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Elocta (efmoroctocog alfa) – Résumé des caractéristiques du produit - B02BD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentElocta
Code ATCB02BD02
Substanceefmoroctocog alfa
FabricantSwedish Orphan Biovitrum AB (publ)

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

ELOCTA 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 750 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ELOCTA 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

ELOCTA 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 250 UI d’efmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 83 UI d’efmoroctocog alfa.

ELOCTA 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 500 UI d’efmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 167 UI d’efmoroctocog alfa.

ELOCTA 750 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 750 UI d’efmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 250 UI d’efmoroctocog alfa.

ELOCTA 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1 000 UI d’efmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 333 UI d’efmoroctocog alfa.

ELOCTA 1500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1 500 UI d’efmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 500 UI d’efmoroctocog alfa.

ELOCTA 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 2 000 UI d’efmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 667 UI d’efmoroctocog alfa.

ELOCTA 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 3 000 UI d’efmoroctocog alfa. Après reconstitution, chaque mL de solution injectable contient environ 1 000 UI d’efmoroctocog alfa.

L’activité (Unités Internationales) est déterminée par la méthode chromogénique de la Pharmacopée européenne par comparaison avec un standard interne établi par rapport au standard de l’OMS pour le facteur VIII. L’activité spécifique d’ELOCTA est de 4 000 – 10 200 UI/mg de protéine.

L’efmoroctocog alfa est un facteur VIII de coagulation humain recombinant fusionné au fragment Fc d’une immunoglobuline humaine [rFVIIIFc] de 1 890 acides aminés. Il est produit par la technologie de l’ADN recombinant dans une lignée de cellules rénales embryonnaires humaines (HEK) sans aucun ajout de protéines exogènes d’origine humaine ou animale lors des étapes de culture cellulaire, de purification ou de formulation finale.

Excipient à effet notoire

0,6 mmol (ou 14 mg) de sodium par flacon.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre : poudre ou agglomérat lyophilisé, blanc à blanc cassé.

Solvant : solution limpide et incolore d’eau pour préparations injectables.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

ELOCTA est indiqué dans toutes les tranches d’âge.

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie.

Patients non préalablement traités

La sécurité et l’efficacité d’ELOCTA chez les patients non préalablement traités n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l’intensité de l’épisode hémorragique, ainsi que de l’état clinique du patient.

Le nombre d’unités de facteur VIII Fc recombinant administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), conformément au standard actuel de l’OMS pour les produits contenant du facteur VIII. L’activité coagulante du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport au Standard International du facteur VIII plasmatique).

Une UI d’activité du facteur VIII Fc recombinant correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un mL de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII Fc recombinant est basé sur des données empiriques selon lesquelles 1 Uunité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dL. La dose nécessaire est déterminée à l’aide de la formule suivante :

Nombre d’Unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII

(%) (UI/dL) × 0,5 (UI/kg par UI/dL)

La quantité administrée et la fréquence d’administration doivent toujours être adaptées selon l’efficacité clinique au cas par cas (voir rubrique 5.2). On ne devrait pas observer de retard dans le délai d’obtention du pic d’activité.

En cas de survenue de l’un des événements hémorragiques suivants, l’activité du facteur VIII ne doit pas être inférieure à l’activité plasmatique indiquée (en % de la normale ou en UI/dL) pendant la période correspondante. Le tableau 1 peut être utilisé pour établir la posologie lors d’épisodes hémorragiques et lors de chirurgies :

Tableau 1 : tableau pour établir la posologie d’ELOCTA lors d’épisodes hémorragiques et de chirurgies

Degré d’hémorragie / type

Taux de facteur VIII

Fréquence d’administration (heures) /

d’intervention chirurgicale

nécessaire (%) (UI/dL)

durée du traitement (jours)

Hémorragie

 

 

 

Début d’hémarthrose, de

– 40

Renouveler l’injection toutes les

saignement musculaire ou

 

 

12 à 24 heures pendant au moins 1 jour,

buccal

 

 

jusqu’à la fin de l’épisode hémorragique,

 

 

 

indiquée par la disparition de la douleur, ou

 

 

 

l’obtention d’une cicatrisation. 1

Hémarthrose plus étendue,

– 60

Renouveler l’injection toutes les

hémorragie musculaire ou

 

 

12 à 24 heures pendant 3 à 4 jours ou plus

hématome

 

 

jusqu’à la disparition de la douleur et de

 

 

 

l’invalidité aiguë. 1

Hémorragie engageant le

– 100

Renouveler l’injection toutes les 8 à 24 heures

pronostic vital

 

 

jusqu’à disparition du risque vital.

 

 

 

 

Chirurgie

 

 

 

Chirurgie mineure, dont

– 60

Renouveler l’injection toutes les 24 heures,

extraction dentaire

 

 

pendant au moins 1 jour, jusqu’à cicatrisation.

 

 

 

 

Chirurgie majeure

– 100

Renouveler l’injection toutes les 8 à 24 heures,

 

(pré et postopératoire)

selon les besoins, jusqu’à cicatrisation

 

 

 

satisfaisante de la plaie, puis poursuivre le

traitement pendant au moins 7 jours supplémentaires afin de maintenir une activité coagulante du facteur VIII plasmatique de

30 % à 60 % (UI/dL).

1 Chez certains patients et dans certaines circonstances, l’intervalle entre les doses peut être prolongé jusqu’à 36 heures. Voir la rubrique 5.2 pour les données pharmacocinétiques.

Prophylaxie

Pour la prophylaxie à long terme, la dose recommandée est de 50 UI/kg tous les 3 à 5 jours. La dose peut être ajustée dans un intervalle de 25 à 65 UI/kg selon la réponse du patient (voir rubriques 5.1 et 5.2). Dans certains cas, en particulier chez les jeunes patients, il peut être nécessaire de raccourcir les intervalles entre les injections ou d’administrer des doses plus élevées.

Surveillance thérapeutique

Au cours du traitement, il est conseillé d’effectuer un dosage approprié du taux de facteur VIII plasmatique par dosage chronométrique (test de coagulation en un temps) ou par dosage chromogénique afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. La réponse au facteur VIII peut différer d’un patient à l’autre, entraînant des demi-vies et des récupérations variables. Chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids, il peut être nécessaire d’ajuster la dose définie selon le poids corporel. Dans le cas particulier d’interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par une mesure de l’activité coagulante plasmatique du facteur FVIII de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Lorsqu’un test de coagulation in vitro en un temps basé sur le temps de céphaline activé (TCA) est utilisé pour déterminer l’activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, les résultats concernant l’activité plasmatique du facteur VIII peuvent être significativement influencés par le type de réactif de TCA et par l’étalon de référence utilisés pour le test. Ce point est particulièrement important lors d’un changement de laboratoire et/ou de réactif utilisé pour le test.

Population gériatrique

L’expérience chez les patients âgés de ≥ 65 ans est limitée.

Population pédiatrique

Chez les enfants âgés de moins de 12 ans, une administration plus fréquente ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires (voir la rubrique 5.1). Chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, les posologies recommandées sont les mêmes que chez l’adulte.

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

ELOCTA doit être injecté par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. Le débit d’administration devra être déterminé en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas dépasser 10 mL/min au maximum.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique 6.6.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active (facteur VIII de coagulation humain recombinant et/ou fragment Fc) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique sont possibles avec ELOCTA. En cas de survenue de symptômes d’hypersensibilité, il faut conseiller aux patients d’interrompre immédiatement l’administration du médicament et de contacter leur médecin.

Les patients doivent être informés des signes de réactions d’hypersensibilité tels que urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie.

En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard relatif à l’état de choc doit être instauré.

Inhibiteurs

La formation d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d’hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre des sites du facteur VIII impliquées dans l’activité procoagulante, qui sont mesurées en unités Bethesda (UB) par mL de plasma par le test modifié. Le risque d’apparition d’inhibiteurs est corrélé à l’exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé pendant les 20 premiers jours d’exposition. Rarement, des inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d’exposition.

La présence récurrente d’inhibiteurs (faible titre) a été observée dans certains cas après le passage d’un facteur VIII substitutif à un autre chez des patients préalablement traités, exposés au produit pendant plus de 100 jours et ayant des antécédents de formation d’inhibiteurs. Par conséquent, il est recommandé de surveiller attentivement l’apparition d’inhibiteurs chez tous les patients après tout changement de produit.

D’une manière générale, tous les patients traités avec un facteur VIII de coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance étroite au moyen d’examens cliniques et biologiques appropriés afin de détecter l’apparition éventuelle d’inhibiteurs. Si le taux d’activité plasmatique du facteur VIII attendu n’est pas atteints ou si l’épisode hémorragique n’est pas contrôlé malgré l’administration d’une dose appropriée, une recherche de la présence d’inhibiteurs du facteur VIII doit être réalisée. Chez les patients présentant des taux élevés d’inhibiteurs, le traitement par facteur VIII peut être inefficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être effectuée par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Événements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants, le traitement par FVIII substitutif peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si l’utilisation d’un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, telles que des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte.

Traçabilité du numéro de lot

À chaque administration d’ELOCTA chez un patient, il est fortement recommandé d’enregistrer et conserver le nom et le numéro de lot du produit afin de tracer le numéro de lot du médicament utilisé par le patient.

Population pédiatrique

Les mises en garde et précautions s’appliquent aussi bien aux adultes qu’aux enfants.

Considérations relatives aux excipients

Ce médicament contient 0,6 mmol (ou 14 mg) de sodium par flacon. À prendre en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune interaction n’a été rapportée entre le facteur VIII de coagulation humain (ADNr) et d’autres médicaments. Aucune étude d’interaction n’a été réalisée avec ELOCTA.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse et allaitement

ELOCTA n’a fait l’objet d’aucune étude sur les fonctions de reproduction chez l’animal. Une étude sur le passage transplacentaire a été effectuée chez la souris (voir rubrique 5.3). En raison de la rareté de l’hémophilie A chez la femme, il n’y a pas de donnée disponible sur l’utilisation de facteur VIII lors de la grossesse ou de l’allaitement. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement qu’en cas de nécessité absolue.

Fertilité

Aucune donnée n’est disponible concernant la fertilité. Aucune étude sur la fertilité n’a été réalisée chez l’animal avec ELOCTA.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ELOCTA n’a aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (se manifestant par des symptômes tels que : un gonflement du visage, une éruption cutanée, une urticaire, une oppression thoracique et des difficultés à respirer, une sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion, des frissons, des bouffées vasomotrices, une urticaire généralisée, des céphalées, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, une tachycardie) ont été observées dans de rares cas et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

Les patients atteints d’hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII. La détection d’inhibiteurs se manifestera par une réponse clinique insuffisante. Il est alors recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Liste des effets indésirables

Les fréquences indiquées dans le tableau 2 ci-dessous ont été observées chez un total de 233 patients atteints d’hémophilie A sévère dans le cadre des études cliniques de phase III et d’une étude d’extension. Le nombre total de jours d’exposition a été de 34 746, avec une médiane de 129 (intervalle : 1 – 326) jours d’exposition par sujet.

Le tableau 2 ci-dessous présente les effets indésirables selon la classification de systèmes d‘organes MedDRA (classes de systèmes d’organes et termes préconisés).

Les fréquences sont définies selon les critères suivants : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2 : effets indésirables signalés avec ELOCTA au cours des essais cliniques

Classes de systèmes d’organes MedDRA

Effets indésirables

Fréquence

Affections du système nerveux

Céphalées

Peu fréquent

 

Sensation vertigineuse

Peu fréquent

 

Dysgueusie

Peu fréquent

Affections cardiaques

Bradycardie

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hypertension

Peu fréquent

 

Bouffées de chaleur

Peu fréquent

 

Angiopathie1

Peu fréquent

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

Peu fréquent

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale

Peu fréquent

 

basse

 

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Éruption cutanée

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Arthralgie

Peu fréquent

 

Myalgie

Peu fréquent

 

Dorsalgie

Peu fréquent

 

Gonflement articulaire

Peu fréquent

Troubles généraux et anomalies au site

Malaise

Peu fréquent

d’administration

Douleur thoracique

Peu fréquent

 

Sensation de froid

Peu fréquent

 

Sensation de chaleur

Peu fréquent

Investigations

Présence d’anticorps

Peu fréquent

 

anti-facteur VIII2

 

Lésions, intoxications et complications liées aux

Hypotension liée à la

Peu fréquent

procédures

procédure

 

1Termes utilisés par l’investigateur : douleur vasculaire après injection d’ELOCTA

2Un sujet adulte a obtenu un résultat positif au test de détection des anticorps anti-facteur VIII, résultat qui coïncidait avec une mesure unique d’un titre d’anticorps neutralisants de 0,73 unités Bethesda/mL en semaine 14. La présence d’anticorps neutralisants n’a pas été confirmée lors du renouvellement du test 18 jours plus tard et le test a été négatif lors des visites suivantes. Une augmentation de la clairance (CL) a été notée en semaine 14 mais celle-ci est revenue à la normale lors de la poursuite du traitement par le rFVIIIFc.

Données post-commercialisation

Après commercialisation, une apparition d’inhibiteurs du FVIII a été rapportée.

Population pédiatrique

Concernant les effets indésirables, il n’a pas été observé de différence entre les populations pédiatriques et adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n’a été rapporté.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : antihémorragiques, facteur VIII de coagulation sanguine, code ATC : B02BD02

Mécanisme d’action

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de 2 molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lors de l’activation de la cascade de coagulation, le facteur VIII est converti en facteur VIII activé et dissocié du facteur von Willebrand. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé à la surface des phospholipides. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine, conduisant à la formation d’un caillot.

L’hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée à l’X, qui est due à une diminution du taux de facteur VIII fonctionnel et se traduit par des hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, lesquelles surviennent spontanément ou à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Le traitement de substitution augmente les taux plasmatiques de facteur VIII, ce qui permet une correction temporaire du déficit et de la tendance hémorragique.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante disposant d’une demi- vie prolongée. ELOCTA est composé d’un facteur VIII de coagulation humain recombinant délété du domaine B lié de façon covalente au fragment Fc de l’immunoglobuline G1 humaine (IgG1). La région Fc de l’immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Ce récepteur exprimé tout au long de la vie est l’acteur principal d’une voie naturelle qui protège les immunoglobulines (IgG) contre la dégradation lysosomale, les maintenant plus longtemps dans la circulation sanguine, par un phénomène de recyclage et prolongeant ainsi leur demi-vie plasmatique. L’efmoroctocog alfa se lie au récepteur Fc néonatal, exploitant cette même voie naturelle qui retarde la dégradation lysosomale de la substance active et lui confère une demi-vie plasmatique plus longue que celle du facteur VIII endogène.

Efficacité et sécurité cliniques

La sécurité , l’efficacité et la pharmacocinétique d’ELOCTA ont été évaluées dans le cadre de 2 études pivots de phase 3 internationales, en ouvert ; une étude de phase 3, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II (voir Population pédiatrique).

L’étude I a comparé l’efficacité de 2 protocoles de traitement prophylactique (individualisé et hebdomadaire) à celle du traitement à la demande. Au total, 165 patients de sexe masculin (âgés de

12 à 65 ans) atteints d’hémophilie A sévère et préalablement traités ont été recrutés dans l’étude. Les sujets qui recevaient un traitement prophylactique avant leur entrée dans l’étude ont été placés dans le groupe de prophylaxie individualisée. Les sujets qui recevaient un traitement à la demande avant leur entrée dans l’étude pouvaient soit rejoindre le groupe de prophylaxie individualisée soit être randomisés pour intégrer les groupes de prophylaxie hebdomadaire ou de traitement à la demande. Dans le groupe de prophylaxie individualisée, les sujets ont commencé par un traitement deux fois par semaine constitué de 25 UI/kg le premier jour, suivi de 50 UI/kg le quatrième jour. La dose et la fréquence d’administration de la prophylaxie individualisée ont été ajustées dans un intervalle de 25 à 65 UI/kg tous les 3 à 5 jours. La dose prophylactique hebdomadaire était de 65 UI/kg. Par ailleurs, l’étude I a évalué l’efficacité hémostatique du traitement pour les épisodes hémorragiques et a établi l’efficacité hémostatique du traitement au cours de la prise en charge péri-opératoire des sujets soumis à des interventions chirurgicales majeures.

Prophylaxie individualisée : parmi les 117 sujets ayant pu être évalués dans le groupe de prophylaxie individualisée dans l’étude I, l’intervalle médian entre les doses a été de 3,51 (écart interquartile : 3,17 – 4,43) jours et la dose hebdomadaire totale médiane a été de 77,90 (écart interquartile : 72,35 –

91,20) UI/kg.

Les taux de saignement annualisés médians chez les patients pour lesquels l’efficacité a été évaluée, ont été de 1,60 (écart interquartile : 0,0 – 4,69) dans le groupe de prophylaxie individualisée, de 3,59 (1,86 – 8,36) dans le groupe de prophylaxie hebdomadaire et de 33,57 (21,14 – 48,69) dans le groupe de traitement à la demande. Aucun épisode hémorragique ne s’est produit chez 45,3 % des sujets sous prophylaxie individualisée et chez 17,4 % des sujets sous prophylaxie hebdomadaire.

Traitement des épisodes hémorragiques : sur les 757 événements hémorragiques observés au cours de l’étude I, 87,3 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 97,8 % par 2 injections ou moins. La dose médiane par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 27,35 (écart interquartile : 22,73 – 32,71) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 31,32 UI/kg (23,53 – 52,53) dans le groupe de prophylaxie individualisée et le groupe de prophylaxie hebdomadaire, et de 27,35 UI/kg (22,59 – 32,71) dans le groupe de traitement à la demande.

Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale) : au total, 23 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 22 sujets de l’étude I et dans une étude de prolongation. La plupart des sujets (95,7 %) ont reçu une dose préopératoire unique pour maintenir l’hémostase pendant l’intervention chirurgicale. La dose médiane par injection utilisée pour maintenir l’hémostase pendant l’intervention était de 58,3 (intervalle : 45 – 102) UI/kg. Le jour de l’intervention chirurgicale, la plupart des sujets ont reçu une deuxième injection. La dose totale reçue le jour de l’intervention a été comprise entre 50,8 et 126,6 UI/kg.

Population pédiatrique âgée de < 12 ans

Au total, 71 patients pédiatriques de sexe masculin, atteints d’hémophilie A sévère et déjà traités précédemment, ont été recrutés dans l’étude II. Sur les 71 sujets recrutés, 69 ont reçu au moins 1 dose d’ELOCTA et étaient évaluables pour les critères d’efficacité. Les sujets étaient âgés de moins de 12 ans (35 âgés de < 6 ans et 34 âgés de 6 à < 12 ans). Le traitement prophylactique initial était constitué de

25 UI/kg le premier jour, suivi de 50 UI/kg le quatrième jour. Une dose allant jusqu’à 80 UI/kg et un intervalle d’administration réduit à seulement 2 jours étaient autorisés et ont été utilisés chez un nombre limité de patients de l’étude.

Prophylaxie individualisée : chez les sujets pédiatriques sous prophylaxie individualisée, l’intervalle médian entre les doses a été de 3,49 (écart interquartile : 3,46 – 3,51) jours et la dose hebdomadaire totale médiane a été de 91,63 (écart interquartile : 84,72 – 104,56) UI/kg parmi les sujets âgés de < 6 ans et de 86,88 (écart interquartile : 79,12 – 103,08) UI/kg parmi ceux âgés de 6 à < 12 ans. La majorité des patients (78,3 %) a continué le traitement avec alternance des doses (médiane de 31,73 UI/kg pour la dose la plus faible et de 55,87 UI/kg pour la dose la plus élevée). Le taux de saignement annualisé global médian a été de 1,96 (écart interquartile : 0,00 – 3,96). Aucun épisode hémorragique ne s’est produit chez 46,4 % des sujets pédiatriques.

Traitement des épisodes hémorragiques : sur les 86 événements hémorragiques observés au cours de l’étude II, 81,4 % ont pu être contrôlés par 1 injection et, globalement, 93,0 % des épisodes hémorragiques ont pu être contrôlés par 2 injections ou moins. La dose médiane par injection utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 49,69 (écart interquartile : 29,41 – 56,82) UI/kg. La dose globale médiane utilisée pour traiter un épisode hémorragique a été de 54,90 UI/Kg (29,41 – 71,09).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec ELOCTA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du déficit congénital en facteur VIII (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Toutes les études pharmacocinétiques avec ELOCTA ont été menées chez des patients atteints d’hémophilie A sévère préalablement traités. Les données présentées dans cette rubrique ont été obtenues au moyen de dosages chronométriques et chromogéniques. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus par dosages chromogéniques ont été similaires à ceux obtenus par dosages chronométriques.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées chez 28 sujets (âgés de ≥ 15 ans) ayant reçu ELOCTA (rFVIIIFc). Après une période de sevrage thérapeutique d’au moins 96 heures (4 jours), les sujets ont reçu une dose unique de 50 UI/kg d’ELOCTA. Des échantillons pour analyse pharmacocinétique ont été prélevés avant administration, puis à 7 reprises jusqu’à 120 heures (5 jours) après administration. Les paramètres pharmacocinétiques observés après l’administration de 50 UI/kg d’ELOCTA sont présentés dans les tableaux 3 et 4.

Tableau 3 : paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA par dosage chronométrique

Paramètres pharmacocinétiques1

ELOCTA

(IC à 95 %)

 

 

N = 28

Récupération incrémentielle (UI/dL par

2,24

UI/kg)

(2,11

– 2,38)

ASC/dose

51,2

(UI*h/dL par UI/kg)

(45,0

– 58,4)

Cmax (UI/dL)

(101

– 115)

 

CL (mL/h/kg)

1,95

(1,71

– 2,22)

 

t½ (h)

19,0

(17,0

– 21,1)

 

TRM (h)

25,2

(22,7

– 27,9)

 

Véq. (mL/kg)

49,1

(46,6

– 51,7)

 

1 Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %). Abréviations : IC = intervalle de confiance ; Cmax= activité maximale ; ASC = aire sous la courbe de l’activité du FVIII en fonction du temps ; t½= demi-vie terminale ; CL = clairance ; Véq. = volume de distribution à l’état d’équilibre ; TRM = temps de résidence moyen.

Tableau 4 : paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA par dosage chromogénique

Paramètres pharmacocinétiques1

ELOCTA

(IC à 95 %)

 

 

N = 27

Récupération incrémentielle (UI/dL par

2,49

UI/kg)

(2,28

– 2,73)

ASC/dose

47,5

(UI*h/dL par UI/kg)

(41,6

– 54,2)

Cmax (UI/dL)

(104

– 165)

 

CL (mL/h/kg)

2,11

(1,85

– 2,41)

 

t½ (h)

20,9

(18,2

– 23,9)

 

TRM (h)

25,0

(22,4

– 27,8)

 

Véq. (mL/kg)

52,6

(47,4

– 58,3)

 

1 Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %). Abréviations : IC = intervalle de confiance ; Cmax= activité maximale ; ASC = aire sous la courbe de l’activité du FVIII en fonction du temps ; t½= demi-vie terminale ; CL = clairance ; Véq. = volume de distribution à l’état d’équilibre ; TRM = temps de résidence moyen.

Les données pharmacocinétiques démontrent que la demi-vie plasmatique d’ELOCTA est prolongée.

Population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA ont été déterminés chez des adolescents au cours de l’étude I (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à de multiples reprises jusqu’à 120 heures [5 jours] après administration) et chez des enfants dans l’étude II (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à de multiples reprises jusqu’à 72 heures [3 jours] après administration). Les tableaux 5 et 6 présentent les paramètres pharmacocinétiques calculés sur la base des données pédiatriques recueillies chez les sujets âgés de moins de 18 ans.

Tableau 5 : paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA chez les sujets pédiatriques par dosage chronométrique

Paramètres

 

Étude II

 

Étude I*

 

 

 

 

 

< 6 ans

 

6 à < 12 ans

 

12 à < 18 ans

pharmacocinétiques1

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 23

 

N = 31

 

N = 11

 

 

 

 

 

 

Récupération

1,90

 

2,30

 

1,81

incrémentielle (UI/dL par

(1,79 – 2,02)

 

(2,04 – 2,59)

 

(1,56 – 2,09)

UI/kg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ASC/dose

28,9

 

38,4

 

38,2

(UI*h/dL par UI/kg)

(25,6 – 32,7)

 

(33,2 – 44,4)

 

(34,0 – 42,9)

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

12,3

 

13,5

 

16,0

 

(11,0 – 13,7)

 

(11,4 – 15,8)

 

(13,9 – 18,5)

 

 

 

 

 

 

TRM (h)

16,8

 

19,0

 

22,7

 

(15,1 – 18,6)

 

(16,2 – 22,3)

 

(19,7 – 26,1)

 

 

 

 

 

 

CL (mL/h/kg)

3,46

 

2,61

 

2,62

 

(3,06 – 3,91)

 

(2,26 – 3,01)

 

(2,33 – 2,95)

 

 

 

 

 

 

Véq. (mL/kg)

57,9

 

49,5

 

59,4

 

(54,1 – 62,0)

 

(44,1 – 55,6)

 

(52,7 – 67,0)

 

 

 

 

 

 

1 Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; ASC = aire sous la courbe de l’activité du FVIII en fonction du temps ; t½ = demi-vie terminale ; CL = clairance ; TRM = temps de résidence moyen ; Véq. = volume de distribution à l’état d’équilibre.

* Les paramètres pharmacocinétiques chez les sujets âgés de 12 à < 18 ans ont été mesurés chez des sujets issus de tous les groupes de l’étude I, avec différents schémas de prélèvement.

Tableau 6 : paramètres pharmacocinétiques d’ELOCTA chez les sujets pédiatriques par dosage chromogénique

Paramètres

 

Étude II

 

Étude I*

 

 

 

 

 

< 6 ans

 

6 à < 12 ans

 

12 à < 18 ans

pharmacocinétiques1

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 24

 

N = 27

 

N = 11

 

 

 

 

 

 

Récupération progressive

1,88

 

2,08

 

1,91

(UI/dL par UI/kg)

(1,73 – 2,05)

 

(1,91 – 2,25)

 

(1,61 – 2,27)

 

 

 

 

 

 

ASC/dose

25,9

 

32,8

 

40,8

(UI*h/dL par UI/kg)

(23,4 – 28,7)

 

(28,2 – 38,2)

 

(29,3 – 56,7)

 

 

 

 

 

 

t½ (h)

14,3

 

15,9

 

17,5

 

(12,6 – 16,2)

 

(13,8 – 18,2)

 

(12,7 – 24,0)

 

 

 

 

 

 

TRM (h)

17,2

 

20,7

 

23,5

 

(15,4 – 19,3)

 

(18,0 – 23,8)

 

(17,0 – 32,4)

 

 

 

 

 

 

CL (mL/h/kg)

3,86

 

3,05

 

2,45

 

(3,48 – 4,28)

 

(2,62 – 3,55)

 

(1,76 – 3,41)

 

 

 

 

 

 

Véq. (mL/kg)

66,5

 

63,1

 

57,6

 

(59,8 – 73,9)

 

(56,3 – 70,9)

 

(50,2 – 65,9)

 

 

 

 

 

 

1 Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95 %).

Abréviations : IC = intervalle de confiance ; ASC = aire sous la courbe de l’activité du FVIII en fonction du temps ; t½ = demi-vie terminale ; CL = clairance ; TRM = temps de résidence moyen ; Véq. = volume de distribution à l’état d’équilibre.

* Les paramètres pharmacocinétiques chez les sujets âgés de 12 à < 18 ans ont été mesurés chez des sujets issus de tous les groupes de l’étude I, avec différents schémas de prélèvement.

Par comparaison avec les adolescents et les adultes, la clairance peut être plus élevée et la demi-vie plus courte chez les enfants âgés de moins de 12 ans, ce qui est cohérent avec les observations effectuées pour les autres facteurs de coagulation. Ces différences doivent être prises en compte lors du choix de la posologie.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études de toxicologie en administration aiguë et répétée (qui ont inclus des évaluations de la toxicité locale et de pharmacologie de sécurité) n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Aucune étude n’a été menée pour évaluer la génotoxicité, la cancérogenèse, la toxicité sur les fonctions de reproduction ou le développement embryo-fœtal. Une étude sur le passage transplacentaire a montré qu’ELOCTA traverse le placenta en faible quantité chez la souris.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Chlorure de sodium

L-Histidine

Chlorure de calcium dihydraté

Polysorbate 20

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Seul le kit de perfusion fourni doit être utilisé car le traitement pourrait échouer en raison de l’adsorption du facteur VIII de coagulation sur les surfaces internes de certains équipements d’injection.

6.3Durée de conservation

Flacon non ouvert 3 ans

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (jusqu’à 30 °C) pendant une période unique ne dépassant pas 6 mois. La date à laquelle le produit est sorti du réfrigérateur doit être inscrite sur la boîte. Après avoir été conservé à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur le flacon ou plus de six mois après avoir sorti la boîte du réfrigérateur.

Après reconstitution

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 6 heures lorsque le produit est conservé à température ambiante (jusqu’à 30 °C). Conserver le produit à l’abri de la lumière. Après reconstitution, si le produit n’a pas été utilisé dans un délai de 6 heures, il doit être éliminé. D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur et équipement spécial pour l’utilisation, l’administration ou la greffe

Chaque boîte contient :

-un flacon en verre de type 1 avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle sans latex, contenant la poudre ;

-3 mL de solvant dans une seringue préremplie en verre de type 1 avec un bouchon-piston en caoutchouc bromobutyle sans latex ;

-un piston de seringue ;

-un adaptateur pour flacon stérile pour la reconstitution ;

-un kit de perfusion stérile ;

-deux tampons imprégnés d’alcool ;

-deux pansements ;

-une compresse de gaze.

Boîte de 1.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

La poudre lyophilisée contenue dans le flacon et destinée à l’injection doit être reconstituée à l’aide de la seringue préremplie contenant le solvant (eau pour préparations injectables) en utilisant l’adaptateur pour flacon stérile.

Le flacon doit être remué délicatement avec un mouvement circulaire jusqu’à dissolution complète de la poudre.

Voir la notice pour plus d’informations concernant la reconstitution et l’administration.

La solution reconstituée doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou présente des dépôts. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement avant toute administration afin de vérifier l’absence de particules ou de coloration anormale.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)

SE-112 76 Stockholm

Suède

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1046/001

EU/1/15/1046/002

EU/1/15/1046/003

EU/1/15/1046/004

EU/1/15/1046/005

EU/1/15/1046/006

EU/1/15/1046/007

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 novembre 2015

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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