Elmiron (pentosan polysulfate sodium) – Résumé des caractéristiques du produit - G04BX15

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

elmiron 100 mg, gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 100°mg de polysulfate de pentosan sodique.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Gélules blanches opaques de taille 2.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1. Indications thérapeutiques

elmiron est indiqué dans le traitement du syndrome de la vessie douloureuse caractérisé par des glomérulations ou bien des ulcères de Hunner chez les adultes souffrant de douleurs modérées à fortes, de miction impérieuse et de miction fréquente (voir rubrique 4.4).

4.2. Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose recommandée de polysulfate de pentosan sodique est de 300 mg/jour par voie orale, fractionnée en trois prises d’une capsule de 100 mg.

La réponse au traitement par le polysulfate de pentosan sodique doit être réévaluée tous les 6 mois. Si aucune amélioration n’est observée six mois après l’instauration du traitement, le traitement par le polysulfate de pentosan sodique doit être arrêté. Le traitement par le polysulfate de pentosan sodique doit être poursuivi de façon chronique tant que la réponse est maintenue.

Populations particulières

Le polysulfate de pentosan sodique n’a pas été spécialement étudié dans les populations de patients particulières comme les personnes âgées ou les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir rubrique 4.4). Aucune adaptation posologique n’est recommandée pour ces patients.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du polysulfate de pentosan sodique chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Les gélules doivent être administrées avec de l’eau au moins 1 heure avant ou 2 heures après les repas.

4.3. Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Du fait du faible effet anticoagulant du polysulfate de pentosan sodique, elmiron ne doit pas être utilisé chez les patients en hémorragie. Les menstruations ne constituent pas une contre-indication.

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le syndrome de la vessie douloureuse est un diagnostic d’exclusion et les autres troubles urologiques, tels que l’infection urinaire ou le cancer de la vessie, doivent être éliminés par le prescripteur.

Le polysulfate de pentosan sodique exerce un léger effet anticoagulant. Les patients qui subissent des interventions invasives, qui présentent des signes ou des symptômes de coagulopathie sous-jacente ou chez qui il y aurait par ailleurs un risque accru d’hémorragie (à cause d’un traitement par d’autres médicaments tels que des anticoagulants, des dérivés d’héparine, des agents thrombolytiques ou antiplaquettaires, notamment l’acide acétylsalicylique, ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens) doivent être évalués pour ce qui est du risque d’hémorragie. Les patients qui ont des antécédents de thrombocytopénie induite par l’héparine ou par le polysulfate de pentosan sodique doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils sont traités par le polysulfate de pentosan sodique.

Insuffisance hépatique ou rénale

elmiron n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Étant donné qu’il existe une contribution hépatique et rénale à l’élimination du polysulfate de pentosan sodique, l’insuffisance hépatique ou rénale peut avoir une incidence sur la pharmacocinétique du polysulfate de pentosan sodique. Les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale doivent faire l’objet d’une surveillance étroite lorsqu’ils sont traités par le polysulfate de pentosan sodique.

4.5. Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Une étude menée chez des sujets sains n’a indiqué aucune interaction pharmacocinétique ou pharmacodynamique entre des doses thérapeutiques de warfarine et de polysulfate de pentosan sodique. Aucune autre étude d’interaction n’a été réalisée.

Du fait du faible effet anticoagulant du polysulfate de pentosan sodique, les patients recevant un traitement concomitant par des anticoagulants, des dérivés d’héparine, des agents thrombolytiques ou antiplaquettaires, y compris l’acide acétylsalicylique, ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens doivent être évalués pour ce qui est du risque d’hémorragie afin d’adapter la dose si nécessaire (voir rubrique 4.4).

4.6. Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du polysulfate de pentosan sodique chez la femme enceinte. Aucune étude de toxicité du produit sur la reproduction n’a été menée chez l’animal.

elmiron n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le polysulfate de pentosan sodique ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu.

Par conséquent, le polysulfate de pentosan sodique ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

On ne dispose pas d’information sur une incidence potentielle du polysulfate de pentosan sodique sur la fertilité.

