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Epclusa (sofosbuvir / velpatasvir) – Résumé des caractéristiques du produit - J05A

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentEpclusa
Code ATCJ05A
Substancesofosbuvir / velpatasvir
FabricantGilead Sciences International Ltd

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Epclusa 400 mg/100 mg comprimés pelliculés.

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg de sofosbuvir et 100 mg de velpatasvir.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimé pelliculé, en forme de losange, de couleur rose, de dimensions 20 mm x 10 mm, portant sur une face l’inscription « GSI » et sur l’autre face « 7916 ».

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Epclusa est indiqué pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) chez les adultes (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Epclusa doit être initié et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients infectés par le VHC.

Posologie

La dose recommandée d’Epclusa est d’un comprimé par voie orale une fois par jour, à prendre avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2).

Tableau 1 : Traitement recommandé et durée pour tous les génotypes du VHC

Population de patientsa

Traitement et durée

 

Epclusa pendant 12 semaines

Patients sans cirrhose et patients avec une

L’ajout de ribavirine peut être envisagé pour les patients infectés

cirrhose compensée

par un VHC de génotype 3 avec une cirrhose compensée (voir

 

rubrique 5.1).

 

 

Patients avec une cirrhose décompensée

Epclusa + ribavirine pendant 12 semaines

a. Inclut les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH) et les patients présentant une récidive du VHC en situation de post-transplantation hépatique (voir rubrique 4.4.).

En cas d’utilisation en association avec la ribavirine, consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant de la ribavirine.

La posologie suivante est recommandée lorsque la ribavirine est administrée en deux doses quotidiennes, avec de la nourriture :

Tableau 2 : Recommandations de posologie pour la ribavirine lorsqu’elle est administrée en association avec Epclusa à des patients avec une cirrhose décompensée

Patient

Dose de ribavirine

Cirrhose avec un score de

1 000 mg par jour pour les patients pesant < 75 kg et 1 200 mg pour

Child-Pugh-Turcotte (CPT) B avant

les patients pesant ≥ 75 kg.

transplantation

 

Cirrhose avec un score de CPT C avant

Dose initiale de 600 mg, qui peut être augmentée progressivement

transplantation

jusqu’à un maximum de 1 000/1 200 mg (1 000 mg pour les patients

 

pesant < 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant ≥ 75 kg) si elle est

Score de CPT B ou C

bien tolérée. Si la dose initiale n’est pas bien tolérée, la dose doit être

post-transplantation

réduite selon les besoins cliniques en fonction des taux

 

d’hémoglobine.

Si la ribavirine est utilisée chez des patients infectés par un VHC de génotype 3 avec une cirrhose compensée (avant transplantation ou post-transplantation), la dose recommandée de ribavirine est de 1 000/1 200 mg (1 000 mg pour les patients pesant < 75 kg et 1 200 mg pour les patients pesant

≥ 75 kg).

Pour les modifications des doses de ribavirine, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament contenant de la ribavirine.

Les patients doivent être informés que s’ils vomissent dans les 3 heures suivant la prise de leur dose d’Epclusa, ils doivent prendre un autre comprimé. S’ils vomissent plus de 3 heures après la prise de leur dose, il n’est pas nécessaire de prendre une autre dose d’Epclusa (voir rubrique 5.1).

Les patients doivent être informés que s’ils oublient de prendre une dose d’Epclusa et qu’ils s’en rendent compte dans les 18 heures qui suivent leur prise habituelle, ils doivent prendre le comprimé le plus tôt possible et prendre ensuite la dose suivante comme prévu. S’ils s’en rendent compte plus de 18 heures après, ils doivent attendre et prendre la dose suivante d’Epclusa comme prévu. Les patients doivent être informés de ne pas prendre de double dose d’Epclusa.

Patients en échec d’un traitement précédent contenant un inhibiteur de la NS5A

Un traitement par Epclusa + ribavirine pendant 24 semaines peut être envisagé (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose d’Epclusa n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Epclusa n’ont pas été évaluées chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe]

< 30 mL/min/1,73 m2) ou présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose d’Epclusa n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (score de CPT A, B ou C) (voir rubrique 5.2). La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Epclusa ont été évaluées chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT B, mais pas chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT C (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1).

Population pédiatrique

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Epclusa chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Voie orale.

Les patients doivent être informés qu’ils devront avaler le comprimé entier, avec ou sans nourriture (voir rubrique 5.2). En raison de son goût amer, il est recommandé de ne pas croquer ni écraser le comprimé pelliculé.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Utilisation avec des inducteurs puissants de la P-gp et des CYP

Médicaments qui sont de puissants inducteurs de la glycoprotéine P (P-gp) ou de puissants inducteurs du cytochrome P450 (CYP) (rifampicine, rifabutine, millepertuis [Hypericum perforatum], carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne). La co-administration diminuera significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, et pourrait entraîner une perte de l’efficacité d’Epclusa (voir rubrique 4.5).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Epclusa ne doit pas être administré en même temps que d’autres médicaments contenant du sofosbuvir.

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD), lors de la co-administration avec l’amiodarone, avec ou sans autres médicaments bradycardisants. Le mécanisme n’est pas établi.

L’utilisation concomitante de l’amiodarone a été limitée dans le développement clinique de sofosbuvir en association avec des AAD. Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l’amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Epclusa qu’en cas d’intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.

Si l’utilisation concomitante de l’amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l’initiation du traitement par Epclusa. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l’objet d’une surveillance continue pendant

48 heures en milieu hospitalier adapté.

Compte tenu de la longue demi-vie de l’amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l’amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Epclusa.

Tous les patients traités par Epclusa et recevant de l’amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s’ils ressentent ces symptômes.

Patients en échec d’un traitement précédent contenant un inhibiteur de la NS5A

Il n’existe pas de données cliniques soutenant l’efficacité du sofosbuvir/velpatasvir pour le traitement des patients en échec d’un traitement contenant un autre inhibiteur de la NS5A. Cependant, sur la base des variants associés à une résistance à la NS5A (VAR) généralement observés chez les patients en échec d’un traitement contenant un autre inhibiteur de la NS5A, la pharmacologie in vitro de velpatasvir, et les résultats du traitement par sofosbuvir/velpatasvir chez les patients naïfs d’inhibiteurs de la NS5A avec des VAR NS5A présents à l’inclusion dans les études ASTRAL, le traitement par Epclusa + RBV pendant 24 semaines peut être envisagé chez les patients en échec d’un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A et qui sont considérés comme à haut risque de progression clinique de la maladie et n’ayant pas d’autres options de traitement.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement de la dose d’Epclusa n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d’emploi d’Epclusa n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) ou présentant une IRT nécessitant une hémodialyse. En cas d’utilisation d’Epclusa en association avec la ribavirine, veuillez consulter également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir rubrique 5.2).

Utilisation avec des inducteurs modérés de la P-gp ou des CYP

Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp ou des inducteurs modérés des CYP (comme l’oxcarbazépine, le modafinil ou l’éfavirenz) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique d’Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Utilisation avec certains traitements anti-VIH

Il a été montré qu’Epclusa augmente l’exposition au ténofovir, en particulier lorsqu’il est utilisé en association avec un traitement anti-VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d’emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d’un traitement par Epclusa en présence d’un booster pharmacocinétique n’a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration d’Epclusa avec le comprimé à dose fixe contenant l’association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisés en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante Epclusa avec l’association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l’association emtricitabine/ fumarate de ténofovir disoproxil ou de l’association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.

Co-infection VHC/VHB (virus de l’hépatite B)

Des cas de réactivation du virus de l’hépatite B (VHB), dont certains avec issue fatale, ont été signalés pendant ou après le traitement par des agents antiviraux à action directe. Le dépistage du VHB doit être effectué chez tous les patients avant le début du traitement. Les patients co-infectés par le VHB/VHC sont à risque de réactivation du VHB et doivent donc être surveillés et pris en charge conformément aux recommandations cliniques en vigueur.

Cirrhose avec un score de CPT C

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Epclusa n’ont pas été évaluées chez les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT C (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Patients ayant eu une transplantation hépatique

La sécurité d’emploi et l’efficacité d’Epclusa dans le traitement de l’infection par le VHC chez les patients ayant eu une transplantation hépatique n’ont pas été évaluées. Le traitement par Epclusa conformément à la posologie recommandée (voir rubrique 4.2) doit s’appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Epclusa contenant du sofosbuvir et du velpatasvir, toutes les interactions qui ont été observées avec ces substances actives utilisées individuellement peuvent se produire avec Epclusa.

Effet potentiel d’Epclusa sur d’autres médicaments

Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments P-gp, de la protéine de résistance au cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), du polypeptide de transport d’anions organiques (OATP) 1B1 et OATP1B3. La co-administration d’Epclusa avec des médicaments qui sont

des substrats de ces transporteurs peut augmenter l’exposition à ces médicaments. Voir le Tableau 3 pour des exemples d’interactions avec des substrats sensibles de la P-gp (digoxine), la BCRP (rosuvastatine) et l’OATP (pravastatine).

Effet potentiel d’autres médicaments sur Epclusa

Le sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats du transporteur de médicaments P-gp et de la BCRP. Le velpatasvir est également un substrat du transporteur de médicaments OATP1B. In vitro, un métabolisme lent du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 a été observé. Les médicaments qui sont des inducteurs puissants de la P-gp ou du CYP2B6, du CYP2C8 ou du CYP3A4 (comme la rifampicine, la rifabutine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir. L’utilisation de ce type de médicaments avec Epclusa est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Les médicaments qui sont des inducteurs modérés de la P-gp ou des CYP (comme l’oxcarbazépine, le modafinil ou l’éfavirenz) peuvent diminuer la concentration plasmatique du sofosbuvir ou du velpatasvir, ce qui réduit l’effet thérapeutique d’Epclusa. La co-administration de ce type de médicaments avec Epclusa n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). La co-administration avec des médicaments qui inhibent la P-gp ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du sofosbuvir ou du velpatasvir. Les médicaments qui inhibent l’OATP, le CYP2B6, le CYP2C8 ou le CYP3A4 peuvent augmenter la concentration plasmatique du velpatasvir. Aucun effet cliniquement significatif avec Epclusa n’est attendu avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP ou les inhibiteurs du CYP450 ; Epclusa peut être co- administré avec les inhibiteurs de la P-gp, de la BCRP, de l’OATP et les inhibiteurs des CYP.

Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K

Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Epclusa, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).

Interactions entre Epclusa et d’autres médicaments

Le Tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l’intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était dans les limites « ↔ », en dépassement supérieur « ↑ », ou en dépassement inférieur « ↓ » des limites d’interaction prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec l’association sofosbuvir/velpatasvir soit avec le velpatasvir et le sofosbuvir pris individuellement, ou sont des prévisions d’interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec l’association sofosbuvir/velpatasvir. Ce tableau n’est pas exhaustif.

Tableau 3 : Interactions entre Epclusa et d’autres médicaments

Médicament par

Effets sur la concentration des

 

 

classes thérapeutiques/

médicaments.

 

 

 

 

Mécanisme

Rapport moyen (intervalle de confiance à

 

d’interaction possible

90 %)a, b

 

 

 

Recommandation concernant la

 

Substance

 

 

 

 

active

Cmax

ASC

Cmin

co-administration avec Epclusa

RÉDUCTEURS D’ACIDITÉ

 

 

 

 

 

 

 

 

 

La solubilité du velpatasvir diminue à

 

 

 

 

 

mesure que le pH augmente. Les

 

 

 

 

 

médicaments qui augmentent le pH

 

 

 

 

 

gastrique devraient diminuer la

 

 

 

 

 

concentration du velpatasvir.

Antiacides

 

 

 

 

 

P. ex. hydroxyde

Interaction non étudiée.

 

 

Il est conseillé de respecter un

d’aluminium ou de

Prévisible.

 

 

 

intervalle de 4 heures entre la prise

magnésium ; carbonate

↔ Sofosbuvir

 

 

 

d’un antiacide et celle d’Epclusa.

de calcium

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

(Augmentation du pH

 

 

 

 

 

gastrique)

 

 

 

 

 

Médicament par

Effets sur la concentration des

 

 

classes thérapeutiques/

médicaments.

 

 

 

 

Mécanisme

Rapport moyen (intervalle de confiance à

 

d’interaction possible

90 %)a, b

 

 

 

Recommandation concernant la

 

Substance

 

 

 

 

active

Cmax

ASC

Cmin

co-administration avec Epclusa

Antagonistes des récepteurs H2

 

 

 

 

Famotidine

Sofosbuvir

 

Les antagonistes des récepteurs H2

(40 mg dose unique)/

 

 

 

 

peuvent être administrés en même

sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

temps que ou à distance d’Epclusa, à

(400/100 mg dose

 

 

 

 

une dose ne dépassant pas

unique)c

 

 

 

 

l’équivalent de 40 mg de famotidine

 

 

 

 

 

deux fois par jour.

Famotidine administrée

Velpatasvir

 

 

 

 

0,80

0,81

 

 

en même temps

 

 

 

 

(0,70,

(0,71,

 

 

qu’Epclusad

 

 

 

 

0,91)

0,91)

 

 

 

 

 

 

Cimétidinee

 

 

 

 

 

Nizatidinee

 

 

 

 

 

Ranitidinee

 

 

 

 

 

(Augmentation du pH

 

 

 

 

 

gastrique)

 

 

 

 

 

Famotidine

Sofosbuvir

 

 

(40 mg dose unique)/

 

0,77

0,80

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

(0,68,

(0,73,

 

 

(400/100 mg dose

 

0,87)

0,88)

 

 

unique)c

 

 

 

 

 

Famotidine administrée

Velpatasvir

 

 

 

 

 

 

 

12 heures avant

 

 

 

 

 

Epclusad

 

 

 

 

 

(Augmentation du pH

 

 

 

 

 

gastrique)

 

 

 

 

 

Inhibiteurs de la pompe à protons

 

 

 

 

Oméprazole

Sofosbuvir

 

La co-administration avec des

(20 mg une fois par

 

0,66

0,71

 

inhibiteurs de la pompe à protons

jour)/sofosbuvir/

 

(0,55,

(0,60,

 

n’est pas recommandée. Si la co-

velpatasvir (400/100 mg

 

0,78)

0,83)

 

administration est considérée comme

dose unique à jeun)c

 

 

 

 

étant nécessaire, Epclusa doit être

 

 

 

 

 

administré avec de la nourriture et

Oméprazole administré

Velpatasvir

 

pris 4 heures avant l’inhibiteur de la

en même temps

 

0,63

0,64

 

pompe à protons à des doses

qu’Epclusad

 

(0,50,

(0,52,

 

maximales comparables à 20 mg

Lansoprazolee

 

0,78)

0,79)

 

d’oméprazole.

 

 

 

 

 

Rabéprazolee

 

 

 

 

 

Pantoprazolee

 

 

 

 

 

Ésoméprazolee

 

 

 

 

 

(Augmentation du pH

 

 

 

 

 

gastrique)

 

 

 

 

 

Médicament par

 

Effets sur la concentration des

 

 

classes thérapeutiques/

 

médicaments.

 

 

 

 

 

Mécanisme

 

Rapport moyen (intervalle de confiance à

 

d’interaction possible

 

90 %)a, b

 

 

 

 

Recommandation concernant la

 

 

Substance

 

 

 

 

 

 

active

Cmax

ASC

 

Cmin

co-administration avec Epclusa

Oméprazole

 

Sofosbuvir

 

 

 

(20 mg une fois par

 

 

0,79

 

 

 

 

jour)/sofosbuvir/

 

 

(0,68,

 

 

 

 

velpatasvir (400/100 mg

 

 

0,92)

 

 

 

 

dose unique après le

 

 

 

 

 

 

 

repas)c

 

 

 

 

 

 

 

Oméprazole administré

 

Velpatasvir

 

 

 

 

 

0,67

0,74

 

 

 

4 heures après Epclusad

 

 

(0,58,

(0,63,

 

 

 

(Augmentation du pH

 

 

0,78)

0,86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastrique)

 

 

 

 

 

 

 

ANTIARYTHMIQUES

 

 

 

 

 

 

Amiodarone

 

Interaction non étudiée.

 

 

 

N’utiliser que si aucun traitement

 

 

Effet sur les concentrations d’amiodarone, de

alternatif n’est disponible. Une

 

 

velpatasvir et de sofosbuvir inconnu.

 

surveillance étroite est recommandée

 

 

 

 

 

 

 

en cas de co-administration de ce

 

 

 

 

 

 

 

médicament avec Epclusa (voir

 

 

 

 

 

 

 

rubriques 4.4 et 4.8).

Digoxine

 

Interaction étudiée uniquement avec le

 

La co-administration d’Epclusa avec

 

 

velpatasvir.

 

 

 

 

la digoxine peut augmenter la

 

 

Prévisible :

 

 

 

 

concentration de digoxine. La

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

prudence s’impose et il est

Digoxine (0,25 mg dose

 

Effet sur l’exposition au velpatasvir non

 

recommandé de surveiller la

unique)f/

 

étudié

 

 

 

 

concentration thérapeutique de la

velpatasvir (100 mg

 

Prévisible :

 

 

 

 

digoxine en cas de co-administration

dose unique)

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

avec Epclusa.

 

 

 

 

 

 

 

 

(Inhibition de la P-gp)

 

Observé :

 

 

 

 

 

 

Digoxine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1,9

1,3

 

 

 

 

 

 

(1,7,

(1,1,

 

 

 

 

 

 

2,1)

1,6)

 

 

 

ANTICOAGULANTS

 

 

 

 

 

 

Dabigatran étexilate

 

Interaction non étudiée.

 

 

 

Une surveillance clinique recherchant

 

 

Prévisible :

 

 

 

 

des signes d’hémorragie et d’anémie

 

 

↑ Dabigatran

 

 

 

 

est recommandée lorsque le

 

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

dabigatran étexilate est co-administré

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

avec Epclusa. Un test de coagulation

(Inhibition de la P-gp)

 

 

 

 

 

 

aidera à identifier les patients

 

 

 

 

 

 

 

présentant un risque hémorragique

 

 

 

 

 

 

 

accru dû à une exposition accrue au

 

 

 

 

 

 

 

dabigatran.

Antagonistes de la

 

Interactions non étudiées.

 

 

 

Il est recommandé de surveiller

vitamine K

 

 

 

 

 

 

étroitement les valeurs du RIN avec

 

 

 

 

 

 

 

tous les antagonistes de la vitamine

 

 

 

 

 

 

 

K. Ceci est dû aux changements de la

 

 

 

 

 

 

 

fonction hépatique pendant le

 

 

 

 

 

 

 

traitement avec Epclusa.

ANTICONVULSIVANTS

 

 

 

 

 

 

Carbamazépine

 

Interaction non étudiée.

 

 

 

Epclusa est contre-indiqué avec la

Phénytoïne

 

Prévisible :

 

 

 

 

carbamézepine, la phénytoïne et le

Phénobarbital

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

phénobarbital, qui sont de puissants

 

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

inducteurs de la P-gp et des CYP

(Induction de la P-gp et

 

 

 

 

 

 

(voir rubrique 4.3).

des CYP)

 

 

 

 

 

 

 

Médicament par

Effets sur la concentration des

 

 

classes thérapeutiques/

médicaments.

 

 

 

 

Mécanisme

Rapport moyen (intervalle de confiance à

 

d’interaction possible

90 %)a, b

 

 

 

Recommandation concernant la

 

Substance

 

 

 

 

 

active

 

Cmax

ASC

Cmin

co-administration avec Epclusa

Oxcarbazépine

Interaction non étudiée.

 

 

La co-administration d’Epclusa avec

 

Prévisible :

 

 

 

l’oxcarbazépine devrait diminuer la

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

concentration du sofosbuvir et du

(Induction de la P-gp et

↓ Velpatasvir

 

 

 

velpatasvir, réduisant ainsi l’effet

des CYP)

 

 

 

 

 

thérapeutique d’Epclusa. La

 

 

 

 

 

 

co-administration n’est pas

 

 

 

 

 

 

recommandée. (voir rubrique 4.4).

ANTIFONGIQUES

 

 

 

 

 

 

Kétoconazole

Interaction étudiée uniquement avec le

 

Aucun ajustement de la dose

 

velpatasvir.

 

 

 

d’Epclusa ni du kétoconazole n’est

 

Prévisible :

 

 

 

nécessaire.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

Kétoconazole (200 mg

Effet sur l’exposition au kétoconazole non

 

deux fois par jour)/

étudié.

 

 

 

 

velpatasvir (100 mg

Prévisible :

 

 

 

 

dose unique)d

↔ Kétoconazole

 

 

 

 

Observé :

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

(Inhibition de la P-gp et

 

 

1,3

1,7

 

 

 

 

(1,0,

(1,4,

 

 

des CYP)

 

 

1,6)

2,2)

 

 

Itraconazolee

 

 

 

 

 

 

Voriconazolee

 

 

 

 

 

 

Posaconazolee

 

 

 

 

 

 

Isavuconazolee

 

 

 

 

 

 

ANTI-MYCOBACTÉRIENS

 

 

 

 

Rifampicine (600 mg

Effet sur l’exposition à la rifampicine non

Epclusa est contre-indiqué avec la

une fois par jour)/

étudié.

 

 

 

rifampicine, qui est un puissant

sofosbuvir (400 mg

Prévisible :

 

 

 

inducteur de la P-gp et des CYP (voir

dose unique)d

 

 

 

rubrique 4.3).

 

↔ Rifampicine

 

 

 

 

(Induction de la P-gp et

Observé :

 

 

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

des CYP)

 

 

0,23

0,28

 

 

 

 

 

(0,19,

(0,24,

 

 

 

 

 

0,29)

0,32)

 

 

Rifampicine (600 mg

Effet sur l’exposition à la rifampicine non

 

une fois par jour)/

étudié.

 

 

 

 

velpatasvir (100 mg

Prévisible :

 

 

 

 

dose unique)

 

 

 

 

 

↔ Rifampicine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Induction de la P-gp et

Observé :

 

 

 

Velpatasvir

 

0,29

0,18

 

 

des CYP)

 

 

 

 

 

(0,23,

(0,15,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,37)

0,22)

 

 

Médicament par

Effets sur la concentration des

 

 

classes thérapeutiques/

médicaments.

 

 

 

 

Mécanisme

Rapport moyen (intervalle de confiance à

 

d’interaction possible

90 %)a, b

 

 

 

Recommandation concernant la

 

Substance

 

 

 

 

active

Cmax

ASC

Cmin

co-administration avec Epclusa

Rifabutine

Interaction non étudiée.

 

 

Epclusa est contre-indiqué avec la

Rifapentine

Prévisible :

 

 

 

rifabutine, qui est un puissant

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

inducteur de la P-gp et des CYP (voir

 

↓ Velpatasvir

 

 

 

rubrique 4.3).

(Induction de la P-gp et

 

 

 

 

La co-administration d’Epclusa avec

des CYP)

 

 

 

 

la rifapentine devrait diminuer la

 

 

 

 

 

concentration du sofosbuvir et du

 

 

 

 

 

velpatasvir, réduisant ainsi l’effet

 

 

 

 

 

thérapeutique d’Epclusa. La

 

 

 

 

 

co-administration n’est pas

 

 

 

 

 

recommandée (voir rubrique 4.4).

AGENTS ANTI- VIH : INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE INVERSE

Fumarate de ténofovir

Il a été démontré qu’Epclusa augmente l’exposition au ténofovir (inhibition de la P-

disoproxil

gp). L’augmentation de l’exposition au ténofovir (ASC et Cmax) a été d’environ 40 à

 

80 % en cas de co-administration d’Epclusa avec l’association de fumarate de

 

ténofovir disoproxil/emtricitabine comme composants de divers traitements anti-VIH.

 

Chez les patients recevant de façon concomitante du fumarate de ténofovir disoproxil

 

et Epclusa, les effets indésirables associés au fumarate de ténofovir disoproxil doivent

 

être surveillés. Consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit du médicament

 

contenant du fumarate de ténofovir disoproxil pour les recommandations concernant la

 

surveillance de la fonction rénale (voir rubrique 4.4).

 

 

 

 

 

 

Éfavirenz/emtricitabine/

Éfavirenz

La co-administration d’Epclusa avec

fumarate de ténofovir

Sofosbuvir

 

l’éfavirenz/l’emtricitabine/le

disoproxil

 

1,2

 

 

fumarate de ténofovir disoproxil

(600/200/300 mg une

 

(1,1,

 

 

devrait diminuer la concentration du

fois par jour)/

 

1,7)

 

 

velpatasvir. La co-administration

sofosbuvir/velpatasvir

Velpatasvir

d’Epclusa avec des associations

(400/100 mg une fois

 

0,53

0,47

0,43

contenant de l’éfavirenz n’est pas

par jour)c, d

 

(0,43,

(0,39,

(0,36

recommandée (voir rubrique 4.4).

 

 

0,64)

0,57)

,0,52

 

 

 

 

 

)

 

Emtricitabine/

Rilpivirine

Aucun ajustement de la dose

rilpivirine/fumarate de

Sofosbuvir

 

d’Epclusa ni de l’emtricitabine/

ténofovir disoproxil

Velpatasvir

rilpivirine/fumarate de ténofovir

(200/25/300 mg une

 

 

 

 

disoproxil n’est nécessaire.

fois par jour)/

 

 

 

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

 

 

 

 

 

(400/100 mg une fois

 

 

 

 

 

par jour)c, d

 

 

 

 

 

Médicament par

Effets sur la concentration des

 

 

classes thérapeutiques/

médicaments.

 

 

 

 

 

Mécanisme

Rapport moyen (intervalle de confiance à

 

d’interaction possible

90 %)a, b

 

 

 

 

Recommandation concernant la

 

Substance

 

 

 

 

 

active

Cmax

ASC

 

Cmin

co-administration avec Epclusa

AGENTS ANTI-VIH : INHIBITEURS DE PROTEASE DU VIH

 

 

Atazanavir boosté par

Atazanavir

 

Aucun ajustement de la dose

le ritonavir (300/

 

 

 

 

1,4

d’Epclusa, d’atazanavir (boosté par le

100 mg une fois par

 

 

 

 

(1,2,

ritonavir) ou d’emtricitabine/fumarate

jour) + emtricitabine/

 

 

 

 

1,6)

de ténofovir disoproxil n’est

fumarate de ténofovir

Ritonavir

 

 

nécessaire.

disoproxil (200/300 mg

 

 

 

 

1,3

 

une fois par

 

 

 

 

(1,5,

 

jour)/sofosbuvir/

 

 

 

 

1,4)

 

velpatasvir (400/100 mg

Sofosbuvir

 

 

 

une fois par jour)c, d

 

 

 

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

1,6

2,4

 

4,0

 

 

 

(1,4,

(2,2,

 

(3,6,

 

 

 

1,7)

2,6)

 

4,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

Darunavir boosté par

Darunavir

 

Aucun ajustement de la dose

le ritonavir (800 mg/

Ritonavir

 

d’Epclusa, du darunavir (boosté par

100 mg une fois par

Sofosbuvir

 

 

le ritonavir) ou

jour) + emtricitabine/

 

0,62

0,72

 

 

d’emtricitabine/fumarate de ténofovir

fumarate de ténofovir

 

(0,54,

(0,66,

 

 

disoproxil n’est nécessaire.

disoproxil (200/300 mg

 

0,71)

0,80)

 

 

 

une fois par

Velpatasvir

 

 

jour)/sofosbuvir/

 

0,76

 

 

 

 

velpatasvir (400/100 mg

 

(0,65,

 

 

 

 

une fois par jour)c, d

 

0,89)

 

 

 

 

Lopinavir boosté par le

Lopinavir

 

Aucun ajustement de la dose

ritonavir

Ritonavir

 

d’Epclusa, du lopinavir (boosté par le

(4x200 mg/50 mg une

Sofosbuvir

 

 

ritonavir) ou d’emtricitabine/fumarate

fois par jour)

 

0,59

0,7

 

 

de ténofovir disoproxil n’est

+ emtricitabine/

 

(0,49,

(0,6,

 

 

nécessaire.

fumarate de ténofovir

 

0,71)

0,8)

 

 

 

disoproxil (200/300 mg

Velpatasvir

 

 

une fois par

 

0,70

 

 

1,6

 

jour)/sofosbuvir/

 

(0,59,

 

 

(1,4,

 

velpatasvir (400/100 mg

 

0,83)

 

 

1,9)

 

une fois par jour)c, d

 

 

 

 

 

 

AGENTS ANTI- VIH :

INHIBITEURS

DE L’INTÉGRASE

 

 

Raltégravir (400 mg

Raltégravir

 

Aucun ajustement de la dose

deux fois par jour)g

 

 

 

 

0,79

d’Epclusa, du raltégravir ou

+ emtricitabine/

 

 

 

 

(0,42,

d’emtricitabine/fumarate de ténofovir

fumarate de ténofovir

 

 

 

 

1,5)

disoproxil n’est nécessaire.

disoproxil (200/300 mg

Sofosbuvir

 

 

 

une fois par

Velpatasvir

 

 

jour)/sofosbuvir/

 

 

 

 

 

 

velpatasvir (400/100 mg

 

 

 

 

 

 

une fois par jour)c, d

 

 

 

 

 

 

Médicament par

Effets sur la concentration des

 

 

classes thérapeutiques/

médicaments.

 

 

 

 

 

Mécanisme

Rapport moyen (intervalle de confiance à

 

d’interaction possible

90 %)a, b

 

 

 

 

Recommandation concernant la

 

Substance

 

 

 

 

 

active

Cmax

ASC

 

Cmin

co-administration avec Epclusa

Elvitégravir/

Elvitégravir

 

Aucun ajustement de la dose

cobicistat/

Cobicistat

 

d’Epclusa ni d’elvitégravir/

emtricitabine/fumarate

 

 

 

 

2,0

cobicistat/emtricitabine/fumarate de

de ténofovir

 

 

 

 

(1,7,

ténofovir alafénamide n’est

alafénamide

 

 

 

 

2,5)

nécessaire.

(150/150/200 mg/10 mg

Ténofovir

 

 

 

une fois par jour)/

alafénamide

 

 

 

 

 

sofosbuvir/velpatasvir

Sofosbuvir

 

 

 

(400/100 mg une fois

 

 

1,4

 

 

 

par jour)c, d

 

 

(1,2,

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

1,3

1,5

 

1,6

 

 

 

(1,2,

(1,4,

 

(1,4,

 

 

 

1,5)

1,7)

 

1,8)

 

Elvitégravir/

Elvitégravir

 

Aucun ajustement de la dose

cobicistat/

Cobicistat

 

d’Epclusa ni d’elvitégravir/cobicistat/

emtricitabine/fumarate

 

 

1,2

 

1,7

emtricitabine/fumarate de ténofovir

de ténofovir disoproxil

 

 

(1,2,

 

(1,5,

disoproxil n’est nécessaire.

(150/150/200 mg/300 m

 

 

1,3)

 

1,9)

 

g une fois par jour)/

Sofosbuvir

 

 

 

sofosbuvirvelpatasvir

Velpatasvir

 

 

(400/100 mg une fois

 

 

 

 

1,4

 

par jour)c, d

 

 

 

 

(1,2,

 

 

 

 

 

 

1,5)

 

Dolutégravir (50 mg

Dolutégravir

 

Aucun ajustement de la dose

une fois par

 

 

 

 

 

d’Epclusa ni du dolutégravir n’est

Sofosbuvir

 

 

jour)/sofosbuvir/

 

 

nécessaire.

 

 

 

 

 

velpatasvir (400/100 mg

Velpatasvir

 

 

une fois par jour)

 

 

 

 

 

 

PRODUITS DE PHYTOTHÉRAPIE

 

 

 

 

 

Millepertuis

Interaction non étudiée.

 

 

 

Epclusa est contre-indiqué avec le

 

Prévisible :

 

 

 

 

millepertuis, qui est un puissant

 

↓ Sofosbuvir

 

 

 

 

inducteur de la P-gp et des CYP (voir

(Induction de la P-gp et

↓ Velpatasvir

 

 

 

 

rubrique 4.3).

 

 

 

 

 

 

des CYP)

 

 

 

 

 

 

INHIBITEURS DE LA HMG-CoA RÉDUCTASE

 

 

 

 

Rosuvastatine

Interaction étudiée uniquement avec le

 

La co-administration d’Epclusa avec

 

velpatasvir

 

 

 

 

la rosuvastatine augmente la

 

Prévisible :

 

 

 

 

concentration de la rosuvastatine, ce

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

qui est associé à un risque accru de

Rosuvastatine (10 mg

Observé :

 

 

 

 

myopathie, notamment de

dose unique)/

Rosuvastatine

 

 

rhabdomyolyse. La rosuvastatine, à

velpatasvir (100 mg une

 

2,6 (2,3,

2,7 (2,5,

 

 

une dose ne dépassant pas

fois par jour)d

 

2,9)

2,9)

 

 

l’équivalent de 10 mg, peut être

 

Effet sur l’exposition au velpatasvir non

 

administrée avec Epclusa.

 

étudié.

 

 

 

 

 

(Inhibition de

Prévisible :

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

l’OATP1B et du BCRP)

 

 

 

 

 

 

Pravastatine

Interaction étudiée uniquement avec le

 

Aucun ajustement de la dose

 

velpatasvir.

 

 

 

 

d’Epclusa ni de la pravastatine n’est

 

Prévisible :

 

 

 

 

nécessaire.

 

↔ Sofosbuvir

 

 

 

 

 

Médicament par

Effets sur la concentration des

 

 

classes thérapeutiques/

médicaments.

 

 

 

 

 

Mécanisme

Rapport moyen (intervalle de confiance à

 

d’interaction possible

90 %)a, b

 

 

 

 

Recommandation concernant la

 

Substance

 

 

 

 

 

active

Cmax

ASC

 

Cmin

co-administration avec Epclusa

Pravastatine (40 mg

Observé :

 

 

 

 

 

dose unique)/

Pravastatine

 

 

 

velpatasvir (100 mg une

 

1,3 (1,1,

1,4 (1,2,

 

 

 

fois par jour)d

 

1,5)

1,5)

 

 

 

 

Effet sur l’exposition au velpatasvir non

 

 

(Inhibition de

étudié.

 

 

 

 

 

Prévisible :

 

 

 

 

 

l’OATP1B)

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

Autres statines

Prévisible :

 

 

 

 

Des interactions ne peuvent être

 

↑ Statines

 

 

 

 

exclues avec d’autres inhibiteurs de

 

 

 

 

 

 

la HMG-CoA réductase. En cas de

 

 

 

 

 

 

co-administration avec Epclusa, les

 

 

 

 

 

 

effets indésirables des statines

 

 

 

 

 

 

doivent être étroitement surveillés et

 

 

 

 

 

 

une réduction de la dose des statines

 

 

 

 

 

 

doit être envisagée si nécessaire.

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES

 

 

 

 

 

Méthadone

R-méthadone

 

Aucun ajustement de la dose

(Traitement d’entretien

 

 

 

 

 

d’Epclusa ni de la méthadone n’est

par méthadone [30 à

S-méthadone

 

nécessaire.

130 mg/jour])/

 

 

 

 

 

 

sofosbuvir (400 mg une

Sofosbuvir

 

 

 

fois par jour)d

 

 

1,3

 

 

 

 

 

 

(1,0,

 

 

 

 

 

 

1,7)

 

 

 

Méthadone

Interaction étudiée uniquement avec le

 

 

 

sofosbuvir.

 

 

 

 

 

 

Prévisible :

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

IMMUNOSUPPRESSEURS

 

 

 

 

 

Ciclosporine

Ciclosporine

 

 

Aucun ajustement de la dose

(600 mg dose unique)/

 

 

 

 

 

d’Epclusa ni de la ciclosporine n’est

sofosbuvir (400 mg

Sofosbuvir

 

 

nécessaire.

dose unique)f

 

2,5

4,5

 

 

 

 

 

(1,9,

(3,3,

 

 

 

 

 

3,5)

6,3)

 

 

 

Ciclosporine

Ciclosporine

 

 

 

(600 mg dose unique)f/

 

 

0,88

 

 

 

velpatasvir (100 mg

 

 

(0,78,

 

 

 

dose unique)d

 

 

1,0)

 

 

 

 

Velpatasvir

 

 

 

 

 

1,6

2,0

 

 

 

 

 

(1,2, 2,0)

(1,5, 2,7)

 

 

 

Tacrolimus

 

 

 

Aucun ajustement de la dose

(5 mg dose unique)f/

Tacrolimus

0,73

1,1

 

 

d’Epclusa ni du tacrolimus n’est

sofosbuvir (400 mg

 

(0,59,

(0,84,

 

 

nécessaire.

dose unique)d

 

0,90)

1,4)

 

 

 

 

Sofosbuvir

 

 

 

 

 

0,97

1,1

 

 

 

 

 

(0,65,

(0,81,

 

 

 

 

 

1,4)

1,6)

 

 

 

Tacrolimus

Effet sur l’exposition au velpatasvir non

 

 

 

étudié.

 

 

 

 

 

 

Prévisible :

 

 

 

 

 

 

↔ Velpatasvir

 

 

 

 

 

Médicament par

Effets sur la concentration des

 

classes thérapeutiques/

médicaments.

 

 

 

Mécanisme

Rapport moyen (intervalle de confiance à

d’interaction possible

90 %)a, b

 

 

 

 

Substance

 

 

 

 

active

Cmax

ASC

Cmin

Recommandation concernant la co-administration avec Epclusa

CONTRACEPTIFS ORAUX

Norgestimate/

Norelgestro-

Aucun ajustement de la dose des

éthinylestradiol

mine

 

 

 

contraceptifs oraux n’est nécessaire.

(norgestimate

 

 

 

 

 

0,180 mg/0,215 mg/

 

 

 

 

 

0,25 mg/

 

 

 

 

 

éthinylestradiol

 

 

 

 

 

0,025 mg)/sofosbuvir

Norgestrel

 

(400 mg une fois par

 

 

1,2

1,2

 

jour)d

 

 

(0,98,

(1,0,

 

 

 

 

1,5)

1,5)

 

 

Éthinylestra-

 

 

diol

 

 

 

 

Norgestimate/

Norelgestro-

 

éthinylestradiol

mine

 

 

 

 

(norgestimate

Norgestrel

 

0,180 mg/0,215 mg/

 

 

 

 

 

0,25 mg/éthinylestradiol

Éthinylestra-

 

0,025 mg)/velpatasvir

diol

1,4

 

0,83

 

(100 mg une fois par

 

(1,2,

 

(0,65,

 

jour)d

 

1,7)

 

1,1)

 

a.Rapport moyen (IC à 90 %) des paramètres pharmacocinétiques des médicaments co-administrés avec un seul médicament étudié ou en association avec les deux médicaments étudiés. Absence d’effet = 1,00.

b.Toutes les études d’interaction ont été conduites chez des volontaires sains.

c.Administré sous la forme d’Epclusa.

d.Absence d’interaction pharmacocinétique dans les limites de 70-143 %.

e.Il s’agit de médicaments appartenant à une classe avec laquelle des interactions sont anticipées.

f.Limites de bioéquivalence/d’équivalence de 80-125 %.

g.Absence d’interaction pharmacocinétique dans les limites de 50-200 %.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 issues de grossesses) sur l’utilisation du sofosbuvir, velpatasvir ou Epclusa chez la femme enceinte.

Sofosbuvir

Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Il n’a pas été possible d’évaluer complètement les marges d’exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l’exposition chez l’homme à la dose clinique recommandée (voir rubrique 5.3).

Velpatasvir

Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence un lien possible avec une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, l’utilisation d’Epclusa n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le sofosbuvir, ses métabolites ou le velpatasvir sont excrétés dans le lait maternel.

Les données pharmacocinétiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de velpatasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait.

Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Epclusa ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données quant à l’effet d’Epclusa sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères du sofosbuvir ou du velpatasvir sur la fertilité.

Si la ribavirine est co-administrée avec Epclusa, consulter le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine pour des recommandations détaillées concernant la grossesse, la contraception et l’allaitement.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Epclusa n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

L’évaluation de la sécurité d’emploi d’Epclusa est basée sur l’ensemble des données cliniques issues des essais de phase 3 chez des patients atteints d’une infection par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 (avec ou sans cirrhose compensée), comprenant 1 035 patients qui ont reçu Epclusa pendant

12 semaines.

La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d’événements indésirables était de 0,2 % et la proportion de patients qui ont présenté des événements indésirables sévères était de 3,2 % pour les patients traités par Epclusa pendant 12 semaines. Dans les études cliniques, les événements indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par Epclusa pendant 12 semaines (incidence ≥ 10 %) ont été les maux de tête, la fatigue et la nausée. Ces événements indésirables ainsi que d’autres événements ont été rapportés avec une fréquence similaire chez les patients traités par placebo par rapport aux patients traités par Epclusa.

Patients avec une cirrhose décompensée

Le profil de sécurité d’emploi d’Epclusa a été évalué au cours d’un essai ouvert dans lequel les patients ayant une cirrhose avec un score de CPT B ont reçu Epclusa pendant 12 semaines (n = 90), Epclusa + RBV pendant 12 semaines (n = 87) ou Epclusa pendant 24 semaines (n = 90). Les événements indésirables observés étaient en cohérence avec les séquelles cliniques attendues d’une maladie hépatique décompensée ou avec le profil de toxicité connu de la ribavirine pour les patients traités par Epclusa en association avec de la ribavirine.

Parmi les 87 patients qui ont été traités avec Epclusa + RBV pendant 12 semaines, des diminutions du taux d’hémoglobine à moins de 10 g/dL et 8,5 g/dL pendant le traitement sont survenues chez 23 % et 7 % des patients, respectivement. La ribavirine a été arrêtée chez 15 % des patients traités avec Epclusa + RBV pendant 12 semaines en raison d’événements indésirables.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Arythmies cardiaques

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec le sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe, lors de la co-administration avec l’amiodarone, avec ou sans autres médicaments bradycardisants (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Les plus fortes doses documentées de sofosbuvir et de velpatasvir étaient, respectivement, une dose unique de 1 200 mg et une dose unique de 500 mg. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n’a été observé à ces doses et les événements indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses/expositions supérieures ne sont pas connus.

Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage d’Epclusa. Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d’un surdosage d’Epclusa consiste en des mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l’état clinique du patient. L’hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c’est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d’extraction de 53 %. Il est peu probable que l’hémodialyse permette d’éliminer de manière significative le velpatasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à action directe, code ATC : J05AX69

Mécanisme d’action

Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l’ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l’uridine triphosphate (GS-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être intégré dans l’ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n’est ni un inhibiteur des ADN polymérases et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l’ARN polymérase mitochondriale.

Le velpatasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l’ARN et l’assemblage des virions du VHC. Les études in vitro de sélection de résistance et de résistance croisée indiquent que le mode d’action du velpatasvir consiste à cibler

la NS5A.

Activité antivirale

Les valeurs de concentration efficace 50 (CE50) du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5B et de NS5A provenant des souches de laboratoire sont présentées en détail dans le Tableau 4. Les valeurs CE50 du sofosbuvir et du velpatasvir contre les isolats cliniques sont présentées dans le Tableau 5.

Tableau 4 : Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques de laboratoire

Génotype du

CE50 du sofosbuvir,

CE50 du velpatasvir,

réplicon

nMa

nMa

1a

0,014

1b

0,016

2a

0,005-0,016c

2b

15b

0,002-0,006c

3a

0,004

4a

0,009

4d

ND

0,004

5a

15b

0,021-0,054d

6a

14b

0,006-0,009

6e

ND

0,130d

ND = non disponible

a.Valeur moyenne à partir de plusieurs expériences du même réplicon de laboratoire.

b.Des réplicons chimériques stables 1b portant des gènes NS5B du génotype 2b, 5a ou 6a ont été utilisés pour les tests.

c.Données provenant de diverses souches de réplicons de pleine longueur NS5A ou de réplicons chimériques NS5A portant des gènes NS5A pleine longueur qui contiennent des polymorphismes L31 ou M31.

d.Données provenant d’un réplicon chimérique porteur des acides aminés 9 à 184 de la protéine NS5A.

Tableau 5 : Activité du sofosbuvir et du velpatasvir contre les réplicons transitoires contenant de la NS5A ou de la NS5B provenant d’isolats cliniques

Génotype

Réplicons contenant de la NS5B

Réplicons contenant de la NS5A

du

provenant d’isolats cliniques

provenant d’isolats cliniques

réplicon

Nombre d’isolats

CE50 médiane du

Nombre d’isolats

CE50 médiane du

 

cliniques

sofosbuvir, nM

cliniques

velpatasvir, nM

 

 

(plage)

 

(plage)

1a

62 (29-128)

0,019

(0,011-0,078)

1b

102 (45-170)

0,012

(0,005-0,500)

2a

29 (14-81)

0,011

(0,006-0,364)

2b

ND

ND

0,002

(0,0003-0,007)

3a

81 (24-181)

0,005

(0,002-1,871)

4a

ND

ND

0,002

(0,001-0,004)

4d

ND

ND

0,007

(0,004-0,011)

4r

ND

ND

0,003

(0,002-0,006)

5a

ND

ND

0,005

(0,001-0,019)

6a

ND

ND

0,007

(0,0005-0,113)

6e

ND

ND

0,024

(0,005-0,433)

ND = non disponible

La présence de 40 % de sérum humain n’a pas eu d’effet sur l’activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d’un facteur 13 l’activité anti-VHC du velpatasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a.

L’évaluation du sofosbuvir en association avec le velpatasvir n’a montré aucun effet antagoniste pour réduire les niveaux d’ARN du VHC dans les cellules réplicons.

Résistance

Dans les cultures cellulaires

Des réplicons de VHC à sensibilité réduite au sofosbuvir ont été sélectionnés en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a et 6a. La diminution de la sensibilité au sofosbuvir était associée à la substitution primaire S282T dans la NS5B, dans tous les génotypes de réplicons analysés. Une mutagenèse dirigée de la substitution S282T dans les réplicons de génotypes 1

à6 a conféré une sensibilité 2 à 18 fois plus faible au sofosbuvir et réduit la capacité de réplication virale de 89 % à 99 % par rapport au type sauvage correspondant. Dans les essais biochimiques, la capacité du triphosphate actif de sofosbuvir (GS-461203) à inhiber la polymérase NS5B recombinante

àpartir des génotypes 1b, 2a, 3a et 4a exprimant la substitution S282T a été réduite par rapport à sa capacité à inhiber la polymérase de type sauvage NS5B recombinante, comme indiqué par une augmentation de 8,5 à 24 fois dans la concentration inhibitrice 50 (CI50).

La sélection in vitro des réplicons de VHC à sensibilité réduite au velpatasvir a été réalisée en cultures cellulaires pour de multiples génotypes, dont 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a et 6a. Des variants associés à la résistance NS5A ont été associés aux positions 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 et 93. Les variants associés à la résistance (VAR) sélectionnés dans 2 ou plusieurs génotypes étaient F28S, L31I/V et Y93H. La mutagenèse dirigée de VAR de NS5A connus a démontré que des substitutions conférant une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir sont M28G, A92K et Y93H/N/R/W dans le génotype 1a, A92K dans le génotype 1b, C92T et Y93H/N dans le génotype 2b, Y93H dans le génotype 3 et L31V et P32A/L/Q/R dans le génotype 6. Aucune substitution individuelle testée dans les génotypes 2a, 4a ou 5a n’a conféré une réduction > 100 fois de la sensibilité au velpatasvir. Les combinaisons de ces variants ont souvent démontré des réductions plus importantes de la sensibilité au velpatasvir que les VAR seuls.

Dans les études cliniques

Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée

Dans une analyse poolée des patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée traités par Epclusa pendant 12 semaines des trois études de phase 3, 12 patients (2 avec le génotype 1 et 10 avec le génotype 3) ont fait l’objet d’une analyse de la résistance en raison d’un échec virologique. Un autre patient avec une infection par un VHC de génotype 3 à l’inclusion a été réinfecté par le génotype 1a du VHC au moment de l’échec virologique et a été exclu de l’analyse virologique. Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4, 5 ou 6 n’a présenté d’échec virologique.

Parmi les 2 patients de génotype 1 en échec virologique, un patient présentait un virus avec un VAR de la NS5A Y93N et l’autre patient présentait un virus avec des VAR de la NS5A L31I/V et Y93H au moment de l’échec virologique. Les deux patients étaient porteurs de VAR de la NS5A à l’inclusion. Aucune VAR de l’inhibiteur nucléosidique (IN) de la NS5B n’a été observée au moment de l’échec chez les 2 patients.

Parmi les 10 patients de génotype 3 en échec virologique, la substitution Y93H a été observée chez les 10 patients en échec (6 avaient la substitution Y93H en post-traitement et 4 patients la substitution Y93H à l’inclusion et en post-traitement). Aucun VAR de l’IN de la NS5B n’a été observé au moment de l’échec chez les 10 patients.

Études chez les patients avec une cirrhose décompensée

Dans une étude de phase 3 chez des patients avec une cirrhose décompensée traités par Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 3 patients (1 avec le génotype 1 et 2 avec le génotype 3) ont fait l’objet d’une analyse de la résistance en raison d’un échec virologique. Aucun patient présentant une infection par le VHC, de génotype 2 ou 4, du groupe traité pendant 12 semaines par Epclusa + RBV n’a connu d’échec virologique.

Le patient en échec virologique avec le VHC de génotype 1 ne présentait pas de VAR de la NS5A ou de la NS5B au moment de l’échec.

Parmi les 2 patients de génotype 3 en échec virologique, un patient présentait le VAR de la NS5A Y93H au moment de l’échec. Un autre patient présentait le virus avec la substitution Y93H à l’inclusion et au moment de l’échec virologique et il a également développé de bas niveaux (< 5 %) de VAR de l’IN de la NS5B N142T et E237G au moment de l’échec. Les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance du traitement.

Dans cette étude, 2 patients traités par Epclusa pendant 12 ou 24 semaines sans ribavirine présentaient la substitution S282T de la NS5B à de faibles niveaux (< 5 %) ainsi que la substitution L159F.

Effet de la présence initiale de variants du VHC associés à la résistance sur la réponse au traitement

Études chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée

Des analyses ont été réalisées pour étudier l’association entre les VAR de la NS5A préexistants à l’inclusion et les résultats du traitement pour les patients sans cirrhose ou avec une cirrhose compensée dans trois études cliniques de phase 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3). Sur les 1 035 patients traités par sofosbuvir/velpatasvir dans les trois études cliniques de phase 3, 1 023 patients ont été

inclus dans l’analyse des VAR de la NS5A; 7 patients ont été exclus car ils n’avaient pas obtenu une réponse virologique soutenue (RVS12), ni présenté d’échec virologique et 5 patients supplémentaires ont été exclus faute de pouvoir séquencer le gène NS5A. Dans l’analyse poolée des études de phase 3, le virus de 380/1 023 (37 %) patients présentaient des VAR de la NS5A à l’inclusion. Les patients infectés par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 avaient une prévalence plus élevée de VAR de la NS5A (70 %, 63 % et 52 %, respectivement) par rapport aux patients infectés par un VHC du génotype 1 (23 %), du génotype 3 (16 %) et du génotype 5 (18 %).

Les VAR observés à l’inclusion n’ont eu aucune incidence pertinente sur les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6, comme résumé dans le Tableau 6. Les patients infectés par un VHC de génotype 3 avec le VAR de la NS5A Y93H à l’inclusion avaient un taux de RVS12 plus faible comparés aux patients sans la substitution Y93H après le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines, comme résumé dans le Tableau 7. Dans l’étude ASTRAL-3, le VAR Y93H a été détecté à l’inclusion, chez 9 % des patients traités par Epclusa.

Tableau 6 : RVS12 chez les patients avec ou sans le VAR de la NS5A à l’inclusion par génotype du VHC (études ASTRAL-1, ASTRAL-2 et ASTRAL-3)

 

 

Epclusa pendant 12 semaines

 

 

Génotype 1

Génotype 3

Génotypes 2, 4, 5 et 6

Total

Avec n’importe

 

 

 

 

quel VAR de la

97 % (73/75)

88 % (38/43)

100 % (262/262)

98 % (373/380)

NS5A à l’inclusion

 

 

 

 

Sans aucun VAR

 

 

 

 

de la NS5A à

100 % (251/251)

97 % (225/231)

100 % (161/161)

99 % (637/643)

l’inclusion

 

 

 

 

Tableau 7 : RVS12 chez les patients avec ou sans la substitution Y93H à l’inclusion, seuil de détection 1 % (ensemble de population pour l’analyse de la résistance) ASTRAL 3

 

 

Epclusa pendant 12 semaines

 

 

 

 

 

 

Tous les sujets

 

Cirrhotiques

Non cirrhotiques

 

(n = 274)

 

(n = 80)

(n = 197)

 

 

 

 

 

Global

95,3 % (263/274)

 

91,3 % (73/80)

97,9 % (190/194)

IC à 95 %

92,9 % à 98,0 %

 

82,8 % à 96,4 %

92,8 % à 98,6 %

 

 

 

 

 

RVS avec la substitution Y93H

84,0 % (21/25)

 

50,0 % (2/4)

90,5 % (19/21)

IC à 95 %

63,9 % à 95,5 %

 

6,8 % à 93,2 %

69,6 % à 98,8 %

 

 

 

 

 

RVS sans la substitution Y93H

96,4 % (242/249)

 

93,4 % (71/76)

98,8 % (171/173)

IC à 95 %

94,3 % à 98,9 %

 

85,3 % à 97,8 %

95,9 % à 99,9 %

 

 

 

 

 

Le VAR de l’IN de la NS5B S282T n’a été détecté dans la séquence de la NS5B à l’inclusion chez aucun patient des études de phase 3. La RVS12 a été obtenue chez la totalité des 77 patients qui présentaient des VAR de l’IN de la NS5B à l’inclusion, y compris les substitutions N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I, et S282G+V321I.

Études chez les patients avec une cirrhose décompensée (score de CPT B)

Des analyses ont été réalisées pour étudier l’association entre les VAR de la NS5A préexistants à l’inclusion et les résultats du traitement pour les patients avec une cirrhose décompensée dans une étude de phase 3 (ASTRAL-4). Sur les 87 patients traités par Epclusa + RBV, 85 patients ont été inclus dans l’analyse des VAR de la NS5A ; 2 patients ont été exclus car ils n’avaient pas obtenu une réponse virologique soutenue RVS12, ni présenté d’échec virologique. Parmi les patients traités par Epclusa + RBV pendant 12 semaines, 29 % (25/85) des patients présentaient un virus avec des VAR de la NS5A à l’inclusion : 29 % (19/66), 75 % (3/4), 15 % (2/13) et 50 % (1/2) pour les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4, respectivement.

La RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l’inclusion, dans le groupe Epclusa + RBV pendant 12 semaines pour cette étude est présentée dans le Tableau 8.

Tableau 8 : RVS12 chez les patients avec ou sans VAR de la NS5A à l’inclusion, par génotype du VHC (étude ASTRAL-4)

 

 

Epclusa + RBV 12 semaines

 

 

Génotype 1

Génotype 3

Génotype 2 ou 4

Total

Avec n’importe

 

 

 

 

quel VAR de la

100 % (19/19)

50 % (1/2)

100 % (4/4)

96 % (24/25)

NS5A à l’inclusion

 

 

 

 

Sans aucun VAR

 

 

 

 

de la NS5A à

98 % (46/47)

91 % (10/11)

100 % (2/2)

98 % (58/60)

l’inclusion

 

 

 

 

L’unique patient de génotype 3 qui présentait des VAR de la NS5A à l’inclusion et qui n’a pas réussi à obtenir une RVS12 présentait une substitution Y93H de la NS5A à l’inclusion ; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance au traitement.

Trois patients du groupe Epclusa + RBV 12 semaines présentaient les VAR de l’IN de la NS5B (N142T et L159F) à l’inclusion et les trois patients ont obtenu une RVS12.

Résistance croisée

Les données in vitro indiquent que la majorité des VAR de la NS5A qui confèrent une résistance au lédipasvir et au daclatasvir sont restées sensibles au velpatasvir. Le velpatasvir était totalement actif contre la substitution S282T associée à la résistance au sofosbuvir dans la NS5B, tandis que toutes les substitutions associées à la résistance au velpatasvir dans la NS5A étaient totalement sensibles au sofosbuvir. Le sofosbuvir et le velpatasvir étaient tous deux totalement actifs contre les substitutions associées à une résistance aux autres classes d’antiviraux à action directe dotés de mécanismes d’action différents, tels que les inhibiteurs non nucléosidiques de la NS5B et les inhibiteurs de protéase NS3. L’efficacité d’Epclusa n’a pas été évaluée chez les patients en échec d’un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A.

Efficacité et sécurité cliniques

L’efficacité d’Epclusa a été évaluée dans trois études de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 avec ou sans cirrhose compensée, une étude de phase 3 chez les patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 avec une cirrhose décompensée et une étude de phase 3 chez des patients infectés par un VHC de génotypes 1 à 6 et présentant une co-infection VHC/VIH-1, comme résumé dans le Tableau 9.

Tableau 9 : Études réalisées avec Epclusa chez les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6

Étude

Population

Groupes d’étude

 

 

(Nombre de patients traités)

 

Génotypes 1, 2, 4, 5 et 6

Epclusa pendant 12 semaines (624)

ASTRAL-1

NT et PT sans cirrhose ou avec une

Placebo pendant 12 semaines (116)

 

cirrhose compensée

 

 

 

Génotype 2

Epclusa pendant 12 semaines (134)

ASTRAL-2

NT et PT sans cirrhose ou avec une

SOF+RBV 12 semaines (132)

 

cirrhose compensée

 

 

 

Génotype 3

Epclusa pendant 12 semaines (277)

ASTRAL-3

NT et PT sans cirrhose ou avec une

SOF+RBV 24 semaines (275)

 

cirrhose compensée

 

 

 

Génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6

Epclusa pendant 12 semaines (90)

ASTRAL-4

NT et PT ayant une cirrhose

Epclusa + RBV pendant 12 semaines (87)

décompensée avec un score de

 

Epclusa pendant 24 semaines (90)

 

CPT B

 

 

 

Génotypes 1, 2, 3, 4, 5 et 6

 

ASTRAL-5

NT et PT sans cirrhose ou avec une

Epclusa pendant 12 semaines (106)

cirrhose compensée, présentant une

 

 

 

co-infection VHC/VIH-1

 

NT = patients naïfs de tout traitement ; PT = patients préalablement traités (y compris ceux chez lesquels un traitement à base de peginterféron alfa + ribavirine avec ou sans un inhibiteur de protéase du VHC a échoué)

La dose de ribavirine était calculée en fonction du poids (1 000 mg administrés quotidiennement en deux doses pour les patients < 75 kg et 1 200 mg pour ceux ≥ 75 kg) et administrée en deux doses fractionnées lorsqu’elle était utilisée en association avec le sofosbuvir dans les études ASTRAL-2 et ASTRAL-3 ou en association avec Epclusa dans l’étude ASTRAL-4. Les ajustements de la dose de ribavirine ont été effectués conformément aux informations de prescription de la ribavirine. Les taux sériques d’ARN du VHC ont été mesurés pendant les études cliniques à l’aide du test COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman HCV (version 2.0), avec une limite inférieure de quantification (LIQ) de 15 UI/mL. La réponse virologique soutenue (RVS12), définie par un ARN du VHC inférieur à la LIQ à 12 semaines après la fin du traitement, était le critère principal pour déterminer le taux de guérison du VHC.

Études cliniques chez les patients sans cirrhose et les patients avec une cirrhose compensée Patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 (étude 1138) ASTRAL-1

ASTRAL-1 était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo évaluant 12 semaines de traitement avec Epclusa par rapport à 12 semaines sous placebo chez des patients

infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6. Les patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4 ou 6 ont été randomisés dans un rapport de 5:1 entre le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines et le placebo pendant 12 semaines. Les patients infectés par un VHC de génotype 5 ont été inclus dans le groupe Epclusa. La randomisation était stratifiée selon le génotype du VHC (1, 2, 4, 6 et indéterminé) et la présence ou l’absence de cirrhose.

La population et les caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre le groupe Epclusa et le groupe placebo. Parmi les 740 patients traités, l’âge médian était de 56 ans (bornes : 18-82) ; 60 % des patients étaient de sexe masculin ; 79 % étaient caucasiens, 9 % étaient noirs ; 21 % avaient un indice de masse corporelle à l’inclusion d’au moins 30 kg/m2 ; les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 4, 5 ou 6 étaient de 53 %, 17 %, 19 %, 5 % et 7 %, respectivement ; 69 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 74 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion d’au moins 800 000 UI/mL ; 19 % présentaient une cirrhose compensée ; et 32 % étaient des patients préalablement traités.

Le Tableau 10 présente la RVS12 pour l’étude ASTRAL-1 par génotype du VHC. Aucun patient du groupe placebo n’a atteint la RVS12.

Tableau 10 : RVS12 dans l’étude ASTRAL-1 par génotype du VHC.

 

 

 

 

Epclusa 12 semaines

 

 

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

Total

 

GT-1

 

GT-2

GT-4

GT-5

GT-6

 

(tous les

 

 

 

(n = 104)

(n = 116)

(n = 35)

(n = 41)

 

GT-1a

GT-1b

Total

 

GT)

(n = 210)

(n = 118)

(n = 328)

 

 

 

 

 

(n = 624)

 

 

 

 

 

 

 

RVS12

99 %

98 %

99 %

98 %

100 %

100 %

97 %

100 %

(618/624)

(206/210)

(117/118)

(323/328)

(104/104)

(116/116)

(34/35)

(41/41)

 

Résultat pour

les patients

sans RVS12

 

 

 

 

 

 

Échec

 

 

 

 

 

 

 

 

virologi-

0/624

0/210

0/118

0/328

0/104

0/116

0/35

0/41

que sous

 

 

 

 

 

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rechutea

< 1 %

< 1 %

1 %

1 %

0/104

0/116

0/35

0/41

(2/623)

(1/209)

(1/118)

(2/327)

 

 

 

 

 

Autresb

1 %

1 %

0/118

1 %

0/104

0/116

3 %

0/41

(4/624)

(3/210)

(3/328)

(1/35)

 

 

 

 

 

GT = génotype

a.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b.« Autre » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique.

Patients adultes infectés par un VHC de génotype 2 (étude 1139) ASTRAL-2

ASTRAL-2 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 semaines par Epclusa par rapport à un traitement de 12 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 2. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant 12 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l’absence de cirrhose et l’exposition préalable à un traitement du VHC (naïfs de traitement contre traitement préalable).

La population et les caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Sur les 266 patients traités, l’âge médian était de 58 ans (bornes : 23-81) ; 59 % des patients étaient de sexe masculin ; 88 % étaient caucasiens, 7 % étaient noirs ; 33 % avaient un indice de masse corporelle à l’inclusion d’au moins 30 kg/m2 ; 62 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 80 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion d’au moins 800 000 UI/mL ; 14 % présentaient une cirrhose compensée et 15 % étaient des patients préalablement traités.

Le Tableau 11 présente la RVS12 pour l’étude ASTRAL-2.

Tableau 11 : RVS12 dans l’étude ASTRAL-2 (VHC de génotype 2)

 

 

Epclusa

SOF+RBV

 

 

12 semaines

12 semaines

 

 

(n = 134)

(n = 132)

RVS12

 

99 % (133/134)

94 % (124/132)

Résultat pour les patients sans RVS12

 

 

 

Échec virologique sous traitement

0/134

0/132

Rechutea

0/133

5 % (6/132)

Autresb

1 % (1/134)

2 % (2/132)

a.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b.« Autre » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique.

Le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistiquement significative (p = 0,018) par rapport au traitement avec SOF + RBV pendant 12 semaines (différence de traitement + 5,2 % ; intervalle de confiance à 95 % : + 0,2 % à + 10,3 %).

Patients adultes infectés par un VHC de génotype 3 (étude 1140) ASTRAL-3

ASTRAL-3 était une étude randomisée, en ouvert, évaluant un traitement de 12 semaines par Epclusa par rapport à un traitement de 24 semaines par SOF+RBV chez des patients infectés par un VHC de génotype 3. Les patients ont été randomisés dans un rapport de 1:1 entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines et un traitement avec SOF+RBV pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon la présence ou l’absence de cirrhose et l’exposition préalable à un traitement du VHC (naïfs de traitement contre traitement préalable).

La population et les caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les deux groupes de traitement. Sur les 552 patients traités, l’âge médian était de 52 ans (bornes : 19-76) ; 62 % des patients étaient de sexe masculin ; 89 % étaient caucasiens, 9 % étaient asiatiques ; 1 % étaient noirs ; 20 % avaient un indice de masse corporelle à l’inclusion d’au moins 30 kg/m2 ; 61 % avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 70 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion d’au moins 800 000 UI/mL ; 30 % présentaient une cirrhose compensée et 26 % étaient des patients préalablement traités.

Le Tableau 12 présente la RVS12 pour l’étude ASTRAL-3.

Tableau 12 : RVS12 dans l’étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

 

 

Epclusa

SOF+RBV

 

 

12 semaines

24 semaines

 

 

(n = 277)

(n = 275)

RVS12

 

95 % (264/277)

80 % (221/275)

Résultat pour les patients sans RVS12

 

 

 

Échec virologique sous traitement

0/277

< 1 % (1/275)

Rechutea

4 % (11/276)

14 % (38/272)

Autresb

1 % (2/277)

5 % (15/275)

a.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b.« Autre » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique.

Le traitement avec Epclusa pendant 12 semaines a démontré une supériorité statistiquement significative (p < 0,001) par rapport au traitement avec SOF + RBV pendant 24 semaines (différence de traitement + 14,8 % ; intervalle de confiance à 95 % : + 9,6 % à + 20,0 %).

Les RVS12 pour une sélection de sous-groupes sont présentées dans le Tableau 13.

Tableau 13 : RVS12 pour une sélection de sous-groupes dans l’étude ASTRAL-3 (VHC de génotype 3)

 

Epclusa

 

SOF+RBV

 

 

12 semaines

 

24 semainesa

 

RVS12

Sujets naïfs de tout

Préalablement

Sujets naïfs de tout

Préalablement

 

traitement

traités

traitement

traités

 

(n = 206)

(n = 71)

(n = 201)

(n = 69)

Sans cirrhose

98 % (160/163)

91 % (31/34)

90 % (141/156)

71 % (22/31)

Avec cirrhose

93 % (40/43)

89 % (33/37)

73 % (33/45)

58 % (22/38)

a. Cinq patients du groupe SOF+RBV 24 semaines, dont le statut cirrhotique n’était pas connu, ont été exclus de cette analyse de sous-groupe.

Études cliniques chez les patients avec une cirrhose décompensée (étude 1137) ASTRAL-4

ASTRAL-4 était une étude randomisée, en ouvert chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 et ayant une cirrhose avec un score de CPT B. Les patients ont été

randomisés dans un rapport 1:1:1 entre un traitement avec Epclusa pendant 12 semaines, un traitement avec Epclusa + RBV pendant 12 semaines ou un traitement avec Epclusa pendant 24 semaines. La randomisation était stratifiée selon le génotype (1, 2, 3, 4, 5, 6 et indéterminé) du VHC.

La population et les caractéristiques à l’inclusion étaient comparables entre les groupes de traitement. Sur les 267 patients traités, l’âge médian était de 59 ans (bornes : 40-73) ; 70 % des patients étaient de sexe masculin ; 90 % étaient caucasiens, 6 % étaient noirs ; 42 % avaient un indice de masse corporelle à l’inclusion d’au moins 30 kg/m2. Les proportions de patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3, 4, ou 6 étaient de 78 %, 4 %, 15 %, 3 %, et < 1 % (1 patient) respectivement. Aucun patient infecté par un VHC de génotype 5 n’a été inclus. 76 % des patients avaient des allèles IL28B non-CC (CT ou TT) ; 56 % avaient des taux d’ARN du VHC à l’inclusion d’au moins

800 000 UI/mL ; 55 % étaient des patients préalablement traités ; 90 % et 95 % des patients présentaient une cirrhose avec un score de CPT B et un score MELD (modèle d’insuffisance rénale terminale) ≤ 15 à l’inclusion respectivement.

Le Tableau 14 présente la RVS12 pour l’étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.

Tableau 14 : RVS12 dans l’étude ASTRAL-4 par génotype du VHC.

 

Epclusa

Epclusa + RBV

Epclusa

 

12 semaines

12 semaines

24 semaines

 

(n = 90)

(n = 87)

(n = 90)

RVS12 globale

83 % (75/90)

94 % (82/87)

86 % (77/90)

Génotype 1

88 % (60/68)

96 % (65/68)

92 % (65/71)

Génotype 1a

88 % (44/50)

94 % (51/54)

93 % (51/55)

Génotype 1b

89 % (16/18)

100 % (14/14)

88 % (14/16)

Génotype 3

50 % (7/14)

85 % (11/13)

50 % (6/12)

Génotypes 2, 4

100 % (8/8)a

100 % (6/6)b

86 % (6/7)c

et 6

 

 

 

a.n = 4 pour génotype 2 et n = 4 pour génotype 4

b.n = 4 pour génotype 2 et n = 2 pour génotype 4

c.n = 4 pour génotype 2, n = 2 pour génotype 4 et n = 1 pour génotype 6.

Le Tableau 15 présente le résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 ou 3 dans l’étude ASTRAL-4.

Aucun patient avec une infection par un VHC de génotype 2, 4 ou 6 n’a connu d’échec virologique.

Tableau 15 : Résultat virologique pour les patients infectés par un VHC de génotypes 1 et 3 dans l’étude ASTRAL-4.

 

Epclusa 12 semaines

Epclusa + RBV 12 semaines

Epclusa 24 semaines

Échec virologique (rechute et échec pendant le traitement)

 

Génotype 1a

7 % (5/68)

1 % (1/68)

4 % (3/71)

Génotype 1a

6 % (3/50)

2 % (1/54)

4 % (2/55)

Génotype 1b

11 % (2/18)

0 % (0/14)

6 % (1/16)

Génotype 3

43 % (6/14)

15 % (2b/13)

42 % (5c/12)

Autred

5 % (4/82)

2 % (2/81)

5 % (4/83)

a.Aucun patient infecté par un VHC de génotype 1 n’a connu d’échec virologique pendant le traitement.

b.Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement ; les données pharmacocinétiques de ce patient étaient cohérentes avec une non-observance au traitement.

c.Un patient a présenté un échec virologique pendant le traitement.

d.« Autre » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondent pas aux critères d’échec virologique.

Les changements des paramètres observés dans le système de scores de CPT chez les patients ayant obtenu une RVS12 dans l’étude ASTRAL-4 (ensemble des 3 traitements) sont présentés dans le Tableau 16.

Tableau 16 : Changements des paramètres des scores de CPT entre l’inclusion et la 12e et la 24e semaine post-traitement chez les patients ayant obtenu une RVS12, ASTRAL-4

 

Albumine

Bilirubine

INR

Ascites

Encéphalopathie

 

 

 

 

 

 

12e semaine post-traitement (N = 236), % (n/N)

Diminution du score

 

 

 

 

 

(amélioration)

34,5 % (79/229)

17,9 % (41/229)

2,2 % (5/229)

7,9 % (18/229)

5,2 % (12/229)

 

 

 

 

 

 

Aucun changement

60,3 % (138/229)

76,4 % (175/229)

96,5 % (221/229)

89,1 % (204/229)

91,3 %

 

 

 

 

 

(209/229)

Augmentation du

 

 

 

 

 

score (aggravation)

5,2 % (12/229)

5,7 % (13/229)

1,3 % (3/229)

3,1 % (7/229)

3,5 % (8/229)

 

 

 

 

 

 

Pas d’évaluation

 

 

 

 

 

 

24e semaine post-traitement (N = 236), % (n/N)

Diminution du

 

 

 

 

 

score

39,4 % (84/213)

16,4 % (35/213)

2,3 % (5/213)

15,0 % (32/213)

9,4 % (20/213)

(amélioration)

 

 

 

 

 

Pas de changement

54,0 % (115/213)

80,8 % (172/213)

94,8 % (202/213)

81,2 % (173/213) 88,3 %

 

 

 

 

 

(188/213)

Augmentation

 

 

 

 

 

du score

6,6 % (14/213)

2,8 % (6/213)

2,8 % (6/213)

3,8 % (8/213)

2,3 % (5/213)

(aggravation)

 

 

 

 

 

Pas d’évaluation

Remarque : La fréquence des ascites à l’inclusion était : 20 % aucune ascite, 77 % ascites légères/modérées, 3 % ascites sévères

La fréquence d’encéphalopathies à l’inclusion était : 38 % aucune encéphalopathie, 62 % encéphalopathies de grade 1 à 2.

Études cliniques chez les patients présentant une co-infection VHC/VIH-1 ASTRAL-5 (étude 1202)

Lors de l’étude ASTRAL-5, le traitement de 12 semaines par Epclusa a été évalué chez des patients infectés par un VHC de génotype 1, 2, 3 ou 4 qui étaient co-infectés par le VIH-1 (les génotypes 5 et 6 du VHC pouvaient participer à cette étude, mais aucun patient porteur de ces génotypes n’a été inclus). Les patients étaient sous traitement antirétroviral stable contre le VIH-1 comportant l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou abacavir/lamivudine administrée avec un inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir (atazanavir, darunavir ou lopinavir), de la rilpivirine, du raltégravir ou l’association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil/elvitégravir/cobicistat.

Sur les 106 patients traités, l’âge médian était de 57 ans (bornes : 25-72) ; 86 % des patients étaient de sexe masculin ; 51 % étaient caucasiens, 45 % étaient noirs ; 22 % avaient un indice de masse corporelle à l’inclusion d’au moins 30 kg/m2 ; 19 patients (18 %) présentaient une cirrhose compensée et 29 % étaient des patients préalablement traités. Le taux moyen total de lympocytes CD4+ était de 598 lymphocytes/µL (bornes : 183−1 513 lymphocytes/μL).

Le Tableau 17 présente la RVS12 pour l’étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.

Tableau 17: RVS12 dans l’étude ASTRAL-5 par génotype du VHC.

 

 

 

Epclusa 12 semaines

 

 

 

 

 

 

 

(n = 106)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Total

 

GT-1

 

 

GT-2

GT-3

GT-4

 

(tous les GT)

 

 

 

 

(n = 11)

(n = 12)

(n = 5)

 

GT-1a

GT-1b

 

Total

 

(n = 106)

(n = 66)

(n = 12)

 

(n = 78)

 

 

 

RVS12

95 %

95 %

92 %

 

95 %

100 %

92 %

100 %

(101/106)

(63/66)

(11/12)

 

(74/78)

(11/11)

(11/12)

(5/5)

 

 

Résultat pour

les patients sans RVS

 

 

 

 

 

 

Échec

 

 

 

 

 

 

 

 

virologique

0/106

0/66

0/12

0/78

0/11

0/12

sous

 

 

 

 

 

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

Rechutea

2 %

3 %

0/11

3 %

0/11

0/11

(2/103)

(2/65)

(2/76)

 

 

 

 

 

Autreb

3 %

2 %

8 %

3 %

0/11

8 %

(3/106)

(1/66)

(1/12)

(2/78)

(1/12)

 

 

 

GT = génotype

a.Pour les rechutes, le dénominateur est le nombre de patients ayant un taux d’ARN du VHC < LIQ à leur dernière évaluation sous traitement.

b.« Autre » désigne les patients qui n’ont pas obtenu de RVS12 et ne répondaient pas aux critères d’échec virologique.

La RVS12 a été obtenue chez 19 des 19 patients avec une cirrhose. Aucun patient n’a présenté de rebond de la charge virale du VIH-1 pendant l’étude et les taux de lymphocytes CD4+ sont restés stables au cours du traitement.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Epclusa dans un ou plusieurs sous-groupes de population pédiatrique pour le traitement de l’hépatite C chronique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

Personnes âgées

Les études cliniques portant sur Epclusa ont inclus 156 patients âgés de 65 ans et plus (12 % du nombre total de patients dans les études cliniques de phase 3). Les taux de réponse observés chez les patients de ≥ 65 ans étaient similaires à ceux des patients de < 65 ans dans tous les groupes de traitement.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Les propriétés pharmacocinétiques du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir ont été évaluées chez des sujets sains adultes et chez des patients atteints d’hépatite C chronique. Après administration orale d’Epclusa, le sofosbuvir a été rapidement absorbé et le pic plasmatique médian a été atteint

1 heure après l’administration de la dose. Le pic plasmatique médian de GS-331007 a été atteint 3 heures après l’administration de la dose. Les pics plasmatiques médians de velpatasvir ont été atteints 3 heures après l’administration.

D’après l’analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VHC, les moyennes de l’ASC0-24 à l’équilibre pour le sofosbuvir (n = 982), le GS-331007 (n = 1 428) et le velpatasvir (n = 1 425) étaient respectivement de 1 260, 13 970 et 2 970 ng•h/mL. La Cmax à l’équilibre pour le sofosbuvir, le GS-331007 et le velpatasvir était respectivement de 566, 868 et 259 ng/mL. L’ASC0-24 et la Cmax du sofosbuvir et du GS-331007 étaient similaires chez les volontaires sains adultes et les patients infectés par le VHC. Par rapport aux sujets sains (n = 331), l’ASC0-24 et la Cmax du velpatasvir étaient inférieures de 37 % et 41 %, respectivement, chez les patients infectés par le VHC.

Effets de la prise de nourriture

Par rapport à une administration à jeun, l’administration d’une dose unique d’Epclusa avec un repas à teneur modérée en matières grasses (environ 600 kcal, 30 % de matières grasses) ou à teneur élevée en matières grasses (environ 800 kcal, 50 % de matières grasses) a entraîné une augmentation de 34 % et

de 21 % de l’ASC0-inf du velpatasvir, respectivement et une augmentation de 31 % et de 5 % de la Cmax du velpatasvir, respectivement. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses a augmenté

l’ASC0-inf du sofosbuvir de 60 % et 78 % respectivement, mais n’a pas affecté de manière significative la Cmax du sofosbuvir. Le repas à teneur modérée ou élevée en matières grasses n’a pas modifié

l’ASC0-inf du GS-331007, mais a entraîné une diminution de 25 % et de 37 % de sa Cmax, respectivement. Les taux de réponse dans les études de phase 3 étaient similaires chez les patients

infectés par le VHC traités par Epclusa avec ou sans nourriture. Epclusa peut être administré indifféremment avec ou sans nourriture.

Distribution

La liaison du sofosbuvir aux protéines plasmatiques humaines est d’environ 61 à 65 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 1 à 20 μg/mL. La liaison du GS-331007 aux protéines est minime dans le plasma humain. Après l’administration d’une dose unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était d’environ 0,7.

La liaison du velpatasvir aux protéines plasmatiques humaines est de > 99,5 % et la liaison est indépendante de la concentration du produit, dans une plage de 0,09 à 1,8 μg/mL. Après l’administration d’une dose unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir chez des sujets sains, le ratio de radioactivité [14C] sanguine/plasmatique était compris entre 0,52 et 0,67.

Biotransformation

Le sofosbuvir est très largement métabolisé dans le foie, pour former l’analogue de nucléoside triphosphate GS-461203 actif au plan pharmacologique. La voie d’activation métabolique implique une hydrolyse séquentielle du groupe carboxyl ester, catalysée par la cathepsine A (CatA) humaine ou la carboxyl estérase 1 (CES1), et un clivage de phosphoramidate par la protéine HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein) suivi d’une phosphorylation par la voie de biosynthèse des pyrimidine- nucléotides. La déphosphorylation aboutit à la formation du métabolite nucléosidique GS-331007, qui ne peut être re-phosphorylé efficacement et qui est dénué d’activité anti-VHC in vitro. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des substrats ni des inhibiteurs de l’UGT1A1 ni des enzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6. Après l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, le GS-331007 représentait environ > 90 % de l’exposition systémique totale.

Le velpatasvir est un substrat du CYP2B6, du CYP2C8 et du CYP3A4 avec un métabolisme lent. Après l’administration d’une dose unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir, la majorité (> 98 %) de la radioactivité plasmatique était due à la molécule mère. Le velpatasvir monohydroxylé et le velpatasvir déméthylé étaient les métabolites identifiés dans le plasma humain. Le velpatasvir inchangé est la principale forme retrouvée dans les fèces.

Élimination

Après l’administration d’une dose orale unique de 400 mg de [14C]-sofosbuvir, la récupération totale moyenne de la [14C]-radioactivité était supérieure à 92 %, dont environ 80 %, 14 % et 2,5 % récupérés respectivement dans les urines, les fèces et l’air expiré. La majorité de la dose de sofosbuvir récupérée dans les urines était du GS-331007 (78 %) et 3,5 % était du sofosbuvir. Ces résultats montrent que la clairance rénale est la principale voie d’élimination du GS-331007. Les demi-vies terminales médianes du sofosbuvir et du GS-331007 après administration d’Epclusa étaient respectivement de 0,5

et 25 heures.

Après l’administration d’une dose orale unique de 100 mg de [14C]-velpatasvir, la récupération totale moyenne de la [14C]-radioactivité était de 95 %, dont environ 94 % et 0,4 % récupérés dans les fèces et les urines, respectivement. Le velpatasvir inchangé était la principale forme retrouvée dans les fèces, représentant une moyenne de 77 % de la dose administrée, suivie par le velpatasvir monohydroxylé

(5,9 %) et le velpatasvir déméthylé (3,0 %). Ces données indiquent que l’excrétion biliaire de la molécule mère était une voie principale d’élimination pour le velpatasvir. La demi-vie terminale médiane du velpatasvir après l’administration d’Epclusa était d’environ 15 heures.

Linéarité/non-linéarité

L’ASC du velpatasvir augmente d’une manière presque proportionnelle sur la plage de doses comprise entre 25 mg et 150 mg. Les ASC du sofosbuvir et du GS-331007 sont pratiquement proportionnelles à la dose sur la plage de doses comprise entre 200 mg et 1 200 mg.

Potentiel in vitro pour les interactions médicamenteuses sofosbuvir/velpatasvir

Le sofosbuvir et le velpatasvir sont des substrats de transporteurs de médicaments P-gp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l’est pas. Le velpatasvir est également un substrat de l’OATP1B. In vitro, un métabolisme lent du velpatasvir par le CYP2B6, le CYP2C8 et le CYP3A4 a été observé.

Le velpatasvir est un inhibiteur du transporteur de médicaments P-gp, BCRP, OATP1B1 et OATP1B3 et son implication dans les interactions médicamenteuses avec ces transporteurs se limite principalement au processus d’absorption. À une concentration plasmatique cliniquement pertinente, le velpatasvir n’est pas un inhibiteur de la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP) des transporteurs hépatiques, de la protéine cotransporteuse du taurocholate de sodium (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 ou du transporteur de cations organiques (OCT) 1, des transporteurs rénaux OCT2, OAT1, OAT3, de la protéine de multirésistance aux médicaments 2 (MRP2) ou de la protéine d’extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE) 1, ou des CYP ou des enzymes d’uridine glucuronosyltransferase (UGT) 1A1.

Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de médicaments P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 et OCT1. Le GS-331007 n’est pas un inhibiteur de l’OAT1, de l’OCT2 et de MATE1.

Pharmacocinétique chez les populations particulières

Origine ethnique et sexe

Aucune différence pharmacocinétique cliniquement significative due au sexe n’a été relevée pour le sofosbuvir, le GS-331007 ou le velpatasvir.

Personnes âgées

L’analyse pharmacocinétique des populations de patients infectés par le VHC a montré que, dans la tranche d’âge analysée (18-82 ans), l’âge n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir, au GS-331007 ou au velpatasvir.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée chez des patients non infectés par le VHC et présentant une insuffisance rénale légère (DFGe ≥ 50 et < 80 mL/min/1,73 m2), modérée (DFGe ≥ 30 et < 50 mL/min/1,73 m2), sévère (DFGe < 30 mL/min/1,73 m2) et chez des patients au stade d’IRT nécessitant une hémodialyse, après une dose unique de 400 mg de sofosbuvir. Par comparaison avec les patients à fonction rénale normale (DFGe > 80 mL/min/1,73 m2), l’ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 61 %, 107 % et 171 % chez l’insuffisant rénal léger, modéré et sévère, tandis que l’ASC0-inf du GS-331007 était supérieure de 55 %, 88 % et 451 %, respectivement. Chez les patients en IRT, l’ASC0-inf du sofosbuvir était supérieure de 28 % lorsque le sofosbuvir était administré 1 heure avant l’hémodialyse, alors qu’elle était supérieure de 60 % lorsqu’il était administré 1 heure après l’hémodialyse, respectivement. L’ASC0-inf du GS-331007 chez les patients au stade d’IRT ayant reçu le sofosbuvir une heure avant ou une heure après l’hémodialyse était au moins 10 et 20 fois supérieure, respectivement. Le GS-331007 est éliminé efficacement par hémodialyse, avec un coefficient d’extraction d’approximativement 53 %. Après l’administration d’une dose unique de 400 mg de sofosbuvir, une hémodialyse de 4 heures a éliminé 18 % de la dose administrée (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe

< 30 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault). Par rapport aux sujets ayant une fonction rénale

normale, l’ASCinf du velpatasvir était de 50 % plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du sofosbuvir a été étudiée après 7 jours d’administration de 400 mg/jour de sofosbuvir chez des patients infectés par le VHC présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de CPT B et C). Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, l’ASC0-24 du sofosbuvir était respectivement supérieure de 126 % et de 143 % en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, tandis que l’ASC0-24 du GS-331007 était respectivement supérieure de 18 % et 9 %. L’analyse pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir et au GS-331007.

La pharmacocinétique du velpatasvir a été étudiée avec une dose unique de 100 mg/jour de velpatasvir chez des patients non infectés par le VHC, présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (catégories B et C selon le score CPT). Par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale, l’exposition plasmatique totale du velpatasvir (ASCinf) était similaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. L’analyse pharmacocinétique des populations chez les patients infectés par le VHC a montré que la cirrhose (y compris la cirrhose décompensée) n’a pas d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au velpatasvir (voir rubrique 4.2).

Poids corporel

Le poids corporel n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au sofosbuvir ou au velpatasvir d’après une analyse pharmacocinétique des populations.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du sofosbuvir, du GS-331007 et du velpatasvir n’a pas été établie chez l’enfant (voir rubrique 4.2).

5.3Données de sécurité préclinique

Sofosbuvir

L’exposition au sofosbuvir dans les études effectuées chez les rongeurs n’a pas pu être déterminée, probablement en raison de la forte activité estérase, et l’exposition du principal métabolite GS-331007 a été utilisée à la place afin d’estimer les marges de sécurité.

Le sofosbuvir ne s’est pas révélé génotoxique lors d’une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micro-noyau de souris. Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études de toxicité sur le développement menées chez le rat et le lapin avec le sofosbuvir. Le sofosbuvir n’a pas d’effets indésirablessur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat dans des études de développement prénatal et postnatal.

Le sofosbuvir ne s’est pas révélé cancérigène sur la souris et le rat dans les études de 2 ans à des expositions au GS-331007 jusqu’à 15 et 9 fois supérieures à l’exposition clinique respectivement.

Velpatasvir

Le velpatasvir ne s’est pas révélé génotoxique lors d’une batterie de tests in vitro et in vivo, y compris un test sur la mutagénicité bactérienne, un test d’aberrations chromosomiques sur lymphocytes de sang périphérique humain et un test in vivo du micro-noyau de rat.

Les études de cancérogénicité du velpatasvir sont en cours.

Le velpatasvir n’a pas eu d’effet sur l’accouplement et la fertilité. Aucun effet tératogène n’a été observé chez la souris et le rat lors des études sur la toxicité du développement avec le velpatasvir à des expositions correspondant à une ASC d’environ 31 et 6 fois plus élevées, respectivement, que l’exposition humaine à la dose clinique recommandée. Cependant, un effet tératogène potentiel a été

mis en évidence chez le lapin, avec une augmentation du nombre total de malformations viscérales chez les animaux exposés à des expositions correspondant à une ASC allant jusqu’à 0,7 fois l’exposition humaine à la dose clinique recommandée. Le velpatasvir n’a eu aucun effet néfaste sur le comportement, la reproduction ou le développement de la progéniture chez le rat dans des études de développement prénatal et postnatal à des expositions ASC d’environ 5 fois plus élevées que l’exposition humaine à la dose clinique recommandée.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau

Copovidone

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Enrobage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane

Polyéthylène glycol

Talc

Oxyde de fer rouge

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

2 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés d’Epclusa sont conditionnés en flacon de polyéthylène haute densité (PEHD) avec un système de fermeture de sécurité pour enfants en polypropylène, contenant 28 comprimés pelliculés, avec un tampon de polyester.

Les présentations suivantes sont disponibles : boîtes en carton contenant 1 flacon de 28 comprimés pelliculés.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/16/1116/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 06 juillet 2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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