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Enyglid (repaglinide) – Résumé des caractéristiques du produit - A10BX02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentEnyglid
Code ATCA10BX02
Substancerepaglinide
FabricantKrka, d.d., Novo mesto

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Enyglid 0,5 mg comprimés

Enyglid 1 mg comprimés

Enyglid 2 mg comprimés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Enyglid 0,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 0,5 mg de répaglinide.

Enyglid 1 mg comprimés

Chaque comprimé contient 1°mg de répaglinide.

Enyglid 2 mg comprimés

Chaque comprimé contient 2°mg de répaglinide.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimés

Enyglid 0,5 mg comprimés

Les comprimés sont blancs, ronds, et biconvexes avec des arrêtes biseautées. Enyglid 1 mg comprimés

Les comprimés sont brun jaune pâle, ronds, biconvexes avec des arrêtes biseautées, et éventuellement des points plus foncés.

Enyglid 2 mg comprimés

Les comprimés sont roses, marbrés, ronds, biconvexes avec des arrêtes biseautées et éventuellement des points plus foncés.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Le répaglinide est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 de l’adulte, lorsque l’hyperglycémie ne peut plus être contrôlée de façon satisfaisante par le régime alimentaire, l’exercice physique et la perte de poids. Le répaglinide est aussi indiqué en association avec la metformine chez les diabétiques adultes de type 2 qui ne sont pas équilibrés de façon satisfaisante par la metformine seule.

Le traitement doit être débuté en complément du régime alimentaire et de l’exercice physique afin de diminuer la glycémie en relation avec les repas.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

Le répaglinide doit être administré avant les repas et sa posologie adaptée individuellement afin d’optimiser le contrôle glycémique. En plus de l’autosurveillance de la glycémie et/ou de la glycosurie par le patient, la glycémie du patient doit être contrôlée périodiquement par le médecin afin de déterminer la dose minimale efficace pour le patient. Le taux d’hémoglobine glyquée est aussi un indicateur de contrôle de la réponse du patient au traitement. Des contrôles périodiques sont

nécessaires afin de détecter un effet antidiabétique insuffisant à la dose maximale recommandée (échec primaire) et pour détecter une réduction d’efficacité de la réponse hypoglycémiante après une période initiale d’efficacité (échec secondaire).

L’administration à court terme de répaglinide pourra se révéler suffisante en cas de déséquilibre glycémique transitoire chez les patients diabétiques de type 2 qui réagissent habituellement bien au régime alimentaire.

Dose initiale

La posologie doit être déterminée par le médecin en fonction des besoins du patient.

La dose initiale recommandée est de 0,5 mg. On attendra une ou deux semaines avant de procéder à l’adaptation éventuelle des doses (selon la réponse glycémique).

Pour les patients précédemment traités par un autre antidiabétique oral, la dose initiale recommandée est de 1 mg.

Dose d’entretien

La dose unitaire maximale recommandée est de 4 mg, à prendre aux principaux repas. La dose journalière totale maximale ne doit pas excéder 16 mg.

Populations particulières

Patients âgés

Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients de plus de 75 ans.

Insuffisance rénale

Le répaglinide n’est pas affecté en cas d’altération de la fonction rénale (voir rubrique 5.2).

Huit pour cent d’une dose de répaglinide est excrétée par les reins et la clairance plasmatique totale du produit est diminuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme la sensibilité à l’insuline est par ailleurs augmentée chez les patients diabétiques présentant une insuffisance rénale, il est conseillé d’être prudent lors de l’adaptation des doses chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients présentant d’une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Patients débilités ou dénutris

Chez les patients débilités ou dénutris, la posologie initiale et d’entretien doit être minimale et prudemment adaptée afin d’éviter les hypoglycémies.

Patients prenant d’autres antidiabétiques oraux

Les patients prenant d’autres antidiabétiques oraux peuvent être transférés directement au répaglinide. Cependant, il n’existe aucun rapport de posologie précis entre le répaglinide et les autres antidiabétiques oraux. La dose initiale maximale recommandée chez les patients transférés au répaglinide est de 1 mg, à prendre immédiatement avant les repas principaux.

Le répaglinide peut être prescrit en association avec la metformine lorsque celle-ci, administrée seule, ne suffit pas à assurer une régulation correcte de la glycémie. Dans ce cas, la dose de metformine doit être maintenue et le répaglinide doit être administré simultanément. La dose initiale de répaglinide est de 0,5 mg, à prendre avant les principaux repas. L’adaptation des doses dépend de la réponse glycémique, comme pour la monothérapie.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité du répaglinide chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Le répaglinide doit être pris avant les principaux repas (administration préprandiale).

Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas (c’est-à-dire une administration préprandiale aux 2, 3 ou 4 repas par jour). Les patients qui sautent un repas (ou qui prennent un repas supplémentaire) doivent être informés de supprimer (ou ajouter) une dose correspondant à ce repas.

En cas d’utilisation concomitante avec d’autres principes actifs, se référer aux rubriques 4.4 et 4.5 pour adapter la posologie.

4.3Contre-indications

-Hypersensibilité au répaglinide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

-Diabète de type 1, peptide C négatif.

-Acidocétose diabétique, avec ou sans coma.

-Insuffisance hépatique sévère.

-Utilisation concomitante de gemfibrozil (voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Généralités

Le répaglinide est réservé aux cas où l’hyperglycémie et les symptômes de diabète persistent malgré un régime alimentaire adéquat, de l’exercice physique et une perte de poids.

Lorsqu’un patient stabilisé par un antidiabétique oral quelconque subit un stress de type fièvre, traumatisme, infection ou intervention chirurgicale, une perte de contrôle glycémique peut survenir. Durant ces périodes, il pourra être nécessaire d’interrompre la prise de répaglinide et d’administrer temporairement de l’insuline.

Hypoglycémie

Le répaglinide peut, comme les autres insulino-sécrétagogues, induire une hypoglycémie.

Association avec d’autres insulino-sécrétagogues

L’effet hypoglycémiant des antidiabétiques oraux finit par s’atténuer avec le temps chez de nombreux patients. Ceci peut être dû à une aggravation du diabète ou à une diminution de la réponse au médicament.

Ce phénomène est appelé échec secondaire, pour le distinguer de l’échec primaire au cours duquel la substance est inefficace dès sa première utilisation chez un patient donné. Avant de classer un patient en échec secondaire, on évaluera les possibilités d’ajustement de la dose et on contrôlera le suivi du régime alimentaire et de l’exercice physique.

Le répaglinide agit par l’intermédiaire d’un site de fixation spécifique avec une courte durée d’action sur les cellules β. L’utilisation du répaglinide en cas d’échec secondaire d’un autre insulinosécrétagogue n’a pas été évaluée dans les essais cliniques.

Il n’a été réalisé aucun essai évaluant l’association avec d’autres insulino-sécrétagogues.

Association avec l’insuline Neutral Protamine Hagedorn (NPH) ou avec les thiazolidinediones

Des essais en association avec l’insuline NPH ou les thiazolidinediones ont été réalisés. Cependant, le rapport bénéfice risque reste à établir en comparaison avec d’autres associations thérapeutiques.

Association avec la metformine

Le traitement associé avec la metformine augmente le risque d’hypoglycémie.

Syndrome coronarien aigu

L’utilisation du répaglinide peut être associée à une augmentation de l’incidence du syndrome coronarien aigu (par exemple l’infarctus du myocarde), voir rubriques 4.8 et 5.1.

Utilisation concomitante d’autres substances

Le répaglinide doit être utilisé avec précaution ou évité chez des patients prenant des médicaments ayant une action sur le métabolisme du répaglinide (voir rubrique 4.5). Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Un certain nombre de médicament est connu pour interagir avec le métabolisme du répaglinide. Les interactions possibles doivent donc toujours être prises en compte par le médecin:

Les données in vitro montrent que le répaglinide est essentiellement métabolisé par le CYP2C8, mais également par le CYP3A4. Les données cliniques chez des volontaires sains confirment le fait que le CYP2C8 est la principale enzyme impliquée dans le métabolisme du répaglinide, le CYP3A4 jouant un rôle mineur. La contribution relative du CYP3A4 peut néanmoins augmenter si le CYP2C8 est inhibé. Par conséquent, le métabolisme, et donc la clairance du répaglinide, peuvent être modifiés par les substances inductrices ou inhibitrices des cytochromes P450. Un suivi particulier devra être entrepris lorsque des inhibiteurs du CYP2C8 et du 3A4 sont administrés simultanément avec le répaglinide.

Les données in vitro montrent que le répaglinide semble être un substrat permettant sa capture active par le foie (via une protéine de transport des anions organiques dénommée OATP1B1). Les substances qui inhibent la protéine de transport OATP1B1 peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques du répaglinide, comme cela a été démontré avec la ciclosporine (voir ci-dessous).

Les substances suivantes peuvent accentuer et/ou prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide: gemfibrozil, clarithromycine, itraconazole, kétoconazole, triméthoprime, ciclosporine, déférasirox, clopidogrel, autres antidiabétiques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), bêtabloquants non sélectifs, inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), salicylés, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), octréotide, alcool et stéroïdes anabolisants.

Chez des volontaires sains, l'administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a multiplié l’ASC du répaglinide

par 8,1 et la Cmax du répaglinide par 2,4. Sa demi-vie a été prolongée de 1,3 heures à 3,7 heures, ce qui pourrait augmenter et prolonger l’effet hypoglycémiant du répaglinide, et la concentration plasmatique

du répaglinide à 7 heures a, quant à elle, été multipliée par 28,6 par le gemfibrozil. L'utilisation concomitante de gemfibrozil et de répaglinide est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de triméthoprime (160 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP2C8, et de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) a entraîné une augmentation de l’ASC, de la Cmax et du t1/2 du répaglinide (respectivement de 1,6 fois, 1,4 fois et 1,2 fois) sans effets statistiquement significatifs sur la glycémie. Cette absence d’effet pharmacodynamique a été observée avec une dose sub-thérapeutique de répaglinide. Comme le profil de sécurité de cette association n’a pas été étudié pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide et 320 mg de triméthoprime, l’utilisation concomitante de triméthoprime et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 mais également du CYP2C8, agit à la fois comme inducteur et comme inhibiteur du métabolisme du répaglinide. Un pré-traitement de sept jours par la rifampicine (600 mg), suivi par l’administration concomitante de répaglinide (dose unique de 4 mg) au septième jour a réduit l’ASC de 50 % (résultat de l’action inductrice et inhibitrice combinée). Lorsque le répaglinide a été administré 24 heures après la dernière dose de rifampicine, une réduction de 80 % de l’ASC du répaglinide a été observée (action inductrice seule). L’administration concomitante de rifampicine et de répaglinide peut par conséquent nécessiter un ajustement de la dose du répaglinide qui doit être basé sur le suivi attentif de la glycémie, non seulement lors de l’initiation du traitement par la rifampicine (forte action inhibitrice), mais également au cours du traitement (action inductrice et inhibitrice combinée) et à l’arrêt du traitement (action inductrice seule), et ce, jusqu’à deux semaines environ après l’arrêt de la rifampicine, lorsque l’action inductrice de la rifampicine a disparu. Il n’est pas exclu que d’autres inducteurs comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, le millepertuis, puissent présenter un effet similaire.

L’effet du kétoconazole, un représentant type des inhibiteurs compétitifs puissants du CYP3A4, sur la pharmacocinétique du répaglinide a été étudié chez des sujets sains. L’administration concomitante de 200 mg de kétoconazole et de répaglinide (dose unique de 4 mg) a multiplié par 1,2 l’ASC et la Cmax du répaglinide, le profil glycémique variant de moins de 8 %. L'administration concomitante de

100 mg d'itraconazole, un inhibiteur du CYP3A4, chez des volontaires sains a également multiplié l’ASC par 1,4. Aucun effet significatif sur la glycémie n'a été observé chez des volontaires sains. Lors d’une étude d’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante de 250 mg de clarithromycine, un puissant inhibiteur suicide du CYP3A4, a légèrement augmenté l’ASC du répaglinide de 1,4 fois et sa Cmax de 1,7 fois, et l’ASC incrémentielle moyenne de l’insuline sérique a été multipliée par 1,5 et sa concentration maximale par 1,6. Le mécanisme exact de cette interaction n’est pas clair.

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de répaglinide (dose unique de 0,25 mg) et de ciclosporine (dose répétée de 100 mg) a multiplié par 2,5 fois l’ASC du répaglinide et par 1,8 fois la Cmax du répaglinide. Bien que cette interaction n’ait pas été établie pour des doses supérieures à 0,25 mg de répaglinide, l’utilisation concomitante de ciclosporine et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentif doit être réalisé (voir rubrique 4.4).

Lors d’une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de déférasirox (30 mg/kg/jour, pendant 4 jours), un inhibiteur modéré du CYP2C8 et du CYP3A4, et de répaglinide (dose unique de 0,5 mg) a conduit à une augmentation de 2,3 fois (90 % IC [2,03-2,63]) de l’exposition systémique au répaglinide (ASC) par rapport au contrôle, de 1,6 fois (90 % IC [1,42- 1,84]) la Cmax du répaglinide et à une faible diminution significative des valeurs de la glycémie. Dans la mesure où cette interaction n’a pas été établie pour des doses supérieures à 0,5 mg de répaglinide, l’utilisation concomitante de déférasirox et de répaglinide doit être évitée. Si une utilisation concomitante est nécessaire, un suivi glycémique et médical attentifs doivent être réalisés (voir rubrique 4.4).

Dans une étude d’interaction menée chez des volontaires sains, l’administration concomitante de clopidogrel (dose de charge de 300 mg), un inhibiteur du CYP2C8, a augmenté l’exposition du répaglinide (AUC0–∞) de 5,1 fois et une administration continue (dose journalière de 75 mg) a augmenté l’exposition du répaglinide (AUC0–∞) de 3,9 fois. Une faible diminution significative des valeurs glycémiques a été observée.

Les β-bloquants peuvent masquer les symptômes d’hypoglycémie.

L’administration concomitante de cimétidine, de nifédipine, d’estrogènes ou de simvastatine, tous substrats du CYP3A4, avec le répaglinide, n’a pas affecté de façon significative les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide.

Le répaglinide n’a aucun effet clinique significatif sur les propriétés pharmacocinétiques à l’état d’équilibre de la digoxine, de la théophylline ou de la warfarine administrées à des volontaires sains. Ainsi, aucun ajustement de la posologie de ces substances n’est nécessaire en cas d’administration concomitante de répaglinide.

Les substances suivantes peuvent réduire l’effet hypoglycémiant du répaglinide: Contraceptifs oraux, rifampicine, barbituriques, carbamazépine, thiazidiques, corticostéroïdes, danazol, hormones thyroïdiennes et sympathomimétiques.

En cas d’administration ou de suppression de ces médicaments chez un patient prenant du répaglinide, le patient devra être surveillé avec soin afin de détecter toute modification du contrôle glycémique.

Lorsque le répaglinide est administré avec d’autres médicaments excrétés principalement par voie biliaire, comme le répaglinide, une interaction potentielle peut être envisagée.

Population pédiatrique

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée chez les enfants et les adolescents.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide chez la femme enceinte. Le répaglinide doit être évité pendant la grossesse.

Allaitement

Il n’y a aucune étude sur l’utilisation de répaglinide durant l’allaitement. Le répaglinide ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Les données issues des études effectuées chez l’animal évaluant les effets sur le développement embryo-fœtal et la descendance ainsi que l’excrétion dans le lait sont décrites à la rubrique 5.3..

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Enyglid n’a aucun effet ou a un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, mais peut entraîner des hypoglycémies.

Les patients doivent être informés des précautions à prendre afin d’éviter toute hypoglycémie pendant la conduite de véhicules. Ceci est particulièrement important chez les patients peu ou mal familiarisés avec les signes précurseurs d’hypoglycémie ou sujets à de fréquents épisodes hypoglycémiques. Dans de telles circonstances, l’aptitude à conduire des véhicules doit être réévaluée.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les fluctuations de la glycémie, par exemple les hypoglycémies. La survenue de tels effets dépend de facteurs individuels, tels que les habitudes alimentaires, la posologie, l’exercice physique et le stress.

Liste tabulée des effets indésirables

L’expérience acquise avec le répaglinide et les autres antidiabétiques a mis en évidence les effets

indésirables suivants. La fréquence est définie comme suit:

-Fréquent ( 1/100, <1/10)

-Peu fréquent ( 1/1 000, <1/100)

-Rare ( 1/10 000, <1/1 000)

-Très rare (<1/10 000),

-Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections du système

Réactions allergiques*

Très rare

immunitaire

 

 

Troubles du métabolisme et de la

Hypoglycémie

Fréquent

nutrition

Coma hypoglycémique et

Fréquence indéterminée

 

perte de connaissance

 

 

hypoglycémique

 

Affections oculaires

Anomalies de la réfraction*

Très rare

Affections cardiaques

Maladie cardiovasculaire

Rare

Affections gastro-intestinales

Douleur abdominale,

Fréquent

 

diarrhée

 

 

Vomissements,

Très rare

 

constipation

 

 

Nausées

Fréquence indéterminée

Affections hépatobiliaires

Fonction hépatique

Très rare

 

anormale, augmentation

 

 

des enzymes hépatiques*

 

Affections de la peau et du tissu

Hypersensibilité*

Fréquence indéterminée

sous-cutané

 

 

*voir rubrique Description de certains

effets indésirables ci-dessous

 

Description de certains effets indésirables

Réactions allergiques

Réactions d’hypersensibilité généralisées (par exemple réaction anaphylactique), ou réactions immunologiques comme des vascularites.

Anomalies de la réfraction

Les fluctuations de la glycémie sont connues pour causer des troubles de la vision transitoires, au début du traitement en particulier. Ces troubles n’ont été observés que dans quelques rares cas après le début du traitement avec le répaglinide. Lors des essais cliniques, aucun de ces cas n’a jamais imposé l’interruption du traitement par le répaglinide.

Fonction hépatique anormale, augmentation des enzymes hépatiques

Des cas isolés d’augmentation des enzymes hépatiques ont été observés durant le traitement avec le répaglinide. La plupart de ces cas étaient modérés et transitoires et seuls quelques rares patients ont dû cesser le traitement en raison d’une augmentation des enzymes hépatiques. Dans de très rares cas, une dysfonction sévère hépatique a été rapportée.

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité cutanée, de type érythème, démangeaisons, éruptions et urticaire, peuvent survenir. Rien ne permet de suspecter une allergénicité croisée aux sulfamides hypoglycémiants, à cause de leur structure chimique différente.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes

Le répaglinide a été administré avec une augmentation hebdomadaire des doses de 4 à 20 mg quatre fois par jour sur une période de 6 semaines. Aucun problème de sécurité ne s’est posé. Durant cette étude l’hypoglycémie était prévenue par augmentation de l’apport calorique. Un surdosage relatif peut donc se traduire par un effet hypoglycémiant exagéré avec apparition de symptômes d’hypoglycémie (vertiges, transpiration, tremblements, maux de tête, etc.).

Traitement

En cas de survenue de tels symptômes, des mesures adaptées doivent être prises pour corriger l’hypoglycémie (prise de glucides par voie orale).

Les hypoglycémies plus sévères avec convulsions, perte de connaissance ou coma doivent être traitées par administration intraveineuse de glucose.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmaco-thérapeutique: Médicaments utilisés dans le diabète, autres médicaments réduisant le glucose sanguin, excluant les insulines, code ATC: A10BX02

Mécanisme d’action

Le répaglinide est un sécrétagogue oral à action rapide. Le répaglinide abaisse fortement la glycémie en stimulant la sécrétion d’insuline par le pancréas, un effet qui dépend du bon fonctionnement des cellules β des îlots pancréatiques.

Le répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de la membrane des cellules β via une protéine cible différente des autres sécrétagogues. Les cellules β sont ainsi dépolarisées, entraînant l’ouverture des canaux calciques. L’entrée massive de calcium induit alors une sécrétion d’insuline par les cellules β.

Effets pharmacodynamiques

Chez des patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas est survenue 30 minutes après la prise orale d’une dose de répaglinide. Ceci s’est traduit par un effet hypoglycémiant sur toute la durée du repas. La forte concentration d’insuline n’a pas persisté au-delà de la stimulation liée au repas. Les taux plasmatiques de répaglinide ont diminué rapidement et des faibles concentrations plasmatiques de cette substance ont été relevées 4 heures après l’administration chez les patients diabétiques de type 2.

Efficacité et sécurité clinique

Une baisse de la glycémie dépendante de la dose a été mise en évidence chez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu des doses de répaglinide comprises entre 0,5 et 4 mg.

Les résultats des études cliniques ont montré que le répaglinide avait une efficacité optimale quand il était administré avant chaque repas principal (administration préprandiale).

Les comprimés sont habituellement pris dans les 15 minutes précédant le repas mais le moment de la prise peut varier entre immédiatement avant le repas et jusqu’à 30 minutes avant le repas.

Une étude épidémiologique a suggéré une augmentation du risque de syndrome coronarien aigu chez les patients traités par répaglinide par rapport aux patients traités par sulfamides (voir rubriques 4.4 et 4.8).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le répaglinide est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal si bien que sa concentration plasmatique augmente rapidement. La concentration plasmatique maximale est atteinte dans l’heure qui suit l’administration. Après avoir atteint ce maximum, la concentration plasmatique diminue rapidement. La pharmacocinétique du répaglinide se caractérise par une biodisponibilité absolue moyenne de 63 % (CV 11 %).

Aucune différence significative de la pharmacocinétique du répaglinide n’a été mise en évidence quand le répaglinide était administré 0, 15 ou 30 minutes avant un repas ou chez des sujets à jeun.

Dans les essais cliniques, une importante variabilité interindividuelle (60 %) de la concentration plasmatique du répaglinide a été observée. La variabilité intraindividuelle est faible à modérée (35 %) et comme la posologie du répaglinide doit être adaptée en fonction de la réponse clinique, l’efficacité n’est pas affectée par la variabilité interindividuelle.

Distribution

La pharmacocinétique du répaglinide est caractérisée par un faible volume de distribution, de 30 litres (en accord avec la distribution dans les liquides intracellulaires). Chez l’homme, le répaglinide se lie fortement aux protéines plasmatiques (plus de 98 %).

Elimination

Le répaglinide est éliminé en 4 à 6 heures du sang. La demi-vie d’élimination plasmatique est de 1 heure environ.

Le répaglinide est presque totalement métabolisé et aucun des métabolites ne présente d’effet hypoglycémiant cliniquement significatif.

Les métabolites du répaglinide sont principalement excrétés par la bile. Une fraction très réduite (moins de 8 %) de la dose administrée apparaît dans les urines, principalement sous forme de métabolites. Moins de 1 % du répaglinide est retrouvé dans les fèces.

Groupes de patients particuliers

Le degré d’exposition au répaglinide est augmenté chez les patients présentant une insuffisance hépatique et chez les patients diabétiques de type 2 âgés. L’aire sous la courbe (± DS) après une exposition à une dose unique de 2 mg (4 mg chez les patients insuffisants hépatiques) était de 31,4 ng/ml x heure (28,3) chez les volontaires sains, 304,9 ng/ml x heure (228,0) chez les patients insuffisants hépatiques et 117,9 ng/ml x heure (83,8) chez les patients âgés diabétiques de type 2. Après un traitement de 5 jours par le répaglinide (2 mg x 3/jour) chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine = 20 – 39 ml/min), les résultats montrent une augmentation significative de 2 fois de l’exposition (ASC) et de la demi-vie (t½) par rapport aux patients présentant une fonction rénale normale.

Population pédiatrique

Aucune donnée n’est disponible.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité et de cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Le répaglinide n’a pas montré d’effet tératogène lors des études effectuées chez l’animal. Une embryotoxicité et un développement anormal des membres chez les fœtus et nouveaux-nés ont été observés chez des rates exposées à de fortes doses à la fin de la gestation et durant la période d’allaitement. Le répaglinide a été détecté dans le lait des animaux.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Cellulose microcristalline (E460)

Hydrogénophosphate de calcium anhydre

Croscarmellose sodique

Povidone K25

Glycérol

Stéarate de magnésium

Méglumine

Poloxamère

Oxyde de fer jaune (E172) – seulement dans les comprimés de 1 mg

Oxyde de fer rouge (E172) – seulement dans les comprimés de 2 mg

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver dans l’emballage extérieur d'origine à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquette thermoformées (OPA/Alu/PVC-Alu): Boîte de 30, 60, 90, 120, 180, 270 et 360 comprimés. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination <et manipulation>

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovénie

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Enyglid 0,5 mg comprimés

30 comprimés: EU/1/09/580/001

60 comprimés: EU/1/09/580/002

90 comprimés: EU/1/09/580/003

120 comprimés: EU/1/09/580/004

180 comprimés: EU/1/09/580/019

270 comprimés: EU/1/09/580/005

360 comprimés: EU/1/09/580/006

Enyglid 1 mg comprimés

30 comprimés: EU/1/09/580/007

60 comprimés: EU/1/09/580/008

90 comprimés: EU/1/09/580/009

120 comprimés: EU/1/09/580/010

180 comprimés: EU/1/09/580/020

270 comprimés: EU/1/09/580/011

360 comprimés: EU/1/09/580/012

Enyglid 2 mg comprimés

30 comprimés: EU/1/09/580/013

60 comprimés: EU/1/09/580/014

90 comprimés: EU/1/09/580/015

120 comprimés: EU/1/09/580/016

180 comprimés: EU/1/09/580/021

270 comprimés: EU/1/09/580/017

360 comprimés: EU/1/09/580/018

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation: 14/10/2009

Date de dernier renouvellement: 22/08/2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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