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Emend (aprepitant) – Résumé des caractéristiques du produit - A04AD12

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentEmend
Code ATCA04AD12
Substanceaprepitant
FabricantMerck Sharp

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EMEND 40 mg gélules

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 40 mg d’aprépitant.

Excipient à effet notoire

Chaque gélule contient 40 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules opaques avec un corps blanc et une coiffe jaune moutarde, portant les mentions « 464 » et

«40 mg » imprimées radialement à l’encre noire sur le corps.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

EMEND 40 mg est indiqué dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) chez l’adulte.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

Il convient de tenir compte des recommandations de prise en charge thérapeutique concernant le recours à un traitement prophylactique contre les nausées et les vomissements post-opératoires (NVPO).

La dose recommandée d’EMEND est de 40 mg par voie orale en une prise unique dans les 3 heures qui précèdent l’anesthésie.

Populations particulières Sujet âgé (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Sexe

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible.

L’aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’EMEND 40 mg chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les rubriques 5.1 et 5.2, cependant aucune recommandation sur la posologie ne peut être apportée.

Mode d’administration

La gélule doit être avalée entière.

EMEND peut être pris avec ou sans aliments.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisants hépatiques modérés à sévères

Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. EMEND doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Interactions avec le CYP3A4

EMEND (40 mg) doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante du pimozide, de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride ou des alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle. L’inhibition de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) par l’aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives, susceptible de provoquer des effets indésirables graves (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec les contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND (voir rubrique 4.5).

Pour plus d’informations sur les interactions possibles de l’aprépitant à des doses plus élevées et des doses multiples, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit d’EMEND 80 mg gélules et EMEND 125 mg gélules.

Excipients

Les gélules d’EMEND contiennent du saccharose. Leur utilisation est déconseillée chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’aprépitant est un substrat ainsi qu’un inhibiteur dose-dépendant et un inducteur du CYP3A4. L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement, la dose unique de 40 mg d’aprépitant recommandée pour la prévention des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) entraîne une faible inhibition du CYP3A4. Après la fin du traitement, EMEND entraîne une induction transitoire légère du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L’aprépitant a été étudié à des doses plus élevées. Au cours du traitement des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC), le schéma posologique de 3 jours de 125 mg/80 mg d’aprépitant inhibe modérément le CYP3A4. L’aprépitant ne semble pas interagir avec le transporteur de la glycoprotéine P comme le suggère l’absence d’interaction de l’aprépitant avec la digoxine.

Effet de l’aprépitant sur la pharmacocinétique d’autres substances actives

Inhibition du CYP3A4

En tant que faible inhibiteur du CYP3A4, l’aprépitant (40 mg) peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon concomitante par voie orale et qui sont métabolisées par le CYP3A4. L’exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peut augmenter jusqu’à 1,5 fois environ après une dose unique de 40 mg d’aprépitant ; l’effet attendu de l’aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse est moindre.

EMEND 40 mg doit être administré avec prudence chez les patients recevant du pimozide, de la terfénadine, de l’astémizole, du cisapride ou des alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle. L’inhibition du CYP3A4 par l’aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives, susceptible de provoquer des réactions graves.

Corticostéroïdes

Dexaméthasone : une dose unique de 40 mg d’aprépitant, co-administrée avec une dose orale unique de 20 mg de dexaméthasone, a entraîné une élévation de l’ASC de la dexaméthasone de 1,45 fois. Aucun ajustement posologique n’est recommandé.

Méthylprednisolone : bien que la co-administration de méthylprednisolone avec une dose unique de 40 mg d’aprépitant n’ait pas été étudiée, une dose unique de 40 mg d’aprépitant entraîne une faible inhibition du CYP3A4 et il n’est pas attendu de modification cliniquement significative des concentrations plasmatiques de la méthylprednisolone. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est recommandé.

Midazolam

L’ASC du midazolam, administré par voie orale en dose unique de 2 mg, a augmenté de 1,2 fois lors de la co-administration d’une dose orale unique de 40 mg d’aprépitant ; cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement important.

Induction

En tant qu’inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation, l’aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies au cours des

deux semaines suivant la mise en route du traitement. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l’induction est transitoire avec un effet maximum atteint après 3 à 5 jours. L’effet peut persister pendant quelques jours, et on s’attend à ce qu’il soit cliniquement non significatif deux semaines après la fin du traitement par EMEND. Il n’y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. L’administration concomitante d’EMEND et de substances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9 (telles que la phénytoïne, la warfarine) peut entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de ces substances actives. Sur la base des études d’interaction avec le tolbutamide et les contraceptifs oraux, l’exposition totale des substances actives métabolisées par le CYP2C9 ou le CYP3A4 et administrées de façon concomitante peut être réduite jusqu’à 15-30 %.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND.

Antagonistes 5-HT3

Au cours des études cliniques d’interaction, l’aprépitant n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ondansétron, du granisétron ou de l’hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron).

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprépitant

La co-administration d’EMEND et de substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 (telles que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de plusieurs fois des concentrations plasmatiques d’aprépitant étant attendue avec cette association (voir rubrique 4.4).

La co-administration d’EMEND et de substances actives induisant fortement l’activité du CYP3A4 (telles que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques d’aprépitant et donc une diminution de l’efficacité d’EMEND. La co-administration d’EMEND et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée.

Kétoconazole

Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant à J5 d’un schéma posologique de 10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a augmenté d’environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l’aprépitant a augmenté d’environ

3 fois.

Rifampicine

Lors de l’administration d’une dose unique de 375 mg d’aprépitant à J9 d’un schéma posologique de 14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation de l’aprépitant chez la femme enceinte. Dans des études chez l’animal, il n’a pas été mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit pas être utilisé au cours d’une grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; par conséquent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitement par EMEND.

Fertilité

Les études de fertilité n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la procréation, la fertilité, le développement embryonnaire ou fœtal, ou le nombre de spermatozoïdes et leur motilité (voir rubrique 5.3).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

EMEND peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements et une fatigue peuvent survenir après la prise d’EMEND (voir rubrique 4.8).

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ 6 500 adultes.

Des effets indésirables ont été rapportés chez environ 4 % des adultes traités par 40 mg d’aprépitant, par rapport à environ 6 % des patients traités par 4 mg d’ondansétron par voie intraveineuse. Dans des études cliniques contrôlées chez des adultes recevant une anesthésie générale, 564 patients ont reçu 40 mg d’aprépitant par voie orale et 538 patients ont reçu 4 mg d’ondansétron par voie intraveineuse. La plupart des effets indésirables rapportés dans ces études cliniques ont été décrits avec une intensité légère à modérée.

L’effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les adultes traités par 40 mg d’aprépitant (1,1 %) comparés à ceux recevant de l’ondansétron (1,0 %), a été l’élévation des ALAT.

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les adultes traités par l’aprépitant comparés à ceux traités par l’ondansétron dans les études réalisées dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) ou depuis la mise sur le marché :

Définition des fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

Troubles du système

réactions d’hypersensibilité incluant réactions

fréquence

immunitaire

anaphylactiques

indéterminée

Affections psychiatriques

insomnie

peu fréquent

Affections du système nerveux

dysarthrie, hypoesthésie, troubles sensoriels

peu fréquent

Affections oculaires

myosis, baisse de l’acuité visuelle

peu fréquent

Affections cardiaques

bradycardie

peu fréquent

Affections respiratoires,

dyspnée, respiration sifflante

peu fréquent

thoraciques et médiastinales

 

 

Affections gastro-intestinales

douleur abdominale haute, bruits intestinaux

peu fréquent

 

anormaux, bouche sèche, nausées, gêne

 

 

stomacale, constipation*, subiléus*

 

Affections de la peau et du tissu

prurit, rash, urticaire, syndrome de Stevens-

fréquence

sous-cutané

Johnson/syndrome de Lyell

indéterminée

Investigations

élévation des ALAT

fréquent

* Rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d’aprépitant

Description de certains effets indésirables

D’autres effets indésirables ont été observés chez des adultes traités par l’aprépitant (selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg) pour des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) avec une incidence supérieure à celle observée avec le traitement standard : distension abdominale, douleur abdominale, acné, anémie, anxiété, élévation des ASAT, asthénie, élévation des phosphatases alcalines sanguines, diminution du sodium sanguin, candidose, troubles cardiovasculaires, gêne thoracique, troubles cognitifs, conjonctivite, toux, diminution de l’appétit, désorientation, étourdissements, perforation d’ulcère duodénal, dysgueusie, dyspepsie, dysurie, éructation, humeur euphorique, selles dures, fatigue, neutropénie fébrile, flatulence, trouble de la démarche, reflux gastro-œsophagien, présence de glucose dans les urines, hoquet, bouffées de chaleur, hyperhydrose, léthargie, malaise, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, nausées*, colite neutropénique, diminution du nombre de neutrophiles, œdème, douleur oro-pharyngée, palpitations, réaction de photosensibilité, pollakiurie, polydipsie, écoulement rétro-nasal, rash pruritique, présence

de globules rouges dans les urines, séborrhée, lésions cutanées, éternuements, somnolence, infection à staphylocoques, stomatite, irritation de la gorge, acouphènes, augmentation de la diurèse, vomissements*, perte de poids.

* Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’étaient rapportés comme effets indésirables qu’ensuite.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu’une surveillance clinique doivent être mises en œuvre. En raison de l’activité antiémétique de l’aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.

L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12

L’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

Dans 2 études cliniques multicentriques de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées par un comparateur actif, en groupes parallèles chez des sujets adultes, l’aprépitant a été comparé à l’ondansétron dans la prévention des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) chez

1 658 patients subissant une chirurgie abdominale ouverte. La majorité des adultes était des femmes (> 90 %), subissant majoritairement une chirurgie gynécologique. Les patients ont été randomisés pour recevoir 40 mg d’aprépitant, 125 mg d’aprépitant ou 4 mg d’ondansétron. L’aprépitant a été administré par voie orale avec 50 mL d’eau, 1 à 3 heures avant l’anesthésie. L’ondansétron a été donné par voie intraveineuse juste avant l’induction de l’anesthésie. L’activité anti-émétisante de l’aprépitant a été évaluée au cours de la période de 0 à 48 heures après la fin de la chirurgie.

Les résultats ont montré qu’un pourcentage plus élevé d’adultes ont répondu de façon complète (pas de vomissements et pas de recours à un traitement de secours) en post-opératoire avec 40 mg d’aprépitant comparés à 4 mg d’ondansétron (la borne inférieure de l’intervalle de confiance est 0,0 ; ce qui indique une significativité limite), tels que décrit dans le Tableau 1.

Tableau 1

Pourcentage d’adultes en post-opératoire répondeurs par groupe de traitement

Résultats combinés de 2 études de phase III

 

Aprépitant

Ondansétron

Différence des

 

40 mg par voie orale

4 mg

 

pourcentages (%)§

 

(N = 541)

 

par voie intraveineuse

et IC 95 %#

 

 

 

(N = 526)

 

 

 

n/m

(%)

n/m

(%)

%

IC 95 %

Réponse complète

298/541

(55,1)

258/526

(49,0)

5,9

(0,0 ; 11,8

(0-24 heures)

 

 

 

 

 

)

Réponse complète : Pas de vomissements et pas de recours à un traitement de secours § Différence (%) : Aprépitant 40 mg moins Ondansétron 4 mg

# Différence (%) et IC 95 % calculés selon la méthode de Miettinen-Nurminen avec une pondération de type Cochran-Mantel-Haenzel

La diminution du risque de survenue d’un épisode de vomissement sur la période de 0 à 24 heures avec l’aprépitant 40 mg par rapport à l’ondansétron 4 mg a été de 53,3 % (IC 95 % : 35,3 – 66,3) dans une analyse qui exclut les patients au moment où ils ont recours à un traitement de secours.

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et des données préliminaires d'efficacité de l’aprépitant ont été évaluées dans un essai clinique de phase I (n=50) avec de la poudre pour suspension buvable à 40 mg. Le pourcentage de sujets ne rapportant aucun vomissement au cours des 24 premières heures après l’opération chirurgicale était comparable pour les sujets recevant aprépitant et ceux recevant ondansétron. Aucun nouveau problème de tolérance n’a été identifié. Toutefois, les données issues de cette petite étude ne permettent pas de conclure quant à la posologie optimale. D’autres études évaluant l’utilisation de l’aprépitant dans la population pédiatrique sont en cours (voir rubrique 4.2 pour toute information sur l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

L’aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairance et la biodisponibilité absolue diminuent toutes deux avec l’augmentation de la dose.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l’aprépitant par voie orale est de 67 % pour la gélule de

80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de l’aprépitant est survenu aux environs de la 4ème heure (tmax).

Après administration orale d’une dose unique de 40 mg d’EMEND à jeun, l’ASC0- (moyenne ± ET) a été de 8,0 ± 2,1 µgh/mL et la Cmax de 0,7 ± 0,24 µg/mL. La médiane du tmax a été de 3,0 heures.

La prise concomitante de 40 mg d’aprépitant avec un petit déjeuner standard a diminué la Cmax de l’aprépitant de 18 % mais n’a pas modifié l’ASC. Cela n’est pas considéré comme cliniquement important.

Distribution

L’aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d’environ 66 L chez l’homme.

Biotransformation

L’aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l’aprépitant représente environ 19 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent l’administration d’une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du

plasma. Douze métabolites de l’aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l’aprépitant intervient largement via l’oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n’étant que faiblement actifs. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l’aprépitant est tout d’abord métabolisé au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.

Elimination

L’aprépitant n’est pas excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés dans les urines et, par voie biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets sains d’une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué au [14C],

57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45 % dans les fèces.

La clairance plasmatique de l’aprépitant est dose-dépendante et décroît avec l’augmentation de la dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans la fourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie terminale est de 9 heures environ après une dose unique de 40 mg.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Sujet âgé : Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant à J1 et de 80 mg unefois par jour de J2 à J5, l’ASC0-24h de l’aprépitant a été supérieure de 21 % à J1 et de 36 % à J5 chez les sujets âgés ( 65 ans) comparés aux jeunes adultes. La Cmax a été supérieure de 10 % à J1 et de 24 % à J5 chez les sujets âgés comparés aux jeunes adultes. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire chez les patients âgés.

Sexe : Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant, la Cmax de l’aprépitant a été supérieure de 16 % chez les femmes comparées aux hommes. La demi-vie de l’aprépitant a été inférieure de 25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire en fonction du sexe.

Insuffisance hépatique : Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n’affecte pas la pharmacocinétique de l’aprépitant de façon cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions concernant l’influence d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’aprépitant à partir des données actuellement disponibles. On ne dispose d’aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez les patients en insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale : Une dose unique de 240 mg d’aprépitant a été administrée à des patients en insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade terminal nécessitant une hémodialyse.

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l’ASC0- de l’aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21 % et la Cmax a diminué de 32 % comparés à des sujets sains. Chez les patients atteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l’ASC0- de l’aprépitant total a diminué de 42 % et la Cmax a diminué de 32 %. En raison d’une baisse modeste de la liaison protéique de l’aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l’ASC de l'aprépitant non lié et pharmacologiquement actif n’est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48 heures après la prise n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’aprépitant ; moins de 0,2 % de la dose a été récupéré au niveau du dialysat.

Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale ni chez les patients atteints d’une néphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.

Population pédiatrique : Dans une étude utilisant une formulation poudre pour suspension buvable, une dose unique de 40 mg d'aprépitant administrée à des patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) a conduit à une ASC0-48h moyenne de 6 µg/mL avec un pic de concentration plasmatique (Cmax) moyen de 0,5 µg/mL atteint au bout de 4 heures environ. L’administration de doses ajustées à la surface corporelle des patients âgés de 6 mois à moins de 12 ans a conduit à une ASC0-48h moyenne supérieure à 4 µg/mL avec une Cmax moyenne supérieure à 0,5 µg/mL atteinte au bout de 3 heures environ.

Relation effet/dose

A l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur de la NK1, des études par tomographie par émission de positrons (TEP) menées auprès de jeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs de la NK1 de façon dose et concentration plasmatiques dépendante. Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues avec le schéma posologique de 3 jours d’EMEND permettent d’envisager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux de la NK1 supérieur à 95 %.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose unique et à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel cancérigène, de toxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Il convient de noter que l’exposition systémique chez des rats mâles adultes a été inférieure à l’exposition thérapeutique chez l’homme à une dose de 40 mg. En conséquence, il est impossible d’évaluer de façon appropriée les effets potentiels sur la fertilité des rats. Cependant dans une étude de 9 mois menée chez des chiens, aucune modification de poids ou histomorphologique des organes reproducteurs mâles n’ont été constatées à des expositions systémiques 35 fois supérieures à l’exposition thérapeutique chez l’homme à une dose de 40 mg. Bien qu’aucun effet indésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction lorsque des femelles adultes étaient exposées à des niveaux 3,5 à 4 fois au- dessus des niveaux d’exposition thérapeutique chez l’homme à une dose de 40 mg, les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la fonction de reproduction sont inconnus.

Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10ème et le 63ème jour après la naissance, l’aprépitant a entrainé une ouverture vaginale prématurée chez les femelles à partir de la dose de 250 mg/kg 2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles à partir de la dose de 10 mg/kg 2 fois par jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique pertinente. Aucun effet lié au traitement sur l’accouplement, la fertilité ou la survie embryonnaire/fœtale, ni aucune modification pathologique des organes reproducteurs n’ont été observés. Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens traités entre le 14ème et le 42ème jour après la naissance, une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig a été observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus, une hypertrophie de l'utérus et du col de l’utérus, ainsi qu’un œdème des tissus vaginaux ont été observés chez les femelles à la dose de 4 mg/kg/jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique pertinente à l’aprépitant. Pour un traitement à court terme et à la posologie recommandée, la pertinence clinique de ces observations est considérée comme peu probable.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule

Saccharose

Cellulose microcristalline (E 460)

Hydroxypropyl cellulose (E 463)

Laurilsulfate de sodium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Encre d’imprimerie

Gomme laque

Hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E 172)

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

4 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Différents conditionnements sont disponibles.

Plaquette en aluminium contenant une gélule de 40 mg.

5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 40 mg.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/262/007

EU/1/03/262/008

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 11 novembre 2003

Date de dernier renouvellement : 22 septembre 2008

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EMEND 165 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 165 mg d’aprépitant.

Excipient à effet notoire

Chaque gélule contient 165 mg de saccharose.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule.

Gélules opaques avec une coiffe bleu clair et un corps blanc, portant les mentions « 466 » et

« 165 mg » imprimées radialement à l’encre noire sur un côté du corps et le logo Merck de l’autre côté.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et des vomissements aigus et retardés associés à une chimiothérapie anticancéreuse hautement émétisante comprenant du cisplatine chez l’adulte.

Prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse moyennement émétisante chez l’adulte.

EMEND 165 mg est administré dans le cadre d’un schéma thérapeutique (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

EMEND 165 mg est administré uniquement le jour 1, environ une heure avant le début de la chimiothérapie, dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3.

Les schémas thérapeutiques suivants sont recommandés pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse émétisante chez les adultes :

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante

 

J1

J2

J3

J4

EMEND

165 mg

-

-

-

 

par voie orale

 

 

 

Dexaméthasone

12 mg

8 mg

8 mg

8 mg

 

par voie orale

par voie orale

par voie orale

par voie orale

 

 

 

deux fois par jour

deux fois par jour

Antagonistes

Dose standard des

-

-

-

5-HT3

antagonistes 5-HT3.

 

 

 

 

Voir le Résumé des

 

 

 

 

Caractéristiques du

 

 

 

 

Produit de

 

 

 

 

l’antagoniste 5-HT3

 

 

 

 

choisi pour plus

 

 

 

 

d’informations sur la

 

 

 

 

posologie appropriée

 

 

 

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 à J4. La dexaméthasone doit également être administrée le soir de J3 et J4. La dose de dexaméthasone tient compte des interactions entre les substances actives.

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante

 

J1

EMEND

165 mg par voie orale

Dexaméthasone

12 mg par voie orale

Antagonistes 5-HT3

Dose standard des

 

antagonistes 5-HT3. Voir

 

le Résumé des

 

Caractéristiques du

 

Produit de l’antagoniste

 

5-HT3 choisi pour plus

 

d’informations sur la

 

posologie appropriée

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1. La dose de dexaméthasone tient compte des interactions entre les substances actives.

Les données d’efficacité en association à d’autres corticostéroïdes et d’autres antagonistes 5-HT3 sont limitées. Pour plus d’informations concernant l'administration simultanée avec des corticostéroïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de l’antagoniste 5-HT3 co-administré.

Le fosaprépitant 150 mg, une prodrogue lyophilisée de l'aprépitant pour administration intraveineuse, est également disponible en dose unique et peut être une alternative à EMEND 165 mg par voie orale.

Populations particulières Sujet âgé (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Sexe

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. L’aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité d’EMEND 165 mg chez les enfants et adolescents en dessous de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible. D’autres formes pharmaceutiques/dosages peuvent être plus adaptés pour l'administration chez cette population.

Mode d’administration

La gélule doit être avalée entière.

EMEND peut être pris avec ou sans aliments.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés en rubrique 6.1.

Co-administration avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisants hépatiques modérés à sévère

Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. EMEND doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Interactions avec le CYP3A4

EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil, les alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5). De plus, l’administration concomitante avec l’irinotécan doit être envisagée avec une prudence toute particulière, cette association pouvant majorer sa toxicité.

Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)

Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR (International Normalised Ratio) doit être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant 14 jours après son administration (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec les contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND (voir rubrique 4.5).

Excipients

Les gélules d’EMEND contiennent du saccharose. Leur utilisation est déconseillée chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’aprépitant est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4. L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par EMEND, le CYP3A4 est inhibé pendant une durée pouvant atteindre 4 jours. EMEND entraîne, une semaine environ après le traitement, une induction transitoire légère du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L’aprépitant ne semble pas interagir avec le transporteur de la glycoprotéine-P comme le démontre l’absence d’interaction entre l’aprépitant et la digoxine.

Effet de l’aprépitant sur la pharmacocinétique d’autres substances actives

Inhibition du CYP3A4

En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’aprépitant peut augmenter les concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon concomitante et qui sont métabolisées par le CYP3A4. L’exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peut augmenter jusqu’à 3 fois environ pendant 2 jours après une dose unique de 165 mg d’EMEND et redescendre jusqu'à la valeur initiale, 4 jours environ après une dose de 165 mg d’EMEND. L’effet attendu de l’aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse est moindre. EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.3). L’inhibition du CYP3A4 par l’aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives, susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La prudence s’impose lors de la co-administration d’EMEND et de substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil, la diergotamine, l’ergotamine, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.4).

Corticostéroïdes

Dexaméthasone : Aucune étude d’interaction n’a été menée avec 165 mg d’aprépitant et la dexaméthasone ; cependant, lors de l’utilisation d’EMEND 165 mg avec la dexaméthasone par voie orale, il faudra tenir compte de l’étude suivante réalisée avec 200 mg d’aprépitant. L’aprépitant co-administré en dose unique postprandiale de 200 mg à J1 (après un petit-déjeuner standard léger) avec de la dexaméthasone par voie orale, à la dose de 12 mg à J1 et 8 mg de J2 à J4, a entraîné une élévation de l’ASC0-24h de la dexaméthasone de 2,1 et 2,3 fois à J1 et J2, de moindre importance à J3 (élévation de 1,4 fois) et n’a eu aucun effet à J4 (1,1 fois). La dose quotidienne de dexaméthasone devra être réduite d’environ 50 % à J1 et J2 en cas de co-administration avec EMEND 165 mg à J1 pour atteindre des expositions de dexaméthasone identiques à celles obtenues en cas d-administration seule, sans EMEND 165 mg.

Méthylprednisolone : Aucune étude d’interaction n’a été menée avec 165 mg d’aprépitant et la méthylprednisolone ; cependant, lors de l’utilisation d’EMEND 165 mg avec la méthylprednisolone, il faudra tenir compte de l’étude suivante réalisée avec l’aprépitant selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. EMEND, administré selon le schéma posologique de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, a augmenté l’ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de 1,3 fois à J1 et de

2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.

Au cours d’un traitement continu par la méthylprednisolone, l’ASC de la méthylprednisolone peut diminuer ultérieurement dans les 14 jours qui suivent l’initiation du traitement par EMEND, à cause de l’effet inducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à ce que cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.

Médicaments chimiothérapeutiques

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec l’aprépitant 165 mg et les médicaments chimiothérapeutiques ; cependant, sur la base des études réalisées avec l’aprépitant oral en traitement de 3 jours et le docétaxel et la vinorelbine, il n’est pas attendu d’interaction cliniquement significative

entre EMEND 165 mg et le docétaxel ou la vinorelbine administrés par voie intraveineuse. Lors d’études de pharmacocinétique, l’administration d’EMEND à la posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, n’a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8. L’effet d’EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale est

supérieur à celui d’EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, par conséquent une interaction avec les médicaments chimiothérapeutiques administrés par voie orale et métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (par exemple, l’étoposide, la vinorelbine) ne peut être exclue. Il est recommandé d’être prudent et une surveillance supplémentaire peut être appropriée chez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis la commercialisation, des évènements de neurotoxicité, un effet indésirable potentiel de l’ifosfamide, ont été rapportés après une administration concomitante d’aprépitant et d’ifosfamide.

Immunosuppresseurs

Après administration d’une dose unique d’EMEND 165 mg, une augmentation transitoire modérée pendant 2 jours, suivie d’une légère diminution de l’exposition aux immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus et le sirolimus) sont attendues. La durée de l’augmentation de l’exposition étant courte, aucune réduction de la dose des immunosuppresseurs, sur la base du Suivi Thérapeutique de la Dose, n’est recommandée le jour de l’administration d’EMEND 165 mg, ni le lendemain.

Midazolam

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec 165 mg d’aprépitant et le midazolam ; cependant, lors de l’utilisation d’EMEND 165 mg avec des médicaments métabolisés par le CYP3A4, il faudra tenir compte de l’étude suivante réalisée avec 200 mg d’aprépitant. Dans une étude, la co-administration postprandiale (après un léger petit-déjeuner standard) de 2 mg de midazolam par voie orale et de

200 mg d’aprépitant a augmenté l’ASC0-∞ du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, de 3,2 fois à J1. Aucun effet cliniquement important n’a été noté à J4 (augmentation de l'ASC0-∞ du midazolam de 1,2 fois) et une légère modification de l’ASC0-∞ du midazolam a été observée à J8 (diminution de 35 %).

Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d’autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas de co-administration de ces médicaments avec EMEND 165 mg.

Induction

En tant qu’inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation, l’aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies. Cet effet peut apparaître 7 jours environ après l’administration d’une dose unique d’EMEND 165 mg. L’effet persiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif dans les 14 jours suivant la fin du traitement par EMEND. La co-administration d’une dose unique de 200 mg d’aprépitant à J1 et de midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, à J1, J4 et J8 a entraîné une diminution de 35 % de l’ASC0-∞ du midazolam à J8. Il est attendu qu’EMEND 165 mg entraîne une induction du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation identique à celle provoquée par l’administration du traitement de 3 jours par l’aprépitant oral, avec lequel une induction transitoire atteignant son effet maximum 6 à 8 jours après la première dose d’aprépitant a été observée. Le traitement de 3 jours par aprépitant oral a entraîné une réduction d’environ 30-35 % de l’ASC des substrats du CYP2C9 et une diminution allant jusqu’à 64 % des concentrations minimales d’éthinylestradiol. Il n’y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. La prudence s’impose lors de l’administration de warfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d’autres substances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9 avec EMEND 165 mg.

Warfarine

Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND 165 mg et pendant 14 jours après son utilisation pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (voir rubrique 4.4). Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’EMEND à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il n’y a pas eu d’effet d’EMEND sur l’ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ; cependant, il y a eu une réduction de 34 % de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d’une diminution de 14 % de l’INR, 5 jours après la fin du traitement par EMEND.

Tolbutamide

EMEND, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l’ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % à J4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors de l’administration d’une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide avant l’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3 jours, et à J4, J8 et J15.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise.

Dans une étude clinique, des doses uniques d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol et de la noréthindrone ont été administrées de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de 125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32 mg d’ondansétron par voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64 % des concentrations résiduelles d’éthinylestradiol et une diminution allant jusqu’à 60 % des concentrations résiduelles de noréthindrone.

Antagonistes 5-HT3

Au cours des études cliniques d’interaction, l’aprépitant, administré suivant le schéma thérapeutique de 125 mg à J1 et 80 mg à J2 et J3, n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ondansétron, du granisétron ou de l’hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron).

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprépitant

La co-administration d’EMEND et de substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 (telles que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de plusieurs fois des concentrations plasmatiques de l’aprépitant étant attendue avec cette association (voir rubrique 4.4).

La co-administration d’EMEND et de substances actives induisant fortement l’activité du CYP3A4 (telles que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques de l’aprépitant et donc une diminution de l’efficacité d’EMEND. La co-administration d’EMEND et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée.

Kétoconazole

Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant à J5 d’un schéma posologique de 10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a augmenté d’environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l’aprépitant a augmenté d’environ

3 fois.

Rifampicine

Lors de l’administration d’une dose unique de 375 mg d’aprépitant à J9 d’un schéma posologique de 14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation de l’aprépitant chez la femme enceinte. La toxicité potentielle de l’aprépitant sur la reproduction n’a pas été complètement décrite, car les niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’homme en thérapeutique aux doses de

125 mg/80 mg et 165 mg n’ont pas pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; par conséquent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitement par EMEND.

Fertilité

Les effets potentiels de l'aprépitant sur la fertilité n'ont pas été pleinement définis car les niveaux d’exposition supérieurs à l'exposition chez l’homme n’ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études de fertilité n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la procréation, la fertilité, le développement embryonnaire ou fœtal ou le nombre de spermatozoïdes et leur motilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

EMEND peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements et une fatigue peuvent survenir après la prise d'EMEND (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ 6 500 adultes.