4.7. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le polysulfate de pentosan sodique n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8. Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

La rubrique suivante répertorie les événements indésirables rapportés dans la littérature lors d’études cliniques avec le polysulfate de pentosan sodique. Le lien potentiel entre ces événements indésirables et le traitement par le polysulfate de pentosan sodique n’a pas été abordé dans les publications respectives.

Les événements indésirables les plus fréquents observés dans les études cliniques sont des maux de tête, des étourdissements et des manifestations gastro-intestinales telles que diarrhée, nausées, douleur abdominale et saignements rectaux.

Les événements indésirables identifiés pendant un traitement par le polysulfate de pentosan sodique sont comparables à ceux identifiés pendant un traitement par placebo en termes de qualité et de quantité.

Tableau récapitulatif des événements indésirables

Les événements indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organes MedDRA et par fréquence. Très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare

(≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9. Surdosage

En cas de surdosage accidentel du polysulfate de pentosan sodique, il convient d’évaluer chez les patients les effets indésirables potentiels, tels que des symptômes gastro-intestinaux ou des saignements. Si des effets indésirables sont observés, le traitement peut éventuellement être interrompu jusqu’à ce que les symptômes diminuent et le traitement doit être poursuivi à la dose recommandée après avoir appréhendé les risques.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1. Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: produits urologiques, autres produits urologiques, code ATC: G04BX15.

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du polysulfate de pentosan sodique comprend un effet local dans la vessie après administration systémique et une élimination dans l’urine par liaison des glycosaminoglycanes à la muqueuse de la vessie déficiente. Cette liaison des glycosaminoglycanes à la muqueuse de la vessie réduit l’adhérence bactérienne à la surface interne de la vessie et en conséquence, l’incidence des infections est également réduite. La fonction protectrice potentielle du polysulfate de pentosan sodique comblant la muqueuse urothéliale défectueuse ainsi que l’action anti-inflammatoire du polysulfate de pentosan sodique pourraient éventuellement être impliquées.

Efficacité et sécurité clinique

Au total, quatre études cliniques randomisées, contrôlées contre placebo, en double aveugle, ayant inclus de manière prospective des patients atteints du syndrome de la vessie douloureuse diagnostiqué par examen cystoscopique, avec ou sans hydrodistension vésicale, évaluant l’efficacité d’un traitement oral par le polysulfate de pentosan sodique ont été publiées dans la littérature scientifique. Dans l’ensemble de ces études, une meilleure amélioration subjective du syndrome de la vessie douloureuse a été observée chez les patients traités par le polysulfate de pentosan sodique comparativement au groupe placebo. Dans trois études, la différence observée était clairement statistiquement significative. La première étude était une étude comparative avec placebo, randomisée, en double aveugle, en crossover évaluant le polysulfate de pentosan sodique par rapport à un placebo. Selon l’institution où les patients étaient pris en charge, ils ont été traités soit par 3 x 100 mg soit par 2 x 200 mg de polysulfate de pentosan sodique (PPS) par jour. 75 patients ont été randomisés dans l’étude et, parmi eux, 62 ont terminé l’étude. L’efficacité du traitement a été évaluée sur la base de l’amélioration observée par le patient de quatre symptômes typiques du syndrome de la vessie douloureuse: douleur, miction impérieuse, miction fréquente et nycturie, aucun critère principal d’évaluation n’a été défini. Un patient était comptabilisé comme étant répondeur au traitement lorsqu’une amélioration de 50 % par

rapport au départ était observée pour un symptôme spécifique après trois mois de traitement. Une évaluation de l’ensemble des données générées dans l’étude a montré que, pour les quatre symptômes, une réponse au traitement par le polysulfate de pentosan sodique a été observée pour un nombre statistiquement significatif plus important de patients comparativement au groupe placebo:

Les deux études suivantes ont été réalisées en suivant des plans d’étude multicentrique contrôlée versus placebo, randomisée, en double aveugle comparables. Les patients des deux études ont été traités pendant trois mois soit par 3 x 100 mg de polysulfate de pentosan sodique soit par un placebo. Le paramètre d’efficacité primaire de l’étude était l’amélioration globale autoévaluée par le patient après trois mois de traitement. Il a été demandé aux patients s’ils présentaient une amélioration globale depuis le début du traitement, et si oui, si l’amélioration était «légère» (25 %), «modérée» (50 %), «importante» (75 %) ou si une «guérison complète» (100 %) avait été obtenue. Les patients qui ont présenté au moins une amélioration modérée (50 %) ont été comptabilisés comme répondeurs. Les paramètres d’efficacité secondaires comprenaient l’évaluation de l’amélioration par l’investigateur. Les scores utilisés pour l’évaluation par l’investigateur comprenaient les catégories «aggravation», «aucun changement», «assez bon», «bon», «très bon» et «excellent». Un répondeur a été défini comme étant un patient dont le score d’évaluation était «bon» par rapport au score de départ.

Par ailleurs, les profils de volume de miction sur trois jours et l’incidence du traitement sur la douleur et la miction impérieuse ont été évalués en tant que critères d’évaluation secondaires. L’incidence sur la douleur et la miction impérieuse a été évaluée grâce au même questionnaire que le critère principal d’évaluation, où un répondeur est défini comme étant un patient présentant une amélioration au moins modérée (50 %) par rapport au départ. En outre, l’incidence sur la douleur et la miction impérieuse a été évaluée sur la base d’une échelle de douleur à cinq points, où un répondeur est défini comme étant un patient présentant une amélioration d’au moins un point par rapport au départ.

La première des deux études a inclus 110 patients traités pendant trois mois. Un bénéfice statistiquement significatif du polysulfate de pentosan sodique par rapport au placebo a été démontré vis-à-vis du critère principal d’évaluation, l’évaluation globale de l’amélioration par le patient ainsi que vis-à-vis de l’évaluation globale par l’investigateur. Par ailleurs, une tendance en faveur d’une meilleure efficacité du polysulfate de pentosan sodique a été observée après auto-évaluation par le patient d’une amélioration de la douleur et de la miction impérieuse, malgré un effet incohérent observé pour l’évaluation de la miction impérieuse via l’échelle. De plus, des effets positifs ont été observés sur le profil de miction, bien que les différences observées n’aient pas été statistiquement significatives:

La seconde des deux études a inclus 148 patients et un bénéfice statistiquement significatif du polysulfate de pentosan sodique par rapport au placebo a été démontré vis-à-vis de l’amélioration globale évaluée par le patient comme critère principal d’évaluation et vis-à-vis de l’évaluation de l’amélioration globale par l’investigateur, ces évaluations portant sur la douleur et la miction impérieuse. Une tendance en faveur d’une meilleure efficacité du polysulfate de pentosan sodique a été observée quant à l’amélioration des rapports sexuels:

La quatrième étude, basée sur un plan multifactoriel, en double aveugle, avec double placebo a évalué les effets du polysulfate de pentosan sodique et de l’hydroxyzine. Les patients ont été randomisés en quatre groupes de traitement et ont reçu un traitement actif pendant six mois par 3 x 100 mg de polysulfate de pentosan sodique ou par 1 x 50 mg d’hydroxyzine ou ont été traités par un placebo. Une analyse de la réponse au traitement basée sur l’évaluation de la réponse globale (ERG) par le patient après 24 semaines de traitement a été définie comme critère principal d’évaluation. L’évaluation ERG a été effectuée à l’aide d’une échelle centrée à sept points, dans laquelle les patients peuvent évaluer leur réponse globale par rapport au départ comme étant en nette aggravation, en aggravation modérée, en légère aggravation, sans aucun changement, en légère amélioration, en amélioration modérée ou en nette amélioration. Les participants qui ont signalé l’une des deux dernières catégories ont été définis comme étant répondeurs au traitement. Les mesures des paramètres secondaires comprenaient le questionnaire d’O’Leary-Sant de symptômes et de gêne dans la cystite interstitielle (CI), le score de symptômes de l’Université du Wisconsin, les symptômes décrits par le patient de douleur/gêne et de miction impérieuse, et les résultats du calendrier mictionnel sur 24 heures. Une comparaison des patients sous polysulfate de pentosan sodique avec ceux n’en recevant pas (indépendamment d’un traitement oral par l’hydroxyzine) n’a indiqué aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes. Mais une tendance en faveur d’une meilleure efficacité a été observée pour le critère

principal d’évaluation chez les patients traités par le polysulfate de pentosan sodique (soit seul ou en association avec de l’hydroxyzine) (20 patients sur 59, soit 34 %) comparativement aux patients ne recevant pas de polysulfate de pentosan sodique, mais qui auraient reçu l’hydroxyzine (11 patients sur 62, soit 18 %, p = 0,064):

Une analyse des données regroupées ci-dessus issues d’études cliniques contrôlées contre placebo a été réalisée pour évaluer si les patients prenant du polysulfate de pentosan sodique par voie orale obtenaient un réel avantage du traitement. Cette analyse de données regroupées a montré que le pourcentage de patients répondant au traitement par le polysulfate de pentosan sodique avec une amélioration cliniquement pertinente de leur évaluation globale, de la douleur et de la miction impérieuse était approximativement 2 fois supérieur aux valeurs respectives du répondeur sous placebo:

5.2. Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Une quantité inférieure à 10 % de polysulfate de pentosan sodique administré par voie orale est lentement absorbée par le tractus gastro-intestinal et est disponible dans la circulation systémique sous la forme de polysulfate de pentosan sodique inchangé ou de ses métabolites. Toutes les études décrivent une disponibilité systémique du polysulfate de pentosan sodique inchangé après une administration orale. Globalement, la biodisponibilité systémique observée après une administration orale de polysulfate de pentosan sodique est inférieure à 1 %.

Distribution

Chez des volontaires sains, une administration par voie parentérale de polysulfate de pentosan sodique radiomarqué conduit à une assimilation progressive de la radioactivité totale par le foie, la rate, et le rein (50 min après administration par voie intraveineuse de 1 mg/kg: 60 % de la dose dans le foie, 7,7 % dans la rate; 3 h après l’administration: 60 % dans le foie et dans la rate, et 13 % dans la vessie).

Biotransformation

Le polysulfate de pentosan sodique est métabolisé de manière importante par désulfatation dans le foie et dans la rate et par dépolymérisation dans le rein.

Élimination

La demi-vie plasmatique apparente du polysulfate de pentosan sodique dépend de la voie d’administration. Alors que le polysulfate de pentosan sodique est rapidement éliminé de la circulation après administration par voie intraveineuse, la demi-vie plasmatique apparente après une administration orale est comprise dans l’intervalle allant de 24 à 34 heures. En conséquence, une administration orale de polysulfate de pentosan sodique 3 fois par jour est censée conduire à une accumulation du polysulfate de pentosan sodique au cours des sept premiers jours d’administration (facteur d’accumulation de 5 à 6,7).

Après une administration orale, le polysulfate de pentosan sodique non absorbé est éliminé principalement sous forme inchangée dans les selles. Environ 6 % de la dose administrée de polysulfate de pentosan sodique sont éliminés dans l’urine après désulfatation et dépolymérisation.

5.3. Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de cancérogénicité à long terme, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

La toxicité du polysulfate de pentosan sodique sur la reproduction et le développement n’a pas été étudiée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1. Liste des excipients

Contenu de la gélule

Cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

6.2. Incompatibilités

Sans objet.

6.3. Durée de conservation

Flacon 30 mois

Après la première ouverture, utiliser dans les 30 jours.

Plaquette thermoformée 21 mois

6.4. Précautions particulières de conservation

Flacon

Conserver le flacon soigneusement fermé à l’abri de l’humidité.

Pour les conditions de conservation du flacon après première ouverture, voir rubrique 6.3.

Plaquette thermoformée

À conserver à une température inférieure à 30°C.

6.5. Nature et contenu de l’emballage extérieur

Flacon PEHD muni d’un bouchon inviolable avec sécurité enfant en PP contenant 90 gélules. Plaquette thermoformée en PVC/Aclar-aluminium contenant (9 x 10) gélules

Boîte de 90 gélules.

6.6. Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

bene-Arzneimittel GmbH Herterichstrasse 1-3 D-81479 Munich

Tél: ++49 (0) 89 / 7 49 87-0 Fax: ++49 (0) 89 / 7 49 87-142

e-mail: contact@bene-arzneimittel.de

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/17/1189/001

EU/1/17/1189/002

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: {JJ mois AAAA}

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu