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Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Résumé des caractéristiques du produit - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentEbymect
Code ATCA10BD15
Substancedapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
FabricantAstraZeneca AB

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Ebymect 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés

Ebymect 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Ebymect 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de dapagliflozine et 850 mg de chlorhydrate de metformine.

Ebymect 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé contient du propylène glycol monohydraté de dapagliflozine équivalent à 5 mg de dapagliflozine et 1000 mg de chlorhydrate de metformine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé (comprimé).

Ebymect 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés, marrons, biconvexes, ovales 9,5 x 20 mm, avec « 5/850 » gravé sur une face et « 1067 » gravé sur l’autre face.

Ebymect 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés, jaunes, biconvexes, ovales 10,5 x 21,5 mm, avec « 5/1000 » gravé sur une face et « 1069 » gravé sur l’autre face.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Ebymect est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans et plus atteints de diabète de type 2, en complément du régime alimentaire et de l'exercice physique, pour améliorer le contrôle glycémique :

chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule à la dose maximale tolérée

en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants, incluant l'insuline, chez les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine et ces médicaments (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données disponibles sur les différentes associations)

chez les patients déjà traités par l’association dapagliflozine et metformine sous la forme de comprimés séparés.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes dont la fonction rénale est normale (DFG ≥ 90 mL/min)

Pour les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule ou par la metformine associée à d'autres médicaments hypoglycémiants, y compris l'insuline

La dose recommandée est d’un comprimé deux fois par jour. Chaque comprimé contient une dose fixe de dapagliflozine et de metformine (voir rubrique 2). Les patients contrôlés de manière inadéquate par la metformine seule ou en association avec d'autres médicaments hypoglycémiants, y compris l'insuline, doivent recevoir une dose totale quotidienne d’Ebymect équivalente à 10 mg de dapagliflozine, plus la dose totale quotidienne de metformine identique à celle déjà prise ou une dose appropriée la plus proche thérapeutiquement. Lorsqu’Ebymect est utilisé en association avec l'insuline ou un sécrétagogue d’insuline comme un sulfamide hypoglycémiant, une dose inférieure d'insuline ou du sulfamide hypoglycémiant peut être requise pour réduire le risque d'hypoglycémie (voir

rubriques 4.5 et 4.8).

Pour les patients passant de comprimés séparés de dapagliflozine et de metformine

Les patients passant de comprimés séparés de dapagliflozine (dose totale quotidienne de 10 mg) et de metformine à Ebymect doivent recevoir les mêmes doses quotidiennes de dapagliflozine et de metformine que celles précédemment reçues ou la dose appropriée de metformine la plus proche thérapeutiquement.

Populations spéciales Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, DFG 60-89 mL/min. La dose journalière maximale de metformine est de 3000 mg et elle doit, de préférence, être répartie en 2 à 3 prises quotidiennes. Cependant, une réduction de la dose peut être envisagée en fonction de la détérioration de la fonction rénale. Si aucun dosage adéquat d’Ebymect n'est disponible, les composants individuels doivent être utilisés à la place de l’association fixe.

Le DFG doit être évalué avant toute initiation de traitement par un médicament contenant de la metformine et au moins une fois par an par la suite. Chez les patients dont l’insuffisance rénale risque de progresser et chez les patients agés, la fonction rénale doit être évaluée plus fréquemment, par exemple tous les 3 à 6 mois.

Ebymect n’est pas recommandé pour une utilisation chez des patients avec un DFG < 60 mL/min (voir rubrique 4.4). L’efficacité de dapagliflozine dépend de la fonction rénale et l’efficacité est réduite chez les patients ayant une altération modérée de la fonction rénale et vraisemblablement absente chez les patients ayant une altération sévère de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Sujets âgés (≥ 65 ans)

La metformine étant éliminée en partie par le rein et les patients âgés étant plus susceptibles de souffrir d'une réduction de la fonction rénale, ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients plus âgés. La fonction rénale devra être surveillée pour prévenir une acidose lactique associée à la metformine, en particulier chez les patients âgés (voir rubriques 4.3 et 4.4). Le risque de déplétion volémique sous dapagliflozine doit également être pris en considération (voir rubriques 4.4 et 5.2). En raison d’une expérience thérapeutique limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus sous dapagliflozine, l’initiation du traitement au sein de cette population n'est pas recommandée.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d’Ebymect chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à < 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Ebymect doit être pris deux fois par jour au cours des repas afin de diminuer les effets indésirables gastro-intestinaux associés à la metformine.

4.3Contre-indications

Ebymect est contre-indiqué chez les patients avec :

-hypersensibilité aux subtances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ;

-tout type d'acidose métabolique aiguë (telle que l’acidose lactique, l’acidocétose diabétique) ;

-pré-coma diabétique ;

-insuffisance rénale sévère (DFG < 30 mL/min) (voir rubriques 4.4 et 5.2) ;

-affections aiguës susceptibles d'altérer la fonction rénale, telles que :

-déshydratation,

-infection sévère,

-choc ;

-maladie aiguë ou chronique pouvant provoquer une hypoxie tissulaire telles que :

-insuffisance cardiaque ou respiratoire,

-infarctus du myocarde récent,

-choc ;

-insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2) ;

-intoxication éthylique aiguë, alcoolisme (voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Ebymect ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète de type 1 ou pour le traitement de l'acidocétose diabétique.

Acidose lactique

L'acidose lactique, une complication métabolique très rare mais grave, survient le plus souvent lors d’une dégradation aiguë de la fonction rénale, d’une maladie cardio-respiratoire ou d’une septicémie. Une accumulation de metformine se produit en cas de dégradation aiguë de la fonction rénale et augmente le risque d’acidose lactique.

En cas de déshydratation (diarrhée, vomissements sévères, fièvre ou diminution de l’apport en liquides), Ebymect doit être temporairement arrêté et il est recommandé de contacter un professionnel de la santé.

Les médicaments pouvant fortement altérer la fonction rénale (tels que les antihypertenseurs, les diurétiques et les AINS) doivent être instaurés avec prudence chez les patients traités par metformine. D'autres facteurs de risque de survenue d’une acidose lactique sont une consommation excessive d'alcool, une insuffisance hépatique, un diabète mal contrôlé, une cétose, un jeûne prolongé et toutes affections associées à une hypoxie, ainsi que l’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une acidose lactique (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Les patients et/ou leurs soignants doivent être informés du risque d'acidose lactique. L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, des crampes musculaires, une asthénie et une hypothermie suivie d'un coma. En cas de symptômes évocateurs, le patient doit arrêter la prise d’Ebymect et immédiatement consulter un médecin. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin (< 7,35), une augmentation du taux de lactates plasmatiques (> 5 mmol/l) ainsi qu’une augmentation du trou anionique et du rapport lactate/pyruvate.

Insuffisance rénale

L'efficacité de la dapagliflozine, un composant de ce médicament, dépend de la fonction rénale et l’efficacité est réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et vraisemblablement absente chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Par conséquent, ce médicament n’est pas recommandé chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée à sévère (patients présentant un DFG < 60 mL/min) (voir rubrique 4.2).

La metformine est excrétée par le rein et l'insuffisance rénale modérée à sévère augmente le risque d'acidose lactique (voir rubrique 4.4).

La fonction rénale doit être évaluée :

Avant le début du traitement et régulièrement par la suite (voir rubriques 4.2, 4.8, 5.1 et 5.2).

Pour une fonction rénale avec des DFG proches d’une altération modérée de la fonction rénale et chez les sujets âgés, au moins 2 à 4 fois par an.

Avant l’initiation de traitements concomitants pouvant réduire la fonction rénale et périodiquement après

Si la fonction rénale diminue tel que DFG < 60 mL/min, le traitement devrait être interrompu.

La metformine est contre-indiquée chez les patients avec un DFG < 30 mL/min et doit être temporairement interrompu dans des situations pouvant altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.3).

La diminution de la fonction rénale est fréquente et asymptomatique chez les sujets âgés. Une prudence particulière s'impose lorsque la fonction rénale est susceptible d'être altérée, par exemple lors de l'instauration d'un traitement antihypertenseur ou diurétique ou en début de traitement par un AINS.

Utilisation chez les patients à risque de déplétion volémique, d’hypotension et/ou de déséquilibres électrolytiques

En raison de son mécanisme d’action, la dapagliflozine augmente la diurèse, associée à une baisse modérée de la pression artérielle (voir rubrique 5.1), qui pourrait être plus prononcée chez les patients avec des glycémies élevées.

L’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée chez des patients recevant des diurétiques de l’anse (voir rubrique 4.5) ou qui présentent une déplétion volémique, par exemple en raison d’une maladie aiguë (telle qu’une maladie gastro-intestinale).

Une attention particulière devra être portée aux patients pour lesquels une baisse de la pression artérielle induite par la dapagliflozine peut représenter un risque, comme les patients avec une maladie cardiovasculaire connue, les patients sous traitement anti-hypertenseur avec un antécédent d’hypotension ou les patients âgés.

Pour les patients recevant ce médicament, en cas de conditions intercurrentes qui peuvent entraîner une déplétion volémique, une surveillance attentive de l’état d’hydratation (par exemple : examen clinique, mesure de la pression artérielle, bilans biologiques incluant l’hématocrite) et des électrolytes est recommandée. Une interruption temporaire du traitement par ce médicament est recommandée chez les patients qui développent une déplétion volémique jusqu’à correction de la déplétion (voir rubrique 4.8).

Acidocétose diabétique

De rares cas d’acidocétose diabétique (ACD), incluant des cas ayant conduit à la mise en jeu du pronostic vital, ont été rapportés dans les essais cliniques et en post commercialisation chez des patients traités par des inhibiteurs du SGLT2, y compris avec la dapagliflozine. Dans un certain nombre de cas, le tableau clinique était de présentation atypique, avec seulement une élévation modérée de la glycémie, en dessous de 14 mmol/l (250 mg/dl). Il n’est pas connu si l’ACD est plus susceptible de survenir avec des doses plus élevées de dapagliflozine.

Le risque d’acidocétose diabétique doit être envisagé en cas de survenue de symptômes non spécifiques tels que : nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales, soif intense, difficulté à respirer, confusion, fatigue inhabituelle ou somnolence. Si ces symptômes apparaissent, il faut immédiatement rechercher une acidocétose chez ces patients, indépendamment de la glycémie.

Pour les patients chez qui une acidocétose est suspectée ou diagnostiquée, le traitement par dapagliflozine doit être immédiatement arrêté.

Le traitement doit être interrompu chez les patients qui sont hospitalisés pour des interventions chirurgicales lourdes ou des pathologies médicales aiguës graves. Dans les deux cas, le traitement par la dapagliflozine ne peut être repris qu’après une stabilisation de l’état du patient.

Avant d’initier la dapagliflozine, il faut tenir compte des facteurs pouvant prédisposer à une acidocétose dans les antécédents médicaux du patient.

Les patients qui peuvent être à risque accru d’ACD incluent les patients avec une faible réserve de cellules bêta fonctionnelles (i.e. les patients avec un diabète de type 2 avec peu de peptides C ou un diabète auto-immun latent (LADA) ou les patients avec un antécédent de pancréatite), les patients dont les états conduisent à une absorption alimentaire réduite ou à une déshydratation sévère, les patients chez qui les doses d’insuline sont réduites et les patients avec des besoins accrus en insuline en raison d’une affection médicale aiguë, d’une intervention chirurgicale ou d’une consommation excessive d’alcool. Les inhibiteurs du SGLT2 devront être utilisés avec prudence chez ces patients.

La reprise d’un traitement par inhibiteurs du SGLT2 chez des patients avec un antécédent d’ACD sous traitement par inhibiteurs du SGLT2 n’est pas recommandée sauf si un autre facteur déclenchant est identifié et corrigé.

La tolérance et l’efficacité de la dapagliflozine chez les patients présentant un diabète de type 1 n’ont pas été établies et la dapagliflozine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant un diabète de type 1. Des données limitées provenant des essais cliniques suggèrent que l’ACD apparait fréquemment chez les patients avec un diabète de type 1 traités par inhibiteurs du SGLT2.

Infections des voies urinaires

Des infections des voies urinaires ont été rapportées plus fréquemment chez les patients traités par dapagliflozine en comparaison au placebo dans une analyse poolée d’études jusqu’à 24 semaines (voir rubrique 4.8). Les cas de pyélonéphrite étaient peu fréquents et survenaient à une fréquence similaire à celle du groupe contrôle. L’excrétion urinaire de glucose peut être associée à un risque accru d’infection des voies urinaires ; une interruption temporaire du traitement doit donc être envisagée lors du traitement d’une pyélonéphrite ou d’un sepsis urinaire.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Les patients âgés sont plus susceptibles d’avoir une altération de la fonction rénale et/ou d’être traités par des médicaments anti-hypertenseurs qui peuvent provoquer des modifications de la fonction rénale tels que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de type 1 (ARA II). Les mêmes recommandations que celles pour la fonction rénale s’appliquent aux patients âgés comme à tous les autres patients (voir rubriques 4.2, 4.4, 4.8 et 5.1).

Chez les patients âgés de ≥ 65 ans, une plus forte proportion des sujets traités par la dapagliflozine ont eu des effets indésirables liés à une atteinte ou une insuffisance rénale comparée au placebo. L’effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était des élévations de la créatininémie, la majorité de celles-ci étaient transitoires et réversibles (voir rubrique 4.8).

Les patients âgés peuvent avoir un risque plus important de déplétion volémique et sont plus susceptibles d’être traités par des diurétiques. Chez les patients de plus de 65 ans, une plus forte proportion de patients traités par la dapagliflozine ont eu des effets indésirables liés à la déplétion volémique (voir rubrique 4.8).

L’expérience thérapeutique chez les patients âgés de 75 ans et plus est limitée. L’initiation du traitement dans cette population n’est pas recommandée (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance cardiaque

L’expérience est limitée chez les patients de classe NYHA I-II ; par ailleurs, la dapagliflozine n’a fait l’objet d’aucune étude clinique chez des patients de classe NYHA III-IV.

Utilisation chez les patients traités par la pioglitazone

Bien qu’une relation de cause à effet entre la dapagliflozine et le cancer de la vessie soit peu probable (voir rubriques 4.8 et 5.3), par mesure de précaution, ce médicament n’est pas recommandé en association avec la pioglitazone. Les données épidémiologiques disponibles sur la pioglitazone suggèrent une faible augmentation du risque du cancer de la vessie chez les patients diabétiques traités par la pioglitazone.

Augmentation de l’hématocrite

Une augmentation de l’hématocrite a été observée avec un traitement par la dapagliflozine (voir rubrique 4.8) ; par conséquent, une attention particulière est recommandée chez les patients avec un hématocrite déjà élevé.

Amputations des membres inférieurs

Une augmentation des cas d'amputation des membres inférieurs (principalement de l'orteil) a été observée dans des études cliniques à long terme en cours avec un autre inhibiteur de SGLT2. On ignore s’il s’agit d’un effet de classe. Comme pour tous les patients diabétiques, il est important de sensibiliser les patients sur l’importance des soins préventifs de routine pour les pieds.

Bilan urinaire

En raison de son mécanisme d’action, les patients prenant ce médicament auront un test de glucose urinaire positif.

Administration de produits de contraste iodés

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. Ebymect doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être repris qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Interventions chirurgicales

Ebymect doit être interrompu au moment de l’intervention chirurgicale sous anesthésie générale, rachidienne ou péridurale. Le traitement ne peut être repris que 48 heures au moins après l’intervention ou la reprise de l'alimentation orale, et à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable.

Modification de l'état clinique chez les patients dont le diabète de type 2 était préalablement contrôlé Ce médicament contenant de la metformine, si un patient diabétique de type 2, précédemment bien contrôlé par celui-ci, développe des anomalies biologiques ou un syndrome clinique (notamment un tableau clinique vague et mal défini), il convient de rechercher immédiatement des signes d'acidocétose ou d'acidose lactique. Les investigations doivent inclure les électrolytes sériques et les corps cétoniques, la glycémie et, en cas d’indication clinique, le pH sanguin, les taux de lactates, de pyruvates et de metformine. En cas de survenue d'une forme quelconque d'acidose, le traitement doit être arrêté immédiatement et d'autres mesures correctives appropriées doivent être mises en place.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L'administration conjointe de plusieurs doses de dapagliflozine et de metformine n'altère pas de manière significative la pharmacocinétique de la dapagliflozine ou de la metformine chez les sujets en bonne santé.

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée pour Ebymect. Les affirmations suivantes reflètent les informations disponibles sur les substances actives de chacun des médicaments.

Dapagliflozine

Interactions pharmacodynamiques

Diurétiques

Ce médicament peut majorer l’effet diurétique des thiazides et des diurétiques de l’anse et peut augmenter le risque de déshydratation et d’hypotension (voir rubrique 4.4).

Insuline et sécrétagogues d’insuline

L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, entraînent une hypoglycémie. Ainsi, une dose plus faible d’insuline ou d’un sécrétagogue d’insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec la dapagliflozine (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Interactions pharmacocinétiques

Le métabolisme de la dapagliflozine se fait essentiellement via une réaction de glucuronoconjugaison médiée par l’UDP glucuronosyltransférase 1A9 (UGT1A9).

Lors d’études in vitro, la dapagliflozine n’a ni inhibé les cytochromes P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, ni induit les CYP1A2, CYP2B6 ou CYP3A4. Ainsi, ce médicament ne devrait pas modifier la clairance métabolique des médicaments coadministrés et métabolisés par ces enzymes.

Effet des autres médicaments sur la dapagliflozine

Les études d’interaction, principalement à dose unique, menées chez des sujets sains suggèrent que la pharmacocinétique de la dapagliflozine n’est pas modifiée par la pioglitazone, la sitagliptine, le glimépiride, le voglibose, l’hydrochlorothiazide, le bumétanide, le valsartan ou la simvastatine.

Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec la rifampicine (un inducteur de différents transporteurs actifs et substances métabolisantes), une baisse de 22 % de l’exposition systémique à la dapagliflozine (ASC) a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est recommandé. Aucun effet cliniquement pertinent avec d’autres inducteurs (par exemple la carbamazépine, la phénytoïne, le phénobarbital) n’est attendu.

Suite à la coadministration de la dapagliflozine avec l’acide méfénamique (un inhibiteur de UGT1A9), une augmentation de 55 % de l’exposition systémique de la dapagliflozine a été observée, mais sans effet cliniquement significatif sur l’excrétion urinaire du glucose sur 24 heures. Aucun ajustement posologique n’est recommandé.

Effet de la dapagliflozine sur les autres médicaments

Lors d’études d’interactions, principalement à dose unique, menées chez des sujets sains, la dapagliflozine n’a pas modifié la pharmacocinétique de la pioglitazone, de la sitagliptine, du glimépiride, de l’hydrochlorothiazide, du bumétanide, du valsartan, de la digoxine (un substrat de la P-gp) ou de la warfarine (S-warfarine, un substrat du CYP2C9), ou les effets anticoagulants de la warfarine mesurés par l’INR. L’association d’une seule dose de dapagliflozine 20 mg et de simvastatine (un substrat du CYP3A4) a entraîné une augmentation de 19 % de l’ASC de la simvastatine et de 31 % de l’ASC de la simvastatine acide. L’augmentation de l’exposition à la simvastatine et à la simvastatine acide n’est pas considérée cliniquement significative.

Autres interactions

Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits de phytothérapie et de la consommation d’alcool sur la pharmacocinétique de la dapagliflozine n’ont pas été étudiés.

Interférence avec le test 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG)

L’évaluation du contrôle glycémique par le test 1,5-AG n’est pas recommandée étant donné que les mesures du 1,5-AG sont non fiables pour l’évaluation du contrôle glycémique chez les patients prenant des inhibiteurs du SGLT2. Utiliser des méthodes alternatives pour l'évaluation du contrôle glycémique.

Population pédiatrique

Les études d’interactions n’ont été réalisées que chez l’adulte.

Metformine

Associations non recommandées

Les substances cationiques, éliminées par sécrétion tubulaire rénale (par exemple la cimétidine), peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition pour les systèmes de transport tubulaire rénal communs. Une étude menée chez sept volontaires sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, augmentait l'exposition systémique (ASC) à la metformine de 50 % et la Cmax de 81 %. Il convient donc de surveiller étroitement le contrôle glycémique, d'adapter la dose dans l’intervalle posologique recommandé et d'envisager une modification du traitement antidiabétique en cas d'administration concomitante de médicaments cationiques, éliminés par sécrétion tubulaire rénale.

Alcool

Une intoxication alcoolique aiguë est associée à un risque accru d’acidose lactique, particulièrement en cas de jeûne, de malnutrition ou d'insuffisance hépatique en raison de la présence de metformine, une des substances actives de ce médicament (voir rubrique 4.4). La consommation d'alcool et de médicaments contenant de l'alcool doit être évitée.

Produits de contraste iodés

L’administration intravasculaire de produits de contraste iodés peut provoquer une néphropathie induite par le produit de contraste qui entraînera une accumulation de metformine et une augmentation du risque d’acidose lactique. Ebymect doit être arrêté avant ou au moment de l’examen d'imagerie et ne doit être repris qu’après un délai minimum de 48 heures, à condition que la fonction rénale ait été réévaluée et jugée stable (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Associations nécessitant des précautions d'emploi

Les glucocorticoïdes (systémiques et topiques), les bêta-2 agonistes et les diurétiques possèdent une activité hyperglycémiante intrinsèque. Il convient d'informer les patients et de contrôler plus fréquemment la glycémie, notamment en début de traitement par ce type de médicaments. Si nécessaire, la posologie de l'anti-hyperglycémiant doit être adaptée pendant le traitement par l'autre médicament et à son arrêt.

Certains médicaments peuvent altérer la fonction rénale, augmentant ainsi le risque d'acidose lactique, par exemple les AINS, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase II (COX), les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes du récepteur de l'angiotensine II et les diurétiques, en particulier les diurétiques de l'anse. Lors de l’introduction ou de l'utilisation de tels médicaments en association avec la metformine, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire.

Insuline et sécrétagogues d’insuline

L’insuline et les sécrétagogues d’insuline, comme les sulfamides hypoglycémiants, entraînent une hypoglycémie. Ainsi, une dose plus faible d’insuline ou d’un sécrétagogue d’insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’ils sont utilisés en association avec la metformine (voir rubriques 4.2 et 4.8).

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe aucune donnée relative à l’utilisation d’Ebymect ou de la dapagliflozine chez la femme enceinte. Des études chez le rat traité par la dapagliflozine ont révélé une toxicité pour le rein en développement durant la période correspondant aux deuxième et troisième trimestres de la grossesse humaine (voir rubrique 5.3). Par conséquent, l’utilisation de ce médicament n’est pas recommandée au cours des deuxième et troisième trimestres de la grossesse. Des données limitées issues de l'utilisation de la metformine chez la femme enceinte n’indiquent pas une augmentation du risque de malformation congénitale. Les études chez l'animal avec la metformine n'ont pas mis en évidence d'effets délétères

sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Si la patiente souhaite être enceinte, et au cours de la grossesse, il est recommandé que le diabète ne soit pas traité par ce produit, mais l’insuline sera utilisée pour maintenir le taux de glycémie aussi proche que possible de la normale afin de réduire le risque de malformations fœtales associées à des taux de glycémie anormaux.

Allaitement

On ne sait pas si ce médicament ou la dapagliflozine (et/ou ses métabolites) sont excrétés dans le lait humain. Les données pharmacodynamiques/toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence une excrétion de la dapagliflozine/de ses métabolites dans le lait, ainsi que des effets pharmacologiquement induits dans le cadre de l’allaitement (voir rubrique 5.3). La metformine est excrétée en petites quantités dans le lait maternel humain. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.

Ce médicament ne doit pas être utilisé durant l’allaitement.

Fertilité

L’effet de ce médicament ou de la dapagliflozine sur la fertilité n’a pas été étudié chez les humains. La dapagliflozine n’a entraîné aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles, quelle que soit la dose testée. En ce qui concerne la metformine, les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La dapagliflozine ou la metformine n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être informés du risque d'hypoglycémie en cas d'utilisation conjointe de ce médicament avec d’autres anti-hyperglycémiants connus pour provoquer une hypoglycémie.

4.8Effets indésirables

La bioéquivalence d’Ebymect a été démontrée en cas d'administration conjointe de dapagliflozine et de metformine (voir la rubrique 5.2). Aucun essai clinique thérapeutique n'a été réalisé avec les comprimés d’Ebymect.

Dapagliflozine associée à la metformine

Résumé du profil de sécurité

Dans le cadre d’une analyse de 5 études contrôlées comparant la dapagliflozine au placebo en association avec la metformine, les résultats de tolérance étaient similaires à ceux obtenus lors de l'analyse poolée pré-spécifiée des 12 études contrôlées comparant la dapagliflozine au placebo (voir Dapagliflozine, Résumé du profil de sécurité, ci-dessous). Aucun effet indésirable supplémentaire n'a été observé dans le groupe traité par la dapagliflozine et la metformine par rapport à ceux signalés pour chacun des composants. Dans l'analyse poolée spécifique associant la dapagliflozine à la metformine, 623 sujets ont été traités par la dapagliflozine 10 mg en ajout de la metformine et 523 ont été traités par placebo et la metformine.

Dapagliflozine

Résumé du profil de sécurité

Dans le cadre d’une analyse poolée pré-spécifiée de 13 études contrôlées versus placebo, 2 360 sujets ont été traités par la dapagliflozine 10 mg et 2 295 par placebo.

L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté était l’hypoglycémie, qui dépendait du type de traitement initial utilisé dans chaque étude. La fréquence des épisodes hypoglycémiques mineurs était similaire entre les groupes de traitement, incluant le placebo, avec des exceptions pour les études en association avec les sulfamides hypoglycémiants (SU) et en association avec l’insuline. Un taux plus important d’hypoglycémie a été observé dans les associations thérapeutiques avec les sulfamides hypoglycémiants et l’association à l’insuline (voir Hypoglycémie ci-dessous).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés dans des études cliniques contrôlées versus placebo avec la dapagliflozine en association à la metformine, la dapagliflozine seule et la metformine seule et sur l’expérience post-commercialisation. Aucun ne s’est révélé dose-dépendant. Les effets indésirables mentionnés ci-dessous sont classés par fréquence et par classe de systèmes d’organes. Les différentes catégories de fréquence adoptent la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à

< 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1. Effets indésirables des études cliniques avec la dapagliflozine et la metformine à libération immédiate et des données de post-commercialisationa

Classe de

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

Très rare

systèmes

 

 

 

 

 

d’organes

 

 

 

 

 

Infections et

 

Vulvovaginite,

 

 

 

infestations

 

balanite et

Infection

 

 

 

 

infections

fongique**

 

 

 

 

génitales

 

 

 

 

 

associées*,b,c

 

 

 

 

 

Infection des

 

 

 

 

 

voies

 

 

 

 

 

urinaires*,b,d

 

 

 

Troubles du

Hypoglycémie

 

Déplétion

Acidocétose

Acidose

métabolisme et

(quand utilisé

 

volémiqueb,e

diabétiquek

lactique

de la nutrition

avec SU ou

 

Soif**

 

Carence en

 

insuline)b

 

 

 

vitamine

 

 

 

 

 

B12h,§

Affections du

 

Trouble du

 

 

 

système nerveux

 

goût§

 

 

 

 

 

Sensation

 

 

 

 

 

vertigineuse

 

 

 

Affections

Symptômes

 

Constipation**

 

 

gastro-intestinal

gastro-

 

Sécheresse

 

 

es

intestinauxi, §

 

buccale**

 

 

Affections

 

 

 

 

Troubles de

hépatobiliaires

 

 

 

 

la fonction

 

 

 

 

 

hépatique§

 

 

 

 

 

Hépatite§

Affections de la

 

Rashl

 

 

Urticaire§

peau et du tissu

 

 

 

 

Erythème§

sous-cutané

 

 

 

 

Prurit§

Affections

 

Douleur

 

 

 

musculo-

 

dorsale*

 

 

 

squelettiques et

 

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

 

Affections du

 

Dysurie

Nycturie**

 

 

rein et des voies

 

Polyurie*,f

Altération de

 

 

urinaires

 

 

la fonction

 

 

 

 

 

rénale**,b

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

 

Prurit vulvo

 

 

organes de

 

 

vaginal**

 

 

reproduction et

 

 

Prurit génital**

 

 

du sein

 

 

 

 

 

Investigations

 

Augmentation

Elévation de la

 

 

 

 

de

créatininémie**

 

 

l’hématocriteg

,b

Diminution de

Elévation de

la clairance

l’urémie**

rénale de la

Perte de

créatinineb

poids**

Dyslipidémiej

 

aLe tableau présente les effets indésirables observés à partir de données recueillies jusqu'à 24 semaines (court terme) indépendamment de l'intervention glycémique, à l'exception de ceux marqués du symbole §, pour lesquels les catégories d'effets indésirables et de fréquence sont basées sur les informations contenues dans le récapitulatif des caractéristiques du produit de la metformine disponibles au sein de l'Union européenne.

bVoir paragraphe correspondant ci-dessous pour plus d’informations.

cLa vulvovaginite, la balanite et les infections génitales associées incluent, par exemple les termes recommandés prédéfinis : infection mycosique vulvo-vaginale, infection vaginale, balanite, infection génitale fongique, candidose vulvo-vaginale, vulvovaginite, balanite candidosique, candidose génitale, infection génitale, infection génitale masculine, infection pénienne, vulvite, vaginite bactérienne, abcès vulvaire.

dL’infection du tractus urinaire inclut les termes préférés suivants, mentionnés par ordre de fréquence rapportée : infection

du tractus urinaire, cystite, infection du tractus urinaire par Escherichia, infection des voies génito-urinaires, pyélonéphrite, trigonite, uréthrite, infection rénale et prostatite.

eLa déplétion volémique regroupe, par exemple, les termes recommandés prédéfinis suivants : déshydratation, hypovolémie, hypotension.

fLa polyurie inclut les termes préférés : pollakiurie, polyurie, augmentation de l’excrétion urinaire.

gLa variation moyenne par rapport à la valeur initiale de l’hématocrite était de 2,30 % pour la dapagliflozine 10 mg versus – 0,33 % pour le placebo. Des valeurs de l’hématocrite >55 % ont été rapportées chez 1,3 % des sujets traités par la dapagliflozine 10 mg versus 0,4 % des sujets recevant le placebo.

hUn traitement au long cours par la metformine a été associé à une réduction de l'absorption de vitamine B12 très rarement susceptible d'entraîner une carence en vitamine B12 cliniquement significative (par exemple, une anémie mégaloblastique).

iLes symptômes gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements, les diarrhées, les douleurs abdominales et la perte d'appétit apparaissent plus fréquemment au début du traitement et disparaissent spontanément dans la plupart des cas.

jLa variation moyenne en pourcentage par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg versus placebo, respectivement, était : cholestérol total 2,5 % versus 0,0 % ; HDL cholestérol 6,0 % versus 2,7 % ; LDL cholestérol 2,9 % versus -1,0 % ; triglycérides -2,7 % versus -0,7 %.

kVoir la rubrique 4.4

lL’effet indésirable a été identifié lors de la surveillance en post-commercialisation. Rash inclut les termes

préférés suivants, listés par ordre de fréquence dans les essais cliniques : rash, rash généralisé, éruption prurigineuse, rash maculeux, rash maculopapuleux, rash pustuleux, rash vésiculeux, et rash érythémateux. Dans les essais cliniques contrôlés versus placebo et versus substance active (dapagliflozine, N = 5936, l’ensemble des bras contrôles, N = 3403), la fréquence du rash était similaire pour la dapagliflozine (1,4%) et pour les bras contrôles (1,4 %) respectivement.

*Rapportés chez ≥ 2 % des sujets et chez ≥ 1 % des sujets avec au moins 3 sujets de plus dans le groupe traité par la dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.

**Rapportés par l’investigateur comme possiblement relié, probablement relié ou relié au traitement de l’étude et rapportés chez ≥ 0,2 % des sujets et chez ≥ 0,1 % des sujets avec au moins 3 sujets de plus dans le groupe traité par la dapagliflozine 10 mg par rapport au groupe placebo.

Description de certains effets indésirables

Dapagliflozine plus metformine Hypoglycémie

Lors d'études réalisées avec la dapagliflozine en association à la metformine, des épisodes mineurs d'hypoglycémie ont été signalés à des fréquences similaires chez le groupe traité par la dapagliflozine 10 mg et la metformine (6,9 %) et chez le groupe recevant le placebo et la metformine (5,5 %). Aucun épisode majeur d'hypoglycémie n'a été observé.

Dans une étude en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant conduite jusqu’à

24 semaines, des épisodes mineurs d’hypoglycémie ont été rapportés chez 12,8 % des sujets qui ont reçu la dapagliflozine 10 mg plus metformine et un sulfamide hypoglycémiant et chez 3,7 % des sujets qui ont reçu un placebo plus metformine et un sulfamide hypoglycémiant. Aucun épisode majeur d’hypoglycémie n’a été rapporté.

Dapagliflozine

Hypoglycémie

La fréquence de l’hypoglycémie dépendait du type de traitement initial utilisé dans chaque étude.

Pour les études de la dapagliflozine en association à la metformine ou en association à la sitagliptine (avec ou sans metformine), la fréquence des épisodes mineurs d’hypoglycémie s’est avérée similaire (< 5 %) entre les groupes de traitement, y compris le placebo jusqu’à 102 semaines de traitement. Dans

toutes les études, les événements majeurs d’hypoglycémie ont été peu fréquents et comparables entre les groupes traités par la dapagliflozine ou le placebo. Les études en association à l’insuline avaient des taux plus élevés d’hypoglycémie (voir rubrique 4.5).

Lors d'une étude réalisée en ajout de l'insuline allant jusqu'à 104 semaines, des épisodes majeurs d'hypoglycémie ont été signalés chez 0,5 % et 1,0 % des sujets sous dapagliflozine 10 mg et insuline aux semaines 24 et 104, respectivement, et chez 0,5 % des sujets traités par placebo et insuline aux semaines 24 et 104. Aux semaines 24 et 104, des épisodes mineurs d'hypoglycémie ont été signalés, respectivement, chez 40,3 % et 53,1 % des sujets ayant reçu de la dapagliflozine 10 mg et de l'insuline et chez 34,0 % et 41,6 % des sujets ayant reçu le placebo et l'insuline.

Déplétion volémique

Des effets associés à une déplétion volémique (y compris, des cas de déshydratation, d’hypovolémie ou d’hypotension) ont été rapportés chez 1,1 % et 0,7 % des patients ayant reçu respectivement la dapagliflozine 10 mg et le placebo. Des réactions graves sont survenues chez < 0,2 % des sujets, et se sont réparties de manière équilibrée entre les sujets traités par la dapagliflozine 10 mg et le placebo (voir rubrique 4.4).

Vulvovaginite, balanite et infections génitales associées

Des cas de vulvovaginite, de balanite et d’infections génitales associées ont été rapportés respectivement chez 5,5 % et 0,6 % des sujets ayant reçu la dapagliflozine 10 mg et le placebo. La plupart des infections étaient légères à modérées, et les sujets ont répondu à un traitement standard initial et ont rarement arrêté le traitement par la dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes (8,4 % et 1,2 % pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement), et les sujets avec un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente.

Infections des voies urinaires

Les infections des voies urinaires ont été plus fréquemment rapportées chez les sujets ayant reçu la dapagliflozine comparativement au placebo (respectivement, 4,7 % versus 3,5 % ; voir rubrique 4.4). La plupart des infections étaient légères à modérées, les sujets ont répondu à un traitement standard initial et ont rarement arrêté le traitement par la dapagliflozine. Ces infections ont été plus fréquentes chez les femmes, et les sujets ayant un antécédent étaient plus susceptibles d’avoir une infection récurrente.

Augmentation de la créatinine

Les effets indésirables liés à une augmentation de la créatinine ont été regroupés (par ex : diminution de la clairance de la créatinine rénale, altération de la fonction rénale, augmentation de la créatininémie et diminution du débit de filtration glomérulaire). Ce groupe d’effets indésirables a été rapporté respectivement chez 3,2 % des patients recevant la dapagliflozine 10 mg et chez 1,8 % des patients recevant le placebo. Chez les patients avec une fonction rénale normale ou une altération légère de la fonction rénale (valeur initiale du DFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m2), ce groupe d’effets indésirables a été rapporté chez 1,3 % des patients recevant la dapagliflozine 10 mg et chez 0,8 % des patients recevant le placebo. Ces réactions ont été plus fréquentes chez les patients avec une valeur initiale du DFGe ≥ 30 et < 60 mL/min/1,73 m2 (18,5 % dapagliflozine 10 mg vs 9,3 % placebo).

Des évaluations complémentaires des patients qui avaient présenté des événements indésirables liés à un trouble rénal ont montré que la plupart des patients avaient des modifications de la créatininémie inférieures ou égales à 0,5 mg/dl par rapport à la valeur initiale. Les augmentations de la créatinine ont été généralement transitoires lors d’un traitement continu ou réversibles après l’arrêt du traitement.

Hormone parathyroïdienne (PTH)

De faibles augmentations du taux de PHT sérique ont été observées avec des augmentations plus importantes chez les sujets ayant des concentrations initiales de PTH plus élevées.

L’ostéodensitométrie chez les patients ayant une fonction rénale normale ou légèrement altérée n’a pas montré de perte osseuse durant une période de traitement de deux ans.

Tumeurs malignes

Lors des essais cliniques, la proportion globale de sujets présentant des tumeurs malignes ou non spécifiées était similaire entre les sujets traités par la dapagliflozine (1,50 %) et ceux traités par placebo/comparateur (1,50 %), et il n’y a pas eu de signal de carcinogénicité ou de mutagénicité dans les données animales (voir rubrique 5.3). En prenant en compte les cas de tumeurs survenant dans différents systèmes d’organes, le risque relatif associé à la dapagliflozine était supérieur à 1 pour certaines tumeurs (vessie, prostate, sein) et en dessous de 1 pour d’autres (par exemple sang et système lymphatique, ovaires, voies rénales), n’engendrant pas d’augmentation globale du risque de survenue de tumeur associé à la dapagliflozine. Le risque accru/diminué n’était statistiquement significatif dans aucun système d’organes. Compte tenu de l’absence de cas de tumeur dans les études non cliniques ainsi que le délai court entre la première exposition au médicament et le diagnostic des tumeurs, une relation causale est considérée comme peu probable. Puisque le déséquilibre numérique des tumeurs du sein, de la vessie et de la prostate doit être considéré avec attention, il sera plus amplement investigué dans les études post-commercialisation.

Population spécifique

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Chez les sujets de ≥ 65 ans, des effets indésirables liés à une atteinte ou insuffisance rénale ont été rapportés chez 7,7 % des sujets traités par la dapagliflozine et 3,8 % des sujets traités par placebo (voir rubrique 4.4). L’effet indésirable lié à la fonction rénale le plus fréquemment rapporté était l’élévation de la créatininémie. La majorité de ces effets ont été transitoires et réversibles. Chez les sujets de

≥ 65 ans, les effets indésirables liés à la déplétion volémique les plus fréquemment rapportés comme l’hypotension, ont été observés chez 1,7 % et 0,8 % des sujets traités par la dapagliflozine et par le placebo respectivement (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

L'élimination de la dapagliflozine par hémodialyse n'a pas été étudiée. La méthode la plus efficace d'élimination de la metformine et du lactate est l'hémodialyse.

Dapaglifozine

La dapagliflozine n’a pas montré de toxicité chez les sujets sains pour des doses orales uniques jusqu’à 500 mg (soit 50 fois la dose maximale recommandée chez l’homme). Ces sujets présentaient des taux de glucose détectables dans l’urine pendant une durée dose-dépendante (au moins 5 jours pour la dose de 500 mg), sans cas de déshydratation, d’hypotension ou de déséquilibre électrolytique et sans effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc. L’incidence d’hypoglycémie était similaire au placebo. Lors des études cliniques au cours desquelles des doses quotidiennes jusqu’à 100 mg (soit 10 fois la dose maximale recommandée chez l’homme) étaient administrées pendant 2 semaines à des sujets sains et à des patients diabétiques de type 2, l’incidence d’hypoglycémie était légèrement plus élevée qu’avec le placebo et n’était pas dose-dépendante. Le taux d’évènements indésirables incluant la déshydratation ou l’hypotension étaient comparable au placebo, et aucune modification dose-dépendante cliniquement significative n’a été observée pour les paramètres biologiques, incluant les électrolytes sériques et les biomarqueurs de la fonction rénale.

En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié doit être administré en fonction de l’état clinique du patient.

Metformine

Un surdosage important de metformine ou l'existence de risques concomitants peuvent provoquer une acidose lactique. L’acidose lactique constitue une urgence médicale et doit être traitée en milieu hospitalier.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicaments utilisés dans le traitement du diabète, associations de médicaments hypoglycémiants oraux, code ATC : A10BD15

Mécanisme d'action

Ebymect associe deux médicaments anti-hyperglycémiants ayant des mécanismes d'action complémentaires pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : la dapagliflozine, un inhibiteur du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2), et le chlorhydrate de metformine, un membre de la classe des biguanides.

Dapagliflozine

La dapagliflozine est un inhibiteur très puissant (Ki : 0,55 nM), sélectif et réversible du co-transporteur de sodium-glucose de type 2 (SGLT2).

Le SGLT2 est exprimé sélectivement dans le rein, sans expression détectée dans plus de 70 autres tissus incluant le foie, le muscle squelettique, le tissu adipeux, le sein, la vessie et le cerveau. Le SGLT2 est le principal transporteur chargé de la réabsorption du glucose du filtrat glomérulaire vers la circulation. La réabsorption du glucose filtré se poursuit malgré la présence d’hyperglycémie dans le diabète de type 2. La dapagliflozine améliore la glycémie à jeun et postprandiale en réduisant la réabsorption rénale du glucose et en favorisant ainsi son excrétion urinaire. Cette excrétion du glucose (effet glycosurique) est observée après la première dose, reste effective durant l’intervalle posologique de 24 heures et se poursuit pendant la durée du traitement. La quantité de glucose éliminée par le rein via ce mécanisme dépend de la glycémie et du TFG. La dapagliflozine n’affecte pas la production endogène normale du glucose en réponse à l’hypoglycémie. La dapagliflozine agit indépendamment de la sécrétion et de l’action de l’insuline. Une amélioration du modèle d’homéostasie pour l’évaluation de la fonction des cellules bêta (HOMA cellules bêta) a été observée dans les études cliniques avec la dapagliflozine.

L’excrétion urinaire du glucose (glycosurie) induite par la dapagliflozine est associée à une perte de calories et de poids. L’inhibition du co-transport du glucose et du sodium par la dapagliflozine est également associée à une légère diurèse ainsi qu’à une natriurèse transitoire.

La dapagliflozine n’inhibe pas d’autres transporteurs du glucose importants pour le transport du glucose dans les tissus périphériques et est > 1 400 fois plus sélective pour le SGLT2 que pour le SGLT1, le principal transporteur intestinal chargé de l’absorption du glucose.

Metformine

La metformine est un biguanide qui a des effets anti-hyperglycémiants, par diminution des glycémies basale et postprandiale. Elle ne stimule pas la sécrétion d'insuline et ne provoque donc pas d'hypoglycémie.

La metformine peut agir par trois mécanismes :

-en diminuant la synthèse hépatique de glucose par inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse ;

-en augmentant légèrement la sensibilité à l'insuline, ce qui favorise la captation périphérique du glucose et l'utilisation au niveau du muscle ;

-en retardant l'absorption intestinale du glucose.

La metformine stimule la synthèse intracellulaire du glycogène en agissant sur la glycogène-synthase. La metformine augmente la capacité de transport de certains types de transporteurs membranaires du glucose (GLUT-1 et GLUT-4).

Effets pharmacodynamiques

Dapagliflozine

Des augmentations de la quantité de glucose excrétée dans l’urine ont été observées chez les sujets sains et chez ceux atteints de diabète de type 2 suite à l’administration de la dapagliflozine. Près de 70 g de glucose ont été excrétés dans l’urine chaque jour (soit 280 kcal/jour) avec une dose quotidienne de 10 mg de la dapagliflozine administrée pendant 12 semaines à des sujets atteints de diabète de type 2. Des signes d’excrétion durable du glucose ont été constatés chez des sujets atteints de diabète de type 2 et ayant reçu 10 mg/jour de dapagliflozine pendant 2 ans.

Cette excrétion urinaire du glucose associée à la dapagliflozine entraîne également une diurèse osmotique ainsi qu’une augmentation du volume urinaire chez les sujets présentant un diabète de type 2. L’augmentation du volume urinaire chez les sujets atteints de diabète de type 2 traités par la dapagliflozine 10 mg était maintenue à 12 semaines et s’élevait à environ 375 mL/jour. L’augmentation du volume urinaire était associée à une augmentation légère et transitoire de l’excrétion urinaire du sodium, elle-même non liée à une modification des concentrations de sodium sériques.

L’excrétion urinaire de l’acide urique a également augmenté de manière transitoire (pendant 3 à

7 jours) et a été accompagnée d’une diminution durable de la concentration sérique d’acide urique. A 24 semaines, les diminutions des concentrations sériques d’acide urique étaient comprises entre -48,3 et -18,3 micromoles/l (de -0,87 à -0,33 mg/dl).

La pharmacodynamique de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour et de 10 mg de dapagliflozine une fois par jour a été comparée chez des sujets en bonne santé. L'inhibition à l’équilibre de la réabsorption rénale du glucose et le volume d'excrétion urinaire du glucose sur une période de

24 heures étaient identiques pour les deux posologies.

Metformine

Chez l’homme, indépendamment de son action sur la glycémie, la metformine a des effets bénéfiques sur le métabolisme des lipides. Cela a été démontré aux doses thérapeutiques dans des études cliniques contrôlées à moyen ou long terme : la metformine diminue les taux de cholestérol total, de LDL cholestérol et de triglycérides.

Dans les études cliniques, l’utilisation de la metformine a été associée soit à une stabilisation du poids corporel soit à une perte de poids modeste.

Efficacité et sécurité clinique

L'administration conjointe de dapagliflozine et de metformine a été étudiée chez les sujets atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlés sous metformine seule ou en association avec un inhibiteur DPP-4 (sitagliptine), un sulfamide hypoglycémiant ou l'insuline. Le traitement par dapagliflozine et metformine à toutes les doses a donné des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes du taux d’HbA1c et de glycémie à jeun par rapport au traitement par placebo et metformine. Ces effets glycémiques pertinents d'un point de vue clinique se sont poursuivis lors de la phase d'extension sur le long terme jusqu'à 104 semaines. Les diminutions du taux d’HbA1c ont été observées dans l'ensemble des sous-groupes incluant le sexe, l'âge, l'origine ethnique, la durée de la maladie et l'indice de masse corporelle initial (IMC). En outre, à la semaine 24, des améliorations cliniquement pertinentes et statistiquement significatives des variations moyennes par rapport au poids initial ont été constatées chez les sujets recevant un traitement combiné par dapagliflozine et metformine par rapport au groupe témoin. La perte de poids s'est maintenue lors de la phase d'extension sur le long terme jusqu'à 208 semaines. De plus, le traitement par la dapagliflozine deux fois par jour associé à la metformine s'est avéré efficace et sûr chez les sujets atteints de diabète de

type 2. Par ailleurs, deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines ont été conduites chez des patients présentant un diabète de type 2 et une hypertension insuffisamment contrôlés.

Contrôle glycémique

Lors d’une étude de non-infériorité contrôlée versus un comparateur actif de 52 semaines (avec des périodes d’extension de 52 semaines et de 104 semaines), la dapagliflozine 10 mg a été évalué en association à la metformine par rapport à un sulfamide hypoglycémiant (glipizide) en association à la metformine chez des sujets dont le contrôle glycémique est inadéquat (HbA1c > 6,5 % et ≤ 10 %). Les résultats ont mis en évidence une diminution moyenne de l’HbA1c entre le début de l’étude et la semaine 52 similaire à celle observée avec le glipizide, démontrant ainsi une non-infériorité

(Tableau 2). A la semaine 104, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c était respectivement de -0,32 % pour la dapagliflozine et de -0,14 % pour le glipizide. A la

semaine 208, la variation moyenne ajustée par rapport à la valeur initiale de l’HbA1c était respectivement de -0,10 % pour la dapagliflozine et de 0,20 % pour le glipizide Aux semaines 52, 104 et 208, le pourcentage de patients ayant développé au moins un évènement hypoglycémique s’est avéré significativement moins élevé dans le groupe traité par la dapagliflozine (3,5 %, 4,3 % et 5,0 % respectivement) que dans le groupe traité par le glipizide (40,8 %, 47,0 % et 50,0 % respectivement). La proportion de sujets restés dans l’étude aux semaines 104 et 208 était de 56,2 % et 39,7 % pour le groupe traité par la dapagliflozine et 50,0 % et 34,6 % pour le groupe traité par le glipizide.

Tableau 2. Résultats à la semaine 52 (LOCFa) d’une étude contrôlée versus produit actif comparant la dapagliflozine au glipizide en association à la metformine

 

Dapagliflozine

Glipizide

Paramètre

+ metformine

+ metformine

Nb

HbA1c (%)

 

 

Valeur initiale (moyenne)

7,69

7,74

Variation par rapport à la valeur initialec

-0,52

-0,52

Différence par rapport au glipizide + metforminec

0,00d

 

(IC 95 %)

(-0,11, 0,11)

 

Poids corporel (kg)

 

 

Valeur initiale (moyenne)

88,44

87,60

Variation par rapport à la valeur initialec

-3,22

1,44

Différence par rapport au glipizide + metforminec

-4,65*

 

(IC 95 %)

(-5,14, -4,17)

 

aMéthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat final

bPatients randomisés et traités avec les valeurs initiales et au moins 1 mesure d’efficacité en cours d’étude

cMoyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

dNon infériorité versus l’association glipizide + metformine

* Valeur p < 0,0001

L’utilisation de la dapagliflozine en association à la metformine seule, ou à la metformine en association à la sitagliptine, un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (en complément ou non d’un hypoglycémiant oral, incluant la metformine) a entraîné des diminutions statistiquement significatives de l’HbA1c à 24 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ; Tableaux 3, 4 et 5). La dapagliflozine 5 mg deux fois par jour a entraîné une baisse statistiquement significative du taux d’HbA1c à 16 semaines par rapport aux sujets recevant le placebo (p < 0,0001 ; Tableau 3).

Les diminutions de l’HbA1c constatées à la semaine 24 ont été maintenues dans les études en association. Pour l’étude en association à la metformine, les diminutions de l’HbA1c ont été maintenues jusqu’à la semaine 102 (les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient respectivement de -0.78% et 0.02%) A la semaine 48, pour la metformine en association à la sitagliptine, les variations moyennes ajustées par rapport à la valeur initiale pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo étaient de –0,44 % et 0,15 %

respectivement. A la semaine 104 pour l’insuline (associée ou non à d’autres hypoglycémiants oraux), les variations moyennes ajustées de l’Hb1Ac par rapport à la valeur initiale étaient diminuées

de -0,71 % et -0,06 %, respectivement, pour la dapagliflozine 10 mg et le placebo. Aux semaines 48 et 104, la dose d’insuline est restée stable par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la dapagliflozine 10 mg à une dose moyenne de 76 UI/jour. Dans le groupe placebo, il y a eu une augmentation de 10,5 UI/jour et 18,3 UI/jour par rapport à la valeur initiale (dose moyenne de 84 et de 92 UI/jour), respectivement, aux semaines 48 et 104. La proportion de sujets restés dans l’étude à la semaine 104 était de 72,4 % pour le groupe traité par la dapagliflozine 10 mg et 54,8 % pour le groupe placebo.

Lors d'une analyse distincte de sujets sous insuline et metformine, des diminutions similaires du taux d’HbA1c à celles constatées chez la population totale participant à l'étude ont été observées chez les sujets traités par la dapagliflozine associée à de l'insuline et à la metformine. A la semaine 24, la variation du taux d’HbA1c par rapport à la valeur initiale chez les sujets traités par la dapagliflozine et l’insuline associées à la metformine était de -0,93 %.

Tableau 3. Résultats des études contrôlées versus placebo (LOCFa) jusqu'à 24 semaines de dapagliflozine administrée en complément de la metformine ou de metformine et de sitagliptine

 

 

Traitement combiné en complément de

 

 

Metformine1

Metformine1, b

Metformine1 + Sitagliptine2

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozine

Placebo

Dapagliflozine

Placebo

Dapagliflozine

Placebo

 

10 mg une fois

Une fois

5 mg deux fois

Deux

10 mg une fois

Une fois

 

par jour

par jour

par jour

fois par

par jour

par jour

Nc

 

 

 

jour

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

Valeur initiale

 

 

 

 

 

 

(moyenne)

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

Variation par

 

 

 

 

 

 

rapport à la

 

 

 

 

 

 

valeur initialed

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

Différence par

 

 

 

 

 

 

rapport au

 

 

 

 

 

 

placebod

-0,54*

 

-0,35*

 

0,40*

 

(IC de 95 %)

(-0,74, -0,34)

 

(-0,52, -0,18)

 

(-0,58, -0,23)

 

Sujets (%)

 

 

 

 

 

 

atteignant un

 

 

 

 

 

 

taux de

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

Ajustement sur

40,6**

 

38,2**

 

 

 

la valeur initiale

25,9

21,4

 

 

 

 

 

(N=90)

(N=87)

 

 

Poids (kg)

 

 

 

 

 

 

Valeur initiale

 

 

 

 

 

 

(moyenne)

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

Variation par

 

 

 

 

 

 

rapport à la

 

 

 

 

 

 

valeur initialed

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

Différence par

 

 

 

 

 

 

rapport au

 

 

 

 

 

 

placebod

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

(IC de 95 %)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,52, -1,24)

 

(-2,61, -1,13)

 

1Metformine ≥ 1 500 mg/jour ; 2Sitagliptine 100 mg/jour

aMéthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat final (avant intervention si les sujets ont nécessité une intervention)

bÉtude de 16 semaines contrôlée versus placebo

cL'ensemble des sujets randomisés ayant pris au moins une dose du médicament de l’étude en double aveugle pendant la période à court terme

dMoyenne des moindres carrés ajustée par rapport à la valeur initiale

*Valeur p < 0,0001 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral **Valeur p < 0,05 par rapport au placebo + médicament hypoglycémiant oral

***Le pourcentage de variation du poids a été analysé en tant que principal critère d'évaluation secondaire (p < 0,0001) ; la variation absolue du poids (en kg) a été analysée avec une valeur p nominale (p < 0,0001).

Tableau 4. Résultats d’une étude contrôlée versus placebo de 24 semaines portant sur la dapagliflozine en association à la metformine et à un sulfamide hypoglycémiant

 

Association thérapeutique

 

 

Sulfamides hypoglycémiants

 

 

+ Metformine1

 

 

Dapagliflozine

Placebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

8,08

8,24

Valeur initiale (moyenne)

Variation par rapport à la

-0,86

 

valeur initialec

-0,17

Différence par rapport au

−0,69*

 

placeboc

 

(IC 95 %)

(−0,89, −0,49)

 

Patients (%) atteignant :

 

 

HbA1c < 7 %

31,8*

 

Données ajustées sur la

11,1

valeur initiale

 

 

Poids corporel (kg)

 

 

Valeur initiale (moyenne)

88,57

90,07

Variation par rapport à la

 

 

valeur initialec

-2,65

-0,58

Différence par rapport au

 

 

placeboc

−2,07*

 

(IC 95 %)

(−2,79, −1,35)

 

1Metformine (formulation immédiate ou à libération prolongée) ≥1500 mg/jour plus un sulfamide hypoglycémiant à la dose maximale tolérée, qui doit être au moins la moitié de la dose maximale, reçus pendant au moins 8 semaines avant l’inclusion.

aPatients randomisés et traités avec une valeur initiale et avec au moins une valeur ultérieure de mesure d’efficacité. bHbA1c analysée avec la méthode LRM (analyse longitudinale de mesures répétées)

cMoyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale

*p-value < 0.0001 versus placebo + médicaments hypoglycémiants oraux

Tableau 5. Résultats à la semaine 24 (LOCFa) d’une étude contrôlée versus placebo portant sur la dapagliflozine associée à l’insuline (seule ou avec un hypoglycémiant oral, y compris la metformine)

 

Dapagliflozine 10 mg

 

 

+ Insuline

Placebo

 

± hypoglycémiants

+ Insuline

Paramètre

oraux2

± hypoglycémiants oraux2

Nb

HbA1c (%)

8,58

8,46

Valeur initiale (moyenne)

Variation par rapport à la valeur

-0,90

-0,30

initialec

Différence par rapport au placeboc

-0,60*

 

(IC 95 %)

(-0,74, -0,45)

 

Poids corporel (kg)

94,63

94,21

Valeur initiale (moyenne)

Variation par rapport à la valeur

-1,67

0,02

initialec

Différence par rapport au placeboc

-1,68*

 

(IC 95 %)

(-2,19, -1,18)

 

Dose quotidienne moyenne

 

 

d’insuline (UI)1

77,96

73,96

Valeur initiale (moyenne)

Variation par rapport à la valeur

-1,16

5,08

initialec

Différence par rapport au placeboc

-6,23*

 

(IC 95 %)

(-8,84, -3,63)

 

Sujets avec une dose quotidienne

 

 

moyenne d’insuline réduite d’au

19,7**

11,0

moins 10 % (%)

aMéthode LOCF (Last Observation Carried Forward) : méthode selon laquelle la dernière observation est considérée comme le résultat (avant ou le jour de la première augmentation de la dose d’insuline, le cas échéant)

bTous les patients randomisés ayant pris au moins une dose du médicament de l’étude en double aveugle

pendant la période à court terme

c Moyenne des moindres carrés ajustée sur la valeur initiale et présence d’un hypoglycémiant oral

*Valeur p < 0,0001 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral

**Valeur p < 0,05 versus placebo + insuline ± hypoglycémiant oral

1Augmentation de la dose d’insuline (dont insuline à action rapide, à action intermédiaire et basale) autorisée uniquement chez les sujets répondant à des critères de glycémie à jeun (GAJ) prédéfinis

2Cinquante pour cent des sujets étaient traités exclusivement par de l’insuline au début de l’étude ; 50 % prenaient 1 ou 2 hypoglycémiants oraux en plus de l’insuline : dans ce dernier groupe, 80 % étaient sous metformine seule, 12 % recevaient une thérapie associant de la metformine et un sulfamide hypoglycémiant, et le reste des patients était traité par d’autres hypoglycémiants oraux.

Association thérapeutique avec l’exénatide à libération prolongée

Dans une étude contrôlée, versus comparateur actif de 28 semaines en double aveugle, l’association de dapagliflozine et d’exénatide à libération prolongée (un agoniste des récepteurs du GLP1) a été comparée à la dapagliflozine seule et à l’exénatide à libération prolongée seule chez des sujets présentant une glycémie insuffisamment contrôlée par de la metformine seule (HbA1c ≥ 8 % and

≤ 12 %). Tous les groupes de traitement ont obtenu une diminution de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale. Le groupe de traitement dapagliflozine 10 mg et exénatide à libération prolongée a présenté des réductions supérieures de l’HbA1c en comparaison à la valeur initiale par rapport à la dapagliflozine seule ou à l’exénatide à libération prolongée seule (Tableau 6).

Tableau 6. Résultats d’un essai de 28 semaines comparant l’association de dapagliflozine et d’exénatide à libération prolongée à la dapagliflozine seule et à l’exénatide à libération prolongée seule, en association à la metformine (patients en intention de traiter).

 

Dapagliflozine 10 mg

Dapagliflozine

Exénatide à

 

QD

10 mg QD

libération

 

+

+

prolongée 2 mg

 

Exénatide à

Placebo QW

QW

 

+

 

libération prolongée

 

Paramètre

2 mg QW

 

Placebo QD

N

HbA1c (%)

 

 

 

A l’inclusion (moyenne)

9,29

9,25

9,26

Variation depuis l’inclusiona

-1,98

-1,39

-1,60

Moyenne de la différence de

 

-0,59*

-0,38**

variation depuis l’inclusion

 

entre l’association et le

 

(-0,84; -0,34)

(-0,63; -0,13)

produit actif seul (95 % IC)

 

 

 

Patients (%) ayant atteint

44,7

19,1

26,9

un taux d’HbA1c 7 %

 

 

 

Poids corporel (kg)

 

 

 

A l’inclusion (moyenne)

92,13

90,87

89,12

Variation depuis l’inclusiona

-3,55

-2,22

-1,56

Moyenne de la différence de

 

 

 

variation depuis l’inclusion

 

-1,33*

-2,00*

entre l’association et le

 

(-2,12; -0,55)

(-2,79; -1,20)

produit actif seul (95 % IC)

 

 

 

QW= une fois par semaine, QD= une fois par jour, SE = erreur standard, CI= intervalle de confiance, N=nombre

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "A10BD15"

  • Xigduo - A10BD15

de patients.

a La moyenne ajustée des moindres carrés et la différence entre les différents groupes de traitement de la variation entre les valeurs à l’inclusion et la semaine 28 ont été modellisées en utilisant un modèle mixte à mesures répétées (MMMR) incluant comme facteurs fixes le traitement, la région, la catégorie de l’HbA1c à l’inclusion (< 9,0 % or ≥ 9,0 %), la semaine, et le traitement par semaine et la valeur à l’inclusion en tant que co-variante.