Les profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques étant comparables, il est attendu que le traitement d'1 jour par EMEND 165 mg par voie orale ait un profil de sécurité d'emploi et de tolérance identique à celui du traitement d'1 jour par fosaprépitant 150 mg et à celui du traitement de 3 jours par aprépitant oral chez les patients recevant une chimiothérapie (voir rubrique 5.2).

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les adultes traités par l’aprépitant oral pendant 3 jours comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapie Hautement Émétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 % versus 2,9 %), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus

2,0 %), constipation (2,4 % versus 2,0 %), céphalées (2,0 % versus 1,8 %) et diminution de l'appétit

(2,0 % versus 0,5 %). L’effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les patients traités par l'aprépitant oral pendant 3 jours comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapie Moyennement Émétisante (CME), a été la fatigue (1,4 % versus 0,9 %).

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les adultes traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard d’après une analyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), ou depuis la mise sur le marché :

Définition des fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

 

candidose, infection à staphylocoques

rare

Affections hématologiques et du

neutropénie fébrile, anémie

peu fréquent

système lymphatique

 

 

Affections du système

réactions d’hypersensibilité incluant réactions

fréquence

immunitaire

anaphylactiques

indéterminée

Troubles du métabolisme et de

diminution de l’appétit

fréquent

la nutrition

polydipsie

rare

Affections psychiatriques

anxiété

peu fréquent

 

 

 

 

désorientation, humeur euphorique

rare

 

 

 

Affections du système nerveux

céphalées

fréquent

 

 

 

 

étourdissements, somnolence

peu fréquent

 

 

 

 

troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie

rare

 

 

 

 

conjonctivite

rare

Affections de l’oreille et du

acouphènes

rare

labyrinthe

 

 

Affections cardiaques

palpitations

peu fréquent

 

bradycardie, troubles cardiovasculaires

rare

 

bouffées de chaleur

peu fréquent

Affections respiratoires,

hoquet

fréquent

thoraciques et médiastinales

douleur oro-pharyngée, éternuements, toux,

rare

 

écoulement rétro-nasal, irritation de la gorge

 

Affections gastro-intestinales

constipation, dyspepsie

fréquent

 

 

 

 

éructation, nausées, vomissements, reflux gastro-

peu fréquent

 

œsophagien, douleur abdominale, bouche sèche,

 

 

flatulence

 

 

 

 

 

perforation d’ulcère duodénal, stomatite,

rare

 

distension abdominale, selles dures, colite

 

 

neutropénique

 

Affections de la peau et du tissu

rash, acné

peu fréquent

sous-cutané

réaction de photosensibilité, hyperhydrose,

rare

 

séborrhée, lésions cutanées, rash pruritique,

 

 

syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de

 

 

Lyell

 

 

prurit, urticaire

fréquence

 

 

indéterminée

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

Affections musculo-

faiblesse musculaire, spasmes musculaires

rare

squelettiques et systémiques

 

 

Affections du rein et des voies

dysurie

peu fréquent

urinaires

pollakiurie

rare

Troubles généraux et anomalies

fatigue

fréquent

au site d’administration

 

 

asthénie, malaise

peu fréquent

 

 

 

 

œdème, gêne thoracique, trouble de la démarche

rare

 

 

 

Investigations

élévation des ALAT

fréquent

 

élévation des ASAT, élévation des phosphatases

peu fréquent

 

alcalines sanguines

 

 

présence de globules rouges dans les urines,

rare

 

diminution du sodium sanguin, perte de poids,

 

 

diminution du nombre de neutrophiles, présence

 

 

de glucose dans les urines, augmentation de la

 

 

diurèse

 

* Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’étaient rapportés comme effets indésirables qu’ensuite.

Description de certains effets indésirables

Les profils des effets indésirables observés chez les adultes lors de l’extension à des cycles multiples d'études dans le cadre de chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE ou CME), allant jusqu’à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont été généralement similaires à ceux observés au cours du cycle 1.

Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez

1 169 patients adultes recevant l'aprépitant oral en traitement de 3 jours et une chimiothérapie hautement émétisante, le profil des effets indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études réalisées avec l'aprépitant oral administré pendant 3 jours dans le cadre de chimiothérapies hautement émétisantes (CHE).

D’autres effets indésirables ont été rapportés chez des patients traités par l’aprépitant pour des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients traités par l’ondansétron : douleur abdominale haute, bruits intestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus*, baisse de l’acuité visuelle, respiration sifflante.

*rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu’une surveillance clinique doivent être mises en œuvre. En raison de l’activité antiémétique de l’aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.

L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04A D12

L’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

Le fosaprépitant, une prodrogue de l'aprépitant, est rapidement converti en aprépitant lors de l'administration par voie intraveineuse.

Les profils pharmacocinétiques/pharmacodynamiques étant comparables, il est attendu que le traitement d'1 jour par EMEND 165 mg administré par voie orale ait un profil d'efficacité identique à celui du traitement d'1 jour par fosaprépitant 150 mg et à celui du traitement de 3 jours par aprépitant oral (voir rubrique 5.2).

Traitement de 3 jours par l'aprépitant chez les adultes

Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultes sous chimiothérapie incluant une dose de cisplatine ≥ 70 mg/m2, l'aprépitant en association à un schéma posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique standard (placebo plus 32 mg d'ondansétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4). Bien qu’une dose intraveineuse de 32 mg d’ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n’est plus la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’antagoniste 5- HT3 choisi pour plus d’informations sur la posologie appropriée.

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par l'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les 2 études combinées.

Un résumé des résultats clés issus de l’analyse combinée des études est donné dans le Tableau 1.

Tableau 1

Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante,

pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement – cycle 1

Aprépitant

Traitement standard

Différences*

 

CRITERES COMPOSITES (N = 521)

(N = 524)

 

 

%

%

%

(IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

67,7

47,8

19,9

(14,0 ; 25,8)

0-24 heures

86,0

73,2

12,7

(7,9 ; 17,6)

25-120 heures

71,5

51,2

20,3

(14,5 ; 26,1)

CRITERES INDIVIDUELS

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

71,9

49,7

22,2

(16,4 ; 28,0)

0-24 heures

86,8

74,0

12,7

(8,0 ; 17,5)

25-120 heures

76,2

53,5

22,6

(17,0 ; 28,2)

Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)

Total (0-120 heures)

72,1

64,9

7,2

(1,6 ; 12,8)

25-120 heures

74,0

66,9

7,1

(1,5 ; 12,6)

*Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étant disponibles que pour la phase retardée.

Dans l’analyse combinée, le délai estimé jusqu’au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 1.

Figure 1

Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante et indemnes de vomissements – cycle 1

 

100%

 

 

 

 

 

 

Aprépitant (N=520)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Traitement standard (N=523)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patients

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pourcentage

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps (heures)

Des différences statistiquement significatives dans l’efficacité ont également été observées individuellement dans chacune des 2 études.

Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ont poursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes

(864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750- 1 500 mg/m2, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m2 et de la doxorubicine ( 60 mg/m2) ou de l’épirubicine ( 100 mg/m2), l’aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus 8 mg d'ondansétron par voie

orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans le Tableau 2.

Tableau 2

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1

 

Aprépitant

Traitement standard

Différences*

 

CRITERES COMPOSITES

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(IC 95 %)

 

 

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)

 

Total (0-120 heures)

50,8

42,5

8,3

(1,6 ; 15,0)

0-24 heures

75,7

69,0

6,7

(0,7 ; 12,7)

25-120 heures

55,4

49,1

6,3

(-0,4 ; 13,0)

CRITERES INDIVIDUELS

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

75,7

58,7

17,0

(10,8 ; 23,2)

0-24 heures

87,5

77,3

10,2

(5,1 ; 15,3)

25-120 heures

80,8

69,1

11,7

(5,9 ; 17,5)

Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)

 

Total (0-120 heures)

60,9

55,7

5,3

(-1,3 ; 11,9)

0-24 heures

79,5

78,3

1,3

(-4,2 ; 6,8)

25-120 heures

65,3

61,5

3,9

(-2,6 ; 10,3)

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d’âge (< 55 ans,

55 ans) et du groupe d’investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë.

Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, l'aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes, 196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle que soit la dose d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine, d'idarubicine, d'ifosfamide, d'irinotécan, de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m2) ; ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m2). Les patients sous aprépitant recevaient une chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % de cancers du sein, 21 % de cancers

gastro-intestinaux y compris le cancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancers gynécologiques. L'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8 mg d'ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants : pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation de la sécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période (0-

120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et retardée sous forme d'analyse post-hoc.

Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le tableau 3.

Tableau 3

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante,

pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l'étude 2 - cycle 1

Aprépitant

Traitement standard

Différences*

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

68,7

56,3

12,4

(5,9 ; 18,9)

0-24 heures

89,2

80,3

8,9

(4,0 ; 13,8)

25-120 heures

70,8

60,9

9,9

(3,5 ; 16,3)

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

76,2

62,1

14,1

(7,9 ; 20,3)

0-24 heures

92,0

83,7

8,3

(3,9 ; 12,7)

25-120 heures

77,9

66,8

11,1

(5,1 ; 17,1)

Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)

Total (0-120 heures)

73,6

66,4

7,2

(1,0 ; 13,4)

0-24 heures

90,9

86,3

4,6

(0,2 ; 9,0)

25-120 heures

74,9

69,5

5,4

(-0,7 ; 11,5)

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la tumeur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire utilisant des modèles logistiques.

Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de l'étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l'aprépitant et au traitement standard a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101

(82 %) et 68/87 (78 %) des hommes

Traitement d'1 jour par 150 mg de fosaprépitant chez les adultes

Dans une étude clinique randomisée, en groupes parallèles et en double aveugle, contrôlée contre comparateur actif, 150 mg de fosaprépitant (N = 1 147) a été comparé à un traitement de 3 jours par l'aprépitant (N = 1 175) chez des patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante qui comportait du cisplatine (≥ 70 mg/m2). Le traitement par fosaprépitant consistait en 150 mg de fosaprépitant à J1 en association à 32 mg d'ondansétron par voie intraveineuse à J1 et 12 mg de dexaméthasone à J1, 8 mg à J2 et 8 mg 2 fois par jour à J3 et J4. Le traitement par l'aprépitant consistait en 125 mg d'aprépitant à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3 en association à 32 mg d'ondansétron par voie intraveineuse à J1 et 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8 mg par jour de J2 à J4. Les placebos de fosaprépitant, d'aprépitant et de dexaméthasone (le soir de J3 à J4) ont été utilisés pour maintenir

l'insu (voir rubrique 4.2). Bien qu’une dose intraveineuse de 32 mg d’ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n’est plus la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’antagoniste 5-HT3 choisi pour plus d’informations sur la posologie appropriée.

L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète dans les phases totale et retardée et absence de vomissements dans la phase totale. Le fosaprépitant à 150 mg s'est montré non inférieur au traitement de 3 jours par l'aprépitant. Un résumé des critères principal et secondaire est donné dans le tableau 4.

Tableau 4

Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante,

pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement – cycle 1

 

Fosaprépitant

Aprépitant

Différences

CRITERES*

(N = 1 106)**

(N = 1 134)**

(IC 95 %)

 

%

%

 

Réponse complète

 

 

 

Total§

71,9

72,3

-0,4 (-4,1 ; 3,3)

Phase retardée§§

74,3

74,2

0,1 (-3,5 ; 3,7)

Pas de vomissements

 

 

 

Total§

72,9

74,6

-1,7 (-5,3 ; 2,0)

*Le critère principal est indiqué en gras

**N : nombre de patients inclus dans l'analyse primaire de réponse complète

Les différence et intervalles de confiance (IC) ont été calculés en utilisant la méthode proposée par Miettinen et Nurminen et ajustés en fonction du sexe

‡ Réponse complète = pas de vomissements et pas d'utilisation d'un traitement de secours § Total = 0 à 120 heures après initiation de la chimiothérapie par cisplatine

§§ Phase retardée = 25 à 120 heures après initiation de la chimiothérapie par cisplatine

Population pédiatrique

Les études évaluant l'utilisation de l'aprépitant dans la population pédiatrique sont en cours (voir rubrique 4.2 pour toute information sur l'usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L'aprépitant présente une pharmacocinétique non-linéaire. La clairance et la biodisponibilité absolue diminuent avec l'augmentation de la dose.

Absorption

Après administration orale de 165 mg d'aprépitant, l'ASC0-∞ de l'aprépitant était équivalente à celle de 150 mg de fosaprépitant administrés par voie intraveineuse alors que la Cmax était 2,4 fois plus basse.

Après administration orale d’une dose unique de 165 mg d’aprépitant chez des volontaires sains, l’ASC0-∞ moyenne de l'aprépitant a été de 32,5 μg x h/mL et la concentration maximale moyenne de l'aprépitant a été de 1,67 μg/mL

Le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de l’aprépitant est survenu aux environs de la 4ème heure (tmax). L'administration orale de la gélule avec un léger petit déjeuner standard et un petit

déjeuner riche en graisses a entraîné une élévation de l’ASC0- de l'aprépitant allant jusqu'à 8 % et de 47 % respectivement. Cette augmentation n'est pas jugée pertinente sur le plan clinique.

Distribution

L’aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d’environ 66 L chez l’homme.

Biotransformation

L’aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l’aprépitant représente environ 19 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent l’administration d’une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du plasma. Douze métabolites de l’aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l’aprépitant intervient largement via l’oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n’étant que faiblement actifs. Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l’aprépitant est tout d’abord métabolisé au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.

Elimination

L’aprépitant n’est pas excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés dans les urines et par voie biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets sains d’une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant marqué au [14C], une prodrogue de l’aprépitant,

57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45 % dans les fèces.

La clairance plasmatique de l’aprépitant est dose-dépendante et décroît avec l’augmentation de la dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans la fourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie terminale varie d'environ 9 à 13 heures.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Sujet âgé : Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant à J1 et de 80 mg une fois par jour de J2 à J5, l’ASC0-24h de l’aprépitant a été supérieure de 21 % à J1 et de 36 % à J5 chez les sujets âgés ( 65 ans) comparés aux jeunes adultes. La Cmax a été supérieure de 10 % à J1 et de 24 % à J5 chez les sujets âgés comparés aux jeunes adultes. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire chez les patients âgés.

Sexe : Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant, la Cmax de l’aprépitant a été supérieure de 16 % chez les femmes comparées aux hommes. La demi-vie de l’aprépitant a été inférieure de 25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire en fonction du sexe.

Insuffisance hépatique : Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n’affecte pas la pharmacocinétique de l’aprépitant de façon cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions concernant l’influence d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’aprépitant à partir des données actuellement disponibles. On ne dispose d’aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez les patients en insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale : Une dose unique de 240 mg d’aprépitant a été administrée à des patients en insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade terminal nécessitant une hémodialyse.

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l’ASC0- de l’aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21 % et la Cmax a diminué de 32 % comparés à des sujets sains. Chez les patients atteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l’ASC0- de l’aprépitant total a diminué de 42 % et la Cmax a diminué de 32 %. En raison d’une baisse modeste de la liaison protéique de l’aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l’ASC de l'aprépitant non lié et pharmacologiquement actif n’est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48 heures après la prise n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’aprépitant ; moins de 0,2 % de la dose a été récupéré au niveau du dialysat.

Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale ni chez les patients atteints d’une néphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.

Relation effet/dose

A l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur de la NK1, des études par tomographie par émission de positrons (TEP) menées auprès de jeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs de la NK1 de façon dose et concentration plasmatiques dépendantes. Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues avec le schéma posologique de 3 jours d’EMEND permettent d’envisager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux de la NK1 supérieur à 95 %.

Une étude par TEP menée auprès de jeunes hommes sains ayant reçu une dose orale unique de

165 mg d'aprépitant ou une dose intraveineuse unique de 150 mg de fosaprépitant a montré un taux de liaison aux récepteurs NK1 dans le cerveau identique à Tmax (≥ 99 %), 24 heures (≥ 99 %), 48 heures (≥ 97 %) et 120 heures (37 à 76 %) après la dose. Il y a une corrélation entre la liaison aux récepteurs NK1 dans le cerveau par l'aprépitant et les concentrations plasmatiques de l'aprépitant.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose unique et à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel cancérigène, de toxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Toutefois, il convient de noter que l’exposition systémique chez des rongeurs a été comparable voire inférieure à l’exposition chez l’homme à des doses thérapeutiques de 125 mg/80 mg et 165 mg. En particulier, bien qu’aucun effet indésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction à des niveaux d’exposition humaine, les expositions chez l’animal n’ont pas été suffisantes pour permettre une évaluation adéquate du risque chez l’homme.

Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10ème et le 63ème jour après la naissance, l’aprépitant a entrainé une ouverture vaginale prématurée chez les femelles à partir de la dose de 250 mg/kg 2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles à partir de la dose de 10 mg/kg 2 fois par jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique pertinente. Aucun effet lié au traitement sur l’accouplement, la fertilité ou la survie embryonnaire/fœtale, ni aucune modification pathologique des organes reproducteurs n’ont été observés. Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens traités entre le 14ème et le 42ème jour après la naissance, une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig a été observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus, une hypertrophie de l'utérus et du col de l’utérus, ainsi qu’un œdème des tissus vaginaux ont été observés chez les femelles à la dose de 4 mg/kg/jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique pertinente à l’aprépitant. Pour un traitement à court terme et à la posologie recommandée, la pertinence clinique de ces observations est considérée comme peu probable.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Saccharose

Cellulose microcristalline (E 460)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Laurilsulfate de sodium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E 171)

Carmin d'indigo (E 132)

Encre d’imprimerie

Gomme laque

Hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E 172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette en aluminium contenant une gélule de 165 mg

6 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 165 mg.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l'élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/262/009

EU/1/03/262/010

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 11 novembre 2003

Date de dernier renouvellement : 22 septembre 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EMEND 125 mg gélules

EMEND 80 mg gélules

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule de 125 mg contient 125 mg d’aprépitant. Chaque gélule de 80 mg contient 80 mg d’aprépitant.

Excipient à effet notoire

Chaque gélule contient 125 mg de saccharose (dans la gélule de 125 mg).

Excipient à effet notoire

Chaque gélule contient 80 mg de saccharose (dans la gélule de 80 mg).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

La gélule de 125 mg est opaque avec un corps blanc et une coiffe rose, portant les mentions « 462 » et « 125 mg » imprimées radialement à l’encre noire sur le corps. Les gélules de 80 mg sont opaques avec un corps et une coiffe blancs, portant les mentions « 461 » et « 80 mg » imprimées radialement à l’encre noire sur le corps.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et des vomissements associés à des chimiothérapies anticancéreuses hautement et moyennement émétisantes chez les adultes et les adolescents à partir de 12 ans.

EMEND 125 mg/80 mg est administré dans le cadre d’un schéma thérapeutique (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée est de 125 mg par voie orale une fois par jour une heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et de 80 mg par voie orale une fois par jour à J2 et J3 le matin.

Les schémas thérapeutiques suivants sont recommandés pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse émétisante chez les adultes :

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante

 

J1

J2

J3

J4

EMEND

125 mg

80 mg

80 mg

-

 

par voie orale

par voie orale

par voie orale

 

Dexaméthasone

12 mg

8 mg

8 mg

8 mg

 

par voie orale

par voie orale

par voie orale

par voie orale

Antagonistes

Dose standard des

-

-

-

5-HT3

antagonistes 5-HT3.

 

 

 

 

Voir le Résumé des

 

 

 

 

Caractéristiques du

 

 

 

 

Produit de

 

 

 

 

l’antagoniste 5-HT3

 

 

 

 

choisi pour plus

 

 

 

 

d’informations sur la

 

 

 

 

posologie appropriée

 

 

 

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 à J4. La dose de dexaméthasone tient compte des interactions entre les substances actives.

Schéma thérapeutique dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante

 

J1

J2

J3

EMEND

125 mg

80 mg

80 mg

 

par voie orale

par voie orale

par voie orale

Dexaméthasone

12 mg

-

-

 

par voie orale

 

 

Antagonistes 5-HT3

Dose standard des

-

-

 

antagonistes 5-HT3.

 

 

 

Voir le Résumé des

 

 

 

Caractéristiques du

 

 

 

Produit de

 

 

 

l’antagoniste 5-HT3

 

 

 

choisi pour plus

 

 

 

d’informations sur la

 

 

 

posologie appropriée

 

 

La dexaméthasone doit être administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1. La dose de dexaméthasone tient compte des interactions entre les substances actives.

Population pédiatrique Adolescents (âgés de 12 à 17 ans)

EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée de gélules d'EMEND est de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg par voie orale à J2 et J3. EMEND est administré par voie orale une heure avant la chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n’est administrée à J2 et J3, EMEND doit être administré le matin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'antagoniste 5-HT3 choisi pour des informations sur la posologie appropriée. Si un corticostéroïde, tel que la dexaméthasone, est co-administré avec EMEND, la dose de corticostéroïde doit être administrée à

50 % de la dose habituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1).

La sécurité d’emploi et l'efficacité des gélules à 125 mg et 80 mg n'ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans. Aucune donnée n’est disponible. Pour le dosage approprié chez les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 12 ans, reportez-vous au RCP de la poudre pour suspension buvable.

Information générale

Les données d’efficacité en association avec d’autres corticostéroïdes et d’autres antagonistes 5-HT3 sont limitées. Pour plus d’informations concernant l'administration simultanée avec des corticostéroïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au RCP de l’antagoniste 5-HT3 co-administré.

Populations particulières Sujet âgé (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Sexe

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5 2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible. L'aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d'administration

La gélule doit être avalée entière.

EMEND peut être pris avec ou sans aliments.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisants hépatiques modérés à sévères

Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n'est disponible. EMEND doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Interactions avec le CYP3A4

EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, les alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5). De plus, l'administration concomitante avec l’irinotécan doit être envisagée avec une prudence toute particulière, cette association pouvant majorer sa toxicité.

Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)

Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR (International Normalised Ratio) doit être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant 14 jours après chaque cure de 3 jours d’EMEND (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec les contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent

être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND (voir rubrique 4.5).

Excipients

Les gélules d’EMEND contiennent du saccharose. Leur utilisation est déconseillée chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4. L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par EMEND, le CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement, EMEND entraîne une induction transitoire légère du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L'aprépitant ne semble pas interagir avec le transporteur de la glycoprotéine P comme le suggère l'absence d'interaction de l'aprépitant avec la digoxine.

Effet de l’aprépitant sur la pharmacocinétique d’autres substances actives

Inhibition du CYP3A4

En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’aprépitant (125 mg/80 mg) peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon concomitante et qui sont métabolisées par le CYP3A4. L’exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peut augmenter jusqu’à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours par EMEND ; l’effet attendu de l’aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse est moindre. EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.3). L'inhibition du CYP3A4 par l'aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives, susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La prudence s’impose lors de la co-administration d’EMEND et de substances actives administrées par voie orale, métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l'évérolimus, l'alfentanil, la diergotamine, l'ergotamine, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.4).

Corticostéroïdes

Dexaméthasone : La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d’environ 50 % en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions entre les substances actives (voir rubrique 4.2). L’administration d'EMEND 125 mg en association à 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1, et l’administration d’EMEND 80 mg/jour en association à 8 mg de dexaméthasone par voie orale de J2 à J5, a entraîné une élévation de l’ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de 2,2 fois à J1 et J5.

Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse doit être réduite d’environ 25 %, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d’environ 50 % en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de

125 mg/80 mg. L’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 125 mg à J1 et

80 mg/jour à J2 et J3, a augmenté l’ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de

1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.

Au cours d’un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de la méthylprednisolone peut diminuer ultérieurement dans les 2 semaines qui suivent l’initiation du traitement par EMEND, à cause de l’effet inducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à ce que cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.

Médicaments chimiothérapeutiques

Lors d’études de pharmacocinétique, l’administration d’EMEND à la posologie de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, n’a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8. L’effet d’EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale étant supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, une interaction avec les médicaments chimiothérapeutiques administrés par voie orale et métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (par exemple, l’étoposide, la vinorelbine) ne peut être exclue. Il est recommandé d’être prudent et une surveillance supplémentaire peut être appropriée chez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis la commercialisation, des évènements de neurotoxicité, un effet indésirable potentiel de l’ifosfamide, ont été rapportés après une administration concomitante d’aprépitant et d’ifosfamide.

Immunosuppresseurs

Une augmentation transitoire modérée, suivie d'une légère diminution de l'exposition aux immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporine, le tacrolimus, l'évérolimus et le sirolimus) sont attendues au cours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée de traitement de 3 jours étant courte, les variations de l'exposition limitées et fonction du temps, aucune réduction de la dose de l'immunosuppresseur n'est recommandée pendant ces 3 jours d'administration concomitante avec EMEND.

Midazolam

Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d’autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas de co-administration de ces médicaments avec EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND a augmenté l’ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de 3,3 fois à J5, lorsqu’une dose orale unique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au schéma posologique d’EMEND 125 mg à J1 et 80 mg/jour de J2 à J5.

Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse, EMEND a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse avant l'administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3 jours ainsi qu’à J4, J8 et J15. EMEND a augmenté l’ASC du midazolam de 25 % à J4 et a diminué l’ASC du midazolam de 19 % à J8 et de 4 % à J15. Ces effets n’ont pas été considérés comme cliniquement importants.

Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse et par voie orale, EMEND a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/j à J2 et J3, associé à 32 mg d’ondansétron à J1, à 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8 mg de dexaméthasone de J2 à J4. Cette association (c’est-à-dire EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l’ASC du midazolam administré par voie orale de 16 % à J6, 9 % à J8, 7 % à J15 et 17 % à J22. Ces effets n’ont pas été considérés comme cliniquement importants.

Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et d’EMEND. 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise unique d’EMEND 125 mg par voie orale. L’ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de 1,5 fois. Cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement important.

Induction

En tant qu’inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation, l’aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies au cours des

deux semaines suivant la mise en route du traitement. Cet effet peut n’apparaître qu’après la fin du traitement de 3 jours par EMEND. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l’induction est transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par EMEND.

L’effet persiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif deux semaines après la fin du traitement par EMEND. Une induction légère de la glucuronidation est également constatée avec 80 mg d’aprépitant administrés par voie orale pendant 7 jours. Il n’y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. La prudence s’impose lors de l’administration, pendant cette période, de warfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d’autres substances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9.

Warfarine

Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines suivant chaque cure de 3 jours d’EMEND pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (voir rubrique 4.4). Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’EMEND à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il n’y a pas eu d’effet d’EMEND sur l’ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ; cependant, il y a eu une réduction de 34 % de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d’une diminution de 14 % de l’INR, 5 jours après la fin du traitement par EMEND.

Tolbutamide

EMEND, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l’ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % à J4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors de l’administration d’une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide avant l’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3 jours et à J4, J8 et J15.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND.

Dans une étude clinique, des doses uniques d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol et de la noréthindrone ont été administrées de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de 125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32 mg d’ondansétron par voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64 % des concentrations résiduelles d’éthinylestradiol et une diminution allant jusqu’à 60 % des concentrations résiduelles de noréthindrone.

Antagonistes 5-HT3

Au cours des études cliniques d’interaction, l’aprépitant n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ondansétron, du granisétron ou de l’hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron).

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprépitant

La co-administration d’EMEND et de substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 (telles que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de plusieurs fois des concentrations plasmatiques d'aprépitant étant attendue avec cette association (voir rubrique 4.4).

La co-administration d’EMEND et de substances actives induisant fortement l’activité du CYP3A4 (telles que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques de l'aprépitant et donc une diminution de l’efficacité d’EMEND. La co-administration d’EMEND et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée.

Kétoconazole

Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg d’aprépitant à J5 d’un schéma posologique de 10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a augmenté d’environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l’aprépitant a augmenté d’environ

3 fois.

Rifampicine

Lors de l'administration d'une dose unique de 375 mg d’aprépitant à J9 d’un schéma posologique de 14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.

Population pédiatrique

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d'EMEND (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Il n'y a pas de données cliniques disponibles sur l'utilisation de l'aprépitant chez la femme enceinte. La toxicité potentielle de l’aprépitant sur la reproduction n’a pas été complètement décrite, car les niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’homme en thérapeutique à la dose de

125 mg/80 mg n’ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; par conséquent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitement par EMEND.

Fertilité

Les effets potentiels de l'aprépitant sur la fertilité n'ont pas été pleinement définis car les niveaux d'exposition supérieurs à l'exposition chez l'homme n'ont pu être atteints dans les études chez l'animal. Ces études de fertilité n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la procréation, la fertilité, le développement embryonnaire, ou fœtal ou le nombre de spermatozoïdes et leur motilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

EMEND peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules, à faire du vélo et à utiliser des machines. Des étourdissements et une fatigue peuvent survenir après la prise d’EMEND (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ 6 500 adultes dans plus de 50 essais cliniques et chez 184 enfants et adolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés.

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients adultes traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapie Hautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 % versus 2,9 %), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipation (2,4 % versus 2,0 %), céphalées (2,0 % versus 1,8 %) et diminution de l'appétit (2,0 % versus 0,5 %). L’effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les patients traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapie Moyennement Emétisante (CME), a été la fatigue (1,4 % versus 0,9 %).

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leur chimiothérapie anticancéreuse émétisante, ont été : hoquet (3,3 % versus 0,0 %) et bouffées congestives (1,1 % versus 0,0 %).

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients adultes ou pédiatriques traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard d’après une analyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), ou depuis la mise sur le marché. Les catégories de fréquences mentionnées dans le tableau sont basées sur les études menées chez les adultes ; les fréquences observées lors des études pédiatriques ont été similaires ou inférieures, sauf mention dans le tableau. Certains effets indésirables moins fréquents dans la population adulte n'ont pas été observés lors des études pédiatriques.

Définition des fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

candidose, infection à staphylocoques

rare

Affections hématologiques et du

neutropénie fébrile, anémie

peu fréquent

système lymphatique

 

 

Affections du système

réactions d’hypersensibilité incluant réactions

fréquence

immunitaire

anaphylactiques

indéterminée

Troubles du métabolisme et de

diminution de l’appétit

fréquent

la nutrition

polydipsie

rare

Affections psychiatriques

anxiété

peu fréquent

 

 

 

 

désorientation, humeur euphorique

rare

 

 

 

Affections du système nerveux

céphalées

fréquent

 

 

 

 

étourdissements, somnolence

peu fréquent

 

 

 

 

troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie

rare

 

 

 

Affections oculaires

conjonctivite

rare

Affections de l’oreille et du

acouphènes

rare

labyrinthe

 

 

Affections cardiaques

palpitations

peu fréquent

 

bradycardie, troubles cardiovasculaires

rare

Affections vasculaires

bouffées de chaleur/bouffées congestives

peu fréquent

Affections respiratoires,

hoquet

fréquent

thoraciques et médiastinales

douleur oro-pharyngée, éternuements, toux,

rare

 

écoulement rétro-nasal, irritation de la gorge

 

Affections gastro-intestinales

constipation, dyspepsie

fréquent

 

 

 

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

 

éructation, nausées, vomissements, reflux

peu fréquent

 

gastro-œsophagien, douleur abdominale, bouche

 

 

sèche, flatulence

 

 

 

 

 

perforation d’ulcère duodénal, stomatite,

rare

 

distension abdominale, selles dures, colite

 

 

neutropénique

 

Affections de la peau et du tissu

rash, acné

peu fréquent

sous-cutané

réaction de photosensibilité, hyperhydrose,

rare

 

séborrhée, lésions cutanées, rash pruritique,

 

 

syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de

 

 

Lyell

 

 

prurit, urticaire

fréquence

 

 

indéterminée

Affections musculo-

faiblesse musculaire, spasmes musculaires

rare

squelettiques et systémiques

 

 

Affections du rein et des voies

dysurie

peu fréquent

urinaires

pollakiurie

rare

Troubles généraux et anomalies

fatigue

fréquent

au site d’administration

 

 

asthénie, malaise

peu fréquent

 

 

 

 

œdème, gêne thoracique, trouble de la démarche

rare

 

 

 

Investigations

élévation des ALAT

fréquent

 

élévation des ASAT, élévation des phosphatases

peu fréquent

 

alcalines sanguines

 

 

présence de globules rouges dans les urines,

rare

 

diminution du sodium sanguin, perte de poids,

 

 

diminution du nombre de neutrophiles, présence

 

 

de glucose dans les urines, augmentation de la

 

 

diurèse

 

Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’étaient rapportés comme effets indésirables qu’ensuite.

Description de certains effets indésirables

Les profils des effets indésirables observés chez les adultes lors de l’extension à des cycles multiples d'études dans le cadre de chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), allant jusqu’à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont été généralement similaires à ceux observés au cours du cycle 1.

Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez

1 169 patients adultes recevant de l'aprépitant et une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), le profil des effets indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études réalisées avec l'aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautement émétisantes (CHE).

D’autres effets indésirables ont été rapportés chez des patients adultes traités par l’aprépitant pour des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients traités par l’ondansétron : douleur abdominale haute, bruits intestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus*, baisse de l’acuité visuelle, respiration sifflante.

* rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu’une surveillance clinique doivent être mises en œuvre. En raison de l’activité antiémétique de l’aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.

L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12

L’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

Traitement de 3 jours par l'aprépitant chez les adultes

Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultes sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine 70 mg/m2, l’aprépitant en association à un schéma posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique standard (placebo plus 32 mg d'ondansétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4). Bien qu’une dose intraveineuse de 32 mg d’ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n’est plus la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’antagoniste 5-HT3 choisi pour plus d’informations sur la posologie appropriée.

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les 2 études combinées.

Un résumé des résultats clés issus de l’analyse combinée des études est donné dans le Tableau 1.

Tableau 1

Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante,

pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement – cycle 1

 

Aprépitant

Traitement standard

Différences*

 

CRITERES COMPOSITES

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

67,7

47,8

19,9

(14,0 ; 25,8)

0-24 heures

86,0

73,2

12,7

(7,9 ; 17,6)

25-120 heures

71,5

51,2

20,3

(14,5 ; 26,1)

CRITERES INDIVIDUELS

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

71,9

49,7

22,2

(16,4 ; 28,0)

0-24 heures

86,8

74,0

12,7

(8,0 ; 17,5)

25-120 heures

76,2

53,5

22,6

(17,0 ; 28,2)

Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)

Total (0-120 heures)

72,1

64,9

7,2

(1,6 ; 12,8)

25-120 heures

74,0

66,9

7,1

(1,5 ; 12,6)

*Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n'étant disponibles que pour la phase retardée.

Dans l’analyse combinée, le délai estimé jusqu’au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 1.

Figure 1

Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante et indemnes de vomissements – cycle 1

 

100%

 

 

 

 

 

 

Aprépitant (N=520)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Traitement standard (N=523)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patients

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pourcentage

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps (heures)

Des différences statistiquement significatives dans l’efficacité ont également été observées individuellement dans chacune des 2 études.

Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ont poursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes

(864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750- 1 500 mg/m2, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m2 et de la doxorubicine ( 60 mg/m2) ou de l’épirubicine ( 100 mg/m2), l’aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus 8 mg d'ondansétron par voie

orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans le Tableau 2.

Tableau 2

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1

 

Aprépitant

Traitement standard

Différences*

 

CRITERES COMPOSITES

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(IC 95 %)

 

 

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)

 

Total (0-120 heures)

50,8

42,5

8,3

(1,6 ; 15,0)

0-24 heures

75,7

69,0

6,7

(0,7 ; 12,7)

25-120 heures

55,4

49,1

6,3

(-0,4 ; 13,0)

CRITERES INDIVIDUELS

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

75,7

58,7

17,0

(10,8 ; 23,2)

0-24 heures

87,5

77,3

10,2

(5,1 ; 15,3)

25-120 heures

80,8

69,1

11,7

(5,9 ; 17,5)

Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)

 

Total (0-120 heures)

60,9

55,7

5,3

(-1,3 ; 11,9)

0-24 heures

79,5

78,3

1,3

(-4,2 ; 6,8)

25-120 heures

65,3

61,5

3,9

(-2,6 ; 10,3)

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d’âge (< 55 ans,

55 ans) et du groupe d’investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l'analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n'étant disponibles que pour la phase aiguë.

Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, l'aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes, 196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle que soit la dose d'oxaliplatine, de carboplatine, d'épirubicine, d'idarubicine, d'ifosfamide, d'irinotécan, de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse (< 1 500 mg/m2) ; ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m2). Les patients sous aprépitant recevaient une

chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % de cancers du sein, 21 % de cancers gastro-intestinaux y compris le cancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancers gynécologiques. L'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8 mg d'ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L'efficacité était basée sur l'évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants : pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation de la sécurité d'emploi et de la tolérance de l'aprépitant pour le traitement des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période

(0-120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et retardée sous forme d'analyse post-hoc.

Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le tableau 3.

Tableau 3

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante,

pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l'étude 2 – cycle 1

Aprépitant

Traitement standard

Différences*

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

68,7

56,3

12,4

(5,9 ; 18,9)

0-24 heures

89,2

80,3

8,9

(4,0 ; 13,8)

25-120 heures

70,8

60,9

9,9

(3,5 ; 16,3)

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

76,2

62,1

14,1

(7,9 ; 20,3)

0-24 heures

92,0

83,7

8,3

(3,9 ; 12,7)

25-120 heures

77,9

66,8

11,1

(5,1 ; 17,1)

Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)

Total (0-120 heures)

73,6

66,4

7,2

(1,0 ; 13,4)

0-24 heures

90,9

86,3

4,6

(0,2 ; 9,0)

25-120 heures

74,9

69,5

5,4

(-0,7 ; 11,5)

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la tumeur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire utilisant des modèles logistiques.

Le bénéfice du traitement par l'aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de l'étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que soient l'âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l'aprépitant et au traitement standard a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101

(82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement ou hautement émétisante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour la prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients ont eu la possibilité de recevoir l’aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour les cycles 2-6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement par aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélules d’EMEND de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le

traitement par aprépitant pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constitué de poudre pour suspension buvable d’EMEND à 3,0 mg/kg (jusqu'à 125 mg) par voie orale à J1 et à 2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le traitement contrôle chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 102) se composait d’un placebo de l'aprépitant à J1, J2 et J3, en association avec ondansétron à J1. Les administrations d’EMEND ou du placebo et d’ondansétron avaient lieu respectivement 1 heure et 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. L’utilisation de la dexaméthasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre du traitement antiémétique pour les patients pédiatriques dans les deux groupes d'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de la dose (50 %) de dexaméthasone était requise chez les patients pédiatriques recevant aprépitant. Aucune réduction de dose n’était requise chez les patients pédiatriques recevant le traitement contrôle. Parmi les patients pédiatriques, la dexaméthasone faisait partie du traitement au cours du cycle 1 chez 29 % de ceux recevant aprépitant et chez 28 % de ceux recevant le traitement contrôle.

L'action antiémétique d'EMEND a été évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) après l’initiation de la chimiothérapie à J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète dans la phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle 1. Un résumé des résultats clés de l'étude est présenté dans le tableau 4.

Tableau 4

Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et aucun vomissement par groupe de traitement et par phase – cycle 1 (population en intention de traiter)

 

Traitement par aprépitant

Traitement

 

n/m (%)

contrôle

 

 

n/m (%)

CRITERE PRINCIPAL

 

 

Réponse complète* - Phase retardée

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

AUTRES CRITERES PREDEFINIS

 

 

Réponse complète* - Phase aiguë

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Réponse complète* - Phases aiguë et retardée

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Pas de vomissement§ - Phases aiguë et retardée

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Réponse complète = Pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées et pas de recours à des traitements de secours.

p < 0,01 par rapport au traitement contrôle

p < 0,05 par rapport au traitement contrôle

§Pas de vomissement = pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées

n/m = Nombre de patients présentant une réponse souhaitée / nombre de patients inclus à cet instant. Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'initiation de la chimiothérapie.

Phase retardée : 25 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.

Phases aiguë et retardée : 0 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.

Le délai estimé jusqu’au premier vomissement après l’initiation de la chimiothérapie était plus long avec le traitement par l'aprépitant (le délai estimé médian jusqu’au premier vomissement était de 94,5 heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médian jusqu’au premier vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe de Kaplan-Meier en Figure 2.

Figure 2

Délai jusqu’au premier épisode de vomissement à partir du début de l'administration de la chimiothérapie dans la population pédiatrique pendant les phases aiguë et retardée – cycle 1 (population en intention de traiter)

Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontré que, indépendamment de la catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du potentiel émétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôle que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairance et la biodisponibilité absolue diminuent toutes deux avec l’augmentation de la dose.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l’aprépitant par voie orale est de 67 % pour la gélule de

80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de l’aprépitant est survenu aux environs de la 4ème heure (tmax). L’administration orale de la gélule avec

un petit déjeuner standard d’environ 800 Kcal a entraîné une augmentation de 40 % de l’ASC de l’aprépitant. Cette augmentation n’est pas jugée pertinente sur le plan clinique.

La pharmacocinétique de l’aprépitant est non linéaire sur l’éventail des doses cliniques. Chez le jeune adulte sain, l’augmentation de l’ASC0- a été de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose, pour des doses uniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.

Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’EMEND à J1 et de 80 mg une fois par jour

à J2 et J3, l’ASC0-24h (moyenne ± ET) a été de 19,6 ± 2,5 µgh/mL et de 21,2 ± 6,3 µgh/mL à J1 et J3 respectivement. La Cmax a été de 1,6 ± 0,36 µg/mL et de 1,4 ± 0,22 µg/mL à J1 et J3 respectivement.

Distribution

L’aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d’environ 66 L chez l’homme.

Biotransformation

L’aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l’aprépitant représente environ 19 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent l’administration d’une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du plasma. Douze métabolites de l’aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l’aprépitant intervient largement via l’oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n’étant que faiblement actifs. Les études réalisées in

vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l’aprépitant est tout d’abord métabolisé au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.

Elimination

L’aprépitant n’est pas excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés dans les urines et, par voie biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets sains d’une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué au [14C],

57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45 % dans les fèces.

La clairance plasmatique de l’aprépitant est dose-dépendante et décroît avec l’augmentation de la dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans la fourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie terminale varie d'environ 9 à 13 heures.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Sujet âgé : Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant à J1 et de 80 mg une fois par jour de J2 à J5, l’ASC0-24h de l’aprépitant a été supérieure de 21 % à J1 et de 36 % à J5 chez les sujets âgés ( 65 ans) comparés aux jeunes adultes. La Cmax a été supérieure de 10 % à J1 et de 24 % à J5 chez les sujets âgés comparés aux jeunes adultes. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire chez les patients âgés.

Sexe : Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant, la Cmax de l’aprépitant a été supérieure de 16 % chez les femmes comparées aux hommes. La demi-vie de l’aprépitant a été inférieure de 25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire en fonction du sexe.

Insuffisance hépatique : Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n’affecte pas la pharmacocinétique de l’aprépitant de façon cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions concernant l’influence d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’aprépitant à partir des données actuellement disponibles. On ne dispose d’aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez des patients en insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale : Une dose unique de 240 mg d’aprépitant a été administrée à des patients en insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade terminal nécessitant une hémodialyse.

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l’ASC0- de l’aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21 % et la Cmax a diminué de 32 % comparées à des sujets sains. Chez les patients atteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l’ASC0- de l’aprépitant total a diminué de 42 % et la Cmax a diminué de 32 %. En raison d’une baisse modeste de la liaison protéique de l’aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l’ASC de l'aprépitant non lié et pharmacologiquement actif n’est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48 heures après la prise n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’aprépitant ; moins de 0,2 % de la dose a été récupéré au niveau du dialysat.

Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale ni chez les patients atteints d’une néphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.

Population pédiatrique : Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours, l’administration des gélules d'aprépitant (125/80/80 mg) chez des patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) a conduit à

une ASC0-24h supérieure à 17 µgh/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) à l’issue de J2 et J3 supérieures à 0,4 µg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (Cmax)

médian était d'environ 1,3 µg/mL à J1, atteint au bout de 4 heures environ. Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours, l’administration d’aprépitant en poudre pour suspension buvable

(3/2/2 mg/kg) chez des patients âgés de 6 mois à moins de 12 ans a conduit à une ASC0-24h supérieure

à17 µgh/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) à l’issue de J2 et J3 supérieures à 0,1 µg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (Cmax) médian était d'environ 1,2 µg/mL

àJ1, atteint entre 5 et 7 heures.

Une analyse pharmacocinétique de population de l'aprépitant chez des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 17 ans) suggère que le sexe et l’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant.

Relation effet/dose

A l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur de la NK1, des études par tomographie par émission de positrons (TEP) menées auprès de jeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs de la NK1 de façon dose et concentration plasmatiques dépendante. Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues avec le schéma posologique de 3 jours d’EMEND chez les adultes permettent d’envisager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux de la NK1 supérieur à 95 %.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose unique et à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel cancérigène, de toxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Toutefois, il convient de noter que l’exposition systémique chez des rongeurs a été comparable voire inférieure à l’exposition chez l’homme à des doses thérapeutiques de 125 mg/80 mg. En particulier, bien qu’aucun effet indésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction à des niveaux d’exposition humaine, les expositions chez l’animal ne sont pas suffisantes pour permettre une évaluation adéquate du risque chez l’homme.

Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10ème et le 63ème jour après la naissance, l’aprépitant a entrainé une ouverture vaginale prématurée chez les femelles à partir de la dose de 250 mg/kg 2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles à partir de la dose de 10 mg/kg 2 fois par jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique pertinente. Aucun effet lié au traitement sur l’accouplement, la fertilité ou la survie embryonnaire/fœtale, ni aucune modification pathologique des organes reproducteurs n’ont été observés. Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens traités entre le 14ème et le 42ème jour après la naissance, une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig a été observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus, une hypertrophie de l'utérus et du col de l’utérus, ainsi qu’un œdème des tissus vaginaux ont été observés chez les femelles à la dose de 4 mg/kg/jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique pertinente à l’aprépitant. Pour un traitement à court terme et à la posologie recommandée, la pertinence clinique de ces observations est considérée comme peu probable.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Contenu de la gélule

Saccharose

Cellulose microcristalline (E 460)

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Laurilsulfate de sodium

Enveloppe de la gélule (125 mg)

Gélatine

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Oxyde de fer jaune (E 172)

Enveloppe de la gélule (80 mg)

Gélatine

Dioxyde de titane (E 171)

Encre d’imprimerie

Gomme laque

Hydroxyde de potassium

Oxyde de fer noir (E 172)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

4 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Différents conditionnements avec des dosages différents sont disponibles.

Plaquette en aluminium contenant une gélule de 80 mg. Plaquette en aluminium contenant deux gélules de 80 mg.

5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 80 mg.

Plaquette en aluminium contenant une gélule de 125 mg.

5 plaquettes en aluminium contenant chacune une gélule de 125 mg.

Plaquette en aluminium contenant une gélule de 125 mg et deux gélules de 80 mg.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/262/001

EU/1/03/262/002

EU/1/03/262/003

EU/1/03/262/004

EU/1/03/262/005

EU/1/03/262/006

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 11 novembre 2003

Date de dernier renouvellement : 22 septembre 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l'Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EMEND 125 mg poudre pour suspension buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque sachet contient 125 mg d’aprépitant. Après reconstitution, 1 mL de suspension buvable contient 25 mg d’aprépitant.

Excipients à effet notoire

Chaque sachet contient environ 125 mg de saccharose et 468,7 mg de lactose (anhydre).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre pour suspension buvable.

Poudre rose à rose clair.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention des nausées et des vomissements associés à des chimiothérapies anticancéreuses hautement et moyennement émétisantes chez les enfants et les nourrissons âgés de 6 mois à moins de 12 ans.

EMEND poudre pour suspension buvable est administré dans le cadre d’un schéma thérapeutique (voir rubrique 4.2).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Population pédiatrique

Enfants et nourrissons (âgés de 6 mois à moins de 12 ans, et pesant plus de 6 kg)

EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d’un schéma thérapeutique comportant un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée d’EMEND poudre pour suspension buvable dépend du poids corporel, comme spécifié dans le tableau ci-dessous. EMEND est administré par voie orale

une heure avant la chimiothérapie à J1, J2 et J3. Si aucune chimiothérapie n’est administrée à J2 et J3, EMEND doit être administré le matin. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) de l'antagoniste 5-HT3 choisi pour des informations sur la posologie appropriée. Si un corticostéroïde, tel que la dexaméthasone, est co-administré avec EMEND, la dose de corticostéroïde doit être administrée à 50 % de la dose habituelle (voir rubriques 4.5 et 5.1).

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "A04AD12"

  • Ivemend - A04AD12

Dose et volume de suspension buvable d’EMEND recommandés chez les patients pédiatriques âgés de 6 mois à moins de 12 ans

Poids corporel

 

Volume de la dose de suspension à administrer par voie orale

 

 

Jour 1

 

Jour 2

Jour 3

moins de 6 kg

 

 

 

Non recommandé

 

 

de 6 kg à moins de

8 kg

1 mL

(25 mg)

 

0,6 mL (15 mg)

0,6 mL (15 mg)

de 8 kg à moins de 10 kg

1,2 mL

(30 mg)

 

0,8 mL (20 mg)

0,8 mL (20 mg)

de 10 kg à moins de

12 kg

1,4 mL

(35 mg)

 

1 mL

(25 mg)

1 mL

(25 mg)

de 12 kg à moins de

15 kg

1,8 mL

(45 mg)

 

1,2 mL (30 mg)

1,2 mL (30 mg)

de 15 kg à moins de

20 kg

2,4 mL

(60 mg)

 

1,6 mL (40 mg)

1,6 mL (40 mg)

de 20 kg à moins de

25 kg

3 mL

(75 mg)

 

2 mL

(50 mg)

2 mL

(50 mg)

de 25 kg à moins de

30 kg

3,6 mL

(90 mg)

 

2,4 mL (60 mg)

2,4 mL (60 mg)

30 kg et plus

 

Tirer tout

(125 mg)

 

3,2 mL (80 mg)

3,2 mL (80 mg)

 

 

le contenu

 

 

 

 

 

 

 

 

du godet

 

 

 

 

 

 

 

 

mélangeur

 

 

 

 

 

 

 

 

dans la

 

 

 

 

 

 

 

 

pipette

 

 

 

 

 

 

 

 

(~ 5 mL)

 

 

 

 

 

 

L'efficacité de la poudre pour suspension buvable à 125 mg n'a pas été établie chez les enfants de

12 ans et plus. Pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans, EMEND est disponible sous forme de gélules contenant 125 mg ou 80 mg d'aprépitant.

La sécurité d’emploi et l'efficacité d’EMEND poudre pour suspension buvable chez les nourrissons de moins de 6 mois ou pesant moins de 6 kg n'ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Information générale

Les données d’efficacité en association avec d’autres corticostéroïdes et d’autres antagonistes 5-HT3 sont limitées. Pour plus d’informations concernant l'administration simultanée avec des corticostéroïdes, voir rubrique 4.5. Se référer au RCP de l’antagoniste 5-HT3 co-administré.

Populations particulières Sexe

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou chez les patients présentant une insuffisance rénale au stade terminal nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. Les données disponibles chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. L’aprépitant doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Mode d’administration

La suspension buvable peut être prise avec ou sans aliments.

Pour les modalités de préparation et d'administration de la suspension, voir la rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Co-administration avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Insuffisants hépatiques modérés à sévères

Les données chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée sont limitées, et aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère n’est disponible. EMEND doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 5.2).

Interactions avec le CYP3A4

EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil, les alcaloïdes dérivés de l’ergot de seigle, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.5). De plus, l’administration concomitante avec l’irinotécan doit être envisagée avec une prudence toute particulière, cette association pouvant majorer sa toxicité.

Co-administration avec la warfarine (un substrat du CYP2C9)

Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l’INR (International Normalised Ratio) doit être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant 14 jours après chaque cure de 3 jours d’EMEND (voir rubrique 4.5).

Co-administration avec les contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND (voir rubrique 4.5).

Excipients

EMEND, poudre pour suspension buvable contient du saccharose et du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ou au galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un déficit en sucrase/isomaltase.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4. L’aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Au cours du traitement par EMEND, le CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement, EMEND entraîne une induction transitoire légère du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation. L’aprépitant ne semble pas interagir avec le transporteur de la glycoprotéine P comme le suggère l’absence d'interaction de l’aprépitant avec la digoxine.

Effet de l’aprépitant sur la pharmacocinétique d’autres substances actives

Inhibition du CYP3A4

En tant qu’inhibiteur modéré du CYP3A4, l’aprépitant (125 mg/80 mg) peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des substances actives administrées de façon concomitante et qui sont métabolisées par le CYP3A4. L’exposition totale de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peut augmenter jusqu’à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours par EMEND ; l’effet attendu de l’aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse est moindre. EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l’astémizole ou le cisapride (voir rubrique 4.3). L’inhibition du CYP3A4 par l’aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives, susceptible de provoquer des réactions graves ou de mettre en jeu le pronostic vital. La prudence s’impose lors de la co-administration d’EMEND et de substances actives administrées par

voie orale, métabolisées principalement par le CYP3A4 et ayant une marge thérapeutique étroite, telles que la ciclosporine, le tacrolimus, le sirolimus, l’évérolimus, l’alfentanil, la diergotamine, l’ergotamine, le fentanyl et la quinidine (voir rubrique 4.4).

Corticostéroïdes

Dexaméthasone : La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d’environ 50 % en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions entre les substances actives (voir rubrique 4.2). L’administration d’EMEND 125 mg en association à 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1, et l’administration d’EMEND 80 mg/jour en association à 8 mg de dexaméthasone par voie orale de J2 à J5, a entraîné une élévation de l’ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de 2,2 fois à J1 et J5.

Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse doit être réduite d’environ 25 %, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d’environ 50 % en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de

125 mg/80 mg. L’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 125 mg à J1 et

80 mg/jour à J2 et J3, a augmenté l’ASC de la méthylprednisolone, un substrat du CYP3A4, de

1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse à J1 et de 40 mg par voie orale à J2 et J3.

Au cours d’un traitement continu avec la méthylprednisolone, l’ASC de la méthylprednisolone peut diminuer ultérieurement dans les 2 semaines qui suivent l’initiation du traitement par EMEND, à cause de l’effet inducteur de l’aprépitant sur le CYP3A4. On peut s’attendre à ce que cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.

Médicaments chimiothérapeutiques

Lors d’études de pharmacocinétique, l’administration d’EMEND à la posologie de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, n’a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8. L’effet d’EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale étant supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, une interaction avec les médicaments chimiothérapeutiques administrés par voie orale et métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (par exemple, l’étoposide, la vinorelbine) ne peut être exclue. Il est recommandé d’être prudent et une surveillance supplémentaire peut être appropriée chez les patients recevant des médicaments métabolisés principalement ou partiellement par le CYP3A4 (voir rubrique 4.4). Depuis la commercialisation, des évènements de neurotoxicité, un effet indésirable potentiel de l’ifosfamide, ont été rapportés après une administration concomitante d’aprépitant et d’ifosfamide.

Immunosuppresseurs

Une augmentation transitoire modérée, suivie d’une légère diminution de l’exposition aux immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (tels que la ciclosporine, le tacrolimus, l’évérolimus et le sirolimus) sont attendues au cours du traitement de 3 jours administré pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie (NVIC). La durée de traitement de 3 jours étant courte, les variations de l’exposition limitées et fonction du temps, aucune réduction de la dose de l’immunosuppresseur n’est recommandée pendant ces 3 jours d’administration concomitante avec EMEND.

Midazolam

Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d’autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas de co-administration de ces médicaments avec EMEND (125 mg/80 mg).

EMEND a augmenté l’ASC du midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de 3,3 fois à J5, lorsqu’une dose orale unique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au schéma posologique d’EMEND 125 mg à J1 et 80 mg/jour de J2 à J5.

Dans une autre étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse, EMEND a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse avant l’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3 jours ainsi qu’à J4, J8 et J15. EMEND a augmenté l’ASC du midazolam de 25 % à J4 et a diminué l’ASC du midazolam de 19 % à J8 et de 4 % à J15. Ces effets n’ont pas été considérés comme cliniquement importants.

Dans une troisième étude réalisée avec le midazolam par voie intraveineuse et par voie orale, EMEND a été administré à la posologie de 125 mg à J1 et 80 mg/j à J2 et J3, associé à 32 mg d’ondansétron à J1, à 12 mg de dexaméthasone à J1 et 8 mg de dexaméthasone de J2 à J4. Cette association (c’est-à- dire EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l’ASC du midazolam administré par voie orale de 16 % à J6, 9 % à J8, 7 % à J15 et 17 % à J22. Ces effets n’ont pas été considérés comme cliniquement importants.

Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et d’EMEND. 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une prise unique d’EMEND 125 mg par voie orale. L’ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de 1,5 fois. Cet effet n’a pas été considéré comme cliniquement important.

Induction

En tant qu’inducteur léger du CYP2C9, du CYP3A4 et de la glucuronidation, l’aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies au cours des

deux semaines suivant la mise en route du traitement. Cet effet peut n’apparaître qu’après la fin du traitement de 3 jours par EMEND. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l’induction est transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par EMEND. L’effet persiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif deux semaines après la fin du traitement par EMEND. Une induction légère de la glucuronidation est également constatée avec 80 mg d’aprépitant administrés par voie orale pendant 7 jours. Il n’y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. La prudence s’impose lors de l’administration, pendant cette période, de warfarine, d’acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d’autres substances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9.

Warfarine

Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines suivant chaque cure de 3 jours d’EMEND pour la prévention des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (voir rubrique 4.4). Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’EMEND à J1, et de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il n’y a pas eu d’effet d’EMEND sur l’ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ; cependant, il y a eu une réduction de 34 % de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d’une diminution de 14 % de l’INR, 5 jours après la fin du traitement par EMEND.

Tolbutamide

EMEND, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l’ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23 % à J4, de 28 % à J8 et de 15 % à J15, lors de l’administration d’une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide avant l’administration d’EMEND selon le schéma posologique de 3 jours et à J4, J8 et J15.

Contraceptifs hormonaux

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent

être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND.

Dans une étude clinique, des doses uniques d’un contraceptif oral contenant de l’éthinylestradiol et de la noréthindrone ont été administrées de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de 125 mg à J8 et 80 mg/jour à J9 et J10, associé à 32 mg d’ondansétron par voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette étude, il y a eu, de J9 à J21, une diminution allant jusqu’à 64 % des concentrations résiduelles d’éthinylestradiol et une diminution allant jusqu’à 60 % des concentrations résiduelles de noréthindrone.

Antagonistes 5-HT3

Au cours des études cliniques d’interaction, l’aprépitant n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l’ondansétron, du granisétron ou de l’hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron).

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de l’aprépitant

La co-administration d’EMEND et de substances actives inhibant l’activité du CYP3A4 (telles que le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les inhibiteurs de protéase) doit être envisagée avec précaution, une augmentation de plusieurs fois des concentrations plasmatiques d’aprépitant étant attendue avec cette association (voir rubrique 4.4).

La co-administration d’EMEND et de substances actives induisant fortement l’activité du CYP3A4 (telles que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle association entraînant des diminutions des concentrations plasmatiques de l’aprépitant et donc une diminution de l’efficacité d’EMEND. La co-administration d’EMEND et de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n’est pas recommandée.

Kétoconazole

Lors de l’administration d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant à J5 d’un schéma posologique de 10 jours de 400 mg/jour de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a augmenté d’environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l’aprépitant a augmenté d’environ

3 fois.

