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Eklira Genuair (aclidinium bromide, micronised) – Résumé des caractéristiques du produit - R03BB

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentEklira Genuair
Code ATCR03BB
Substanceaclidinium bromide, micronised
FabricantAstraZeneca AB

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Eklira Genuair 322 microgrammes poudre pour inhalation

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose délivrée (la dose délivrée à l’embout buccal) contient 375 µg de bromure d’aclidinium (soit 322 µg d’aclidinium) correspondant à une dose mesurée de 400 µg de bromure d’aclidinium (soit 343 µg d’aclidinium).

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque dose mesurée contient environ 12 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour inhalation.

Poudre blanche ou quasi-blanche dans un inhalateur blanc avec un compteur de doses délivrées intégré et un bouton d’administration vert.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Eklira Genuair est indiqué comme traitement bronchodilatateur continu destiné à soulager les symptômes chez les patients adultes présentant une broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée est l’inhalation de 322 microgrammes d’aclidinium deux fois par jour.

En cas d’oubli d’une prise, la dose suivante doit être administrée dès que possible sauf si l’heure de la dose suivante est proche, auquel cas il n’est pas nécessaire d’administrer la dose oubliée.

Sujet âgé

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients insuffisants rénaux (voir la rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients insuffisants hépatiques (voir la rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation d’Eklira Genuair chez les enfants et les adolescents (âgés de moins de 18 ans) dans l’indication de BPCO.

Mode d’administration

Voie inhalée.

Les patients doivent recevoir des instructions adaptées pour une utilisation correcte du dispositif.

Instructions d’utilisation

Se familiariser avec Eklira Genuair :

Compteur

Bouton vert

de doses

 

Capuchon protecteur

Fenêtre de contrôle colorée

Embout buccal

Retirer l’inhalateur Genuair de l’emballage et se familiariser avec ses composants.

Comment utiliser Eklira Genuair

Résumé

Pour utiliser l’inhalateur Genuair, deux étapes doivent être accomplies après avoir retiré le capuchon : Étape 1 : appuyer et RELÂCHER le bouton vert et expirer complètement, à distance de l’inhalateur. Étape 2 : serrer les lèvres autour de l’embout buccal et inspirer FORTEMENT et PROFONDÉMENT à travers l’inhalateur.

Après l’inhalation, penser à replacer le capuchon protecteur.

Pour commencer

Avant la première utilisation, déchirer l’emballage scellé le long de l’encoche et en extraire l’inhalateur Genuair.

Lorsque le patient est prêt à prendre la dose de médicament, retirer le capuchon protecteur en pressant légèrement les flèches marquées de chaque côté et en tirant vers l’extérieur (voir image 1).

IMAGE 1

Vérifier que rien n’entrave l’embout buccal.

Tenir l’inhalateur Genuair horizontalement, l’embout buccal vers le patient et le bouton vert vers le haut (voir image 2).

Tenir l'inhalateur, le bouton vert vers le haut. NE PAS INCLINER

IMAGE 2

ÉTAPE 1 : APPUYER à fond sur le bouton vert, puis le RELÂCHER (voir images 3 et 4).

NE PAS MAINTENIR LE BOUTON VERT ENFONCÉ.

APPUYER à fond sur le

RELÂCHER le bouton vert

bouton vert

 

IMAGE 3

IMAGE 4

Marquer un temps d’arrêt et vérifier que la dose est prête pour l’inhalation

S’assurer que la fenêtre de contrôle colorée est passée au vert (voir image 5).

La fenêtre de contrôle verte confirme que le médicament est prêt pour l’inhalation.

Prêt pour l'utilisation

VERT

IMAGE 5

SI LA FENÊTRE DE CONTRÔLE COLORÉE RESTE ROUGE, VEUILLEZ RÉPÉTER LES PHASES APPUYER ET RELÂCHER (VOIR ÉTAPE 1).

Avant de porter l’inhalateur à la bouche, expirer complètement. Ne pas expirer dans l’inhalateur.

DEUXIÈME ÉTAPE : serrer les lèvres autour de l’embout buccal de l’inhalateur Genuair et inspirer FORTEMENT et PROFONDÉMENT à travers l’embout buccal (voir image 6).

Cette inspiration forte et profonde aspire le médicament par l’intermédiaire de l’inhalateur jusque dans les poumons.

ATTENTION : NE PAS MAINTENIR LE BOUTON VERT

ENFONCÉ LORS DE L’INSPIRATION

CORRECT

INCORRECT

IMAGE 6

Pendant l’inspiration, un « CLIC » sonore indique que l’inhalateur Genuair est utilisé correctement.

Continuer à inspirer même après le « CLIC » pour prendre l’intégralité de la dose.

Retirer l’inhalateur Genuair de la bouche et retenir sa respiration aussi longtemps que possible, puis expirer lentement par le nez.

Note : Certains patients peuvent ressentir un goût douceâtre ou légèrement amer, voire une sensation granuleuse, selon les cas, lorsqu’ils inspirent le médicament. Ne pas prendre de dose supplémentaire si aucun goût ou aucune sensation ne sont ressenties après avoir inspiré.

Marquer un temps d’arrêt pour vérifier que l’inspiration a été correctement réalisée

S’assurer que la fenêtre de contrôle est passée au rouge (voir image 7). Ceci confirme que toute la dose a été correctement inspirée.

Inhalation correcte

ROUGE

IMAGE 7

SI LA FENÊTRE DE CONTRÔLE COLORÉE EST TOUJOURS VERTE, INSPIREZ À NOUVEAU FORTEMENT ET PROFONDÉMENT À TRAVERS L’EMBOUT BUCCAL (VOIR ÉTAPE 2).

Si la fenêtre ne passe toujours pas au rouge, c’est peut-être que le bouton vert n’a pas été relâché avant d’inspirer, ou peut-être que l’inspiration n’a pas été réalisée correctement. Dans ce cas, essayer à nouveau.

S’assurer que le bouton vert a bien été RELÂCHÉ et refaire une inspiration FORTE et profonde à travers l’embout buccal.

Note : informer le patient qu’il doit demander l’avis de son médecin si après plusieurs essais il ne parvient toujours pas à inspirer correctement.

Une fois que la fenêtre est passée au rouge, replacer le capuchon protecteur en l’enfonçant sur l’embout buccal (voir image 8).

IMAGE 8

Quand se procurer un nouvel inhalateur Genuair ?

L’inhalateur Genuair est équipé d’un compteur de doses qui montre combien il reste de doses environ dans l’inhalateur. Le compteur de doses tourne lentement, affichant des intervalles de 10 (60, 50, 40, 30, 20, 10, 0) (voir image A). Chaque inhalateur Genuair délivrera au moins 30 ou 60 doses selon la taille de celui-ci.

Lorsqu’une bande à rayures rouges apparaît dans le compteur de doses (voir image A), cela signifie que la dernière dose est proche et qu’il faut donc se procurer un nouvel inhalateur Genuair.

Le compteur de doses s'abaisse par intervalles de 10 : 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.

Bande à rayures rouges

Compteur de doses

IMAGE A

Note : Si l’inhalateur Genuair semble endommagé ou si le capuchon a été perdu, il faut le remplacer. IL N’EST PAS NÉCESSAIRE de nettoyer l’inhalateur Genuair. Toutefois, au cas où il faille le nettoyer, il convient de procéder en essuyant l’extérieur de l’embout buccal avec un mouchoir ou une serviette en papier sèche. Ne JAMAIS utiliser d’eau pour nettoyer l’inhalateur Genuair, cela pourrait détériorer le médicament.

Comment savoir si l’inhalateur Genuair est vide ?

Lorsque 0 (zéro) apparaît au milieu du compteur de doses, les doses restantes dans l’inhalateur Genuair peuvent encore être utilisées.

Lorsque la dernière dose a été préparée pour l’inhalation, le bouton vert ne reviendra pas en position haute et restera bloqué en position médiane (voir image B). Même si le bouton vert est bloqué, la dernière dose peut quand même être inspirée. Après cela, l’inhalateur Genuair ne peut plus être réutilisé et il faut utiliser un nouvel inhalateur Genuair.

Bloqué

IMAGE B

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au bromure d’aclidinium ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Bronchospasme paradoxal :

L’administration d’Eklira Genuair peut entraîner un bronchospasme paradoxal. Si cela se produit, le traitement par Eklira Genuair doit être arrêté et d’autres traitements doivent être envisagés.

Détérioration de la maladie :

Le bromure d’aclidinium est un bronchodilatateur continu et n’est pas destiné à être utilisé en traitement de « secours » pour les épisodes aigus de bronchospasme. Si les symptômes de la BPCO s’accentuent en cours de traitement par le bromure d’aclidinium, et que le patient augmente sa consommation de médicaments dit de « secours », l’état clinique et la conduite thérapeutique devront être réévalués.

Effets cardiovasculaires :

Le profil de tolérance cardiovasculaire est lié aux effets anticholinergiques.

Eklira Genuair doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant présenté un infarctus du myocarde au cours des 6 mois précédents, un angor instable, une arythmie diagnostiquée dans les 3 mois précédents ou une hospitalisation au cours des 12 derniers mois liée à une insuffisance cardiaque de classe fonctionnelle III ou IV selon la classification de la « New York Heart Association ». De tels patients ont été exclus des essais cliniques en raison de l’activité anticholinergiques pouvant affecter ces pathologies.

Effet anticholinergique :

Une sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général peut, à long terme, favoriser la survenue de caries dentaires.

Compte tenu de son activité anticholinergique, le bromure d’aclidinium doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypertrophie prostatique symptomatique ou un rétrécissement du col vésical ou un glaucome à angle fermé (même si un contact direct du produit avec les yeux est très peu probable).

Excipients :

Ce médicament contient du lactose. Ce médicament n’est pas recommandé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’administration concomitante du bromure d’aclidinium avec d’autres médicaments anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est, par conséquent, pas recommandée.

Bien qu’aucune étude spécifique d’interactions médicamenteuses in vivo n’ait été menée, le bromure d’aclidinium en inhalation a été utilisé de façon concomitante avec d’autres traitements de la BPCO, notamment des bronchodilatateurs sympathomimétiques, des méthylxanthines et des corticostéroïdes par voie orale et par voie inhalée sans que soient rapportées d’interactions médicamenteuses.

Les études in vitro ont montré qu’il n’est a priori pas attendu d’interactions entre le bromure d’aclidinium à dose thérapeutique, ou ses métabolites, et les médicaments substrats de la P- glycoprotéine (P-gp) ou métabolisés par les cytochromes P450 (enzymes CYP450) et les estérases (voir rubrique 5.2).

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible concernant l’utilisation du bromure d’aclidinium chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une fœtotoxicité uniquement avec des doses très supérieurs à celles correspondants à l’exposition maximale au bromure d’aclidinium en thérapeutique humaine (voir rubrique 5.3). Le bromure d’aclidinium ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices attendus l’emportent sur les risques potentiels.

Allaitement

L’excrétion du bromure d’aclidinium et de ses métabolites dans le lait maternel n’est pas connue. Les études chez l’animal ont montré une excrétion de petites quantités de bromure d’aclidinium et de ses métabolites dans le lait. Un risque chez les nouveau-nés et les nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, la décision de poursuivre ou d’interrompre l’allaitement ou le traitement par Eklira Genuair doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études effectuées chez le rat ont montré une faible réduction de la fertilité uniquement avec des doses très supérieures à celles correspondant à l’exposition maximale au bromure d’aclidinium en thérapeutique humaine (voir rubrique 5.3). Administré à la dose recommandée, il est peu probable que le bromure d’aclidinium affecte la fertilité chez les humains.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le bromure d’aclidinium peut avoir une faible influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. La survenue de céphalées, de vertiges ou d’une vision trouble suivant l’administration du bromure d’aclidinium (voir rubrique 4.8) peut avoir une influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Synthèse du profil de tolérance

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec Eklira Genuair sont les céphalées (6,6 %) et les nasopharyngites (5,5 %).

Tableau de synthèse des effets indésirables

Les fréquences attribuées aux effets indésirables dont la liste figure ci-dessous sont basées sur les taux d’incidence bruts des effets indésirables (c’est à dire les événements attribués à Eklira Genuair) observés avec Eklira Genuair 322 µg (636 patients) dans l’analyse groupée des données issues des essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo, l’un d’une durée de six mois et les deux autres d’une durée de trois mois.

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100 à <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100) ; rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classe de systèmes d’organes

Terme usuel

Fréquence

Infections et infestations

Sinusite

Fréquent

 

Nasopharyngite

Fréquent

Affections du système

Hypersensibilité

Rare

immunitaire

Œdème de Quincke

Fréquence

 

 

indéterminée

 

Réactions anaphylactiques

Fréquence

 

 

indéterminée

Troubles du système nerveux

Céphalée

Fréquent

 

Vertiges

Peu fréquent

Troubles oculaires

Vision trouble

Peu fréquent

Troubles cardiaques

Tachycardie

Peu fréquent

 

Palpitations

Peu fréquent

Troubles respiratoires,

Toux

Fréquent

thoraciques et médiastinaux

Dysphonie

Peu fréquent

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Fréquent

 

Nausées*

Fréquent

 

Sécheresse buccale

Peu fréquent

 

Stomatite

Peu fréquent

Affections de la peau et du

Éruption cutanée

Peu fréquent

tissus sous-cutané

prurit

Peu fréquent

Troubles rénaux et des voies

Rétention urinaire

Peu fréquent

urinaires

 

 

*L’incidence des nausées lors des essais cliniques était moins élevée pour le bromure d’aclidinium que pour le placebo (43,9 par rapport à 48,3 par 1000 années-patients respectivement)

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Des doses élevées de bromure d’aclidinium peuvent entraîner des signes et symptômes anticholinergiques.

Toutefois, des doses uniques inhalées allant jusqu’à 6 000 µg de bromure d’aclidinium ont été administrées à des volontaires sains sans entraîner d’effets indésirables anticholinergiques systémiques. En outre, aucun effet indésirable cliniquement significatif n’a été observé chez des volontaires sains après l’administration de 800 µg de bromure d’aclidinium deux fois par jour pendant 7 jours.

Une intoxication aiguë suite à une ingestion accidentelle de bromure d’aclidinium est improbable en raison de sa faible biodisponibilité orale et du mécanisme d’administration de l’inhalateur Genuair, actionné par inspiration.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments des maladies respiratoires obstructives, Anticholinergiques, code ATC : R03BB05.

Mécanisme d’action

Le bromure d’aclidinium est un antagoniste compétitif, sélectif des récepteurs muscariniques (mécanisme anticholinergique), avec un temps de fixation plus longue sur les récepteurs M3 que sur les récepteurs M2. Les récepteurs M3 activent la contraction des muscles lisses des voies respiratoires. Le bromure d’aclidinium inhalé agit localement dans les poumons pour bloquer les récepteurs M3 des muscles lisses des voies respiratoires et induire une bronchodilatation. Des études non cliniques in vitro et in vivo ont montré une inhibition rapide, dose-dépendante et durable par l’aclidinium, de la bronchoconstriction induite par l’acétylcholine. Le bromure d’aclidinium est rapidement dégradé dans le plasma, les effets secondaires anticholinergiques systémiques sont donc faibles.

Effets pharmacodynamiques

Des études cliniques d’efficacité ont montré qu’Eklira Genuair apportait des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire (mesurée par le volume expiré maximum lors de la première seconde [VEMS]) au cours des 12 heures suivant l’administration du matin et du soir, améliorations qui étaient observées dans les 30 minutes suivant la première dose (augmentations de 124 à 133 ml par rapport au début de l’étude). La bronchodilatation maximale a été obtenue dans les 1 à 3 heures après l’administration, avec une amélioration maximale moyenne du VEMS par rapport au début de l’étude de 227 à 268 ml à l’état d’équilibre pharmacocinétique.

Électrophysiologie cardiaque

Aucun effet n’a été observé sur l’intervalle QT (corrigé à l’aide soit de la méthode Fridericia, soit de la méthode Bazett, ou corrigé individuellement) lorsque le bromure d’aclidinium (à raison de 200 µg ou 800 µg) était administré une fois par jour pendant 3 jours à des volontaires sains dans une étude spécifique portant sur le QT.

En outre, lors d’une surveillance par Holter de 24 heures après 3 mois de traitement, aucun effet cliniquement significatif d’Eklira Genuair sur le rythme cardiaque n’a été observé chez 336 patients (dont 164 ayant reçu Eklira Genuair à raison de 322 µg deux fois par jour).

Efficacité et sécurité clinique

Les essais de phase III d’Eklira Genuair ont inclus 269 patients traités par Eklira Genuair à raison de 322 µg deux fois par jour, dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo d’une durée de 6 mois et 190 patients traités par Eklira Genuair à raison de 322 µg deux fois par jour dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo d’une durée de 3 mois. L’efficacité était évaluée par des mesures de la fonction pulmonaire et des critères symptomatiques tels que la dyspnée, la qualité de vie, la consommation de médicaments symptomatiques de « secours » et la survenue d’exacerbations. Dans les études de tolérance à long terme, Eklira Genuair a montré une efficacité bronchodilatatrice sur une période de traitement d’un an.

Bronchodilatation

Dans l’étude de 6 mois, les patients recevant Eklira Genuair à raison de 322 µg deux fois par jour ont présenté une amélioration cliniquement significative de leur fonction pulmonaire (mesurée par le VEMS). Les effets bronchodilatateurs maximaux ont été mis en évidence dès le premier jour et se sont maintenus pendant toute la période de traitement de 6 mois. Après 6 mois de traitement, l’amélioration moyenne du VEMS pré-administration du matin (valeur minimale) était de 128 ml (IC à 95 % = 85-170 ; p < 0,0001) par rapport au placebo.

Des observations similaires ont été faites avec Eklira Genuair dans une étude de 3 mois.

Etat clinique et symptômes de BPCO :

Eklira Genuair a apporté des améliorations cliniquement significatives concernant la dyspnée (évaluée à l’aide de l’échelle TDI [Transition Dyspnoea Index]) et la qualité de vie (évalué à l’aide du St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]). Le tableau ci-dessous montre les modifications des symptômes obtenues après 6 mois de traitement par Eklira Genuair.

 

Traitement

Amélioration par

 

Variable

Eklira Genuair

Placebo

rapport au

Valeur p

 

placebo

 

 

 

 

 

TDI

 

 

 

 

Pourcentage de patients

 

 

Odds ratio = 1,68 c

 

ayant obtenu la DMCS sur le

56,9

45,5

0,004

TDI a

 

 

 

 

Changement moyen par

 

 

 

 

rapport à l’inclusion dans

1,9

0,9

1,0 unité

< 0,001

l’étude

 

 

 

 

SGRQ

 

 

 

 

Pourcentage de patients

57,3

41,0

Odds ratio = 1,87 c

< 0,001

ayant obtenu la DMCS sur le

 

 

 

 

SGRQ b

 

 

 

 

Changement moyen par

-7,4

-2,8

-4,6 unités

< 0,0001

rapport au début de l’étude

 

 

 

 

aDMCS = différence minimale cliniquement significative d’au moins 1 unité dans l’échelle TDI.

bDMCS d’au moins 4 unités dans le SGRQ.

cOdds ratio : augmentation de la probabilité d’atteindre la valeur minimale cliniquement significative comparé au placebo.

Les patients traités avec Eklira Genuair ont consommé moins de médicaments symptomatiques dits « de secours » que les patients recevant le placebo (une réduction de 0,95 bouffées par jour à 6 mois [p = 0,005]). Eklira Genuair a aussi amélioré les symptômes quotidiens de la BPCO (dyspnée, toux et expectorations) ainsi que les symptômes nocturnes et symptômes du petit matin.

L’analyse groupée des données d’efficacité issues des essais cliniques contrôlés contre placebo d’une durée de 6 mois et d’une durée de 3 mois a montré une réduction statistiquement significative du taux d’exacerbations modérées à sévères (définis comme les épisodes nécessitant un traitement avec des antibiotiques ou des corticostéroïdes ou conduisant à une hospitalisation) avec l'aclidinium à raison de 322 µg deux fois par jour par rapport au placebo (taux par patient par an : respectivement 0,31 versus 0,44 ; p = 0,0149).

Tolérance à l’effort

Au cours d’une étude clinique, randomisée, en plan croisés de 3 semaines contrôlée comparativement au placebo, Eklira Genuair a été associé à une amélioration statistiquement significative de la durée d’endurance à l’effort de 58 secondes par rapport au groupe placebo (IC à 95 % = 9-108 ; p = 0,021 ; valeur moyenne avant le début du traitement : 486 secondes). Dans le groupe de patients traités par Eklira Genuair, il a été observé une diminution statistiquement significative de la distension pulmonaire au repos (capacité résiduelle fonctionnelle [CRF] = 0,197 l [IC à 95 % =0,321 - 0,072 ;

p = 0,002] et du volume résiduel [VR] = 0,238 l [IC à 95 % = 0,396 - 0,079 p = 0,004]) ainsi qu’une amélioration de la capacité inspiratoire (de 0,078 l ; IC à 95 % = 0,01 - 0,145 ; p = 0,025) et une diminution de la dyspnée d’effort de 0,63 unités sur l’échelle de Borg ; (IC à 95 % = 1,11 - 0,14;

p = 0,012).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Eklira Genuair dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l’indication de BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le bromure d’aclidinium est rapidement absorbé au niveau des poumons, atteignant les concentrations plasmatiques maximales dans les 5 minutes qui suivent l’inhalation chez des sujets sains, et normalement dans les 15 premières minutes chez les patients atteints de BPCO. La fraction de la dose inhalée qui atteint la circulation systémique sous forme d’aclidinium non modifié est très faible, moins de 5 %.

Chez des patients atteints de BPCO, les concentrations plasmatiques maximales atteintes à l’état d’équilibre après inhalation de 400 µg de bromure d’aclidinium poudre sèche étaient d’environ

224 pg/ml. Administré deux fois par jour, l’état d’équilibre des taux plasmatiques étaient atteints dans les 7 jours.

Distribution

La déposition pulmonaire totale du bromure d’aclidinium après inhalation par Genuair atteignait en moyenne environ 30 % de la dose mesurée dans le dispositif d’inhalation.

La liaison aux protéines plasmatiques du bromure d’aclidinium mesurée in vitro correspondait très probablement à la liaison des métabolites aux protéines du fait de l’hydrolyse rapide du bromure d’aclidinium dans le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques était de 87 % pour le métabolite acide carboxylique et de 15 % pour le métabolite alcool. Le bromure d’aclidinium se lie principalement à l’albumine.

Métabolisation

Le bromure d’aclidinium est hydrolysé rapidement et principalement en ses dérivés alcool et acide carboxylique pharmacologiquement inactifs. L’hydrolyse se produit par voie chimique (non enzymatique) et par voie enzymatique par l’intermédiaire des estérases, la butyrylcholinestérase étant la principale estérase humaine impliquée dans l’hydrolyse. Les concentrations plasmatiques du dérivé acide sont approximativement 100 fois plus élevées que celles du dérivé alcool et de la substance active non modifiée après l’inhalation.

La faible biodisponibilité absolue du bromure d’aclidinium inhalé (< 5%) s’explique par le fait que le bromure d’aclidinium intra-pulmonaire ou dégluti, subit une hydrolyse systémique et pré-systémique importante.

La métabolisation par les enzymes CYP450 joue un rôle mineur dans la clairance métabolique totale du bromure d’aclidinium.

Les études in vitro ont montré que le bromure d’aclidinium à dose thérapeutique ou ses métabolites ne sont ni inhibiteurs ni inducteurs des enzymes du cytochrome P450 (CYP450) et n’inhibent pas les estérases (carboxylestérase, acétylcholinestérase et butyrylcholinestérase). Les études in vitro ont montré que le bromure d’aclidinium ou les métabolites du bromure d’aclidinium ne sont ni des substrats ni des inhibiteurs de la glycoprotéine-P.

Élimination

La demi-vie d’élimination terminale et la demi-vie observée du bromure d’aclidinium, après inhalation de doses de 400 µg deux fois par jour chez les sujets présentant une BPCO, sont respectivement aux environs de 14 heures et 10 heures.

Après administration intraveineuse de 400 µg de bromure d’aclidinium radiomarqué à des volontaires sains, environ 1 % de la dose a été excrétée dans l’urine sous forme de bromure d’aclidinium non modifié. Jusqu’à 65 % de la dose a été éliminée sous forme de métabolites dans l’urine et jusqu’à

33 % sous forme de métabolites dans les matières fécales.

Après inhalation de 200 µg et de 400 µg de bromure d’aclidinium par des volontaires sains ou des sujets atteints de BPCO, l’excrétion urinaire d’aclidinium non modifié était très faible, environ 0,1 % de la dose administrée, reflétant un rôle mineur de la clairance rénale dans la clairance totale de l’aclidinium du plasma.

Linéarité/non-linéarité

Le bromure d’aclidinium a démontré une linéarité cinétique et un comportement pharmacocinétique indépendant du temps dans l’intervalle thérapeutique.

Populations spéciales

Patients âgés

Les propriétés pharmacocinétiques du bromure d’aclidinium chez les patients atteints de BPCO modérée à sévère paraissent être similaires chez les patients âgés de 40 à 59 ans et chez les patients âgés de 70 ans et plus. En conséquence, aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients âgés atteints de BPCO.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune étude n’a été réalisée chez les patients insuffisants hépatiques. Le bromure d’aclidinium est métabolisé principalement par clivage chimique et enzymatique dans le plasma, il est donc très peu

probable que l’insuffisance hépatique modifie l’exposition systémique. Aucun ajustement de dose n’est requis pour les patients insuffisants hépatiques atteints de BPCO.

Patients insuffisants rénaux

Aucune différence pharmacocinétique significative n’a été observée entre les sujets présentant une fonction rénale normale et les sujets insuffisants rénaux. En conséquence, aucun ajustement de dose, ni aucune surveillance supplémentaire, ne sont requis pour les patients insuffisants rénaux atteints de BPCO.

Origine ethnique

Après des inhalations répétées, l’exposition systémique de bromure d’aclidinium s’est révélée similaire chez les patients japonais et caucasiens.

Relations pharmacocinétique/pharmacodynamique

Le bromure d’aclidinium agit localement au niveau broncho-pulmonaire et est rapidement métabolisé dans le plasma. Aussi, il n’y a pas de corrélation entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamie.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et études des fonctions de reproduction et de développement embryofoetal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans les études non cliniques, les effets cardiovasculaires (augmentation du rythme cardiaque chez le chien), la toxicité sur les fonctions de reproduction (effets fœtotoxiques) et la fertilité (légère diminution du taux de fécondation, du nombre de corps jaunes et des pertes avant et après l’implantation) n’ont été observés chez l’animal qu’à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition maximale observée chez l’homme, indiquant une faible pertinence sur le plan clinique.

La faible toxicité observée dans les études non cliniques toxicologiques est en partie due à la métabolisation rapide du bromure d’aclidinium dans le plasma et au manque d’activité pharmacologique significative des principaux métabolites. Dans ces études, les expositions systémiques à la dose sans effet indésirable observé ont été supérieures de 7 fois à 73 fois à celles observées chez des sujets traités par 400 µg deux fois par jour.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Lactose monohydraté.

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

À utiliser dans les 90 jours suivant l’ouverture de l’emballage.

6.4Précautions particulières de conservation

Conserver l’inhalateur à l’intérieur de l’emballage jusqu’au début de la période d’administration.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

L’inhalateur est un dispositif à composantes multiples fait de polycarbonate, d’acrylonitrile butadiène styrène, de polyoxyméthylène, de polytéréphthalate de butylène, de polypropylène, de polystyrène et d’acier inoxydable. Il est de couleur blanche avec un compteur de doses intégré et un bouton d’administration de couleur verte. L’embout buccal est couvert d’un capuchon protecteur amovible de couleur verte. L’inhalateur est fourni dans un emballage en plastique laminé, placé dans une boîte en carton.

Carton contenant 1 inhalateur de 30 doses.

Carton contenant 1 inhalateur de 60 doses.

Carton contenant 3 inhalateurs de 60 doses chacun.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Pour les instructions d’utilisation, voir rubrique 4.2.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/12/778/001

EU/1/12/778/002

EU/1/12/778/003

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 juillet 2012

Date de renouvellement : 20 avril 2017

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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