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Efavirenz Teva (efavirenz) – Résumé des caractéristiques du produit - J05AG03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentEfavirenz Teva
Code ATCJ05AG03
Substanceefavirenz
FabricantTeva B.V.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Efavirenz Teva 600 mg, comprimés pelliculés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 600 mg d’éfavirenz.

Excipients à effet notoire

Chaque comprimé contient 9,98 mg de lactose (sous forme monohydratée).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé jaune, en forme de gélule, gravé « Teva » sur une face et « 7541 » sur l’autre.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

L'éfavirenz est indiqué en association avec d’autres antirétroviraux dans le traitement de l'infection par le virus-1 de l'immunodéficience humaine (VIH-1) chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 3 ans et plus.

L'éfavirenz n’a pas été suffisamment étudié chez les patients à un stade avancé de la maladie VIH, notamment chez les patients dont les taux de CD4 sont < 50 cellules/mm3 ou dont les traitements antérieurs à base d’inhibiteurs de protéases (IP) ont échoué. Bien qu’aucune résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP n’ait été documentée, on ne dispose pas actuellement de données suffisantes sur l'efficacité des associations thérapeutiques comportant un IP utilisé après l'échec des traitements incluant l'éfavirenz.

Pour obtenir un résumé des informations cliniques et pharmacodynamiques, voir rubrique 5.1.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Posologie

L'éfavirenz doit être pris en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 4.5).

Afin d’améliorer la tolérance des effets indésirables affectant le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir rubrique 4.8).

Adultes et adolescents de plus de 40 kg

La posologie recommandée d'éfavirenz associé à des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) avec ou sans IP (voir rubrique 4.5), est de 600 mg par voie orale en une seule prise quotidienne.

Les comprimés pelliculés d'éfavirenz ne conviennent pas aux enfants pesant moins de 40 kg. L'éfavirenz est disponible pour ces patients sous forme de gélules.

Ajustement posologique

Si l'éfavirenz est co-administré avec le voriconazole, la dose d’entretien du voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être réduite de 50 %, soit 300 mg une fois par jour. En cas d’arrêt du traitement avec le voriconazole, la dose initiale d’éfavirenz doit être restaurée (voir rubrique 4.5).

Si l'éfavirenz est co-administré avec la rifampicine aux patients pesant 50 kg ou plus, une augmentation de la dose d'éfavirenz à 800 mg/jour peut être envisagée (voir rubrique 4.5).

Populations particulières

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir qu’un impact minimal sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une pathologie hépatique légère peuvent être traités à la posologie habituellement recommandée d’éfavirenz. On devra suivre avec attention les effets indésirables dose- dépendants de ces patients, notamment ceux affectant le système nerveux (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Mode d’administration

Il est recommandé de prendre l’éfavirenz à jeun. Une augmentation des concentrations d’éfavirenz observée suite à l'administration de l’éfavirenz avec de la nourriture peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubriques 4.4 et 5.2).

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C) (voir rubrique 5.2).

Co-administration avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l'ergotamine, la dihydroergotamine, l'ergonovine et la méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur le CYP3A4, l'éfavirenz étant susceptible d’inhiber leur métabolisme et d’engendrer des effets indésirables potentiellement dangereux, voire mortels [par exemple : troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire] (voir rubrique 4.5).

Préparations à base de plantes contenant du millepertuis (hypericum perforatum) en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de la réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’éfavirenz ne doit pas être utilisé en monothérapie dans le traitement de l'infection à VIH, ni ajouté seul à un traitement ayant échoué. Des souches virales résistantes apparaissent rapidement lorsque l'éfavirenz est administré en monothérapie. Le choix du/des nouveau(x) agent(s) antirétroviral/ antirétroviraux à utiliser en association avec l'éfavirenz doit tenir compte des possibilités de résistance croisée (voir rubrique 5.1).

La co-administration d’éfavirenz avec l'association médicamenteuse fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil, n’est pas recommandée, à moins d'être justifiée par un ajustement posologique (par exemple avec la rifampicine).

L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Lorsque des médicaments sont prescrits en association avec l'éfavirenz, les médecins doivent consulter les résumés des caractéristiques des produits concernés.

Bien qu’il ait été démontré que l’efficacité virologique d’un traitement antirétroviral réduit sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Dans une association thérapeutique, si l’un des médicaments antirétroviraux cesse d’être administré en raison d’une suspicion d’intolérance, il convient d’envisager sérieusement l'interruption simultanée de tous les autres antirétroviraux pris par le patient. Les médicaments antirétroviraux doivent être repris en même temps lorsque les problèmes d’intolérance ont été résolus. Une monothérapie intermittente, ainsi que la réintroduction séquentielle des agents antirétroviraux, ne sont pas recommandées car elles augmentent les risques de sélection d’un virus résistant.

Eruptions cutanées

Au cours des études cliniques avec l'éfavirenz, des éruptions cutanées bénignes à modérées ont été signalées, cédant généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d’améliorer la tolérance et d’accélérer la guérison de ces manifestations. Des éruptions cutanées sévères accompagnées de phlyctènes, de desquamation ou d’ulcérations ont été signalées chez moins de 1 % des patients traités par l'éfavirenz. L'incidence des érythèmes polymorphes ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ. Le traitement par l'éfavirenz doit être interrompu chez les patients présentant une éruption cutanée sévère accompagnée de phlyctènes, de desquamation, de lésions muqueuses ou de fièvre. En cas d’interruption du traitement par l'éfavirenz, il conviendra d’interrompre tous les autres antirétroviraux afin de prévenir l'apparition de souches virales résistantes (voir rubrique 4.8). L'expérience chez les patients sous éfavirenz qui ont arrêté d'autres agents antirétroviraux de la classe des INNTI est limitée (voir rubrique 4.8). L'éfavirenz n'est pas recommandé chez les patients ayant eu une réaction cutanée mettant en cause le pronostic vital (par exemple, syndrome de Stevens-Johnson) pendant leur traitement par un autre INNTI.

Troubles psychiatriques

Des effets indésirables de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru d’effets indésirables graves de type psychiatrique. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez ceux présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, suicides, délires et comportements de type psychotique ont également été rapportés. Les patients doivent être informés que s’ils éprouvent des symptômes tels que dépression sévère, psychose ou idées suicidaires, ils doivent contacter leur médecin immédiatement afin d'évaluer la possibilité que ces symptômes puissent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, de déterminer si les risques d’une poursuite du traitement ne l'emportent pas sur les bénéfices escomptés (voir rubrique 4.8).

Symptômes affectant le système nerveux

Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d’éfavirenz au cours d’études cliniques (voir rubrique 4.8). Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Les patients doivent être informés qu’en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci sont de nature à s’améliorer avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de troubles psychiatriques plus rares.

Epilepsie

Des cas de convulsions ont été observés chez des patients adultes et pédiatriques recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents d’épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier de leurs taux plasmatiques. Dans une étude d’interaction médicamenteuse, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir rubrique 4.5). Des précautions doivent être prises chez tout patient ayant des antécédents d’épilepsie.

Evènements hépatiques

Quelques-uns des cas d'insuffisance hépatique rapportés suite à la mise sur le marché du médicament sont survenus chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable (voir rubrique 4.8). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez les patients sans dysfonctionnement hépatique préexistant ou d'autres facteurs de risque.

Effet de la nourriture

L'administration d'Efavirenz Teva avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir rubrique 5.2) et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir rubrique 4.8). Il est recommandé de prendre Efavirenz Teva à jeun, de préférence au coucher.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement

par association d’antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (anciennement appelé Pneumocystis carinii). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et

un traitement doit être instauré si nécessaire. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d’une restauration immunitaire ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement.

Poids corporel et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent en partie être liées au contrôle de la maladie et au mode de vie. Si pour les augmentations des taux de lipides, il est bien établi dans certains cas qu’il existe un effet du traitement, aucun lien n’est clairement établi entre une prise de poids et un quelconque traitement antirétroviral. Le contrôle des taux de lipides et de glucose sanguins devra tenir compte des recommandations en vigueur encadrant les traitements contre le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge en fonction du tableau clinique.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés pour se mouvoir.

Populations particulières

Maladie hépatique

L'éfavirenz est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2) et il n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée dans la mesure où les données sont insuffisantes pour déterminer si un ajustement posologique est nécessaire. En raison du métabolisme de l'éfavirenz, qui fait largement intervenir le cytochrome P450, et d’une expérience clinique limitée chez les patients présentant une pathologie hépatique chronique, l'éfavirenz doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d’une insuffisance hépatique légère. Les patients présentant des effets indésirables dose-dépendants, notamment ceux affectant le système nerveux, doivent être surveillés attentivement. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique des patients (voir rubrique 4.2).

Les données de tolérance et d’efficacité de l'éfavirenz n’ont pas été établies chez des patients présentant des troubles sous-jacents significatifs de la fonction hépatique. Les patients atteints d'une hépatite chronique B ou C et traités par une association d’antirétroviraux présentent un risque accru de développer des événements indésirables hépatiques sévères, potentiellement fatals. Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique (y compris une hépatite chronique active) ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas d'aggravation confirmée de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt d’un traitement par éfavirenz doit être réévalué prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique. En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de ces médicaments.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n’a pas été étudiée chez les insuffisants rénaux. Cependant, comme moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines, l'insuffisance rénale ne devrait avoir que peu d’influence sur l'élimination de l'éfavirenz (voir rubrique 4.2). Comme il n’existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, il est donc recommandé de suivre cette population attentivement.

Patients âgés

Un nombre insuffisant de personnes âgées ayant été évalué au cours des essais cliniques, il est impossible de déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes.

Population pédiatrique

Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 26 des 57 enfants (46 %) traités par éfavirenz pendant une période de 48 semaines et étaient sévères chez trois d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique à base d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.

Des éruptions cutanées ont été rapportées chez 59 des 182 enfants (32 %) traités par l'éfavirenz et étaient sévères chez six d’entre eux. Chez les enfants, il conviendra d’administrer un traitement prophylactique à base d’antihistaminiques appropriés avant de commencer le traitement par l'éfavirenz.

Lactose

Les patients présentant un problème héréditaire rare d’intolérance au galactose, une déficience en lactase LAPP ou une malabsorption du glucose ou du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l’UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu’ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. In vitro, l'éfavirenz est aussi un inhibiteur du CYP3A4. Théoriquement, l'éfavirenz peut donc augmenter en début de traitement les concentrations des substrats du CYP3A4, et une précaution est recommandée pour les substrats du CYP3A4 ayant une marge thérapeutique étroite (voir rubrique 4.3). L’éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et CYP2C9 ; cependant, une inhibition a également été observée in vitro et l’effet final de la co- administration avec des substrats de ces enzymes n’est pas clair (voir rubrique 5.2).

La pharmacocinétique de l'éfavirenz risque d’être augmentée lorsque ce produit est administré en association à d’autres médicaments (par exemple, le ritonavir) ou aliments (par exemple, le jus de

pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou CYP2B6. Les composés ou préparations à base de plantes (par exemple, les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui sont inducteurs de ces

enzymes peuvent induire une diminution des concentrations plasmatiques de l’éfavirenz. L'utilisation

concomitante de millepertuis est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L'utilisation concomitante d'extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont été réalisées uniquement chez les adultes.

Co-administrations contre-indiquées

L’éfavirenz ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l’astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil, ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par exemple, l’ergotamine, la dihydroergotamine, l’ergonovine et la méthylergonovine) car des événements graves, potentiellement fatals, peuvent survenir suite à l'inhibition de leur métabolisme (voir rubrique 4.3).

Millepertuis (Hypericum perforatum)

La co-administration de l'éfavirenz et de millepertuis ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis est contre-indiquée. Les concentrations plasmatiques d’éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d’une induction par le millepertuis des enzymes métabolisant les médicaments et/ou des protéines de transport. Si un patient prend du millepertuis, le millepertuis doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations d’éfavirenz. Les concentrations d’éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis et la dose d’éfavirenz peut nécessiter un ajustement. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.3).

Autres interactions

Les interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments (inhibiteurs de protéase, autres antirétroviraux et autres médicaments) sont listées dans le tableau 1 ci-dessous (une augmentation est indiquée par “↑”, une diminution par “↓”, une absence de changement par “↔”). S’ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90 % ou 95 % sont indiqués entre parenthèses. Sauf indication contraire, les études présentées ont été conduites chez des sujets sains.

Tableau 1 : Interactions entre l'éfavirenz et les autres médicaments chez les adultes

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

 

 

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

ANTI-INFECTIEUX

 

 

Antirétroviraux VIH

 

 

Inhibiteurs de protéase (IP)

 

 

Atazanavir/ ritonavir/éfavirenz

Atazanavir (pm) :

La co-administration de

(400 mg une fois par jour/100 mg

ASC : ↔* (↓9 à ↑10)

l'éfavirenz avec

une fois par jour/600 mg une fois

Cmax : ↑17 %* (↑8 à ↑27)

l'atazanavir/ritonavir n’est pas

par jour, tous administrés avec de

Cmin : ↓42 %* (↓31 à ↓51)

recommandée. Si la co-

la nourriture)

 

administration de l'atazanavir

 

 

avec les INNTIs est nécessaire,

Atazanavir/ritonavir/éfavirenz

Atazanavir (pm) :

une augmentation à la fois de la

(400 mg une fois par jour/200 mg

ASC : ↔*/** (↓10 à ↑26)

dose d’atazanavir et de ritonavir

une fois par jour/600 mg une fois

Cmax : ↔*/** (↓5 à ↑26)

respectivement à 400 mg et à

par jour, tous administrés avec de

Cmin : ↑ 12 %*/** (↓16 à ↑49)

200 mg, en association avec

la nourriture)

(induction du CYP3A4).

l'éfavirenz peut être envisagée

 

* comparé à l'atazanavir

sous surveillance médicale étroite.

 

300 mg/ritonavir 100 mg une fois par

 

 

jour dans la soirée sans éfavirenz.

 

 

Cette diminution de la Cmin

 

 

d’atazanavir pourrait impacter

 

 

négativement l'efficacité de

 

 

l'atazanavir.

 

 

** sur la base de comparaisons

 

 

historiques

 

Darunavir/ritonavir/éfavirenz

Darunavir :

L'éfavirenz en association avec le

(300 mg deux fois par

ASC : ↓ 13 %

darunavir/ritonavir à

jour*/100 mg deux fois par

Cmin : ↓ 31 %

800 mg/100 mg une fois par jour

jour/600 mg une fois par jour)

Cmax : ↓ 15 %

peut résulter en une Cmin du

* plus faibles que la dose

(induction du CYP3A4)

darunavir sous optimale. Si

recommandée, des résultats

Efavirenz :

l'éfavirenz doit être utilisé en

similaires sont attendus avec les

ASC : ↑ 21 %

association avec

posologies recommandées.

Cmin : ↑ 17 %

darunavir/ritonavir, la posologie

 

Cmax : ↑ 15 %

de darunavir/ritonavir doit être de

 

(inhibition du CYP3A4)

600 mg/100 mg deux fois par

 

 

jour.

 

 

Cette association doit être utilisée

 

 

avec précaution. Se référer

 

 

également à la rubrique ci-

 

 

dessous relative au ritonavir.

Fosamprénavir/ritonavir/éfavirenz

Aucune interaction

Aucun ajustement posologique

(700 mg deux fois par

pharmacocinétique cliniquement

n’est nécessaire pour ces

jour/100 mg deux fois par

significative

médicaments. Se référer

jour/600 mg une fois par jour)

 

également à la rubrique ci-

 

 

dessous relative au ritonavir.

Fosamprénavir/nelfinavir/éfaviren

Interaction non étudiée

Aucun ajustement posologique

z

 

n’est nécessaire pour ces

Fosamprénavir/saquinavir/éfavire

Interaction non étudiée

médicaments.

nz

 

Non recommandé car on s’attend

 

 

à ce que l'exposition aux deux IP

 

 

soit diminuée significativement.

Indinavir/éfavirenz

Indinavir :

Bien que les conséquences

(800 mg toutes les 8 h/200 mg

ASC : ↓ 31 % (↓ 8 à ↓ 47)

cliniques d’une diminution des

une fois par jour)

Cmin : ↓ 40 %

concentrations en indinavir n'aient

 

Une baisse similaire de l'exposition à

pas été établies, l'importance de

 

l'indinavir a été observée lorsque

l'interaction pharmacocinétique

 

1 000 mg d’indinavir ont été

observée doit être prise en

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

 

administrés toutes les 8 heures avec

considération lorsque le

 

600 mg d’éfavirenz par jour.

traitement associe l'éfavirenz et

 

(induction du CYP3A4)

l'indinavir.

 

Efavirenz :

Aucun ajustement posologique de

 

Aucune interaction

l'éfavirenz n’est nécessaire quand

 

pharmacocinétique cliniquement

il est administré en association

 

significative.

avec l'indinavir ou avec

Indinavir/ritonavir/éfavirenz

Indinavir :

l'indinavir/ritonavir.

(800 mg deux fois par

ASC : ↓ 25 % (↓ 16 à ↓ 32)b

Se référer également à la rubrique

jour/100 mg deux fois par

Cmax : ↓ 17 % (↓ 6 à ↓ 26)b

jour/600 mg une fois par jour)

Cmin : ↓ 50 % (↓ 40 à ↓ 59)b

ci-dessous relative au ritonavir.

 

Éfavirenz :

 

 

Aucune interaction

 

 

pharmacocinétique cliniquement

 

 

significative. La moyenne

 

 

géométrique de la Cmin de l'indinavir

 

 

(0,33 mg/l) lors d'une administration

 

 

concomitante avec le ritonavir et

 

 

l'éfavirenz a été plus élevée que la

 

 

moyenne historique de la Cmin

 

 

(0,15 mg/l) de l'indinavir administré

 

 

seul à la dose de 800 mg toutes les

 

 

8 heures. Chez les patients infectés

 

 

par le VIH-1 (n = 6), les paramètres

 

 

pharmacocinétiques de l'indinavir et

 

 

de l'éfavirenz ont été dans l'ensemble

 

 

comparables à ceux obtenus chez les

 

 

volontaires sains.

 

Capsules molles ou solution

Diminution substantielle de

Lors d'une association avec

buvable de

l'exposition au lopinavir.

éfavirenz, une augmentation de la

lopinavir/ritonavir/éfavirenz

 

posologie de lopinavir/ritonavir

Comprimés de

 

en capsules molles ou en solution

 

buvable de 33 % devra être

Lopinavir/ritonavir/éfavirenz

 

envisagée (4 gélules ou ~6,5 ml

(400/100 mg deux fois par

Concentrations du lopinavir : ↓ 30-

de solution buvable deux fois par

jour/600 mg une fois par jour)

40 %

jour au lieu de 3 gélules ou 5 ml

(500/125 mg deux fois par

Concentrations du lopinavir :

de solution buvable deux fois par

jour/600 mg une fois par jour)

similaires à lopinavir/ritonavir

jour). Une attention est

 

400/100 mg deux fois par jour sans

recommandée car cet ajustement

 

éfavirenz.

posologique pourrait s’avérer

 

 

insuffisant chez certains patients.

 

 

La posologie des comprimés

 

 

lopinavir/ritonavir doit être

 

 

augmentée à 500/125 mg deux

 

 

fois par jour lors de la co-

 

 

administration avec l'éfavirenz

 

 

600 mg une fois par jour. Se

 

 

référer également à la rubrique ci-

 

 

dessous relative au ritonavir.

Nelfinavir/éfavirenz

Nelfinavir :

Aucun ajustement posologique

(750 mg toutes les 8 h/ 600 mg

ASC : ↑ 20 % (↑ 8 à ↑ 34)

n’est nécessaire pour ces

une fois par jour)

Cmax : ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 33)

médicaments.

 

L’association a été généralement bien

 

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

 

tolérée.

 

Ritonavir/éfavirenz

Ritonavir :

Lors de l'utilisation de l'éfavirenz

(500 mg deux fois par

Matin ASC : ↑ 18 % (↑ 6 à ↑ 33)

avec de faibles doses de ritonavir,

jour/600 mg une fois par jour)

Soir ASC : ↔

la possibilité d’une augmentation

 

Matin Cmax : ↑ 24 % (↑ 12 à ↑ 38)

de l'incidence des effets

 

Soir Cmax : ↔

indésirables liés à l'éfavirenz doit

 

Matin Cmin : ↑ 42 % (↑ 9 à ↑ 86)b

être prise en compte du fait de

 

Soir Cmin : ↑ 24 % (↑ 3 à ↑ 50)b

possibles interactions

 

Efavirenz :

pharmacodynamiques.

 

 

 

ASC : ↑ 21 % (↑ 10 à ↑ 34)

 

 

Cmax : ↑ 14 % (↑ 4 à ↑ 26)

 

 

Cmin : ↑ 25 % (↑ 7 à ↑ 46)b

 

 

(inhibition du métabolisme oxydatif

 

 

médié par les CYP)

 

 

L’administration d’éfavirenz et de

 

 

ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux

 

 

fois par jour, n’était pas bien tolérée

 

 

(survenue par exemple de sensations

 

 

vertigineuses, nausées, paresthésie et

 

 

élévation des enzymes hépatiques). Il

 

 

n’y a pas suffisamment de données

 

 

disponibles sur la tolérance de

 

 

l'éfavirenz administré avec de faibles

 

 

doses de ritonavir (100 mg une ou

 

 

deux fois par jour).

 

Saquinavir/ritonavir/éfavirenz

Interaction non étudiée.

Aucune donnée n’est disponible

 

 

pour faire une recommandation

 

 

posologique. Se référer également

 

 

à la rubrique ci-dessus relative au

 

 

ritonavir. L'utilisation de

 

 

l'éfavirenz associé au saquinavir

 

 

comme seul inhibiteur de protéase

 

 

n’est pas recommandée.

Antagoniste du CCR5

 

 

Maraviroc/éfavirenz

Maraviroc :

Se référer au Résumé des

(100 mg deux fois par

ASC12 : ↓ 45 % (↓ 38 à ↓ 51)

Caractéristiques des Produits

jour/600 mg une fois par jour)

Cmax : ↓ 51 % (↓ 37 à ↓ 62)

contenant du maraviroc.

 

Les concentrations d’éfavirenz n’ont

 

 

pas été mesurées, aucun effet n’est

 

 

attendu.

 

Inhibiteur d’intégrase

 

 

Raltégravir/éfavirenz

Raltégravir :

Aucun ajustement posologique

(400 mg dose unique/ -)

ASC : ↓ 36 %

n’est nécessaire pour le

 

C12 : ↓ 21 %

raltégravir.

 

Cmax : ↓ 36 %

 

 

(induction de l'UGT1A1)

 

INTIs et INNTIs

 

 

INTIs/éfavirenz

Aucune étude d’interaction spécifique

Aucun ajustement posologique

 

n’a été réalisée avec l'éfavirenz et des

n’est nécessaire pour ces

 

INTIs autres que la lamivudine, la

médicaments.

 

zidovudine et le fumarate de

 

 

ténofovir disoproxil. Aucune

 

 

interaction cliniquement significative

 

 

n’est attendue puisque les INTIs sont

 

 

métabolisés par une autre voie que

 

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

 

l'éfavirenz et ne devraient pas entrer

 

 

en compétition avec les mêmes

 

 

enzymes métaboliques et voies

 

 

d’élimination.

 

INNTIs/éfavirenz

Interaction non étudiée

Etant donné que l'utilisation de

 

 

deux INNTIs n’a pas montré de

 

 

bénéfice en termes d’efficacité et

 

 

de sécurité d’emploi, la co-

 

 

administration de l'éfavirenz et

 

 

d’un autre INNTI n’est pas

 

 

recommandée.

Antiviraux Hépatite C

 

 

Bocéprévir/Efavirenz

Bocéprévir :

Les concentrations plasmatiques

(800 mg 3 fois par jour/600 mg

ASC : ↔ 19 %*

minimales du bocéprévir sont

une fois par jour)

Cmax : ↔ 8 %

diminuées lors de l'administration

 

Cmin : ↓ 44 %

concomitante d'éfavirenz. Le

 

Efavirenz :

résultat clinique de cette

 

ASC : ↔ 20 %

diminution n'a pas été évalué

 

Cmax : ↔ 11 %

directement.

 

(induction du CYP3A - effet sur

 

 

bocéprévir)

 

 

* 0-8 heures

 

 

L'absence d'effet (↔) équivaut à une

 

 

diminution de l'estimation du rapport

 

 

moyen ≤ 20 % ou une augmentation

 

 

de l'estimation du rapport moyen

 

 

≤ 25 %

 

Télaprévir/Efavirenz

Télaprévir (par rapport à une

En cas de co-administration

(1,125 mg toutes les 8h/600 mg

posologie de 750 mg toutes les 8 h):

d'éfavirenz et de télaprévir, on

une fois par jour)

ASC : ↓ 18 % (↓ 8 à ↓ 27)

doit utiliser 1,125 mg de

 

Cmax : ↓ 14 % (↓ 3 à ↓ 24)

télaprévir toutes les 8 heures.

 

Cmin : ↓ 25 % (↓ 14 à ↓ 34)

 

 

Efavirenz :

 

 

ASC : ↓ 18 % (↓ 10 à ↓ 26)

 

 

Cmax : ↓ 24 % (↓ 15 à ↓ 32)

 

 

Cmin : ↓ 10 % (↑ 1 à ↓ 19)

 

 

(induction du CYP3A par l'éfavirenz)

 

Siméprévir/Efavirenz

Siméprévir :

L'administration concomitante de

(150 mg une fois par jour/600 mg

ASC : ↓ 71 % (↓ 67 à ↓ 74)

siméprévir avec de l'éfavirenz

une fois par jour)

Cmax : ↓ 51 % (↓ 46 à ↓ 56)

induit une diminution

 

Cmin : ↓ 91 % (↓ 88 à ↓ 92)

significative des concentrations

 

Efavirenz :

plasmatiques du siméprévir du

 

ASC : ↔

fait d'une induction du CYP3A

 

Cmax : ↔

par l'éfavirenz, qui peut conduire

 

Cmin : ↔

à une perte de l'efficacité

 

L'absence d'effet (↔) équivaut à une

thérapeutique du siméprévir. La

 

diminution de l'estimation du rapport

co-administration du siméprévir et

 

moyen ≤ 20 % ou une augmentation

de l'éfavirenz n'est pas

 

de l'estimation du rapport moyen

recommandée.

 

≤ 25 %

 

 

(induction enzymatique du CYP3A4)

 

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

Antibiotiques

 

 

Azithromycine/éfavirenz

Aucune interaction

Aucun ajustement posologique

(600 mg en dose unique/ 400 mg

pharmacocinétique cliniquement

n’est nécessaire pour ces

une fois par jour)

significative

médicaments.

Clarithromycine/éfavirenz

Clarithromycine :

La signification clinique de ces

(500 mg toutes les 12 h/ 400 mg

ASC : ↓ 39 % (↓ 30 à ↓ 46)

variations de concentrations

une fois par jour)

Cmax : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 35)

plasmatiques de clarithromycine

 

Métabolite 14-hydroxy de la

n’est pas connue. Un traitement

 

alternatif à la clarithromycine (par

 

clarithromycine :

exemple l'azithromycine) peut

 

ASC : ↑ 34 % (↑ 18 à ↑ 53)

être envisagé. Aucun ajustement

 

Cmax : ↑ 49 % (↑ 32 à ↑ 69)

posologique n’est nécessaire pour

 

Efavirenz :

l'éfavirenz.

 

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↑ 11 % (↑ 3 à ↑ 19)

 

 

(induction du CYP3A4)

 

 

Un rash s’est développé chez 46 %

 

 

des volontaires non infectés lors d’un

 

 

traitement associant l'éfavirenz à la

 

 

clarithromycine.

 

Autres antibiotiques macrolides

Interaction non étudiée

Aucune donnée n’est disponible

(i.e. érythromycine)/éfavirenz

 

pour faire une recommandation

 

 

posologique.

Antimycobactériens

 

 

Rifabutine/éfavirenz

Rifabutine :

La dose journalière de rifabutine

(300 mg une fois par jour/600 mg

ASC : ↓ 38 % (↓ 28 à ↓ 47)

doit être augmentée de 50 % si

une fois par jour)

Cmax : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46)

elle est administrée en association

 

Cmin : ↓ 45 % (↓ 31 à ↓ 56)

avec l'éfavirenz. Il faudra

 

Efavirenz :

envisager de doubler la dose de

 

rifabutine lorsqu’elle est

 

ASC : ↔

administrée 2 ou 3 fois par

 

Cmax : ↔

semaine en association avec

 

Cmin : ↓ 12 % (↓ 24 à ↑ 1)

l'éfavirenz. L'effet clinique de cet

 

(induction du CYP3A4)

ajustement posologique n'a pas

 

 

été suffisamment évalué. La

 

 

tolérance individuelle et la

 

 

réponse virologique doivent être

 

 

prises en compte lors de

 

 

l'ajustement posologique (voir

 

 

rubrique 5.2).

Rifampicine/éfavirenz

Efavirenz :

En cas d’association avec la

(600 mg une fois par jour/600 mg

ASC : ↓ 26 % (↓ 15 à ↓ 36)

rifampicine chez les patients

une fois par jour)

Cmax : ↓ 20 % (↓ 11 à ↓ 28)

pesant 50 kg ou plus, une

 

Cmin : ↓ 32 % (↓ 15 à ↓ 46)

augmentation de la posologie

 

(induction du CYP3A4 et du

journalière d’éfavirenz jusqu’à

 

CYP2B6)

800 mg peut induire une

 

 

exposition comparable à une

 

 

posologie journalière de 600 mg

 

 

prise sans rifampicine. L'effet

 

 

clinique de cet ajustement

 

 

posologique n’a pas été évalué de

 

 

façon adéquate. Pour l'adaptation

 

 

posologique il faut prendre en

 

 

compte la tolérance et la réponse

 

 

virologique individuelles. (voir

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

 

 

rubrique 5.2). Aucun ajustement

 

 

posologique n’est nécessaire pour

 

 

la rifampicine.

Antifongiques

 

 

Itraconazole/éfavirenz

Itraconazole :

Aucune recommandation

(200 mg toutes les 12 h/ 600 mg

ASC : ↓ 39 % (↓ 21 % à ↓ 53 %)

posologique d’itraconazole ne

une fois par jour)

Cmax : ↓ 37 % (↓ 20 % à ↓ 51 %)

pouvant être faite, un autre

 

Cmin : ↓ 44 % (↓ 27 % à ↓ 58 %)

traitement antifongique devra être

 

(diminution des concentrations

envisagé.

 

d’itraconazole : induction du

 

 

CYP3A4)

 

 

Hydroxy-itraconazole :

 

 

ASC : ↓ 37 % (↓ 14 % à ↓ 55 %)

 

 

Cmax : ↓ 35 % (↓ 12 % à ↓ 52 %)

 

 

Cmin : ↓ 43 % (↓ 18 % à ↓ 60 %)

 

 

Efavirenz :

 

 

Aucune modification

 

 

pharmacocinétique cliniquement

 

 

significative.

 

Posaconazole/éfavirenz

Posaconazole :

L’utilisation concomitante de

(--/400 mg une fois par jour)

ASC : ↓ 50 %

posaconazole avec l'éfavirenz doit

 

Cmax : ↓ 45 %

être évitée, à moins que le

 

(induction de l'UDP-G)

bénéfice soit supérieur au risque.

Voriconazole/éfavirenz

Voriconazole :

Lorsque l'éfavirenz est co-

(200 mg deux fois par

ASC : ↓ 77 %

administré avec le voriconazole,

jour/400 mg une fois par jour)

Cmax : ↓ 61 %

la dose d’entretien du

 

Efavirenz :

voriconazole doit être augmentée

 

à 400 mg deux fois par jour et

 

ASC : ↑ 44 %

celle de l'éfavirenz doit être

 

Cmax : ↑ 38 %

réduite de 50 %, soit 300 mg une

 

 

fois par jour. En cas d’arrêt du

Voriconazole/éfavirenz

Voriconazole :

traitement par le voriconazole, la

(400 mg deux fois par

ASC : ↓ 7 % (↓ 23 à ↑ 13) *

posologie initiale d’éfavirenz doit

jour/300 mg une fois par jour)

Cmax : ↑ 23 % (↓ 1 à ↑ 53) *

être réintroduite.

 

Efavirenz :

 

 

ASC : ↑ 17 % (↑ 6 à ↑ 29) **

 

 

Cmax : ↔**

 

 

* comparé à 200 mg deux fois par

 

 

jour seul

 

 

** comparé à 600 mg une fois par

 

 

jour seul

 

 

(inhibition compétitive du

 

 

métabolisme oxydatif)

 

Fluconazole/éfavirenz

Aucune interaction

Aucun ajustement posologique

(200 mg une fois par jour/400 mg

pharmacocinétique cliniquement

n’est nécessaire pour ces

une fois par jour)

significative.

médicaments.

Kétoconazole et autres

Interaction non étudiée

Aucune donnée n’est disponible

antifongiques imidazolés

 

pour faire une recommandation

 

 

posologique.

Antipaludéens

 

 

Artémether/luméfantrine/

Artémether :

Une diminution des

Efavirenz

ASC : ↓ 51 %

concentrations d’artémether, de

 

Cmax : ↓ 21 %

dihydroartémisinine ou de

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

(4 comprimés d'antipaludéen

Dihydroartémisinine :

luméfantrine pouvant entraîner

20/120 mg deux fois par jour

ASC : ↓ 46 %

une diminution de l’efficacité

pendant 3 jours/Efavirenz 600 mg

Cmax : ↓ 38 %

antipaludique, une attention est

Luméfantrine :

recommandée lorsque l’éfavirenz

une fois par jour)

ASC : ↓ 21 %

et les comprimés

 

 

Cmax : ↔

d'artémether/luméfantrine sont co-

 

Efavirenz :

administrés.

 

ASC : ↓ 17 %

 

 

Cmax : ↔

 

 

(induction du CYP3A4)

 

Atovaquone et hydrochlorure de

Atovaquone :

L'administration concomitante

proguanil /Efavirenz

ASC : ↓ 75 % (↓ 62 à ↓ 84)

d'atovaquone/proguanil avec

(250 mg/100 mg en dose

Cmax : ↓ 44 % (↓ 20 à ↓ 61)

l'éfavirenz doit être évitée quand

unique/600 mg une fois par jour)

Proguanil :

cela est possible.

 

 

 

ASC : ↓ 43 % (↓ 7 à ↓ 65)

 

 

Cmax : ↔

 

ANTI-ACIDES

 

 

Anti-acides à base d’hydroxyde

L'absorption de l'éfavirenz n’a été

La co-administration de

d’aluminium, d’hydroxyde de

affectée ni par les antiacides à base

l'éfavirenz avec les médicaments

magnésium ou de

d’hydroxyde d’aluminium/de

modifiant le pH gastrique ne

siméthicone/éfavirenz

magnésium, ni par la famotidine.

devrait pas affecter l'absorption de

(30 ml en dose unique/400 mg en

 

l'éfavirenz.

dose unique)

 

 

Famotidine/éfavirenz

 

 

(40 mg en dose unique/400 mg en

 

 

dose unique)

 

 

ANXIOLYTIQUES

 

 

Lorazépam/éfavirenz

Lorazépam :

Aucun ajustement posologique

(2 mg en dose unique/600 mg une

ASC : ↑ 7 % (↑ 1 à ↑ 14)

n’est nécessaire pour ces

fois par jour)

Cmax : ↑ 16 % (↑ 2 à ↑ 32)

médicaments.

 

Ces modifications n’ont pas été

 

 

considérées comme cliniquement

 

 

significatives.

 

ANTICOAGULANTS

 

 

Warfarine/éfavirenz

Interaction non étudiée. Les

Un ajustement posologique de la

Acénocoumarol/Efavirenz

concentrations plasmatiques et les

warfarine ou de l’acénocoumarol

 

effets de la warfarine ou de

peut être nécessaire.

 

l’acénocoumarol sont potentiellement

 

 

augmentés ou diminués par

 

 

l’éfavirenz.

 

ANTICONVULSIVANTS

 

 

Carbamazépine/éfavirenz

Carbamazépine :

Aucune recommandation

(400 mg une fois par jour/600 mg

ASC : ↓ 27 % (↓ 20 à ↓ 33)

posologique ne peut être faite. Un

une fois par jour)

Cmax : ↓ 20 % (↓ 15 à ↓ 24)

autre traitement anticonvulsivant

 

Cmin : ↓ 35 % (↓ 24 à ↓ 44)

devrait être envisagé. Les

 

Efavirenz :

concentrations plasmatiques de

 

carbamazépine devront être

 

ASC : ↓ 36 % (↓ 32 à ↓ 40)

surveillées régulièrement.

 

Cmax : ↓ 21 % (↓ 15 à ↓ 26)

 

 

Cmin : ↓ 47 % (↓ 41 à ↓ 53)

 

 

(diminution des concentrations de

 

 

carbamazépine : induction du

 

 

CYP3A4 ; diminution des

 

 

concentrations d’éfavirenz : induction

 

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

 

du CYP3A4 et du CYP2B6).

 

 

A l'état d’équilibre, l'aire sous la

 

 

courbe (ASC), la Cmax et la Cmin du

 

 

métabolite époxyde actif de la

 

 

carbamazépine sont demeurées

 

 

inchangées. La co-administration de

 

 

posologies plus élevées d’éfavirenz

 

 

ou de carbamazépine n’a pas été

 

 

étudiée.

 

Phénytoïne, phénobarbital, et

Interaction non étudiée. Il peut y

Lorsque l'éfavirenz est co-

autres anticonvulsivants qui sont

avoir une réduction ou une

administré avec un

des substrats des isoenzymes du

augmentation des concentrations

anticonvulsivant qui est un

CYP450

plasmatiques de phénytoïne, de

substrat des isoenzymes du

 

phénobarbital ou d’autres

CYP450, des contrôles réguliers

 

médicaments anticonvulsivants qui

des concentrations

 

sont des substrats des isoenzymes du

d’anticonvulsivants devront être

 

CYP450 lors de la co-administration

effectués.

 

avec l'éfavirenz.

 

Acide valproïque/éfavirenz

Aucun effet cliniquement significatif

Aucun ajustement posologique

(250 mg deux fois par

sur la pharmacocinétique d’éfavirenz.

n’est nécessaire pour l'éfavirenz.

jour/600 mg une fois par jour)

Des données limitées suggèrent qu’il

Les patients doivent être suivis

 

n’y a pas d’effet cliniquement

pour le contrôle des crises

 

significatif sur la pharmacocinétique

d’épilepsie.

 

de l'acide valproïque.

 

Vigabatrine/éfavirenz

Interaction non étudiée. Aucune

Aucun ajustement posologique

Gabapentine/éfavirenz

interaction cliniquement significative

n’est nécessaire pour ces

 

n’est attendue puisque la vigabatrine

médicaments.

 

et la gabapentine sont éliminées

 

 

exclusivement sous forme inchangée

 

 

par voie urinaire et ne devraient pas

 

 

entrer en compétition avec les mêmes

 

 

enzymes métaboliques et voies

 

 

d’élimination que l'éfavirenz.

 

ANTIDEPRESSEURS

 

 

Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)

 

Sertraline/éfavirenz

Sertraline :

L’augmentation de la dose de

(50 mg une fois par jour/600 mg

ASC : ↓ 39 % (↓ 27 à ↓ 50)

sertraline doit être guidée par la

une fois par jour)

Cmax : ↓ 29 % (↓ 15 à ↓ 40)

réponse clinique. Aucun

 

Cmin : ↓ 46 % (↓ 31 à ↓ 58)

ajustement posologique n’est

 

Efavirenz :

nécessaire pour l'éfavirenz.

 

 

 

ASC : ↔

 

 

Cmax : ↑ 11 % (↑ 6 à ↑ 16)

 

 

Cmin : ↔

 

 

(induction du CYP3A4)

 

Paroxétine/éfavirenz

Aucune interaction

Aucun ajustement posologique

(20 mg une fois par jour/600 mg

pharmacocinétique cliniquement

n’est nécessaire pour ces

une fois par jour)

significative.

médicaments.

Fluoxétine/éfavirenz

Interaction non étudiée. Puisque la

Aucun ajustement posologique

 

fluoxétine présente un profil

n’est nécessaire pour ces

 

métabolique similaire à la paroxétine,

médicaments.

 

c’est à dire un effet inhibiteur

 

 

puissant sur le CYP2D6, une absence

 

 

d’interaction est également attendue

 

 

pour la fluoxétine.

 

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

Norépinéphrine et inhibiteur de

recapture de la dopamine

 

Bupropion/Efavirenz

Bupropion :

Les augmentations posologiques

[150 mg en dose unique

ASC : ↓ 55 % (↓ 48 à ↓ 62)

de bupropion doivent être guidées

(libération prolongée)/600 mg

Cmax : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 47)

par la réponse clinique, mais la

une fois par jour]

Hydroxybupropion :

posologie maximale

 

recommandée de bupropion ne

 

ASC : ↔

 

doit pas être dépassée. Aucun

 

Cmax : ↑ 50 % (↑ 20 à ↑ 80)

 

ajustement posologique n'est

 

(induction du CYP2B6)

nécessaire pour l'éfavirenz.

ANTIHISTAMINIQUES

 

 

Cétirizine/éfavirenz

Cétirizine :

Aucun ajustement posologique

(10 mg en dose unique/600 mg

ASC : ↔

n’est nécessaire pour ces

une fois par jour)

Cmax : ↓ 24 % (↓ 18 à ↓ 30)

médicaments.

 

Ces modifications ne sont pas

 

 

considérées comme cliniquement

 

 

significatives.

 

 

Efavirenz :

 

 

Aucune interaction

 

 

pharmacocinétique cliniquement

 

 

significative.

 

AGENTS CARDIOVASCULAIRES

 

 

Inhibiteurs calciques

 

 

Diltiazem/éfavirenz

Diltiazem :

Un ajustement posologique du

(240 mg une fois par jour/600 mg

ASC : ↓ 69 % (↓ 55 à ↓ 79)

diltiazem doit être guidé par la

une fois par jour)

Cmax : ↓ 60 % (↓ 50 à ↓ 68)

réponse clinique (se référer au

 

Cmin : ↓ 63 % (↓ 44 à ↓ 75)

Résumé des Caractéristiques du

 

Désacetyl diltiazem :

Produit du diltiazem). Aucun

 

ajustement posologique n’est

 

ASC : ↓ 75 % (↓ 59 à ↓ 84)

nécessaire pour l'éfavirenz.

 

Cmax : ↓ 64 % (↓ 57 à ↓ 69)

 

 

Cmin : ↓ 62 % (↓ 44 à ↓ 75)

 

 

N-monodesméthyl diltiazem :

 

 

ASC : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)

 

 

Cmax : ↓ 28 % (↓ 7 à ↓ 44)

 

 

Cmin : ↓ 37 % (↓ 17 à ↓ 52)

 

 

Efavirenz :

 

 

ASC : ↑ 11 % (↑ 5 à ↑ 18)

 

 

Cmax : ↑ 16 % (↑ 6 à ↑ 26)

 

 

Cmin : ↑ 13 % (↑ 1 à ↑ 26)

 

 

(induction du CYP3A4)

 

 

L’augmentation des paramètres

 

 

pharmacocinétiques de l'éfavirenz

 

 

n’est pas considérée comme

 

 

cliniquement significative.

 

Vérapamil, félodipine, nifédipine

Interaction non étudiée. Quand

Un ajustement posologique des

et nicardipine

l'éfavirenz est co-administré avec un

inhibiteurs calciques doit être

 

inhibiteur calcique qui est un substrat

guidé par la réponse clinique (se

 

de l'enzyme CYP3A4, il existe un

référer au Résumé des

 

risque potentiel de réduction de la

Caractéristiques du Produit de

 

concentration plasmatique de

l'inhibiteur calcique).

 

l'inhibiteur calcique.

 

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

HYPOLIPEMIANTS

 

 

Inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase

 

Atorvastatine/éfavirenz

Atorvastatine :

Les taux de cholestérol devront

(10 mg une fois par jour/600 mg

ASC : ↓ 43 % (↓ 34 à ↓ 50)

être surveillés régulièrement. Un

une fois par jour)

Cmax : ↓ 12 % (↓ 1 à ↓ 26)

ajustement posologique de

 

2-hydroxy atorvastatine :

l'atorvastatine peut être nécessaire

 

(voir le Résumé des

 

ASC : ↓ 35 % (↓ 13 à ↓ 40)

Caractéristiques de

 

Cmax : ↓ 13 % (↓ 0 à ↓ 23)

l'atorvastatine). Aucun ajustement

 

4-hydroxy atorvastatine :

posologique n’est nécessaire pour

 

l'éfavirenz.

 

ASC : ↓ 4 % (↓ 0 à ↓ 31)

 

 

Cmax : ↓ 47 % (↓ 9 à ↓ 51)

 

 

Totalité des inhibiteurs de l'HMG–

 

 

CoA réductase sous forme active :

 

 

ASC : ↓ 34 % (↓ 21 à ↓ 41)

 

 

Cmax : ↓ 20 % (↓ 2 à ↓ 26)

 

Pravastatine/éfavirenz

Pravastatine :

Les taux de cholestérol devront

(40 mg une fois par jour/600 mg

ASC : ↓ 40 % (↓ 26 à ↓ 57)

être surveillés régulièrement. Un

une fois par jour)

Cmax : ↓ 18 % (↓ 59 à ↑ 12)

ajustement posologique de la

 

 

pravastatine peut être nécessaire

 

 

(voir le Résumé des

 

 

Caractéristiques de la

 

 

pravastatine). Aucun ajustement

 

 

posologique n’est nécessaire pour

 

 

l'éfavirenz.

Simvastatine/éfavirenz

Simvastatine :

Les taux de cholestérol devront

(40 mg une fois par jour/600 mg

ASC : ↓ 69 % (↓ 62 à ↓ 73)

être surveillés régulièrement. Un

une fois par jour)

Cmax : ↓ 76 % (↓ 63 à ↓ 79)

ajustement posologique de la

 

Simvastatine sous forme acide :

simvastatine peut être nécessaire

 

(voir le Résumé des

 

ASC : ↓ 58 % (↓ 39 à ↓ 68)

Caractéristiques de la

 

Cmax : ↓ 51 % (↓ 32 à ↓ 58)

simvastatine). Aucun ajustement

 

Totalité des inhibiteurs de l'HMG–

posologique n’est nécessaire pour

 

l'éfavirenz.

 

CoA réductase sous forme active :

 

 

ASC : ↓ 60 % (↓ 52 à ↓ 68)

 

 

Cmax : ↓ 62 % (↓ 55 à ↓ 78)

 

 

(induction du CYP3A4)

 

 

La co-administration de l'éfavirenz

 

 

avec l'atorvastatine, la pravastatine ou

 

 

la simvastatine n’a pas modifié l'ASC

 

 

ou la Cmax de l'éfavirenz.

 

Rosuvastatine/éfavirenz

Interaction non étudiée. La

Aucun ajustement posologique

 

rosuvastatine est largement excrétée

n’est nécessaire pour ces

 

par les fèces. Par conséquent, aucune

médicaments.

 

interaction avec l'éfavirenz n’est

 

 

attendue.

 

CONTRACEPTIFS HORMONAUX

 

 

Oral :

Ethinylestradiol :

Une méthode de contraception

Ethinylestradiol + norgestimate/éf

ASC : ↔

mécanique fiable doit être utilisée

avirenz

Cmax : ↔

en plus des contraceptifs

(0,035 mg + 0,25 mg une fois par

Cmin : ↓ 8 % (↑ 14 à ↓ 25)

hormonaux (voir rubrique 4.6).

jour/600 mg une fois par jour)

Norelgestromine (métabolite actif) :

 

 

 

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

 

ASC : ↓ 64 % (↓ 62 à ↓ 67)

 

 

Cmax : ↓ 46 % (↓ 39 à ↓ 52)

 

 

Cmin : ↓ 82 % (↓ 79 à ↓ 85)

 

 

Lévonorgestrel (métabolite actif) :

 

 

ASC : ↓ 83 % (↓ 79 à ↓ 87)

 

 

Cmax : ↓ 80 % (↓ 77 à ↓ 83)

 

 

Cmin : ↓ 86 % (↓ 80 à ↓ 90)

 

 

(induction du métabolisme)

 

 

Efavirenz : aucune interaction

 

 

cliniquement significative. La

 

 

signification clinique de ces effets

 

 

n’est pas connue.

 

Injection :

Lors d'une étude d'interaction

Etant donné que les données

Acétate de

médicamenteuse sur 3 mois, aucune

disponibles sont limitées, une

médroxyprogestérone/éfavirenz

différence significative des

méthode de contraception

(Dose unique de 150 mg

paramètres pharmacocinétiques de

mécanique fiable doit être utilisée

d’ADMP par voie IM)

l'acétate de médroxyprogestérone n'a

en plus des contraceptifs

 

été observée entre les sujets recevant

hormonaux (voir rubrique 4.6).

 

un traitement antirétroviral contenant

 

 

de l'éfavirenz et les sujets ne recevant

 

 

pas de traitement antirétroviral. Des

 

 

résultats comparables ont été

 

 

observés par d’autres investigateurs,

 

 

bien que les taux plasmatiques

 

 

d'acétate de médroxyprogestérone

 

 

étaient plus variables dans la

 

 

deuxième étude. Dans les deux

 

 

études, les taux plasmatiques de

 

 

progestérone sont restés bas chez les

 

 

sujets recevant l'éfavirenz et l'acétate

 

 

de médroxyprogestérone, ce qui est

 

 

compatible avec la suppression de

 

 

l'ovulation.

 

Implant : Etonogestrel/éfavirenz

L'interaction n'a pas été étudiée. Une

Une méthode de contraception

 

diminution de l'exposition à

mécanique fiable doit être utilisée

 

l'étonogestrel est attendue (induction

en plus des contraceptifs

 

de CYP3A4). Il y a eu des

hormonaux (voir rubrique 4.6).

 

notifications post-commercialisation

 

 

occasionnelles d’échecs à la

 

 

contraception chez les patientes

 

 

traitées par l'étonogestrel et exposées

 

 

à l'éfavirenz.

 

IMMUNOSUPPRESSEURS

 

 

Immunosuppresseurs métabolisés

Interaction non étudiée. La

Un ajustement posologique de

par le CYP3A4 (par exemple

diminution de l'exposition à

l'immunosuppresseur peut être

ciclosporine, tacrolimus,

l'immunosuppresseur est possible

nécessaire. Il est recommandé de

sirolimus)/éfavirenz

(induction du CYP34). On ne s’attend

surveiller étroitement les

 

pas à ce que les immunosuppresseurs

concentrations de

 

aient un impact sur l'exposition à

l'immunosuppresseur pendant au

 

l'éfavirenz.

moins deux semaines, (jusqu’à ce

 

 

que des concentrations stables

 

 

soient atteintes) lors de

 

 

l'instauration ou de l'arrêt du

 

 

traitement avec l'éfavirenz.

Médicament par classes

Effets sur les concentrations de

Recommandations

thérapeutiques

médicament

concernant la co-

(dose)

Pourcentage moyen de variation

administration avec

 

de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec

l'éfavirenz

 

intervalles de confiance si

 

 

disponiblesa (mécanisme)

 

OPIACES

 

 

Méthadone/éfavirenz

Méthadone :

Les patients doivent être

(Dose d’entretien, 35-100 mg une

ASC : ↓ 52 % (↓ 33 % à ↓ 66 %)

surveillés pour l'apparition de

fois par jour/600 mg une fois par

Cmax : ↓ 45 % (↓ 25 % à ↓ 59 %)

symptômes de sevrage et leur

jour)

(induction du CYP3A4)

dose de méthadone doit être

 

Dans une étude chez des toxicomanes

augmentée de façon adaptée afin

 

d’atténuer ces symptômes.

 

infectés par le VIH, la co-

 

 

administration d’éfavirenz et de

 

 

méthadone a montré une diminution

 

 

des concentrations plasmatiques de

 

 

méthadone et des symptômes de

 

 

sevrage aux opiacés sont survenus. La

 

 

dose de méthadone a été augmentée

 

 

de 22 % en moyenne pour atténuer

 

 

les symptômes de sevrage.

 

Buprénorphine/naloxone/éfaviren

Buprénorphine :

En dépit de la diminution des

z

ASC : ↓ 50 %

concentrations de buprénorphine,

 

Norbuprénorphine :

aucun patient n’a présenté de

 

syndrome de sevrage. Un

 

ASC : ↓ 71 %

ajustement posologique de la

 

Efavirenz :

buprénorphine ou de l'éfavirenz

 

peut ne pas être nécessaire quand

 

Aucune interaction

ils sont co-administrés.

 

pharmacocinétique cliniquement

 

 

significative.

 

a Intervalles de confiance à 90 % sauf indication contraire. b Intervalles de confiance à 95 %.

Autres interactions : l'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Des résultats faux- positifs pour le test des cannabinoïdes dans les urines ont été rapportés lors de certains dépistages chez les sujets infectés et non-infectés par le VIH et traités par l'éfavirenz. Dans ces cas il est recommandé de procéder à des tests de confirmation utilisant une méthode plus spécifique telle que la chromatographie en phase gazeuse/spectrométrie de masse.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Voir ci-dessous et rubrique 5.3. L'éfavirenz ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, à moins que le tableau clinique de la patiente ne nécessite un tel traitement. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation de l'éfavirenz.

Contraception des hommes et des femmes

Une méthode de contraception mécanique doit toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal, voir

rubrique 4.5). En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d’utiliser des mesures contraceptives appropriées pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par l'éfavirenz.

Grossesse

Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l’exclusion des comprimés de l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l’association médicamenteuse fixe contenant de l’éfavirenz, de l’emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant, la fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins HIV négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5-1 cas pour 1 000 naissances.

Des malformations ont été observées chez les fœtus de singes traités par l'éfavirenz (voir rubrique 5.3).

Allaitement

L'excrétion de l'éfavirenz dans le lait maternel humain a été démontrée. Les informations portant sur les effets de l’éfavirenz chez les nouveau-nés et les nourrissons sont insuffisantes. Le risque chez le nourrisson ne peut pas être exclu. L'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par éfavirenz. Il est recommandé que les femmes infectées par le VIH évitent d’allaiter, quelles que soient les circonstances, afin d’éviter de transmettre le VIH à leur nourrisson.

Fertilité

L'effet de l'éfavirenz sur la fertilité des rats mâles ou femelles a été évalué seulement à des doses atteignant des expositions médicamenteuses systémiques équivalentes à ou en dessous de celles atteintes chez l'homme lors de l'administration de doses recommandées d'éfavirenz. Dans ces études, l'éfavirenz n'a pas affecté l'accouplement et la fertilité des rats mâles ou femelles (posologies jusqu'à 100 mg/kg/deux fois par jour) et n'a affecté ni le sperme des rats mâles traités (posologies jusqu'à 200 mg/deux fois par jour) ni leurs petits. Chez le rat, la capacité de reproduction des petits de mères traitées par éfavirenz n'a pas été affectée.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L'éfavirenz peut provoquer des sensations vertigineuses, des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Il est conseillé aux patients d’éviter d’entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines s’ils présentent ces symptômes.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L’éfavirenz a été étudié chez plus de 9 000 patients. Dans un sous-groupe de 1 008 patients adultes ayant reçu 600 mg d’éfavirenz par jour en association avec des IP et/ou des INTI dans le cadre d’études cliniques contrôlées, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, et de sévérité au moins modérée, ont été les suivants chez au moins 5 % des patients : éruptions cutanées (11,6 %), sensations vertigineuses (8,5 %), nausées (8,0 %), céphalées (5,7 %) et fatigue (5,5 %). Les effets indésirables les plus notoires observés avec l'éfavirenz sont les éruptions cutanées et les symptômes

affectant le système nerveux. Les symptômes affectant le système nerveux débutent habituellement peu de temps après l'initiation du traitement et se résolvent généralement après les 2 à 4 premières semaines. Des réactions cutanées sévères tels le syndrome de Stevens-Johnson et l'érythème multiforme, des effets indésirables psychiatriques dont la dépression sévère, la mort par suicide, un comportement similaire à une psychose et des convulsions ont été rapportés chez certains patients traités par éfavirenz. L'administration d'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir

rubrique 4.4).

Le profil de tolérance à long terme des traitements comprenant de l'éfavirenz a été évalué lors d'un essai clinique contrôlé (Etude 006) dans lequel les patients recevaient éfavirenz + zidovudine + lamivudine (n = 412, durée médiane : 180 semaines), éfavirenz + indinavir (n = 415, durée médiane : 102 semaines), ou indinavir + zidovudine + lamivudine (n = 401, durée médiane : 76 semaines). Dans cette étude, l'analyse des données portant sur l'utilisation à long terme de l'éfavirenz n’a pas révélé de nouveaux problèmes de tolérance.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables d'intensité modérée à sévère étant possiblement liés au traitement (d'après le jugement de l'investigateur) et rapportés au cours des essais cliniques évaluant une association antirétrovirale comprenant de l'éfavirenz à la posologie recommandée (n = 1 008) sont listés ci- dessous. Les effets indésirables observés avec un traitement antirétroviral comportant de l'éfavirenz après la mise sur le marché du médicament sont également listés en italique. La fréquence est définie en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Affections du système immunitaire

Peu fréquent

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Hypertriglycéridémie*

Peu fréquent

Hypercholestérolémie*

Affections psychiatriques

Fréquent

Rêves anormaux, anxiété, dépression, insomnie*

Peu fréquent

Labilité émotionnelle, comportement agressif, confusion, euphorie, hallucination,

 

réactions maniaques, réactions paranoïdes, psychose, tentative de suicide, idée

 

suicidaire*

Rare

Délire, névrose , suicide‡,*

Affections du système nerveux

Fréquent

Troubles de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse, troubles de la

 

concentration (3,6 %), sensation vertigineuse (8,5 %), céphalée (5,7 %),

 

somnolence (2,0 %)*

Peu fréquent

Agitation, amnésie, ataxie, coordination anormale, convulsions, troubles de la

 

pensée*, tremblement

Affections oculaires

Peu fréquent

Vision floue

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Peu fréquent

Acouphènes, vertige

Affections vasculaires

Peu fréquent

Bouffées congestives

Affections gastro

-intestinales

Fréquent

Douleurs abdominales, diarrhées, nausées, vomissements

Peu fréquent

Pancréatite

Affections hépatobiliaires

Fréquent

Augmentation de l'aspartate aminotransférase (ASAT)*, augmentation de l'alanine

 

aminotransferase (ALAT)*, augmentation de la gamma-glutamyltransférase

 

(GGT)*

Peu fréquent

Hépatite aiguë

Rare

Insuffisance hépatique‡,*

Affections de la

peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent

Eruptions cutanées (11,6 %)*

Fréquent

Prurit

Peu fréquent

Erythème multiforme, syndrome de Stevens-Johnson*

Rare

Dermatites photo-allergiques

Affections des

organes de reproduction et du sein

Peu fréquent

Gynécomastie

Troubles généraux

et anomalies au site d'administration

Fréquent

Fatigue

*, †, ‡ voir rubrique Description de certains effets indésirables pour plus de détails.

Description de certains effets indésirables

Informations relatives à la surveillance après commercialisation

Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du médicament ; toutefois, les fréquences ont été déterminées en utilisant des données de 16 essais cliniques (n = 3 969).

Ces effets indésirables ont été identifiés lors de la surveillance après mise sur le marché du médicament mais n'ont pas été notifiés en tant qu'effets liés au médicament pour les patients

traités par éfavirenz dans 16 essais cliniques. La catégorie de fréquence « rare » a été définie selon la recommandation européenne « A Guideline on Summary of Product Characteristics (SmPC) (rev. 2, Sept 2009) » sur la base d'une estimation de la limite supérieure de l'intervalle

de confiance à 95 % pour 0 événement en prenant en compte le nombre de patients traités par l'éfavirenz dans ces essais cliniques (n = 3 969).

Éruptions cutanées

Au cours des études cliniques, 26 % des patients traités par 600 mg d’éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées contre 17 % des patients des groupes témoins. Chez 18 % des patients traités par éfavirenz, les éruptions cutanées ont été considérées comme liées au traitement. Moins de 1 % des patients traités par éfavirenz ont présenté des éruptions cutanées sévères et 1,7 % des patients ont interrompu le traitement en raison de ces éruptions. L'incidence des érythèmes multiformes et du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1 % environ.

Les éruptions cutanées sont généralement de type maculo-papuleux bénin à modéré et apparaissent lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces éruptions disparaissent au bout d’un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d’éruption cutanée. Dans ce cas, il est recommandé d’utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés.

Le nombre de patients ayant reçu de l'éfavirenz après avoir cessé d’utiliser d’autres antirétroviraux de la classe des INNTI est limité. Principalement basés sur les données de cohortes rétrospectives extraites de la littérature publiée, les taux rapportés d'éruption cutanée récurrente suite à un changement de traitement de la névirapine par l'éfavirenz variaient de 13 % à 18 %, et sont comparables aux taux observés chez les patients traités par l'éfavirenz dans les essais cliniques (voir rubrique 4.4).

Troubles psychiatriques

Des effets indésirables graves de type psychiatrique ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Dans des études contrôlées, la fréquence des effets psychiatriques spécifiques graves sont détaillés ci-après :

 

 

Traitement par éfavirenz

Traitement de contrôle

 

 

(n = 1 008)

(n = 635)

-

dépression sévère

1,6 %

0,6 %

-

idée suicidaire

0,6 %

0,3 %

-

tentative de suicide non fatale

0,4 %

0 %

-

comportement agressif

0,4 %

0,3 %

-

réactions paranoïdes

0,4 %

0,3 %

-

réactions maniaques

0,1 %

0 %

Les patients ayant des antécédents de troubles psychiatriques sont susceptibles de présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables de type psychiatrique avec une gamme de fréquence variant de 0,3 % pour les réactions maniaques à 2,0 % pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires. Il a également été rapporté lors de la surveillance après la mise sur le marché du médicament des cas de décès par suicides, de délires et de comportements de type psychotique.

Symptômes affectant le système nerveux

Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables fréquemment rapportés comprennent, entre autres : vertiges, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et perturbation des rêves. Des symptômes affectant le système nerveux d’intensité modérée à sévère ont été observés chez 19 % (dont 2 % sévères) des patients recevant de l’éfavirenz contre 9 % (dont 1 % sévère) des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2 % des patients traités par éfavirenz ont interrompu leur traitement du fait de tels symptômes.

Ces derniers apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après 2 à 4 semaines. Au cours d'une étude chez des sujets non infectés par le VIH, le délai médian de survenue d'un symptôme affectant le système nerveux est d'une heure et sa durée médiane de 3 heures. Les symptômes neurologiques peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris en association avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir rubrique 5.2). La prise au coucher semble améliorer la tolérance de ces symptômes et peut être recommandée durant les premières semaines du traitement et chez les patients continuant à présenter ces symptômes (voir rubrique 4.2). Il n’a pas été démontré que la réduction ou le fractionnement des doses apportaient un bénéfice quelconque.

L'analyse des données à long terme a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par de l'éfavirenz étaient généralement semblables à ceux du bras contrôle.

Insuffisance hépatique

Quelques-unes des notifications d'insuffisance hépatique rapportées suite à la mise sur le marché du médicament, dont des cas chez des patients sans pathologie hépatique préexistante ou sans autre facteur de risque identifiable, ont été des hépatites fulminantes qui dans certains cas ont évolué vers une greffe ou un décès.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d’antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire. Des maladies autoimmunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées ; cependant, le délai d’apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l’instauration du traitement (voir rubrique 4.4).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n’est pas connue (voir rubrique 4.4).

Anomalies dans les tests biologiques

Enzymes hépatiques : des augmentations des ASAT et des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 3 % des 1 008 patients traités par 600 mg

d’éfavirenz (5 à 8 % après traitement à long terme dans l'étude 006). Des augmentations similaires ont été observées chez les patients dans le bras contrôle (5 % après traitement à long terme). Des augmentations de la GGT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 4 % de l'ensemble des patients traités par 600 mg d’éfavirenz et chez 1,5 à 2 % des patients dans le bras contrôle (7 % des patients traités par éfavirenz et 3 % des patients traités dans le bras contrôle après traitement à long terme). Chez les patients recevant de l'éfavirenz, les augmentations isolées de la gamma-glutamyl-transférase sont susceptibles de refléter une induction enzymatique. Selon les données à long terme de l'étude 006, 1 % des patients dans chaque bras de l'étude ont interrompu leur traitement en raison de troubles hépatiques ou biliaires.

Amylase : lors d’études cliniques, dans un sous-groupe de 1 008 patients, des augmentations asymptomatiques des taux d'amylase sérique supérieures à une fois et demie la limite supérieure des valeurs normales ont été observées chez 10 % des patients traités par l'éfavirenz et chez 6 % des patients du groupe témoin. La signification clinique des augmentations asymptomatiques des taux d’amylase sérique est inconnue.

Paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel ainsi que des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Chez les enfants, les effets indésirables ont été généralement similaires à ceux des patients adultes. Des éruptions cutanées ont été rapportées plus fréquemment chez les enfants (59 des 182 (32 %) traités par de l'éfavirenz) et étaient souvent plus sévères que chez les adultes (une éruption cutanée sévère a été rapportée chez 6 des 182 (3,3 %) des enfants). Un traitement prophylactique avec des antihistaminiques appropriés peut être préconisé avant le début du traitement par éfavirenz.

Autres populations particulières

Enzymes hépatiques chez des patients co-infectés par l'hépatite B ou C

D'après les données à long terme de l'étude 006, 137 patients dans les bras comprenant de l'éfavirenz (durée médiane de traitement : 68 semaines) et 84 patients dans le bras contrôle (durée médiane : 56 semaines) étaient positifs lors du dépistage de l'hépatite B (Antigène de surface positif) et/ou de l'hépatite C (Anticorps anti-hépatite C positif). Parmi les patients co-infectés dans l'étude 006, des augmentations des ASAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été

observées chez 13 % des patients traités par éfavirenz et chez 7 % des patients dans le bras contrôle, et des augmentations des ALAT au-delà de cinq fois la limite supérieure des valeurs normales ont été observées respectivement chez 20 % et 7 % des patients. Parmi les patients co-infectés, 3 % de ceux traités par éfavirenz et 2 % de ceux du bras contrôle ont interrompu leur traitement en raison de pathologies hépatiques (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Certains patients ayant pris par mégarde 600 mg d'éfavirenz, deux fois par jour, ont signalé une intensification des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

Le traitement d’un surdosage par l'éfavirenz consiste à prendre des mesures d’assistance générale avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de la quantité d’éfavirenz non absorbée. L'éfavirenz n’a

pas d’antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique, Inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse. Code ATC : J05AG03

Mécanisme d’action

L'éfavirenz est un INNTI du VIH-1. L'éfavirenz se lie directement à la transcriptase inverse du VIH-1 et n’inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH-2, ni les ADN polymérases (α, β, γ ou δ).

Activité antivirale

La concentration d’éfavirenz libre requise pour obtenir une inhibition de 90 à 95 % des souches de type sauvage ou des isolats de laboratoire et cliniques résistant à la zidovudine varie, in vitro, entre 0,46 et 6,8 nM sur les lignées cellulaires lymphoblastiques, les cellules mononucléées circulantes et les cellules de la lignée macrophages/monocytes.

Résistance

Dans les cultures cellulaires, l'efficacité de l'éfavirenz sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés aux points 48, 108, 179, 181 ou 236 de la transcriptase inverse ou sur les mutants comportant des substitutions d’acides aminés dans le gène de la protéase est similaire à celle observée sur des souches de type sauvage. Les substitutions simples ayant engendré la plus grande résistance à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires correspondent au changement de la leucine en isoleucine au niveau du codon 100 (L100I, résistance de 17 à 22 fois supérieure) et au changement de la lysine en asparagine au niveau du codon 103 (K103N, résistance de 18 à 33 fois supérieure). Une perte de sensibilité supérieure à 100 fois a été observée vis-à-vis des mutants du VIH exprimant la mutation K103N et comportant d’autres substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse.

Au cours d’essais cliniques associant l'éfavirenz à l'indinavir ou à la zidovudine-lamivudine, la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée significative de leur charge virale plasmatique est la mutation K103N. Cette mutation a été observée chez 90 % des patients recevant de l'éfavirenz avec un échec virologique. Des substitutions de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et elles ne se manifestaient souvent qu’en association avec la mutation K103N. Le schéma de résistance à l'éfavirenz dû à des substitutions d’acides aminées dans la transcriptase inverse est indépendant des autres traitements antiviraux associés à l'éfavirenz.

Résistance croisée

Dans les cultures cellulaires, les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine ont montré que la substitution K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTI. Deux des trois isolats cliniques résistants à la délavirdine examinés présentaient une résistance croisée vis-à-vis de l'éfavirenz et contenaient la mutation K103N. Un troisième isolat, qui comportait une substitution au niveau du codon 236 de la transcriptase inverse, n’a pas présenté de résistance croisée avec l'éfavirenz.

Des isolats viraux de cellules mononucléées circulantes ont été prélevés chez des patients participant à des études cliniques avec l'éfavirenz et présentant des signes d’échec thérapeutique au traitement (rebond de leur charge virale). La sensibilité de ces isolats aux INNTI a été évaluée. Treize isolats qui

s’étaient antérieurement révélés résistants à l'éfavirenz se sont également montrés résistants à la névirapine et la délavirdine. Cinq de ces isolats résistants aux INNTI ont présenté la mutation K103N ou la substitution valine à isoleucine au codon 108 (V108I) de la transcriptase inverse. En échec du traitement par éfavirenz, trois des isolats testés sont restés sensibles à l'éfavirenz dans les cultures cellulaires et sont également restés sensibles à la névirapine et à la délavirdine.

La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IP est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes. De même, la possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTI est faible en raison des différents sites de liaison utilisés sur la cible et des différents mécanismes d’action.

Efficacité clinique

L’éfavirenz n’a pas été étudié dans le cadre d’études cliniques contrôlées chez les patients à un stade avancé de la maladie, notamment chez les patients dont les taux en CD4 sont < 50 cellules/mm3, ni chez les patients ayant été antérieurement exposés aux IP ou aux INNTI. On possède une expérience clinique limitée des associations incluant la didanosine ou la zalcitabine dans le cadre d’essais contrôlés.

Lors de deux études contrôlées (006 et ACTG 364) menées pendant une période d’un an environ où l'éfavirenz était associé à des INTI et/ou à des IP, on a observé, chez les patients infectés par le VIH, une réduction de la charge virale au-dessous de la limite de détection et une augmentation des taux de lymphocytes CD4, tant chez les patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral que chez les patients ayant déjà reçu des INTI. L'étude 020, qui a duré 24 semaines, a donné des résultats similaires chez les patients antérieurement traités par des INTI. Dans ces études, la posologie de l'éfavirenz a été de 600 mg en une prise quotidienne. La dose d’indinavir a été de 1 000 mg toutes les 8 heures en association à l'éfavirenz et de 800 mg toutes les 8 heures en l'absence d’un traitement associé par l'éfavirenz. La posologie du nelfinavir a été de 750 mg, trois fois par jour. Dans chacune des études suivantes, les INTI ont été administrés toutes les 12 heures à des doses standard.

L'étude 006 est une étude randomisée, ouverte, comparant les associations éfavirenz + zidovudine + lamivudine ou éfavirenz + indinavir à l'association indinavir + zidovudine + lamivudine chez

1 266 patients n'ayant jamais été traités par éfavirenz, lamivudine, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse et antiprotéases. A la baseline, le taux moyen de CD4 était de 341 cellules/mm3 et le taux moyen d'ARN-VIH plasmatique était de 60 250 copies/ml. Les résultats d’efficacité de l'étude 006, sur un sous-groupe de 614 patients qui avaient été inclus dans l'étude depuis au moins

48 semaines, sont présentés dans le tableau 2. Dans l'analyse des taux de réponse (Non Completer = Failure [NC = F]) : les patients pour lesquels on ne dispose pas de données au moment de l'analyse sont considérés comme des échecs), les patients étant sortis prématurément de l'étude pour une raison quelconque ou ayant manqué une mesure de leur ARN-VIH plasmatique, laquelle a été précédée ou suivie d’une mesure supérieure à la limite de détection, ont été considérés comme ayant un taux d’ARN-VIH supérieure à 50 ou à 400 copies/ml pour ce qui concerne les données manquantes.

Tableau 2 : Résultats d’efficacité de l'étude 006

 

 

Traitementsd

n

Taux de réponse (NC = Fa)

Médiane des variations par

 

 

ARN-VIH plasmatique

rapport à la valeur de base des

 

 

< 400 copies/ml

< 50 copies/ml (IC

CD4

 

 

(IC à 95 %b)

à 95 %b)

Cellules/mm3 (E.S.M.c)

 

 

48 semaines

48 semaines

48 semaines

EFV +

67 %

62 %

ZDV + 3TC

 

(60 %, 73 %)

(55 %, 69 %)

(11,8)

EFV + IDV

54 %

48 %

 

 

(47 %, 61 %)

(41 %, 55 %)

(11,3)

IDV +

45 %

40 %

ZDV + 3TC

 

(38 %, 52 %)

(34 %, 47 %)

(12,3)

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec. b IC, intervalle de confiance.

c E.S.M., erreur standard de la médiane.

d EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir.

Les résultats à long terme de l'étude 006 à 168 semaines (160 patients recevant EFV+IDV,

196 patients recevant EFV+ZDV+3TC et 127 patients recevant IDV+ZDV+3TC ont respectivement terminé l'étude) suggèrent la durabilité de la réponse en terme de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 400 copies/ml, de proportion de patients ayant un taux d'ARN-VIH plasmatique < 50 copies/ml et en terme d'augmentation moyenne par rapport à la baseline du taux de CD4.

Les résultats d'efficacité des études ACTG 364 et 020 sont présentés dans le tableau 3. L'étude ACTG 364 a inclus 196 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'étude 020 a inclus 327 patients qui ont été traités par des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse et pas par des antiprotéases ou des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse. Les médecins étaient autorisés à changer les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse de leurs patients au moment de l'inclusion dans l'étude. Les taux de réponses ont été plus élevés chez les patients chez lesquels les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ont été modifiés.

Tableau 3 : Résultats d’efficacité des études ACTG 364 et 020

 

 

 

 

 

 

Taux de réponse (NC = Fa)

 

Médiane des variations

 

 

 

ARN-VIH plasmatique

 

par rapport à la valeur de

 

 

 

 

 

 

base des CD4

Numéro de

n

%

(IC à

%

(IC à

cellules/mm3

(E.S.M.d)

l'étude/Traitement

 

 

95 %c)

 

95 %c)

 

 

sb

 

 

 

 

 

 

 

Etude ACTG 364

 

< 500 copies/ml

< 50 copies/ml

 

 

48 semaines

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV + IN

(59, 82)

---

---

(17,9)

TIs

 

 

 

 

 

 

 

EFV + INTIs

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + INTIs

(19, 42)

---

---

(13,6)

Etude 020

 

< 400 copies/ml

< 50 copies/ml

 

 

24 semaines

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV + IN

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

TIs

 

 

 

 

 

 

 

IDV + INTIs

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

a NC = F, patients n'ayant pas terminé l'étude = Echec.

b EFV, éfavirenz ; ZDV, zidovudine ; 3TC, lamivudine ; IDV, indinavir ; INTI, inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse ; NFV, nelfinavir.

c IC, Intervalle de confiance.

d E.S.M., Erreur standard de la médiane.

---, non effectué

Population pédiatrique

L’étude AI266922 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de l’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques naïfs ou prétraités par un médicament antirétroviral. Trente-sept patients pédiatriques âgés de 3 mois à 6 ans (médiane 0,7 ans) ont été traités avec l’éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 5,88 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 1144 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 25 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 132 semaines ; 27 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et < 50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (21/37) et de 46 % (17/37). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la

semaine 48 a été de 215 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de lymphocytes CD4 a été de 6 %.

L’étude PACTG 1021 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de l’éfavirenz en association avec la didanosine et l’emtricitabine chez des patients pédiatriques qui étaient naïfs de traitement antirétroviral. Quarante-trois patients âgés de 3 mois à 21 ans (médiane : 9,6 ans) étaient traités avec l’éfavirenz. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,8 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 367 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 18 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 181 semaines ; 16 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 77 % (33/43) et de 70 % (30/43). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 238 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 13 %.

L’étude PACTG 382 est une étude en ouvert évaluant la pharmacocinétique, la sécurité d’emploi, la tolérance et l’activité antivirale de l’éfavirenz en association avec le nelfinavir et un INTI chez des patients pédiatriques naïfs de traitement antirétroviraux et chez des patients pédiatriques prétraités par un INTI. Cent-deux patients pédiatriques âgés de 3 mois à 16 ans (médiane : 5,7 ans) ont été traités avec l’éfavirenz. Quatre-vingt-sept pourcent des patients avaient reçu un traitement antirétroviral antérieur. A l'initiation du traitement, le taux médian d’ARN VIH-1 plasmatique était de 4,57 log10 copies/mL, le taux médian de lymphocytes CD4 était de 755 cellules/mm3 et le pourcentage médian de CD4 était de 30 %. La durée médiane de traitement de l’étude était de 118 semaines ; 25 % des patients ont arrêté le traitement avant 48 semaines. En analyse en ITT, les pourcentages de patients avec un taux d’ARN VIH < 400 copies/mL et <50 copies/mL à 48 semaines étaient respectivement de 57 % (58/102) et de 43 % (44/102). L’augmentation médiane des lymphocytes CD4 entre l'initiation du traitement et la semaine 48 a été de 128 cellules/mm3 et l’augmentation médiane du pourcentage de CD4 a été de 5 %.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Cinq heures après l'ingestion d’une dose orale unique comprise entre 100 et 1 600 mg d’éfavirenz, les concentrations plasmatiques maximales obtenues par les sujets non infectés sont comprises entre 1,6 et 9,1 microM. L'augmentation des doses donne lieu à une élévation de la Cmax et de l'aire sous la courbe pour les doses allant jusqu’à 1 600 mg. Cependant, l'élévation de ces paramètres n’est pas tout à fait proportionnelle, ce qui suggère que l'absorption est moindre avec des doses élevées. Le délai nécessaire pour obtenir des concentrations plasmatiques maximales (de 3 à 5 heures) reste inchangé après des doses multiples et les concentrations plasmatiques atteignent l'état d’équilibre au bout de 6 à 7 jours.

Chez les patients infectés par le VIH, les valeurs moyennes à l'état d’équilibre de la Cmax, de la Cmin et de l'aire sous la courbe sont linéaires aux doses quotidiennes de 200, 400 et 600 mg. Chez 35 patients recevant 600 mg d’éfavirenz en prise quotidienne unique, la valeur de la Cmax à l' l'état d’équilibre était de 12,9 ± 3,7 microM (29 %) [moyenne ± écart-type (% coefficient de variation)] tandis que la valeur de la Cmin à l' l'état d’équilibre était de 5,6 ± 3,2 microM (57 %). Quant à l' l'aire sous la courbe, elle atteint 184 ± 73 microM·h (40 %).

Effet de la nourriture

L'aire sous la courbe et la Cmax après une dose unique de 600 mg d’éfavirenz comprimé pelliculé chez les volontaires non infectés ont été augmentées respectivement de 28 % (IC. 90 % : 22 à 33 %) et

79 % (IC 90 % : 58 à 102 %) après un repas riche en graisses, par rapport aux valeurs obtenues après la prise du médicament à jeun (voir rubrique 4.4).

Distribution

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (de 99,5 à 99,75 % environ), et surtout à l'albumine. Chez les patients infectés par le VIH-1 (n = 9) ayant reçu de 200 à 600 mg d’éfavirenz par jour pendant au moins un mois, les concentrations dans le liquide céphalorachidien sont comprises entre 0,26 et 1,19 % (moyenne de 0,69 %) de la concentration plasmatique correspondante. Cette proportion est environ trois fois supérieure à la fraction plasmatique (libre) non liée aux protéines de l'éfavirenz.

Biotransformation

Des études chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronoconjugaison ultérieure de ces métabolites. Ces métabolites sont inactifs contre le VIH- 1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que ce dernier inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n’a pas inhibé l'isoenzyme CYP2E1 et a inhibé les isoenzymes CYP2D6 et CYP1A2 à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

La concentration plasmatique d’éfavirenz peut être augmentée chez les patients homozygotes G516T, variante génétique de l'isoenzyme CYP2B6. Les conséquences cliniques d’une telle association ne sont pas connues ; cependant, la probabilité d’une fréquence et sévérité accrue des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.

Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et CYP2B6, ce qui signifie qu’il induit son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement significatif chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s’est traduite par une accumulation inférieure à celle prévue (de 22 à 42 % inférieure) et des demi-vies d’élimination plus courtes comparées à l'administration d’une dose unique (voir ci-dessous). Il a été montré que l'éfavirenz induit également l'UGT1A1. Les concentrations du raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) sont diminuées en présence d'éfavirenz (voir rubrique 4.5, tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et CYP2C19, il existe des rapports contradictoires à la fois d'augmentation et de diminution des concentrations des substrats de ces enzymes en cas de co- administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet final de la co-administration n'est pas clair.

Elimination

Après administration unique, l'éfavirenz possède une demi-vie d’élimination relativement longue, d’au moins 52 heures, tandis que la demi-vie d’élimination est comprise entre 40 et 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34 % d’une dose d’éfavirenz radiomarquée sont retrouvés dans les urines et moins de 1 % de la dose d’éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Insuffisance hépatique

Dans une étude de dose unique, la demi-vie était deux fois plus importante chez le seul patient présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh, Classe C), ce qui suggère la possibilité d’une accumulation bien supérieure. Une étude à dose multiple n'a démontré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez des patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh, Classe A) comparée aux contrôles. Les données étaient insuffisantes pour déterminer si une insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child-Pugh, Stade B ou C) avaient un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

Sexe, population et âge

Bien que des données limitées suggèrent que les femmes de même que les patients d’origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d’avoir des taux d’éfavirenz supérieurs, ces derniers ne

semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz. Les personnes âgées n’ont pas fait l'objet d’études pharmacocinétiques.

Population pédiatrique

Chez 49 enfants ayant reçu l'équivalent d’une dose de 600 mg d’éfavirenz (calculée en fonction de la surface corporelle), la valeur moyenne de la Cmax à l'état d’équilibre est de 14,1 microM, la valeur moyenne de la Cmin à l'état d’équilibre est de 5,6 microM et l'aire sous la courbe est de 216 microM·h. Chez les enfants, la pharmacocinétique de l'éfavirenz est similaire à celle des adultes.

5.3Données de sécurité préclinique

L’éfavirenz ne s’est pas avéré mutagène, ni clastogène dans les études conventionnelles de génotoxicité.

Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de femelles cynomolgus traitées par éfavirenz ayant reçu des doses entraînant des concentrations plasmatiques en éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus tandis qu’un troisième a présenté une division palatine. Aucune malformation n’a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes supérieures ou égales à un an, une dose d’éfavirenz correspondant à des valeurs moyennes d’aire sous la courbe environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez des singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes supérieures ou égales à un an, à des doses correspondant à des valeurs plasmatiques d’aire sous la courbe 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Les études de carcinogénicité ont montré une augmentation de la fréquence de tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus.

Les études de carcinogénicité chez les souris mâles, les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel carcinogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu soit supérieur au risque carcinogène.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau :

Cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose

Laurilsulfate de sodium

Carboxyméthylamidon (Type A)

Poloxamer 407

Stéarate de magnésium

Pelliculage

Hypromellose 6cP (HMPC 2910)

Lactose monohydraté

Dioxyde de titane

Macrogol/PEG 3350

Triacétine 3

Oxyde de fer jaune

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Boîte de 30 ou 90 comprimés pelliculés sous plaquettes thermoformées blanc opaque en PVC/PVDC- Aluminium ou aluminium-aluminium.

Boîte de 30 x 1 comprimé pelliculé sous plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium-aluminium.

Boîte multiple (fardelée) de 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé) sous plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium- aluminium.

Boîte multiple (boîte carton) de 90 comprimés pelliculés (3 boîtes de 30 x 1 comprimé pelliculé) sous plaquettes thermoformées prédécoupées blanc opaque en PVC/PVDC-Aluminium ou aluminium- aluminium.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Pays Bas.

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/742/001-010

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de l’autorisation de mise sur le marché: 9 janvier 2012

Date du dernier renouvellement:

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

{MM/AAAA}

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments .

Commentaires

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