*p < 0.001, **p < 0.01.

Les valeurs de P-values sont toutes des valeurs de p ajustées pour des mesures multiples.

Les analyses excluent les mesures post traitement et après arrêt prématuré de la prise des produits à l’étude.

Glycémie à jeun

Le traitement par la dapagliflozine en association avec la metformine seule (dapagliflozine 10 mg une fois/jour ou dapagliflozine 5 mg 2 fois/jour) ou la metformine plus la sitagliptine, un sulfamide hypoglycémiant ou l’insuline a entraîné une réduction statistiquement significative de la glycémie à jeun (-1,90 à -1,20 mmol/l [-34,2 à -21,7 mg/dl]) par rapport au placebo (-0,58 à 0,18 mmol/l [-10,4 à 3,3 mg/dl]) à la semaine 16 (5 mg 2 fois/jour) ou à la semaine 24. Cet effet a été observé à la semaine 1 du traitement et s’est maintenu dans les études prolongées jusqu’à la semaine 104.

Le traitement par l’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a entraîné des réductions plus importantes de la glycémie à jeun à la semaine 28 : -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), en comparaison à -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pour la dapagliflozine seule (p < 0,001) et à -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pour l’exénatide seule (p < 0,001).

Glycémie postprandiale

Le traitement par la dapagliflozine 10 mg en association à la sitagliptine avec metformine a entraîné des diminutions de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 24 qui ont été maintenues jusqu’à la semaine 48.

L’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a conduit à des réductions significativement plus importantes de la glycémie postprandiale à 2 heures à la semaine 28 en comparaison à chaque substance seule.

Poids corporel

La dapagliflozine en association à la metformine seule ou à la metformine plus la sitagliptine, un sulfamide hypoglycémiant ou à l’insuline (avec ou sans ajout de médicaments oraux abaissant la glycémie, y compris la metformine) a entraîné une réduction statistiquement significative du poids corporel à 24 semaines (p < 0,0001, tableaux 3, 4 et 5). Ces effets ont été maintenus lors des essais à long terme. A la semaine 48, la différence entre la dapagliflozine en association à la metformine plus la sitagliptine comparée au placebo était de –2,07 kg. A la semaine 102, la différence entre la dapagliflozine et le placebo, associée à la metformine ou associée à l’insuline, était, respectivement, de –2,14 et –2,88 kg.

Dans une étude contrôlée de non-infériorité en association à la metformine versus un comparateur actif, la dapagliflozine a entraîné comparativement au glipizide un changement statistiquement significatif du poids corporel de –4,65 kg à 52 semaines (p < 0,0001, tableau 2) qui était maintenue à 104 et

208 semaines (–5,06 kg et –4,38 kg respectivement).

L’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a démontré une réduction significativement plus importante du poids en comparaison à chaque substance seule (Tableau 6).

Une étude de 24 semaines chez 182 patients diabétiques utilisant l’absorptiométrie à rayons X double énergie (DXA) a évalué la composition corporelle sous dapagliflozine 10 mg associée à la metformine versus l’association placebo et metformine. Cette étude a montré des réductions du poids corporel et de la masse grasse mesurée par DXA plutôt qu’une perte de tissu maigre ou qu’une perte hydrique sous dapagliflozine. Le traitement par dapagliflozine 10 mg et metformine a révélé une diminution numérique du tissu adipeux viscéral versus le traitement par placebo et metformine lors d’une sous-étude d’imagerie par résonance magnétique.

Pression artérielle

Dans une analyse poolée prédéfinie de 13 études contrôlées versus placebo, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a entraîné une variation de la pression artérielle systolique de -3,7 mmHg et de la pression artérielle diastolique de -1,8 mmHg par rapport aux valeurs initiales, versus -0,5 mmHg pour la pression artérielle systolique et -0,5 mmHg pour la pression artérielle diastolique dans le groupe placebo à la semaine 24. Des diminutions similaires ont été observées jusqu’à 104 semaines.

Le traitement avec l’association de dapagliflozine 10 mg et d’exénatide à libération prolongée a conduit à la semaine 28 à une diminution significativement plus importante (-4,3 mmHg) de la pression artérielle systolique comparée à celle avec la dapagliflozine seule (-1,8 mmHg, p < 0,05) ou à celle avec l’exénatide à libération prolongée seule (-1,2±0,8 mmHg, p < 0,01).

Dans deux études contrôlées versus placebo de 12 semaines, un total de 1 062 patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés et hypertendus (malgré la prise d’un traitement antérieur régulier par inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ou par antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA-II) dans une étude et par IEC ou par ARA-II associé à un traitement antihypertenseur additionnel dans l’autre étude) ont été traités par 10 mg de dapagliflozine ou par placebo. Pour les 2 études, à la semaine 12, la dapagliflozine 10 mg associée au traitement antidiabétique habituel a entraîné une amélioration de l’HbA1c et une diminution de la pression artérielle systolique, corrigée par rapport à la diminution due à la prise d’un placebo, respectivement de 3,1 et 4,3 mmHg en moyenne.

Tolérance cardiovasculaire

Une méta-analyse des événements cardiovasculaires dans le programme de développement clinique a été réalisée. Dans le programme de développement clinique, 34,4 % des sujets présentaient des antécédents de maladies cardiovasculaires (à l’exclusion de l’hypertension) en début d’étude et 67,9 % avaient une hypertension. Les épisodes cardiovasculaires ont été évalués par un comité indépendant. Le critère d’évaluation principal était le délai d’apparition du premier des événements suivants : décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde (IM) ou hospitalisation pour angor instable. Les premiers épisodes de ces évènements sont survenus à un taux de 1,62 % par patient-année chez les sujets traités par la dapagliflozine et de 2,06 % par patient-année chez les sujets ayant reçu le comparateur. Le risque relatif entre la dapagliflozine et le comparateur était de 0,79 (intervalle de confiance [IC] 95 % : 0,58 ; 1,07), indiquant que dans cette analyse la dapagliflozine n’est pas associé à une augmentation du risque cardiovasculaire chez les patients atteints de diabète de type 2. Les décès cardiovasculaires, IM et AVC ont été observés avec un risque relatif de 0,77 (95 % IC : 0,54, 1,10).

Patients présentant un taux d’HbA1c initial ≥ 9 %

Dans une analyse prédéterminée de sujets présentant un taux d’HbA1c initial ≥ 9,0 %, le traitement par la dapagliflozine 10 mg a permis d'obtenir une diminution statistiquement significative du taux d’HbA1c à la semaine 24 lorsque celui-ci était administré en complément de la metformine (ajustement de la variation moyenne par rapport à la valeur initiale : -1,32 % et -0,53 % pour la dapagliflozine et le placebo, respectivement).

Metformine

L'étude prospective randomisée (UKPDS) a démontré le bénéfice à long terme d'un contrôle glycémique intensif chez les patients diabétiques de type 2. L'analyse des résultats chez les patients en surpoids traités par la metformine après échec du régime alimentaire seul a montré :

une réduction significative du risque absolu de toutes les complications liées au diabète dans le groupe metformine (29,8 événements pour 1000 années-patients) par rapport au régime alimentaire seul (43,3 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0023) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants et insuline (40,1 événements pour 1000 années-patients) (p = 0,0034) ;

une réduction significative du risque absolu de mortalité liée au diabète : metformine : 7,5 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 12,7 événements pour

1000 années-patients (p = 0,017) ;

une réduction significative du risque absolu de mortalité globale : metformine : 13,5 événements pour 1000 années-patients, par rapport au régime seul : 20,6 événements pour

1000 années-patients (p = 0,011) et par rapport aux groupes combinés recevant une monothérapie par sulfamides hypoglycémiants et insuline : 18,9 événements pour 1000 années-patients (p = 0,021) ;

une réduction significative du risque absolu d'infarctus du myocarde : metformine : 11 événements pour 1000 années-patients, régime seul : 18 événements pour

1000 années-patients (p= 0,01).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Ebymect dans le traitement du diabète de type 2 dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Les comprimés combinés d’Ebymect sont considérés comme bioéquivalents à l'administration conjointe de doses correspondantes de dapagliflozine et de chlorhydrate de metformine administrées ensemble sous la forme de comprimés distincts.

La pharmacocinétique de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour et de 10 mg de dapagliflozine une fois par jour a été comparée chez des sujets en bonne santé. L'administration de 5 mg de dapagliflozine deux fois par jour a donné des expositions globales (ASCss) similaires sur une durée de 24 heures au

10 mg de dapagliflozine administré une fois par jour. Comme prévu, la dapagliflozine 5 mg administrée deux fois par jour, par rapport aux 10 mg de dapagliflozine une fois par jour, donnait des concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine plus basses (Cmax) et des concentrations plasmatiques minimales de dapagliflozine plus élevées (Cmin).

Interaction alimentaire

L'administration de ce médicament chez des volontaires en bonne santé après un repas à forte teneur lipidique a démontré la même exposition pour la dapagliflozine et la metformine qu'à jeun. Le repas a provoqué un retard de 1 à 2 heures du pic de concentration et une diminution de la concentration plasmatique maximale de 29 % de dapagliflozine et de 17 % de metformine. Ces variations ne sont pas considérées comme étant significatives d'un point de vue clinique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée au sein de la population pédiatrique.

Les affirmations suivantes reflètent les propriétés pharmacocinétiques de chaque substance active de ce médicament.

Dapagliflozine

Absorption

La dapagliflozine était rapidement bien absorbée après administration orale. Les concentrations plasmatiques maximales de dapagliflozine (Cmax) étaient généralement atteintes dans les 2 heures suivant la prise à jeun. Les moyennes géométriques des valeurs Cmax et ASCτ à l’état d’équilibre avec une dose quotidienne de 10 mg de dapagliflozine ont été respectivement de 158 ng/mL et 628 ng/h/mL. La biodisponibilité orale absolue de la dapagliflozine après administration d’une dose de 10 mg est de 78 %.

Distribution

La dapagliflozine est liée à environ 91 % aux protéines. La liaison protéique n’a pas été modifiée dans diverses conditions pathologiques (par exemple, insuffisance rénale ou hépatique). Le volume moyen de distribution de la dapagliflozine à l’état d’équilibre était de 118 litres.

Biotransformation

La dapagliflozine est largement métabolisée, principalement sous forme de 3-O-glucuronide de dapagliflozine, un métabolite inactif. Le 3-O-glucuronide de dapagliflozine ou les autres métabolites ne contribuent pas aux effets hypoglycémiants. La formation du 3-O-glucuronide de dapagliflozine est médiée par l’UGT1A9, une enzyme présente dans le foie et les reins. Le métabolisme médié par le CYP était considéré comme une voie de clairance mineure chez l’homme.

Elimination

La demi-vie plasmatique terminale moyenne (t1/2) de la dapagliflozine est de 12,9 heures après la prise par voie orale d’une seule dose de dapagliflozine 10 mg chez les sujets sains. La clairance systémique totale moyenne de dapagliflozine administrée par voie intraveineuse était de 207 mL/min. La dapagliflozine et les métabolites associés sont principalement éliminés via l’excrétion urinaire, avec moins de 2 % de dapagliflozine sous sa forme inchangée. Après administration d’une dose de 50 mg de [14C]-dapagliflozine, 96 % ont été retrouvés, 75 % dans l’urine et 21 % dans les selles. Dans les selles, 15 % environ de la dose est éliminée sous forme de molécule initiale.

Linéarité

L’exposition à la dapagliflozine augmente proportionnellement à la dose allant de 0,1 à 500 mg. Des administrations quotidiennes répétées jusqu’à 24 semaines n’ont pas modifié sa pharmacocinétique dans le temps.

Populations spécifiques Insuffisance rénale

A l’état d’équilibre (dose quotidienne unique de 20 mg de la dapagliflozine pendant 7 jours), les sujets atteints d’un diabète de type 2 et d’une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (déterminée par

la clairance plasmatique du iohexol) présentaient une exposition systémique moyenne à la dapagliflozine supérieure de 32 %, 60 % et 87 %, respectivement, à celle des diabétiques de type 2 ayant une fonction rénale normale. L’excrétion urinaire du glucose à 24 heures à l’état d’équilibre dépendait fortement de la fonction rénale. Les sujets atteints d’un diabète de type 2 et présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère ont ainsi respectivement éliminé 85, 52, 18 et 11 g de glucose/jour. L’impact de l’hémodialyse sur l’exposition à la dapagliflozine n’est pas connu.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée, (classe Child-Pugh A et B), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient respectivement supérieures de 12 % et 36 %,

àcelles des témoins appariés sains. Ces différences n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe Child-Pugh C), les valeurs Cmax et ASC moyennes de la dapagliflozine étaient supérieures de 40 % et 67 %, respectivement,

àcelles des témoins sains.

Sujets âgés (≥ 65 ans)

Aucune augmentation cliniquement significative de l’exposition en fonction de l’âge seul n’a été mise en évidence chez les patients jusqu’à 70 ans. Toutefois, une exposition accrue due à la détérioration de la fonction rénale liée à l’âge peut être attendue. Il n’existe pas de données suffisantes pour conclure sur l’exposition des patients de plus de 70 ans.

Sexe

L’ASCee moyenne de la dapagliflozine chez les femmes est estimée supérieure de 22 % environ à celle des hommes.

Origine ethnique

Aucune différence cliniquement significative n’a été observée entre les patients d’origine caucasienne, d’origine afro-américaine et d’origine asiatique en matière d’exposition systémique.

Poids corporel

L’exposition à la dapagliflozine était diminuée par la prise de poids. En conséquence, les patients de faible poids peuvent avoir une exposition plus ou moins augmentée et les patients avec un poids élevé peuvent avoir une exposition plus ou moins diminuée. Toutefois, les différences d’exposition n’ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique dans la population pédiatrique n’a pas été étudiée.

Metformine

Absorption

Après administration d'une dose orale de metformine, le Tmax est atteint en 2,5 heures. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de 500 mg ou de 850 mg de metformine est d'environ 50 % à 60 % chez des sujets sains. Après administration d'une dose orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces était de 20 % à 30 %.

Après administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. La pharmacocinétique de l'absorption de la metformine semble être non linéaire. Aux doses et schémas posologiques habituels, les concentrations plasmatiques à l’équilibre sont atteintes dans un délai de 24 à 48 heures et elles sont généralement inférieures à 1 μg/mL. Dans les études cliniques contrôlées,

les concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de metformine n'ont pas excédé 5 µg/mL, même aux posologies maximales.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et se produit à peu près au même moment. Les

érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution (Vd) moyen est compris entre 63 et 276 litres.

Biotransformation

La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'homme.

Elimination

La clairance rénale de la metformine est > 400 mL/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. Après administration d'une dose orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 heures.

Populations spéciales Insuffisance rénale

Chez les patients souffrant d'une réduction de la fonction rénale (selon la clairance mesurée de la créatinine), la demi-vie plasmatique et sanguine de la metformine est prolongée et la clairance rénale diminue proportionnellement à la diminution de la clairance de la créatinine, entraînant ainsi une hausse du taux de metformine dans le plasma.

5.3Données de sécurité préclinique

Administration conjointe de la dapagliflozine et de la metformine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les affirmations suivantes reflètent les données de sécurité préclinique de chaque substance active d’Ebymect.

Dapagliflozine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n’ont évélé aucun risque particulier pour l’homme. La dapagliflozine n’a pas induit de tumeurs que ce soit chez les souris ou les rats à chacune des doses évaluées lors des études de carcinogénicité d’une durée de deux ans.

Toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement

L’administration directe de dapagliflozine à de jeunes rats en période de sevrage et l’exposition indirecte en fin de gestation (périodes correspondant aux deuxième et troisième trimestres de grossesse en matière de maturation rénale humaine) et pendant l’allaitement sont chacune associées à une incidence et/ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes et tubulaires chez la descendance.

Dans une étude de toxicité juvénile, de jeunes rats ont fait l’objet d’une administration directe de dapagliflozine entre le jour postnatal 21 et le jour postnatal 90. Des dilatations rénales pelviennes et tubulaires ont été rapportées à tous les niveaux de dose. L’exposition des petits à la plus faible dose testée était ≥ 15 fois la dose maximale recommandée chez l’homme. Ces résultats étaient associés à une augmentation dose-dépendante du poids des reins et à une hypertrophie macroscopique des reins observée à toutes les doses. Les dilatations rénales pelviennes et tubulaires constatées chez les jeunes animaux n’ont pas été totalement réversibles au cours de la période de récupération d’environ 1 mois.

Lors d’une étude distincte du développement pré et postnatal, des rates ont été traitées à compter du jour 6 de gestation jusqu’au jour postnatal 21. Il en résulte que les petits ont été exposés indirectement in utero et tout au long de l’allaitement. (Une étude satellite a été menée pour évaluer l’exposition à la dapagliflozine dans le lait et chez les petits). Une incidence ou une sévérité accrue des dilatations rénales pelviennes chez les descendants adultes des mères traitées a été observée, mais uniquement à la plus forte dose testée (les expositions correspondantes des mères et des petits à la dapagliflozine étaient, respectivement, 1 415 fois et 137 fois supérieures aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme). La toxicité additionnelle pour les fonctions de développement était

limitée à une perte de poids dose-dépendante chez les petits et n’a été observée qu’à des

doses ≥ 15 mg/kg/jour. Elle était associée à une exposition ≥ 29 fois, par rapport aux valeurs obtenues à la dose maximale recommandée chez l’homme. La toxicité maternelle était uniquement évidente à la plus forte dose testée et se limitait à des pertes de poids et d’appétit temporaires. La dose sans effet nocif observé (NOEL) concernant la toxicité pour les fonctions de développement, autrement dit la plus faible dose testée, était associée à une exposition maternelle systémique environ 19 fois supérieure à la valeur obtenue à la dose maximale recommandée chez l’homme.

Lors d’études complémentaires portant sur le développement embryo-fœtal chez les rats et les lapins, la dapagliflozine a été administrée selon des intervalles coïncidant avec les phases majeures de l’organogénèse de chacune des espèces. Aucune des doses testées n’a induit de toxicité maternelle ou sur le développement chez les lapins. La plus forte dose testée était associée à une exposition systémique environ 1 191 fois supérieure à la dose maximale recommandée chez l’homme. Chez les rats, la dapagliflozine ne s’est révélée ni embryolétale ni tératogène à des expositions jusqu’à

1 441 fois supérieures à la dose maximale recommandée chez l’homme.

Metformine

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et des fonctions de reproduction et de développement, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Hydroxypropylcellulose (E463)

Cellulose microcristalline (E460(i))

Stéarate de magnésium (E470b)

Glycolate d'amidon sodique de type A

Pelliculage :

Ebymect 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talc (E553b)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés

Alcool polyvinylique (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talc (E553b)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette PVC/PCTFE/Alu.

Conditionnements :

14, 28, 56 et 60 comprimés pelliculés dans des plaquettes non pré-découpées. 60 x 1 comprimés pelliculés dans des plaquettes unitaires pré-découpées.

Conditionnement multiple de 196 (2 conditionnements de 98) comprimés pelliculés dans des plaquettes non pré-découpées.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Ebymect 5 mg/850 mg, comprimés pelliculés EU/1/15/1051/001 5 mg/850 mg 14 comprimés EU/1/15/1051/002 5 mg/850 mg 28 comprimés EU/1/15/1051/003 5 mg/850 mg 56 comprimés EU/1/15/1051/004 5 mg/850 mg 60 comprimés EU/1/15/1051/005 5 mg/850 mg 60 x 1 comprimé (unidose)

EU/1/15/1051/006 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) comprimés (conditionnement multiple)

Ebymect 5 mg/1000 mg, comprimés pelliculés EU/1/15/1051/007 5 mg/1000 mg 14 comprimés EU/1/15/1051/008 5 mg/1000 mg 28 comprimés EU/1/15/1051/009 5 mg/1000 mg 56 comprimés EU/1/15/1051/010 5 mg/1000 mg 60 comprimés EU/1/15/1051/011 5 mg/1000 mg 60 x 1 comprimé (unidose)

EU/1/15/1051/012 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) comprimés (conditionnement multiple)

9. DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

16 novembre 2015

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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