French
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esmya (ulipristal acetate) – Résumé des caractéristiques du produit - G03XB02

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentEsmya
Code ATCG03XB02
Substanceulipristal acetate
FabricantGedeon Richter Ltd.  

1.DENOMINATION DU MEDICAMENT

Esmya 5 mg comprimés

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 5 mg d’ulipristal acétate.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimé blanc à blanc-cassé, rond, biconvexe, de 7 mm, portant le code « ES5 » gravé sur une face.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

L’ulipristal acétate est indiqué dans le traitement pré-opératoire des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez la femme adulte en âge de procréer.

L’ulipristal acétate est indiqué dans le traitement séquentiel des symptômes modérés à sévères des fibromes utérins chez la femme adulte en âge de procréer.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

Le traitement consiste à prendre un comprimé de 5 mg, une fois par jour, pour des cycles de traitement d’une durée maximale de 3 mois chacun. Le comprimé peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Les traitements doivent commencer uniquement quand les menstruations apparaissent :

-Le premier cycle de traitement doit débuter au cours de la première semaine de menstruation.

-Les cycles de traitement suivants doivent débuter au plus tôt au cours de la première semaine de la deuxième menstruation après la fin du cycle de traitement précédent.

Le médecin doit informer la patiente que des intervalles sans traitement sont nécessaires.

Le traitement séquentiel répété a été étudié jusqu’à 4 cycles de traitement séquentiels successifs.

En cas d’oubli d’un comprimé, la patiente doit prendre le comprimé oublié dès que possible. Si l’oubli date de plus de 12 heures, la patiente ne doit pas prendre le comprimé oublié et continuera simplement le schéma de prise habituel.

Population particulière

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale légère ou modérée. En l’absence d’études spécifiques, l’ulipristal acétate n’est pas recommandé chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale sévère, sauf si la patiente est étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n’est recommandée chez les patientes souffrant d’insuffisance hépatique légère. En l’absence d’études spécifiques, l’ulipristal acétate n’est pas recommandé chez les

patientes souffrant d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, sauf si la patiente est étroitement surveillée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’ulipristal acétate dans la population pédiatrique. La sécurité et l’efficacité de l’ulipristal acétate n’ont été établies que chez les femmes de 18 ans et plus.

Mode d’administration

Voie orale. Le comprimé doit être avalé avec de l’eau.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Grossesse et allaitement.

Hémorragie génitale d’étiologie inconnue ou pour des raisons autres que des fibromes utérins. Cancer utérin, cervical, ovarien ou du sein.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’ulipristal acétate ne doit être prescrit qu’après un diagnostic minutieux. Une grossesse doit être exclue avant traitement. En cas de doute, un test de grossesse devra être réalisé avant de commencer un nouveau cycle de traitement.

Contraception

L’utilisation concomitante d’un contraceptif oral contenant uniquement un progestatif, d’un dispositif intra-utérin libérant un progestatif ou d’un contraceptif oral combiné n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). Bien que la plupart des femmes prenant une dose thérapeutique d’ulipristal acétate présentent une anovulation, une méthode non hormonale de contraception est recommandée pendant le traitement.

Changements endométriaux

L’ulipristal acétate possède une action pharmacodynamique spécifique sur l’endomètre.

Des changements au niveau de l’histologie de l’endomètre peuvent être observés chez les patientes traitées par ulipristal acétate. Ces changements sont réversibles après l’arrêt du traitement.

Ces changements histologiques sont désignés comme « Changements endométriaux associés au modulateur du récepteur de la progestérone » (Progesterone Receptor Modulator Associated Endometrial Changes - PAEC) et ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale (voir rubriques 4.8 et 5.1).

De plus, une augmentation réversible de l’épaisseur de l’endomètre peut se produire pendant le traitement.

En cas de traitements séquentiels répétés, une surveillance régulière de l’endomètre est recommandée.

Ceci inclut une échographie annuelle qui doit être réalisée pendant une période sans traitement, après le retour des règles.

Si un épaississement de l’endomètre est observé, qui persisterait après le retour des règles pendant les périodes sans traitement ou au-delà des 3 mois suivant la fin des cycles de traitement, et/ou si une modification du profil de saignements est observée (voir rubrique « Profil des saignements » ci- dessous), des examens comprenant une biopsie de l’endomètre doivent être réalisés afin d’exclure d’autres pathologies sous-jacentes, telles que des pathologies malignes de l’endomètre.

En cas de diagnostic d’hyperplasie (sans atypie), une surveillance conforme aux pratiques cliniques habituelles (par ex. un contrôle de suivi 3 mois plus tard) est recommandée. En cas de diagnostic d’hyperplasie atypique, des investigations et une prise en charge conformes aux pratiques cliniques habituelles doivent être réalisées.

Chaque cycle de traitement ne doit pas excéder 3 mois puisque le risque sur l’endomètre est inconnu pour un traitement prolongé sans interruption.

Profil des saignements

Les patientes doivent être informées que le traitement par ulipristal acétate entraîne généralement une diminution significative des saignements menstruels ou une aménorrhée dans les 10 premiers jours du traitement. Si les saignements excessifs persistent, les patientes doivent en informer leur médecin. Les règles réapparaissent généralement dans les 4 semaines qui suivent la fin de chaque cycle de traitement.

Pendant un traitement séquentiel répété, après la réduction initiale des saignements ou l’aménorrhée, si une modification du profil de saignements persistant ou inattendu est observée, telle que la survenue de saignements intermenstruels, un examen de l’endomètre comprenant une biopsie de l’endomètre doit être réalisé afin d’exclure d’autres pathologies sous-jacentes, telles que des pathologies malignes de l’endomètre.

Le traitement séquentiel répété a été étudié jusqu’à 4 cycles de traitement séquentiel successifs.

Insuffisance rénale

En cas d’insuffisance rénale, une modification significative de l’élimination de l’ulipristal acétate n’est pas attendue. En l’absence d’études spécifiques, l’ulipristal acétate n’est pas recommandé chez les patientes souffrant d’insuffisance rénale sévère, sauf si la patiente est étroitement surveillée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Il n’existe pas d’expérience clinique avec l’ulipristal acétate chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique. En cas d’insuffisance hépatique, une modification de l’élimination de l’ulipristal acétate est attendue, ce qui entraînerait une augmentation de l’exposition (voir rubrique 5.2). Cette augmentation de l’exposition n’est pas considérée comme cliniquement pertinente chez les patientes atteintes d’une insuffisance hépatique légère. L’ulipristal acétate n’est pas recommandé chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique modérée ou sévère, sauf si la patiente est étroitement surveillée (voir rubrique 4.2).

Traitements concomitants

L’utilisation concomitante d’inhibiteurs modérés (par ex. érythromycine, jus de pamplemousse, vérapamil) ou puissants (par ex. kétoconazole, ritonavir, néfazodone, itraconazole, télithromycine, clarithromycine) du CYP3A4 et de l’ulipristal acétate n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de l’ulipristal acétate et d’inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone, millepertuis, efavirenz, névirapine, usage à long terme du ritonavir) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Asthmatiques

L’utilisation chez des femmes atteintes d’asthme sévère insuffisamment contrôlé par un glucocorticoïde oral n’est pas recommandée.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Effets possibles d’autres médicaments sur l’ulipristal acétate :

Contraceptifs hormonaux

L’ulipristal acétate a une structure stéroïdienne et agit en tant que modulateur sélectif du récepteur de la progestérone avec des effets principalement inhibiteurs sur le récepteur de la progestérone. Il est donc probable que les contraceptifs hormonaux et les progestatifs réduisent l’efficacité de l’ulipristal acétate par une action compétitive sur le récepteur de la progestérone. En conséquence, l’utilisation

simultanée de médicaments contenant des progestatifs n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.6).

Inhibiteurs du CYP3A4

Suite à l’administration d’un inhibiteur modéré du CYP3A4, l’érythromycine propionate (500 mg deux fois par jour pendant 9 jours) à des femmes volontaires en bonne santé, la Cmax et l’ASC de l’ulipristal acétate ont été respectivement multipliées par 1,2 et 2,9; l’ASC du métabolite actif de l’ulipristal acétate a été multipliée par 1,5 tandis que la Cmax du métabolite actif a diminué (facteur de 0,52).

Suite à l’administration de l’inhibiteur puissant du CYP3A4, le kétoconazole (400 mg une fois par jour pendant 7 jours) à des femmes volontaires en bonne santé, la Cmax et l’ASC de l’ulipristal acétate ont été respectivement multipliées par 2 et 5,9 ; l’ASC du métabolite actif de l’ulipristal acétate a pour sa part été multipliée par 2,4 tandis que la Cmax du métabolite actif a diminué (facteur de 0,53). Aucune adaptation de la dose n’est considérée nécessaire pour l’administration de l’ulipristal acétate à des patientes recevant simultanément des inhibiteurs légers du CYP3A4. Une utilisation simultanée d’inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A4 et de l’ulipristal acétate n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Inducteurs du CYP3A4

L’administration d’un inducteur puissant du CYP3A4, la rifampicine (300 mg deux fois par jour pendant 9 jours), à des femmes volontaires saines, a entraîné une diminution significative de la Cmax ainsi que de l’ASC de l’ulipristal acétate et de son métabolite actif d’au moins 90 %, avec une demi- vie 2,2 fois plus courte, ce qui correspond à une réduction de l’exposition à l’ulipristal acétate de près d’un facteur 10. Une utilisation concomitante de l’ulipristal acétate et de puissants inducteurs du

CYP3A4 (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne, fosphénytoïne, phénobarbital, primidone, millepertuis, efavirenz, névirapine, usage à long terme du ritonavir) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Médicaments affectant le pH gastrique

L’administration d’ulipristal acétate (comprimé de 10 mg) en même temps que l’inhibiteur de la pompe à proton ésoméprazole (20 mg par jour pendant 6 jours) a entraîné une baisse d’environ 65 % de la Cmax moyenne, un Tmax retardé (temps médian passant de 0,75 heure à 1,0 heure) et une ASC moyenne 13 % plus élevée. Un effet cliniquement pertinent des médicaments qui augmentent le pH gastrique n’est pas attendu dans le cadre d’une administration quotidienne de comprimés d’ulipristal acétate.

Effets possibles de l’ulipristal acétate sur d’autres médicaments :

Contraceptifs hormonaux

L’ulipristal acétate peut interférer avec l’action des contraceptifs hormonaux (progestatifs seuls, dispositifs libérant un progestatif ou contraceptifs oraux combinés) ainsi que des progestatifs administrés dans d’autres indications. En conséquence, l’utilisation concomitante de médicaments contenant des progestatifs n’est pas recommandée (voir rubriques 4.4 et 4.6). Les médicaments contenant des progestatifs ne doivent pas être pris au cours des 12 jours consécutifs à l’arrêt du traitement par ulipristal acétate.

Substrats de la PgP

Les résultats d’études in vitro indiquent que l’ulipristal acétate peut être un inhibiteur de la PgP à des concentrations cliniquement pertinentes dans la paroi gastrointestinale pendant l’absorption.

L’administration simultanée de l’ulipristal acétate et d’un substrat de la PgP n’a pas été étudiée et une interaction ne peut pas être exclue. Les résultats in vivo montrent que l’ulipristal acétate (prise unique d’un comprimé de 10 mg) administré 1,5 heure avant le substrat de la PgP, la fexofénadine (60 mg), n’a pas d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de la fexofénadine. Il est donc recommandé de laisser un intervalle d’au moins 1,5 heure entre l’administration de l’ulipristal acétate et celle des substrats de la PgP (par ex. dabigatran étexilate, digoxine, fexofénadine).

4.6Fécondité, grossesse et allaitement

Contraception chez les femmes

L’ulipristal acétate est susceptible d’interférer avec les contraceptifs oraux contenant un progestatif seul, les dispositifs libérant un progestatif ou les contraceptifs oraux combinés, c’est pourquoi leur utilisation concomitante n’est pas recommandée. Bien que la plupart des femmes prenant une dose thérapeutique d’ulipristal acétate présentent une anovulation, une méthode contraceptive non hormonale est recommandée pendant le traitement (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Grossesse

L’ulipristal acétate est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Il n’existe pas de données ou des données limitées sur l’utilisation de l’ulipristal acétate chez la femme enceinte.

Chez l’animal, les données concernant la toxicité sur la reproduction sont insuffisantes, même si aucun potentiel tératogène n’a été observé (voir rubrique 5.3).

Allaitement

Les données toxicologiques disponibles chez l’animal ont mis en évidence l’excrétion de l’ulipristal acétate dans le lait (pour les détails, voir rubrique 5.3). L’ulipristal acétate est excrété dans le lait maternel humain. L’effet sur les nouveau-nés/nourrissons n’a pas été étudié. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu. L’ulipristal acétate est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Fécondité

La majorité des femmes prenant une dose thérapeutique d’ulipristal acétate présentent une anovulation ; toutefois, le niveau de fécondité lors de doses répétées d’ulipristal acétate n’a pas été étudié.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’ulipristal acétate peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. En effet, de légères sensations vertigineuses ont été observées après la prise d’ulipristal acétate.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

La sécurité d’emploi de l’ulipristal acétate a été évaluée chez 1053 femmes souffrant de fibromes utérins, traitées avec 5 mg ou 10 mg d’ulipristal acétate au cours des études de phase III. L’évènement le plus fréquemment observé dans les essais cliniques était l’aménorrhée (79,2 %), qui est considérée comme un résultat souhaitable pour les patientes (voir rubrique 4.4).

L’effet indésirable le plus fréquent était les bouffées de chaleur. La grande majorité des effets indésirables était d’intensité légère ou modérée (95,0 %), n’aboutissait pas à l’arrêt du médicament (98,0 %) et disparaissait spontanément.

Parmi ces 1053 femmes, la sécurité des cycles de traitement séquentiel répétés (chacun limité à une durée de 3 mois) a été évaluée chez 551 femmes souffrant de fibromes utérins traitées avec 5 ou 10 mg d’ulipristal acétate dans études de phase III (y compris 446 femmes exposées à quatre cycles de traitement séquentiel parmi lesquelles 53 ont été exposées à huit cycles de traitement séquentiels) et a démontré un profil de sécurité comparable à celui observé pendant un seul cycle de traitement.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de quatre études de phase III chez des patientes souffrant de fibromes utérins et traitées pendant 3 mois. Les effets indésirables listés ci- après sont classés en fonction des fréquences et par classes de systèmes d’organes. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent ( 1/10), fréquent ( 1/100 à <1/10), peu fréquent

( 1/1000 à < 1/100), rare ( 1/10000 à < 1/1000), très rare (< 1/10000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

 

Effets indésirables au cours du premier cycle de traitement

 

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d’organes

 

 

 

 

Affections

 

 

Anxiété

 

psychiatriques

 

 

Troubles émotionnels

 

Affections du

 

Céphalées*

Sensations

 

système nerveux

 

 

vertigineuses

 

Affections de

 

Vertiges

 

 

l’oreille et du

 

 

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Epistaxis

respiratoires,

 

 

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

Affections gastro-

 

Douleurs

Bouche sèche

Dyspepsie

intestinales

 

abdominales

Constipation

Flatulences

 

 

Nausées

 

 

 

 

 

 

 

Affections de la

 

Acné

Alopécie**

 

peau et du tissu

 

 

Peau sèche

 

sous-cutané

 

 

Hyperhidrose

 

Affections musculo-

 

Douleurs

Douleurs dorsales

 

squelettiques et

 

musculosquelettiques

 

 

systémiques

 

 

 

 

Affections du rein et

 

 

Incontinence urinaire

 

des voies urinaires

 

 

 

 

Affectations des

Aménorrhée

Bouffées de chaleur*

Hémorragies utérines*

Kyste

organes de

Épaississement

Douleurs pelviennes

Métrorragies

ovarien

reproduction et du

de l’endomètre*

Kyste ovarien*

Ecoulements génitaux

rompu

sein

 

Sensibilité/douleur

Gêne au niveau des

Gonflement

 

 

des seins

seins

des seins

 

 

 

 

 

Troubles généraux

 

Fatigue

Œdème

 

et anomalies au site

 

 

Asthénie

 

d’administration

 

 

 

 

Investigations

 

Prise de poids

Augmentation du

 

 

 

 

cholestérol sanguin

 

 

 

 

Augmentation des

 

 

 

 

triglycérides sanguins

 

 

 

 

 

 

*voir rubrique « Description d’effets indésirables sélectionnés »

**Le terme « perte de cheveux légère » a été codé en « alopécie »

Lorsqu’on compare les traitements séquentiels répétés, le taux global des effets indésirables était moins fréquent lors des cycles de traitement ultérieurs qu’au cours du premier cycle de traitement et chaque effet indésirable était moins fréquent ou restait dans la même catégorie de fréquence (sauf pour la dyspepsie qui a été classée comme peu fréquente lors du troisième cycle de traitement, sur la base d’un cas observé).

Description d’effets indésirables sélectionnés

Épaississement de l’endomètre

Chez 10 à 15 % des patientes, un épaississement de l’endomètre (> 16 mm par ultrasons ou IRM à la fin du traitement) a été observé avec l’ulipristal acétate à la fin du premier cycle de traitement de 3 mois. Au cours des cycles ultérieurs de traitement, un épaississement de l’endomètre était moins souvent observé (chez respectivement 4,9 % et 3,5 % de patientes à la fin du deuxième et du quatrième cycle de traitement). L’épaississement de l’endomètre est réversible à l’arrêt du traitement et au retour des règles.

En outre, on a observé des changements réversibles de l’endomètre désignés comme PAEC et diffèrent de l’hyperplasie endométriale. Si, suite à une hystérectomie ou une biopsie endométriale, des prélèvements sont envoyés pour une analyse histologique, le pathologiste doit être informé du fait que la patiente a pris de l’ulipristal acétate (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Bouffées de chaleur

Des bouffées de chaleur ont été rapportées par 8,1 % des patientes mais les fréquences varient selon les essais. Dans l’étude contrôlée versus comparateur actif, la fréquence était de 24 % (10,5 % modérés ou sévères) pour les patientes sous ulipristal acétate et de 60,4 % (39,6 % modérés ou sévères) pour celles sous leuproréline. Dans l’étude contrôlée contre placebo, la fréquence des bouffées de chaleur était de 1,0 % avec l’ulipristal acétate et de 0 % avec le placebo. Au cours du premier cycle de traitement de 3 mois, lors des deux essais de Phase III cette fréquence était respectivement de 5,3% et de 5,8 % pour l’ulipristal acétate.

Céphalées

Des céphalées d’une intensité légère ou modérée ont été rapportées chez 5,8 % des patientes.

Kyste ovarien

Des kystes ovariens fonctionnels ont été observés pendant et après le traitement chez 1,0 % des patientes et, dans la plupart des cas, ont disparu spontanément en quelques semaines.

Hémorragie utérine

Les patientes avec des saignements menstruels abondants dus à des fibromes utérins risquent des saignements excessifs qui peuvent nécessiter une intervention chirurgicale. Quelques cas ont été rapportés au cours du traitement par ulipristal acétate ou dans les 2 à 3 mois consécutifs à l’arrêt du traitement par ulipristal acétate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

L’expérience concernant le surdosage avec l’ulipristal acétate est limitée.

Des doses uniques atteignant 200 mg et des doses quotidiennes de 50 mg pendant 10 jours consécutifs ont été administrées à un nombre limité de sujets et aucun effet indésirable sévère ou grave n’a été rapporté.

5.PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, modulateurs des récepteurs de la progestérone. Code ATC : G03XB02.

L’ulipristal acétate est un modulateur synthétique sélectif des récepteurs de la progestérone actif par voie orale, caractérisé par un effet antagoniste partiel de la progestérone sur des tissus spécifiques.

Mécanisme d’action

L’ulipristal acétate exerce un effet direct sur l’endomètre.

L’ulipristal acétate exerce une action directe sur les fibromes, en réduisant leur taille par le biais de l’inhibition de la prolifération cellulaire et l’induction de l’apoptose.

Effets pharmacodynamiques

Endomètre

Lorsque l’administration quotidienne d’une dose de 5 mg débute au cours d’un cycle menstruel, la plupart des sujets (y compris les patientes souffrant d’un myome) mèneront à terme leur première menstruation mais n’auront plus de règles jusqu’à l’arrêt du traitement. Quand le traitement par ulipristal acétate est arrêté, les cycles menstruels ré-apparaissent généralement dans les 4 semaines.

L’action directe sur l’endomètre se traduit par des changements histologiques, spécifiques à la classe pharmacothérapeutique, appelés PAEC. Typiquement, l’aspect histologique est celui d’un épithélium inactif et faiblement prolifératif, associé à une asymétrie stromale et à une croissance épithéliale résultant en des glandes kystiques dilatées et proéminentes, avec des effets combinés estrogéniques (mitotiques) et progestatifs (sécrétoires) sur l’épithélium. Ce type histologique a été observé chez environ 60 % des patientes traitées par ulipristal acétate pendant 3 mois. Ces changements sont réversibles après l’arrêt du traitement. Ces changements ne doivent pas être confondus avec une hyperplasie endométriale.

Environ 5 % des patientes en âge de procréer et présentant des saignements menstruels abondants ont une épaisseur d’endomètre supérieure à 16 mm. Chez environ 10 à 15 % des patientes traitées par ulipristal acétate, l’endomètre peut s’épaissir (> 16 mm) pendant le premier cycle de traitement de 3 mois. Dans le cas de cycles de traitement répétés, l’épaississement de l’endomètre a été moins fréquemment observé (4,9 % des patientes après le deuxième cycle de traitement et 3,5 % après le quatrième cycle de traitement). Cet épaississement disparaît après l’arrêt du traitement et le retour des règles. Si l’épaississement de l’endomètre persiste pendant les périodes sans traitement, après le retour des règles, ou au-delà des 3 mois suivant la fin du dernier cycle de traitement, une investigation selon les pratiques cliniques habituelles peut être nécessaire afin d’exclure d’autres pathologies sous- jacentes.

Hypophyse

Une dose quotidienne de 5 mg d’ulipristal acétate empêche l’ovulation chez la plupart des patientes, comme indiqué par le taux de progestérone maintenu à environ 0,3 ng/ml.

Une dose quotidienne de 5 mg d’ulipristal acétate supprime partiellement les taux de FSH mais les taux sériques d’estradiol sont maintenus dans les limites du milieu de la phase folliculaire chez la plupart des patientes et sont comparables aux taux relevés chez les patientes sous placebo.

L’ulipristal acétate n’affecte pas les taux sériques de TSH, d’ACTH ou de prolactine.

Efficacité et sécurité clinique

Utilisation pré-opératoire :

L’efficacité de doses fixes de 5 mg et 10 mg d’ulipristal acétate, une fois par jour, a été évaluée dans deux études de phase III, de 13 semaines, randomisées, en double aveugle, incluant des patientes avec des saignements menstruels très abondants associés à des fibromes utérins. L’étude 1 était en double aveugle et contrôlée versus placebo. Les patientes de cette étude devaient être anémiques lors de leur admission dans l’étude (Hb < 10,2 g/dl) et toutes les patientes étaient appelées à recevoir 80 mg de fer (Fe2+) par voie orale, en plus du médicament étudié. L’étude 2 était versus un comparateur actif, la

leuproréline 3,75 mg, administré une fois par mois par injection intramusculaire. Dans l’étude 2, une méthode avec double placebo a été utilisée pour évaluer de manière aveugle les deux traitements. Dans les deux études, la perte de sang menstruel a été évaluée à l’aide de l’échelle d’évaluation des saignements PBAC (Pictorial Bleeding Assessment Chart). On estime qu’un score PBAC >100 dans les 8 premiers jours des règles représente une perte excessive de sang menstruel.

Dans l’étude 1, une différence statistiquement significative a été observée en faveur de l’ulipristal acétate en ce qui concerne la diminution de la perte de sang menstruel chez les patientes traitées par rapport à celles sous placebo (voir Tableau 1 ci-dessous), ce qui s’est traduit par une correction plus rapide et plus efficace de l’anémie qu’avec le fer seul. De même, les patientes traitées par ulipristal acétate présentaient une diminution plus importante de la taille du myome, évaluée par IRM.

Dans l’étude 2, la diminution de la perte de sang menstruel était comparable chez les patientes traitées par ulipristal acétate et par agoniste de la GnRH (leuproréline). La plupart des patientes traitées par ulipristal acétate ont arrêté de saigner au cours de la première semaine du traitement (aménorrhée). La taille des trois plus grands myomes a été évaluée par échographie à la fin du traitement (semaine 13) et pendant encore 25 semaines sans traitement pour les patientes n’ayant pas subi d’hystérectomie ou de myomectomie. La diminution de la taille du myome s’est généralement maintenue pendant cette période de suivi chez les patientes préalablement traitées par ulipristal acétate alors qu’une reprise de la croissance a été observée chez les patientes traitées par leuproréline.

Tableau 1 : Résultats obtenus sur les critères primaires et sur une partie des critères secondaires d’efficacité dans les études de Phase III

 

 

Étude 1

 

 

 

 

Étude 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Paramètre

Placebo

Ulipristal

 

Ulipristal

Leuproréline

Ulipristal

Ulipristal

 

acétate

 

acétate

3,75 mg/

acétate

acétate

 

 

 

 

 

5 mg/jour

 

10 mg/jour

mois

5 mg/jour

10 mg/jour

 

N=48

N=95

 

N=94

N=93

N=93

N=95

Saignements

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menstruels

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Score PBAC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

médian avant

 

 

 

traitement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Changement

-59

-329

 

 

-326

 

-274

-268

-268

médian à la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

semaine 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientes en

 

 

 

 

 

aménorrhée à la

3 (6,3 %)

 

 

 

74 (80,4 %)

(73,4 %)1

 

 

(81,7 %)2

 

(75,3 %)

(89,5 %)

semaine 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Patientes dont les

 

 

 

 

 

 

 

 

 

saignements

 

 

 

 

 

 

 

 

 

menstruels se

 

 

 

82 (89,1 %)

sont normalisés

(18,8 %)

(91,5 %)1

 

 

(92,5 %)1

 

(90,3 %)

(97,9 %)

 

 

 

 

(score PBAC < 75)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

en semaine 13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Changement

 

 

 

 

 

 

 

 

 

médian du volume

 

 

 

 

 

 

 

 

 

du myome à la

+3,0 %

-21,2 %3

 

 

-12,3 %4

 

-53,5 %

-35,6 %

-42,1 %

semaine 13a (par

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rapport à la valeur

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de base)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Dans l’étude 1, le changement du volume total du myome, par rapport à la valeur de base, a été mesuré par IRM. Dans l’étude 2, le changement du volume des trois plus grands myomes a été mesuré par échographie. Les valeurs « en gras » dans

les cases ombragées indiquent qu’il y a une différence significative dans les comparaisons entre l’ulipristal acétate et le contrôle. Celles-ci étaient toujours en faveur de l’ulipristal acétate.

Valeurs p : 1 = <0,001, 2 = 0,037, 3= <0,002, 4 = <0,006.

Utilisation répétée séquentielle :

L’efficacité des cycles de traitement répétés de doses fixes de 5 mg et 10 mg d’ulipristal acétate une fois par jour a été évaluée dans deux études de phase III, comprenant jusqu’à 4 cycles de traitement séquentiel de 3 mois chez des patientes présentant des saignements menstruels très abondants associés à des fibromes utérins. L’étude 3 était une étude en ouvert évaluant l’ulipristal acétate10 mg, au cours de laquelle chacun des cycles de traitement de 3 mois était suivi d’un traitement de 10 jours en double aveugle par progestatif ou placebo. L’étude 4 était une étude clinique randomisée en double aveugle évaluant l’ulipristal acétate 5 ou 10 mg.

Les études 3 et 4 ont démontré l’efficacité de l’ulipristal acétate sur le contrôle des symptômes des fibromes utérins (par exemple, saignements utérins) et la réduction de la taille des fibromes après 2 et 4 cycles de traitement.

Dans l’étude 3, l’efficacité du traitement a été démontrée sur plus de 18 mois de traitement séquentiel répété (4 cycles de traitement, à 10 mg une fois par jour) ; 89,7 % des patientes étaient en aménorrhée à la fin du quatrième cycle de traitement.

Dans l’étude 4, 61,9 % et 72,7 % des patientes étaient en aménorrhée à la fois à la fin du premier et du second cycle de traitement (respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg, p=0,032) ; 48,7 % et

60,5 % étaient en aménorrhée à la fin de chacun des quatre cycles de traitement combinés (respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg, p=0,027). A la fin du quatrième cycle de traitement, 158 (69,6 %) patientes et 164 (74,5 %) patientes étaient en aménorrhée, respectivement à la dose de 5 mg et de 10 mg (p=0,290).

Tableau 2 : Résultats obtenus sur les critères principaux et sur une sélection de critères secondaires d’efficacité dans les études de Phase III au long cours

Paramètre

Après le second cycle de

Après le quatrième cycle de

 

 

traitement

 

 

traitement

 

 

(2 fois 3 mois de traitement)

(4 fois 3 mois de traitement)

 

 

 

 

 

 

 

 

Etude 3a

Etude 4

Etude 3

Etude 4

Patientes commençant

10 mg/j

5 mg/j

10 mg/j

10 mg/j

5 mg/j

10 mg/j

le cycle de traitement

N=132

N=213

N=207

N=107

N=178

N=176

(second ou quatrième

 

 

 

 

 

 

cycle)

 

 

 

 

 

 

Patientes en

N=131

N=205

N=197

N=107

N=227

N=220

aménorrhéeb,c

 

 

 

 

 

 

 

 

(88,5 %)

(74,1 %)

(82,2 %)

(89,7 %)

(69,6 %)

(74,5 %)

Patientes dont les

NA

N=199

N=191

NA

N=202

N=192

saignements sont

 

 

contrôlés b,c, d

 

(87,9 %)

(88,0 %)

 

(73,3 %)

(75,0 %)

Changement médian du

-63,2 %

-54,1 %

-58,0 %

-72,1 %

-71,8 %

-72,7 %

volume du myome (par

 

 

 

 

 

 

rapport à la valeur de

 

 

 

 

 

 

base)

 

 

 

 

 

 

aL’évaluation du second cycle de traitement a été réalisée après le second cycle de traitement plus un cycle menstruel.

bLes patientes avec des valeurs manquantes ont été exclues de l’analyse.

cLes Nombres et % ages de patientes incluent les patientes sorties d’étude.

dLes “saignements contrôlés” ont été définis comme une absence d’épisode de saignements abondants et un maximum de 8 jours de saignements (ne comprenant pas les jours de spotting) au cours des 2 derniers mois d’une période de traitement.

Dans toutes les études de Phase III y compris les études de traitement répété sequentiel, 7 cas d’hyperplasie ont été observés au total sur 789 patientes ayant des biopsies évaluables (0,89 %). La vaste majorité est revenue spontanément à un endomètre normal après le retour des règles pendant les

périodes sans traitement. L’incidence des hyperplasies n’a pas été augmentée avec des cycles répétés de traitement, en tenant compte des données de 340 femmes ayant reçu jusqu’à quatre cycles d’acétate d’ulipristal 5 ou 10 mg et les données limitées relatives à 43 femmes ayant reçu jusqu’à huit cycles d’acétate d’ulipristal 10 mg. La fréquence observée est en ligne avec les groupes contrôle ainsi que la prévalence rapportée dans la littérature pour les femmes pré-ménopausées symptomatiques de cette tranche d’âge (moyenne de 40 ans).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Esmya dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement symptomatique du léiomyome utérin (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale d’une dose unique de 5 ou de 10 mg, l’ulipristal acétate est rapidement absorbé, avec une Cmax de 23,5 ± 14,2 ng/ml et de 50,0 ± 34,4 ng/ml qui est atteinte approximativement 1 h après l’ingestion, et avec une ASC0-∞ de 61,3 ± 31,7 ng.h/ml et 134,0 ± 83,8 ng.h/ml, respectivement. L’ulipristal acétate est rapidement transformé en un métabolite pharmacologiquement actif avec une Cmax de 9,0 ± 4,4 ng/ml et 20,6 ± 10,9 ng/ml qui est atteinte approximativement 1 h après l’ingestion, et avec une ASC0-∞ de 26,0 ± 12,0 ng.h/ml et 63,6 ± 30,1 ng.h/ml, respectivement.

L’administration d’ulipristal acétate (comprimé de 30 mg) avec un petit déjeuner riche en lipides a entraîné une baisse d’environ 45 % de la Cmax moyen, un Tmax retardé (temps médian passant de 0,75 heure à 3 heures) et une ASC0-∞ moyenne 25 % plus élevée, en comparaison avec une administration à jeun. Des résultats similaires ont été obtenus pour le métabolite actif mono-N- déméthylé. Un effet cliniquement pertinent de la prise d’aliments sur la cinétique de l’ulipristal acétate n’est pas attendu dans le cadre de l’administration quotidienne de comprimés d’ulipristal acétate.

Distribution

L’ulipristal acétate est en grande partie (>98 %) lié aux protéines plasmatiques, notamment à l’albumine, à l’alpha-l-glycoprotéine acide et aux lipoprotéines de haute et de basse densité.

L’ulipristal acétate et son métabolite actif mono-N-déméthylé sont excrétés dans le lait maternel selon un rapport moyen ASCt lait/plasma de 0,74 ± 0,32 pour l’ulipristal acétate.

Biotransformation/Elimination

L’ulipristal acétate est largement métabolisé en métabolites mono-N-déméthylés et, par la suite, en métabolites di-N-déméthylés. Les résultats d’études in vitro indiquent que ce métabolisme se fait essentiellement par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4). La principale voie d’élimination est par les matières fécales et moins de 10 % sont excrétés dans les urines. La demi-vie terminale de l’ulipristal acétate dans le plasma à la suite d’une administration unique de 5 ou de 10 mg est estimée à environ 38 heures, avec une clairance orale moyenne (CL/F) d’environ 100 l/h.

Les résultats d’études in vitro indiquent que l’ulipristal acétate et son métabolite actif n’inhibent pas les CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 ou n’induisent pas le CYP1A2 à des concentrations cliniquement pertinentes. Il est donc peu probable que l’administration d’ulipristal acétate modifie la clairance des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes.

Les données in vitro indiquent que l’ulipristal acétate et son métabolite actif ne sont pas des substrats de la P-gp (ABCB1).

Populations particulières

Aucune étude pharmacocinétique avec l’ulipristal acétate n’a été effectuée chez des femmes présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique. En raison du métabolisme par le CYP, une modification de l’élimination de l’ulipristal acétate en cas d’insuffisance hépatique est attendue, entraînant une exposition plus importante (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour les femmes.

La plupart des observations provenant des études de toxicité générale étaient liées à son mécanisme d’action sur les récepteurs de la progestérone (et à des concentrations plus élevées, sur les récepteurs des glucocorticoïdes), une activité antiprogestérone étant observée à des expositions similaires aux niveaux thérapeutiques. Dans une étude de 39 semaines sur des singes cynomolgus, des changements histologiques ressemblant aux PAEC ont été observés à de faibles doses.

En raison de son mécanisme d’action, l’ulipristal acétate a un effet embryolétal sur le rat, le lapin (à des doses répétées supérieures à 1 mg/kg), les cobayes et le singe. La sécurité pour un embryon humain est inconnue. Chez l’animal, à des doses suffisamment faibles pour maintenir la gestation, aucun potentiel tératogène n’a été observé.

Des études sur la reproduction, réalisées sur le rat, à des doses dont l’exposition était du même ordre que la dose utilisée chez l’homme, n’ont révélé aucun trouble de la fécondité dû à l’ulipristal acétate chez les animaux traités ou chez les jeunes des femelles traitées.

Les études de carcinogénicité (chez le rat et la souris) ont démontré que l’ulipristal acétate n’était pas carcinogène.

6.DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Cellulose microcristalline

Mannitol

Croscarmellose sodique

Talc

Stéarate de magnésium

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

6.4Précautions particulières de conservation

Conserver les plaquettes thermoformées dans l’emballage extérieur, à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Plaquettes thermoformées en alu/PVC/PE/PVDC ou en alu/PVC/PVDC.

Boîtes de 28, 30 et 84 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

Gedeon Richter Plc.

Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Hongrie

8.NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/12/750/001

EU/1/12/750/002

EU/1/12/750/003

EU/1/12/750/004

EU/1/12/750/005

9.DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 23 février 2012

Date du dernier renouvellement :

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

JJ/MM/AAAA

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

Commentaires

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Aide
  • Get it on Google Play
  • À propos
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés