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Enviage (aliskiren) – Résumé des caractéristiques du produit - C09XA02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentEnviage
Code ATCC09XA02
Substancealiskiren
FabricantNovartis Europharm Ltd.

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Enviage 150 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg d’aliskiren (sous forme d’hémifumarate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

 

 

autorisé

 

 

 

Comprimé rond, biconvexe, rose clair, portant l’inscription « IL » sur une face et « NVR » s r l’autre

face.

 

plus

 

4.

DONNEES CLINIQUES

 

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

 

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

 

4.2 Posologie et mode d’administration

n'est

 

 

 

 

La dose recommandée d’Enviage est de 150 mg u

e fois par jour. Chez les patients dont la pression

artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, la posologie peut être augmentée jusqu’à 300 mg une fois

 

médicament

 

 

 

par jour.

 

 

 

L’effet antihypertenseur est notable da s les deux semaines (85 à 90 %) suivant l’initiation du traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour.

Enviage peut être utilisé seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Enviage doit être pr s avec un repas léger une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour. Enviage ne o t pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Insuffisance r nale

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

CeInsuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (voir rubrique 5.2).

Patients âgés (plus de 65 ans)

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

Enviage ne doit pas être utilisé chez l’enfant et les adolescents en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Antécédents d’angioedèmes avec l’aliskiren.

Second et troisième trimestres de grossesse (voir rubrique 4.6).

L’utilisation concomitante d’aliskiren est contre-indiquée avec la ciclosporine, un inhibiteur hautement puissant de la gp-P, ainsi qu’avec d’autres inhibiteurs puissants de la gp-P (quinidine, vérapamil) (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

traitement par aliskiren.

Les patients recevant d’autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensineautorisé(SRA), e / u les patients ayant une fonction rénale altérée ou un diabète ont un risque accru d’hyperkaliémie durant le

L’aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une in uffi ance cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA]).

Comme avec d’autres substances agissant sur le système rénine-plusangiotensine, des cas d’angioedèmes ont été rapportés chez des patients traités par l’aliskiren. En cas de survenue d’un angioedème,

En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Enviage doit être arrêté.

Angioedèmes

n'est

 

Enviage doit être rapidement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à disparition complète et durable d s signes et des symptômes. De l’adrénaline doit être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessaires doivent être mises en place afin de libérer les voies aériennes du patient.

Patientsmédicamentayant une déplétion sodée et/ou volémique

Chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée importante (par exemple, patients recevant de fortes doses de diurétiqu s) une hypotension symptomatique peut survenir après l’initiation du traitement par Enviage. C tte déplétion doit être corrigée avant l’administration d’Enviage, ou alors le traite ent doit être instauré sous surveillance médicale étroite.

Insuffisance rénale

Au cours des études l niques, Enviage n’a pas été étudié chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique ≥ 150 μmol/l ou 1,70 mg/dl chez les femmes et

≥ 177 μmol/l ou 2,00 mg/dl chez les hommes, et/ou débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 30 ml/min), es antécédents de dialyse, un syndrome néphrotique ou une hypertension

rénovasculaire. Les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère devront faire l’objet d’une attention particulière en raison d’un manque de données de tolérance pour Enviage.

Cerénale telles qu’une hypovolémie (ex. due à une perte de sang, à une diarrhée sévère et prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie cardiaque, une maladie hépatique ou une maladie rénale. Une insuffisance rénale aiguë, réversible à l’arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque recevant l’aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe d’insuffisance rénale, l’aliskiren doit être rapidement arrêté.

Co e pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des précautions doivent

être prises lorsque l’aliskiren est administré en présence de conditions prédisposant à une dysfonction

Sténose de l’artère rénale

Aucune donnée issue d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation d’Enviage chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, ou une sténose sur rein unique. Toutefois, comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine,

le risque d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance rénale aiguë, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l’artère rénale sont traités par l’aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients. En cas de survenue d’une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.

Inhibiteurs modérés de la gp-P

L’administration concomitante de 300 mg d’aliskiren avec 200 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de 76 % de l’ASC de l’aliskiren mais il est attendu que les inhibiteurs de la gp-P tels que le kétoconazole augmentent les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren e t administré avec des inhibiteurs modérés de la gp-P tels que le kétoconazole (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Enviage ne présente aucune interaction connue cliniquement pertinente avec les médicamen s fréquemment utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou le diabète.

Les produits étudiés au cours des études cliniques de pharmacocinétique incluent l’ cénocoumarol,

 

plus

 

l’aténolol, le célécoxib, la pioglitazone, l’allopurinol, l’isosorbide-5-mononitrate, le ramipril et

l’hydrochlorothiazide. Aucune interaction n’a été identifiée.

 

 

autorisé

L’administration concomitante d’aliskiren avec le valsartan (↓ 28 %),

a metformine (↓ 28 %),

l’amlodipine (↑ 29 %) ou la cimétidine (↑ 19 %) a conduit à des modifications de la Cmax ou de l’ASC (Aire Sous la Courbe) d’Enviage entre 20 % et 30 %. En cas d’administration avec l’atorvastatine, les valeurs à l’état d’équilibre de l’ASC et de la Cn'estmax d’Enviage ont augmenté de 50 %. L’administration concomitante d’Enviage n’a eu aucun effet significatif ur la pharmacocinétique de l’atorvastatine, du valsartan, de la metformine ou de l’amlodipine. Par con équ nt, aucun ajustement de la dose d’Enviage ou de ces médicaments administrés simultaném nt n’est nécessaire.

Lamédicamentbiodisponibilité de la digoxine peut ê re légèreme t réduite par Enviage.

Des données préliminaires suggère t que l’irbésartan peut réduire l’ASC et la Cmax d’Enviage.

Au cours des études chez l’animal, il a été montré que la glycoprotéine P (gp-P) est un déterminant majeur de la biodisponibilité d’Enviage. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité d’Enviage.

Interactions avec le CYP450

L’aliskiren n’inh be p s les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A). L’aliskiren n’est pas un inducteur du CYP3A4. Aussi aucune influence sur l’exposition systémique de substances inhibant ou stimulant ces enzymes ou métabolisées par ces enzymes n’est attendue avec l’aliskiren. L’aliskiren est métabolisé de façon minime par les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, aucune interaction due à l’inhibition ou à l’induction des isoenzymes du CYP450 n’est attendue. Toutefois, les inhibiteurs du CYP3A4 agissent souvent également sur la gp-P. Une

aug entation de l’exposition à l’aliskiren au cours de l’administration concomitante avec des Ceinhibiteurs du CYP3A4 qui inhibent également la gp-P peut donc être attendue (voir « Interactions

av c la glycoprotéine-P » ci-dessous).

Interactions avec la glycoprotéine-P

Au cours d’études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d’efflux impliqué dans l’absorption intestinale et l’excrétion biliaire d’aliskiren. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité d’Enviage. Bien que ceci n’ait pas été étudié pour l’aliskiren, la gp-P est connue pour contrôler également l’absorption tissulaire d’un grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique. C’est pourquoi, les inhibiteurs de la gp-P

peuvent augmenter les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Le potentiel d’interactions médicamenteuses au site gp-P dépendra probablement du degré d’inhibition de ce transporteur.

Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles

Aucune interaction pertinente avec l’aténolol, la digoxine, l’amlodipine ou la cimétidine n’a été observée. En cas d’administration avec l’atorvastatine (80 mg), l’ASC et la Cmax d’aliskiren (300 mg) à l’état d’équilibre ont augmenté de 50 %.

Inhibiteurs modérés de la gp-Pautorisé L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l’aliskiren (300 mg) a entraîné une

augmentation de 80 % des concentrations plasmatiques d’aliskiren (ASC et Cmax). Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskiren et de kétoconazole augmente l’absorption gastro-intestinale d’aliskiren et diminue l’excrétion biliaire. En présence de ké c naz le, on s’attend à ce que les taux plasmatiques d’aliskiren atteignent les valeurs que l’on ob iendrait en cas de doublement de la dose d’aliskiren ; au cours d’études cliniques contrôlées, l’adminis ra ion de doses d’aliskiren allant jusqu’à 600 mg, soit le double de la dose thérapeutique m xim le recommandée, s’est avérée bien tolérée. Néanmoins, il est attendu que les inhibiteurs de la gp-P augmentent les concentrations tissulaires de façon plus importanteplusque les concentr tions plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’ali kiren est administré avec le kétoconazole ou d’autres inhibiteurs modérés de la gp-P (itraconazole, clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).

Inhibiteurs puissants de la gp-P

Une étude d’interaction médicamenteuse en dosen'estunique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg d’ali kiren d’environ 2,5 fois et l’ASC d’environ 5 fois. L’augmentation peut être plus importante avec des doses d’aliskiren plus élevées. Aussi, l’administration concomitante d’aliskiren av c d s inhibiteurs puissants de la gp-P est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Furosémidemédicament

Lorsque l’aliskiren a été co-administré avec le furosémide, l’ASC et la Cmax du furosémide ont été diminuées de 28 % et 49 %, respectiveme t. Il est donc recommandé que les effets du traitement par le furosémide lors de l’initiation t de l’ajustement du traitement soient surveillés afin d’éviter une éventuelle insuffisance de l’eff t n cas de surcharge volémique.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Comme avec les autres subst nces agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l’effet ant hypertenseur de l’aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (pat ents déshydratés ou patients âgés) l’administration concomitante d’aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu’à une possible insuffisance r nale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l’association d’aliskiren avec un AINS n cessite des précautions, en particulier chez les patients âgés.

Potassium et diurétiques épargneurs du potassium

Sur la base de l’expérience acquise lors de l’utilisation d’autres substances agissant sur le système Cerénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs du potassium, de

suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres substances pouvant augmenter les taux sériques de potassium (par exemple l’héparine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Si une administration concomitante est jugée nécessaire, des précautions devront être prises.

Jus de pamplemousse

En l’absence de données, une interaction potentielle entre le jus de pamplemousse et l’aliskiren ne peut être exclue. Enviage ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Warfarine

Les effets d’Enviage sur la pharmacocinétique de la warfarine n’ont pas été étudiés.

Prise de nourriture

Il a été montré que les repas à haute teneur en graisse réduisent de façon substantielle l’absorption d’Enviage.

4.6 Grossesse et allaitement

autorisé

Grossesse

 

 

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l’aliskiren chez la femme enceinte. Enviage

n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin (voir rubrique 5.3). D’autres substances agissant

directement sur le SRA ont été associées à la survenue de malformations foetales sévères et de décès

néonataux. Comme pour tout médicament agissant directement sur le SRA, Enviage ne d

it pas être

utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse ni chez les femmes envisageant ne gr

ssesse et est

contre-indiqué pendant le second et le troisième trimestres (voir rubrique 4.3). Les professionnels de

santé prescrivant des substances agissant sur le SRA doivent avertir les femmes en âge de procréer des

risques éventuels associés à l’utilisation de ces agents durant la grossesse. Par conséquent, si une

plus

 

 

grossesse est détectée pendant le traitement, Enviage doit être interrompu.

 

 

Allaitement

Chez l’homme, on ignore si l’aliskiren est excrété dans le lait maternel. Chez la ratte, Enviage est excrété dans le lait. Son utilisation n’est donc pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhiculesn'estt à utili r des machines n’ont pas été étudiés. Néanmoins, l’attention doit être portée sur le fait que lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, des sensations vertigi euses ou une fatigue peuvent survenir occasionellement lors de la prise de tout rai eme t a tihypertenseur. Enviage a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à u iliser des machines.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à u ili er des machines

L’incidencemédicamentde la toux était comparable chez les patients recevant le placebo (0,6 %) et chez les patients traités par Enviage (0,9 %).

4.8 Effets indésirables

La sécurité d’emploi d’Enviage a été évaluée chez plus de 7 800 patients, dont plus de 2 300 patients traités pendant plus de 6 ois, et plus de 1 200 patients traités pendant plus d’un an. Aucun lien n’a été observé entre l’incidence des effets indésirables et le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle, la race ou l’origine ethnique. Pour des doses allant jusqu’à 300 mg, le traitement par Enviage a entraîné une incidence globale des effets indésirables comparable à celle du placebo. Les effets indésirables ont

été généralement

’ ntensité légère et de nature transitoire, et n’ont nécessité que peu fréquemment

une interruption

u traitement. La diarrhée constitue l’effet indésirable le plus fréquent.

CeL s effets indésirables (Tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), y compris cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Diarrhées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent :

Eruption cutanée

Rare :

Angioedèmes

Des angioedèmes sont survenus durant le traitement par Enviage. Dans les études cliniques contrôlée , des angiœdèmes sont rarement survenus durant le traitement par Enviage avec des fréquences comparables à celles observées sous traitement par le placebo ou par l’hydrochlorothiazide. Des cas d’angioedèmes ont également été rapportés au cours de la commercialisation (fréquence indéterminée). En cas de signes suggérant une réaction allergique (en particulier difficul és à respirer, ou à avaler, ou gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la lang e) les patients doivent arrêter le traitement et contacter le médecin (voir rubrique 4.4).

d’études cliniques réalisées chez des patients hypertendus, Enviage n’a exercé aucun effet cliniquement significatif sur le cholestérol total, le HDL-cholestéro , es triglycérides à jeun, le glucose à jeun ou l’acide urique.

Résultats de laboratoire

 

 

 

Au cours d’études cliniques contrôlées, des modifications cliniquement

ignificatives des paramètres

 

 

 

autorisé

biologiques standards ont été peu fréquemment associées à l’administration d’Enviage. Au cours

 

plus

 

n'est

Hémoglobine et hématocrite : De légères diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite

(réductions moyennes d’environ 0,05 mmol/l et 0,16 pourc nt, respectivement) ont été observées.

Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’une anémie. Cet effet s’observe également avec

d’autres agents agissant sur le système rénine-a

giot sin , tels que les inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (IEC) et les antago

istes des récepteurs de l’angiotensine.

Lesmédicamentdonnées disponibles concernant un surdosage chez l’homme sont limitées. L’hypotension constituerait la manifestation la plus probable d’un surdosage, en raison de l’effet antihypertenseur de

Kaliémie : Chez les patients atteints d’hyper ension artérielle essentielle et traités par Enviage en monothérapie, les augmentations de la kaliémie étaient mineures et peu fréquentes (0,9 % par rapport à 0,6 % avec le placebo). Néanmoins, lors d’u e étude dans laquelle Enviage a été utilisé en association à un IEC chez des patients diabétiqu s, l s augmentations de la kaliémie étaient plus fréquentes

(5,5 %). C’est pourquoi, co

e avec toute substance agissant sur le SRA, une surveillance régulière

des électrolytes et de la fonction rénale est préconisée chez les patients présentant un diabète, une

maladie rénale, ou une insuffis nce cardiaque.

Au cours de la commer ialisation, des altérations de la fonction rénale et des cas d’insuffisance rénale

aiguë ont été rapportés chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

4.9 Surdosage

l’aliskiren. En cas d’hypotension symptomatique, un traitement approprié doit être instauré.

5.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Ce

Propriétés pharmacodynamiques

5.1

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de la rénine, code ATC : C09XA02

L’aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, non peptidique, sélectif et puissant, actif par voie orale.

En inhibant l’enzyme rénine, l’aliskiren inhibe le SRA au point d’activation, en bloquant la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I et en réduisant les taux d’angiotensine I et d’angiotensine II. Alors que d’autres inhibiteurs du SRA (IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA)) entraînent, par compensation, une élévation de l’activité rénine plasmatique (ARP), le traitement par l’aliskiren diminue l’ARP d’environ 50 à 80 % chez les patients hypertendus. Des réductions similaires ont été observées lorsque l’aliskiren a été associé à d’autres antihypertenseurs. Les conséquences cliniques des différences d’effet sur l’ARP ne sont pas connues à ce jour.

Hypertension

Chez les patients hypertendus, l’administration une fois par jour d’Enviage à des doses de 150 mg et

300 mg a entraîné des diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastol que qui ont été maintenues pendant toute la durée de l’intervalle de dose de 24 heures (maintien du bénéfice au petit matin) avec un rapport pic/vallée moyen pour la réponse diastolique allant jusqu’à 98 % pour la dose de 300 mg. 85 à 90 % de l’effet antihypertenseur maximal a été observé après

2 semaines de traitement. L’effet antihypertenseur s’est maintenu au cours du traitement à l ng erme, indépendamment de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et de l’origine ethniq e. Enviage a été étudié chez 1 864 patients âgés de 65 ans et plus et chez 426 patients âgés de 75 ns et pl s.

autorisé

Des études réalisées avec Enviage utilisé en monothérapie ont montréplusdes effets antihypertenseurs comparables à ceux d’autres classes d’antihypertenseurs, dont les IEC et les ARA. Comparé à un diurétique (hydrochlorothiazide - HCTZ), Enviage 300 mg abaisse a pression artérielle

systolique/diastolique de 17,0/12,3 mmHg en comparaison à 14,4/10,5 mmHg pour l’HCTZ 25 mg après 12 semaines de traitement. Chez les patients diabétiques hy ertendus, Enviage en monothérapie s’est avéré bien toléré et efficace.

Des études sont disponibles en association avecn'estEnviage a ocié à l’hydrochlorothiazide (diurétique), au ramipril (IEC), à l’amlodipine (inhibiteur calciqu ), au valsartan (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine), et à l’aténolol (bêtabloquant). Ces associations étaient bien tolérées. Enviage a

obtenue par l’augmentation de la dose d’amlodipine à 10 mg, mais l’incidence des œdèmes a été plus faible (aliskiren 150 mg/amlodipine 5 mg 2,1 % versus amlodipine 10 mg 11,2 %). Enviage en association avec le valsartan (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine) a montré un effet antihypertenseur additif dans l’étude spécifiquement réalisée pour étudier l’effet de cette association.

entraîné un effet antihypertenseur additif lorsqu’il a été associé à l’hydrochlorothiazide et au ramipril. Chezmédicamentles patients n’ayant pas suffisamment répo du à une dose de 5 mg d’amlodipine (inhibiteur calcique), l’ajout d’Enviage 150 mg a permis une baisse de la pression artérielle similaire à celle

Chez les patients obèses hypertendus n’ayant pas suffisamment répondu à l’HCTZ 25 mg, l’ajout d’Enviage 300 mg a permis une diminution supplémentaire de la pression artérielle comparable à celle obtenue par l’ajout d’ rbésartan 300 mg ou d’amlodipine 10 mg. Chez les patients diabétiques hypertendus, Env age a permis des baisses supplémentaires de la pression artérielle lorsqu’il était associé au ramipril, avec une incidence plus faible de la toux (1,8 %), par rapport au ramipril seul (4,7 %).

Chez les patients traités lors d’études cliniques contrôlées, il n’a pas été mis en évidence d’hypotension survenant après la première dose ou d’effet sur la fréquence cardiaque. Une Cehypotension excessive a été observée de manière peu fréquente (0,1 %) chez les patients présentant

une hypertension non compliquée traitée par Enviage en monothérapie. L’hypotension a été également peu fréquente (< 1 %) durant le traitement en association avec d’autres antihypertenseurs. A l’arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue progressivement à sa valeur initiale en quelques semaines, sans mise en évidence d’un effet rebond sur la pression artérielle ou l’ARP.

Dans une étude de 3 mois chez 302 patients présentant une insuffisance cardiaque stable légère, tous traités par un traitement standard de l’insuffisance cardiaque stable, l’ajout de 150 mg d’Enviage a été bien toléré. Les taux de peptide natriurétique de type B (PNB) ont été réduits de 25 % dans le bras Enviage par rapport au placebo. Toutefois la significativité clinique de cette réduction est inconnue.

Dans une étude de 6 mois chez 599 patients hypertendus, diabétiques de type 2 et présentant une

néphropathie, tous traités par 100 mg de losartan et un traitement antihypertenseur de fond optimisé,

l’ajout de 300 mg d’Enviage a permis une diminution de 20 % versus placebo du rapport

 

albumine/créatinine urinaire (RAC urinaire), c'est-à-dire de 58 mg/mmol à 46 mg/mmol. La proportion

de patients présentant une diminution du RAC urinaire d’au moins 50 % entre la valeur initiale et la

valeur finale était respectivement de 24,7 % et de 12,5 % pour Enviage et le placebo. En l’absence

d’un effet sur la pression artérielle la pertinence clinique d’une réduction du RAC urinaire n’est pas

établie. Enviage n’a pas modifié la concentration sérique de créatinine mais a été associé à une

 

autorisé

augmentation de la fréquence (4,2 % versus 1,9 % pour le placebo) de la concentration sérique de

potassium ≥ 6,0 mmol/l, bien que cette fréquence n’ait pas été statistiquement significative.

 

Les effets bénéfiques d’Enviage sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ainsi que sur

l’atteinte d’organe cible ne sont actuellement pas connus.

 

 

Electrophysiologie cardiaque

 

 

Aucun effet sur l’intervalle QT n’a été rapporté dans une étude randomisée, en double ave

gle et

contrôlée versus placebo et comparateur actif, utilisant un électrocardiogramme st nd rd et

n Holter.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorptionplus

Après administration orale, le pic des concentrations plasmatiques d’a iskiren est atteint après 1 à

3 heures. La biodisponibilité absolue de l’aliskiren est d’environ 2 à 3 %. Les repas à haute teneur en graisse réduisent la Cmax de 85 % et l’ASC de 70n'est%. Après une administration quotidienne en prise unique, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont a eintes en 5 à 7 jours et sont environ 2 fois plus élevées qu’après la prise de la dose initiale.

Distribution

concentration.

Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 135médicamentlitres, indiquant que l’aliskiren se dis ribue pri cipalement dans l’espace extravasculaire. La liaison de l’aliskiren aux protéines plasma iques est modérée (47-51 %) et ne dépend pas de la

Métabolisme et élimination

La demi-vie moyenne est d’environ 40 heures (allant de 34 à 41 heures). L’aliskiren s’élimine principalement dans les selles sous forme inchangée (78 %). Environ 1,4 % de la dose orale totale est métabolisé. L’enzyme respons ble de ce métabolisme est le CYP3A4. Après une administration orale, environ 0,6 % de la dose est retrouvé dans les urines. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique moyenne est d’environ 9 l/h.

Linéarit /non lin arité

L’exposition à l’aliskiren a augmenté de façon proportionnellement plus importante que

l’aug entation de la dose. Après administration d’une dose unique dans l’intervalle de dose de 75 à 600 g, un doublement de la dose résulte en une augmentation de l’ASC et de la Cmax d’environ 2,3 et 2,6 fois, respectivement. A l’état d’équilibre, la non linéarité peut être plus prononcée. Les

Cemécanismes responsables de la déviation de la linéarité n’ont pas été identifiés. Un mécanisme possible est la saturation des transporteurs au site d’absorption ou au niveau de la voie de clairance hépatobiliaire.

Caractéristiques des patients

L’aliskiren est un traitement antihypertenseur efficace en prise unique quotidienne chez les patients adultes, indépendamment du sexe, de l’âge, de l’indice de masse corporelle et de l’origine ethnique.

L’ASC est 50 % plus élevée chez les personnes âgées (> 65 ans) que chez les sujets jeunes. Le sexe, le poids et l’origine ethnique n’ont aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de l’aliskiren.

La pharmacocinétique de l’aliskiren a été étudiée chez des patients présentant des degrés variables d’insuffisance rénale. Suite à une administration quotidienne en prise unique chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale, l’ASC relative et la Cmax de l’aliskiren à l’état d’équilibre ont été

de 0,8 à 2 fois plus élevées par rapport aux taux observés chez des sujets sains. Cependant, ces autorisé

modifications n’étaient pas corrélées au degré d’insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie initiale d’Enviage n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère. Toutefois, il convient d'administrer le produit avec précaution chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale.

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’aliskiren n’a été observée chez les patients atteint d’une maladie hépatique légère à sévère. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie initiale de l’aliskiren n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à sévère.

5.3 Données de sécurité préclinique

Le potentiel carcinogène a été évalué lors d’une étude de 2 ans réaplusisée chez le rat et lors d’une étude de 6 mois réalisée chez la souris transgénique. Aucun potentiel carcinogène n’a été détecté. Un adénome colique et un adénocarcinome caecal rapportés chez le rat à la dose de 1 500 mg/kg/jour n’ont pas été statistiquement significatifs. Bienn'estque l’aliskiren ait un otentiel irritant connu, les marges de sécurité obtenues chez l’homme lors d’une étude réalisée chez des volontaires sains à la dose de 300 mg ont été considérées comme convenabl av c un facteur 9 à 11 pour les concentrations fécales ou un facteur 6 pour les concentrations au niv au d s muqueuses, par rapport à l’étude de carcinogénicité réalisée chez le rat à 250 mg/kg/jour.

Lors d’études de mutagénicité réalisées in vi ro et in vivo, l’aliskiren s’est montré dénué de potentiel mutagène. Les essais incluaient des essais in vi ro réalisés sur des cellules bactériennes et de mammifères ainsi que des évaluatio s in vivo réalisées chez le rat.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l’aliskiren n’ont pas mis en évidence de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez le rat ou 100 mg/kg/jour chez le l pin. Chez le rat, l’administration de doses allant jusqu’à 250 mg/kg/jour n’a pas altérée la fertilité ni le développement pré et postnatal. Chez le rat et le lapin, les doses utilisées ont entraîné des expos tions systémiques respectivement 1 à 4 fois et 5 fois supérieures à celles obtenues à la dose max male recommandée chez l’homme (300 mg).

Les études e pharmacologie de sécurité n’ont révélé aucun effet indésirable sur le système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez

l’ani

al taient en rapport avec le potentiel irritant local connu ou les effets pharmacologiques

attendus de l’aliskiren.

médicament

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Ce

 

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline

Povidone

Silice colloïdale anhydre

Hypromellose

Macrogol

Talc

Oxyde de fer noir (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Dioxyde de titane (E 171)

6.2

Incompatibilités

autorisé

Sans objet.

 

6.3

Durée de conservation

 

2 ans.

 

 

6.4

Précautions particulières de conservation

 

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emb ll ge extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées PA/Alu/PVC.

plus

Boîtes de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou 280 comprimés.

 

 

Boîtes de 84 (3x28), 98 (2x49) ou 280 (20x14) comprimés en conditionnements multiples.

Toutes les présentations peuvent ne pas être comm rcialisé s.

 

6.6

Précautions particulières d’élimina ion

 

 

n'est

 

Tout produit non utilisé ou déchet doit ê re éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Novartis Europharm Limited

 

Wimblehurst Road

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Royaume-Uni

 

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

médicament

 

EU/1/07/406/001-010

 

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

Ce

L’AUTORISATION

 

 

 

22.08.2007

 

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Enviage 300 mg comprimés pelliculés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg d’aliskiren (sous forme d’hémifumarate).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

 

 

autorisé

Comprimé pelliculé.

 

 

 

 

 

Comprimé ovale, biconvexe, rouge clair, portant l’inscription « IU » sur une f ce et « NVR » sur

l’autre face.

 

plus

 

4.

DONNEES CLINIQUES

 

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

 

Traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

 

4.2 Posologie et mode d’administration

n'est

 

 

 

 

La dose recommandée d’Enviage est de 150 mg u

e fois par jour. Chez les patients dont la pression

artérielle n’est pas suffisamment contrôlée, la posologie peut être augmentée jusqu’à 300 mg une fois

 

médicament

 

 

 

par jour.

 

 

 

L’effet antihypertenseur est notable da s les deux semaines (85 à 90 %) suivant l’initiation du traitement avec une dose de 150 mg une fois par jour.

Enviage peut être utilisé seul ou en association avec d’autres antihypertenseurs (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Enviage doit être pr s avec un repas léger une fois par jour, de préférence à la même heure chaque jour.

Enviage ne oit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Insuffisance r nale

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2).

CeInsuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à sévère (voir rubrique 5.2).

Patients âgés (plus de 65 ans)

Aucun ajustement de la dose initiale n’est nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents (moins de 18 ans)

Enviage ne doit pas être utilisé chez l’enfant et les adolescents en dessous de 18 ans compte tenu de l’absence de données concernant la sécurité et l’efficacité (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients.

Antécédents d’angioedèmes avec l’aliskiren.

Second et troisième trimestres de grossesse (voir rubrique 4.6).

L’utilisation concomitante d’aliskiren est contre-indiquée avec la ciclosporine, un inhibiteur hautement puissant de la gp-P, ainsi qu’avec d’autres inhibiteurs puissants de la gp-P (quinidine, vérapamil) (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

traitement par aliskiren.

Les patients recevant d’autres médicaments inhibant le système rénine-angiotensineautorisé(SRA), et/ou les patients ayant une fonction rénale altérée ou un diabète ont un risque accru d’hyperk liémie durant le

L’aliskiren doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une in uffi ance cardiaque congestive sévère (classe fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association [NYHA]).

En cas de diarrhée sévère et persistante, le traitement par Enviage doit être arrêté.

Angioedèmes

 

plus

 

 

Comme avec d’autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des cas d’angioedèmes

 

n'est

 

ont été rapportés chez des patients traités par l’aliskir n. En cas de survenue d’un angioedème, Enviage doit être rapidement arrêté et un traitement approprié ainsi qu’une surveillance doivent être mis en place jusqu’à disparition complète et durable des signes et des symptômes. De l’adrénaline doit

Patients ayant une déplétion sodée t/ou volémique

être administrée en cas d’atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx. De plus, des mesures nécessairesmédicamentdoivent être mises en place afin de libérer les voies aériennes du patient.

Chez les patients présentant une déplétion volémique et/ou sodée importante (par exemple, patients recevant de fortes doses de diurétiqu s) une hypotension symptomatique peut survenir après l’initiation du traitement par Enviage. Cette déplétion doit être corrigée avant l’administration d’Enviage, ou alors le tr ite ent doit être instauré sous surveillance médicale étroite.

Insuffisance rénale

Au cours des étu es l niques, Enviage n’a pas été étudié chez les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère (créatinine sérique ≥ 150 μmol/l ou 1,70 mg/dl chez les femmes et

≥ 177 μmol/l ou 2,00 mg/dl chez les hommes, et/ou débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 30 ml/min), des antécédents de dialyse, un syndrome néphrotique ou une hypertension

rénovasculaire. Les patients hypertendus présentant une insuffisance rénale sévère devront faire l’objet d’une attention particulière en raison d’un manque de données de tolérance pour Enviage.

CeComme pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren est administré en présence de conditions prédisposant à une dysfonction rénale telles qu’une hypovolémie (ex. due à une perte de sang, à une diarrhée sévère et prolongée, à des vomissements prolongés, etc.), une maladie cardiaque, une maladie hépatique ou une maladie rénale. Une insuffisance rénale aiguë, réversible à l’arrêt du traitement, a été rapportée chez des patients à risque recevant l’aliskiren au cours de sa commercialisation. En cas de survenue de tout signe d’insuffisance rénale, l’aliskiren doit être rapidement arrêté.

Sténose de l’artère rénale

Aucune donnée issue d’essais cliniques contrôlés n’est disponible concernant l’utilisation d’Enviage chez les patients présentant une sténose unilatérale ou bilatérale de l’artère rénale, ou une sténose sur

rein unique. Toutefois, comme avec les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, le risque d’insuffisance rénale, y compris d’insuffisance rénale aiguë, est augmenté lorsque les patients présentant une sténose de l’artère rénale sont traités par l’aliskiren. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez ces patients. En cas de survenue d’une insuffisance rénale, le traitement doit être arrêté.

Inhibiteurs modérés de la gp-P

L’administration concomitante de 300 mg d’aliskiren avec 200 mg de kétoconazole a entraîné une augmentation de 76 % de l’ASC de l’aliskiren mais il est attendu que les inhibiteursautoriséde la gp-P tels que le kétoconazole augmentent les concentrations tissulaires de façon plus importante que les

concentrations plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’aliskiren e t administré avec des inhibiteurs modérés de la gp-P tels que le kétoconazole (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Enviage ne présente aucune interaction connue cliniquement pertinente avec les médic ments fréquemment utilisés pour traiter l’hypertension artérielle ou le diabète.

 

plus

Les produits étudiés au cours des études cliniques de pharmacocinétique incluent l’acénocoumarol,

l’aténolol, le célécoxib, la pioglitazone, l’allopurinol, l’isosorbide-5-mononitrate, le ramipril et

l’hydrochlorothiazide. Aucune interaction n’a été identifiée.

 

L’administration concomitante d’aliskiren avec le valsartan (↓ 28 %), la metformine (↓ 28 %),

n'est

 

l’amlodipine (↑ 29 %) ou la cimétidine (↑ 19 %) a conduit à des modifications de la Cmax ou de l’ASC

(Aire Sous la Courbe) d’Enviage entre 20 % et 30 %. En cas d’administration avec l’atorvastatine, les valeurs à l’état d’équilibre de l’ASC et de la Cmax d’Enviage ont augmenté de 50 %. L’administration concomitante d’Enviage n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine, du

La biodisponibilité de la digoxine peut ê re légèrement réduite par Enviage.

valsartan, de la metformine ou de l’amlodipi e. Par co séquent, aucun ajustement de la dose d’Enviagemédicamentou de ces médicaments adminis rés simulta ément n’est nécessaire.

Des données préliminaires suggèr nt que l’irbésartan peut réduire l’ASC et la Cmax d’Enviage.

Au cours des études chez l’ani al, il a été montré que la glycoprotéine P (gp-P) est un déterminant majeur de la biodisponibilité d’Enviage. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité d’Enviage.

Intéractions avec le CYP450

L’aliskiren n’inhibe pas les isoenzymes du CYP450 (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A). L’aliskiren n’est pas un inducteur du CYP3A4. Aussi aucune influence sur l’exposition systémique de substances inhibant ou stimulant ces enzymes ou métabolisées par ces enzymes n’est attendue avec l’aliskiren. L’aliskiren est métabolisé de façon minime par les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, aucune interaction due à l’inhibition ou à l’induction des isoenzymes du CYP450 n’est

Ceatt ndue. Toutefois, les inhibiteurs du CYP3A4 agissent souvent également sur la gp-P. Une augmentation de l’exposition à l’aliskiren au cours de l’administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP3A4 qui inhibent également la gp-P peut donc être attendue (voir « Interactions avec la glycoprotéine-P » ci-dessous).

Interactions avec la glycoprotéine-P

Au cours d’études précliniques, MDR1/Mdr1a/1b (gp-P) est apparu comme le principal système d’efflux impliqué dans l’absorption intestinale et l’excrétion biliaire d’aliskiren. Les inducteurs de la gp-P (millepertuis, rifampicine) peuvent donc réduire la biodisponibilité d’Enviage. Bien que ceci n’ait pas été étudié pour l’aliskiren, la gp-P est connue pour contrôler également l’absorption tissulaire d’un grand nombre de substrats et les inhibiteurs de la gp-P peuvent augmenter le rapport de la concentration tissulaire sur la concentration plasmatique. C’est pourquoi, les inhibiteurs de la gp-P

peuvent augmenter les concentrations tissulaires de façon plus importante que les concentrations plasmatiques. Le potentiel d’interactions médicamenteuses au site gp-P dépendra probablement du degré d’inhibition de ce transporteur.

Substrats de la gp-P ou inhibiteurs faibles

Aucune interaction pertinente avec l’aténolol, la digoxine, l’amlodipine ou la cimétidine n’a été observée. En cas d’administration avec l’atorvastatine (80 mg), l’ASC et la Cmax d’aliskiren (300 mg) à l’état d’équilibre ont augmenté de 50 %.

Inhibiteurs modérés de la gp-Pautorisé L’administration concomitante de kétoconazole (200 mg) avec l’aliskiren (300 mg) a entraîné une

augmentation de 80 % des concentrations plasmatiques d’aliskiren (ASC et Cmax). Les études précliniques indiquent que l’administration concomitante d’aliskiren et de kétoconazole augmente l’absorption gastro-intestinale d’aliskiren et diminue l’excrétion biliaire. En présence de ké c naz le, on s’attend à ce que les taux plasmatiques d’aliskiren atteignent les valeurs que l’on ob iendrait en cas de doublement de la dose d’aliskiren ; au cours d’études cliniques contrôlées, l’adminis ra ion de doses d’aliskiren allant jusqu’à 600 mg, soit le double de la dose thérapeutique m xim le recommandée, s’est avérée bien tolérée. Néanmoins, il est attendu que les inhibiteurs de la gp-P augmentent les concentrations tissulaires de façon plus importanteplusque les concentr tions plasmatiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque l’ali kiren est administré avec le kétoconazole ou d’autres inhibiteurs modérés de la gp-P (itraconazole, clarithromycine, télithromycine, érythromycine, amiodarone).

Inhibiteurs puissants de la gp-P

Une étude d’interaction médicamenteuse en dosen'estunique chez des volontaires sains a montré que la ciclosporine (200 et 600 mg) augmente la Cmax de 75 mg d’ali kiren d’environ 2,5 fois et l’ASC d’environ 5 fois. L’augmentation peut être plus importante avec des doses d’aliskiren plus élevées. Aussi, l’administration concomitante d’aliskiren av c d s inhibiteurs puissants de la gp-P est contre- indiquée (voir rubrique 4.3).

Furosémidemédicament

Lorsque l’aliskiren a été co-administré avec le furosémide, l’ASC et la Cmax du furosémide ont été diminuées de 28 % et 49 % respectiveme t. Il est donc recommandé que les effets du traitement par le furosémide lors de l’initiation t de l’ajustement du traitement soient surveillés afin d’éviter une éventuelle insuffisance de l’eff t n cas de surcharge volémique.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)

Comme avec les autres subst nces agissant sur le système rénine-angiotensine, les AINS peuvent réduire l’effet ant hypertenseur de l’aliskiren. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (pat ents déshydratés ou patients âgés) l’administration concomitante d’aliskiren avec les AINS peut aggraver la détérioration de la fonction rénale, y compris jusqu’à une possible insuffisance r nale aiguë, qui est généralement réversible. Par conséquent, l’association d’aliskiren avec un AINS n cessite des précautions, en particulier chez les patients âgés.

Potassium et diurétiques épargneurs du potassium

Sur la base de l’expérience acquise lors de l’utilisation d’autres substances agissant sur le système Cerénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs du potassium, de

suppléments potassiques, de substituts de sel contenant du potassium ou d’autres substances pouvant augmenter les taux sériques de potassium (par exemple l’héparine) peut entraîner une augmentation de la kaliémie. Si une administration concomitante est jugée nécessaire, des précautions devront être prises.

Jus de pamplemousse

En l’absence de données, une interaction potentielle entre le jus de pamplemousse et l’aliskiren ne peut être exclue. Enviage ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse.

Warfarine

Les effets d’Enviage sur la pharmacocinétique de la warfarine n’ont pas été étudiés.

Prise de nourriture

Il a été montré que les repas à haute teneur en graisse réduisent de façon substantielle l’absorption d’Enviage.

4.6 Grossesse et allaitement

autorisé

Grossesse

 

 

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l’aliskiren chez la femme enceinte. Enviage

n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin (voir rubrique 5.3). D’autres substances agissant

directement sur le SRA ont été associées à la survenue de malformations foetales sévères et de décès

néonataux. Comme pour tout médicament agissant directement sur le SRA, Enviage ne d

it pas être

utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse ni chez les femmes envisageant ne gr

ssesse et est

contre-indiqué pendant le second et le troisième trimestres (voir rubrique 4.3). Les professionnels de

santé prescrivant des substances agissant sur le SRA doivent avertir les femmes en âge de procréer des

risques éventuels associés à l’utilisation de ces agents durant la grossesse. Par conséquent, si une

plus

 

 

grossesse est détectée pendant le traitement, Enviage doit être interrompu.

 

 

Allaitement

Chez l’homme, on ignore si l’aliskiren est excrété dans le lait maternel. Chez la ratte, Enviage est excrété dans le lait. Son utilisation n’est donc pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhiculesn'estt à utili r des machines n’ont pas été étudiés. Néanmoins, l’attention doit être portée sur le fait que lors de la conduite de véhicules ou de l’utilisation de machines, des sensations vertigi euses ou une fatigue peuvent survenir occasionellement lors de la prise de tout rai eme t a tihypertenseur. Enviage a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à u iliser des machines.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à u ili er des machines

L’incidencemédicamentde la toux était comparable chez les patients recevant le placebo (0,6 %) et chez les patients traités par Enviage (0,9 %).

4.8 Effets indésirables

La sécurité d’emploi d’Enviage a été évaluée chez plus de 7 800 patients, dont plus de 2 300 patients traités pendant plus de 6 ois, et plus de 1 200 patients traités pendant plus d’un an. Aucun lien n’a été observé entre l’incidence des effets indésirables et le sexe, l’âge, l’indice de masse corporelle, la race ou l’origine ethnique. Pour des doses allant jusqu’à 300 mg, le traitement par Enviage a entraîné une incidence globale des effets indésirables comparable à celle du placebo. Les effets indésirables ont

été généralement

’ ntensité légère et de nature transitoire, et n’ont nécessité que peu fréquemment

une interruption

u traitement. La diarrhée constitue l’effet indésirable le plus fréquent.

CeL s effets indésirables (Tableau 1) sont classés par ordre décroissant de fréquence, en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (≥1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000), y compris cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Tableau 1

Affections gastro-intestinales

Fréquent :

Diarrhées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent :

Eruption cutanée

Rare :

Angioedèmes

Des angioedèmes sont survenus durant le traitement par Enviage. Dans les études cliniques contrôlée , des angiœdèmes sont rarement survenus durant le traitement par Enviage avec des fréquences comparables à celles observées sous traitement par le placebo ou par l’hydrochlorothiazide. Des cas d’angioedèmes ont également été rapportés au cours de la commercialisation (fréquence indéterminée). En cas de signes suggérant une réaction allergique (en particulier difficul és à respirer, ou à avaler, ou gonflement du visage, des extrémités, des yeux, des lèvres et/ou de la lang e) les patients doivent arrêter le traitement et contacter le médecin (voir rubrique 4.4).

d’études cliniques réalisées chez des patients hypertendus, Enviage n’a exercé aucun effet cliniquement significatif sur le cholestérol total, le HDL-cholestéro , es triglycérides à jeun, le glucose à jeun ou l’acide urique.

Résultats de laboratoire

 

 

 

Au cours d’études cliniques contrôlées, des modifications cliniquement

ignificatives des paramètres

 

 

 

autorisé

biologiques standards ont été peu fréquemment associées à l’administration d’Enviage. Au cours

 

plus

 

n'est

Hémoglobine et hématocrite : De légères diminutions de l’hémoglobine et de l’hématocrite

(réductions moyennes d’environ 0,05 mmol/l et 0,16 pourc nt, respectivement) ont été observées.

Aucun patient n’a interrompu le traitement en raison d’une anémie. Cet effet s’observe également avec

d’autres agents agissant sur le système rénine-a

giot sin , tels que les inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (IEC) et les antago

istes des récepteurs de l’angiotensine.

Lesmédicamentdonnées disponibles concernant un surdosage chez l’homme sont limitées. L’hypotension constituerait la manifestation la plus probable d’un surdosage, en raison de l’effet antihypertenseur de

Kaliémie : Chez les patients atteints d’hyper ension artérielle essentielle et traités par Enviage en monothérapie, les augmentations de la kaliémie étaient mineures et peu fréquentes (0,9 % par rapport à 0,6 % avec le placebo). Néanmoins, lors d’u e étude dans laquelle Enviage a été utilisé en association à un IEC chez des patients diabétiqu s, l s augmentations de la kaliémie étaient plus fréquentes

(5,5 %). C’est pourquoi, co

e avec toute substance agissant sur le SRA, une surveillance régulière

des électrolytes et de la fonction rénale est préconisée chez les patients présentant un diabète, une

maladie rénale, ou une insuffis nce cardiaque.

Au cours de la commer ialisation, des altérations de la fonction rénale et des cas d’insuffisance rénale

aiguë ont été rapportés chez les patients à risque (voir rubrique 4.4).

4.9 Surdosage

l’aliskiren. En cas d’hypotension symptomatique, un traitement approprié doit être instauré.

5.

PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

Ce

Propriétés pharmacodynamiques

5.1

Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteur de la rénine, code ATC : C09XA02

L’aliskiren est un inhibiteur direct de la rénine humaine, non peptidique, sélectif et puissant, actif par voie orale.

En inhibant l’enzyme rénine, l’aliskiren inhibe le SRA au point d’activation, en bloquant la conversion de l’angiotensinogène en angiotensine I et en réduisant les taux d’angiotensine I et d’angiotensine II. Alors que d’autres inhibiteurs du SRA (IEC et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II (ARA)) entraînent, par compensation, une élévation de l’activité rénine plasmatique (ARP), le traitement par l’aliskiren diminue l’ARP d’environ 50 à 80 % chez les patients hypertendus. Des réductions similaires ont été observées lorsque l’aliskiren a été associé à d’autres antihypertenseurs. Les conséquences cliniques des différences d’effet sur l’ARP ne sont pas connues à ce jour.

Hypertension

Chez les patients hypertendus, l’administration une fois par jour d’Enviage à des doses de 150 mg et

300 mg a entraîné des diminutions dose-dépendantes de la pression artérielle systolique et diastol que qui ont été maintenues pendant toute la durée de l’intervalle de dose de 24 heures (maintien du bénéfice au petit matin) avec un rapport pic/vallée moyen pour la réponse diastolique allant jusqu’à 98 % pour la dose de 300 mg. 85 à 90 % de l’effet antihypertenseur maximal a été observé après

2 semaines de traitement. L’effet antihypertenseur s’est maintenu au cours du traitement à l ng erme, indépendamment de l’âge, du sexe, de l’indice de masse corporelle et de l’origine ethniq e. Enviage a été étudié chez 1 864 patients âgés de 65 ans et plus et chez 426 patients âgés de 75 ns et pl s.

autorisé

Des études réalisées avec Enviage utilisé en monothérapie ont montréplusdes effets antihypertenseurs comparables à ceux d’autres classes d’antihypertenseurs, dont les IEC et les ARA. Comparé à un diurétique (hydrochlorothiazide - HCTZ), Enviage 300 mg abaisse a pression artérielle

systolique/diastolique de 17,0/12,3 mmHg en comparaison à 14,4/10,5 mmHg pour l’HCTZ 25 mg après 12 semaines de traitement. Chez les patients diabétiques hy ertendus, Enviage en monothérapie s’est avéré bien toléré et efficace.

Des études sont disponibles en association avecn'estEnviage a ocié à l’hydrochlorothiazide (diurétique), au ramipril (IEC), à l’amlodipine (inhibiteur calciqu ), au valsartan (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine), et à l’aténolol (bêtabloquant). Ces associations étaient bien tolérées. Enviage a

obtenue par l’augmentation de la dose d’amlodipine à 10 mg, mais l’incidence des œdèmes a été plus faible (aliskiren 150 mg/amlodipine 5 mg 2,1 % versus amlodipine 10 mg 11,2 %). Enviage en association avec le valsartan (antagoniste des récepteurs de l’angiotensine) a montré un effet antihypertenseur additif dans l’étude spécifiquement réalisée pour étudier l’effet de cette association.

entraîné un effet antihypertenseur additif lorsqu’il a été associé à l’hydrochlorothiazide et au ramipril. Chezmédicamentles patients n’ayant pas suffisamment répo du à une dose de 5 mg d’amlodipine (inhibiteur calcique), l’ajout d’Enviage 150 mg a permis une baisse de la pression artérielle similaire à celle

Chez les patients obèses hypertendus n’ayant pas suffisamment répondu à l’HCTZ 25 mg, l’ajout d’Enviage 300 mg a permis une diminution supplémentaire de la pression artérielle comparable à celle obtenue par l’ajout d’ rbésartan 300 mg ou d’amlodipine 10 mg. Chez les patients diabétiques hypertendus, Env age a permis des baisses supplémentaires de la pression artérielle lorsqu’il était associé au ramipril, avec une incidence plus faible de la toux (1,8 %), par rapport au ramipril seul (4,7 %).

Chez les patients traités lors d’études cliniques contrôlées, il n’a pas été mis en évidence d’hypotension survenant après la première dose ou d’effet sur la fréquence cardiaque. Une Cehypotension excessive a été observée de manière peu fréquente (0,1 %) chez les patients présentant

une hypertension non compliquée traitée par Enviage en monothérapie. L’hypotension a été également peu fréquente (< 1 %) durant le traitement en association avec d’autres antihypertenseurs. A l’arrêt du traitement, la pression artérielle est revenue progressivement à sa valeur initiale en quelques semaines, sans mise en évidence d’un effet rebond sur la pression artérielle ou l’ARP.

Dans une étude de 3 mois chez 302 patients présentant une insuffisance cardiaque stable légère, tous traités par un traitement standard de l’insuffisance cardiaque stable, l’ajout de 150 mg d’Enviage a été bien toléré. Les taux de peptide natriurétique de type B (PNB) ont été réduits de 25 % dans le bras Enviage par rapport au placebo. Toutefois la significativité clinique de cette réduction est inconnue.

Dans une étude de 6 mois chez 599 patients hypertendus, diabétiques de type 2 et présentant une

néphropathie, tous traités par 100 mg de losartan et un traitement antihypertenseur de fond optimisé,

l’ajout de 300 mg d’Enviage a permis une diminution de 20 % versus placebo du rapport

 

albumine/créatinine urinaire (RAC urinaire), c'est-à-dire de 58 mg/mmol à 46 mg/mmol. La proportion

de patients présentant une diminution du RAC urinaire d’au moins 50 % entre la valeur initiale et la

valeur finale était respectivement de 24,7 % et de 12,5 % pour Enviage et le placebo. En l’absence

d’un effet sur la pression artérielle la pertinence clinique d’une réduction du RAC urinaire n’est pas

établie. Enviage n’a pas modifié la concentration sérique de créatinine mais a été associé à une

 

autorisé

augmentation de la fréquence (4,2 % versus 1,9 % pour le placebo) de la concentration sérique de

potassium ≥ 6,0 mmol/l, bien que cette fréquence n’ait pas été statistiquement significative.

 

Les effets bénéfiques d’Enviage sur la mortalité et la morbidité cardiovasculaires ainsi que sur

l’atteinte d’organe cible ne sont actuellement pas connus.

 

 

Electrophysiologie cardiaque

 

 

Aucun effet sur l’intervalle QT n’a été rapporté dans une étude randomisée, en double ave

gle et

contrôlée versus placebo et comparateur actif, utilisant un électrocardiogramme st nd rd et

n Holter.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorptionplus

Après administration orale, le pic des concentrations plasmatiques d’a iskiren est atteint après 1 à

3 heures. La biodisponibilité absolue de l’aliskiren est d’environ 2 à 3 %. Les repas à haute teneur en graisse réduisent la Cmax de 85 % et l’ASC de 70n'est%. Après une administration quotidienne en prise unique, les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre ont a eintes en 5 à 7 jours et sont environ 2 fois plus élevées qu’après la prise de la dose initiale.

Distribution

concentration.

Après administration intraveineuse, le volume moyen de distribution à l’état d’équilibre est d’environ 135médicamentlitres, indiquant que l’aliskiren se dis ribue pri cipalement dans l’espace extravasculaire. La liaison de l’aliskiren aux protéines plasma iques est modérée (47-51 %) et ne dépend pas de la

Métabolisme et élimination

La demi-vie moyenne est d’environ 40 heures (allant de 34 à 41 heures). L’aliskiren s’élimine principalement dans les selles sous forme inchangée (78 %). Environ 1,4 % de la dose orale totale est métabolisé. L’enzyme respons ble de ce métabolisme est le CYP3A4. Après une administration orale, environ 0,6 % de la dose est retrouvé dans les urines. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique moyenne est d’environ 9 l/h.

Linéarit /non lin arité

L’exposition à l’aliskiren a augmenté de façon proportionnellement plus importante que

l’aug entation de la dose. Après administration d’une dose unique dans l’intervalle de dose de 75 à 600 g, un doublement de la dose résulte en une augmentation de l’ASC et de la Cmax d’environ 2,3 et 2,6 fois, respectivement. A l’état d’équilibre, la non linéarité peut être plus prononcée. Les

Cemécanismes responsables de la déviation de la linéarité n’ont pas été identifiés. Un mécanisme possible est la saturation des transporteurs au site d’absorption ou au niveau de la voie de clairance hépatobiliaire.

Caractéristiques des patients

L’aliskiren est un traitement antihypertenseur efficace en prise unique quotidienne chez les patients adultes, indépendamment du sexe, de l’âge, de l’indice de masse corporelle et de l’origine ethnique.

L’ASC est 50 % plus élevée chez les personnes âgées (> 65 ans) que chez les sujets jeunes. Le sexe, le poids et l’origine ethnique n’ont aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de l’aliskiren.

La pharmacocinétique de l’aliskiren a été étudiée chez des patients présentant des degrés variables d’insuffisance rénale. Suite à une administration quotidienne en prise unique chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale, l’ASC relative et la Cmax de l’aliskiren à l’état d’équilibre ont été

de 0,8 à 2 fois plus élevées par rapport aux taux observés chez des sujets sains. Cependant, ces autorisé

modifications n’étaient pas corrélées au degré d’insuffisance rénale. Aucun ajustement de la posologie initiale d’Enviage n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère. Toutefois, il convient d'administrer le produit avec précaution chez les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale.

Aucune modification significative de la pharmacocinétique de l’aliskiren n’a été observée chez les patients atteint d’une maladie hépatique légère à sévère. Par conséquent, aucun ajustement de la posologie initiale de l’aliskiren n’est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère à sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Le potentiel carcinogène a été évalué lors d’une étude de 2 ans réaplusisée chez le rat et lors d’une étude de 6 mois réalisée chez la souris transgénique. Aucun potentiel carcinogène n’a été détecté. Un adénome colique et un adénocarcinome caecal rapportés chez le rat à la dose de 1 500 mg/kg/jour n’ont pas été statistiquement significatifs. Bienn'estque l’aliskiren ait un otentiel irritant connu, les marges de sécurité obtenues chez l’homme lors d’une étude réalisée chez des volontaires sains à la dose de 300 mg ont été considérées comme convenabl av c un facteur 9 à 11 pour les concentrations fécales ou un facteur 6 pour les concentrations au niv au d s muqueuses, par rapport à l’étude de carcinogénicité réalisée chez le rat à 250 mg/kg/jour.

Lors d’études de mutagénicité réalisées in vi ro et in vivo, l’aliskiren s’est montré dénué de potentiel mutagène. Les essais incluaient des essais in vi ro réalisés sur des cellules bactériennes et de mammifères ainsi que des évaluatio s in vivo réalisées chez le rat.

Les études de toxicité sur la reproduction réalisées avec l’aliskiren n’ont pas mis en évidence de toxicité embryofoetale ou de tératogénicité à des doses allant jusqu’à 600 mg/kg/jour chez le rat ou 100 mg/kg/jour chez le l pin. Chez le rat, l’administration de doses allant jusqu’à 250 mg/kg/jour n’a pas altérée la fertilité ni le développement pré et postnatal. Chez le rat et le lapin, les doses utilisées ont entraîné des expos tions systémiques respectivement 1 à 4 fois et 5 fois supérieures à celles obtenues à la dose max male recommandée chez l’homme (300 mg).

Les études e pharmacologie de sécurité n’ont révélé aucun effet indésirable sur le système nerveux central, respiratoire ou cardiovasculaire. Les résultats des études de toxicité à doses répétées chez

l’ani

al taient en rapport avec le potentiel irritant local connu ou les effets pharmacologiques

attendus de l’aliskiren.

médicament

6.

DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

Ce

 

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline

Povidone

Silice colloïdale anhydre

Hypromellose

Macrogol

Talc

Oxyde de fer noir (E 172)

Oxyde de fer rouge (E 172)

Dioxyde de titane (E 171)

6.2

Incompatibilités

autorisé

Sans objet.

 

6.3

Durée de conservation

 

2 ans.

 

 

6.4

Précautions particulières de conservation

 

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emb ll ge extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées PA/Alu/PVC.

plus

Boîtes de 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 ou 280 comprimés.

 

 

Boîtes de 84 (3x28), 90 (3x30), 98 (2x49) ou 280 (20x14) comprimés en conditionnements multiples.

Toutes les présentations peuvent ne pas être comm rcialisé s.

 

6.6

Précautions particulières d’élimina ion

 

 

n'est

 

Tout produit non utilisé ou déchet doit ê re éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Novartis Europharm Limited

 

Wimblehurst Road

 

Horsham

 

West Sussex, RH12 5AB

 

Royaume-Uni

 

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

médicament

 

EU/1/07/406/011-020

 

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

Ce

L’AUTORISATION

 

 

 

22.08.2007

 

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Commentaires

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