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Exelon (rivastigmine) – Résumé des caractéristiques du produit - N06DA03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentExelon
Code ATCN06DA03
Substancerivastigmine
FabricantNovartis Europharm Ltd

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exelon 1,5 mg gélule

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 1,5 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Poudre blanc-cassé à légèrement jaune dans une gélule à tête jaune et corps jaune, avec une impression rouge « EXELON 1,5 mg » sur le corps.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

4.2Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Posologie

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être avalées entières.

Dose initiale

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d’appétit), d’une perte de poids ou d’une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée ou, le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après

3 mois de traitement à la dose d’entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de

Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L’effet du traitement n’a pas été étudié au delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.

L’ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez ces patients les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés, cependant, Exelon gélule peut être utilisé chez cette population de patients à condition qu’une surveillance étroite soit mise en place (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Exelon dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

4.3Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité connue au principe actif rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité lègère à modérée. Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, oedème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d’une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Exelon a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'oesophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d’acide gastrique. Une surveillance s’impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée et par conséquent, l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7% avec rivastigmine vs 0% avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Exelon peut être utilisé chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associé avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’homme sont inconnus.

4.7Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de l’augmentation posologique.De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées (38%) et vomissements (23%), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les

études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Liste tabulée des effets indésirables

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et traités par Exelon.

Tableau 1

Infections et infestations

 

Très rare

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Diminution de l’appétit

Indéterminée

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Cauchemars

Fréquent

Agitation

Fréquent

Confusion

Fréquent

Anxiété

Peu fréquent

Insomnie

Peu fréquent

Dépression

Très rare

Hallucinations

Indéterminée

Agressivité, impatience

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Vertiges

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Tremblements

Peu fréquent

Syncope

Rare

Convulsions

Très rare

Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une

 

maladie de Parkinson).

Affections cardiaques

 

Rare

Angine de poitrine

Très rare

Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

 

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Très rare

Hypertension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Rare

Ulcères gastriques et duodénaux

Très rare

Hémorragie gastro-intestinale

Très rare

Pancréatite

Indéterminée

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une

 

rupture de l’oesophage (voir rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

 

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Rare

Rash

Indéterminée

Prurit, dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Malaise

Peu fréquent

Chute

Investigations

 

Fréquent

Perte de poids

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques d’Exelon : état confusionnel, pyrexie, appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivité psychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (fréquence indéterminée).

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés au cours d'études cliniques menées chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par des gélules d’Exelon.

Tableau 2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit

Fréquent

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Insomnie

Fréquent

Anxiété

Fréquent

Impatience

Fréquent

Hallucination visuelle

Fréquent

Dépression

Indéterminée

Agressivité

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Tremblements

Fréquent

Vertiges

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Maladie de Parkinson (aggravation)

Fréquent

Bradykinésie

Fréquent

Dyskinésies

Fréquent

Hypokinésies

Fréquent

Hypertonie (Phénomène de la roue dentée)

Peu fréquent

Dystonie

Affections cardiaques

 

Fréquent

Bradycardie

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Fréquent

Hypertension

Peu fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Fréquent

Hypersecrétion salivaire

Affections hépatobiliaires

 

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Indéterminée

Dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Chute

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Troubles de la marche

Fréquent

Démarche parkinsonienne

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans une étude menée chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon: agitation (fréquent).

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présentés des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’une aggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre de l’étude clinique spécifique conduite pendant 24 semaines avec Exelon chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.

Tableau 3

Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le

Exelon

Placebo

reflet d’une aggravation des symptômes

n (%)

n (%)

parkinsoniens chez les patients atteints d’une

 

 

 

 

démence associée à la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

Nombre total de patients avec des effets indésirables

(27,3)

(15,6)

prédéfinis

 

 

 

 

Tremblements

(10,2)

(3,9)

Chute

21 (5,8)

11 (6,1)

Maladie de Parkinson (aggravation)

12 (3,3)

(1,1)

Sialorrhée

(1,4)

 

Dyskinésies

(1,4)

(0,6)

Syndrôme parkinsonien

(2,2)

(0,6)

Hypokinésie

(0,3)

 

Mouvement anormal

(0,3)

 

Bradykinésie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Troubles de la marche

(1,4)

 

Rigidité musculaire

(0,3)

 

Trouble postural

(0,8)

(1,1)

Raideurs musculosquelettiques

(0,8)

 

Rigidité

(0,3)

 

Trouble moteur

(0,3)

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro- intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urine et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotension et hypersécrétion salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease

Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, notamment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10% de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

 

Patients présentant une réponse cliniquement

 

 

 

significative (%)

 

 

Analyse en intention de

Analyse LOCF****

 

traiter

 

 

 

Mesure de la réponse

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

Amélioration à l’ADAS-Cog d’au

21***

 

25***

moins 4 points

 

 

 

 

 

Amélioration de la CIBIC-Plus

29***

 

32***

Amélioration de la PDS d’au

26***

 

30***

moins 10%

 

 

 

 

 

Au moins 4 points d’amélioration

10*

 

12**

à l’ ADAS-Cog sans aggravation

 

 

 

 

 

des CIBIC-Plus et PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées)

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-

Clinician’s Global Impression of Change).

Tableau 5

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Population ITT + RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Moyenne à l’état initial ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

2,881

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0072

Population ITT – LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Moyenne à l’état initial ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

3,541

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

2Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 6

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Patients avec hallucinations

Patients sans hallucinations

 

visuelles

 

 

visuelles

 

 

Population ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Moyenne à l’état initial ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,271

 

2,091

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patients avec une démence

Patients avec une démence

 

modérée (MMSE 10-17)

légère (MMSE 18-24)

Population ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Moyenne à l’état initial ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,731

 

2,141

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués)

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans le traitement des démences chez des patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’une heure environ. En raison de l’interaction de la rivastigmine avec l’enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 13%. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30%.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40%. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d’une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase

(< 10%).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Élimination

La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Personnes âgées

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obtenue au cours des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l’homme, la dose chez l’animal était six fois supérieure.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la géneration parent ou chez la progéniture des parents.

Un léger potentiel d'irritation de l'oeil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Gélatine

Stéarate de magnésium

Hypromellose

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Laque

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

5 ans

6.4Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

-Plaquette transparente en PVC avec un feuillet de couverture bleu contenant 14 gélules. Chaque boîte contient 28, 56 ou 112 gélules.

-Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon scellable par induction contenant 250 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/066/014

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 Mai 1998

Date de dernier renouvellement : 12 Mai 2008

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exelon 3,0 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 3,0 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Poudre blanc-cassé à légèrement jaune dans une gélule à tête orange et corps orange, avec une impression rouge « EXELON 3 mg » sur le corps.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de

Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Posologie

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être avalées entières.

Dose initiale

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d’appétit), d’une perte de poids ou d’une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée ou, le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après

3 mois de traitement à la dose d’entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L’effet du traitement n’a pas été étudié au delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.

L’ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez ces patients les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés, cependant, Exelon gélule peut être utilisé chez cette population de patients à condition qu’une surveillance étroite soit mise en place (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Exelon dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité connue au principe actif rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité lègère à modérée. Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, oedème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique

4.3).

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d’une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Exelon a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'oesophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle

QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d’acide gastrique. Une surveillance s’impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée et par conséquent, l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7% avec rivastigmine vs 0% avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Exelon peut

être utilisé chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associé avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’homme sont inconnus.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de l’augmentation posologique.De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées

(38%) et vomissements (23%), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les

études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Liste tabulée des effets indésirables

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et traités par Exelon.

Tableau 1

Infections et infestations

 

Très rare

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Diminution de l’appétit

Indéterminée

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Cauchermars

Fréquent

Agitation

Fréquent

Confusion

Fréquent

Anxiété

Peu fréquent

Insomnie

Peu fréquent

Dépression

Très rare

Hallucinations

Indéterminée

Agressivité, impatience

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Vertiges

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Tremblements

Peu fréquent

Syncope

Rare

Convulsions

Très rare

Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une

 

maladie de Parkinson).

Affections cardiaques

 

Rare

Angine de poitrine

Très rare

Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

 

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Très rare

Hypertension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Rare

Ulcères gastriques et duodénaux

Très rare

Hémorragie gastro-intestinale

Très rare

Pancréatite

Indéterminée

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une

 

rupture de l’oesophage (voir rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

 

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Rare

Rash

Indéterminée

Prurit, dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Malaise

Peu fréquent

Chute

Investigations

 

Fréquent

Perte de poids

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques d’Exelon : état confusionnel, pyrexie, appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivité psychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (fréquence indéterminée).

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés au cours d'études cliniques menées chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par des gélules d’Exelon.

Tableau 2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit

Fréquent

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Insomnie

Fréquent

Anxiété

Fréquent

Impatience

Fréquent

Hallucination visuelle

Fréquent

Dépression

Indéterminée

Agressivité

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Tremblements

Fréquent

Vertiges

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Maladie de Parkinson (aggravation)

Fréquent

Bradykinésie

Fréquent

Dyskinésies

Fréquent

Hypokinésies

Fréquent

Hypertonie (Phénomène de la roue dentée)

Peu fréquent

Dystonie

Affections cardiaques

 

Fréquent

Bradycardie

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Fréquent

Hypertension

Peu fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Fréquent

Hypersecrétion salivaire

Affections hépatobiliaires

 

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Indéterminée

Dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Chute

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Troubles de la marche

Fréquent

Démarche parkinsonienne

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans une étude menée chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon: agitation (fréquent).

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présentés des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’une aggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre de l’étude clinique spécifique conduite pendant 24 semaines avec Exelon chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.

Tableau 3

Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le

Exelon

Placebo

reflet d’une aggravation des symptômes

n (%)

n (%)

parkinsoniens chez les patients atteints d’une

 

 

 

 

démence associée à la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

Nombre total de patients avec des effets indésirables

(27,3)

(15,6)

prédéfinis

 

 

 

 

Tremblements

(10,2)

(3,9)

Chute

21 (5,8)

11 (6,1)

Maladie de Parkinson (aggravation)

12 (3,3)

(1,1)

Sialorrhée

(1,4)

 

Dyskinésies

(1,4)

(0,6)

Syndrôme parkinsonien

(2,2)

(0,6)

Hypokinésie

(0,3)

 

Mouvement anormal

(0,3)

 

Bradykinésie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Troubles de la marche

(1,4)

 

Rigidité musculaire

(0,3)

 

Trouble postural

(0,8)

(1,1)

Raideurs musculosquelettiques

(0,8)

 

Rigidité

(0,3)

 

Trouble moteur

(0,3)

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro- intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urine et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotension et hypersécrétion salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de

Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease

Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus

(Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, notamment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10% de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

 

Patients présentant une réponse cliniquement

 

 

 

significative (%)

 

 

Analyse en intention de

Analyse LOCF****

 

traiter

 

 

 

Mesure de la réponse

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

Amélioration à l’ADAS-Cog d’au

21***

 

25***

moins 4 points

 

 

 

 

 

Amélioration de la CIBIC-Plus

29***

 

32***

Amélioration de la PDS d’au

26***

 

30***

moins 10%

 

 

 

 

 

Au moins 4 points d’amélioration

10*

 

12**

à l’ ADAS-Cog sans aggravation

 

 

 

 

 

des CIBIC-Plus et PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées)

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change).

Tableau 5

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Population ITT + RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Moyenne à l’état initial ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

2,881

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0072

Population ITT – LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Moyenne à l’état initial ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

3,541

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

2Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 6

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Patients avec hallucinations

Patients sans hallucinations

 

visuelles

 

 

visuelles

 

 

Population ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Moyenne à l’état initial ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,271

 

2,091

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patients avec une démence

Patients avec une démence

 

modérée (MMSE 10-17)

légère (MMSE 18-24)

Population ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Moyenne à l’état initial ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,731

 

2,141

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués)

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans le traitement des démences chez des patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’une heure environ. En raison de l’interaction de la rivastigmine avec l’enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 13%. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30%.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40%. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d’une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase

(< 10%).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6.Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Élimination

La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Personnes âgées

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obtenue au cours des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l’homme, la dose chez l’animal était six fois supérieure.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la géneration parent ou chez la progéniture des parents.

Un léger potentiel d'irritation de l'oeil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Gélatine

Stéarate de magnésium

Hypromellose

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Laque

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

-Plaquette transparente en PVC avec un feuillet de couverture bleu contenant 14 gélules. Chaque boîte contient 28, 56 ou 112 gélules.

-Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon scellable par induction contenant 250 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/066/015

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 Mai 1998

Date de dernier renouvellement : 12 Mai 2008

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exelon 4,5 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 4,5 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Poudre blanc-cassé à légèrement jaune dans une gélule à tête rouge et corps rouge, avec une impression blanche « EXELON 4,5 mg » sur le corps.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de

Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Posologie

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être avalées entières.

Dose initiale

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d’appétit), d’une perte de poids ou d’une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée ou, le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après

3 mois de traitement à la dose d’entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de

Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L’effet du traitement n’a pas été étudié au delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.

L’ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez ces patients les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés, cependant, Exelon gélule peut être utilisé chez cette population de patients à condition qu’une surveillance étroite soit mise en place (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Exelon dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité connue au principe actif rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité lègère à modérée. Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, oedème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d’une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Exelon a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'oesophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle

QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d’acide gastrique. Une surveillance s’impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée et par conséquent, l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7% avec rivastigmine vs 0% avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Exelon peut

être utilisé chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associé avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine.

L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’homme sont inconnus.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de l’augmentation posologique.De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées

(38%) et vomissements (23%), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les

études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Liste tabulée des effets indésirables

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et traités par Exelon.

Tableau 1

Infections et infestations

 

Très rare

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Diminution de l’appétit

Indéterminée

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Cauchermars

Fréquent

Agitation

Fréquent

Confusion

Fréquent

Anxiété

Peu fréquent

Insomnie

Peu fréquent

Dépression

Très rare

Hallucinations

Indéterminée

Agressivité, impatience

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Vertiges

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Tremblements

Peu fréquent

Syncope

Rare

Convulsions

Très rare

Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une

 

maladie de Parkinson).

Affections cardiaques

 

Rare

Angine de poitrine

Très rare

Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

 

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Très rare

Hypertension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Rare

Ulcères gastriques et duodénaux

Très rare

Hémorragie gastro-intestinale

Très rare

Pancréatite

Indéterminée

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une

 

rupture de l’oesophage (voir rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

 

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Rare

Rash

Indéterminée

Prurit, dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Malaise

Peu fréquent

Chute

Investigations

 

Fréquent

Perte de poids

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques d’Exelon : état confusionnel, pyrexie, appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivité psychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (fréquence indéterminée).

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés au cours d'études cliniques menées chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par des gélules d’Exelon.

Tableau 2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit

Fréquent

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Insomnie

Fréquent

Anxiété

Fréquent

Impatience

Fréquent

Hallucination visuelle

Fréquent

Dépression

Indéterminée

Agressivité

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Tremblements

Fréquent

Vertiges

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Maladie de Parkinson (aggravation)

Fréquent

Bradykinésie

Fréquent

Dyskinésies

Fréquent

Hypokinésies

Fréquent

Hypertonie (Phénomène de la roue dentée)

Peu fréquent

Dystonie

Affections cardiaques

 

Fréquent

Bradycardie

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Fréquent

Hypertension

Peu fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Fréquent

Hypersecrétion salivaire

Affections hépatobiliaires

 

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Indéterminée

Dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Chute

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Troubles de la marche

Fréquent

Démarche parkinsonienne

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans une étude menée chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon: agitation (fréquent).

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présentés des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’une aggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre de l’étude clinique spécifique conduite pendant 24 semaines avec Exelon chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.

Tableau 3

Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le

Exelon

Placebo

reflet d’une aggravation des symptômes

n (%)

n (%)

parkinsoniens chez les patients atteints d’une

 

 

 

 

démence associée à la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

Nombre total de patients avec des effets indésirables

(27,3)

(15,6)

prédéfinis

 

 

 

 

Tremblements

(10,2)

(3,9)

Chute

21 (5,8)

11 (6,1)

Maladie de Parkinson (aggravation)

12 (3,3)

(1,1)

Sialorrhée

(1,4)

 

Dyskinésies

(1,4)

(0,6)

Syndrôme parkinsonien

(2,2)

(0,6)

Hypokinésie

(0,3)

 

Mouvement anormal

(0,3)

 

Bradykinésie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Troubles de la marche

(1,4)

 

Rigidité musculaire

(0,3)

 

Trouble postural

(0,8)

(1,1)

Raideurs musculosquelettiques

(0,8)

 

Rigidité

(0,3)

 

Trouble moteur

(0,3)

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro- intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urine et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotension et hypersécrétion salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de

Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease

Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus

(Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, notamment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10% de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

 

Patients présentant une réponse cliniquement

 

 

 

significative (%)

 

 

Analyse en intention de

Analyse LOCF****

 

traiter

 

 

 

Mesure de la réponse

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

Amélioration à l’ADAS-Cog d’au

21***

 

25***

moins 4 points

 

 

 

 

 

Amélioration de la CIBIC-Plus

29***

 

32***

Amélioration de la PDS d’au

26***

 

30***

moins 10%

 

 

 

 

 

Au moins 4 points d’amélioration

10*

 

12**

à l’ ADAS-Cog sans aggravation

 

 

 

 

 

des CIBIC-Plus et PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées)

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change).

Tableau 5

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Population ITT + RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Moyenne à l’état initial ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

2,881

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0072

Population ITT – LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Moyenne à l’état initial ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

3,541

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

2Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 6

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Patients avec hallucinations

Patients sans hallucinations

 

visuelles

 

 

visuelles

 

 

Population ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Moyenne à l’état initial ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,271

 

2,091

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patients avec une démence

Patients avec une démence

 

modérée (MMSE 10-17)

légère (MMSE 18-24)

Population ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Moyenne à l’état initial ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,731

 

2,141

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués)

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans le traitement des démences chez des patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’une heure environ. En raison de l’interaction de la rivastigmine avec l’enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 13%. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30%.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40%. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d’une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase

(< 10%).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Élimination

La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Personnes âgées

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obtenue au cours des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l’homme, la dose chez l’animal était six fois supérieure.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la géneration parent ou chez la progéniture des parents.

Un léger potentiel d'irritation de l'oeil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Gélatine

Stéarate de magnésium

Hypromellose

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Laque

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

-Plaquette transparente en PVC avec un feuillet de couverture bleu contenant 14 gélules. Chaque boîte contient 28, 56 ou 112 gélules.

-Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon scellable par induction contenant 250 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/066/016

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 Mai 1998

Date de dernier renouvellement : 12 Mai 2008

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exelon 6,0 mg gélule

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate, correspondant à 6,0 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Poudre blanc-cassé à légèrement jaune dans une gélule à tête rouge et corps orange, avec une impression rouge « EXELON 6 mg » sur le corps.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients avec une maladie de Parkinson idiopathique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de

Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Posologie

La rivastigmine sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. Les gélules doivent être avalées entières.

Dose initiale

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d’appétit), d’une perte de poids ou d’une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée ou, le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après

3 mois de traitement à la dose d’entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de

Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L’effet du traitement n’a pas été étudié au delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour.

L’ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez ces patients les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés, cependant, Exelon gélule peut être utilisé chez cette population de patients à condition qu’une surveillance étroite soit mise en place (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Exelon dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité connue au principe actif rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité lègère à modérée. Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, oedème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d’une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Exelon a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'oesophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d’acide gastrique. Une surveillance s’impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée et par conséquent, l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7% avec rivastigmine vs 0% avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Exelon peut

être utilisé chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associé avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine.

L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’homme sont inconnus.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de l’augmentation posologique.De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées

(38%) et vomissements (23%), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les

études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Liste tabulée des effets indésirables

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent (1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et traités par Exelon.

Tableau 1

Infections et infestations

 

Très rare

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Diminution de l’appétit

Indéterminée

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Cauchermars

Fréquent

Agitation

Fréquent

Confusion

Fréquent

Anxiété

Peu fréquent

Insomnie

Peu fréquent

Dépression

Très rare

Hallucinations

Indéterminée

Agressivité, impatience

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Vertiges

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Tremblements

Peu fréquent

Syncope

Rare

Convulsions

Très rare

Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une

 

maladie de Parkinson).

Affections cardiaques

 

Rare

Angine de poitrine

Très rare

Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

 

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Très rare

Hypertension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Rare

Ulcères gastriques et duodénaux

Très rare

Hémorragie gastro-intestinale

Très rare

Pancréatite

Indéterminée

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une

 

rupture de l’oesophage (voir rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

 

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Rare

Rash

Indéterminée

Prurit, dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Malaise

Peu fréquent

Chute

Investigations

 

Fréquent

Perte de poids

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques d’Exelon : état confusionnel, pyrexie, appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivité psychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (fréquence indéterminée).

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés au cours d'études cliniques menées chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par des gélules d’Exelon.

Tableau 2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit

Fréquent

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Insomnie

Fréquent

Anxiété

Fréquent

Impatience

Fréquent

Hallucination visuelle

Fréquent

Dépression

Indéterminée

Agressivité

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Tremblements

Fréquent

Vertiges

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Maladie de Parkinson (aggravation)

Fréquent

Bradykinésie

Fréquent

Dyskinésies

Fréquent

Hypokinésies

Fréquent

Hypertonie (Phénomène de la roue dentée)

Peu fréquent

Dystonie

Affections cardiaques

 

Fréquent

Bradycardie

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Fréquent

Hypertension

Peu fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Fréquent

Hypersecrétion salivaire

Affections hépatobiliaires

 

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Indéterminée

Dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Chute

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Troubles de la marche

Fréquent

Démarche parkinsonienne

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans une étude menée chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon: agitation (fréquent).

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présentés des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’une aggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre de l’étude clinique spécifique conduite pendant 24 semaines avec Exelon chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.

Tableau 3

Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le

Exelon

Placebo

reflet d’une aggravation des symptômes

n (%)

n (%)

parkinsoniens chez les patients atteints d’une

 

 

 

 

démence associée à la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

Nombre total de patients avec des effets indésirables

(27,3)

(15,6)

prédéfinis

 

 

 

 

Tremblements

(10,2)

(3,9)

Chute

21 (5,8)

11 (6,1)

Maladie de Parkinson (aggravation)

12 (3,3)

(1,1)

Sialorrhée

(1,4)

 

Dyskinésies

(1,4)

(0,6)

Syndrôme parkinsonien

(2,2)

(0,6)

Hypokinésie

(0,3)

 

Mouvement anormal

(0,3)

 

Bradykinésie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Troubles de la marche

(1,4)

 

Rigidité musculaire

(0,3)

 

Trouble postural

(0,8)

(1,1)

Raideurs musculosquelettiques

(0,8)

 

Rigidité

(0,3)

 

Trouble moteur

(0,3)

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro- intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urine et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotension et hypersécrétion salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de

Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus

(Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, notamment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10% de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

 

Patients présentant une réponse cliniquement

 

 

 

significative (%)

 

 

Analyse en intention de

Analyse LOCF****

 

traiter

 

 

 

Mesure de la réponse

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

Amélioration à l’ADAS-Cog d’au

21***

 

25***

moins 4 points

 

 

 

 

 

Amélioration de la CIBIC-Plus

29***

 

32***

Amélioration de la PDS d’au

26***

 

30***

moins 10%

 

 

 

 

 

Au moins 4 points d’amélioration

10*

 

12**

à l’ ADAS-Cog sans aggravation

 

 

 

 

 

des CIBIC-Plus et PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées)

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change).

Tableau 5

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Population ITT + RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Moyenne à l’état initial ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

2,881

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0072

Population ITT – LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Moyenne à l’état initial ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

3,541

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

2Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 6

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Patients avec hallucinations

Patients sans hallucinations

 

visuelles

 

 

visuelles

 

 

Population ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Moyenne à l’état initial ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,271

 

2,091

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patients avec une démence

Patients avec une démence

 

modérée (MMSE 10-17)

légère (MMSE 18-24)

Population ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Moyenne à l’état initial ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,731

 

2,141

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués)

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans le traitement des démences chez des patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’une heure environ. En raison de l’interaction de la rivastigmine avec l’enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 13%. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 90 minutes, diminue la Cmax et augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 30%.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40%. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d’une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (< 10%).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Élimination

La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Personnes âgées

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obtenue au cours des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l’homme, la dose chez l’animal était six fois supérieure.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la géneration parent ou chez la progéniture des parents.

Un léger potentiel d'irritation de l'oeil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Gélatine

Stéarate de magnésium

Hypromellose

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Oxyde de fer jaune (E172)

Oxyde de fer rouge (E172)

Dioxyde de titane (E171)

Laque

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

5 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

-Plaquette transparente en PVC avec un feuillet de couverture bleu contenant 14 gélules. Chaque boîte contient 28, 56 ou 112 gélules.

-Flacon en polyéthylène haute densité (PEHD) avec bouchon scellable par induction contenant 250 gélules.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/066/010-12

EU/1/98/066/017

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 Mai 1998

Date de dernier renouvellement : 12 Mai 2008

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exelon 2 mg/ml solution buvable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque ml contient de la rivastigmine sous forme d’hydrogénotartrate correspondant à 2 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution buvable

Solution jaune limpide.

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer. Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères d’une démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

4.2 Posologie et mode d'administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de

Parkinson. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si un proche peut s’assurer régulièrement de la prise du médicament par le patient.

Posologie

Rivastigmine solution buvable sera administrée en deux prises quotidiennes, le matin et le soir au moment du repas. La quantité de solution prescrite sera prélevée dans le flacon en utilisant la seringue doseuse pour prises orales fournie. Rivastigmine solution buvable peut être avalée directement à partir de la seringue. Rivastigmine solution buvable et EXELON gélules sont interchangeables à doses égales.

Dose initiale

1,5 mg deux fois par jour.

Ajustement posologique

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette posologie est bien tolérée pendant au moins deux semaines de traitement, elle peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Une augmentation ultérieure de la dose à 4,5 mg deux fois par jour puis à 6 mg deux fois par jour sera envisagée, sous réserve d'une tolérance satisfaisante de chaque posologie, après au moins deux semaines de traitement à chaque palier posologique.

En cas de survenue d'effets indésirables (par exemple nausées, vomissements, douleurs abdominales, perte d’appétit), d’une perte de poids ou d’une aggravation des symptômes extrapyramidaux (par exemple tremblements) chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson au cours du traitement, ceux-ci peuvent régresser si l’on supprime une ou plusieurs prises. En cas de

persistance de ces effets indésirables, la posologie quotidienne devrait revenir temporairement à la posologie quotidienne antérieure bien tolérée ou, le traitement pourra être arrêté.

Dose d'entretien

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour ; afin de garantir une efficacité thérapeutique maximale, il convient de maintenir les patients à leur dose maximale tolérée. La dose maximale quotidienne recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, spécialement chez les patients traités par des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si après

3 mois de traitement à la dose d’entretien les symptômes liés à la démence du patient ne sont pas favorablement modifiés, le traitement devrait être arrêté. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être anticipée. Cependant, un effet supérieur du traitement a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de

Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L’effet du traitement n’a pas été étudié au delà de 6 mois dans des études contrôlées versus placebo.

Reprise du traitement

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris à 1,5 mg 2 fois par jour. L’ajustement posologique doit ensuite être réalisé comme indiqué ci-dessus.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée. Cependant, en raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez ces patients les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies, puisque les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés, cependant, Exelon solution buvable peut être utilisé chez cette population de patients à condition qu’une surveillance étroite soit mise en place (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Exelon dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité connue au principe actif rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être réinitié à 1,5 mg 2 fois par jour afin de limiter l’apparition d’effets indésirables (ex. vomissements).

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité lègère à modérée. Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, oedème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ajustement posologique : des effets indésirables (tels que : hypertension et hallucinations chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et, aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier tremblements, chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés à la suite d’une augmentation de la dose. Ces effets peuvent disparaître après une diminution de la dose. Dans d’autres cas, le traitement par Exelon a été arrêté (voir rubrique 4.8).

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, et diarrhées sont dose-dépendants, et peuvent survenir particulièrement lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, rivastigmine y compris, ont été associés à des pertes de poids chez ces patients. Durant le traitement, le poids des patients doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés à un traitement par la rivastigmine, les doses doivent être ajustées de manière appropriée, comme recommandé en rubrique 4.2. Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l'oesophage (voir rubrique 4.8). De tels évènements sont apparus en particulier après des augmentations de dose ou avec des doses élevées de rivastigmine.

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle

QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rivastigmine sera utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie du noeud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine est susceptible d'augmenter la sécrétion d’acide gastrique. Une surveillance s’impose chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients prédisposés aux ulcères.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec précaution en cas d’antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver une rétention urinaire ou des convulsions. La prudence est recommandée lors du traitement de patients prédisposés à de telles maladies.

Le benzoate de sodium est l’un des excipients d’Exelon solution buvable. L’acide benzoïque est un irritant léger de la peau, des yeux et des muqueuses.

L’utilisation de la rivastigmine chez des patients au stade sévère de la maladie d’Alzheimer ou d’une démence associée à la maladie de Parkinson ou souffrant d’autres types de démences ou d’autres formes de troubles de la mémoire (par exemple : déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée et par conséquent, l’utilisation chez ces patients n’est pas recommandée.

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (incluant bradykinésie, dyskinésie, troubles de la marche) et une augmentation de l’incidence ou de l’intensité des tremblements ont été observées chez les patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces évènements ont conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans quelques cas (par exemple arrêts dus aux tremblements 1,7% avec rivastigmine vs 0% avec placebo). Une surveillance clinique de ces effets indésirables est recommandée.

Populations à risque

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, Exelon peut être utilisé chez ces patients et une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques(ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi

qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associé avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’homme sont inconnus.

4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire des étourdissements et une somnolence, principalement à l’instauration du traitement ou lors de l’augmentation posologique.De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont gastro-intestinaux, incluant nausées

(38%) et vomissements (23%), en particulier pendant la phase d’ajustement posologique. Dans les

études cliniques, il a été observé que les femmes étaient plus susceptibles que les hommes de présenter des troubles gastro-intestinaux et une perte de poids.

Liste tabulée des effets indésirables

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 et dans le Tableau 2 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10) ; fréquent ( 1/100, <1/10) ; peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants, listés ci-dessous dans le Tableau 1, ont été rapportés chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et traités par Exelon.

Tableau 1

Infections et infestations

 

Très rare

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

 

Très fréquent

Anorexie

Fréquent

Diminution de l’appétit

Indéterminée

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Cauchemars

Fréquent

Agitation

Fréquent

Confusion

Fréquent

Anxiété

Peu fréquent

Insomnie

Peu fréquent

Dépression

Très rare

Hallucinations

Indéterminée

Agressivité, impatience

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Vertiges

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Tremblements

Peu fréquent

Syncope

Rare

Convulsions

Très rare

Symptômes extrapyramidaux (y compris aggravation d’une

 

maladie de Parkinson).

Affections cardiaques

 

Rare

Angine de poitrine

Très rare

Arythmie (par exemple : bradycardie, bloc auriculo-

 

ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Très rare

Hypertension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Très fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Rare

Ulcères gastriques et duodénaux

Très rare

Hémorragie gastro-intestinale

Très rare

Pancréatite

Indéterminée

Quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une

 

rupture de l’oesophage (voir rubrique 4.4)

Affections hépatobiliaires

 

Peu fréquent

Elévation des enzymes hépatiques

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Rare

Rash

Indéterminée

Prurit, dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Malaise

Peu fréquent

Chute

Investigations

 

Fréquent

Perte de poids

Des effets indésirables supplémentaires ont été observés avec les dispositifs transdermiques d’Exelon : état confusionnel, pyrexie, appétit diminué, incontinence urinaire (fréquent), hyperactivité psychomotrice (peu fréquent), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (fréquence indéterminée).

Le Tableau 2 montre les effets indésirables observés au cours d'études cliniques menées chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par des gélules d’Exelon.

Tableau 2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Diminution de l’appétit

Fréquent

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Insomnie

Fréquent

Anxiété

Fréquent

Impatience

Fréquent

Hallucination visuelle

Fréquent

Dépression

Indéterminée

Agressivité

Affections du système nerveux

 

Très fréquent

Tremblements

Fréquent

Vertiges

Fréquent

Somnolence

Fréquent

Céphalée

Fréquent

Maladie de Parkinson (aggravation)

Fréquent

Bradykinésie

Fréquent

Dyskinésies

Fréquent

Hypokinésies

Fréquent

Hypertonie (Phénomène de la roue dentée)

Peu fréquent

Dystonie

Affections cardiaques

 

Fréquent

Bradycardie

Peu fréquent

Fibrillation auriculaire

Peu fréquent

Bloc auriculo-ventriculaire

Indéterminée

Maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Fréquent

Hypertension

Peu fréquent

Hypotension

Affections gastro-intestinales

 

Très fréquent

Nausées

Très fréquent

Vomissements

Fréquent

Diarrhée

Fréquent

Douleur abdominale et dyspepsie

Fréquent

Hypersecrétion salivaire

Affections hépatobiliaires

 

Indéterminée

Hépatite

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Hyperhidrose

Indéterminée

Dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent

Chute

Fréquent

Fatigue et asthénie

Fréquent

Troubles de la marche

Fréquent

Démarche parkinsonienne

L’effet indésirable supplémentaire suivant a été observé dans une étude menée chez des patients atteints d’une démence associée à la maladie de Parkinson et traités par les dispositifs transdermiques d'Exelon: agitation (fréquent).

Le Tableau 3 liste le nombre et le pourcentage de patients ayant présentés des effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le reflet d’une aggravation des symptômes parkinsoniens dans le cadre de l’étude clinique spécifique conduite pendant 24 semaines avec Exelon chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson.

Tableau 3

Effets indésirables prédéfinis qui pourraient être le

Exelon

Placebo

reflet d’une aggravation des symptômes

n (%)

n (%)

parkinsoniens chez les patients atteints d’une

 

 

 

 

démence associée à la maladie de Parkinson

 

 

 

 

Nombre total de patients étudiés

362 (100)

179 (100)

Nombre total de patients avec des effets indésirables

(27,3)

(15,6)

prédéfinis

 

 

 

 

Tremblements

(10,2)

(3,9)

Chute

21 (5,8)

11 (6,1)

Maladie de Parkinson (aggravation)

12 (3,3)

(1,1)

Sialorrhée

(1,4)

 

Dyskinésies

(1,4)

(0,6)

Syndrôme parkinsonien

(2,2)

(0,6)

Hypokinésie

(0,3)

 

Mouvement anormal

(0,3)

 

Bradykinésie

(2,5)

(1,7)

Dystonie

(0,8)

(0,6)

Troubles de la marche

(1,4)

 

Rigidité musculaire

(0,3)

 

Trouble postural

(0,8)

(1,1)

Raideurs musculosquelettiques

(0,8)

 

Rigidité

(0,3)

 

Trouble moteur

(0,3)

 

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été signalée associée à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro- intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urine et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotension et hypersécrétion salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 heure environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l’administration de rivastigmine pendant les 24 heures suivantes. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie de

Parkinson.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité de rivastigmine a été établie à l’aide de trois outils d’évaluation indépendants et spécifiques chacun d’un domaine particulier, qui ont été utilisés à des intervalles réguliers au cours de périodes de traitement de 6 mois. Ces outils comprennent l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease

Assessment Scale – Cognitive subscale, une mesure de la performance cognitive), la CIBIC-Plus

(Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, une évaluation globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et la PDS (Progressive Deterioration Scale, une évaluation réalisée par la personne aidante, des activités de la vie quotidienne, incluant l’hygiène personnelle, l’autonomie, notamment pour se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24.

Les résultats pour les patients répondeurs cliniques, obtenus en regroupant deux études réalisées à doses variables parmi les trois essais-pivot multicentriques sur 26 semaines menés chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer légère à modérée, sont rassemblés dans le Tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement significative dans ces études a été définie a priori par une amélioration d’au moins 4 points de l’ADAS-Cog, une amélioration de la CIBIC-Plus ou une amélioration d’au moins 10% de la PDS.

De plus, une définition a posteriori du caractère répondeur est également fournie dans ce tableau. La définition secondaire du caractère répondeur nécessite une amélioration de 4 points ou plus de l’ADAS-Cog sans aggravation des CIBIC-Plus et PDS. Selon cette définition, la dose moyenne pour les répondeurs dans le groupe des posologies comprises entre 6 et 12 mg était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes de résultats entre différents agents thérapeutiques sont sans valeur.

Tableau 4

 

Patients présentant une réponse cliniquement

 

 

 

significative (%)

 

 

Analyse en intention de

Analyse LOCF****

 

traiter

 

 

 

Mesure de la réponse

Rivastigmine

 

Placebo

Rivastigmine

Placebo

 

612 mg

 

 

612 mg

 

 

N=473

 

N=472

N=379

N=444

Amélioration à l’ADAS-Cog d’au

21***

 

25***

moins 4 points

 

 

 

 

 

Amélioration de la CIBIC-Plus

29***

 

32***

Amélioration de la PDS d’au

26***

 

30***

moins 10%

 

 

 

 

 

Au moins 4 points d’amélioration

10*

 

12**

à l’ ADAS-Cog sans aggravation

 

 

 

 

 

des CIBIC-Plus et PDS

 

 

 

 

 

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001, ****Last Observation Carried Forward (dernières observations rapportées)

Etudes cliniques dans la démence associée à la maladie de Parkinson

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines, multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert de 24 semaines. Les patients inclus dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 24. L’efficacité a été établie à l’aide de 2 échelles indépendantes qui ont été utilisées à des intervalles réguliers au cours d’une période de 6 mois de traitement comme le montre le Tableau 5 ci-dessous : l’ADAS-Cog, une mesure des fonctions cognitives et l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study- Clinician’s Global Impression of Change).

Tableau 5

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADCS-CGIC

 

ADCS-CGIC

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

Population ITT + RDO

(n = 329)

 

(n = 161)

(n = 329)

 

(n = 165)

Moyenne à l’état initial ±

23,8 ± 10,2

 

24,3 ± 10,5

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,1 ± 8,2

 

-0,7 ± 7,5

3,8 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

2,881

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0072

Population ITT – LOCF

(n = 287)

 

(n = 154)

(n = 289)

 

(n = 158)

Moyenne à l’état initial ±

24,0 ± 10,3

 

24,5 ± 10,6

n/a

 

n/a

ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,5 ± 8,4

 

-0,8 ± 7,5

3,7 ± 1,4

 

4,3 ± 1,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

3,541

 

n/a

ajustée

 

 

 

 

 

 

Valeur p versus placebo

 

<0,0011

<0,0012

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

2Valeurs moyennes présentées par convenance, analyse catégorielle réalisée sur le test van Elteren ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués) ; LOCF : Last Observation Carried Forward (Dernière observation reportée)

Bien que l’effet du traitement ait été démontré dans la totalité de la population de l’étude, les données suggèrent qu’un effet supérieur du traitement par rapport au placebo a été observé chez les patients atteints d’une démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De façon similaire, un effet plus important a été observé chez les patients avec hallucinations visuelles (voir Tableau 6).

Tableau 6

Démence associée à la

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

ADAS-Cog

 

ADAS-Cog

maladie de Parkinson

Exelon

 

Placebo

Exelon

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

Patients avec hallucinations

Patients sans hallucinations

 

visuelles

 

 

visuelles

 

 

Population ITT + RDO

(n=107)

 

(n=60)

(n=220)

 

(n=101)

Moyenne à l’état initial ±

25,4 ± 9,9

 

27,4 ± 10,4

23,1 ± 10,4

 

22,5 ± 10,1

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

1,0 ± 9,2

 

-2,1 ± 8,3

2,6 ± 7,6

 

0,1 ± 6,9

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,271

 

2,091

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0151

 

Patients avec une démence

Patients avec une démence

 

modérée (MMSE 10-17)

légère (MMSE 18-24)

Population ITT + RDO

(n=87)

 

(n=44)

(n=237)

 

(n=115)

Moyenne à l’état initial ±

32,6 ± 10,4

 

33,7 ± 10,3

20,6 ± 7,9

 

20,7 ± 7,9

ET

 

 

 

 

 

 

Moyenne de l’écart à

2,6 ± 9,4

 

-1,8 ± 7,2

1,9 ± 7,7

 

-0,2 ± 7,5

24 semaines ± ET

 

 

 

 

 

 

Différence de traitement

 

 

 

 

 

 

ajustée

 

4,731

 

2,141

Valeur p versus placebo

 

0,0021

0,0101

1 Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et ADAS-Cog initiale comme covariable. Une différence positive indique une amélioration.

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter); RDO : Retrieved Drop Outs (patients sortis d’essais et reconvoqués)

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer et dans le traitement des démences chez des patients atteints de maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique est atteint au bout d’une heure environ. En raison de l’interaction de la rivastigmine avec l’enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ de 1,5 fois supérieure à celle attendue lors de l’augmentation des doses. La biodisponibilité absolue après l’administration d’une dose de 3 mg est d’environ 36 13%. La prise de rivastigmine solution buvable simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d’absorption (tmax) d’environ 74 minutes, diminue la Cmax de 43% et augmente l’aire sous la courbe (ASC) d’environ 9%.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est approximativement de 40%. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine fait l’objet d’une biotransformation très importante et rapide (demi-vie plasmatique d’une heure environ), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé grâce à la cholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase

(< 10%).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les iso-enzymes principales du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est approximativement de 130 l/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et n’est plus que de 70 l/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Élimination

La rivastigmine non métabolisée n’est pas retrouvée dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites. Après administration de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles. Il n’y a pas d’accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Personnes âgées

La biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez le sujet âgé que chez les jeunes volontaires sains. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d’Alzheimer et âgés de

50 à 92 ans, n’ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité avec l’âge.

Insuffisance hépatique

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la concentration plasmatique maximale de rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée, la concentration plasmatique maximale et l’ASC sont plus que doublées par rapport à des sujets à fonction rénale normale. Par contre, chez l’insuffisant rénal sévère, aucune modification de la Cmax ou de l’ASC n’a été retrouvée.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Aucune marge de sécurité chez l’homme n’a pu être obtenue au cours des études chez l’animal en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun caractère de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée mais l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l’homme. Rapportée à la surface corporelle, l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites fut approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l’homme

(12 mg/jour) ; toutefois, par rapport à la dose maximale chez l’homme, la dose chez l’animal était six fois supérieure.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la géneration parent ou chez la progéniture des parents.

Un léger potentiel d'irritation de l'oeil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Benzoate de sodium

Acide citrique

Citrate de sodium

Colorant jaune de quinoléine hydrosoluble (E104)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

3 ans

Le flacon d’Exelon solution buvable doit être utilisé dans le mois suivant son ouverture.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. Ne pas mettre au réfrigérateur. Ne pas congeler.

Conserver en position verticale.

6.5 Nature et contenu de l'emballage extérieur

Flacon en verre brun de classe III avec un couvercle de sécurité pour les enfants, un tube plongeur et un bouchon de prélèvement. Flacon de 50 ml ou 120 ml. La solution orale est conditionnée avec une seringue doseuse pour prises orales, contenue dans un tube en plastique.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

La quantité de solution prescrite sera prélevée dans le flacon en utilisant la seringue doseuse pour prises orales fournie.

7. TITULAIRE DE L'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/066/013

EU/1/98/066/018

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L'AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 Mai 1998

Date de dernier renouvellement : 12 Mai 2008

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament http://www.ema.europa.eu

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exelon 4,6 mg/24 h dispositif transdermique

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dispositif transdermique libère 4,6 mg de rivastigmine par 24 heures. Chaque dispositif transdermique de 5 cm2 contient 9 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique

Chaque dispositif se présente sous forme d’un dispositif transdermique, mince, de type matrice composé de trois couches. La face externe de la couche de support est beige et porte les mentions « Exelon »,

« 4.6 mg/24 h » et « AMCX ».

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si une personne aidante peut administrer et surveiller régulièrement le traitement.

Posologie

Dispositifs

Dose libérée de rivastigmine

transdermiques

in vivo par 24 heures

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Dose initiale

Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.

Dose d’entretien

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie est bien tolérée selon le médecin traitant, la dose de 4,6 mg/24 h peut être augmentée à 9,5 mg/24 h, dose quotidienne efficace recommandée, laquelle doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique.

Augmentation de dose

9,5 mg/24 h est la dose quotidienne efficace recommandée, qui doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique. Si le traitement à 9,5 mg/24 h est bien toléré, et seulement après un minimum de six mois de traitement, une augmentation de la dose à 13,3 mg/24 h peut être envisagée par le médecin traitant pour obtenir un bénéfice thérapeutique supplémentaire chez les patients qui ont présenté un déclin cognitif significatif (par exemple diminution du MMSE) et/ou un déclin fonctionnel (basé sur le jugement du médecin) tandis qu’ils étaient à la dose quotidienne efficace recommandée de 9,5 mg/24 h (voir rubrique 5.1).

Le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique à la dose optimale.

En cas de survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu’à la résolution de ces effets indésirables. Le traitement par dispositif transdermique pourra être repris à la même dose si le traitement n’est pas interrompu pendant plus de trois jours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifs transdermiques

Sur la base d’une exposition comparable entre la rivastigmine orale et transdermique (voir

rubrique 5.2), les patients traités par Exelon gélules ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques d’Exelon comme suit :

Un patient prenant une dose de 3 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h.

Un patient prenant une dose de 6 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h.

Un patient à une dose stable et bien tolérée de 9 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/jour n’est pas stable et bien tolérée, un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé.

Un patient prenant une dose de 12 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h.

Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-ci sont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la dose de 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h qui est la dose efficace recommandée.

Il est recommandé d’appliquer le premier dispositif transdermique le lendemain de la dernière dose orale.

Populations à risque

Population pédiatrique: il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Exelon dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Patients pesant moins de 50 kg : une attention particulière doit être faite pour l’ajustement posologique au-dessus de la dose efficace recommandée de 9,5 mg/24 h chez des patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.4). Ils peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

Insuffisance hépatique: En raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, comme observé avec les formulations orales, les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent

être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour sur une peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos, le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d’être décollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le dispositif transdermique est utilisé sur la cuisse ou l’abdomen, il n’est pas recommandé de l’appliquer sur ces régions du corps.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviter d’appliquer le dispositif sur la même zone cutanée pendant

14 jours afin de minimiser le risque potentiel d’irritation cutanée.

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes:

Le dispositif transdermique du jour précédent doit être enlevé avant d’en appliquer un nouveau chaque jour (voir rubrique 4.9).

Le dispositif transdermique doit toujours être remplacé par un nouveau après 24 heures. Un seul dispositif transdermique doit être porté à la fois (voir rubrique 4.9).

Le dispositif transdermique doit être pressé fermement avec la paume de la main pendant au moins 30 secondes jusqu’à ce que les bords adhèrent bien.

Si le dispositif transdermique se détache, un nouveau dispositif doit être appliqué pour le reste de la journée. Il doit ensuite être remplacé comme d’habitude au même moment le lendemain.

Le dispositif transdermique peut être utilisé dans toutes les situations de la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud.

Le dispositif transdermique ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (par exemple soleil excessif, sauna, solarium) pendant de longues périodes.

Le dispositif transdermique ne doit pas être découpé.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité connue au principe actif rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies, notamment lors des modifications de dose. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Mésusage du médicament et erreurs de doses entraînant un surdosage

Un mésusage du médicament et des erreurs de doses avec Exelon dispositif transdermique ont entraîné des effets indésirables graves dont certains nécessitant une hospitalisation et plus rarement entraînant le décès (voir rubrique 4.9). La plupart des cas de mésusage du médicament et des erreurs de doses étaient liés au fait de ne pas enlever l’ancien dispositif transdermique au moment d’en mettre un nouveau et à l’utilisation simultanée de plusieurs dispositifs transdermiques. Les patients et leurs personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes (voir rubrique

4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose-dépendants et peuvent survenir lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Perte de poids

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer et prenant des inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine, peuvent perdre du poids. Durant le traitement par les dispositifs transdermiques d’Exelon, le poids des patients doit être surveillé.

Bradycardie

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle

QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Autres effets indésirables

Les dispositifs transdermiques d’Exelon seront prescrits avec prudence :

chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8) ;

chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients qui y sont prédisposés, la rivastigmine étant susceptible d'augmenter la sécrétion gastrique (voir rubrique 4.8) ;

chez les patients prédisposés à une rétention urinaire et des convulsions car les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver de telles maladies ;

chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Réactions cutanées au site d’application

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité lègère à modérée. Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, oedème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique

4.3).

Autres mises en garde et précautions

La rivastigmine peut exacerber ou induire les symptômes extrapyramidaux.

Tout contact avec les yeux doit être évité après manipulation des dispositifs transdermiques d’Exelon (voir rubrique 5.3). Les mains doivent être lavées avec de l’eau et du savon après avoir retiré le dispositif transdermique. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux deviennent rouges après manipulation du dispositif transdermique, rincez immédiatement avec beaucoup d’eau et consultez votre médecin si les symptômes persistent.

Populations à risque

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables (voir rubrique

4.2). Ajuster la dose avec précaution et surveiller étroitement ces patients quant à la survenue d’effets indésirables (par exemple nausées importantes ou vomissements) et envisager la réduction de la dose d’entretien à 4,6 mg/24 h en cas de survenue de ce type d’effets indésirables.

Atteinte hépatique : les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables. Les recommandations d‘ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentants une atteinte hépatique sévère n’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction particulière n’a été réalisée avec les dispositifs transdermiques d’Exelon.

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associé avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine orale n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine orale et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Il n’a pas été observé de modification de la cinétique de la rivastigmine ou de risque accru d’effets indésirables cliniquement significatifs en cas d’administration concomitante de rivastigmine avec des médicaments prescrits couramment tels que les anti-acides, les anti-émétiques, les antidiabétiques, les antihypertenseurs d’action centrale, les inhibiteurs calciques, les agents inotropes, les anti-angineux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les œstrogènes, les analgésiques, les benzodiazépines et les antihistaminiques.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’Homme sont inconnus.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire une syncope ou un état confusionnel. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints d’une démence et traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées au site d’application (généralement un érythème d’intensité légère à modérée au site d’application) sont les effets indésirables les plus fréquents observés lors de l’utilisation du dispositif transdermique d’Exelon. Les autres effets indésirables fréquents sont de type gastro-intestinaux, notamment des nausées et des vomissements.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10); fréquent ( 1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables décrits chez 1 670 patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d’Exelon dans le cadre d’études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et versus comparateur actif d’une durée de 24-48 semaines et provenant des données post-commercialisation.

Tableau 1

Infections et infestations

 

Fréquent

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie, appétit diminué

Peu fréquent

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Anxiété, dépression, état confusionnel, agitation

Peu fréquent

Agressivité

Indéterminée

Hallucinations, impatience, cauchemars

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée, syncope, sensation vertigineuse

Peu fréquent

Hyperactivité psychomotrice

Très rare

Symptômes extrapyramidaux

Indéterminée

Aggravation de la maladie de Parkinson, convulsions, tremblements,

 

somnolence

Affections cardiaques

 

Peu fréquent

Bradycardie

Indéterminée

Bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie,

 

maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Indéterminée

Hypertension

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausée, vomissement, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale

Peu fréquent

Ulcère gastrique

Indéterminée

Pancréatite

Affections hépato-biliaires

 

Indéterminée

Hépatite, élévation des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Rash

Indéterminée

Prurit, érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (disséminée)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Réactions cutanées au site d’application (par exemple érythème*,

 

prurit*, œdème*, dermatite, irritation cutanée), état asthénique (par

 

exemple fatigue, asthénie), pyrexie, perte de poids

Rare

Chute

*Lors d’une étude contrôlée de 24 semaines menée chez des patients Japonais, érythème, œdème, et prurit au site d’application ont été signalés comme « très fréquents ».

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque des doses supérieures à 13,3 mg/24 h ont été utilisées dans l’étude contrôlée versus placebo ci-dessus, la fréquence des insomnies et insuffisance cardiaque a été plus élevée qu’avec 13,3 mg/24 h ou le placebo, ce qui semble indiquer une relation dose-effet. Mais ces effets n’ont pas été plus fréquents avec les dispositifs transdermiques d’Exelon 13,3 mg/24 h qu’avec le placebo.

Les effets indésirables suivants n’ont été observés qu’avec les gélules et la solution buvable d’Exelon et n’ont pas été décrits dans les études cliniques avec les dispositifs transdermiques d’Exelon: malaise, confusion, augmentation de la sudation (fréquent) ; ulcères duodénaux, angine de poitrine (rare) ; hémorragie gastro-intestinale (très rare) ; quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l’œsophage (indéterminée).

Irritation cutanée

Dans des études cliniques contrôlées en double aveugle, les réactions au site d’application ont été principalement d’intensité légère à modérée. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entrainant un arrêt de traitement a été ≤2,3% chez les patients traités avec Exelon dispositif transdermique. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entraînant un arrêt de traîtement a été supérieure au sein de la population Asiatique avec respectivement 4,9% et 8,4% chez la population Chinoise et Japonaise.

Dans deux études cliniques de 24 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, les récations cutanées ont été évaluées lors de chaque visite à l’aide d’une échelle de cotation de l’irritation cutanée. Quand elle était observée chez des patients traités avec Exelon dispositif transdermique, l’irritation de la peau était principalement de sévérité faible à légère. Elle a été évaluée comme sévère chez ≤2,2% des patients de ces études et chez ≤3,7% des patients traités avec Exelon dispositif transdermique dans une étude Japonaise.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été rapportée associé à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro- intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urines et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotensions et hypersécrétions salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés. Des cas de surdosage survenus avec le dispositif transdermique d’Exelon résultant de mésusages/d’erreurs de dosage

(application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont été rapportés depuis sa mise sur le marché et rarement lors des essais cliniques.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifs transdermiques d’Exelon doivent être retirés immédiatement ; un délai de 24 heures doit être respecté avant d’appliquer un nouveau dispositif transdermique. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés.

Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie d’Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité des dispositifs transdermiques d’Exelon chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines en double aveugle versus comparateur actif.

Etude de 24 semaines contrôlée versus placebo

Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) compris entre 10 et 20. L’efficacité a été établie à l’aide d’échelles d’évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Ces outils sont l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, évaluation compréhensive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l’ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l’hygiène personnelle, les capacités à se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent). Le Tableau 2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d’évaluation.

Tableau 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

Dispositifs transdermiques

gélules

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/jour

 

Population ITT – LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Moyenne à l’état initial ± ET

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Moyenne de l’écart à

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 semaines ± ET

 

 

 

Valeur p versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Score moyen ET

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

Valeur p versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Moyenne à l’état initial ± ET

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Moyenne de l’écart à

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 semaines ± ET

 

 

 

Valeur p versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p ≤ 0,05 versus placebo

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées)

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable. Une modification négative de l’ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de l’ADCS-ADL indique une amélioration.

2Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC <4 indique une amélioration.

Le Tableau 3 présente les résultats pour les patients de l’étude de 24 semaines contrôlée versus placebo ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative

était définie à priori comme une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog et pas d’aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

 

Patients présentant une réponse cliniquement significative

 

(%)

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

dispositifs transdermiques

gélules

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/jour

 

Population ITT-LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

Amélioration d’au moins

17,4

19,0

10,5

4 points sur l’ADAS-Cog

 

 

 

sans aggravation des scores

 

 

 

ADCS-CGIC et ADCS-ADL

 

 

 

Valeur p versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p < 0,05 versus placebo

 

 

 

Comme l’a indiqué la modélisation compartimentale, l’exposition induite par les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

Etude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif

Les patients inclus dans l’étude contrôlée versus comparateur actif avaient à l’inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre 10 et 24. L’étude avait pour objectif de comparer l’efficacité du dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h versus le dispositif transdermique à

9,5 mg/24 h pendant 48 semaines de traitement en double aveugle chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et qui ont présenté un déclin cognitif et fonctionnel significatif après une phase de traitement en ouvert pendant 24-48 semaines tandis qu’ils étaient à la dose d’entretien quotidienne recommandée de 9,5 mg/24 h. Le déclin fonctionnel a été évalué par l’investigateur et le déclin cognitif a

été défini comme une diminution du score MMSE >2 points par rapport à la dernière visite ou comme une diminution >3 points par rapport au score de base. L’efficacité a été établie en utilisant les échelles d’évaluation d’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive) et d’ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study –

Instrumental Activities of Daily Living) évaluant les activités instrumentales comme le maintien d’un budget, la préparation d’un repas, faire les courses, la capacité à s’orienter dans différents environnements, la capacité à être laissé sans surveillance.Les résultats de l’étude 48 semaines pour ces deux échelles d’évaluation sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Population/Visite

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Moyenne

n

Moyenne

DLSM

IC (95%)

p

 

 

 

 

 

 

 

 

(valeur)

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Valeur

34,4

34,9

 

 

 

 

initiale

 

 

 

 

 

 

 

Semaine 48

Résultat

38,5

39,7

 

 

 

– Double

 

 

 

 

 

 

 

 

aveugle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variation

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Valeur

27,5

25,8

 

 

 

 

initiale

 

 

 

 

 

 

 

Semaine 48

Résultat

23,1

19,6

 

 

 

 

Variation

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

IC – intervalle de confiance.

DLSM – difference in least square means (différence entre les moindres carrés). LOCF – Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée)

Résultats d’ADAS-cog: Une différence négative de la DLSM indique une plus grande amélioration avec Exelon 15 cm2 qu’avec Exelon 10 cm2.

Résultats d’ADCS-IADL: Une difference positive de la DLSM indique une plus grande amélioration avec Exelon 15 cm2 qu’avec Exelon 10 cm2.

N est le nombre de patients avec une évaluation à la base (dernier évaluation dans la phase initiale en ouvert) et avec au moins 1 évaluation ultérieure (pour la dernière observation reportée).

La DLSM, l’IC (95%) et la valeur de p sont basés sur un modèle ANCOVA (analyse de la covariance) ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale d’ADAS-cog.

* p < 0,05

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifs transdermiques d’Exelon est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La Cmax est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant la période d’application de 24 heures restante. En cas de doses répétées (comme à l’état d’équilibre), après qu’un dispositif transdermique neuf ait été appliqué, les concentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l’absorption à partir du nouveau dispositif transdermique soit plus rapide que l’élimination, puis les concentrations plasmatiques s’élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ. A l’état d’équilibre, les concentrations résiduelles représentent environ 50% des concentrations maximales, contrairement à l’administration orale, avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre les prises. Bien que cela soit moins prononcé qu’avec la formulation orale, l’exposition à la rivastigmine

(Cmax et ASC) est augmentée de façon surproportionnelle (multiplication par 2,6 et 4,9) en passant de 4,6 mg/24 h à 9,5 mg/24 h et 13,3 mg/24 h respectivement. L’indice de fluctuation (IF), qui mesure la

différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ((Cmax-Cmin)/Cmoyen), a été respectivement de 0,58 pour les dispositifs transdermiques d’Exelon 4,6 mg/24 h, 0,77 pour les

dispositifs transdermiques d’Exelon 9,5 mg/24 h et 0,72 pour les dispositifs transdermiques d’Exelon

13,3 mg/24 h, ce qui démontre une fluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximales qu’avec la formulation orale (IF = 3,96 6 mg/jour et 4,15 12 mg/jour ).

