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Exalief (eslicarbazepine acetate) – Résumé des caractéristiques du produit - N03AF04

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentExalief
Code ATCN03AF04
Substanceeslicarbazepine acetate
FabricantBIAL - Portela

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

Exalief 400 mg comprimés

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé contient 400 mg d’acétate d’eslicarbazépine. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé.

Comprimés ronds, biconvexes, de couleur blanche avec la mention « ESL 400 » gr vée sur une face et une

plus

autorisé

barre de cassure sur l’autre face. La barre de cassure n’est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en deux demi-doses égales.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Exalief est indiqué en association chez le patient adulten'estdans le traitement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Exalief doit impérativement être utilisé en associa ion au traitement antiépileptique en cours. La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse individuelle, la dose pourra être augmentée jusqu’à une dose maximum de 1200 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).

Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)

Compte tenu de l’insuffis nce de données concernant la sécurité d’emploi d’Exalief chez le sujet âgé, une précaution particulière est né ess ire lors du traitement chez cette population.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité 'Exalief chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donn e n’est disponible.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Le traite sera instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale et la posologie

s ra ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (CLCR) de la manière suivante :

 

 

médicament

- CLCR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis

-

L R 30-60 ml/min : dose initiale de 400 mg une fois tous les deux jours pendant 2 semaines, suivie

 

d’une dose de 400 mg une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse

 

individuelle.

Ce

 

- CLCR <30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Antécédent connu de bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième
Mode d’administration
Exalief peut être pris au cours ou en dehors des repas.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique d’intensité légère à modérée.

La pharmacocinétique de l’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de patients.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine, oxcarbazépine) ou à l’un des excipients.

ou troisième degré.

autorisé

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le traitement par Exalief a été associé à des effets indésirables du système nerveux central (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de ble ures accidentelles.

Exalief peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux. L’uti isation de formes contraceptives non

hormonales supplémentaires est par conséquent recommandée

endant e traitement par Exalief (voir

rubrique 4.5 et 4.6).

 

 

plus

 

 

 

Comme avec tous les autres antiépileptiques, l’arrêt d’Exalief doit e faire de manière progressive afin de

limiter le risque possible de crises convulsives à l’arrêt du traitement.

L’utilisation concomitante d’Exalief et de l’oxcarbazépine n’

pas recommandée, car elle peut conduire à

une surexposition aux métabolites actifs.

n'est

 

Il n’existemédicamentpas de données concernant l’arrêt des an iépileptiques associés au cours d’un traitement par Exalief (passage en monothérapie).

La survenue d'une éruption cutanée (rash) a été décrite chez 1,1 % de la population totale traitée par Exalief au cours d'études contrôlées contre plac bo évaluant l’association de plusieurs traitements chez le patient épileptique. En cas de signes ou de sy ptômes d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre le traitement par Exalief.

Aucun cas de réaction ut née sévère n’a été rapporté avec l’utilisation d’acétate d’eslicarbazépine. Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque élevé

d’apparition du syn rome e Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par carbamazépine. En conséquence, lorsque cela est possible, il est recommandé de dépister la présence d’un tel allèle chez les sujets d’origine chinoise (Han) et Thaï avant instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre

composé chimiquement apparenté. La présence de l’allèle HLA-B*1502 chez les patients d’autres origines ethniques est négligeable. L’allèle HLA-B*1502 n’est pas associé au SSJ chez la population caucasienne.

CeUne hyponatrémie été rapportée chez moins de 1 % des patients traités par Exalief. Celle-ci était asymptomatique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par Exalief devra être interrompu.

L’effet d’Exalief sur l’épilepsie généralisée primaire n’a pas été étudié. Son utilisation chez ce type de patients n’est donc pas recommandée.

Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate

d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines pathologies autorisé

(ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux recevant un médicament concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.

Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posolog que era effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une

CLCR <30 ml/min, l’utilisation d’Exalief n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance de données.

Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée étant

limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’ins ffisant hépatique

sévère, Exalief sera prescrit avec prudence chez les patients atteints d’insuffis nce légère à modérée et il ne

sera pas utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

plus

La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des

antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des ét

des randomisées contrôlées contre

placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère a

gmentation du risque d'idées et de

comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et

es données disponibles n’excluent

pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de l'acétate d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de manière régulière pour détecter des signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et

leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter un médecin au plus vite en cas de survenue de tout

signe de comportement ou d'idées suicidaires.

 

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

 

n'est

L’acétate d’eslicarbazépine est larg m t métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement éliminée

médicament Int ractions avec d’autres antiépileptiques

par glucuronidation. In vitro, on obs rve que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases. In vivo, l’ slicarbazépine a présenté un effet inducteur sur le métabolisme de médicaments qui sont principale ent étabolisés par le CYP3A4. Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont princip le ent étabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomit nte d’Ex lief. In vivo, l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur

sur le métabolisme de méd aments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP-

glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un changement de posologie qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau niveau

d’activité enzymatique. Ce

élai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation d’Exalief avant

ou associé à d’autres traitements nécessitant un ajustement posologique du fait de l’administration

concomitante avec Exalief. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le CYP2C19. De ce fait, des

interactions sont possibles

cas d’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine à forte dose et

de produits forte

métabolisés par le CYP2C19.

arbamazépine

Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate

d'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une

diminutionCe

moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement à cause

d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'Exalief en cas d’administration concomitante de carbamazépine. Les

résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un traitement concomitant augmentait le risque de survenue des effets indésirables suivants : diplopie (11,4 % des patients avec traitement concomitant par carbamazépine contre 2,4 % des patients sans traitement concomitant par carbamazépine), coordination anormale (6,7 % avec traitement concomitant par carbamazépine contre 2,7 % sans traitement concomitant par carbamazépine) et sensation vertigineuse (30,0 % avec traitement concomitant par carbamazépine contre 11,5 % sans traitement concomitant par carbamazépine). Une augmentation d'autres effets indésirables spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.

Phénytoïne

Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exp siti n à la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose d’Exalief et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la réponse individ elle du patient.

Lamotrigine

La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’e licarbazépine et de la lamotrigine ;

 

autorisé

une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant ur des sujets sains évaluant

l’administration de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jo r a montré une interaction

pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à a amotrigine) entre l’acétate

plus

 

d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement oso ogique n’est recommandé. Toutefois,

étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible d’observer un effet cliniquement significatif chez

certains patients.

n'est

 

Topiramate

Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate, laquelle était

Valproate et lévétiracétam

probablement due à une réduction de la biodispo ibilité du topiramate. Aucun ajustement posologique n’est nécessairemédicaments.

Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients épileptiques adultes indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, ais ceci n'a pas été vérifié par des études conventionnelles d'interactions médicamenteuses.

Autres

Contraceptifs oraux

L’administration e 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous pilule œstroprogestative a montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition systémique au lévonorgestrel et à l’ thinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une induction du CYP3A4.

Par conséquent, les femmes âge de procréer devront impérativement utiliser un mode de contraception

efficace pendant le traitement par Exalief et ce, jusqu’à la fin de leur cycle menstruel en cours une fois le traitement ter iné (voir rubriques 4.4 et 4.6).

SimvastatineCe

Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante d'acétate d'eslicarbazépine.

Warfarine

L’administration concomitante de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à la S-warfarine. Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.

Digoxine

autorisé

 

Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresse rs ricycliques, une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

plus

Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général

 

On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population généra e. Les malformations les plus couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasculaires et des anomalies du tube

Grossesse

n'est

 

neural. Un traitement à base de plusieurs antiépileptiques peut être associé à un risque accru de

malformations congénitales par rapport à une monothérapie. Il

par conséquent important de favoriser la

monothérapie autant que possible. Les femmes en âge de procréer ou envisageant une grossesse devront recevoir les conseils avisés d’un spécialiste. La nécessité d’un traitement antiépileptique devra être réévaluée chez les patientes qui envisagent une grossesse. L’arrêt brutal du traitement par antiépileptiques devra être évité, étant donné la possibilité de récidives de crises susc ptibles d’avoir des conséquences délétères à la fois pour la mère et pour l’enfant.

médicament

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte. Des

études effectuées chez l'animal ont mis

évide ce une toxicité sur la reproduction (voir rubrique

« Fécondité »). En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce traitement, il convient de réévaluer l’utilisation d’Exalief et de favoriser l'utilisation des doses minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois premiers mois de grossesse. Les patientes devront recevoir tous les conseils adéquats concernant la possibilité d’une augmentation du risque de m lform tions et bénéficier également d’un diagnostic prénatal.

Surveillance et prévent on

L’utilisation d’antiépileptiques peut traîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à l’origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée avant et au cours de la grossesse. L’efficacité de cette supplémentation n’étant pas prouvée, un diagnostic prénatal spécifique peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une supplémentation en acide folique.

Chez le nouveau-né

OnCea rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par antiépil ptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au cours des dernières semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.

Femmes en âge de procréer/contraception

Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’au terme du cycle menstruel en cours, une fois le traitement terminé.

Allaitement

Le passage de l’acétate d’eslicarbazépine dans le lait maternel n’est pas connu. Les études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du traitement par Exalief.

Fécondité

Les effets indésirables potentiels de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fécondité de laautoriségénération parentale et de la génération F1 ont été évalués chez le rat et la souris. Une étude de fertilité chez des rats mâles et femelles a montré que l’acétate d’eslicarbazépine diminue la fécondité chez les femelles. Dans une tude de fertilité chez les souris, des effets développementaux ont été observés au stade embryonnaire. Cependant, ces effets pourraient également résulter d’une réduction du nombre de corps jaunes et montré ainsi une diminution de la fécondité. Chez la souris, l'incidence globale des malformations majeures et l’incidence de malformations majeures du squelette ont été augmentées. Aucun effet n'a été observé sur les paramètres de fertilité de la génération F1 chez le rat et la souris.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

plus

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés. Certains

patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou troubles visuels, en

particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir

es patients sur la possibilité d’une

diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à

a cond ite ou à l'utilisation de

machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant que leur aptitude n’a pas été clairement établie.

4.8 Effets indésirables

Les études contrôlées contre placebo ayant inclus 1 192 pati nts adultes souffrant de crises partielles (856 patients ayant été traités par acétate d’eslicarbazépine 336 ayant reçu le placebo) ont montré que 45,3 %

des patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 24,4 % des patients sous placebo ont présenté des effets

indésirables.

n'est

 

Les effets indésirables observés étaient gé éralement d’intensité légère à modéré et sont apparus

majoritairement au cours des premièr s s mai es de traitement par acétate d’eslicarbazépine.

Dans le tableau ci-dessous, tous les ff ts indésirables survenus avec une incidence supérieure à celle

observée avec le placebo (et observés chez plus de 1 patient) sont répertoriés par classe de systèmes

d’organes et par fréquence : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, peu fréquent ≥1/1 000, <1/100, rare ≥1/10 000, <1/1 000. Au sein de ch que groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gr v té.

Classe de système

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d’organe

 

fréquent

 

 

 

Affections

 

 

 

Anémie

Thrombopénie,

hématologiques et

 

 

 

leucopénie

du systè e

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

Aff ctions du

médicament

Hypersensibilité

 

système

 

 

 

 

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Hypothyroïdie

 

endocriniennes

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

Troubles du

 

 

Appétit augmenté, appétit

 

métabolisme et de

 

 

diminué, hyponatrémie,

 

la nutrition

 

 

déséquilibre électrolytique,

 

 

 

 

 

cachexie, déshydratation,

 

 

 

 

 

obésité

 

Affections

 

 

 

Insomnie, apathie, dépression,

 

psychiatriques

 

 

 

nervosité, agitation, irritabilité,

 

 

 

 

 

déficit de

 

 

 

 

 

 

l’attention/hyperactivité, état

 

 

 

 

 

confusionnel, troubles de

 

 

 

 

 

 

l’humeur, pleurs, retard

 

 

 

 

 

 

psychomoteur, stress, trouble

 

 

 

 

 

psychotique

 

 

Affections du

Sensation

Céphalée,

 

Troubles de la mémoire, trouble

 

système nerveux

vertigineuse*

troubles de la

de l’équilibre, amnésie,

 

 

 

, somnolence

coordination*,

hypersomnie, sédation, aphasie,

 

 

 

perturbation de

dysesthésie, dystonie, léthargie,

 

 

 

l’attention,

 

parosmie, troubles du système

 

 

 

tremblement

 

neurovégétatif, ataxie

 

 

 

 

 

 

cérébelleuse, syndrome

 

 

 

 

 

 

cérébelleux, grand mal

 

 

 

 

 

 

épileptique, neuropathie

 

 

 

 

 

 

périphérique, trouble du rythme

 

 

 

 

 

des phases de sommeil,

autorisé

 

 

 

 

nystagmus, tro ble du langage,

 

 

 

 

 

dysarthrie, hypo-esthésie,

 

 

 

 

 

 

agueusie, sensation de brûlure

 

Affections

 

Diplopie*,

 

Troubles visuels, oscillopsie,

 

oculaires

 

vision trouble

anomalie des mouvements

 

 

 

 

 

 

conjugués desplusyeux, hyperhémie

 

 

 

 

 

oculaire, mouvement oculaire

 

 

 

 

 

accadé, douleur oculaire

 

 

Affections de

 

Vertige

 

Doul ur auriculaire, hypo-

 

 

l’oreille et du

 

 

 

acousie, acouphènes

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Palpitations, bradycardie,

 

 

cardiaques

 

 

n'est

 

 

 

 

 

bradycardie sinusale

 

 

Affections

 

 

 

Hypertension, hypotension,

 

vasculaires

 

 

 

hypotension orthostatique

 

 

Affections

 

 

 

Dysphonie, épistaxis, douleur à

 

respiratoires,

 

 

 

la poitrine

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-

 

Nausées,

 

Dyspepsie, gastrite, douleur

Pancréatite

intestinales

 

vomissement,

abdominale, bouche sèche, gêne

 

 

 

diarrhée

 

abdominale, distension

 

 

 

médicament

 

abdominale, duodénite, gêne

 

 

 

épigastrique, hyperplasie

 

 

 

 

gingivale, gingivite, syndrome

 

 

 

du côlon irritable, méléna,

 

 

 

 

odynophagie, gêne gastrique,

 

 

 

stomatite, douleur dentaire

 

 

Aff ctions

 

 

 

Troubles hépatiques

 

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

Affections de la

 

Rash

 

Alopécie, sécheresse cutanée,

 

peau et du tissu

 

 

 

hyperhidrose, érythème, trouble

 

sousCe-cutané

 

 

 

unguéal, trouble de la peau

 

Affections

 

 

 

Myalgie, dorsalgie, cervicalgie

 

musculo-

 

 

 

 

 

 

squelettiques et

 

 

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

Affections du rein

 

 

 

Nycturie, infection des voies

et des voies

 

 

 

urinaires

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

 

 

Règles irrégulières

 

organes de

 

 

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

Troubles

 

Fatigue,

 

Asthénie, malaise, frissons,

généraux et

 

troubles de la

 

œdèmes périphériques, réaction

anomalies au site

 

marche

 

indésirable à un médicament,

d'administration

 

 

 

froideur des extrémités

 

Investigations

 

 

 

Pression artérielle diminuée,

 

 

 

 

poids abaissé, pression artérielle

 

 

 

 

diastolique diminuée, pression

 

 

 

 

artérielle augmentée, pression

 

 

 

 

artérielle systolique dimin ée,

 

 

 

 

natrémie diminuée, hém tocrite

 

 

 

 

diminué, hémoglobine

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

diminuée, fréquence cardiaque

 

 

 

 

augmentée, a gmentation des

 

 

 

 

transaminases, a gmentation

 

 

 

 

des triglycérides, triiodo-

 

 

 

 

 

thyronine (T3) libre diminuée,

 

 

 

 

thyroxine (T4) libre diminuée

 

 

 

 

 

plus

 

Lésions,

 

 

 

Toxici é médicamenteuse,

 

intoxications et

 

 

 

chut , lé ion articulaire,

 

complications

 

 

 

intoxication, blessure de la peau

liées aux

 

 

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

 

 

*La diplopie, les troubles de la coordination et la se

sation vertigineuse étaient plus fréquentes chez les

médicament n'est

 

 

patients traités à la fois par carbamazépine et acé a d’eslicarbazépine au cours des études contrôlées contre placebo.

L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine st associée à un allongement de l’intervalle PR. L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongem nt de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope, bradycardie) est possible. Aucun bloc AV du 2ème ou du 3è degré n’a été observé avec l’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine.

Aucun effet indésirable r re, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, des réactions cutanées sévères (ex. syndrome de Stevens-Johnson), un lupus érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazép ne ans l’épilepsie. Ils ont en revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par Exalief n’est donc pas exclue.

4.9 Surdosage

CeDes altérations du système nerveux central, comme l’apparition de vertiges, de troubles de la marche et d’une hémiparésie ont été observées lors de surdosages accidentels avec Exalief. Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien d s fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état activé et maintenant de ce fait les décharges neuronales répétéesautorisé

Effet pharmacodynamique

Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de cr es chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité ant convuls vante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate d’eslicarbazépine s’exe ce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine ont été démontrées au cours de trois études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1049 patients adultes présent nt une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et trois antiépileptiquesplusconcomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine été testé à des doses quotidiennes uniques de 400 mg, 800 mg et 1200 mg. Les doses d’acétate d’eslicarbazépine

800 mg une fois par jour et 1200 mg une fois par jour étaient significativement plus efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12 semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction de 50 % de la fréquence des crises dans l’ensemble des études de phase III était de 19 % pour le placebo, de 21 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 400 mg, de 34 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 36 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 1200 mg une fois par jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

n'est

Absorption

 

d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La tmax de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose. On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés da s les urines correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.

Distribution

L’acétatemédicamentd’eslicarbazépine est fortement mé abolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate

La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques n’était pas significativement modifiée p r la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significat vement modifiée par la présence d’eslicarbazépine.

Métabolisme

L’acétate d’eslicarbaz pine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. Le pic plasmatique (Cmax) de

l’eslicarbazépine est atteint

2-3 heures après administration de la dose et l'état d'équilibre plasmatique est

Ce

 

obt nu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de l’ordre

de 20-24 h. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes ont montré une demi- vie appar nte de l'eslicarbazépine de 10-20 h et de 13-20 h, respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui se sont révélés actifs, et les conjugués avec l’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.

L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.

Les études évaluant l’effet de l’eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une légère activation de la glucuronidation médiée par UGT1A1.

Elimination

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme du conjugué glucuronide.

Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre 400 mg et 1200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.

Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)

Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le s jet âgé, avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

excrétion rénale. Une étude incluant des patients atteints d’une insuffisance rénale légère à sévère a montré

Insuffisance rénale

 

autorisé

 

 

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systémique par

 

plus

 

que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement poso ogiq e est recommandé chez les

patients dont la clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.

Insuffisance hépatique

n'est

 

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration p r os de doses répétées. En cas d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’ slicarbazépine n’est pas modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patie ts présentant une insuffisance hépatique légère à

modérée (voirmédicamentrubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l’eslicarbazépine n’a pas é é évaluée chez l'insuffisant hépatique sévère.

Sexe

Les études sur le sujet sain et sur les pati nts ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine de différait pas en fonction du sexe.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables observés hez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement inférieurs aux taux d’exposition en l nique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur une exposition comparative n’a été établie.

Des signes de phrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration répétée chez le rat, ais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette espèce.

UneCehyp rtrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.

Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Povidone K 29/32

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacion l 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal Tél. : +351 22 986 61 00

Fax : +351 22 986 61 99

E-mail : info@bial.com

6.2

Incompatibilités

autorisé

Sans objet.

6.3

Durée de conservation

3 ans.

 

6.4

Précautions particulières de conservation

 

Pas de précautions particulières de conservation.

 

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

Les comprimés d’Exalief 400 mg sont disponibles sous la forme de plaquettesplusthermoformées ALU/ALU ou

ALU/PVC dans des boîtes de 7, 14 ou 28 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisé .

6.6

Précautions particulières d’élimina ion

n'est

Pas d’exigences particulières.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

 

médicament

 

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/520/001-006

Ce

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21.04.2009

10.DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

plus

autorisé

 

 

n'est

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique d’intensité légère à modérée.
14
4.2 Posologie et mode d’administration
4.1 Indications thérapeutiques
4. DONNEES CLINIQUES
Comprimé.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Chaque comprimé contient 600 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
Comprimés blancs de forme oblongue portant la mention « ESL 600 » gravée sur uneautoriséf ce et une barre de cassure sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en deux demiplus-doses égales.
Exalief est indiqué en association chez le patient adulten'estdans le rai ement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
Posologie médicament
Exalief doit impérativement être utilisé en associa ion au traitement antiépileptique en cours. La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse i dividuelle, la dose pourra être augmentée jusqu’à une dose maximum de 1200 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité d’emploi d’Exalief chez le sujet âgé, une précaution particulière est nécess ire lors du traitement chez cette population.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficac té 'Exalief chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est isponible.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Le traite sera instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (CLCR) de la manière suivante :
-CeCLCR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis
- CLCR 30-60 ml/min : dose initiale de 400 mg une fois tous les deux jours pendant 2 semaines, suivie d’une dose de 400 mg une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse individuelle.
- LCR <30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Exalief 600 mg comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
La pharmacocinétique de l’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de patients.
Mode d’administration
Exalief peut être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3

Contre-indications

 

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,

oxcarbazépine) ou à l’un des excipients.

 

Antécédent connu de bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

autorisé

 

Le traitement par Exalief a été associé à des effets indésirables du système nerveux centr l (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de blessures ccidentelles.

Exalief peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux. L’utilisationplusde formes contraceptives non

hormonales supplémentaires est par conséquent recommandée pendant le traitement par Exalief (voir rubrique 4.5 et 4.6).

Comme avec tous les autres antiépileptiques, l’arrêt d’Exalief doit se faire de manière progressive afin de limiter le risque possible de crises convulsives à l’arrêtn'estdu trai ement.

L’utilisation concomitante d’Exalief et de l’oxcarbazépine n’e pas recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.

Il n’existe pas de données concernant l’arrêt des antiépileptiques associés au cours d’un traitement par

Exalief (passage en monothérapie).

La survenuemédicamentd'une éruption cutanée (rash) a é é décrite chez 1,1 % de la population totale traitée par Exalief

au cours d'études contrôlées contre placebo évaluant l’association de plusieurs traitements chez le patient épileptique. En cas de signes ou de symptôm s d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre le traitement par Exalief.

Aucun cas de réaction cut née sévère n’a été rapporté avec l’utilisation d’acétate d’eslicarbazépine. Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque élevé d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par carbamazépine. En conséquence, lorsque ela est possible, il est recommandé de dépister la présence d’un tel allèle chez les sujets d’origine chino se (Han) et Thaï avant instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre composé chimiquement apparenté. La présence de l’allèle HLA-B*1502 chez les patients d’autres origines ethniques est n gligeable. L’allèle HLA-B*1502 n’est pas associé au SSJ chez la population caucasienne.

Une hyponatré ie été rapportée chez moins de 1 % des patients traités par Exalief. Celle-ci était Ceasympto atique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par Exalief devra être interrompu.

L’effet d’Exalief sur l’épilepsie généralisée primaire n’a pas été étudié. Son utilisation chez ce type de patients n’est donc pas recommandée.

Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines pathologies

(ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux recevant un médicament

concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.

autorisé

 

Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posologique era effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une CLCR <30 ml/min, l’utilisation d’Exalief n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance de données.

Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à m dérée étant limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’ins ffisant hépatique sévère, Exalief sera prescrit avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère a gmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et es données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de 'acétate d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de manière régulière pour détecter des

signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et

 

 

plus

leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter un médecin au plus vite en cas de survenue de tout

signe de comportement ou d'idées suicidaires.

 

 

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autr formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

 

 

n'est

 

Int ractionsmédicamentavec d’autres antiépileptiques

L’acétate d’eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement éliminée par glucuronidation. In vitro, on obs rve que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases. In vivo, l’ slicarbazépine a présenté un effet inducteur sur le métabolisme de médicaments qui sont principalem nt métabolisés par le CYP3A4. Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principale ent étabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomit nte d’Ex lief. In vivo, l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur sur le métabolisme de médic ments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP- glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un changement de posolog qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau niveau

d’activité enzymatique. Ce

élai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation d’Exalief avant

ou associé à d’autres traitements nécessitant un ajustement posologique du fait de l’administration

concomitante avec Exalief. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le CYP2C19. De ce fait, des

interactions sont possibles

cas d’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine à forte dose et

de produits forte

métabolisés par le CYP2C19.

Ced'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une

Carbamazépine

Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate

diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'Exalief en cas d’administration concomitante de carbamazépine. Les résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un traitement concomitant augmentait le risque de

survenue des effets indésirables suivants : diplopie (11,4 % des patients avec traitement concomitant par carbamazépine contre 2,4 % des patients sans traitement concomitant par carbamazépine), coordination anormale (6,7 % avec traitement concomitant par carbamazépine contre 2,7 % sans traitement concomitant

par carbamazépine) et sensation vertigineuse (30,0 % avec traitement concomitant par carbamazépine contre

11,5 % sans traitement concomitant par carbamazépine). Une augmentation d'autres effets indésirables

spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.

Phénytoïne

autorisé

 

Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exp siti n à la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose d’Exalief et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la réponse individ elle du pa ient.

Lamotrigine

Topiramate

plus

La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’eslicarb zépine et de la lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant ur des sujets sains évaluant l’administration de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour a montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à a amotrigine) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement poso ogiq e n’est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible d’observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.

d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate, laquelle était probablement due à une réduction de la biodispo ibilité du topiramate. Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire.

Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’adminin'esttration concomitante de 1200 mg d’acétate

Valproate etmédicamentlévétiracétam

Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, mais c ci n'a pas été vérifié par des études conventionnelles d'interactions médicamenteuses.

Autres médicaments

Contraceptifs oraux

L’administration de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous pilule œstroprogestative montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition systémique au lévonorgestrel et à l’ thinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser un mode de contraception efficace pendant le traitement par Exalief et ce, jusqu’à la fin de leur cycle menstruel en cours une fois le traitement ter iné (voir rubriques 4.4 et 4.6).

CeSimvastatine

Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante d'acétate d'eslicarbazépine.

Warfarine

L’administration concomitante de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à la S-warfarine.

Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.

Digoxine

Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépineautoriséune fois

par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques, une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général

plus

 

On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population générale. Les malformations les plus

couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasc

laires et des anomalies du tube

neural. Un traitement à base de plusieurs antiépileptiques peut être associé à

n risque accru de

malformations congénitales par rapport à une monothérapie. Il est ar conséquent important de favoriser la

monothérapie autant que possible. Les femmes en âge de procréer ou envisageant une grossesse devront

recevoir les conseils avisés d’un spécialiste. La nécessitén'estd’un rai ement antiépileptique devra être réévaluée chez les patientes qui envisagent une grossesse. L’arrêt bru al du rai ement par antiépileptiques devra être évité, étant donné la possibilité de récidives de crises su ceptibles d’avoir des conséquences délétères à la fois pour la mère et pour l’enfant.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisa ion de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique

« Fécondité »). En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce traitement, il convient de réévaluer l’utilisation d’Exalief et de favoriser l'utilisation des doses minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois premiers mois de grossesse. Les patientes devront rec voir tous les conseils adéquats concernant la possibilité d’une augmentation du risque de malfor ations et bénéficier également d’un diagnostic prénatal.

Surveillance et prévention

Chez le nouveaumédicament-né

L’utilisation d’antiép lept ques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à l’origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée avant et au cours de

la grossesse. L’efficacité

cette supplémentation n’étant pas prouvée, un diagnostic prénatal spécifique

peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une supplémentation en acide folique.

On a rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par Ceantiépileptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au cours d s d rnièr s semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.

Femmes en âge de procréer/contraception

Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’au terme du cycle menstruel en cours, une fois le traitement terminé.

Allaitement

Le passage de l’acétate d’eslicarbazépine dans le lait maternel n’est pas connu. Les études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du traitement par Exalief.

Fécondité

Les effets indésirables potentiels de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fécondité de la génération parentale et de la génération F1 ont été évalués chez le rat et la souris. Une étude de fertilité chezautorisédes rats mâles et femelles a montré que l’acétate d’eslicarbazépine diminue la fécondité chez les femelles. Dans une tude de

fertilité chez les souris, des effets développementaux ont été observés au stade embryonnaire. Cependant, ces effets pourraient également résulter d’une réduction du nombre de corps jaunes et montré ainsi une diminution de la fécondité. Chez la souris, l'incidence globale des malformations majeures et l’ nc dence de malformations majeures du squelette ont été augmentées. Aucun effet n'a été observé sur les pa amèt es de fertilité de la génération F1 chez le rat et la souris.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont p été étudiés. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou troubles visuels, en

particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir les patients

ur la possibilité d’une

diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à a cond ite ou à l'utilisation de

machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant q

e leur aptitude n’a pas été

clairement établie.

plus

 

4.8 Effets indésirables

 

 

 

Les études contrôlées contre placebo ayant inclus 1 192 patients adultes souffrant de crises partielles (856 patients ayant été traités par acétate d’eslicarbazépine 336 ayant reçu le placebo) ont montré que 45,3 %

des patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 24,4 % d patients sous placebo ont présenté des effets

indésirables.

 

Les effets indésirables observés étaient généralement d’intensité légère à modéré et sont apparus

 

n'est

majoritairement au cours des premières semai es de traitement par acétate d’eslicarbazépine.

Dans le tableau ci-dessous, tous les ff ts indésirables survenus avec une incidence supérieure à celle

observée avec le placebo (et observés ch z plus de 1 patient) sont répertoriés par classe de systèmes

d’organes et par fréquence : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, peu fréquent ≥1/1 000, <1/100, rare ≥1/10 000, <1/1 000. Au sein de ch que groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gr vité.

Classe de système

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d’organe

 

fréquent

 

 

 

Affections

 

 

Anémie

Thrombopénie,

hématologiques et

 

 

 

leucopénie

du système

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

Affections du

 

 

Hypersensibilité

 

système

médicament

 

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

 

Affections

 

 

Hypothyroïdie

 

endocriniennes

 

 

 

 

Troubles du

 

 

Appétit augmenté, appétit

 

Ce

 

 

 

diminué, hyponatrémie,

 

métabolisme et de

 

 

 

la nutrition

 

 

déséquilibre électrolytique,

 

 

 

 

 

cachexie, déshydratation,

 

 

 

 

 

obésité

 

Affections

 

 

 

Insomnie, apathie, dépression,

 

psychiatriques

 

 

 

nervosité, agitation, irritabilité,

 

 

 

 

 

déficit de

 

 

 

 

 

 

l’attention/hyperactivité, état

 

 

 

 

 

confusionnel, troubles de

 

 

 

 

 

 

l’humeur, pleurs, retard

 

 

 

 

 

 

psychomoteur, stress, trouble

 

 

 

 

 

psychotique

 

 

Affections du

Sensation

Céphalée,

 

Troubles de la mémoire, trouble

 

système nerveux

vertigineuse*

troubles de la

de l’équilibre, amnésie,

 

 

 

, somnolence

coordination*,

hypersomnie, sédation, aphasie,

 

 

 

perturbation de

dysesthésie, dystonie, léthargie,

 

 

 

l’attention,

 

parosmie, troubles du système

 

 

 

tremblement

 

neurovégétatif, ataxie

 

 

 

 

 

 

cérébelleuse, syndrome

 

 

 

 

 

 

cérébelleux, grand mal

 

 

 

 

 

 

épileptique, neuropathie

 

 

 

 

 

 

périphérique, trouble du rythme

 

 

 

 

 

des phases de sommeil,

autorisé

 

 

 

 

nystagmus, tro ble du langage,

 

 

 

 

 

dysarthrie, hypo-esthésie,

 

 

 

 

 

 

agueusie, sensation de brûlure

 

Affections

 

Diplopie*,

 

Troubles visuels, oscillopsie,

 

oculaires

 

vision trouble

anomalie des mouvements

 

 

 

 

 

 

conjugués desplusyeux, hyperhémie

 

 

 

 

 

oculaire, mouvement oculaire

 

 

 

 

 

accadé, douleur oculaire

 

 

Affections de

 

Vertige

 

Doul ur auriculaire, hypo-

 

 

l’oreille et du

 

 

 

acousie, acouphènes

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Palpitations, bradycardie,

 

 

cardiaques

 

 

n'est

 

 

 

 

 

bradycardie sinusale

 

 

Affections

 

 

 

Hypertension, hypotension,

 

vasculaires

 

 

 

hypotension orthostatique

 

 

Affections

 

 

 

Dysphonie, épistaxis, douleur à

 

respiratoires,

 

 

 

la poitrine

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-

 

Nausées,

 

Dyspepsie, gastrite, douleur

Pancréatite

intestinales

 

vomissement,

abdominale, bouche sèche, gêne

 

 

 

diarrhée

 

abdominale, distension

 

 

 

médicament

 

abdominale, duodénite, gêne

 

 

 

épigastrique, hyperplasie

 

 

 

 

gingivale, gingivite, syndrome

 

 

 

du côlon irritable, méléna,

 

 

 

 

odynophagie, gêne gastrique,

 

 

 

stomatite, douleur dentaire

 

 

Aff ctions

 

 

 

Troubles hépatiques

 

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

Affections de la

 

Rash

 

Alopécie, sécheresse cutanée,

 

peau et du tissu

 

 

 

hyperhidrose, érythème, trouble

 

sousCe-cutané

 

 

 

unguéal, trouble de la peau

 

Affections

 

 

 

Myalgie, dorsalgie, cervicalgie

 

musculo-

 

 

 

 

 

 

squelettiques et

 

 

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

Affections du rein

 

 

 

Nycturie, infection des voies

et des voies

 

 

 

urinaires

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

 

 

Règles irrégulières

 

organes de

 

 

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

Troubles

 

Fatigue,

 

Asthénie, malaise, frissons,

généraux et

 

troubles de la

 

œdèmes périphériques, réaction

anomalies au site

 

marche

 

indésirable à un médicament,

d'administration

 

 

 

froideur des extrémités

 

Investigations

 

 

 

Pression artérielle diminuée,

 

 

 

 

poids abaissé, pression artérielle

 

 

 

 

diastolique diminuée, pression

 

 

 

 

artérielle augmentée, pression

 

 

 

 

artérielle systolique dimin ée,

 

 

 

 

natrémie diminuée, hém tocrite

 

 

 

 

diminué, hémoglobine

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

diminuée, fréquence cardiaque

 

 

 

 

augmentée, a gmentation des

 

 

 

 

transaminases, a gmentation

 

 

 

 

des triglycérides, triiodo-

 

 

 

 

 

thyronine (T3) libre diminuée,

 

 

 

 

thyroxine (T4) libre diminuée

 

 

 

 

 

plus

 

Lésions,

 

 

 

Toxici é médicamenteuse,

 

intoxications et

 

 

 

chut , lé ion articulaire,

 

complications

 

 

 

intoxication, blessure de la peau

liées aux

 

 

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

 

 

*La diplopie, les troubles de la coordination et la se

sation vertigineuse étaient plus fréquentes chez les

médicament n'est

 

 

patients traités à la fois par carbamazépine et acé a d’eslicarbazépine au cours des études contrôlées contre placebo.

L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine st associée à un allongement de l’intervalle PR. L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongem nt de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope, bradycardie) est possible. Aucun bloc AV du 2ème ou du 3è degré n’a été observé avec l’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine.

Aucun effet indésirable r re, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, des réactions cutanées sévères (ex. syndrome de Stevens-Johnson), un lupus érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazép ne ans l’épilepsie. Ils ont en revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par Exalief n’est donc pas exclue.

4.9 Surdosage

CeDes altérations du système nerveux central, comme l’apparition de vertiges, de troubles de la marche et d’une hémiparésie ont été observées lors de surdosages accidentels avec Exalief. Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien d s fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état activé et maintenant de ce fait les décharges neuronales répétéesautorisé

Effet pharmacodynamique

Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de cr es chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité ant convuls vante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate d’eslicarbazépine s’exe ce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine ont été démontrées au cours de trois études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1049 patients adultes présent nt une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et trois antiépileptiquesplusconcomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine été testé à des doses quotidiennes uniques de 400 mg, 800 mg et 1200 mg. Les doses d’acétate d’eslicarbazépine

800 mg une fois par jour et 1200 mg une fois par jour étaient significativement plus efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12 semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction de 50 % de la fréquence des crises dans l’ensemble des études de phase III était de 19 % pour le placebo, de 21 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 400 mg, de 34 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 36 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 1200 mg une fois par jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

n'est

Absorption

 

d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La tmax de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose. On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés da s les urines correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.

Distribution

L’acétatemédicamentd’eslicarbazépine est fortement mé abolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate

La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques n’était pas significativement modifiée p r la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significat vement modifiée par la présence d’eslicarbazépine.

Métabolisme

L’acétate d’eslicarbaz pine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. Le pic plasmatique (Cmax) de

l’eslicarbazépine est atteint

2-3 heures après administration de la dose et l'état d'équilibre plasmatique est

Ce

 

obt nu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de l’ordre

de 20-24 h. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes ont montré une demi- vie appar nte de l'eslicarbazépine de 10-20 h et de 13-20 h, respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui se sont révélés actifs, et les conjugués avec l’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.

L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.

Les études évaluant l’effet de l’eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une légère activation de la glucuronidation médiée par UGT1A1.

Elimination

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme du conjugué glucuronide.

Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre 400 mg et 1200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.

Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)

Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le s jet âgé, avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

excrétion rénale. Une étude incluant des patients atteints d’une insuffisance rénale légère à sévère a montré

Insuffisance rénale

 

autorisé

 

 

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systémique par

 

plus

 

que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement poso ogiq e est recommandé chez les

patients dont la clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.

Insuffisance hépatique

n'est

 

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration p r os de doses répétées. En cas d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’ slicarbazépine n’est pas modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patie ts présentant une insuffisance hépatique légère à

modérée (voirmédicamentrubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l’eslicarbazépine n’a pas é é évaluée chez l'insuffisant hépatique sévère.

Sexe

Les études sur le sujet sain et sur les pati nts ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine de différait pas en fonction du sexe.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables observés hez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement inférieurs aux taux d’exposition en l nique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur une exposition comparative n’a été établie.

Des signes de phrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration répétée chez le rat, ais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette espèce.

UneCehyp rtrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.

Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients

Povidone K 29/32

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

6.2

Incompatibilités

autorisé

Sans objet.

6.3

Durée de conservation

4 ans.

 

6.4

Précautions particulières de conservation

 

Pas de précautions particulières de conservation.

 

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

 

plus Les comprimés d’Exalief 600 mg sont disponibles sousn'estla forme de plaquettes thermoformées ALU/ALU ou

ALU/PVC dans des boîtes de 30 ou 60 comprimés.

Les comprimés d'Exalief 600 mg sont disponibles dans d flacons HDPE avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans des boîtes de 90 comprimés.

 

médicament

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimi ation

Pas d’exigences particulières.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nac onal 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal Tél. : +351 22 986 61 00

Fax : +351 22 986 61 99 E-mail : info@bial.com

Ce

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/520/007-011

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21.04.2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

plus

autorisé

 

 

n'est

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

Patients atteints d’insuffisance hépatique
Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique d’intensité légère à modérée.
26

4.2 Posologie et mode d’administration

4.1 Indications thérapeutiques
4. DONNEES CLINIQUES
Comprimé.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
Chaque comprimé contient 800 mg d’acétate d’eslicarbazépine.
Comprimés blancs de forme oblongue portant la mention « ESL 800 » gravée sur uneautoriséf ce et une barre de cassure sur l’autre face. Le comprimé peut être divisé en deux demiplus-doses égales.
Exalief est indiqué en association chez le patient adulten'estdans le rai ement de l’épilepsie partielle avec ou sans généralisation secondaire.
Posologie médicament
Exalief doit impérativement être utilisé en associa ion au traitement antiépileptique en cours. La dose initiale recommandée est de 400 mg une fois par jour avec augmentation à 800 mg une fois par jour après une ou deux semaines. En fonction de la réponse i dividuelle, la dose pourra être augmentée jusqu’à une dose maximum de 1200 mg une fois par jour (voir rubrique 5.1).
Sujets âgés (âgés de plus de 65 ans)
Compte tenu de l’insuffisance de données concernant la sécurité d’emploi d’Exalief chez le sujet âgé, une précaution particulière est nécess ire lors du traitement chez cette population.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficac té 'Exalief chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est isponible.
Patients atteints d’insuffisance rénale
Le traite sera instauré avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale et la posologie sera ajustée en fonction de la clairance de la créatinine (CLCR) de la manière suivante :
-CeCLCR >60 ml/min : aucun ajustement posologique requis
- CLCR 30-60 ml/min : dose initiale de 400 mg une fois tous les deux jours pendant 2 semaines, suivie d’une dose de 400 mg une fois par jour. Cependant, la dose peut être augmentée en fonction de la réponse individuelle.
- LCR <30 ml/min : l’utilisation du produit n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère en raison de données insuffisantes
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
Exalief 800 mg comprimés
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
La pharmacocinétique de l’eslicarbazépine n’ayant pas été étudiée chez l’insuffisant hépatique sévère (voir rubriques 4.4 et 5.2), son utilisation n’est pas recommandée chez ce type de patients.
Mode d’administration
Exalief peut être pris au cours ou en dehors des repas.

4.3

Contre-indications

 

Hypersensibilité à la substance active, à d’autres dérivés des carboxamides (ex. carbamazépine,

oxcarbazépine) ou à l’un des excipients.

 

Antécédent connu de bloc auriculo-ventriculaire (AV) du deuxième ou troisième degré.

4.4

Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

autorisé

 

Le traitement par Exalief a été associé à des effets indésirables du système nerveux centr l (ex. sensations vertigineuses et somnolence) pouvant augmenter le risque de survenue de blessures ccidentelles.

Exalief peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux. L’utilisationplusde formes contraceptives non

hormonales supplémentaires est par conséquent recommandée pendant le traitement par Exalief (voir rubrique 4.5 et 4.6).

Comme avec tous les autres antiépileptiques, l’arrêt d’Exalief doit se faire de manière progressive afin de limiter le risque possible de crises convulsives à l’arrêtn'estdu trai ement.

L’utilisation concomitante d’Exalief et de l’oxcarbazépine n’e pas recommandée, car elle peut conduire à une surexposition aux métabolites actifs.

Il n’existe pas de données concernant l’arrêt des antiépileptiques associés au cours d’un traitement par

Exalief (passage en monothérapie).

La survenuemédicamentd'une éruption cutanée (rash) a é é décrite chez 1,1 % de la population totale traitée par Exalief

au cours d'études contrôlées contre placebo évaluant l’association de plusieurs traitements chez le patient épileptique. En cas de signes ou de symptôm s d’hypersensibilité, il est impératif d’interrompre le traitement par Exalief.

Aucun cas de réaction cut née sévère n’a été rapporté avec l’utilisation d’acétate d’eslicarbazépine. Les porteurs de l’allèle HLA-B*1502 d’origine chinoise (Han) et thaïlandaise ont montré un risque élevé d’apparition du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) au cours d’un traitement par carbamazépine. En conséquence, lorsque ela est possible, il est recommandé de dépister la présence d’un tel allèle chez les sujets d’origine chino se (Han) et Thaï avant instauration d’un traitement par carbamazépine ou autre composé chimiquement apparenté. La présence de l’allèle HLA-B*1502 chez les patients d’autres origines ethniques est n gligeable. L’allèle HLA-B*1502 n’est pas associé au SSJ chez la population caucasienne.

Une hyponatré ie été rapportée chez moins de 1 % des patients traités par Exalief. Celle-ci était Ceasympto atique dans la plupart des cas, mais pouvait également être accompagnée de symptômes cliniques comme une aggravation des crises, une confusion ou une diminution de la conscience. La fréquence de l’hyponatrémie augmentait avec la dose d’acétate d’eslicarbazépine. Chez les patients atteints d’une affection rénale préexistante entraînant une hyponatrémie ou chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d’entraîner une hyponatrémie (ex. diurétiques, desmopressine), il est recommandé de contrôler le sodium sérique des patients avant et pendant le traitement par acétate d’eslicarbazépine. De plus, le sodium sérique sera surveillé en cas d’apparition de signes d’hyponatrémie. Le sodium sérique sera également surveillé de manière régulière tout au long du traitement. En cas d’hyponatrémie cliniquement significative, le traitement par Exalief devra être interrompu.

L’effet d’Exalief sur l’épilepsie généralisée primaire n’a pas été étudié. Son utilisation chez ce type de patients n’est donc pas recommandée.

Un allongement de l’intervalle PR a été observé au cours d’études cliniques évaluant l’acétate d’eslicarbazépine. Une attention particulière est nécessaire chez les patients présentant certaines pathologies

(ex. taux diminués de thyroxine, troubles de la conduction cardiaque) ou chez ceux recevant un médicament

concomitant connu pour ses effets sur l’allongement de l’intervalle PR.

autorisé

 

Une attention particulière sera recommandée chez l’insuffisant rénal et un ajustement posologique era effectué en fonction de la clairance de la créatinine (voir rubrique 4.2). Chez les patients présentant une CLCR <30 ml/min, l’utilisation d’Exalief n’est pas recommandée compte tenu d’une insuffisance de données.

Les données cliniques concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à m dérée étant limitées et les données cliniques et pharmacocinétiques n’étant pas disponibles chez l’ins ffisant hépatique sévère, Exalief sera prescrit avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance légère à modérée et il ne sera pas utilisé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

La survenue d’idées ou d’un comportement suicidaires a été rapportée chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse sur des études randomisées contrôlées contre placebo évaluant des antiépileptiques a également indiqué une légère a gmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme de ce risque reste inconnu et es données disponibles n’excluent pas la possibilité d’une augmentation du risque avec l'utilisation de 'acétate d'eslicarbazépine. Les patients traités par ce médicament devront par conséquent être surveillés de manière régulière pour détecter des

signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et

 

 

plus

leurs aidants) devront être avertis qu’ils doivent contacter un médecin au plus vite en cas de survenue de tout

signe de comportement ou d'idées suicidaires.

 

 

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autr formes d’interactions

Les études d’interaction n’ont été réalisées que chez l’adulte.

 

 

n'est

 

Int ractionsmédicamentavec d’autres antiépileptiques

L’acétate d’eslicarbazépine est largement métabolisé en eslicarbazépine, laquelle est principalement éliminée par glucuronidation. In vitro, on obs rve que l’eslicarbazépine a un léger effet inducteur sur le CYP3A4 et les UDP-glucuronyl-transférases. In vivo, l’ slicarbazépine a présenté un effet inducteur sur le métabolisme de médicaments qui sont principalem nt métabolisés par le CYP3A4. Ainsi, une augmentation de la dose des médicaments qui sont principale ent étabolisés par le CYP3A4 peut être nécessaire en cas d’administration concomit nte d’Ex lief. In vivo, l’eslicarbazépine est susceptible d’avoir un effet inducteur sur le métabolisme de médic ments qui sont principalement métabolisés par conjugaison avec les UDP- glucuronyl transférases. Il est donc possible au cours de l’instauration/de l’arrêt du traitement ou d’un changement de posolog qu’une période de 2 à 3 semaines soit nécessaire pour atteindre le nouveau niveau

d’activité enzymatique. Ce

élai doit impérativement être pris en compte en cas d’utilisation d’Exalief avant

ou associé à d’autres traitements nécessitant un ajustement posologique du fait de l’administration

concomitante avec Exalief. L’eslicarbazépine a des effets inhibiteurs sur le CYP2C19. De ce fait, des

interactions sont possibles

cas d’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine à forte dose et

de produits forte

métabolisés par le CYP2C19.

Ced'eslicarbazépine une fois par jour et de 400 mg de carbamazépine deux fois par jour a entraîné une

Carbamazépine

Au cours d’une étude chez des sujets sains, l'administration concomitante de 800 mg d'acétate

diminution moyenne de 32 % de l'exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, très probablement à cause d'une induction de la glucuronidation. Aucun changement de l'exposition à la carbamazépine ou à son métabolite, l’époxycarbamazépine, n’a été noté. Selon la réponse individuelle du patient, il peut être nécessaire d'augmenter la dose d'Exalief en cas d’administration concomitante de carbamazépine. Les résultats d’études menées chez des patients ont montré qu’un traitement concomitant augmentait le risque de

survenue des effets indésirables suivants : diplopie (11,4 % des patients avec traitement concomitant par carbamazépine contre 2,4 % des patients sans traitement concomitant par carbamazépine), coordination anormale (6,7 % avec traitement concomitant par carbamazépine contre 2,7 % sans traitement concomitant

par carbamazépine) et sensation vertigineuse (30,0 % avec traitement concomitant par carbamazépine contre

11,5 % sans traitement concomitant par carbamazépine). Une augmentation d'autres effets indésirables

spécifiques dus à l’association de carbamazépine et d'acétate d’eslicarbazépine ne peut pas être exclue.

Phénytoïne

autorisé

 

Au cours d’une étude sur des sujets sains, l’administration concomitante de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31-33 % de l’exposition au métabolite actif, à savoir l’eslicarbazépine, laquelle était très probablement due à une induction de la glucuronidation, et a entraîné une augmentation moyenne de 31-35 % de l’exp siti n à la phénytoïne très probablement due à une inhibition du CYP2C19. Il pourrait être nécessaire d’augmenter la dose d’Exalief et de réduire la dose de phénytoïne, en fonction de la réponse individ elle du pa ient.

Lamotrigine

    Médicaments délivrés sur ordonnance répertoriés. Code ATC: "N03AF04"

  • Zebinix - N03AF04

Topiramate

plus

La glucuronidation constitue la voie métabolique majeure de l’acétate d’eslicarb zépine et de la lamotrigine ; une interaction entre ces deux substances est donc prévisible. Une étude portant ur des sujets sains évaluant l’administration de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour a montré une interaction pharmacocinétique mineure (diminution de 15 % de l’exposition à a amotrigine) entre l’acétate d’eslicarbazépine et la lamotrigine. De ce fait, aucun ajustement poso ogiq e n’est recommandé. Toutefois, étant donné la variabilité inter-individuelle, il est possible d’observer un effet cliniquement significatif chez certains patients.

d’eslicarbazépine une fois par jour et du topiramate n’a montré aucun changement significatif de l’exposition à l’eslicarbazépine, mais a entraîné une diminution de 18 % de l’exposition au topiramate, laquelle était probablement due à une réduction de la biodispo ibilité du topiramate. Aucun ajustement posologique n’est

nécessaire.

Au cours d’une étude portant sur des sujets sains, l’adminin'esttration concomitante de 1200 mg d’acétate

Valproate etmédicamentlévétiracétam

Une analyse pharmacocinétique de population d’études de phase III menées chez des patients épileptiques adultes a indiqué que l'administration concomitante de valproate ou de lévétiracétam n'avait pas d'effet sur l'exposition à l’eslicarbazépine, mais c ci n'a pas été vérifié par des études conventionnelles d'interactions médicamenteuses.

Autres médicaments

Contraceptifs oraux

L’administration de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour chez des femmes sous pilule œstroprogestative montré une diminution moyenne de 37 % et de 42 % de l’exposition systémique au lévonorgestrel et à l’ thinyloestradiol respectivement due, très probablement, à une induction du CYP3A4. Par conséquent, les femmes en âge de procréer devront impérativement utiliser un mode de contraception efficace pendant le traitement par Exalief et ce, jusqu’à la fin de leur cycle menstruel en cours une fois le traitement ter iné (voir rubriques 4.4 et 4.6).

CeSimvastatine

Une étude menée chez des sujets sains a montré que l'administration de simvastatine associée à 800 mg d'acétate d'eslicarbazépine une fois par jour entraînait une diminution moyenne de 50 % de l'exposition systémique à la simvastatine, très probablement à cause d’une induction de CYP3A4. Une augmentation de la dose de simvastatine peut être nécessaire en cas d’utilisation concomitante d'acétate d'eslicarbazépine.

Warfarine

L’administration concomitante de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépine une fois par jour et de warfarine a entraîné une diminution faible (23 %) mais statistiquement significative de l’exposition à la S-warfarine.

Aucun effet ni sur la pharmacocinétique de la R-warfarine, ni sur la coagulation n’a été observé. Cependant, étant donné la variabilité inter-individuelle concernant l’interaction médicamenteuse, une attention toute particulière sera portée à l’INR dans les premières semaines de traitement ou en cas d’interruption d’un traitement associant warfarine et acétate d’eslicarbazépine.

Digoxine

Une étude sur des sujets sains n’a montré aucune influence de 1200 mg d’acétate d’eslicarbazépineautoriséune fois

par jour sur la pharmacocinétique de la digoxine, ce qui suggère que l’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur le transporteur P-glycoprotéine.

Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO)

En raison d’une relation structurale entre l’acétate d’eslicarbazépine et les antidépresseurs tricycliques, une interaction entre l’acétate d’eslicarbazépine et les IMAO est en théorie possible.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement

Risques liés à l’épilepsie et aux antiépileptiques en général

plus

 

On a montré que la prévalence des malformations chez les enfants de femmes épileptiques traitées était deux à trois fois supérieure au taux d’environ 3 % dans la population générale. Les malformations les plus

couramment rapportées sont une fente labiale, des malformations cardiovasc

laires et des anomalies du tube

neural. Un traitement à base de plusieurs antiépileptiques peut être associé à

n risque accru de

malformations congénitales par rapport à une monothérapie. Il est ar conséquent important de favoriser la

monothérapie autant que possible. Les femmes en âge de procréer ou envisageant une grossesse devront

recevoir les conseils avisés d’un spécialiste. La nécessitén'estd’un rai ement antiépileptique devra être réévaluée chez les patientes qui envisagent une grossesse. L’arrêt bru al du rai ement par antiépileptiques devra être évité, étant donné la possibilité de récidives de crises su ceptibles d’avoir des conséquences délétères à la fois pour la mère et pour l’enfant.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisa ion de l’acétate d’eslicarbazépine chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique

« Fécondité »). En cas de grossesse sous acétate d’eslicarbazépine ou de grossesse envisagée au cours de ce traitement, il convient de réévaluer l’utilisation d’Exalief et de favoriser l'utilisation des doses minimales efficaces. La monothérapie sera privilégiée autant que possible au moins au cours des trois premiers mois de grossesse. Les patientes devront rec voir tous les conseils adéquats concernant la possibilité d’une augmentation du risque de malfor ations et bénéficier également d’un diagnostic prénatal.

Surveillance et prévention

Chez le nouveaumédicament-né

L’utilisation d’antiép lept ques peut entraîner une insuffisance en acide folique, laquelle peut être à l’origine de malformations fœtales. Une supplémentation en acide folique est donc recommandée avant et au cours de

la grossesse. L’efficacité

cette supplémentation n’étant pas prouvée, un diagnostic prénatal spécifique

peut être proposé et ce, même chez les femmes bénéficiant d’une supplémentation en acide folique.

On a rapporté l’apparition de troubles hémorragiques chez les nouveau-nés issus de mères traitées par Ceantiépileptiques. Il convient par conséquent d’administrer de la vitamine K1 en traitement préventif au cours d s d rnièr s semaines de grossesse, ainsi qu’au nouveau-né.

Femmes en âge de procréer/contraception

Il existe une interaction médicamenteuse entre l’acétate d’eslicarbazépine et les contraceptifs oraux. Par conséquent, une autre méthode de contraception efficace et bien tolérée doit être utilisée pendant le traitement et jusqu’au terme du cycle menstruel en cours, une fois le traitement terminé.

Allaitement

Le passage de l’acétate d’eslicarbazépine dans le lait maternel n’est pas connu. Les études chez l’animal ont montré l’existence d’une excrétion de l’eslicarbazépine dans le lait maternel. Un risque pour le nourrisson ne pouvant être exclu, l’allaitement devra être interrompu au cours du traitement par Exalief.

Fécondité

Les effets indésirables potentiels de l’acétate d’eslicarbazépine sur la fécondité de la génération parentale et de la génération F1 ont été évalués chez le rat et la souris. Une étude de fertilité chezautorisédes rats mâles et femelles a montré que l’acétate d’eslicarbazépine diminue la fécondité chez les femelles. Dans une tude de

fertilité chez les souris, des effets développementaux ont été observés au stade embryonnaire. Cependant, ces effets pourraient également résulter d’une réduction du nombre de corps jaunes et montré ainsi une diminution de la fécondité. Chez la souris, l'incidence globale des malformations majeures et l’ nc dence de malformations majeures du squelette ont été augmentées. Aucun effet n'a été observé sur les pa amèt es de fertilité de la génération F1 chez le rat et la souris.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont p été étudiés. Certains patients sont susceptibles de présenter sensations vertigineuses, somnolence ou troubles visuels, en

particulier en début de traitement. Il est donc recommandé d’avertir les patients

ur la possibilité d’une

diminution de leurs capacités physiques et/ou mentales nécessaires à la cond ite ou à l'utilisation de

machines et il leur est conseillé de pas conduire ni d’utiliser de machines tant q

e leur aptitude n’a pas été

clairement établie.

plus

 

4.8 Effets indésirables

 

 

 

Les études contrôlées contre placebo ayant inclus 1 192 patients adultes souffrant de crises partielles (856 patients ayant été traités par acétate d’eslicarbazépine 336 ayant reçu le placebo) ont montré que 45,3 %

des patients traités par acétate d’eslicarbazépine et 24,4 % d patients sous placebo ont présenté des effets

indésirables.

 

Les effets indésirables observés étaient généralement d’intensité légère à modéré et sont apparus

 

n'est

majoritairement au cours des premières semai es de traitement par acétate d’eslicarbazépine.

Dans le tableau ci-dessous, tous les ff ts indésirables survenus avec une incidence supérieure à celle

observée avec le placebo (et observés ch z plus de 1 patient) sont répertoriés par classe de systèmes

d’organes et par fréquence : très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100, <1/10, peu fréquent ≥1/1 000, <1/100, rare ≥1/10 000, <1/1 000. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gr vité.

Classe de système

Très

Fréquent

Peu fréquent

Rare

d’organe

 

fréquent

 

 

 

Affections

 

 

Anémie

Thrombopénie,

hématologiques et

 

 

 

leucopénie

du système

 

 

 

 

lymphatique

 

 

 

 

Affections du

 

 

Hypersensibilité

 

système

médicament

 

 

 

 

 

immunitaire

 

 

 

 

Aff ctions

 

 

Hypothyroïdie

 

endocriniennes

 

 

 

 

Troubles du

 

 

Appétit augmenté, appétit

 

Ce

 

 

 

diminué, hyponatrémie,

 

métabolisme et de

 

 

 

la nutrition

 

 

déséquilibre électrolytique,

 

 

 

 

 

cachexie, déshydratation,

 

 

 

 

 

obésité

 

Affections

 

 

 

Insomnie, apathie, dépression,

 

psychiatriques

 

 

 

nervosité, agitation, irritabilité,

 

 

 

 

 

déficit de

 

 

 

 

 

 

l’attention/hyperactivité, état

 

 

 

 

 

confusionnel, troubles de

 

 

 

 

 

 

l’humeur, pleurs, retard

 

 

 

 

 

 

psychomoteur, stress, trouble

 

 

 

 

 

psychotique

 

 

Affections du

Sensation

Céphalée,

 

Troubles de la mémoire, trouble

 

système nerveux

vertigineuse*

troubles de la

de l’équilibre, amnésie,

 

 

 

, somnolence

coordination*,

hypersomnie, sédation, aphasie,

 

 

 

perturbation de

dysesthésie, dystonie, léthargie,

 

 

 

l’attention,

 

parosmie, troubles du système

 

 

 

tremblement

 

neurovégétatif, ataxie

 

 

 

 

 

 

cérébelleuse, syndrome

 

 

 

 

 

 

cérébelleux, grand mal

 

 

 

 

 

 

épileptique, neuropathie

 

 

 

 

 

 

périphérique, trouble du rythme

 

 

 

 

 

des phases de sommeil,

autorisé

 

 

 

 

nystagmus, tro ble du langage,

 

 

 

 

 

dysarthrie, hypo-esthésie,

 

 

 

 

 

 

agueusie, sensation de brûlure

 

Affections

 

Diplopie*,

 

Troubles visuels, oscillopsie,

 

oculaires

 

vision trouble

anomalie des mouvements

 

 

 

 

 

 

conjugués desplusyeux, hyperhémie

 

 

 

 

 

oculaire, mouvement oculaire

 

 

 

 

 

accadé, douleur oculaire

 

 

Affections de

 

Vertige

 

Doul ur auriculaire, hypo-

 

 

l’oreille et du

 

 

 

acousie, acouphènes

 

 

labyrinthe

 

 

 

 

 

 

Affections

 

 

 

Palpitations, bradycardie,

 

 

cardiaques

 

 

n'est

 

 

 

 

 

bradycardie sinusale

 

 

Affections

 

 

 

Hypertension, hypotension,

 

vasculaires

 

 

 

hypotension orthostatique

 

 

Affections

 

 

 

Dysphonie, épistaxis, douleur à

 

respiratoires,

 

 

 

la poitrine

 

 

thoraciques et

 

 

 

 

 

 

médiastinales

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-

 

Nausées,

 

Dyspepsie, gastrite, douleur

Pancréatite

intestinales

 

vomissement,

abdominale, bouche sèche, gêne

 

 

 

diarrhée

 

abdominale, distension

 

 

 

médicament

 

abdominale, duodénite, gêne

 

 

 

épigastrique, hyperplasie

 

 

 

 

gingivale, gingivite, syndrome

 

 

 

du côlon irritable, méléna,

 

 

 

 

odynophagie, gêne gastrique,

 

 

 

stomatite, douleur dentaire

 

 

Aff ctions

 

 

 

Troubles hépatiques

 

 

hépatobiliaires

 

 

 

 

 

 

Affections de la

 

Rash

 

Alopécie, sécheresse cutanée,

 

peau et du tissu

 

 

 

hyperhidrose, érythème, trouble

 

sousCe-cutané

 

 

 

unguéal, trouble de la peau

 

Affections

 

 

 

Myalgie, dorsalgie, cervicalgie

 

musculo-

 

 

 

 

 

 

squelettiques et

 

 

 

 

 

 

systémiques

 

 

 

 

 

 

Affections du rein

 

 

 

Nycturie, infection des voies

et des voies

 

 

 

urinaires

 

 

urinaires

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

 

 

Règles irrégulières

 

organes de

 

 

 

 

 

 

reproduction et

 

 

 

 

 

 

du sein

 

 

 

 

 

 

Troubles

 

Fatigue,

 

Asthénie, malaise, frissons,

généraux et

 

troubles de la

 

œdèmes périphériques, réaction

anomalies au site

 

marche

 

indésirable à un médicament,

d'administration

 

 

 

froideur des extrémités

 

Investigations

 

 

 

Pression artérielle diminuée,

 

 

 

 

poids abaissé, pression artérielle

 

 

 

 

diastolique diminuée, pression

 

 

 

 

artérielle augmentée, pression

 

 

 

 

artérielle systolique dimin ée,

 

 

 

 

natrémie diminuée, hém tocrite

 

 

 

 

diminué, hémoglobine

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

diminuée, fréquence cardiaque

 

 

 

 

augmentée, a gmentation des

 

 

 

 

transaminases, a gmentation

 

 

 

 

des triglycérides, triiodo-

 

 

 

 

 

thyronine (T3) libre diminuée,

 

 

 

 

thyroxine (T4) libre diminuée

 

 

 

 

 

plus

 

Lésions,

 

 

 

Toxici é médicamenteuse,

 

intoxications et

 

 

 

chut , lé ion articulaire,

 

complications

 

 

 

intoxication, blessure de la peau

liées aux

 

 

 

 

 

 

procédures

 

 

 

 

 

 

*La diplopie, les troubles de la coordination et la se

sation vertigineuse étaient plus fréquentes chez les

médicament n'est

 

 

patients traités à la fois par carbamazépine et acé a d’eslicarbazépine au cours des études contrôlées contre placebo.

L’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine st associée à un allongement de l’intervalle PR. L’apparition d’effets indésirables liés à l’allongem nt de l’intervalle PR (ex. bloc AV, syncope, bradycardie) est possible. Aucun bloc AV du 2ème ou du 3è degré n’a été observé avec l’utilisation de l’acétate d’eslicarbazépine.

Aucun effet indésirable r re, comme une myélosuppression, des réactions anaphylactiques, des réactions cutanées sévères (ex. syndrome de Stevens-Johnson), un lupus érythémateux disséminé ou une arythmie cardiaque grave n’a été observé au cours des études contrôlées contre placebo évaluant l‘efficacité de l’acétate d’eslicarbazép ne ans l’épilepsie. Ils ont en revanche été rapportés avec l’usage de l’oxcarbazépine. Leur apparition suite à un traitement par Exalief n’est donc pas exclue.

4.9 Surdosage

CeDes altérations du système nerveux central, comme l’apparition de vertiges, de troubles de la marche et d’une hémiparésie ont été observées lors de surdosages accidentels avec Exalief. Il n’existe aucun antidote spécifique. En cas de surdosage, il convient d’administrer un traitement symptomatique assurant le maintien d s fonctions vitales à poursuivre aussi longtemps que nécessaire. Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine peuvent être éliminés efficacement par hémodialyse, si nécessaire (voir rubrique 5.2).

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : Antiépileptiques, Dérivés des carboxamides, code ATC: N03AF04

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action exact de l’acétate d’eslicarbazépine est inconnu. Des études électrophysiologiques in vitro indiquent néanmoins que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites stabilisent l’inactivation des canaux sodiques voltage-dépendants, empêchant ainsi leur retour à un état activé et maintenant de ce fait les décharges neuronales répétéesautorisé

Effet pharmacodynamique

Il a été démontré que l’acétate d’eslicarbazépine et ses métabolites actifs ont limité l’apparition de cr es chez plusieurs modèles non cliniques, ce qui constitue un élément prédictif d’une efficacité ant convuls vante chez l'homme. Chez l’être humain, l’activité pharmacologique de l’acétate d’eslicarbazépine s’exe ce principalement par le biais de son métabolite actif l’eslicarbazépine.

Efficacité et sécurité clinique

L’efficacité et la sécurité de l’acétate d’eslicarbazépine ont été démontrées au cours de trois études de phase III contrôlées contre placebo en double insu portant sur 1049 patients adultes présent nt une épilepsie partielle réfractaire à un traitement associant entre un et trois antiépileptiquesplusconcomitants. Dans ces études l’association à l’oxcarbazépine et au felbamate n’était pas autorisée. L’acétate d’eslicarbazépine été testé à des doses quotidiennes uniques de 400 mg, 800 mg et 1200 mg. Les doses d’acétate d’eslicarbazépine

800 mg une fois par jour et 1200 mg une fois par jour étaient significativement plus efficaces que le placebo dans la réduction de la fréquence des crises sur une période d'entretien de 12 semaines. Le pourcentage de sujets ayant montré une réduction de 50 % de la fréquence des crises dans l’ensemble des études de phase III était de 19 % pour le placebo, de 21 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 400 mg, de 34 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 800 mg et de 36 % pour l’acétate d’eslicarbazépine 1200 mg une fois par jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

n'est

Absorption

 

d’eslicarbazépine administré per os restent généralement inférieurs à la limite de quantification. La tmax de l’eslicarbazépine est atteinte en 2 à 3 heures après administration de la dose. On présume une biodisponibilité élevée, car la quantité de métabolites récupérés da s les urines correspondait à plus de 90 % d’une dose d’acétate d’eslicarbazépine.

Distribution

L’acétatemédicamentd’eslicarbazépine est fortement mé abolisé en eslicarbazépine. Les taux plasmatiques de l’acétate

La liaison de l’eslicarbazépine aux protéines plasmatiques est relativement faible (< 40 %) et indépendante de sa concentration. Les études in vitro ont montré que la liaison aux protéines plasmatiques n’était pas significativement modifiée p r la présence de warfarine, de diazépam, de digoxine, de phénytoïne ou de tolbutamide. La liaison de la warfarine, du diazépam, de la digoxine, de la phénytoïne et du tolbutamide n’était pas significat vement modifiée par la présence d’eslicarbazépine.

Métabolisme

L’acétate d’eslicarbaz pine est fortement et rapidement transformé en son métabolite actif majeur l'eslicarbazépine par métabolisme de premier passage hydrolytique. Le pic plasmatique (Cmax) de

l’eslicarbazépine est atteint

2-3 heures après administration de la dose et l'état d'équilibre plasmatique est

Ce

 

obt nu après 4 à 5 jours de doses uniques quotidiennes, ce qui corrèle avec une demi-vie effective de l’ordre

de 20-24 h. Les études portant sur des sujets sains et des patients épileptiques adultes ont montré une demi- vie appar nte de l'eslicarbazépine de 10-20 h et de 13-20 h, respectivement. Les métabolites plasmatiques mineurs sont la R-licarbazépine et l’oxcarbazépine, qui se sont révélés actifs, et les conjugués avec l’acide glucuronique de l’acétate d’eslicarbazépine, de l’eslicarbazépine, de la R-licarbazépine et de l’oxcarbazépine.

L’acétate d’eslicarbazépine n’a aucun effet sur son propre métabolisme ou sa propre clairance.

Les études évaluant l’effet de l’eslicarbazépine sur des hépatocytes humains frais ont montré une légère activation de la glucuronidation médiée par UGT1A1.

Elimination

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systématique par excrétion rénale à la fois sous forme inchangée et sous forme d’un conjugué glucuronide. Au total, l’eslicarbazépine et son glucuronide représentent plus de 90 % des métabolites totaux excrétés par voie urinaire, avec environ deux tiers sous forme inchangée et un tiers sous forme du conjugué glucuronide.

Linéarité/non linéarité

La pharmacocinétique de l’eslicarbazépine est linéaire et proportionnelle à la dose entre 400 mg et 1200 mg à la fois chez le sujet sain et chez le patient.

Sujet âgé (âgé de plus de 65 ans)

Le profil pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine reste inchangé chez le s jet âgé, avec une clairance de la créatinine > 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

excrétion rénale. Une étude incluant des patients atteints d’une insuffisance rénale légère à sévère a montré

Insuffisance rénale

 

autorisé

 

 

Les métabolites de l’acétate d’eslicarbazépine sont principalement éliminés de la circulation systémique par

 

plus

 

que la clairance est dépendante de la fonction rénale. Un ajustement poso ogiq e est recommandé chez les

patients dont la clairance de la créatinine est < 60 ml/min (voir rubrique 4.2).

L'hémodialyse permet l'élimination des métabolites de l'acétate d'eslicarbazépine du plasma.

Insuffisance hépatique

n'est

 

La pharmacocinétique et le métabolisme de l’acétate d’eslicarbazépine ont été évalués chez le sujet sain et le patient insuffisant hépatique modéré après administration p r os de doses répétées. En cas d’insuffisance hépatique modérée, la pharmacocinétique de l’acétate d’ slicarbazépine n’est pas modifiée. Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patie ts présentant une insuffisance hépatique légère à

modérée (voirmédicamentrubrique 4.2).

La pharmacocinétique de l’eslicarbazépine n’a pas é é évaluée chez l'insuffisant hépatique sévère.

Sexe

Les études sur le sujet sain et sur les pati nts ont montré que la pharmacocinétique de l’acétate d’eslicarbazépine de différait pas en fonction du sexe.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les effets indésirables observés hez l’animal sont survenus à des taux d’exposition sensiblement inférieurs aux taux d’exposition en l nique (exposition à l’eslicarbazépine, métabolite principal et pharmacologiquement actif de l’acétate d’eslicarbazépine). De ce fait, aucune valeur limite basée sur une exposition comparative n’a été établie.

Des signes de phrotoxicité ont été observés au cours des études de toxicologie en administration répétée chez le rat, ais ils n’ont été observés ni chez la souris, ni chez le chien, ce qui corrèle avec une exacerbation d’une néphropathie chronique évolutive apparaissant spontanément chez cette espèce.

UneCehyp rtrophie centro-lobulaire des cellules hépatiques a été observée au cours d’études de toxicité évaluant l’administration de doses répétées chez la souris et le rat et une augmentation de la fréquence d'apparition de tumeurs hépatiques a été observée au cours d’une étude de cancérogénèse chez la souris. Ces résultats sont en relation avec une induction des enzymes microsomales hépatiques, un effet non observé chez les patients recevant l’acétate d’eslicarbazépine.

Les études de génotoxicité concernant l’acétate d’eslicarbazépine n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients

Povidone K 29/32

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

6.2

Incompatibilités

autorisé

Sans objet.

6.3

Durée de conservation

4 ans.

 

6.4

Précautions particulières de conservation

 

Pas de précautions particulières de conservation.

 

6.5

Nature et contenu de l’emballage extérieur

 

plus Les comprimés d’Exalief 800 mg sont disponibles sousn'estla forme de plaquettes thermoformées ALU/ALU ou

ALU/PVC dans des boîtes de 20, 30, 60 ou 90 comprimés.

Les comprimés d’Exalief 800 mg sont disponibles dans d flacons HDPE avec fermeture de sécurité enfant en polypropylène dans des boîtes de 90 comprimés.

 

médicament

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6

Précautions particulières d’élimi ation

Pas d’exigences particulières.

7.

TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nac onal 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal Tél. : +351 22 986 61 00

Fax : +351 22 986 61 99 E-mail : info@bial.com

Ce

8.

NUMERO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/09/520/012-020

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 21.04.2009

10. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu/.

 

 

 

plus

autorisé

 

 

n'est

 

 

médicament

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

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