/4:

 

 

 

hématologiques et

83,5%);

 

 

 

du système

anémie (G3/4: 12,4%);

 

 

 

lymphatique

thrombopénie

 

 

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

 

 

fréquents

 

(G3/4: 4,0%);

 

 

 

Neutropénie fébrile

 

 

Affections du

 

 

Hypersensibilité

système

 

 

 

immunitaire

 

 

 

Troubles du

 

 

 

métabolisme et de

Anorexie (G3/4: 12,0%)

 

 

la nutrition

 

 

 

 

Dysgueusie/parosmie

Vertiges (G3/4:

 

Affections du

(G3/4: 0,4%);

2,0%);

 

Neuropathie sensitive

Neuropathie motrice

 

système nerveux

 

périphérique

périphérique (G3/4:

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

0,4%)

 

Affections oculaires

 

Augmentation du

Conjonctivite

 

larmoiement

 

 

 

 

Affections de

Trouble de l’audition

 

 

l’oreille et du

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

Affections

 

Arythmie (G3/4:

Ischémie

cardiaques

 

2,0%)

myocardique

Affections

 

 

Troubles veineux

vasculaires

 

 

 

 

 

 

Nausée (G3/4: 13,9%);

 

 

 

Stomatite (G3/4:

Dyspepsie (G3/4:

 

 

20,7%);

 

 

0,8%);

 

 

Vomissements (G3/4:

 

 

Douleurs gastro-

 

 

8,4%);

 

Affections gastro-

intestinales (G3/4:

 

Diarrhées (G3/4: 6,8%);

 

intestinales

1,2%);

 

oesophagite/dysphagie/

 

 

Hémorragie gastro-

 

 

odynophagie (G3/4:

 

 

intestinale

 

 

12,0%);

 

 

(G3/4:0,4%)

 

 

Constipation (G3/4:

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

Affections de la

Alopécie (G3/4: 4,0%);

Peau sèche;

 

peau et du tissu

 

Rash avec prurit;

Desquamation

 

sous-cutanée

 

 

 

 

Affections

 

 

 

musqulo-

 

Myalgies (G3/4:

 

squelettiques et

 

0,4%)

 

systémiques

 

 

 

 

Léthargie (G3/4: 4,0%);

 

 

Troubles généraux

Fièvre (G3/4: 3,6%);

 

 

et anomalies au site

Rétention hydrique

 

 

d’administration

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

Oedèmes (G3/4: 1,2%)

 

 

Investigations

Perte de poids

 

Augmentation du

 

poids

 

 

 

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

Des cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec d’autres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myelosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système immunitaire

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.

Affections du système nerveux

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques

De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections vasculaires

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë et des cas de pneumonie/pneumopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle,de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution parfois fatale ont été rarement rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales

De rares cas de déshydratation suite à des évènements gastro-intestinaux, de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites et d’entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques pré-existantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. Des cas d’alopécie persistante ont été rapportés.

Affections rénales et urinaires

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés.

Dans environ 20% de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aigüe tels qu’une administartion concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro- intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés. Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, le plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage.

D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés Pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents Antinéoplasiques,Taxanes - Code ATC : L01CD 02

Mécanisme d’action

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.

Effets pharmacodynamiques

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais

clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d’origine murine ou humaine.

Efficacité et tolérance cliniques

Cancer du sein

Docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide: traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3, 4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles TAXOTERE a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par 10 days jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux

bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.

Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSM ou patientes perdues du vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45% respectivement), soit une réduction du risque absolu de rechute de 6%

(p = 0.002). La survie globale à 10 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69% respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0.002). Comme le bénéfice observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analyse finale.

Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés:

 

 

Survie sans maladie

Survie globale

 

Sous-

Nombre

Risque

IC 95%

P=

Risque

IC 95%

P=

groupe de

de

relatif*

 

 

relatif*

 

 

patientes

patientes

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nombre de

 

 

 

 

 

 

 

ganglions

 

 

 

 

 

 

 

Total

0,80

0,68-

0,0043

0,74

0,61-0,90

0.0020

 

 

 

0,93

 

 

 

 

0,72

0,58-

0,0047

0,62

0,46-0,82

0.0008

 

 

 

0,91

 

 

 

 

4+

0,87

0,70-

0,2290

0,87

0,67-1,12

0.2746

 

 

 

1,09

 

 

 

 

*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que FAC

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

L’utilisation de Docétaxel dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit Docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale>2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou âge <35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles.

Docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3% des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51.2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.

Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L’analyse primaire a été menée lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois). L’analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10 ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu’elles aient eu un évènement de SSM ou qu’elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.

Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC

avaient une réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0.68, 95% IC (0.49-0.93), p=0.01).

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC, (0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives mais étaient encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.

Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (hazard ratio=0.76, 95% IC (0.46-1.26) p=0.29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-1,32)).

Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.

Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés dans l’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77 mois)

(voir tableau ci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)

Sous-groupe de

Nombre de patientes

Survie sans progression

patientes

dans le groupe TAC

Hazard ratio*

95% IC

Globale

0.68

0.49-0.93

Age Catégorie 1

 

 

 

<50 ans

0.67

0.43-1.05

≥50 ans

0.67

0.43-1.05

Age Catégorie 2

 

 

 

<35 ans

0.31

0.11-0.89

≥35 ans

0.73

0.52-1.01

Statut des récepteurs

 

 

 

hormonaux

 

 

 

Négatif

 

 

 

Positif

0.7

0.45-1.1

 

0.62

0.4-0.97

Taille tumorale

 

 

 

<2 cm

0.69

0.43-1.1

>2 cm

0.68

0.45-1.04

Grade histologique

 

 

 

Grade 1 (inclus grade

0.79

0.24-2.6

non évalué)

 

 

 

Grade 2

0.77

0.46-1.3

Grade 3

0.59

0.39-0.9

Statut ménopause

 

 

 

Pré-ménopause

0.64

Post-ménopause

0.72

0.47-1.12

*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à TAC.

Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous :

 

TAC

FAC

Hazard ratio

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Sous-groupes

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

Valeur de p

Conformité à

 

 

 

 

l’indication d’une

 

 

 

 

chimiothérapiea

 

 

 

 

Non

18/214

26/227

0.796

0.4593

 

(8.4%)

(11.5%)

(0.434 - 1.459)

 

Oui

48/325

69/294

0.606

0.0072

 

(14.8%)

(23.5%)

(0.42 - 0.877)

 

TAC = docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide

IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes RP = récepteurs à la progestérone

a RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm

Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec le groupe comme facteur.

Docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III, ont été réalisées avec le docétaxel administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois vs. doxorubicine 14 mois, p = 0.38) ou la survie sans progression (docétaxel

27 semaines vs. doxorubicine 23 semaines p = 0.54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% vs. 37%, p=0.01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines vs. 23 semaines, p = 0.007). Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale)

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et

6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%,

p < 0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0.01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de 449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de docétaxel en monothérapie en perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines.

Sans modifier l’objectif primaire, taux de réponse global (32% vs 25%, p = 0.10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 semaines vs 15,6 semaines; p<0,01) et la survie médiane (15,3 mois vs 12,7 mois; p = 0,03).

Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55.4%) par rapport au bras paclitaxel (23.0%).

Docétaxel en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0.0138. La médiane TTP était de 37,3 semaines (95% CI : 33,4 - 42,1) dans le bras AT et 31,9 semaines (95% CI : 27,4 - 36,0) dans le bras AC.

Le taux de réponse globale (ORR) était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009. Le ORR était de 59,3% (95% CI : 52,8 – 65,9) dans le brasAT versus 46,5% (95% CI : 39,8 – 53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquemment dans le bras AT que dans le bras AC: une neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection (8% versus 2,4%), une diarrhée (7.5% versus 1,4%), une asthénie (8.5% versus 2,4%), et une douleur (2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence, plus fréquemment dans le

bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère AC (15,8% versus 8,5%) et une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère: insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG 20% (13,1% versus 6,1%), baisse absolue de FEVG 30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés chez une patiente dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patientes dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c’est la Fluorescence in-situ Hybridation (FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Paramètres

docétaxel plus trastuzumab1

Docétaxel1

n=92

n=94

 

Taux de réponse

61%

34%

(IC 95%)

(50-71)

(25-45)

Durée médiane de la réponse

11,4

5,1

(mois)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

(IC 95%)

 

 

Temps médian jusqu’à

10,6

5,7

progression)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

(IC 95%)

 

 

Durée médiane de survie (mois)

30,52

22,12

(IC 95%)

(26,8-na)

(17,6-28,9)

TTP= Le temps jusqu'à progression; “na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.

1 Analyse de toute la population (en intention de traiter) 2 Médiane de survie estimée

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cette étude, 255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/ m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l’association docétaxel/capécitabine (p = 0.0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul).

Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7% (docétaxel seul); p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association docétaxel/capécitabine (p < 0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (association) vs 128 jours (docétaxel seul).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs traitements palliatifs (16%).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques

(p < 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01 étaient moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m2 en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’une heure en association au carboplatine (AUC

6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V)

25 mg/m2 administrée en 6-10 minutes à J1, J8, J15 et J22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J1 du cycle, répété toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :

 

TCis

VCis

Statistical analysis

 

n=408

N=404

 

 

 

 

 

Survie globale

 

 

 

(objectif primaire):

 

 

 

Survie médiane (mois)

11,3

10,1

Risque relatif: 1,122

 

 

 

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Taux de survie à 1 an (%)

Différence entre les traitements:

 

 

 

5,4%

 

 

 

[95% CI: -1,1; 12,0]

Taux de survie à 2ans (%)

Différence entre les traitements:

 

 

 

6,2%

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

 

 

 

 

Temps médian jusqu’à progression

 

 

 

(semaines)

22,0

23,0

Risque relatif: 1,032

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Taux de réponse global (%):

31,6

24,5

Différence entre les traitements:

 

 

 

7,1%

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

*: Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique et les changements de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs primaires.

L’association docétaxel-Carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.

Cancer de la prostate

La tolérance et l’efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d’une étude de Phase III randomisée multicentrique. Un total de 1006 patients avec un score de Karnofsky ≥ 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants:

Docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Docétaxel 30 mg/m2 administré toutes les semaines pendant les 5 premières semaines d’un cycle de 6 semaines pendant 5 cycles.

Mitoxantrone 12 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras docétaxel comparés au bras versus contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous in the following table:

Critères

Docétaxel

Docétaxel

Mitoxantrone

 

toutes les 3 semaines

toutes les semaines

toutes les 3 semaines

 

 

 

 

Nombre de patients

Survie médiane (mois)

18,9

17,4

16,5

IC 95%

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Risque relatif

0,761

0,912

--

IC 95%

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Valeur du p*

0,0094

0,3624

--

Nombre de patients

Taux de réponse du

45,4

47,9

31,7

PSA** (%)

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

IC 95%

0,0005

<0,0001

--

Valeur du p *

 

 

 

Nombre de patients

Taux de réponse à la

34,6

31,2

21,7

douleur (%)

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

IC 95%

0,0107

0,0798

--

Valeur du p *

 

 

 

Nombre de patients

Taux de réponse

12,1

8,2

6,6

tumoral (%)

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

IC 95%

0,1112

0,5853

--

Valeur du p *

 

 

 

test log rank stratifié

 

 

 

* Seuil de signification statistique=0.0175

 

 

**PSA: antigène spécifique de la prostate

 

 

 

 

 

Etant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky > 70 ont reçu soit docétaxel (T) (75 mg/m² à J1) en association avec cisplatine (C) (75 mg/m2 à J1) et 5-fluorouracile (F) (750 mg/m2 par jour pendant 5 jours), soit cisplatine (100 mg/m2 J1) et 5-fluorouracile (1000 mg/m2 par jour pendant 5 jours). La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF. Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF. Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu’à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF. La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique

 

Critères

TCF

 

CF

 

 

n=221

 

N=224

 

Temps médian jusqu’à progression

5,6

 

3,7

 

(mois)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

 

(IC 95%)

 

 

 

 

Risque relatif

 

1,473

 

(IC 95%)

(1,189-1,825)

 

*valeur du p

 

0,0004

 

Survie médiane (mois)

9,2

 

8,6

 

(IC 95%)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

 

Estimation à 2 ans (%)

18,4

 

8,8

 

Risque relatif

 

1,293

 

(IC 95%)

(1,041-1,606)

 

* valeur du p

 

0,0201

 

Taux de réponse globale (CR+PR)

36,7

 

25,4

 

(%)

 

 

 

 

valeur du p

 

0,0106

 

Taux de progression de la maladie

16,7

 

25,9

 

(%)

 

 

 

 

*test log rank stratifié

 

 

 

Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie (QoL) et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras TCF. Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5% de l’état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie QLQ-C30 (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine

(P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 /jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après

2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1.8 Gy - 2.0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances,

5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée. Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant

10 jours en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent. La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0,0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois. La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable des voies aéro-digestives supérieures. (Analyse en intention de traiter)

Critère d’évaluation

Docétaxel +

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

n=181

 

n=177

 

 

Médiane de survie sans progression

11,4

 

8.3

(mois)

(10,1-14,0)

 

(7.4-9.1)

(IC 95%)

 

 

 

Risque relatif ajusté

 

0,70

 

 

 

(IC 95%)

 

(0,55-0,89)

* valeur de p

 

0,0042

Médiane de survie (mois)

18,6

 

14.5

(IC 95%)

(15,7-24,0)

 

(11.6-18.7)

Risque relatif

 

0,72

(IC 95%)

 

(0,56-0,93)

** valeur de p

 

0,0128

Réponse objective à la chimiothérapie

67,8

 

53.6

(%)

(60,4-74,6)

 

(46.0-61.0)

(IC 95%)

 

 

 

*** valeur de p

 

0,006

Réponse objective au traitement

 

 

 

[chimiothérapie +/- radiothérapie] (%)

72,3

 

58.6

(IC 95%)

(65,1-78,8)

 

(51.0-65.8)

*** valeur de p

 

0,006

Durée médiane de réponse au traitement

n=128

 

n=106

[chimiothérapie +/-radiothérapie (mois)

15,7

 

11.7

(IC 95%)

(13,4-24,6)

 

(10.2-17.4)

Risque relatif

 

0,72

(IC 95%)

 

(0,52-0,99)

** valeur de p

 

0,0457

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-FU

* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N)

**Test Logrank

***Test du Chi

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC-QLQ C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS-HN, spécifique des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF.

Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² en

perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusion

intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à

raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² à J1 en perfusion intraveineuse de

30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank,

p = 0.0058dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à 95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95% IC 0,56-0,90 ; log-rank test,

p = 0.004. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (Analyse en intention de traiter)

Critère d’évaluation

Docétaxel +Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

n=255

 

n=246

Survie globale médiane (mois)

70,6

 

30.1

(95%CI)

(49,0-NA)

 

(20.9-51.5)

Risque relatif

0,70

 

 

(95% CI)

(0,54-0,90)

 

*valeur de p

0,0058

 

Mediane de survie sans progression PFS

35,5

 

13.1

(mois)

(19,3-NA)

 

(10.6-20.2)

(95% CI)

 

 

 

Risque relatif

0,71

 

(95% CI)

(0,56-0,90)

 

**valeur de p

0,004

 

Réponse objective à la chimiothérapie

71,8

 

64.2

(CR + PR) (%)

(65,8-77,2)

 

(57.9-70.2)

(95%CI)

 

 

 

***valeur de p

0,070

 

Réponse objective au traitement (CR +

 

 

 

PR) [chimiothérapie +/-

76,5

 

71.5

chimioradiothérapie] (%)

(70,8-81,5)

 

(65.5-77.1)

(95%CI)

 

 

 

***valeur de p

0,209

 

A Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile * test du log-rank non ajusté

** Test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples

*** Test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples NA Non atteint

Population pédiatrique

L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec docétaxel dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins différenciés (voir rubrique Posologie pour une information sur l’utilisation dans les populations pédiatriques).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20-115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn, 36 mn et 11,1 heures pour les phases α, ß et γ, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.

Distribution

Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques.

Elimination

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Populations particulières

Age et sexe

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe.

Insuffisance hépatique

Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Chimiothérapie associée

Doxorubicine

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Capecitabine

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’ DFUR, un métabolite significatif de la capecitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5-fluorouracile

L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.

Prednisone et dexamethasone

L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients. Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

5.3Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du produit Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Solution à diluer:

Polysorbate 80

Ethanol anhydre

Solvant:

Eau pour préparations injectables.

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

18 mois.

Solution de prémélange: la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilise immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n’ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Solution à perfuser: la stabilité physico-chimique de cette solution conservée à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de

4 heures. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilise immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n’ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4Précautions partiulières de conservation et autre manipulation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Chaque barquette thermoformée contient:

un flacon de solution à diluer et,

un flacon de solvant

Flacon de Docetaxel Teva 20 mg/0.72 ml

Flacon en verre type I incolore de 6 ml avec un bouchon en caoutchou bromobutyl et une capsule de protection.

Le flacon contient 0.72 ml d'une solution de docétaxel à la concentration de 27,73 mg/ml dans du polysorbate 80 (volume de remplissage: 24.4 mg/0.88 ml). Ce volume de

remplissage a été établi pendant le développement de docétaxel pour compenser les pertes liquidiennes pendant la préparation du prémélange dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur la paroi du flacon et au "volume mort". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du flacon de solvant accompagnant le flacon de docétaxel, que le volume minimal extractible de prémélange de 2 ml contient 10 mg/ml de docétaxel ce qui correspond à la quantité indiquée de 20 mg par flacon.

Flacon de solvant

Flacon en verre type I incolore de 6 ml avec un bouchon en caoutchou bromobutyl et une capsule de protection.

Le flacon de solvant contient 1.28 ml d'eau pour préparations injectables (volume de remplissage: 1.71 ml). L'ajout de la totalité du contenu du flacon du solvant au flacon de Docetaxel Teva 20 mg/0.72 ml, solution à diluer pour perfusion assure au prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.

6.6Précautions particulières d'élimination et manipulation

Docetaxel Teva est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L’emploi de gants est recommandé.

En cas de contact cutané avec la préparation à diluer Docetaxel Teva, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la préparation à diluer Docetaxel, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de laver immédiatement la région souillée, à grande eau.

Préparation pour l’administration intraveineuse

a)Préparation du prémélange de Docetaxel Teva (10 mg de docétaxel/ml)

Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de Docetaxel Teva à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.

Extraire de façon aseptique, à l’aide d’une seringue munie d’une aiguille, la totalité du contenu du flacon de solvant pour Docetaxel Teva en retournant en partie le flacon.

Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de Docetaxel Teva correspondant.

Sortir l’aiguille et la seringue et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas agiter.

Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la composition du médicament).

La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution. Cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.

b)Préparation de la solution à perfuser

Plus d'un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la posologie requise pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le volume correspondant de solution de prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre approprié de flacons de solution de prémélange à l'aide d'une seringue graduée munie

d'une aiguille. Par exemple une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de prémélange.

Injecter la quantité requise de volume de la solution de prémélange dans une poche non-PVC pour perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5% soit une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0.74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

La solution pour perfusion de Docetaxel Teva doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée de façon aseptique en perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et dans des conditions normales de lumière.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la solution à perfuser de Docetaxel Teva doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Pays Bas

8.NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/611/001

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de la première autorisation : 26 janvier 2010

Date du dernier renouvellement : 22 mai 2014

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Docetaxel Teva 80 mg/2.88 ml solution à diluer et solvant pour perfusion

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon de Docetaxel Teva solution à diluer contient 80 mg/2.88 ml de docétaxel (anhydre). Chaque ml de solution à diluer contient 27,73 mg de docétaxel.

Excipients à effet notoire :

Chaque flacon de solution à diluer contient 25,1% (w/w) d’éthanol anhydre (723 mg d’éthanol anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution à diluer et solvant pour solution pour perfusion.

La solution à diluer se présente sous forme d’une solution visqueuse, limpide, jaune à jaune marron.

Le solvant est une solution incolore.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Cancer du sein

Docetaxel Teva en association à la doxorubicine et au cyclophosphamide est indiqué dans le traitement adjuvant du :

cancer du sein opérable, chez des patients présentant un envahissement ganglionnaire

cancer du sein opérable, chez des patients ne présentant pas d’envahissement ganglionnaire

Pour des patients avec cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire, le traitement adjuvant devra être restreint aux patients éligibles à une chimiothérapie selon les critères internationalement établis pour le traitement initial du cancer du sein au stade précoce (voir rubrique 5.1).

Docetaxel Teva en association à la doxorubicine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patientes n'ayant pas reçu de chimiothérapie cytotoxique antérieure dans cette affection.

Docetaxel Teva est indiqué en monothérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d'une chimiothérapie cytotoxique, ayant comporté une anthracycline ou un agent alkylant.

Docetaxel Teva en association au trastuzumab est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec sur-expression tumorale de HER2, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Docetaxel Teva en association à la capécitabine est indiqué dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie cytotoxique ayant comporté une anthracycline.

Cancer du poumon non à petites cellules

Docetaxel Teva est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique, après échec d'une chimiothérapie antérieure.

Docetaxel Teva en association au cisplatine est indiqué dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules non résécable, localement avancé ou métastatique, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure dans cette indication.

Cancer de la prostate

Docetaxel Teva en association à la prednisone ou à la prednisolone est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate métastatique hormono-résistant.

Cancer gastrique

Docetaxel Teva en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique, chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Cancer des voies aéro-digestives supérieures

Docetaxel Teva en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile est indiqué dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés des voies aéro- digestives supérieures.

4.2 Posologie et mode d'administration

L'utilisation du docétaxel doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et le docétaxel doit être administré sous contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses (voir rubrique 6.6).

Posologie recommandée :

Dans les cancers du sein, du poumon non à petites cellules, gastrique et des voies aéro-digestives supérieures, et sauf contre-indication, une prémédication par un corticoïde oral peut être utilisée, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel (voir rubrique 4.4). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Dans le cancer de la prostate, compte tenu de l’utilisation concomitante de prednisone ou de prednisolone, la prémédication orale de dexaméthasone recommandée est de 8 mg, 12 heures,

3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.4).

Docétaxel est administré en une perfusion d’une heure, toutes les trois semaines.

Cancer du sein :

Dans le traitement adjuvant du cancer du sein opérable avec ou sans envahissement ganglionnaire, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² administrée 1 heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide, toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (schéma TAC) (cf. Ajustement posologique).

Pour le traitement des patientes atteintes d’un cancer du sein localement avancé ou métastatique,

la posologie recommandée du docétaxel en monothérapie est de 100 mg/m². En première ligne, le docétaxel à la dose recommandée de 75 mg/m² est associé à la doxorubicine (50 mg/m²).

En association au trastuzumab, la posologie recommandée de docétaxel est de 100 mg/m² toutes les 3 semaines, associée au trastuzumab administré toutes les semaines. Dans l’étude pivot, la première perfusion de docétaxel a été effectuée le lendemain de la première administration de trastuzumab. Les cures suivantes de docétaxel ont été administrées immédiatement après la fin de la perfusion du trastuzumab si la dose précédente de trastuzumab avait été bien tolérée. Pour la posologie et le mode d’administration du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association à la capécitabine, la posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m² toutes les trois semaines, associée à 1250 mg/m² de capécitabine deux fois par jour (dans les

30 minutes qui suivent un repas) pendant deux semaines suivi d’une période sans traitement d’une semaine. Pour le calcul de la dose de capécitabine en fonction de la surface corporelle, voir le résumé des caractéristiques du produit de la capécitabine.

Cancer du poumon non à petites cellules :

Chez les patients traités pour un cancer bronchique non à petites cellules et n’ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure, les doses recommandées sont de 75 mg/m² de docétaxel suivi immédiatement par 75 mg/m² de cisplatine en 30-60 minutes. Après échec d’une chimiothérapie à base de sels de platine, la dose recommandée est de 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

Cancer de la prostate :

La posologie recommandée du docétaxel est de 75 mg/m². La prednisone ou la prednisolone orale est administrée en continu, à raison de 5 mg deux fois par jour (voir rubrique 5.1).

Cancer gastrique :

La posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² suivi le même jour par une perfusion de 1 à 3 heures de cisplatine à la posologie de 75 mg/m². Immédiatement après la fin de la perfusion de cisplatine, débute la perfusion continue sur 5 jours de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour. Le traitement est répété toutes les 3 semaines. Une prémédication par des antiémétiques et une hydratation adéquate préalable à l’administration de cisplatine devront être réalisées. Une prophylaxie par G-CSF devrait être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique (Voir aussi les ajustements de doses pendant le traitement).

Cancer des voies aéro-digestives supérieures :

Les patients doivent recevoir une prémédication par des anti-émétiques et une hydratation adéquate (avant et après administration du cisplatine). Une prophylaxie par G-CSF peut être utilisée pour diminuer le risque de toxicité hématologique. Tous les patients du bras docétaxel des études TAX323 et TAX324 ont reçu une prophylaxie antibiotique.

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323) Dans le traitement d’induction des carcinomes épidermoïdes localement avancés et inopérables des voies aéro-digestives supérieures, la posologie recommandée de docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion de 1 heure, suivi de cisplatine à la posologie de 75 mg/m² en perfusion de

1 heure à J1, suivi de 5-fluorouracile à la posologie de 750 mg/m²/jour en perfusion continue sur 5 jours. Ce schéma est répété toutes les 3 semaines pendant 4 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par radiothérapie.

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324) Dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aéro-digestives supérieures (VADS) (non résécable techniquement, faible probabilité de curabilité chirurgicale ou de préservation d’organe), la posologie recommandée de

docétaxel est de 75 mg/m² en perfusion intraveineuse de 1 heure à J1, suivi de cisplatine à la posologie de 100 mg/m² en perfusion de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile 1000 mg/m²/jour en perfusion continue de J1 à J4. Ce schéma est administré toutes les

3 semaines à raison de 3 cycles. Après la chimiothérapie, les patients doivent être traités par chimioradiothérapie.

Pour les ajustements posologiques du cisplatine et du 5-fluorouracile, se référer au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

Ajustement posologique pendant le traitement:

Généralités

Le docétaxel ne doit pas être administré tant que le nombre de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3.

Chez les patients ayant présenté, pendant le traitement par le docétaxel, une neutropénie fébrile, un nombre de polynucléaires neutrophiles <500/mm3 pendant plus d’une semaine, des réactions cutanées sévères ou répétées ou une neuropathie périphérique sévère, la dose de docétaxel doit être réduite de 100 mg/m² à 75 mg/m² et/ou de 75 à 60 mg/m². Si ces réactions persistent à

60 mg/m², le traitement doit être interrompu.

Traitement adjuvant du cancer du sein

Une prophylaxie primaire par G-CSF doit être considérée chez les patientes qui reçoivent docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC) en traitement adjuvant pour leur cancer du sein. Les patientes présentant une neutropénie fébrile et/ou une infection neutropénique, doivent avoir une réduction de dose de docétaxel à 60 mg/m² pour tous les cycles ultérieurs (voir rubriques 4.4 et 4.8). Pour les patientes présentant une stomatite de grade 3 ou 4, la dose de docétaxel devrait être diminuée à 60 mg/m².

En association avec le cisplatine

Chez les patients ayant reçu une dose initiale de docétaxel à 75 mg/m² en association au cisplatine, pour lesquels le nadir du nombre des plaquettes lors de la cure précédente était <25000/mm3, ou présentant une neutropénie fébrile, ou des toxicités sévères non hématologiques, la dose de docétaxel doit être réduite à 65 mg/m² lors des cycles suivants. Pour l’ajustement posologique du cisplatine, se reporter au résumé des caractéristiques du produit correspondant.

En association avec la capécitabine

Pour l’ajustement posologique de la capécitabine, voir son résumé des caractéristiques du produit.

Chez les patients qui présentent une première apparition de toxicité de Grade 2, qui persiste jusqu’à l’administration suivante de docétaxel/capécitabine, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade 0-1, puis continuer à 100% des posologies initiales.

Chez les patients qui présentent une 2ème apparition de toxicité de Grade 2 ou une 1ère apparition de toxicité de Grade 3, quel que soit le stade du cycle de traitement, retarder le traitement jusqu’au retour au Grade 0-1 puis reprendre le traitement avec 55 mg/m².

Pour toute apparition ultérieure de toxicité, ou toute toxicité de Grade 4, arrêter le traitement par docétaxel.

Pour les modifications de posologie du trastuzumab, voir le résumé des caractéristiques du produit.

En association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Si un épisode de neutropénie compliquée (fébrile, prolongée ou infection neutropénique)

survient malgré l’utilisation de G-CSF, la posologie de docétaxel devra être réduite de

75 à 60 mg/m². Si d’autres épisodes de neutropénie compliquée surviennent, la posologie de docétaxel devra être réduite de 60 à 45 mg/m². En cas de thrombopénie de Grade 4, la posologie de docétaxel devra être réduite de 75 à 60 mg/m². Les administrations suivantes de docétaxel ne devront reprendre que si le nombre de polynucléaires neutrophiles est >1500/mm3 et le nombre de plaquettes est >100 000/mm3. Si ces toxicités hématologiques persistent le traitement devra être arrêté (voir rubrique 4.4).

En cas de toxicités, les ajustements posologiques des patients recevant du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (5-FU) sont les suivantes :

Toxicité

Ajustements posologiques

 

 

Diarrhée grade 3

1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.

 

2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Diarrhée grade 4

1er épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel et de

 

5-FU.

 

2ème épisode : arrêt du traitement.

Stomatites/mucites grade 3

1er épisode : réduction de 20% de la dose de 5-FU.

 

2ème épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.

 

3ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Stomatites/mucites grade 4

1er épisode : arrêt définitif du 5-FU seulement.

 

2ème épisode : réduction de 20% de la dose de docétaxel.

Pour les ajustements posologiques du 5-fluorouracile et du cisplatine, se référer aux résumés des caractéristiques des produits.

Dans les études pivots chez les patients traités par chimiothérapie d’induction pour un cancer des VADS, et ayant présenté une neutropénie compliquée (incluant neutropénie prolongée, neutropénie fébrile ou infection), une prophylaxie par G-CSF (ex : du 6ème au 15ème jour) était recommandée pour les cycles suivants.

Populations à risque

Patients avec insuffisance hépatique

D’après les données pharmacocinétiques relatives au docétaxel à 100 mg/m2 administré en monothérapie, la dose de docétaxel recommandée chez les patients ayant des transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieures à 1,5 fois la limite supérieure à la normale (LSN) ainsi que des phosphatases alcalines supérieures à 2,5 fois la LSN, est de 75 mg/m2 (voir rubriques 4.4 et 5.2). Chez les patients ayant une bilirubinémie > 1 fois la LSN et/ou des ASAT et ALAT 3,5 fois supérieures à la LSN ainsi que des phosphatases alkalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique, en association avec le cisplatine et le 5- fluorouracile, l’étude clinique pivot a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine >1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne doit pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Population pédiatrique :

La tolérance et l’efficacité de Docetaxel Teva dans le carcinome nasopharyngé chez les enfants âgés de plus d’un mois et de moins de 18 ans n’est pas encore établi.

L’utilisation de Docetaxel Teva dans les populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III peu différenciés, n’est pas pertinent.

Personnes âgées :

Au vu des données de pharmacocinétique de population, aucune précaution particulière n'est à prendre chez les personnes âgées. En association avec la capécitabine, il est recommandé de réduire à 75% la dose initiale de capécitabine chez les sujets âgés de 60 ans ou plus (se reporter au résumé des caractéristiques du produit de capécitabine).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnées à la rubrique 6.1.

Le docétaxel ne doit pas être utilisé chez les patients dont le nombre initial de neutrophiles est <1500/mm3.

En l’absence de données disponibles, le docétaxel ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Tenir compte également des contre-indications des spécialités associées au docétaxel.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Pour les cancers du sein et du poumon non à petites cellules, une prémédication par un corticoïde oral, tel que la dexaméthasone à raison de 16 mg par jour (par exemple: 8 mg 2 fois par jour) pendant 3 jours en commençant la veille de la perfusion du docétaxel, sauf contre- indication, peut réduire l’incidence et la sévérité de la rétention hydrique et la sévérité des réactions d’hypersensibilité. Pour le cancer de la prostate, la prémédication orale par la dexaméthasone est de 8 mg, 12 heures, 3 heures et 1 heure avant la perfusion de docétaxel (voir rubrique 4.2).

Hématologie

La neutropénie est l'effet indésirable le plus fréquent observé avec le docétaxel. Le nadir a été observé en médiane 7 jours après le traitement mais cet intervalle peut être plus court chez les patients prétraités. Une surveillance fréquente de la formule sanguine doit être exercée chez tous les patients traités par le docétaxel. Le traitement par le docétaxel ne doit pas être repris tant que le nombre de neutrophiles n’est pas remonté ≥1500/mm3 (voir rubrique 4.2).

En cas de neutropénie sévère (<500/mm3 durant 7 jours ou plus) pendant une cure de docétaxel, il est recommandé de réduire la dose lors des cures suivantes ou de prendre les mesures symptomatiques appropriées (voir rubrique 4.2).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (protocole TCF), l’administration de G-CSF en prophylaxie permet de réduire la fréquence des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques. Les patients traités selon le protocole TCF devront recevoir du G-CSF en prophylaxie pour diminuer le risque de survenue de neutropénies compliquées (neutropénie fébrile, prolongée ou infection neutropénique). Les patients traités selon le protocole TCF devront faire l’objet d’une surveillance attentive (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Chez les patients traités par docétaxel en association avec doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), la neutropénie fébrile et/ou l’infection neutropénique surviennent à des taux plus faibles quand les patients ont reçu une prophylaxie primaire par G-CSF. Une prophylaxie primaire par G-CSF devrait être considérée chez les patients recevant le protocole TAC en traitement adjuvant du cancer du sein pour atténuer le risque de complications neutropéniques (neutropénie fébrile, neutropénie prolongée ou infection neutropénique). Les patients recevant le protocole TAC doivent avoir un suivi étroit (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Réactions d'hypersensibilité

Les patients doivent être strictement surveillés en raison du risque de réactions d’hypersensibilité, particulièrement pendant la première et la seconde perfusion. Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir dans les minutes qui suivent le début d'une perfusion du docétaxel ; pour cette raison le matériel médical approprié doit être disponible pour traiter l’hypotension et le bronchospasme. Les manifestations mineures, comme les bouffées vasomotrices ou les réactions cutanées localisées, ne justifient pas l'interruption du traitement. En revanche, les réactions sévères, telles une hypotension sévère, un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé, imposent l'arrêt immédiat du docétaxel et l'instauration d'un traitement symptomatique. Le docétaxel ne doit pas être réadministré aux patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité sévères.

Réactions cutanées

Des cas d’érythèmes cutanés localisés aux extrémités (paumes des mains et plantes des pieds), accompagnés d’œdème et suivis de desquamation ont été observés. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies de desquamation conduisant à l’interruption temporaire ou définitive du traitement par le docétaxel ont été rapportés (voir rubrique 4.2).

Rétention hydrique

Les patients présentant une rétention hydrique sévère telle que pleurésie, péricardite et ascite devront être particulièrement surveillés.

Affections respiratoires

Des cas de syndrome de détresse respiratoire aiguë, de pneumonie/pneumopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire, parfois d’évolution fatale, ont été rapportés. Des cas de pneumopathie radio-induite ont été rapportés chez des patients traités de manière concomitante par radiothérapie.

En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires, il est conseillé de mettre en place une surveillance étroite, d’effectuer rapidement un examen et de débuter un traitement approprié. Il est recommandé d’interrompre le traitement par docétaxel jusqu’à l’établissement d’un diagnostic. Le recours précose aux soins de support peut contribuer à l’amélioration de l’état du patient. Le bénéfice de la reprise du docétaxel doit être soigneusement évalué.

Patients avec insuffisance hépatique

Chez les patients traités par le docétaxel à 100 mg/m2 en monothérapie et présentant des taux de transaminases (ALAT et/ou ASAT) supérieurs à 1,5 fois la LSN ainsi que des taux sériques de phosphatases alcalines supérieurs à 2,5 fois la LSN, le risque de développer des effets indésirables sévères tels que décès par toxicité, incluant septicémies et hémorragies gastro- intestinales qui peuvent être fatales, neutropénie fébrile, infections, trombocytopénies, stomatites et asthénie, est augmenté. En conséquence, la dose recommandée de docétaxel chez les patients ayant un bilan de la fonction hépatique élevé (BFH) est de 75 mg/m2 et un bilan de la fonction hépatique (BFH) doit être fait en début de traitement et avant chaque cure (voir rubrique 4.2). Chez les patients avec une bilirubinémie > 1 fois la LSN et/ou des ALAT et ASAT 3,5 fois supérieures à la LSN avec des phosphatases alcalines supérieures à 6 fois la LSN, aucune

réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf s’il est strictement indiqué.

Dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique en association avec le cisplatine et le 5- fluorouracile, l’étude pivot a exclu les patients présentant un taux de transaminases (ASAT et/ou ALAT) >1,5 fois la LSN associé à des phosphatases alcalines >2,5 fois la LSN et un taux de bilirubine > 1 fois la LSN : en conséquence pour ces patients, aucune réduction de dose ne peut être recommandée et le docétaxel ne devrait pas être administré sauf si il est strictement indiqué. On ne dispose d’aucune donnée sur les insuffisants hépatiques traités par le docétaxel en association dans les autres indications.

Patients avec insuffisance rénale

Il n’existe aucune donnée disponible chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère traités par docétaxel.

Système nerveux

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère impose une réduction de la dose (voir rubrique 4.2).

Toxicité cardiaque

Une insuffisance cardiaque a été observée chez des patients recevant du docétaxel en association avec du trastuzumab, en particulier après une chimiothérapie contenant une anthracycline (doxorubicine ou épirubicine). Celle-ci peut être modérée à sévère, voire même d’issue fatale (voir rubrique 4.8).

Quand les patients sont susceptibles d’être traitées par le docétaxel en association avec le trastuzumab, ils doivent bénéficier d’une évaluation cardiaque avant traitement. La fonction cardiaque doit être surveillée pendant le traitement (ex : tous les trois mois) pour permettre d’identifier les patientes susceptibles de développer un dysfonctionnement cardiaque. Pour plus de détails, voir le résumé des caractéristiques du produit de trastuzumab.

Affections oculaires

Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel. Les patients présentant des troubles de la vision doivent réaliser un examen ophtalmologique rapide et complet. En cas de diagnostic d’OMC, le traitement par docétaxel devra être arrêté et un traitement approprié devra être initié (voir rubrique 4.8).

Divers

Des mesures contraceptives doivent être prises à la fois chez les hommes et les femmes en cours de traitement et poursuivies chez les hommes au moins 6 mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.6).

L’administration concomitante du docétaxel et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) devrait être évitée (voir rubrique 4.5).

Précautions particulières pour l’utilisation en traitement adjuvant du cancer du sein

Neutropénie compliquée

Chez les patients ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie prolongée, une

neutropénie fébrile ou une infection), l’utilisation de G-CSF et une réduction de dose devraient être envisagées (voir rubrique 4.2).

Effets gastro-intestinaux

Des symptômes tels que douleurs et sensibilité abdominales précoces, fièvre, diarrhée, avec ou sans neutropénie, peuvent être des manifestations précoces d’une toxicité gastro-intestinale sévère et doivent être évalués et traités rapidement.

Insuffisance cardiaque congestive (ICC)

Les patients doivent être surveillés pour des symptômes d’insuffisance cardiaque congestive pendant le traitement et pendant la période de suivi. Chez les patientes traitées par TAC pour un cancer du sein présentant un envahissement ganglionnaire, il a été montré que le risque d’ICC était plus élevé la première année après le traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Leucémie

Chez les patients traités par docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide (TAC), le risque de développer une myelodysplasie secondaire ou une leucémie myeloïde nécessite un suivi hématologique.

Patients présentant au moins 4 ganglions envahis

Comme le bénéfice observé chez les patientes présentant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif sur la survie sans maladie (SSM) et la survie globale (SG), le rapport bénéfice/risque positif de TAC chez les patients ayant au moins 4 ganglions envahis n’a pas été complètement démontré par l’analyse finale (voir rubrique 5.1.).

Personnes âgées

Il existe des données limitées disponibles sur l’utilisation du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patientes de plus de 70 ans.

Dans une étude dans le cancer de la prostate sur les 333 patients traités avec docétaxel toutes les 3 semaines, 209 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 68 patients étaient âgés de plus de

75 ans. Chez les patients traités par docétaxel toutes les trois semaines, le taux d’incidence d’altérations des ongles attribués au médicament était supérieur d’au moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus, au taux observé chez les sujets plus jeunes. Les taux d’incidence des cas de fièvre, diarrhée, anorexie et œdème périphérique attribués au médicament étaient supérieurs d’au moins 10% chez les patients de 75 ans et plus, aux taux observés chez les sujets de moins de 65 ans.

Dans une étude sur le cancer gastrique, sur les 300 patients (221 patients en phase III et 79 patients en phase II) traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-

fluorouracile, 74 patients étaient âgés de 65 ans ou plus et 4 patients étaient âgés de 75 ans ou plus. L’incidence des effets indésirables graves était supérieure chez les patients âgés comparés aux patients plus jeunes. L’incidence des effets indésirables suivants (quel que soit le grade) léthargie, stomatites, infections était supérieure d’au moins 10% chez les patients âgés de 65 ans ou plus par rapport à celle observée chez les sujets plus jeunes.

Les patients âgés traités avec le protocole TCF feront l’objet d’une surveillance attentive.

Excipients

Ce médicament contient 25,1% (m/m) d’éthanol anhydre (alcool), c.-à-d. jusqu’à 723 mg d’éthanol anhydre par flacon de solvant, équivalent à 18,3 ml de bière ou 7,6 ml de vin par flacon.

Délétère pour les personnes souffrant d’alcoolisme.

A prendre en compte chez les femmes enceintes ou allaitantes, les enfants et les groupes de patients à haut risque tels que les patients atteints de troubles hépatiques ou d’épilepsie.

Il convient de tenir compte des possibles effets sur le système nerveux central.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut altérer les effets des autres médicaments.

La quantité d’alcool contenue dans ce médicament peut avoir un effet sur la capacité des patients à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.7).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Des études in vitro ont montré que le métabolisme du docétaxel peut être modifié par l'administration concomitante de composés qui induisent, inhibent ou sont métabolisés par (et ceux inhibant de manière compétitive) le cytochrome P450-3A tels que : la ciclosporine, le kétoconazole, et l'érythromycine. La prudence s'impose donc en cas de traitement simultané par le docétaxel et l'un de ces composés du fait de la possibilité d’interactions significatives.

En cas d’association à des inhibiteurs du CYP3A4, la survenue d’effets indésirables liés au docétaxel peut s’accroître, conséquence d’une réduction du métabolisme. Si l’utilisation concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, itraconazole, clarithromycine, indinavir, néfazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine et voriconazole) ne peut pas être évitée, une surveillance clinique étroite est justifiée et une adaptation de la dose de docétaxel peut être appropriée (voir rubrique 4.4). Dans une étude pharmacocinétique menée chez 7 patients, la co-administration de docétaxel avec le kétoconazole, puissant inhibiteur du CYP3A4, a conduit à une diminution significative de la clairance de docétaxel de 49%.

La pharmacocinétique du docétaxel en présence de la prédnisone a été étudiée chez les patients atteints de cancer de la prostate métastatique. Le docétaxel est métabolisé par le cytochrome CYP3A4 et la prednisone est connue pour induire le CYP3A4. Aucun effet statistiquement significatif de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

Le docétaxel se lie fortement aux protéines plasmatiques (>95%). Bien que les interactions éventuelles in vivo du docétaxel et de médicaments administrés simultanément n'aient pas été étudiées formellement, les interactions in vitro avec des agents fortement liés aux protéines, comme l'érythromycine, la diphenhydramine, le propranolol, la propafénone, la phénytoïne, les salicylés, le sulfaméthoxazole et le valproate de sodium, n'ont pas affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. La dexaméthasone n'a pas davantage affecté la liaison du docétaxel aux protéines plasmatiques. Le docétaxel n'a pas eu d'influence sur la liaison de la digitoxine.

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration. Des données limitées d’une étude non contrôlée ont suggéré une interaction entre le docétaxel et le carboplatine. Associé au docétaxel, la clairance du carboplatine est supérieure de 50% par rapport aux valeurs observées précédemment pour le carboplatine en monothérapie.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

Une méthode de contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement.

Grossesse

L'innocuité du docétaxel n'a pas été établie chez la femme enceinte. Le docétaxel s'est révélé embryotoxique et fœtotoxique chez le lapin et le rat, et réduire la fertilité chez le rat. Comme d'autres médicaments cytotoxiques, le docétaxel peut entraîner des dommages fœtaux quand il est administré à la femme enceinte. Par conséquent, le docétaxel ne doit pas être administré chez la femme enceinte sauf si clairement indiqué.

Les femmes en âge de procréer sous docétaxel doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles tombent enceintes.

Allaitement

Le docétaxel est une substance lipophile mais le passage du docétaxel dans le lait maternel n'est pas connu. Par conséquent, étant donné les risques d’effets indésirables chez le nourrisson, l'allaitement devra être interrompu pendant la durée du traitement par le docétaxel.

Fertilité

Les études précliniques montrent que le docétaxel a des effets génotoxiques et peut altérer la fertilité masculine (voir rubrique 5.3).

Par conséquent, il est déconseillé aux hommes traités par docétaxel de concevoir un enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après. Il est conseillé de se renseigner sur la conservation du sperme avant le traitement.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. La quantité d’éthanol contenue dans Docetaxel Teva peut avoir un effet sur la capacité à conduire ou utiliser des machines (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de tolérance pour toutes les indications

Des réactions indésirables considérées comme étant liées de façon possible ou probable à l’administration de docétaxel ont été rapportées chez :

1312 et 121 patients ayant reçu respectivement 100 mg/m² et 75 mg/m² de docétaxel en monothérapie.

258 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine.

406 patients ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine.

92 patientes ayant reçu du docétaxel en association avec le trastuzumab.

255 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la capecitabine.

332 patients ayant reçu du docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone (les effets indésirables cliniquement important et reliés au traitement sont présentés).

1276 patientes (744 et 532 respectivement dans les études TAX 316 et GEICAM 9805) ayant reçu du docétaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide (les

effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci- dessous).

300 patients présentant un adénocarcinome gastrique (221 patients en phase III et

79 patients en phase II) ayant reçu du docétaxel en association avec le cisplatine et le 5- fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

174 et 251 patients présentant un cancer des voies aéro-digestives supérieures et traités par docétaxel en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile (les effets indésirables cliniquement importants et reliés au traitement sont présentés ci-dessous).

Ces événements ont été décrits en utilisant les Critères Communs de Toxicité NCI (grade 3 = G3 ; grade 3-4 = G3/4 ; grade 4 = G4) ainsi que les termes COSTART et MedDRA. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à, <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1000) ; très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l’utilisation du docétaxel en monothérapie sont : neutropénie (réversible et non cumulative ; la médiane d'apparition du nadir ainsi que la durée médiane de neutropénie sévère (<500/mm3) ont été de 7 jours), anémie, alopécie, nausées, vomissements, stomatites, diarrhées et asthénie. La sévérité des effets indésirables du docétaxel peut être majorée lors de l’association avec d’autres cytotoxiques.

Pour l’association avec le trastuzumab, sont présentés les effets indésirables (tous grades) rapportés dans au moins 10% des cas. Une augmentation de l’incidence des effets indésirables graves (40% vs. 31%) et des effets indésirables de grade 4 (34% vs. 23%) a été observée pour l’association avec le trastuzumab par rapport au docétaxel en monothérapie.

Pour l’association avec la capécitabine, les effets indésirables le plus fréquemment rapportés (≥5%) dans une étude de phase III chez des patientes traitées pour un cancer du sein après échec d’un traitement avec une anthracycline sont présentés (voir résumé des caractéristiques de la capécitabine).

Les effets indésirables suivants ont été fréquemment observés avec docétaxel:

Affections du système immunitaire :

Des réactions d’hypersensibilité sont généralement survenues dans les minutes qui suivaient le début d’une perfusion de docétaxel et étaient habituellement légères à modérées. Les symptômes les plus fréquemment rapportés ont été des flushs, des éruptions avec ou sans prurit, une sensation de constriction thoracique, des lombalgies, une dyspnée et une fièvre ou des frissons. Des réactions intenses étaient caractérisées par une hypotension et/ou un bronchospasme ou un rash/érythème généralisé (voir rubrique 4.4).

Affections du système nerveux :

L’apparition d’une neurotoxicité périphérique sévère nécessite une réduction de dose (voir rubriques 4.2 et 4.4). Les signes neurosensoriels légers à modérés sont caractérisés par des paresthésies, des dysesthésies ou des sensations douloureuses à type de brûlure. Les manifestations neuromotrices sont principalement caractérisées par une faiblesse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Des réactions cutanées réversibles ont été observées et étaient généralement considérées comme légères à modérées. Les réactions ont été caractérisées par un rash avec des éruptions localisées

principalement au niveau des pieds et des mains (incluant des syndromes mains-pieds sévères) mais également au niveau des bras, du visage ou du thorax, et fréquemment associées à un prurit. Ces éruptions sont généralement survenues dans la semaine suivant la perfusion du docétaxel. Des symptômes sévères tels que des éruptions suivies d’une desquamation, conduisant rarement à l’interruption provisoire ou définitive du traitement par le docétaxel, ont été moins fréquemment rapportés (voir rubriques 4.2 et 4.4). Des troubles unguéaux sévères sont caractérisés par une hypo ou une hyperpigmentation des ongles et parfois une douleur et une onycholyse.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration :

Les réactions au site d’injection étaient généralement mineures et se manifestaient par une hyperpigmentation, une inflammation, une rougeur ou une sécheresse de la peau, une phlébite ou une extravasation et une tuméfaction de la veine. La rétention hydrique peut se traduire par un œdème périphérique et, moins fréquemment, un épanchement pleural, un épanchement péricardique, une ascite et une prise de poids. L’œdème périphérique débute généralement au niveau des membres inférieurs et peut se généraliser avec une prise de poids de 3 kg ou plus. La rétention hydrique est cumulative en incidence et en sévérité (voir rubrique 4.4).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docetaxel 100 mg/m² en monothérapie

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

 

Infections (G3/4:

 

 

 

5,7%; incluant

Infection associée à

 

Infections et

septicémie et

 

une neutropénie de

 

infestations

pneumonie,

 

grade 4 (G3/4: 4,6%)

 

 

d’évolution fatale dans

 

 

 

 

 

1,7% des cas)

 

 

Affections

Neutropénie (G4:

 

 

76,4%);

Thrombopénie (G4:

 

hématologiques et du

 

Anémie (G3/4: 8,9%);

0,2%)

 

système lymphatique

 

Neutropénie fébrile

 

 

 

 

 

Affections du système

Hypersensibilité

 

 

immunitaire

(G3/4: 5,3%)

 

 

Troubles du

 

 

 

métabolisme et de la

Anorexie

 

 

nutrition

 

 

 

 

Neuropathie sensitive

 

 

 

périphérique (G3:

 

 

 

4,1%);

 

 

Affections du système

Neuropathie motrice

 

 

nerveux

périphérique (G3/4:

 

 

 

4%)

 

 

 

Dysgueusie (sévère

 

 

 

0,07%)

 

 

Affections cardiaques

 

Arythmie (G3/4:

Insuffisance

 

0,7%)

cardiaque

 

 

 

 

Hypotension;

 

Affections vasculaires

 

Hypertension;

 

 

 

Hémorragie

 

Affections

Dyspnée (sévère :

 

 

respiratoires,

 

 

2,7%)

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

Stomatite (G3/4:

Constipation (sévère

Œsophagite (sévère:

 

0,2%);

0.4%)

 

5,3%);

 

Douleur abdominale

 

Affections gastro-

Diarrhée (G3/4: 4%);

 

(sévère 1%);

 

intestinales

Nausées (G3/4: 4%);

 

Hémorragies gastro-

 

 

Vomissements (G3/4:

 

 

intestinales (sévère

 

 

3%)

 

 

0,3%)

 

 

 

 

 

Alopécie;

 

 

Affections de la peau

Réactions cutanées

 

 

(G3/4: 5,9%);

 

 

et du tissu sous-cutané

 

 

Altération des ongles

 

 

 

 

 

 

(sévère : 2,6%)

 

 

Affections musculo-

Myalgie (sévère :

Arthralgie

 

squelettiques et

 

1,4%)

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

Rétention hydrique

Réaction au site

 

Troubles généraux et

(sévère: 6,5%)

d’injection; Douleur

 

anomalies au site

Asthénie (sévère:

thoracique d’origine

 

d’administration

11,2%);

non cardiaque

 

 

Douleur

(sévère: 0,4%)

 

 

 

Elévation de la

 

 

 

 

 

 

<5%);

 

 

 

Elévation des

 

 

 

phosphatases

 

Investigations

 

 

 

 

<4%);

 

 

 

Elévation des ASAT

 

 

 

(G3/4 <3%);

 

 

 

Elévation des ALAT

 

 

 

(G3/4 <2%)

 

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en monothérapie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare : épisodes hémorragiques associés à des thrombopénies de grade 3/4.

Affections du système nerveux

Les données sur la réversibilité sont disponibles pour 35,3% des patients ayant eu des manifestations neurotoxiques à la suite du traitement par docétaxel en monothérapie à raison de 100 mg/m². Ces effets ont été spontanément réversibles dans les 3 mois.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare : 1 cas d’alopécie non réversible à la fin de l’étude. 73% des réactions cutanées ont été réversibles dans les 21 jours.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pour la rétention hydrique, la dose cumulative médiane à l’arrêt du traitement était supérieure à 1 000 mg/m² et le temps médian de réversibilité était de 16,4 semaines (intervalle de

0 à 42 semaines). L’apparition de la rétention hydrique modérée à sévère est retardée (dose cumulative médiane : 818,9 mg/m²) chez les patients ayant reçu une prémédication par rapport aux patients qui n’en ont pas reçu (dose cumulative médiane : 489,7 mg/m²) ; toutefois, cette manifestation a été rapportée chez certains patients pendant les premiers cycles de traitement.

Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour Docetaxel 75 mg/m² en monothérapie

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

Infections et infestations

Infections (G3/4: 5%)

 

Affections hématologiques et

Neutropénie a (G4: 54,2%);

 

Anémie (G3/4: 10,8%);

Neutropénie fébrile

du système lymphatique

Thrombopénie (G4: 1,7%)

 

 

 

Affections du système

 

Hypersensibilité (non sévère)

immunitaire

 

 

 

Troubles du métabolisme et

Anoréxie

 

de la nutrition

 

 

 

Affections du système

Neuropathie sensitive

Neuropathie motrice

périphérique

nerveux

périphérique (G3/4: 0,8%)

(G3/4: 2,5%)

 

 

Affections cardiaques

 

Arythmie (jamais sévère);

Affections vasculaires

 

Hypotension

 

Nausée (G3/4: 3,3%);

 

Affections gastrointestinales

Stomatite (G3/4: 1,7%);

Constipation

Vomissement (G3/4: 0,8%);

 

 

 

Diarrhée (G3/4: 1,7%)

 

Affections de la peau et du

Alopécie;

Altération des ongles (sévère

Reactions cutanées (G3/4:

tissu sous-cutané

0,8%)

0,8%)

 

 

Affections musculo-

 

Myalgie

squelettiques et systémiques

 

 

 

Troubles généraux et

Asthénie (sévère: 12,4%);

 

Rétention hydrique (sévère

 

anomalies au site

 

0,8%);

 

d’administration

 

Douleur

 

 

 

Investigations

 

Elévation de la bilirubine

 

(G3/4 <2%)

 

 

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docetaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

Infections et

Infection (G3/4:

 

 

infestations

7,8%)

 

 

 

Neutropénie (G4:

 

 

 

91,7%);

 

 

Affections

Anémie (G3/4:

 

 

hématologiques et du

9,4%);

 

 

système lymphatique

Neutropénie fébrile;

 

 

 

Thrombopénie (G4:

 

 

 

0,8%)

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

Affections du système

 

Hypersensibilité

 

immunitaire

 

(G3/4: 1,2%)

 

Troubles du

 

 

 

métabolisme et de la

 

Anorexie

 

nutrition

 

 

 

Affections du système

Neuropathie sensitive

Neuropathie motrice

 

nerveux

périphérique (G3:

périphérique (G3/4:

 

0,4%)

0,4%)

 

 

 

 

 

Insuffisance

 

Affections cardiaques

 

cardiaque;

 

 

Arythmie (jamais

 

 

 

 

 

 

sévère)

 

Affections vasculaires

 

 

Hypotension

 

Nausée (G3/4: 5%);

 

 

 

Stomatite (G3/4:

 

 

 

7,8%);

 

 

Affections gastro-

Diarrhée (G3/4:

 

 

intestinales

6,2%);

 

 

 

Vomissement (G3/4:

 

 

 

5%);

 

 

 

Constipation

 

 

 

Alopécie;

 

 

Affections de la peau

Altération des ongles

 

 

(sévère: 0,4%);

 

 

et du tissu sous-cutané

 

 

 

Réactions cutanées

 

 

 

(jamais sévères)

 

 

Affections musculo-

 

 

 

squelettiques et

 

Myalgie

 

systémiques

 

 

 

 

Asthénie (sévère :

 

 

Troubles généraux et

8,1%);

 

 

Rétention hydrique

Réactions au site

 

anomalies au site

 

(sévère: 1,2%);

d’injection

 

d’administration

 

Douleurs

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Augmentation de la

 

 

 

Augmentation des

Investigations

 

<2,5%);

ASAT (G3/4<1%)

 

Augmentation des

Augmentation des

 

 

 

 

phosphatases alcalines

ALAT (G3/4<1%)

 

 

(G3/4 <2,5%)

 

Tableau des effets indésirables dans le cancer du poumon non à petites cellules pour Docetaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine

Système classe-

Effets très fréquents

 

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

 

Infections et

Infection (G3/4: 5,7%)

 

 

 

infestations

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Neutropénie (G4:

 

Neutropénie fébrile

 

hématologiques et

51,5%);

 

 

 

 

 

du système

Anémie (G3/4: 6,9%);

 

 

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu fréquents

organe MedDRA

 

 

 

lymphatique

Thrombopénie (G4:

 

 

 

0,5%)

 

 

Affections du

 

 

système

 

 

2,5%)

 

 

immunitaire

 

 

 

 

 

Troubles du

 

 

 

métabolisme et de

Anoréxie

 

 

la nutrition

 

 

 

 

Neuropathie sensitive

 

 

Affections du

périphérique (G3:

 

 

3,7%);

 

 

système nerveux

 

 

Neuropathie motrice

 

 

 

 

 

 

périphérique (G3/4: 2%)

 

 

Affections

 

Arythmie (G3/4:

Insuffisance

cardiaques

 

0,7%)

cardiaque

Affections

 

Hypotension (G3/4:

 

vasculaires

 

0,7%)

 

 

Nausées (G3/4: 9,6%);

 

 

Affections gastro-

Vomissements (G3/4:

 

 

7,6%);

Constipation

 

intestinales

 

Diarrhée (G3/4: 6,4%);

 

 

 

 

 

 

Stomatite (G3/4: 2%);

 

 

 

Alopécie;

 

 

Affections de la

Altération des ongles

 

 

peau et du tissu

(sévère 0,7%);

 

 

sous-cutané

Réactions cutanées

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

Affections musculo-

 

 

 

squelettiques et

Myalgie (sévère: 0,5%)

 

 

systémiques

 

 

 

 

Asthénie (sévère 9,9%);

Réactions au site

 

Troubles généraux

Retentoion hydrique

d’injection; Douleurs

 

et anomalies au site

(sévère

 

 

d’administration

0,7%);

 

 

 

Fièvre (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

Augmentation de la

Augmentation des

 

 

ASAT ( 0,5%);

 

 

bilirubine (2,1%);

Investigations

 

G3/4 Augmentation

 

Augmentation des

 

 

des phosphatases

 

 

ALAT (1,3%)

 

 

alcalines (0,3%)

 

 

 

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docetaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

 

Neutropénie (G3/4: 32%);

 

 

Neutropénie fébrile (incluant la

 

Affections hématologiques et du

neutropénie associée à de la

 

système lymphatique

fièvre

 

 

et à l’utilisation d’antibiotiques)

 

 

ou neutropénie avec sepsis

 

 

 

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

Troubles du métabolisme et de

Anorexie

 

la nutrition

 

 

 

 

 

Affections psychiatriques

Insomnie

 

Affections du système nerveux

Paresthésie; Céphalée;

 

 

Dysgueusie; Hypoesthésie

 

Affections oculaires

Augmentation du larmoiement ;

 

 

Conjonctivite

 

Affections cardiaques

 

Insuffisance cardiaque

Affections vasculaires

Lymphoedème

 

 

Epistaxis; Douleurs pharyngo-

 

Affections respiratoires,

laryngée; Rhinopharyngite;

 

thoraciques et médiastinales

Dyspnée;

 

 

Toux; Rhinorrhée

 

 

Nausées; Diarrhée;

 

 

Vomissements; Constipation;

 

Affections gastro-intestinales

Stomatite;

 

 

Dyspepsie; Douleurs

 

 

abdominales

 

Affections de la peau et du tissu

Alopécie; Erythème; Rash;

 

sous-cutané

Altération des ongles

 

Affections musculosquelettiques

Myalgie; Arthralgie; Douleurs

 

et systémiques

des extrémités; Douleurs

 

osseuses, Douleurs dorsales

 

 

 

 

Asthénie; Œdème périphérique;

Léthargie

Troubles généraux et anomalies

Fièvre; Fatigue; Inflammation

 

des muqueuses; Douleurs;

 

au site d’administration

 

syndrome pseudo-grippal;

 

 

 

 

Douleur thoracique; Frissons

 

Investigations

Augmentation du poids

 

Description de certains effets indésirables dans le cancer du sein pour Docétaxel 100 mg/m² en association avec le trastuzumab

Affections cardiaques

Une insuffisance cardiaque symptomatique a été rapportée chez 2,2% des patientes ayant reçu du docétaxel associé au trastuzumab, par rapport à 0% des patientes ayant reçu du docétaxel seul. Dans le bras docétaxel associé au trastuzumab, 64% des patientes avaient reçu auparavant une anthracycline en traitement adjuvant, par rapport à 55% dans le bras docétaxel seul.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent : la toxicité hématologique a été plus élevée chez les patientes recevant du trastuzumab et du docétaxel que chez celles recevant du docétaxel seul (neutropénie G 3/4 : 32% vs.22%, selon les critères NCI-CTC). Il est possible que ces chiffres soient sous-estimés puisque selon la formule sanguine au nadir, le docétaxel en monothérapie à la dose de 100 mg/m² est connu pour provoquer une neutropénie chez 97% des patients, 76% de grade 4. L’incidence des neutropénies fébriles/ neutropénie avec sepsis était également augmentée chez les patientes traitées par le trastuzumab en association au docétaxel par rapport à celles traitées par le docétaxel seul (23% vs. 17%).

Tableau des effets indésirables dans le cancer du sein pour Docetaxel 75 mg/m² en association avec la capécitabine

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

 

 

 

Infections et infestations

 

Candidoses buccales (G3/4:

 

<1%)

 

 

Affections hématologiques et

Neutropénie (G3/4: 63%);

 

Anémie (G3/4: 10%)

Thrombopénie (G3/4: 3%)

du système lymphatique

 

 

 

 

 

Troubles du métabolisme et de

Anorexie (G3/4: 1%);

Déshydratation (G3/4: 2%);

la nutrition

Diminution de l’appétit

 

Affections du système

Dysgueusie (G3/4: <1%);

Vertiges;

Céphalées (G3/4: <1%);

nerveux

Paresthésie (G3/4: <1%)

Neuropathie périphérique

 

 

Affections oculaires

Augmentation du

 

larmoiement

 

 

 

Affections respiratoires,

Douleurs pharyngo-laryngées

Dyspnée (G3/4: 1%);

Toux (G3/4: <1%);

thoraciques et médiastinales

(G3/4: 2%)

Epistaxis (G3/4: <1%)

 

 

 

Stomatite (G3/4: 18%);

 

 

Diarrhée (G3/4: 14%);

 

 

Nausée (G3/4: 6%);

 

Affections gastro-intestinales

Vomissement (G3/4: 4%);

Douleurs épigastriques;

Constipation (G3/4: 1%);

Sécheresse de la bouche

 

 

Douleurs abdominales (G3/4:

 

 

2%);

 

 

Dyspepsie

 

 

Syndrome main pieds (G3/4:

Dermatites;

Affections de la peau et du

24%)

Eruption érythémateuse

Alopécie (G3/4: 6%);

(G3/4:

tissu

Altération des ongles (G3/4:

<1%);

sous-cutané

2%)

Décoloration des ongles;

 

 

 

Onycholyse (G3/4: 1%)

Affections musculo-

Myalgie (G3/4: 2%);

Douleurs des extrémités

(G3/4: <1%);

squelettiques et systémiques

Arthralgie (G3/4: 1%)

Douleurs dorsales (G3/4: 1%);

 

 

 

Asthénie (G3/4: 3%);

 

Troubles généraux et

Fièvre (G3/4: 1%);

 

Fatigue/ faiblesse (G3/4: 5%);

Léthargie;

anomalies au site

Œdème périphérique (G3/4:

Douleurs

d’administration

1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Diminution du poids;

Investigations

 

Augmentation de la bilirubine

 

 

(G3/4: 9%)

Tableau des effets indésirables dans le cancer de la prostate pour Docetaxel 75 mg/m² en

association avec la prednisone ou la prednisolone

 

 

 

 

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

 

 

 

 

 

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

 

 

 

Infections et infestations

Infection (G3/4: 3,3%)

 

Affections hématologiques et

Neutropénie (G3/4: 32%);

Thrombopénie (G3/4: 0,6%)

Anémie (G3/4: 4,9%)

du système lymphatique

Neutropénie fébrile

 

 

 

 

Affections du système

 

Hypersensibilité (G3/4: 0,6%)

immunitaire

 

 

 

Troubles du métabolisme et

Anoréxie (G3/4: 0,6%)

 

de la nutrition

 

 

 

 

Neuropathie sensitive

 

Affections du système

périphérique

Neuropathie motrice

nerveux

(G3/4: 1,2%);

périphérique (G3/4: 0%)

 

Dysgueusie (G3/4: 0%)

 

Affections oculaires

 

Augmentation du

 

larmoiement (G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

Diminution de la fraction

Affections cardiaques

 

d’éjection ventriculaire

 

 

gauche (G3/4: 0,3%)

Affections respiratoires,

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

 

Dyspnée (G3/4: 0,6%);

thoraciques et médiastinales

 

 

Toux (G3/4: 0%)

 

 

 

Nausée (G3/4: 2,4%);

 

 

Diarrhée (G3/4: 1,2%);

 

Affections gastro-intestinales

Stomatite/Pharyngite (G3/4:

 

 

0,9%);

 

 

Vomissements (G3/4: 1,2%)

 

Affections de la peau et du

Alopécie;

 

Altération des ongles (jamais

Exfoliative rash (G3/4: 0,3%)

tissu sous-cutané

sévère)

 

 

 

Affections musculo-

 

Arthralgie (G3/4: 0,3%);

squelettiques et systémiques

 

Myalgie (G3/4: 0,3%)

Troubles généraux et

Fatigue (G3/4: 3,9%);

 

anomalies au site

Rétention hydrique (sévère

 

d’administration

0,6%)

 

Tableau des effets indésirables pour le traitement adjuvant avec Docetaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805) – données poolées

Système classe-

Effets très fréquents

 

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

 

fréquents

 

 

 

 

Infection (G3/4:

 

 

 

Infections et

2.4%);

 

 

 

Infection

 

 

 

infestations

 

 

 

neutropénique (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

2.6%)

 

 

 

Affections

Anémie (G3/4:

 

 

 

4,3%);

 

 

 

hématologiques et du

 

 

 

Neutropénie (G3/4:

 

 

 

système lymphatique

59.2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

 

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

 

fréquents

 

 

 

 

Thrombopénie

 

 

 

 

(G3/4: 1.6%);

 

 

 

 

Neutropénie fébrile

 

 

 

 

(G3/4: ND)

 

 

 

Affections du

 

 

Hypersensibilité

 

système immunitaire

 

 

(G3/4: 0.6%)

 

Troubles du

Anoréxie (G3/4:

 

 

 

métabolisme et de la

 

 

 

1.5%)

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

Dysgueusie (G3/4:

 

 

Syncope (G3/4: 0%)

 

0,6%);

 

Neuropathie motrice

 

 

Neurotoxicité (G3/4 :

Affections du

Neuropathie sensitive

 

périphérique

 

0%)

système nerveux

périphérique (G3/4:

 

(G3/4: 0%)

 

Somnolence (G3/4 :

 

<0.1%)

 

 

 

 

 

0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Conjonctivite (G3/4:

 

Larmoiement (G3/4:

 

Affections oculaires

 

<0,1%)

 

<0,1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

Arythmie (G3/4:

 

 

 

0,2%)

 

cardiaques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

Vasodilatation (G3/4:

 

Hypotension (G3/4:

Lymphoedème

 

0%) ;

vasculaires

0,5%)

 

(G3/4: 0%)

 

Phlébite (G3/4: 0%)

 

 

 

 

Affections

 

 

 

 

respiratoires,

 

 

Toux (G3/4: 0%)

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

Nausées (G3/4:

 

 

 

 

5,0%);

 

 

 

 

Stomatite (G3/4:

 

 

 

 

6.0%);

 

Douleurs

 

Affections gastro-

Vomissements (G3/4:

 

 

 

abdominales (G3/4:

 

intestinales

4,2%);

 

 

 

0,4%)

 

 

Diarrhées (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

3,4%);

 

 

 

 

Constipation (G3/4:

 

 

 

 

0,5%)

 

 

 

 

Alopécie ( persistante

 

 

 

Affections de la peau

<3 % )

 

 

 

et du tissu sous-

Toxicité cutanée

 

 

 

(G3/4 0,6%);

 

 

 

cutané

 

 

 

Altération des ongles

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4 0,4%)

 

 

 

Affections musculo-

Myalgie (G3/4:

 

 

 

0,7%);

 

 

 

squelettiques et

 

 

 

Arthralgie (G3/4:

 

 

 

systémiques

 

 

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

 

 

 

organes de

Aménorrhée (G3/4:

 

 

 

reproduction et du

NA)

 

 

 

sein

 

 

 

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

fréquents

 

 

 

Asthénie (G3/4:

 

 

Troubles généraux et

10.0%);

 

 

anomalies au site

Fièvre (G3/4: ND);

 

 

d’administration

Œdème périphérique

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

Prise de poids (G3/4:

 

Investigations

 

0%) ;

 

 

Perte de poids (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,2%)

 

Description de certains effets indésirables pour le traitement adjuvant avec Docétaxel 75 mg/m² en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide chez des patients avec cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX 316) et sans envahissement ganglionnaire (GEICAM 9805)

Affections du système nerveux

Sur 84 patientes ayant présenté une neuropathie sensitive périphérique à la fin de la chimiothérapie dans l’étude cancer du sein avec envahissement ganglionnaire (TAX316), les troubles neurosensoriels persistaient encore chez 10 patientes après le suivi.

Affections cardiaques

Dans l’étude TAX316, 26 patientes dans le bras TAC (3,5%) et 17 patientes dans le bras FAC (2,3%) présentaient une insuffisance cardiaque congestive. Une insuffisance cardiaque congestive a été diagnostiquée chez toutes les patientes, plus de 30 jours après la période de traitement, à l’exception d’une patiente dans chaque bras. Deux patientes dans le bras TAC et 4 patientes dans le bras FAC sont décédées à cause d’une insuffisance cardiaque.

Dans l’étude GEICAM 9805, 3 patientes (0,6%) dans le bras TAC et 3 patientes (0,6%) dans le bras FAC ont développé une insuffisance cardiaque congestive pendant la période de suivi. Une patiente dans le bras TAC est décédée à cause d’une cardiomyopathie dilatée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans l’étude TAX316, des alopécies persistantes ont été rapportées pendant la période de suivi après la fin de la chimiothérapie, chez 687 des 744 patientes TAC et 645 des 736 patientes FAC. A la fin de la période de suivi (temps réel médian de période de suivi de 96 mois), des alopécies persistaient chez 29 patientes TAC ( 3,9%) et 16 patientes FAC (2.2% %).

Dans l’étude GEICAM 9805, des alopécies ont persisté pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) et perduraient chez 49 patientes (9,2%) dans le bras TAC et chez 35 patientes (6,7%) dans le bras FAC. Des alopécies liées au traitement étudié ont débuté ou se sont aggravées pendant la période de suivi chez 42 patientes (7,9%) dans le bras TAC et chez 30 patientes (5,8%) dans le bras FAC.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans l’étude TAX316, sur les 202 patientes ayant présenté une aménorrhée à la fin de la chimiothérapie, l’aménorrhée persistait encore chez 121 patientes après le suivi.

Dans l’étude GEICAM 9805, une aménorrhée a persisté pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) et perdurait chez 18 patientes (3,4%) dans le bras TAC et chez 5 patientes (1,0%) dans le bras FAC.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Dans l’étude TAX316, sur les 119 patientes ayant présenté un œdème périphérique dans le bras TAC, l’œdème périphérique persistait encore chez 19 patientes et sur les 23 patientes ayant présenté un œdème périphérique dans le bras FAC, l’œdème périphérique persistait encore chez 4 patientes.

Dans l’étude GEICAM 9805, un lymphœdème persistait chez 4 des 5 patientes dans le bras TAC et chez 1 des 2 patientes dans le bras FAC à l’arrêt de la chimiothérapie et ne s’est pas résorbé pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois). Une asthénie a persisté pendant la période de suivi (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) et perdurait chez 12 patientes (2,3%) dans le bras TAC et chez 4 patientes (0,8%) dans le bras FAC.

Leucémie aiguë / Syndrome myélodysplasique

Après un suivi de 10 ans dans l’étude TAX316, une leucémie aigue a été rapportée chez 4 patientes TAC sur 744 et chez 1 patiente FAC sur 736. Un syndrome myélodysplasique a été rapporté chez 2 patientes TAC sur 744 et 1 patiente FAC sur 736.

Après un suivi de 10 ans dans l’étude GEICAM 9805, 1 patiente sur 532 patients présentait une leucémie aiguë dans le bras TAC (0,2%). Aucun cas n’a été rapporté chez des patientes du bras FAC. Aucun syndrome myélodysplasique n’a été diagnostiqué dans l’un des deux groupes de traitement.

Complications neutropéniques

Le tableau ci-dessous montre que l’incidence des neutropénies de Grade 4, des neutropénies fébriles et des infections neutropéniques diminue chez des patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF après amendement du protocole, rendant cette prophylaxie obligatoire dans le groupe TAC – Etude GEICAM.

Les complications neutropéniques chez des patientes recevant le protocole TAC avec ou sans prophylaxie primaire par G-CSF (GEICAM 9805).

 

Sans prophylaxie

Avec prophylaxie

 

primaire par G-CSF

primaire par G-CSF

 

(n=111)

(n=421)

 

n(%)

n(%)

 

 

 

Neutropénie (Grade 4)

104 (93.7)

135 (32.1)

 

 

 

 

 

 

 

Neutropénie fébrile

(25.2)

23 (5.5)

Infection neutropénique

(12.6)

21 ( 5.0)

Infection neutropénique

(1.8)

5 (1.2)

(Grade 3-4)

 

 

 

Tableau des effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour Docetaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile :

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

Infections et infestations

Infection neutropénique;

 

Infection (G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

Anémie (G3/4: 20,9%);

 

Affections hématologiques et

Neutropénie (G3/4: 83,2%);

 

du système lymphatique

Thrombopénie (G3/4: 8,8%);

 

 

Neutropénie fébrile

 

Affections du système

Hypersensibilité (G3/4: 1,7%)

 

immunitaire

 

 

 

 

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

MedDRA

 

 

Troubles du métabolisme et de

Anorexie (G3/4: 11,7%)

 

la nutrition

 

 

 

Neuropathie sensitive

Vertiges (G3/4: 2,3%);

Affections du système nerveux

périphérique (G3/4: 8,7%)

Neuropathie motrice

 

 

périphérique (G3/4: 1,3%)

Affections oculaires

 

Augmentation du larmoiement

 

(G3/4: 0%)

 

 

Affections de l’oreille et du

 

Troubles de l’audition (G3/4:

labyrinthe

 

0%)

Affections cardiaques

 

Arythmie (G3/4: 1,0%)

 

Diarrhée (G3/4: 19,7%);

Constipation (G3/4: 1,0 %);

 

Nausées (G3/4: 16%);

Douleurs gastro-intestinales

Affections gastro-intestinales

Stomatite (G3/4: 23,7%);

(G3/4: 1,0%);

 

Vomissements (G3/4: 14,3%)

Œsophagite/dysphagie/

 

 

odynophagie (G3/4: 0,7%)

 

Alopécie (G3/4: 4,0%)

Rash, démangeaison (G3/4:

Affections de la peau et du tissu

 

0,7%); Altération des ongles

sous-cutané

 

(G3/4: 0,7%); Desquamation

 

 

(G3/4: 0%)

 

Léthargie (G3/4: 19,0%); Fièvre

 

Troubles généraux et anomalies

(G3/4: 2,3%); Rétention

 

au site d’administration

hydrique (sévère/menaçant le

 

 

pronostic vital: 1%)

 

Description de certains effets indésirables dans l’adénocarcinome gastrique pour Docétaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile

Affections hématologiques et du système lymphatique

La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 17,2% et 13,5% des patients sans tenir compte de l’utilisation du G-CSF. Le G-CSF a été utilisé en prophylaxie secondaire chez 19,3% des patients (10,7% des cycles de chimiothérapie). La neutropénie fébrile et l’infection neutropénique surviennent respectivement chez 12,1% et 3,4% des patients ayant reçu du G-CSF en prophylaxie et chez 15,6% et 12,9% des patients n’ayant pas reçu de G-CSF (cf. paragraphe 4.2).

Tableau des effets indésirables dans les cancers des voies aéro-digestives supérieures pour Docetaxel 75 mg/m² en association avec le cisplatine et le 5-fluorouracile :

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu

MedDRA

 

 

fréquents

Infections et

Infections (G3/4: 6,3%)

 

 

infestations

Infections neutropéniques

 

 

Tumeurs bénignes et

 

Douleur cancéreuse

 

malignes (incluant

 

(G3/4: 0,6%)

 

kystes et polypes)

 

 

 

Affections

Neutropénie (G3/4: 76,3%) ;

Neutropénie fébrile

 

Anémie (G3/4: 9,2%) ;

 

 

hématologiques et du

 

 

Thrombopénie

 

 

système lymphatique

 

 

(G3/4: 5,2%)

 

 

 

 

 

Affections du système

 

Hypersensibilité

 

 

 

 

Système classe-organe

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu

MedDRA

 

 

fréquents

immunitaire

 

(jamais sévère)

 

Troubles du

Anorexie (G3/4 : 0,6%)

 

 

métabolisme et de la

 

 

 

nutrition

 

 

 

 

Dysgueusie/Parosmie;

Vertige

 

Affection du système

Neuropathie sensitive

 

 

nerveux

périphérique

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

Augmentation du

 

Affections oculaires

 

larmoiement

 

 

 

Conjonctivite

 

Affections de l’oreille

 

Troubles de l’audition

 

et du labyrinthe

 

 

 

Affections cardiaques

 

Ischémie myocardique

Arythmie (G3/4:

 

(G3/4: 1,7%)

0,6%)

 

 

Affections vasculaires

 

Troubles veineux

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

 

 

Nausées (G3/4: 0,6%) ;

Constipation ;

 

 

Stomatite (G3/4: 4,0%) ;

Œsophagite/dysphagie/

 

 

Diarrhées (G3/4: 2,9%) ;

Odynophagie (G3/4 :

 

Affections gastro-

Vomissements (G3/4: 0,6%)

0,6%) ;

 

intestinales

 

Douleur abdominale ;

 

 

 

Dyspepsie ;

 

 

 

Hémorragie gastro-

 

 

 

intestinale (G3/4: 0,6%)

 

 

Alopécie (G3/4: 10,9%)

Rash avec prurit ;

 

Affections de la peau et

 

Peau sèche ;

 

du tissu sous-cutané

 

Desquamation

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

Affections musculo-

 

Myalgies (G3/4: 0,6%)

 

squelettiques et

 

 

 

systémiques

 

 

 

Troubles généraux et

Léthargie (G3/4: 3,4%) ;

 

 

anomalies au site

Fièvre (G3/4: 0,6%) ;

 

 

d’administration

Rétention hydrique ; Œdème

 

 

Investigations

 

Augmentation du poids

 

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

Système classe-

Effets très fréquents

 

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

 

 

 

fréquents

Infections et

Infection (G3/4:3,6%)

 

Infection avec

 

infestations

 

neutropénie

 

 

 

 

Tumeurs bénignes,

 

 

 

 

malignes et non

 

 

Douleur cancéreuse

 

précisé (incluant

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

kystes et polypes)

 

 

 

 

Affections

Neutropénie (G3/4:

 

 

 

83,5%);

 

 

 

hématologiques et

 

 

 

anémie (G3/4: 12,4%);

 

 

 

du système

 

 

 

thrombopénie

 

 

 

lymphatique

 

 

 

(G3/4: 4,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Système classe-

Effets très fréquents

Effets fréquents

Effets peu

organe MedDRA

 

 

fréquents

 

Neutropénie fébrile

 

 

Affections du

 

 

Hypersensibilité

système

 

 

 

immunitaire

 

 

 

Troubles du

 

 

 

métabolisme et de

Anorexie (G3/4: 12,0%)

 

 

la nutrition

 

 

 

 

Dysgueusie/parosmie

Vertiges (G3/4: 2,0%);

 

 

(G3/4: 0,4%);

 

Affections du

Neuropathie motrice

 

Neuropathie sensitive

 

système nerveux

périphérique (G3/4:

 

périphérique

 

 

0,4%)

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

Affections oculaires

 

Augmentation du

Conjonctivite

 

larmoiement

 

 

 

 

Affections de

Trouble de l’audition

 

 

l’oreille et du

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

Affections

 

Arythmie (G3/4:

Ischémie

cardiaques

 

2,0%)

myocardique

Affections

 

 

Troubles

vasculaires

 

 

veineux

 

Nausée (G3/4: 13,9%);

Dyspepsie (G3/4:

 

 

Stomatite (G3/4: 20,7%);

 

 

0,8%);

 

 

Vomissements (G3/4:

 

 

Douleurs gastro-

 

 

8,4%);

 

Affections gastro-

intestinales (G3/4:

 

Diarrhées (G3/4: 6,8%);

 

intestinales

1,2%);

 

Oesophagite/dysphagie/

 

 

Hémorragie gastro-

 

 

Odynophagie (G3/4:

 

 

intestinale (G3/4:

 

 

12,0%);

 

 

0,4%)

 

 

Constipation (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

Affections de la

Alopécie (G3/4: 4,0%);

Peau sèche;

 

peau et du tissu

 

Rash avec prurit

Desquamation

 

sous-cutanée

 

 

 

 

Affections

 

 

 

musqulo-

 

Myalgies (G3/4: 0,4%)

 

squelettiques et

 

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

Léthargie (G3/4: 4,0%);

 

 

Troubles généraux

Fièvre (G3/4: 3,6%);

 

 

et anomalies au site

Rétention hydrique (G3/4:

 

 

d’administration

1,2%);

 

 

 

Oedèmes (G3/4: 1,2%)

 

 

Investigations

Perte de poids

 

Augmentation

 

du poids

 

 

 

Autres effets indésirables observés après la mise sur le marché

Tumeurs bénignes et malignes (incluant kystes et polypes)

De très rares cas de leucémies myéloïdes aigües et de syndromes myélodysplasiques ont été rapportés avec le docétaxel en association avec d’autres antinéoplasiques et/ou une radiothérapie.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une myelosuppression et d’autres effets indésirables hématologiques ont été rapportés. Des cas de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), souvent associés à un sepsis ou une défaillance multiviscérale, ont été rapportés.

Affections du système immunitaire

Quelques cas de chocs anaphylactiques parfois fatals ont été rapportés.

Affections du système nerveux

De rares cas de convulsion ou de perte transitoire de conscience ont été observés à la suite de l’administration du docétaxel. Ces réactions apparaissent parfois au cours de la perfusion du médicament.

Affections oculaires

De très rares cas de troubles visuels transitoires (flashs, scintillements, scotomes) se produisant typiquement au cours de la perfusion du produit et en association avec des réactions d’hypersensibilité ont été rapportés. Ces effets sont réversibles à l'arrêt de la perfusion. De rares cas de larmoiement, avec ou sans conjonctivite, et d’obstruction du canal lacrymal avec larmoiement intempestif ont été rapportés. Des cas d’œdème maculaire cystoïde (OMC) ont été rapportés chez des patients traités par docétaxel.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

De rares cas d’ototoxicité, de troubles de l’audition et/ou de perte auditive ont été rapportés.

Affections cardiaques

De rares cas d’infarctus du myocarde ont été rapportés.

Affections vasculaires

Des effets thrombo-emboliques veineux ont rarement été rapportés.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Un syndrome de détresse respiratoire aiguë et des cas de pneumonie/pneumopathie interstitielle, d’atteinte pulmonaire interstitielle, de fibrose pulmonaire et d’insuffisance respiratoire d’évolution parfois fatale ont été rarement rapportés. De rares cas de pneumopathie radique ont été rapportés chez les patients recevant une radiothérapie concomitante.

Affections gastro-intestinales

De rares cas de déshydratation suite à des évènements gastro-intestinaux, de perforations intestinales, de colites ischémiques, de colites et d’entérocolites en période de neutropénie ont été signalés. De rares cas d’iléus et d’occlusion intestinale ont été rapportés.

Affections hépatobiliaires

De très rares cas d’hépatites parfois fatales ont été rapportés, essentiellement chez les patients avec des atteintes hépatiques pré-existantes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

De très rares cas de lupus érythémateux cutané et d'éruptions bulleuses tel qu'un érythème polymorphe, un syndrome de Stevens-Johnson, un syndrome de Lyell, ont été rapportés avec le docétaxel. Dans certains cas, d'autres facteurs concomitants peuvent avoir contribué au développement de ces effets. Des modifications cutanées de type sclérodermie généralement précédées par un lymphoedème périphérique ont été rapportées avec le docétaxel. . Des cas d’alopécie persistante ont été rapportés.

Affections rénales et urinaires

Des cas d’insuffisance rénale ont été rapportés.

Dans environ 20% de ces cas, il n’y avait aucun facteur de risque d’insuffisance rénale aigüe tels qu’une administartion concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de troubles gastro- intestinaux.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Des phénomènes de réactivation de réaction radique ont été rarement rapportés. Les cas de rétention hydrique n’étaient pas accompagnés d’épisodes aigus d’oligurie ou d’hypotension. Une déshydratation et un œdème pulmonaire ont rarement été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Des cas d’hyponatrémie ont été rapportés, le plus souvent associés à une déshydratation, des vomissements et une pneumonie.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Quelques cas de surdosage ont été rapportés. Il n’existe pas d’antidote connu en cas de surdosage par le docétaxel. En cas de surdosage, le patient doit être admis dans une unité spécialisée afin de surveiller étroitement les fonctions vitales. En cas de surdosage une majoration des effets indésirables pourra être observée. Les principales complications prévisibles d’un surdosage se traduiraient par une myélosuppression, une neurotoxicité périphérique et une mucite. Les patients doivent recevoir du G-CSF à titre thérapeutique dès que possible après la découverte du surdosage.

D’autres mesures symptomatiques appropriées doivent être prises, si besoin.

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés Pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Agents Antinéoplasiques, Taxanes - Code ATC : L01CD 02

Mécanisme d’action

Le docétaxel est un agent antinéoplasique qui agit en favorisant l’assemblage de la tubuline en microtubules stables et en inhibant leur dépolymérisation conduisant à une diminution marquée de la tubuline libre. La fixation du docétaxel aux microtubules ne modifie pas le nombre de protofilaments.

In vitro, le docétaxel désorganise le réseau intracellulaire des microtubules, qui est essentiel aux fonctions vitales de la mitose et de l'interphase.

Effets pharmacodynamiques

Le docétaxel s’est révélé cytotoxique in vitro sur plusieurs lignées cellulaires tumorales murines et humaines ainsi que sur des cellules tumorales humaines fraîchement excisées, lors des essais clonogéniques qui ont été effectués. Le docétaxel pénètre dans les cellules à des concentrations élevées et y persiste pendant une durée prolongée. Le docétaxel s’est par ailleurs révélé actif sur beaucoup mais pas sur toutes les lignées cellulaires surexprimant la glycoprotéine p codée par le gène de multirésistance. In vivo, l’activité du docétaxel est indépendante des modalités d’administration et les expérimentations ont révélé un large spectre antitumoral vis-à-vis de tumeurs greffées avancées, d’origine murine ou humaine.

Efficacité et tolérance cliniques

Cancer du sein

Docetaxel en association avec la doxorubicine et le cyclophosphamide: traitement adjuvant

Patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire (TAX 316)

L’utilisation de docétaxel en traitement adjuvant chez des patientes présentant un cancer du sein opérable avec envahissement ganglionnaire et un indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 80%, ayant entre 18 et 70 ans, s’appuie sur une étude randomisée multicentrique ouverte. Après stratification selon le nombre de ganglions lymphatiques envahis (1-3, 4+), 1491 patientes ont été randomisées et ont reçu soit docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras TAC), soit 50 mg/m² de doxorubicine suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (bras

FAC). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles Docetaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour. Du G-CSF a été administré en prophylaxie secondaire chez les patientes ayant présenté une neutropénie compliquée (une neutropénie fébrile, une neutropénie prolongée ou une infection). Les patientes du bras TAC ont reçu une prophylaxie antibiotique par 500 mg de ciprofloxacine par voie orale deux fois par 10 days jour pendant 10 jours, en commençant le 5ème jour de chaque cycle, ou équivalent. Dans les deux bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes présentant des récepteurs positifs aux estrogènes et/ou à la progestérone ont reçu 20 mg par jour de tamoxifène pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été prescrite suivant les recommandations en vigueur dans les centres participants et a été administré à 69% des patientes du bras TAC et 72% des patientes du bras FAC.

Deux analyses intermédiaires et une analyse finale ont été réalisées. La première analyse intermédiaire a été planifiée 3 ans après la date à laquelle la moitié des inclusions était réalisée. La seconde analyse intermédiaire a été faite après enregistrement de 400 évènements de survie sans maladie, ce qui a permis un suivi médian de 55 mois. L’analyse finale a été réalisée quand toutes les patientes avaient fait leur visite de suivi à 10 ans (sauf apparition d’évènements de SSM ou patientes perdues du vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.

Une analyse finale a été réalisée avec un suivi médian réel de 96 mois. Une survie sans rechute significativement plus longue dans le bras TAC par rapport au bras FAC a été démontrée. L’incidence des rechutes à 10 ans a été diminuée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (39% versus 45% respectivement), soit une réduction du risque absolu de rechute de 6%

(p = 0.002). La survie globale à 10 ans a été significativement augmentée dans le bras TAC par rapport au bras FAC (76% versus 69% respectivement), soit une réduction du risque absolu de décès de 7% (p = 0.002). Comme le bénéfice observé chez des patientes ayant au moins 4 ganglions envahis n’était pas statistiquement significatif en terme de SSM et de SG, le rapport bénéfice/risque positif en faveur de TAC chez les patientes avec au moins 4 ganglions envahis, n’a pas été complètement démontré à l’analyse finale.

Globalement, les résultats de l’étude démontrent un rapport bénéfice/risque positif pour TAC comparé à FAC.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés:

 

 

Survie sans rechute

 

Survie globale

 

Sous-groupe

Nombre

Risque

IC 95%

P=

Risque

IC 95%

P=

de patientes

de

relatif*

 

 

relatif*

 

 

 

patientes

 

 

 

 

 

 

Nombre de

 

 

 

 

 

 

 

ganglions

 

 

 

 

 

 

 

Total

0,80

0,68-0,93

0,0043

0,74

0,61-0,90

0.0020

0,72

0,58-0,91

0,0047

0,62

0,46-0,82

0.0008

4+

0,87

0,70-1,09

0,2290

0,87

0,67-1,12

0.2746

*Un risque relatif inférieur à 1 signifie que TAC est associé à une survie sans rechute et une survie globale plus longue que FAC

Patientes présentant un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie (GEICAM 9805)

L’utilisation de Docétaxel dans le traitement adjuvant des patientes atteintes d’un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire éligible à une chimiothérapie s’appuie sur les données d’une étude multicentrique ouverte randomisée. 1060 patientes ont été randomisées pour recevoir soit Docétaxel 75 mg/m² administré une heure après 50 mg/m² de doxorubicine et 500 mg/m² de cyclophosphamide (539 patientes dans le bras TAC), soit doxorubicine 50 mg/m² suivie par 500 mg/m² de fluorouracile et 500 mg/m² de cyclophosphamide (521 patientes dans le bras FAC). Ces patientes présentaient de patientes présentaient un cancer du sein opérable sans envahissement ganglionnaire avec un haut risque de rechute selon les critères de St Gallen de 1998 (taille tumorale>2 cm et/ou RE négatif et RP négatif et/ou un grade histologique élevé (grade 2 à 3) et/ou age <35 ans). Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles. Docétaxel a été administré en perfusion d’une heure, les autres médicaments ayant été administrés en bolus intraveineux le premier jour toutes les trois semaines. Une prophylaxie primaire par G-CSF a été recommandée dans le bras TAC après randomisation de 230 patientes. L’incidence des neutropénies Grade 4, des neutropénies fébriles, et des infections neutropéniques a été diminuée chez les patientes ayant reçu une prophylaxie primaire par G-CSF (voir rubrique 4.8). Dans chacun des bras, après le dernier cycle de chimiothérapie, les patientes ayant des tumeurs RE+ et/ou RP+ ont reçu 20 mg tamoxifene une fois par jour pendant 5 ans. Une radiothérapie adjuvante a été administrée selon les recommandations en vigueur dans les différents centres investigateurs et a été donnée chez 57,3% des patientes ayant reçu le protocole TAC et chez 51.2% des patientes ayant reçu le protocole FAC.

Une analyse primaire et une analyse actualisée ont été réalisées. L’analyse primaire a été menée lorsque toutes les patientes avaient plus de 5 ans de suivi (temps médian de suivi de 77 mois). L’analyse actualisée a été réalisée lorsque toutes les patientes avaient atteint leur visite de suivi à 10 ans (temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois) (à moins qu’elles aient eu un évènement de SSM ou qu’elles aient été précédemment perdues de vue). La survie sans maladie (SSM) était le critère principal d’efficacité et la survie globale (SG) était le critère secondaire d’efficacité.

Au temps médian de suivi de 77 mois, une survie sans maladie significativement plus longue a été démontrée dans le bras TAC par rapport au bras FAC. Les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de rechute de 32% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0.68, 95% IC (0.49-0.93), p=0.01).

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de rechute de 16,5% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,84, 95% IC, (0,65-1,08), p=0,1646). Les données de SSM n’étaient pas statistiquement significatives mais étaient encore associées à une tendance positive en faveur de TAC.

Au temps médian de suivi de 77 mois, la survie globale (SG) était plus longue dans le bras TAC, avec une réduction du risque de décès de 24% chez les patientes traitées par TAC, par rapport au bras FAC (hazard ratio=0.76, 95% IC (0.46-1.26) p=0.29). Cependant la distribution de la survie globale n’a pas montré de différence significative dans les 2 groupes.

Au temps médian de suivi de 10 ans et 5 mois, les patientes traitées par TAC avaient une réduction du risque de décès de 9% comparativement à celles traitées par FAC (hazard ratio=0,91, 95% IC, (0,63-1,32)).

Le taux de survie était de 93,7% dans le bras TAC et de 91,4% dans le bras FAC, au bout de 8 ans de suivi et de 91,3% dans le bras TAC et de 89% dans le bras FAC au bout de 10 ans de suivi.

Le rapport bénéfice/risque positif de TAC comparé à FAC reste inchangé.

Des sous-groupes des patientes traitées par TAC, stratifiés selon des facteurs pronostics majeurs définis prospectivement ont été analysés dans l’analyse primaire (au temps médian de suivi de 77 mois) (voir tableau ci-dessous) :

Analyse en sous-groupe de l’étude du traitement adjuvant des patientes présentant un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire (analyse en Intention de Traiter)

Sous-groupe de

Nombre de patientes

Survie sans progression

patientes

dans le groupe TAC

Hazard ratio*

95% IC

Globale

0.68

0.49-0.93

Age Catégorie 1

 

 

 

<50 years

0.67

0.43-1.05

≥50 years

0.67

0.43-1.05

Age Catégorie 2

 

 

 

<35 years

0.31

0.11-0.89

≥35 years

0.73

0.52-1.01

Statut des récepteurs

 

 

 

hormonaux

 

 

 

Négatif

0.7

0.45-1.1

Positif

0.62

0.4-0.97

Taille tumorale

 

 

 

<2 cm

0.69

0.43-1.1

>2 cm

0.68

0.45-1.04

Grade histologique

 

 

 

Grade 1 (inclus grade

0.79

0.24-2.6

non évalué)

 

 

 

Grade 2

0.77

0.46-1.3

Grade 3

0.59

0.39-0.9

Statut ménopause

 

 

 

Pré-ménopause

0.64

Post-ménopause

0.72

0.47-1.12

*un hazard ratio (TAC/FAC) inférieur à 1 indique que TAC est associé à une survie sans maladie plus longue comparé à TAC.

Analyses exploratives en sous-groupe de la survie sans maladie des patientes relevant des critères d’indication de la chimiothérapie de St Gallen de 2009 – (population en intention de traiter) ont été réalisées et présentées ci-dessous :

 

TAC

FAC

Hazard ratio

 

 

 

 

(TAC/FAC)

 

Sous-groupes

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

Valeur de p

Conformité à

 

 

 

 

l’indication d’une

 

 

 

 

chimiothérapiea

 

 

 

 

Non

18/214

26/227

0.796

0.4593

 

(8.4%)

(11.5%)

(0.434 - 1.459)

 

Oui

48/325

69/294

0.606

0.0072

 

(14.8%)

(23.5%)

(0.42 - 0.877)

 

TAC = docétaxel, doxorubicine et cyclophosphamide FAC = 5-fluorouracile, doxorubicine et cyclophospamide

IC = intervalle de confiance; RE = récepteurs aux oestrogènes RP = récepteurs à la progestérone

a RE/RP-negatif ou Grade 3 ou taille tumorale >5 cm

Le hazard ratio a été estimé selon le modèle proportionnel de Cox avec le groupe comme facteur.

Docétaxel en monothérapie

Deux études comparatives randomisées de phase III, ont été réalisées avec le docétaxel administré selon le schéma posologique recommandé de 100 mg/m² toutes les 3 semaines respectivement chez 326 patientes en échec d'un agent alkylant et chez 392 patientes en échec d'une anthracycline.

Après échec d'une chimiothérapie ayant comporté un agent alkylant, le docétaxel a été comparé à la doxorubicine (75 mg/m² toutes les 3 semaines). Sans modifier la survie globale (docétaxel 15 mois vs. doxorubicine 14 mois, p = 0,38) ou la survie sans progression (docétaxel

27 semaines vs. doxorubicine 23 semaines p = 0,54), le docétaxel augmente le taux de réponse (52% vs. 37%, p=0.01) et réduit le délai d'obtention de la réponse (12 semaines vs. 23 semaines, p = 0,007). Trois patients sous docétaxel (2%) ont arrêté le traitement en raison de rétention hydrique tandis que 15 patients sous doxorubicine (9%) ont arrêté le traitement en raison d'une toxicité cardiaque (3 insuffisances cardiaques congestives d'évolution fatale)

Chez les patientes en échec d'une chimiothérapie avec anthracycline, le docétaxel a été comparé à une association à base de mitomycine C et vinblastine (12 mg/m² toutes les 6 semaines et

6 mg/m² toutes les 3 semaines). Le docétaxel accroit le taux de réponse (33% versus 12%,

p < 0,0001), la survie sans progression (19 semaines versus 11 semaines, p = 0,0004) et la survie globale (11 mois versus 9 mois, p = 0.01).

Au cours de ces deux études de phase III, le profil de tolérance de docétaxel a été comparable à celui observé dans les études de phase II (cf. paragraphe 4.8).

Une étude ouverte multicentrique randomisée de phase III a été réalisée pour comparer docétaxel en monothérapie au paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique chez les patients ayant reçu préalablement une chimiothérapie à base d’anthracycline. Un total de 449 patients ont été randomisés pour recevoir, soit 100 mg/m² de

docétaxel en monothérapie en perfusion d’une heure, soit 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion de 3 heures. Les deux traitements ont été administrés toutes les 3 semaines.

Sans modifier l’objectif primaire, taux de réponse global (32% vs 25%, p = 0,10), le docétaxel a prolongé le temps médian jusqu’à progression (24,6 semaines vs 15,6 semaines; p<0,01) et la survie médiane (15,3 mois vs 12,7 mois; p = 0,03).

Plus d’effets indésirables de grade 3/4 ont été observés dans le bras docétaxel en monothérapie (55,4%) par rapport au bras paclitaxel (23,0%).

Docétaxel en association à la doxorubicine

Une étude randomisée de phase III, incluant 429 patientes non traitées auparavant pour un cancer métastatique, a été réalisée avec la doxorubicine (50 mg/m²) associée au docétaxel (75 mg/m²) (bras AT) versus la doxorubicine (60 mg/m²) associée au cyclophosphamide (600 mg/m²) (bras AC). Les deux traitements ont été administrés au jour J1 toutes les trois semaines.

Le temps jusqu'à progression (TTP) était significativement plus long dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,0138. La médiane TTP était de 37,3 semaines (95% CI : 33,4 - 42,1) dans le bras AT et 31,9 semaines (95% CI : 27,4 - 36,0) dans le bras AC.

Le taux de réponse globale (ORR) était significativement plus élevé dans le bras AT que dans le bras AC, p = 0,009. Le ORR était de 59,3% (95% CI : 52,8 - 65,9) dans le brasAT versus 46,5% (95% CI : 39,8 - 53,2) dans le bras AC.

Dans cette étude, il a été retrouvé plus fréquelmment dans le bras AT que dans le bras AC: une neutropénie sévère (90% versus 68,6%), une neutropénie fébrile (33,3% versus 10%), une infection (8% versus 2,4%), une diarrhée (7,5% versus 1,4%), une asthénie (8,5% versus 2,4%), et une douleur (2,8% versus 0%). Par ailleurs, il a été mis en évidence, plus fréquemment dans le bras AC que dans le bras AT, une anémie sévère AC (15,8% versus 8,5%) et, une plus grande incidence de toxicité cardiaque sévère: insuffisance cardiaque congestive (3,8% versus 2,8%), baisse absolue de FEVG 20% (13,1% versus 6,1%), baisse absolue de FEVG 30% (6,2% versus 1,1%). Des décès toxiques ont été observés chez une patiente dans le bras AT (insuffisance cardiaque congestive) et chez 4 patientes dans le bras AC (1 par choc septique et 3 par insuffisance cardiaque congestive).

Dans les 2 bras, la qualité de vie évaluée à l'aide du questionnaire EORTC était comparable et stable pendant le traitement et la période de suivi.

Docétaxel en association avec le trastuzumab

Le docétaxel en association avec le trastuzumab a été évalué chez des patientes présentant un cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2, n’ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Cent quatre-vingt six patientes ont été randomisées pour recevoir docétaxel (100 mg/m²) avec ou sans trastuzumab ; 60% des patientes avaient reçu une chimiothérapie adjuvante à base d’anthracycline. Le docétaxel associé au trastuzumab a été efficace chez les patientes qu’elles aient, auparavant, reçu ou non des anthracyclines en traitement adjuvant. Dans cette étude pivotale, la principale méthode utilisée pour déterminer la positivité de HER2 a été l’immunohistochimie (IHC). Pour une minorité de patientes, c’est la Fluorescence in-situ Hybridation (FISH) qui a été utilisée. Dans cette étude 87% des patientes étaient IHC 3+, et 95% des patientes incluses étaient IHC 3+ et/ou FISH positive. Les résultats de l’efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Paramètres

docétaxel plus trastuzumab1

Docétaxel1

n=92

n=94

 

Taux de réponse

61%

34%

(IC 95%)

(50-71)

(25-45)

Durée médiane de la réponse

11,4

5,1

 

 

(mois)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

(IC 95%)

 

 

Temps médian jusqu’à

10,6

5,7

progression)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

(IC 95%)

 

 

Durée médiane de survie (mois)

30,52

22,12

(IC 95%)

(26,8-na)

(17,6-28,9)

TTP= Le temps jusqu'à progression; “na” indique qu’il n’a pas pu être estimé ou qu’il n’a pas encore été atteint.

1 Analyse de toute la population (en intention de traiter) 2 Médiane de survie estimée

Docétaxel en association avec la capécitabine

Les données d’une étude multicentrique, randomisée, contrôlée de phase III justifient l'emploi de docétaxel en association avec la capécitabine pour le traitement du cancer du sein localement avancé ou métastatique après échec d’une chimiothérapie à base d’anthracycline. Dans cette étude, 255 patients ont été randomisés pour recevoir 75 mg/m2 de docétaxel en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines et 1250 mg/m2 deux fois par jour de capécitabine pendant 2 semaines suivi d'une période sans traitement d'une semaine. 256 patients ont été randomisés pour recevoir le docétaxel seul (100 mg/ m2 en perfusion intraveineuse de 1 heure toutes les 3 semaines). La survie était supérieure dans le bras avec l’association docétaxel/capécitabine (p = 0,0126). La survie médiane était de 442 jours (association) versus 352 jours (docétaxel seul).

Le taux de réponse global dans la population randomisée (évaluation par l'investigateur) était de 41,6% (association) vs 29,7% (docétaxel seul);p = 0,0058. Le temps jusqu’à progression était supérieur dans l’association docétaxel/capécitabine (p < 0,0001). Le temps médian jusqu’à progression était de 186 jours (association) vs 128 jours (docétaxel seul).

Cancer bronchopulmonaire non à petites cellules

Patients ayant reçu une chimiothérapie antérieure avec ou sans radiothérapie

Lors d'une étude de phase III conduite chez des patients préalablement traités, le temps jusqu'à progression (12,3 semaines versus 7 semaines) et la survie globale étaient significativement supérieurs pour le docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé aux meilleurs traitements palliatifs. La survie à 1 an était également significativement supérieure avec le docétaxel (40%) comparés aux meilleurs traitements palliatifs (16%).

L'utilisation d'analgésiques morphiniques (p < 0,01), d'analgésiques non morphiniques

(p < 0,01), d'autres traitements liés aux pathologies (p = 0,06) et de radiothérapie (p < 0,01 étaient moindre chez les patients traités par docétaxel à la dose de 75 mg/m² comparé à ceux traités par les meilleurs traitements palliatifs.

Le taux de réponse global était de 6,8% chez les patients évaluables, et la durée médiane des réponses était de 26,1 semaines.

Docétaxel en association aux sels de platine chez les patients n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure

Lors d’une étude de phase III randomisée, 1218 patients présentant un cancer bronchique non à petites cellules non résécable de stade IIIB ou IV, avec un indice de performance de Karnofsky de 70% ou plus, et n’ayant pas reçu de chimiothérapie antérieure pour cette indication, ont été inclus soit dans le bras docétaxel (T) 75 mg/m2 en perfusion d’une heure immédiatement suivie par du cisplatine (Cis) à 75 mg/m2 en 30-60 minutes toutes les 3 semaines (TCis), soit dans le bras docétaxel 75 mg/m² en perfusion d’une heure en association au carboplatine (AUC

6 mg/ml x min) en 30-60 minutes toutes les 3 semaines, soit dans le bras vinorelbine (V)

25 mg/m2 administrée en 6-10 minutes à J1, J8, J15 et J22 suivi par du cisplatine à 100 mg/m² administré à J1 du cycle, répété toutes les 4 semaines (VCis).

Les données de survie, de temps médian jusqu’à progression et de taux de réponse sont présentées, pour deux bras de l’étude, dans le tableau ci-dessous :

 

TCis

VCis

Statistical Analysis

 

n=408

N=404

 

 

 

 

 

Survie globale

 

 

 

(objectif primaire):

 

 

 

Survie médiane (mois)

11,3

10,1

Risque relatif: 1,122

 

 

 

[97,2% CI: 0,937; 1,342]*

Taux de survie à 1 an (%)

Différence entre les traitements:

 

 

 

5,4%

 

 

 

[95% CI: -1,1; 12,0]

Taux de survie à 2ans (%)

Différence entre les traitements:

 

 

 

6,2%

 

 

 

[95% CI: 0,2; 12,3]

 

 

 

 

Temps médian jusqu’à progression

 

 

 

(semaines)

22,0

23,0

Risque relatif: 1,032

 

 

 

[95% CI: 0,876; 1,216]

Taux de réponse global (%):

31,6

24,5

Différence entre les traitements:

 

 

 

7,1%

 

 

 

[95% CI: 0,7; 13,5]

*: Corrigé pour les comparaisons multiples et ajusté pour les facteurs de stratification (état de la maladie et zone géographique du traitement), basé sur la population de patients évaluables.

Les objectifs secondaires incluent la modification de la douleur, le score global de qualité de vie évalué par l’EuroQoL-5D, l’échelle des symptômes du cancer bronchique et les changements de l’indice de performance de Karnofsky. Ces résultats confirment ceux obtenus pour les objectifs primaires.

L’association docétaxel-Carboplatine n’a montré ni équivalence ni non-infériorité en terme d’efficacité, comparée au traitement de référence Vcis.

Cancer de la prostate

La tolérance et l’efficacité de docétaxel en association avec la prednisone ou la prednisolone chez les patients atteints d’un cancer de la prostate métastatique hormono-résistant ont été évaluées lors d’une étude de Phase III randomisée multicentrique. Un total de 1006 patients avec un score de Karnofsky ≥ 60 ont été randomisés dans les groupes de traitements suivants:

Docétaxel 75 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Docétaxel 30 mg/m2 administré toutes les semaines pendant les 5 premières semaines d’un cycle de 6 semaines pendant 5 cycles.

Mitoxantrone 12 mg/m2 toutes les 3 semaines pendant 10 cycles.

Dans les 3 groupes de traitement, la prednisone ou la prednisolone était administrée en continu à raison de 5 mg deux fois par jour.

Il a été démontré une survie globale significativement plus longue chez les patients ayant reçu du docétaxel toutes les trois semaines en comparaison à celle des patients du bras contrôle, traités par la mitoxantrone. La différence en gain de survie observée dans le bras docétaxel hebdomadaire n’a pas été statistiquement significative comparée au bras contrôle. Les critères d’efficacité pour les bras docétaxel comparés au bras versus contrôle sont résumés dans le tableau ci-dessous :

Critères

Docétaxel

Docétaxel

Mitoxantrone

 

toutes les 3 semaines

toutes les semaines

toutes les 3 semaines

 

 

 

 

Nombre de patients

Survie médiane (mois)

18,9

17,4

16,5

IC 95%

(17,0-21,2)

(15,7-19,0)

(14,4-18,6)

Risque relatif

0,761

0,912

--

IC 95%

(0,619-0,936)

(0,747-1,113)

--

Valeur du p*

0,0094

0,3624

--

Nombre de patients

Taux de réponse du

45,4

47,9

31,7

PSA** (%)

(39,5-51,3)

(41,9-53,9)

(26,4-37,3)

IC 95%

0,0005

<0,0001

--

Valeur du p *

 

 

 

Nombre de patients

Taux de réponse à la

34,6

31,2

21,7

douleur (%)

(27,1-42,7)

(24,0-39,1)

(15,5-28,9)

IC 95%

0,0107

0,0798

--

Valeur du p *

 

 

 

Nombre de patients

Taux de réponse tumoral

12,1

8,2

6,6

(%)

(7,2-18,6)

(4,2-14,2)

(3,0-12,1)

IC 95%

0,1112

0,5853

--

Valeur du p *

 

 

 

test log rank stratifié

 

 

 

* Seuil de signification statistique=0.0175 **PSA: antigène spécifique de la prostate

Etant donné que l’administration hebdomadaire de docétaxel a présenté un profil de tolérance sensiblement meilleur que le docétaxel toutes les trois semaines, il est possible que certains patients puissent bénéficier de ce schéma.

En termes de qualité de vie, il n’y a pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement.

Adénocarcinome gastrique

L’étude ouverte, multicentrique, randomisée a été réalisée pour évaluer la tolérance et l’efficacité du docétaxel dans le traitement de l’adénocarcinome gastrique métastatique, y compris l’adénocarcinome de la jonction oesogastrique chez les patients non prétraités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Au total 445 patients avec un indice de performance de Karnofsky > 70 ont reçu soit docétaxel (T) (75 mg/m² à J1) en association avec cisplatine (C) (75 mg/m2 à J1) et 5-fluorouracile (F) (750 mg/m2 par jour pendant 5 jours), soit cisplatine (100 mg/m2 J1) et 5-fluorouracile (1000 mg/m2 par jour pendant 5 jours). La durée d’un cycle de traitement était de 3 semaines pour le bras TCF et 4 semaines pour le bras CF. Le nombre médian de cycles administrés par patient était de 6 (intervalle : 1-16) pour le bras TCF comparé à 4 (intervalle : 1-12) pour le bras CF. Le critère principal de cette étude était le temps jusqu’à progression. La réduction du risque de progression était de 32,1% et était associé à un temps jusqu’à progression significativement plus long (p = 0,0004) en faveur du bras TCF. La survie globale était également significativement plus longue (p = 0,0201) en faveur du bras TCF avec une réduction du risque de mortalité de 22,7%. Les résultats d’efficacité sont résumés dans le tableau suivant:

Efficacité du docétaxel dans le traitement des patients atteints d’un adénocarcinome gastrique

 

Critères

TCF

 

CF

 

 

n=221

 

N=224

 

Temps médian jusqu’à progression

5,6

 

3,7

 

(mois)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

 

(IC 95%)

 

 

 

 

Risque relatif

 

1,473

 

(IC 95%)

(1,189-1,825)

 

*valeur du p

 

0,0004

 

Survie médiane (mois)

9,2

 

8,6

 

(IC 95%)

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

 

Estimation à 2 ans (%)

18,4

 

8,8

 

Risque relatif

 

1,293

 

(IC 95%)

(1,041-1,606)

 

* valeur du p

 

0,0201

 

Taux de réponse globale (CR+PR)

36,7

 

25,4

 

(%)

 

 

 

 

valeur du p

 

0,0106

 

Taux de progression de la maladie

16,7

 

25,9

 

(%)

 

 

 

 

*test log rank stratifié

 

 

 

Des analyses en sous groupe en fonction de l’âge, du sexe et de la race ethnique étaient en faveur du bras TCF par rapport au bras CF.

Une analyse actualisée de la survie réalisée avec un suivi médian de 41,6 mois a montré que la différence en faveur du bras TCF n’est alors plus statistiquement significative et que le bénéfice du bras TCF sur le bras CF se situe nettement entre le 18ème et le 30ème mois de suivi.

Globalement, la qualité de vie (QoL) et le bénéfice clinique étaient en faveur d’une amélioration pour le bras TCF. Le temps écoulé jusqu’à détérioration définitive de 5% de l’état de santé global déterminé par le questionnaire de qualité de vie QLQ-C30 (p = 0,0121) ainsi que le temps écoulé jusqu’à l’aggravation définitive de l’indice de performance de Karnofsky (p = 0,0088) étaient plus long dans le bras TCF par rapport bras CF.

Cancers des Voies Aéro-digestives supérieures

Chimiothérapie d’induction suivie de radiothérapie (TAX323)

L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX323). Dans cette étude, 358 patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable, des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m2 suivi de cisplatine

(P) 75 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 750 mg/m2 /jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressé à la fin de la chimiothérapie ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (TPF/RT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m2 suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2 jour en perfusion continue pendant 5 jours. Ce schéma

était administré toutes les 3 semaines à raison de 4 cycles sous réserve qu’une réponse au moins mineure (≥ 25% de réduction de la taille bidimensionnelle de la tumeur) ait été observée après 2 cycles. Les patients dont la tumeur n’a pas progressée à la fin de la chimiothérapie, ont débuté entre 4 et 7 semaines après celle-ci, une radiothérapie (RT) d’une durée de 7 semaines, conformément aux recommandations en vigueur dans les centres participants (PF/RT). La radiothérapie locorégionale est réalisée soit par radiothérapie conventionnelle (1,8 Gy - 2,0 Gy par jour, 5 jours par semaine, pour une dose totale de 66 à 70 Gy), soit par radiothérapie accélérée/hyperfractionnée (2 fois par jour, avec un minimum de 6 heures entre 2 séances,

5 jours par semaine). Un total de 70 Gy était recommandé pour la radiothérapie accélérée et 74 Gy pour la radiothérapie hyperfractionnée. Une chirurgie était autorisée après la chimiothérapie, avant ou après la radiothérapie. Les patients dans le bras TPF ont reçu une prophylaxie antibiotique par ciprofloxacine 500 mg par voie orale 2 fois par jour pendant

10 jours en commençant le 5ème jour de chaque cycle ou équivalent. La survie sans progression (SSP), critère principal de cette étude, a été significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF, p = 0.0042 (médiane : 11,4 mois versus 8,3 mois respectivement) avec un suivi global médian de 33,7 mois. La survie globale médiane a été également significativement plus longue dans le bras TPF par rapport au bras PF (18,6 mois versus 14,5 mois respectivement) avec une réduction relative du risque de mortalité de 28%, p = 0,0128. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Efficacité du docétaxel dans le traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde, localement avancé et inopérable des voies aéro-digestives supérieures. (Analyse en intention de traiter)

Critère d’évaluation

Docétaxel +

 

Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

n=181

 

n=177

 

 

Médiane de survie sans progression

11,4

 

8,3

(mois)

(10,1-14,0)

 

(7,4-9,1)

(IC 95%)

 

 

 

Risque relatif ajusté

 

0,70

(IC 95%)

 

(0,55-0,89)

* valeur de p

 

0,0042

Médiane de survie (mois)

18,6

 

14,5

(IC 95%)

(15,7-24,0)

 

(11,6-18,7)

Risque relatif

 

0,72

(IC 95%)

 

(0,56-0,93)

** valeur de p

 

0,0128

Réponse objective à la chimiothérapie

67,8

 

53,6

(%)

(60,4-74,6)

 

(46,0-61,0)

(IC 95%)

 

 

 

*** valeur de p

 

0,006

Réponse objective au traitement

 

 

 

[chimiothérapie +/- radiothérapie] (%)

72,3

 

58,6

(IC 95%)

(65,1-78,8)

 

(51,0-65,8)

*** valeur de p

 

0,006

Durée médiane de réponse au traitement

n=128

 

n=106

[chimiothérapie +/-radiothérapie (mois)

15,7

 

11,7

(IC 95%)

(13,4-24,6)

 

(10,2-17,4)

Risque relatif

 

0,72

(IC 95%)

 

(0,52-0,99)

** valeur de p

 

0,0457

Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-FU

* Modèle de Cox (Ajustement sur le Performance Status (échelle OMS), la localisation de la tumeur primitive et le stade clinique T et N)

** Test Logrank

*** Test du Chi

Paramètres de qualité de vie

Les patients traités par le TPF ont présenté significativement moins de détérioration de leur état de santé général par rapport à ceux traités par PF (p = 0,01, échelle de l’EORTC-QLQ C30).

Paramètres de bénéfices cliniques

Les paramètres de bénéfices cliniques de l’échelle d’évaluation de l’état physique PSS-HN, spécifique des cancers des voies aéro-digestives supérieures et mesurant l’intelligibilité de la voix, la capacité de manger en public et à s’alimenter normalement, étaient significativement en faveur du bras TPF par rapport au bras PF.

Le temps médian avant détérioration de l’état général (échelle OMS) était significativement plus long dans le bras TPF par rapport au bras PF. Le score d’intensité de la douleur était amélioré dans les deux bras, ce qui montre une prise en charge adéquate de la douleur.

Chimiothérapie d’induction suivie de chimioradiothérapie (TAX324)

L’efficacité et la tolérance du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des voies aérodigestives supérieures (VADS) ont été évaluées au cours d’une étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert (TAX324). Dans cette étude, 501 patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS et un état général (échelle OMS) de 0 ou 1, étaient randomisés dans l’un des deux bras de traitement. La population de l’étude incluait des patients dont la tumeur était techniquement non résécable, des patients avec une faible probabilité de curabilité chirurgicale et des patients destinés à une préservation d’organe. L’évaluation de l’efficacité et de la tolérance s’est intéressée exclusivement aux critères de survie ; le succès d’une préservation d’organe n’a pas été formellement évalué. Les patients du bras docétaxel ont reçu du docétaxel (T) 75 mg/m² en

perfusion intraveineuse à J1 suivi de cisplatine (P) 100 mg/m2 administré en perfusion

intraveineuse d’une durée de 30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J4. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (TPF/CRT). Les patients du bras comparateur ont reçu du cisplatine (P) 100 mg/m² à J1 en perfusion intraveineuse de

30 minutes à 3 heures, suivi de 5-fluorouracile (F) 1000 mg/m2/jour en perfusion intraveineuse continue de J1 à J5. Les cycles étaient répétés toutes les 3 semaines à raison de 3 cycles. Tous les patients n’ayant pas présenté de progression de la maladie devaient recevoir une chimioradiothérapie (CRT) conformément au protocole (PF/CRT).

Les patients des deux bras de traitement devaient recevoir 7 semaines de CRT à l’issue de la chimiothérapie d’induction, avec un intervalle minimum de 3 semaines et pas plus de 8 semaines après le début du dernier cycle (de J22 à J56 du dernier cycle). Durant la radiothérapie, du carboplatine (AUC 1,5) était administré de façon hebdomadaire en perfusion intraveineuse d’une heure pour un maximum de 7 doses. L’irradiation était délivrée au moyen d’un équipement à mégavoltage utilisant un fractionnement conventionnel (2 Gy par jour, 5 jours par semaine pendant 7 semaines et pour une dose totale 70-72 Gy). La chirurgie du site primitif de la tumeur et/ou du cou pouvait être envisagée à tout moment à l’issue de la CRT. Tous les patients du bras docétaxel de l’étude ont reçu une prophylaxie antibiotique. La survie globale (SG), critère d’évaluation principal de cette étude, était significativement plus longue (test du log-rank,

p = 0.0058dans le bras contenant le docétaxel que dans le bras PF (SG médiane : 70,6 mois versus 30,1 mois respectivement), avec une réduction de 30% du risque de mortalité comparé au bras PF (risque relatif (RR) = 0,70, intervalle de confiance à 95% (95% IC) = 0,54-0,90) et un suivi global médian de 41,9 mois. La survie sans progression (SSP), critère d’évaluation secondaire, a montré une réduction de 29% du risque de progression ou de décès et une amélioration de 22 mois de la SSP médiane (35,5 mois pour TPF et 13,1 mois pour PF). La significativité statistique était atteinte avec un RR = 0,71 ; 95% IC 0,56-0,90 ; log-rank test,

p = 0.004. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le tableau ci-dessous:

Efficacité du docétaxel en traitement d’induction des patients présentant un carcinome épidermoïde localement avancé des VADS (Analyse en intention de traiter)

Critère d’évaluation

Docétaxel +Cis+5-FU

 

Cis+5-FU

 

n=255

 

n=246

Survie globale médiane (mois)

70,6

 

30,1

(95%CI)

(49,0-NA)

 

(20,9-51,5)

Risque relatif

0,70

 

 

(95% CI)

(0,54-0,90)

 

*valeur de p

0,0058

 

Mediane de survie sans progression PFS

35,5

 

13,1

(mois)

(19,3-NA)

 

(10,6-20,2)

(95% CI)

 

 

 

Risque relatif

0,71

 

(95% CI)

(0,56-0,90)

 

**valeur de p

0,004

 

Réponse objective à la chimiothérapie

71,8

 

64,2

(CR + PR) (%)

(65,8-77,2)

 

(57,9-70,2)

(95%CI)

 

 

 

***valeur de p

0,070

 

Réponse objective au traitement(CR +

 

 

 

PR) [chimiothérapie +/-

76,5

 

71,5

chimioradiothérapie] (%)

(70,8-81,5)

 

(65,5-77,1)

(95%CI)

 

 

 

***valeur de p

0,209

 

A Un risque relatif inférieur à 1 est en faveur de docétaxel +cisplatine+5-fluorouracile * test du log-rank non ajusté

**Test Log-rank non ajusté, non ajusté pour les comparaisons multiples

***Test du Chi², non ajusté pour les comparaisons multiples

NA Non atteint

Population pédiatrique

L’Agence du Médicament Européenne a dérogé à l’obligation de soumettre les résultats des études avec docétaxel dans les sous-populations pédiatriques dans le cancer du sein, le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la prostate, le cancer gastrique, le cancer des voies aéro-digestives supérieures, n’incluant pas les cancers nasopharyngés type II et III moins différenciés (voir rubrique Posologie pour une information sur l’utilisation dans les populations pédiatriques).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel ont été évalués chez des patients cancéreux après administration d'une dose de 20-115 mg/m2, dans des essais de phase I. La cinétique du docétaxel est indépendante de la dose et correspond à un modèle à trois compartiments, avec des demi-vies de 4 mn, 36 mn et 11,1 heures pour les phases α, ß et γ, respectivement. La phase tardive est due en partie à une sortie relativement lente du docétaxel du compartiment périphérique.

Distribution

Après administration d'une dose de 100 mg/m2, sous forme d'une perfusion d'une heure, la concentration plasmatique moyenne atteint 3,7 µg/ml, avec une aire sous la courbe (AUC) de 4,6 h.µg/ml. Les valeurs moyennes de la clairance totale et du volume de distribution à l'équilibre étaient respectivement égales à 21 l/h/m2 et 113 l. Les variations interindividuelles de la clairance totale étaient approximativement de 50%. Le docétaxel se lie à plus de 95% aux protéines plasmatiques.

Elimination

Une étude portant sur le docétaxel marqué au C14 a été menée chez trois sujets cancéreux. Le docétaxel a été éliminé en sept jours dans l’urine et les fèces, après un processus de métabolisme oxydatif lié au cytochrome P-450 du groupement ester tert-butylique. L’excrétion urinaire et fécale correspondait respectivement à 6 et 75% de la radioactivité administrée. Environ 80% de la radioactivité retrouvée dans les fèces est excrétée au cours des 48 premières heures sous forme de métabolites inactifs (un métabolite principal et trois métabolites secondaires) et de très faibles quantités de produit inchangé.

Populations particulières

Age et sexe

Une analyse pharmacocinétique a été réalisée sur une population de 577 patients. Les paramètres pharmacocinétiques estimés à l'aide du modèle étaient très proches de ceux qui avaient été déduits des essais de phase I. Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel n'ont pas varié en fonction de l'âge ni du sexe.

Insuffisance hépatique

Chez quelques sujets (n = 23) présentant une élévation modérée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT (≥ 1,5 fois la LSN) et des taux de phosphatases alcalines (≥ 2,5 fois la LSN), la clairance corporelle totale moyenne a diminué de 27% (cf. paragraphe 4.2).

Rétention hydrique

La clairance du docétaxel n'était pas modifiée chez les sujets présentant une rétention hydrique faible à modérée et il n’y a aucune donnée disponible chez les sujets ayant une rétention hydrique sévère.

Chimiothérapie associée

Doxorubicine

Utilisé en association, le docétaxel ne modifie ni la clairance de la doxorubicine, ni le niveau plasmatique du doxorubicinol (un métabolite de la doxorubicine). Les paramètres pharmacocinétiques du docétaxel, de la doxorubicine et du cyclophosphamide ne sont pas modifiés par leur co-administration.

Capecitabine

Une étude de phase I évaluant l'effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel et réciproquement, n'a démontré aucun effet de la capecitabine sur la pharmacocinétique du docétaxel (Cmax et ASC) ni d’effet du docétaxel sur la pharmacocinétique du 5’ DFUR, un métabolite significatif de la capecitabine.

Cisplatine

La clairance du docétaxel associé au cisplatine est similaire à celle observée en monothérapie. Le profil pharmacocinétique du cisplatine administré peu après la perfusion de docétaxel est similaire à celui observé avec le cisplatine seul.

Cisplatine et 5-fluorouracile

L’association du docétaxel avec le cisplatine et le 5-fluorouracile chez 12 patients présentant des tumeurs solides n’a pas montré d’influence sur le profil pharmacocinétique de chacun des produits.

Prednisone et dexamethasone

L’effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel administré avec une prémédication standard de dexamethasone a été étudié chez 42 patients.

Prednisone

Aucun effet de la prednisone sur la pharmacocinétique du docétaxel n’a été observé.

5.3 Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène du docétaxel n’a pas été étudié.

Le docétaxel s’est révélé mutagène dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro sur des cellules CHO K1 ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. Ni le test d’Ames ni l’essai de mutation génique CHO/HGPRT n’ont mis en évidence un effet mutagène du produit Ces résultats concordent avec l’activité pharmacologique du docétaxel.

Des anomalies portant sur les testicules ont été observées dans les études chez les rongeurs et suggèrent que le docétaxel pourrait altérer la fertilité chez l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Solution à diluer:

Polysorbate 80

Ethanol anhydre

Solvant:

Eau pour préparations injectables.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

18 mois.

Solution de prémélange: la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilise immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement

pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n’ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Solution à perfuser: la stabilité physico-chimique de cette solution conservée à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de

4 heures. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilise immédiatement. Dans le cas contraire, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C, à moins que la dilution n’ait été réalisée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions partiulières de conservation et autre manipulation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C. Ne pas congeler.

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Chaque barquette thermoformée contient:

un flacon de solution à diluer et,

un flacon de solvant

Flacon de Docetaxel Teva 80 mg/2.88 ml

Flacon en verre type I incolore de 15 ml avec un bouchon en caoutchou bromobutyl et une capsule de protection.

Le flacon contient 2,88 ml d'une solution de docétaxel 27,73 mg/ml dans du polysorbate 80 (volume de remplissage: 94.4 mg/3.40 ml). Ce volume de remplissage a été établi pendant le développement de docétaxel pour compenser les pertes liquidiennes pendant la préparation du prémélange dues à la formation de mousse, à l'adhésion sur la paroi du flacon et au "volume mort". Ce surremplissage permet d'assurer qu'après dilution avec la totalité du flacon de solvant accompagnant le flacon de docétaxel, que le volume minimal extractible de prémélange de 8 ml contient 10 mg/ml de docétaxel, ce qui correspond à la quantité indiquée de 80 mg par flacon.

Flacon de solvant

Flacon en verre type I incolore de 15 ml avec un bouchon en caoutchou bromobutyl et une capsule de protection.

Le flacon de solvant contient 5,12 ml d'eau pour préparations injectables (volume de remplissage: 6.29 ml). L'ajout de la totalité du contenu du flacon du solvant au flacon du Docetaxel Teva 80 mg solution à diluer pour perfusion assure au prémélange une concentration de 10 mg/ml en docétaxel.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Docetaxel Teva est un agent antinéoplasique et, comme tous les autres composés potentiellement toxiques, doit être manipulé et préparé avec précautions. L’emploi de gants est recommandé.

En cas de contact cutané avec la préparation à diluer Docetaxel Teva , le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de rincer immédiatement et soigneusement la peau à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la préparation à diluer Docetaxel, le prémélange ou la solution à perfuser, il convient de laver immédiatement la région souillée, à grande eau.

Préparation pour l’administration intraveineuse

a)Préparation du prémélange de Docetaxel Teva (10 mg de docétaxel/ml)

Si les flacons sont conservés au froid, laissez reposer le nombre requis de boîtes de Docetaxel Teva à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) pendant 5 minutes.

Extraire de façon aseptique, à l’aide d’une seringue munie d’une aiguille, la totalité du contenu du flacon de solvant pour Docetaxel Teva en retournant en partie le flacon.

Injecter la totalité du contenu de la seringue dans le flacon de Docetaxel Teva correspondant.

Sortir l’aiguille et la seringue et mélanger manuellement par renversements répétés pendant au moins 45 secondes. Ne pas agiter.

Laisser reposer le flacon de solution de prémélange pendant 5 minutes à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et vérifier ensuite que la solution est claire et limpide. (La formation de mousse est normale même après 5 minutes en raison de la présence de polysorbate 80 dans la composition du médicament).

La solution de prémélange contient 10 mg/ml de docétaxel et doit être utilisée immédiatement après reconstitution. Cependant la stabilité physico-chimique de cette solution de prémélange conservée entre +2°C et +8°C ou à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) a été démontrée sur une période de 8 heures.

b)Préparation de la solution à perfuser

Plus d'un flacon de prémélange peut être nécessaire pour obtenir la dose prescrite à un patient. En tenant compte de la posologie requise pour le patient exprimée en mg, extraire de façon aseptique, le volume correspondant de solution de prémélange contenant 10 mg/ml de docétaxel du nombre approprié de flacons de solution de prémélange à l'aide d'une seringue graduée munie d'une aiguille. Par exemple une posologie de 140 mg en docétaxel demandera 14 ml de solution de prémélange.

Injecter la quantité requise de volume de la solution de prémélange dans une poche non-PVC pour perfusion de 250 ml contenant soit une solution glucosée à 5% soit une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0.9%).

Si une dose supérieure à 200 mg en docétaxel est nécessaire, utiliser une quantité plus importante de vecteur de perfusion de sorte qu'une concentration en docétaxel de 0.74 mg/ml ne soit pas dépassée.

Mélanger manuellement la poche ou le flacon de perfusion par rotation manuelle.

La solution pour perfusion de Docetaxel Teva doit être utilisée dans les 4 heures et doit être administrée de façon aseptique en perfusion d'une heure à température ambiante (ne dépassant pas 25°C) et dans des conditions normales de lumière.

Comme pour tous les médicaments administrés par voie parentérale, la solution de prémélange et la solution à perfuser de Docetaxel Teva doivent être contrôlées visuellement avant toute utilisation et les solutions contenant un précipité doivent être éliminées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Pays Bas

8. NUMERO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/611/002

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de la première autorisation : 26 janvier 2010

Date du dernier renouvellement : 22 may 2014

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

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