Rifampicine

Lors de l’administration d’une dose unique de 375 mg d’aprépitant à J9 d’un schéma posologique de 14 jours de 600 mg/jour de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4, l’ASC de l’aprépitant a diminué de 91 % et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68 %.

Population pédiatrique

Les études d'interactions ont été réalisées uniquement chez l'adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Contraception chez les hommes et les femmes

L’efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l’administration d’EMEND et au cours des 28 jours qui la suivent. Des méthodes alternatives de contraception non hormonale doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière prise d’EMEND (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

Il n’y a pas de données cliniques disponibles sur l’utilisation de l’aprépitant chez la femme enceinte. La toxicité potentielle de l’aprépitant sur la reproduction n’a pas été complètement décrite, car les niveaux d’exposition supérieurs à ceux obtenus chez l’homme en thérapeutique à la dose de

125 mg/80 mg n’ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études n’ont pas mis en

évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire ou fœtal, l’accouchement ou le développement post-natal (voir rubrique 5.3). Les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit pas être utilisé au cours de la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

L’aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l’aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; par conséquent, il n’est pas recommandé d’allaiter au cours d’un traitement par EMEND.

Fertilité

Les effets potentiels de l’aprépitant sur la fertilité n’ont pas été pleinement définis car les niveaux d’exposition supérieurs à l’exposition chez l’homme n'ont pu être atteints dans les études chez l’animal. Ces études de fertilité n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la procréation, la fertilité, le développement embryonnaire ou fœtal, ou le nombre de spermatozoïdes et leur motilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

EMEND peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à faire du vélo et à utiliser des machines. Des étourdissements et une fatigue peuvent survenir après la prise d’EMEND (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil de sécurité de l’aprépitant a été évalué chez environ 6 500 adultes dans plus de 50 essais cliniques et chez 184 enfants et adolescents dans 2 essais cliniques pédiatriques contrôlés.

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients adultes traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapie Hautement Emétisante (CHE), ont été : hoquet (4,6 % versus 2,9 %), élévation de l’alanine aminotransférase (ALAT) (2,8 % versus 1,1 %), dyspepsie (2,6 % versus 2,0 %), constipation (2,4 % versus 2,0 %), céphalées (2,0 % versus 1,8 %) et diminution de l’appétit (2,0 % versus 0,5 %). L’effet indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les patients adultes traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d’une Chimiothérapie Moyennement Emétisante (CME), a été la fatigue (1,4 % versus 0,9 %).

Les effets indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients pédiatriques traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement contrôle pendant leur chimiothérapie anticancéreuse émétisante, ont été : hoquet (3,3 % versus 0,0 %) et bouffées congestives (1,1 % versus 0,0 %).

Liste des effets indésirables présentée sous forme de tableau

Les effets indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients traités par l’aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard d’après une analyse poolée des études cliniques réalisées avec des chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), ou depuis la mise sur le marché. Les catégories de fréquences mentionnées dans le tableau sont basées sur les études menées chez les adultes ; les fréquences observées lors des études pédiatriques ont été similaires ou inférieures, sauf mention dans le tableau. Certains effets indésirables moins fréquents dans la population adulte n'ont pas été observés lors des études pédiatriques.

Définition des fréquences : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent

(≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) et très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Fréquence

Infections et infestations

candidose, infection à staphylocoques

rare

Affections hématologiques et du

neutropénie fébrile, anémie

peu fréquent

système lymphatique

 

 

Affections du système

réactions d’hypersensibilité incluant réactions

fréquence

immunitaire

anaphylactiques

indéterminée

Troubles du métabolisme et de

diminution de l’appétit

fréquent

la nutrition

polydipsie

rare

Affections psychiatriques

anxiété

peu fréquent

 

 

 

 

désorientation, humeur euphorique

rare

 

 

 

Affections du système nerveux

céphalées

fréquent

 

 

 

 

étourdissements, somnolence

peu fréquent

 

 

 

 

troubles cognitifs, léthargie, dysgueusie

rare

 

 

 

Affections oculaires

conjonctivite

rare

Affections de l’oreille et du

acouphènes

rare

labyrinthe

 

 

Affections cardiaques

palpitations

peu fréquent

 

bradycardie, troubles cardiovasculaires

rare

Affections vasculaires

bouffées de chaleur/bouffées congestives

peu fréquent

Affections respiratoires,

hoquet

fréquent

thoraciques et médiastinales

douleur oro-pharyngée, éternuements, toux,

rare

 

écoulement rétro-nasal, irritation de la gorge

 

Affections gastro-intestinales

constipation, dyspepsie

fréquent

 

 

 

 

éructation, nausées, vomissements, reflux

peu fréquent

 

gastro-œsophagien, douleur abdominale, bouche

 

 

sèche, flatulence

 

 

 

 

 

perforation d’ulcère duodénal, stomatite,

rare

 

distension abdominale, selles dures, colite

 

 

neutropénique

 

Affections de la peau et du tissu

rash, acné

peu fréquent

sous-cutané

réaction de photosensibilité, hyperhydrose,

rare

 

séborrhée, lésions cutanées, rash pruritique,

 

 

syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de

 

 

Lyell

 

 

prurit, urticaire

fréquence

 

 

indéterminée

Affections musculo-

faiblesse musculaire, spasmes musculaires

rare

squelettiques et systémiques

 

 

Affections du rein et des voies

dysurie

peu fréquent

urinaires

pollakiurie

rare

Troubles généraux et anomalies

fatigue

fréquent

au site d’administration

 

 

asthénie, malaise

peu fréquent

 

 

 

 

œdème, gêne thoracique, trouble de la démarche

rare

 

 

 

Investigations

élévation des ALAT

fréquent

 

élévation des ASAT, élévation des phosphatases

peu fréquent

 

alcalines sanguines

 

 

présence de globules rouges dans les urines,

rare

 

diminution du sodium sanguin, perte de poids,

 

 

diminution du nombre de neutrophiles, présence

 

 

de glucose dans les urines, augmentation de la

 

 

diurèse

 

Les nausées et vomissements étaient des paramètres d’efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n’étaient rapportés comme effets indésirables qu’ensuite.

Description de certains effets indésirables

Les profils des effets indésirables observés chez les adultes lors de l’extension à des cycles multiples d’études dans le cadre de chimiothérapies hautement et moyennement émétisantes (CHE et CME), allant jusqu’à 6 cycles supplémentaires de chimiothérapie, ont été généralement similaires à ceux observés au cours du cycle 1.

Dans une étude clinique supplémentaire contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez

1 169 patients recevant de l’aprépitant et une chimiothérapie hautement émétisante (CHE), le profil des effets indésirables a été généralement similaire à celui observé au cours des autres études réalisées avec l’aprépitant dans le cadre de chimiothérapies hautement émétisantes (CHE).

D’autres effets indésirables ont été rapportés chez des patients adultes traités par l’aprépitant pour des nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients traités par l’ondansétron : douleur abdominale haute, bruits intestinaux anormaux, constipation*, dysarthrie, dyspnée, hypoesthésie, insomnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, subiléus*, baisse de l’acuité visuelle, respiration sifflante.

* rapporté chez des patients prenant une plus forte dose d'aprépitant

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu’une surveillance clinique doivent être mises en œuvre. En raison de l’activité antiémétique de l’aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.

L’aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique : Antiémétiques et antinauséeux, Code ATC : A04AD12

L’aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

Traitement de 3 jours par l’aprépitant chez l’adulte

Au cours de deux études randomisées en double aveugle incluant un total de 1 094 patients adultes sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine 70 mg/m2, l’aprépitant en association à un schéma posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé à un schéma posologique standard (placebo plus 32 mg d’ondansétron administré en intraveineux à J1 plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4). Bien qu’une dose intraveineuse de 32 mg d’ondansétron ait été utilisée dans les études cliniques, celle-ci n’est plus la dose recommandée. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit de l’antagoniste 5-HT3 choisi pour plus d’informations sur la posologie appropriée.

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement de secours), principalement au

cours du cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les 2 études combinées.

Un résumé des résultats clés issus de l’analyse combinée des études est donné dans le Tableau 1.

Tableau 1

Dans le cadre d’une chimiothérapie hautement émétisante,

pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1

 

Aprépitant

Traitement standard

Différences*

 

CRITERES COMPOSITES

(N= 521)

(N= 524)

 

 

 

%

%

%

(IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

67,7

47,8

19,9

(14,0 ; 25,8)

0-24 heures

86,0

73,2

12,7

(7,9 ; 17,6)

25-120 heures

71,5

51,2

20,3

(14,5 ; 26,1)

CRITERES INDIVIDUELS

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

71,9

49,7

22,2

(16,4 ; 28,0)

0-24 heures

86,8

74,0

12,7

(8,0 ; 17,5)

25-120 heures

76,2

53,5

22,6

(17,0 ; 28,2)

Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)

Total (0-120 heures)

72,1

64,9

7,2

(1,6 ; 12,8)

25-120 heures

74,0

66,9

7,1

(1,5 ; 12,6)

*Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l’analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n’étant disponibles que pour la phase aiguë ; un patient recevant le traitement standard a été exclu de l’analyse globale et de celle de la phase aiguë, ses données n’étant disponibles que pour la phase retardée.

Dans l’analyse combinée, le délai estimé jusqu’au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier sur la Figure 1.

Figure 1

Pourcentage de patients adultes recevant une chimiothérapie hautement émétisante et indemnes de vomissements – cycle 1

 

100%

 

 

 

 

 

 

Aprépitant (N=520)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Traitement standard (N=523)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

90%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

patients

80%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

70%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pourcentage

60%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

40%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps (heures)

Des différences statistiquement significatives dans l’efficacité ont également été observées individuellement dans chacune des 2 études.

Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients adultes ont poursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients adultes

(864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750- 1 500 mg/m2, soit du cyclophosphamide 500-1 500 mg/m2 et de la doxorubicine ( 60 mg/m2) ou de l’épirubicine ( 100 mg/m2), l’aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone

(voir rubrique 4.2) a été comparé à un traitement standard (placebo plus 8 mg d’ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L’efficacité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse complète (définie par l’absence d’épisodes émétiques et l’absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du cycle 1.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans le Tableau 2.

Tableau 2

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement - cycle 1

 

Aprépitant

Traitement standard

Différences*

 

CRITERES COMPOSITES

(N= 433)

(N= 424)

 

 

 

%

%

%

(IC 95 %)

 

 

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)

 

Total (0-120 heures)

50,8

42,5

8,3

(1,6 ; 15,0)

0-24 heures

75,7

69,0

6,7

(0,7 ; 12,7)

25-120 heures

55,4

49,1

6,3

(-0,4 ; 13,0)

CRITERES INDIVIDUELS

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

75,7

58,7

17,0

(10,8 ; 23,2)

0-24 heures

87,5

77,3

10,2

(5,1 ; 15,3)

25-120 heures

80,8

69,1

11,7

(5,9 ; 17,5)

Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)

 

Total (0-120 heures)

60,9

55,7

5,3

(-1,3 ; 11,9)

0-24 heures

79,5

78,3

1,3

(-4,2 ; 6,8)

25-120 heures

65,3

61,5

3,9

(-2,6 ; 10,3)

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d’âge (< 55 ans,

55 ans) et du groupe d’investigateur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

Un patient dans le groupe aprépitant a été exclu de l’analyse globale et de celle de la phase retardée, ses données n’étant disponibles que pour la phase aiguë.

Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients adultes ont poursuivi une extension de l’évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu’à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L’efficacité du schéma aprépitant s’est apparemment maintenue durant tous les cycles.

Dans une seconde étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle, sur des groupes parallèles, l’aprépitant a été comparé au traitement standard chez 848 patients adultes (652 femmes, 196 hommes) recevant une chimiothérapie qui comportait une administration intraveineuse, quelle

que soit la dose d’oxaliplatine, de carboplatine, d’épirubicine, d’idarubicine, d’ifosfamide, d’irinotécan, de daunorubicine, de doxorubicine ; du cyclophosphamide par voie intraveineuse

(< 1 500 mg/m2) ; ou de la cytarabicine par voie intraveineuse (> 1g/m2). Les patients sous aprépitant recevaient une chimiothérapie pour divers types de tumeurs dont 52 % de cancers du sein, 21 % de cancers gastro-intestinaux y compris le cancer colorectal, 13 % de cancers pulmonaires et 6 % de cancers gynécologiques. L’aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique 4.2) a été comparé au traitement standard (placebo associé à 8 mg d’ondansétron par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus 20 mg de dexaméthasone par voie orale à J1).

L’efficacité était basée sur l’évaluation du critère primaire et du principal critère secondaire suivants : pas de vomissements pendant toute la période (de 0 à 120 heures après la chimiothérapie), évaluation de la sécurité d’emploi et de la tolérance de l’aprépitant pour le traitement des nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC) ainsi que la réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) pendant toute la période (0 à 120 heures après la chimiothérapie). De plus, le critère « Pas de nausées significatives pendant toute la période

(0-120 heures après la chimiothérapie) » a été évalué à titre exploratoire et dans les phases aiguë et retardée sous forme d’analyse post-hoc.

Un résumé des résultats clés de l’étude est donné dans le tableau 3.

Tableau 3

Dans le cadre d’une chimiothérapie moyennement émétisante,

pourcentage de patients adultes répondeurs par groupe et phase de traitement pour l’étude 2 – cycle 1

Aprépitant

Traitement standard

Différences*

 

(N= 425)

(N= 406)

 

 

%

%

%

(IC 95 %)

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours)

Total (0-120 heures)

68,7

56,3

12,4

(5,9 ; 18,9)

0-24 heures

89,2

80,3

8,9

(4,0 ; 13,8)

25-120 heures

70,8

60,9

9,9

(3,5 ; 16,3)

Pas de vomissements (pas d’épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours)

Total (0-120 heures)

76,2

62,1

14,1

(7,9 ; 20,3)

0-24 heures

92,0

83,7

8,3

(3,9 ; 12,7)

25-120 heures

77,9

66,8

11,1

(5,1 ; 17,1)

Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm)

Total (0-120 heures)

73,6

66,4

7,2

(1,0 ; 13,4)

0-24 heures

90,9

86,3

4,6

(0,2 ; 9,0)

25-120 heures

74,9

69,5

5,4

(-0,7 ; 11,5)

* Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et de la localisation de la tumeur, lesquels avaient été pris en compte dans l’analyse primaire utilisant des modèles logistiques.

Le bénéfice du traitement par l’aprépitant associé au traitement standard dans la population totale de l’étude est principalement dû aux résultats observés chez les patients faiblement contrôlés par le traitement standard tels que les femmes, même si les résultats sont supérieurs en nombre quels que soient l’âge, le type de tumeur ou le sexe. La réponse complète à l’aprépitant et au traitement standard a été atteinte chez respectivement 209/324 (65 %) et 161/320 (50 %) des femmes et chez 83/101

(82 %) et 68/87 (78 %) des hommes.

Population pédiatrique

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée versus comparateur actif, réalisée chez 302 enfants et adolescents (âgés de 6 mois à 17 ans) recevant une chimiothérapie moyennement ou hautement émétisante, le traitement par aprépitant a été comparé à un traitement contrôle pour la prévention des NVIC. L'efficacité de l'aprépitant a été évaluée sur un seul cycle (cycle 1). Les patients ont eu la possibilité de recevoir l’aprépitant en ouvert pour les cycles suivants (optionnel pour les

cycles 2-6) ; cependant l'efficacité n'a pas été évaluée pour ces cycles optionnels. Le traitement par aprépitant pour les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 47) était constitué de gélules d’EMEND de 125 mg par voie orale à J1 et de 80 mg/jour à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le traitement par aprépitant pour les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 105) était constitué de poudre pour suspension buvable d’EMEND à 3,0 mg/kg (jusqu'à 125 mg) par voie orale à J1 et à 2,0 mg/kg (jusqu'à 80 mg) par voie orale à J2 et à J3, en association avec ondansétron à J1. Le traitement contrôle chez les adolescents âgés de 12 à 17 ans (n = 48) et les enfants âgés de 6 mois à moins de 12 ans (n = 102) se composait d’un placebo de l'aprépitant à J1, J2 et J3, en association avec ondansétron à J1. Les administrations d’EMEND ou du placebo et d’ondansétron avaient lieu respectivement 1 heure et 30 minutes avant le début de la chimiothérapie. L’utilisation de la dexaméthasone par voie intraveineuse était autorisée dans le cadre du traitement antiémétique pour les patients pédiatriques dans les deux groupes d'âge, à la discrétion du médecin. Une réduction de la dose (50 %) de dexaméthasone était requise chez les patients pédiatriques recevant aprépitant. Aucune réduction de dose n’était requise chez les patients pédiatriques recevant le traitement contrôle. Parmi les patients pédiatriques, la dexaméthasone faisait partie du traitement au cours du cycle 1 chez 29 % de ceux recevant aprépitant et chez 28 % de ceux recevant le traitement contrôle.

L'action antiémétique d'EMEND a été évaluée sur une période de 5 jours (120 heures) après l’initiation de la chimiothérapie à J1. Le critère d'évaluation principal était la réponse complète dans la phase retardée (25 à 120 heures après le début de la chimiothérapie) du cycle 1. Un résumé des résultats clés de l'étude est présenté dans le tableau 4.

Tableau 4

Nombre (%) de patients pédiatriques présentant une réponse complète et aucun vomissement par groupe de traitement et par phase – cycle 1 (population en intention de traiter)

 

Traitement par aprépitant

Traitement

 

n/m (%)

contrôle

 

 

n/m (%)

CRITERE PRINCIPAL

 

 

Réponse complète* - Phase retardée

77/152 (50,7)

39/150 (26,0)

AUTRES CRITERES PREDEFINIS

 

 

Réponse complète* - Phase aiguë

101/152 (66,4)

78/150 (52,0)

Réponse complète* - Phases aiguë et retardée

61/152 (40,1)

30/150 (20,0)

Pas de vomissement§ - Phases aiguë et retardée

71/152 (46,7)

32/150 (21,3)

*Réponse complète = Pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées et pas de recours à des traitements de secours.

p < 0,01 par rapport au traitement contrôle

p < 0,05 par rapport au traitement contrôle

§Pas de vomissement = pas de vomissement ni de haut-le-cœur ni de nausées

n/m = Nombre de patients présentant une réponse souhaitée / nombre de patients inclus à cet instant. Phase aiguë : 0 à 24 heures après l'initiation de la chimiothérapie.

Phase retardée : 25 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.

Phases aiguë et retardée : 0 à 120 heures après l'initiation de la chimiothérapie.

Le délai estimé jusqu’au premier vomissement après l’initiation de la chimiothérapie était plus long avec le traitement par l'aprépitant (le délai estimé médian jusqu’au premier vomissement était de 94,5 heures) par rapport au groupe de traitement contrôle (le délai estimé médian jusqu’au premier vomissement était de 26,0 heures), comme illustré par la courbe de Kaplan-Meier en Figure 2.

Figure 2

Délai jusqu’au premier épisode de vomissement à partir du début de l'administration de la chimiothérapie – population pédiatrique pendant les phases aiguë et retardée – cycle 1 (population en intention de traiter)

Une analyse de l'efficacité au cycle 1 dans les sous-groupes a démontré que, indépendamment de la catégorie d'âge, du sexe, de l'utilisation de la dexaméthasone pour la prophylaxie antiémétique, et du potentiel émétogène de la chimiothérapie, le traitement par aprépitant a permis un meilleur contrôle que le traitement contrôle selon les critères d'évaluation de réponse complète.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’aprépitant présente une pharmacocinétique non linéaire. La clairance et la biodisponibilité absolue diminuent toutes deux avec l’augmentation de la dose.

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de l’aprépitant par voie orale est de 67 % pour la gélule de

80 mg et de 59 % pour la gélule de 125 mg. Le pic moyen de concentration plasmatique (Cmax) de l’aprépitant est survenu aux environs de la 4ème heure (tmax). L’administration orale de la gélule avec

un petit déjeuner standard d’environ 800 Kcal a entraîné une augmentation de 40 % de l’ASC de l’aprépitant. Cette augmentation n’est pas jugée pertinente sur le plan clinique.

La pharmacocinétique de l’aprépitant est non linéaire sur l’éventail des doses cliniques. Chez le jeune adulte sain, l’augmentation de l’ASC0- a été de 26 % supérieure à la proportionnalité de la dose, pour des doses uniques de 80 et de 125 mg administrées non à jeun.

Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’EMEND à J1 et de 80 mg une fois par jour

à J2 et J3, l’ASC0-24h (moyenne ± ET) a été de 19,6 ± 2,5 µgh/mL et de 21,2 ± 6,3 µgh/mL à J1 et J3 respectivement. La Cmax a été de 1,6 ± 0,36 µg/mL et de 1,4 ± 0,22 µg/mL à J1 et J3 respectivement.

Distribution

L’aprépitant se lie fortement aux protéines, avec une moyenne de 97 %. La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d’environ 66 L chez l’homme.

Biotransformation

L’aprépitant subit un métabolisme important. Chez le jeune adulte sain, l’aprépitant représente environ 19 % de la radioactivité mesurée au niveau du plasma durant les 72 heures qui suivent l’administration d’une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué au [14C], ce qui indique une présence substantielle de métabolites au niveau du plasma. Douze métabolites de l’aprépitant ont été identifiés dans le plasma humain. Le métabolisme de l’aprépitant intervient largement via l’oxydation au niveau du cycle de la morpholine et de ses chaînes latérales, les métabolites qui en résultent n’étant que faiblement actifs. Les études réalisées in

vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que l’aprépitant est tout d’abord métabolisé au niveau du CYP3A4, et potentiellement dans une moindre proportion par les CYP1A2 et CYP2C19.

Elimination

L’aprépitant n’est pas excrété sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites sont excrétés dans les urines et, par voie biliaire, dans les fèces. Après administration à des sujets sains d’une dose intraveineuse unique de 100 mg de fosaprépitant, une prodrogue de l’aprépitant, marqué au [14C],

57 % de la radioactivité ont été récupérés dans les urines et 45 % dans les fèces.

La clairance plasmatique de l’aprépitant est dose-dépendante et décroît avec l’augmentation de la dose, allant de 60 à 72 mL/min environ dans la fourchette des doses thérapeutiques. La demi-vie terminale varie d’environ 9 à 13 heures.

Pharmacocinétique chez des populations particulières

Sexe : Après administration orale d’une dose unique de 125 mg d’aprépitant, la Cmax de l’aprépitant a été supérieure de 16 % chez les femmes comparées aux hommes. La demi-vie de l’aprépitant a été inférieure de 25 % chez les femmes comparées aux hommes, et son tmax survient approximativement au même moment. Ces différences ne sont pas considérées comme étant cliniquement significatives. Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire en fonction du sexe.

Insuffisance hépatique : Une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) n’affecte pas la pharmacocinétique de l’aprépitant de façon cliniquement significative. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients en insuffisance hépatique légère. On ne peut pas tirer de conclusions concernant l’influence d’une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’aprépitant à partir des données actuellement disponibles. On ne dispose d’aucune donnée clinique ni pharmacocinétique chez des patients en insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Insuffisance rénale : Une dose unique de 240 mg d’aprépitant a été administrée à des patients en insuffisance rénale sévère (ClCr < 30 mL/min) et à des patients atteints de néphropathie à un stade terminal nécessitant une hémodialyse.

Chez les patients en insuffisance rénale sévère, l’ASC0- de l’aprépitant total (lié ou non aux protéines) a diminué de 21 % et la Cmax a diminué de 32 % comparées à des sujets sains. Chez les patients atteints de néphropathie à un stade terminal et sous hémodialyse, l’ASC0- de l’aprépitant total a diminué de 42 % et la Cmax a diminué de 32 %. En raison d’une baisse modeste de la liaison protéique de l’aprépitant chez les patients atteints de néphropathie, l’ASC de l’aprépitant non lié et pharmacologiquement actif n’est pas affectée de façon significative chez les patients insuffisants rénaux comparés aux sujets sains. Une hémodialyse réalisée entre 4 et 48 heures après la prise n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’aprépitant ; moins de 0,2 % de la dose a été récupéré au niveau du dialysat.

Aucun ajustement posologique d’EMEND n’est nécessaire chez les patients en insuffisance rénale ni chez les patients atteints d’une néphropathie à un stade terminal sous hémodialyse.

Population pédiatrique : Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours, l’administration des gélules d'aprépitant (125/80/80 mg) chez des patients adolescents (âgés de 12 à 17 ans) a conduit à

une ASC0-24h supérieure à 17 µgh/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) à l’issue de J2 et J3 supérieures à 0,4 µg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (Cmax)

médian était d'environ 1,3 µg/mL à J1, atteint au bout de 4 heures environ. Dans le cadre d'un schéma thérapeutique de 3 jours, l’administration d’aprépitant en poudre pour suspension buvable

(3/2/2 mg/kg) chez des patients âgés de 6 mois à moins de 12 ans a conduit à une ASC0-24h supérieure

à17 µgh/mL à J1 avec des concentrations (Cmin) à l’issue de J2 et J3 supérieures à 0,1 µg/mL chez une majorité de patients. Le pic de concentration plasmatique (Cmax) médian était d'environ 1,2 µg/mL

àJ1, atteint entre 5 et 7 heures.

Une analyse pharmacocinétique de population de l'aprépitant chez des patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 17 ans) suggère que le sexe et l’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'aprépitant.

Relation effet/dose

A l’aide d’un traceur hautement spécifique du récepteur de la NK1, des études par tomographie par émission de positrons (TEP) menées auprès de jeunes hommes sains ont montré que l’aprépitant pénètre dans le cerveau et se lie aux récepteurs de la NK1 de façon dose et concentration plasmatiques dépendante. Les concentrations plasmatiques de l’aprépitant obtenues avec le schéma posologique de 3 jours d’EMEND chez les adultes permettent d’envisager un taux de liaison aux récepteurs cérébraux de la NK1 supérieur à 95 %.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme, sur la base des études conventionnelles de toxicité à dose unique et à doses répétées, de génotoxicité, du potentiel cancérigène, de toxicité sur la fonction de reproduction et le développement. Toutefois, il convient de noter que l’exposition systémique chez des rongeurs a été comparable voire inférieure à l’exposition chez l’homme à des doses thérapeutiques de 125 mg/80 mg. En particulier, bien qu’aucun effet indésirable n’ait été noté lors des études sur la fonction de reproduction à des niveaux d’exposition humaine, les expositions chez l’animal ne sont pas suffisantes pour permettre une évaluation adéquate du risque chez l’homme.

Dans une étude de toxicité juvénile chez des rats traités entre le 10ème et le 63ème jour après la naissance, l’aprépitant a entrainé une ouverture vaginale prématurée chez les femelles à partir de la dose de 250 mg/kg 2 fois par jour, et une séparation retardée du prépuce chez les mâles à partir de la dose de 10 mg/kg 2 fois par jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique pertinente. Aucun effet lié au traitement sur l’accouplement, la fertilité ou la survie embryonnaire/fœtale, ni aucune modification pathologique des organes reproducteurs n’ont été observés. Dans une étude de toxicité juvénile chez les chiens traités entre le 14ème et le 42ème jour après la naissance, une diminution du poids des testicules et de la taille des cellules de Leydig a été observée chez les mâles à la dose de 6 mg/kg/jour, et une augmentation du poids de l'utérus, une hypertrophie de l'utérus et du col de l’utérus, ainsi qu’un œdème des tissus vaginaux ont été observés chez les femelles à la dose de 4 mg/kg/jour. Il n’y avait pas de marge de sécurité pour une exposition clinique pertinente à l’aprépitant. Pour un traitement à court terme et à la posologie recommandée, la pertinence clinique de ces observations est considérée comme peu probable.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Hydroxypropylcellulose (E 463)

Laurilsulfate de sodium (E 487)

Saccharose

Lactose (anhydre)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Fumarate de stéaryle sodique (E 485)

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

Sachet non ouvert : 2 ans

Après reconstitution : La suspension buvable peut être conservée jusqu'à 3 heures à température ambiante (ne dépassant pas 30°C). Elle peut également être conservée jusqu’à 72 heures au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C).

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. A conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de l’humidité.

Pour les conditions de conservation après reconstitution, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Sachets en PET/aluminium/PEBDL. Boîte à usage unique.

Chaque boîte contient un sachet de poudre pour suspension buvable, une pipette de 1 mL et une pipette de 5 mL (polypropylène avec joint torique en silicone), un capuchon, et un godet mélangeur (polypropylène).

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Le contenu de chaque sachet à usage unique doit être mis en suspension dans 4,6 mL d'eau pour obtenir une concentration finale de 25 mg par mL.

Pour plus de détails sur la préparation et l'administration de la suspension, voir la notice et les instructions pour les professionnels de santé au sujet de la préparation de la suspension buvable.

Utilisez la pipette de 5mL pour mesurer 4,6 mL d'eau avant de la verser dans le godet mélangeur.

Versez la totalité du contenu du sachet dans les 4,6 mL d'eau et mélangez.

Une fois mélangée, mesurez le volume recommandé (dose) de suspension à l’aide de la pipette. Choisissez la pipette correspondant à la dose. Utilisez la pipette de 1 mL si la dose est égale ou inférieure à 1 mL et utilisez la pipette de 5 mL si la dose est supérieure à 1 mL. Administrez la dose par voie orale. Si la dose n'a pas été administrée immédiatement après la mesure, la pipette remplie peut être réfrigérée (entre 2°C et 8°C) pendant maximum 72 heures avant l'utilisation.

La suspension peut être conservée à température ambiante (ne dépassant pas 30°C) jusqu'à 3 heures, avant l’administration.

La suspension non utilisée et tout autre déchet doivent être jetés.

Tout médicament non utilisé ou déchet doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Sharp & Dohme Ltd.

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN 11 9BU

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/03/262/011

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 11 novembre 2003

Date de dernier renouvellement : 22 septembre 2008

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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