La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur 24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration plasmatique sur 24 heures.

Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poids corporel) a été de 43% (Cmax) et 49% (ASC0-24h) avec l’administration transdermique, versus 74% et 103% respectivement avec la forme orale. Dans une

étude à l’état d’équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45% (Cmax) et 43% (ASC0-24h) au maximum après l’utilisation du dispositif transdermique et 71% et 73% respectivement après l’administration de la forme orale.

Il a été observé une relation entre l’exposition au médicament à l’état d’équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état d’équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ, alors que chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. En raison de l’effet du poids sur l’exposition au médicament, une prudence particulière s’impose pendant la période d’augmentation de posologie chez les patients d’un poids très faible (voir rubrique 4.4).

L’exposition (ASC) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20

à 30% plus faible lorsqu’il était appliqué sur l’abdomen ou la cuisse.

Il n’a pas été observé d’accumulation plasmatique significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, à l’exception des concentrations plasmatiques qui ont été plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositif transdermique que le premier jour.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximativement 40%). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vie d’élimination apparente dans le plasma est d’environ 3,4 heures après le retrait du dispositif transdermique. L’élimination est limitée par la vitesse d’absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t1/2 plus long observé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à une administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est métabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226-90 par l’acétylcholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (< 10%).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d’environ 130 litres/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n’est plus que de 70 litres/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinétique surproportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.

Le rapport des ASCmétabolite/molécule mère est d’environ 0,7 après l’application du dispositif transdermique versus 3,5 après l’administration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible après l’administration dermique qu’après l’administration orale. La quantité de NAP226-90 formée après l’application du dispositif transdermique est plus faible, probablement du fait de l’absence de métabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique), contrairement à l’administration orale.

Élimination

La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites après l’application du dispositif transdermique. Après administration orale de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète

(> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Personnes âgées

L’âge n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d’Exelon.

Insuffisance hépatique

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques d’Exelon chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Après administration orale chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la Cmax de la rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.

Après une dose unique de 3 mg ou 6 mg par voie orale, la clairance orale moyenne de rivastigmine était approximativement de 46 à 63% plus basse chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (n=10, score de Child-Pugh de 5 à 12, prouvé par biopsie) que chez les sujets sains (n=10).

Insuffisance rénale

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques d’Exelon chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Sur la base d’une analyse de la population, la clairance de la créatinine n’a montré aucun effet évident sur les concentrations à l’état d’équilibre de la rivastigmine ou de ses métabolites.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir section 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à doses orales et topiques répétées réalisées chez la souris, le rat, le chien et le mini-porc ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Dans les études animales, l’administration orale et topique a été limitée en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses représentant 104 fois l’exposition clinique attendue. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun signe de carcinogénicité n’a été mis en évidence dans les études à doses orales et topiques chez la souris et dans une étude à doses orales chez le rat à la dose maximale tolérée. L’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été à peu près équivalente à celle observée chez l’homme aux doses maximales de rivastigmine sous forme de gélules et de dispositifs transdermiques.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la géneration parent ou chez la progéniture des parents. Il n’a pas été mené d’études dermatologiques spécifiques chez les animaux gravides.

Les dispositifs transdermiques de rivastigmine n’ont pas induit de phototoxicité et sont considérés comme non allergènes. Dans d’autres études de toxicité dermique, il a été observé un léger effet irritant sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des témoins. Cela pourrait indiquer que les dispositifs transdermiques d’Exelon peuvent induire un érythème léger chez les patients.

Un léger potentiel d'irritation de l'oeil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin. Les patients et/ou les aidants doivent donc éviter de se toucher les yeux après avoir manipulé le dispositif transdermique (voir rubrique 4.4).

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Couche support :

-film de téréphthalate de polyéthylène laqué. Matrice délivrant le produit :

-alpha-tocophérol,

-poly(méthacrylate de butyle, méthacrylate de méthyle),

-copolymère acrylique.

Matrice adhésive :

-alpha-tocophérol,

-huile de silicone

-diméticone. Membrane libératrice :

-film de polyester recouvert de fluoropolymère.

6.2 Incompatibilités

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du dispositif transdermique, aucune crème, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur la zone cutanée où le médicament est collé.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Le dispositif transdermique doit être conservé dans le sachet jusqu’à son utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Le sachet de sécurité enfant est composé d’un matériau multilaminé papier/polyester/aluminium/polyacrylonitrile. Chaque sachet contient un dispositif transdermique.

Les dispositifs transdermiques sont disponibles en boîtes de 7, 30 ou 42 sachets et en conditionnements multiples contenant 60, 84 ou 90 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Les dispositifs transdermiques usagés doivent être pliés en deux, face adhésive à l’intérieur, replacés dans le sachet d’origine et éliminés en toute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Tous les dispositifs transdermiques usagés ou inutilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur ou rapportés à la pharmacie.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/066/019-022

EU/1/98/066/031-032

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 Mai 1998

Date de dernier renouvellement : 12 Mai 2008

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exelon 9,5 mg/24 h dispositif transdermique

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dispositif transdermique libère 9,5 mg de rivastigmine par 24 heures. Chaque dispositif transdermique de 10 cm2 contient 18 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique

Chaque dispositif se présente sous forme d’un dispositif transdermique, mince, de type matrice composé de trois couches. La face externe de la couche de support est beige et porte les mentions « Exelon »,

« 9.5 mg/24 h » et « BHDI ».

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si une personne aidante peut administrer et surveiller régulièrement le traitement.

Posologie

Dispositifs

Dose libérée de rivastigmine

transdermiques

in vivo par 24 heures

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Dose initiale

Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.

Dose d’entretien

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie est bien tolérée selon le médecin traitant, la dose de 4,6 mg/24 h peut être augmentée à 9,5 mg/24 h, dose quotidienne efficace recommandée, laquelle doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique.

Augmentation de dose

9,5 mg/24 h est la dose quotidienne efficace recommandée, qui doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique. Si le traitement à 9,5 mg/24 h est bien toléré, et seulement après un minimum de six mois de traitement, une augmentation de la dose à 13,3 mg/24 h peut être envisagée par le médecin traitant pour obtenir un bénéfice thérapeutique supplémentaire chez les patients qui ont présenté un déclin cognitif significatif (par exemple diminution du MMSE) et/ou un déclin fonctionnel (basé sur le jugement du médecin) tandis qu’ils étaient à la dose quotidienne efficace recommandée de 9,5 mg/24 h (voir rubrique 5.1).

Le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique à la dose optimale.

En cas de survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu’à la résolution de ces effets indésirables. Le traitement par dispositif transdermique pourra être repris à la même dose si le traitement n’est pas interrompu pendant plus de trois jours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifs transdermiques

Sur la base d’une exposition comparable entre la rivastigmine orale et transdermique (voir

rubrique 5.2), les patients traités par Exelon gélules ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques d’Exelon comme suit :

Un patient prenant une dose de 3 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h.

Un patient prenant une dose de 6 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h.

Un patient à une dose stable et bien tolérée de 9 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/jour n’est pas stable et bien tolérée, un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé.

Un patient prenant une dose de 12 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h.

Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-ci sont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la dose de 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h qui est la dose efficace recommandée.

Il est recommandé d’appliquer le premier dispositif transdermique le lendemain de la dernière dose orale.

Populations à risque

Population pédiatrique: il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Exelon dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Patients pesant moins de 50 kg : une attention particulière doit être faite pour l’ajustement posologique au-dessus de la dose efficace recommandée de 9,5 mg/24 h chez des patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.4). Ils peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

Insuffisance hépatique: En raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, comme observé avec les formulations orales, les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent

être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour sur une peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos, le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d’être décollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le dispositif transdermique est utilisé sur la cuisse ou l’abdomen, il n’est pas recommandé de l’appliquer sur ces régions du corps.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviter d’appliquer le dispositif sur la même zone cutanée pendant

14 jours afin de minimiser le risque potentiel d’irritation cutanée.

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes:

Le dispositif transdermique du jour précédent doit être enlevé avant d’en appliquer un nouveau chaque jour (voir rubrique 4.9).

Le dispositif transdermique doit toujours être remplacé par un nouveau après 24 heures. Un seul dispositif transdermique doit être porté à la fois (voir rubrique 4.9).

Le dispositif transdermique doit être pressé fermement avec la paume de la main pendant au moins 30 secondes jusqu’à ce que les bords adhèrent bien.

Si le dispositif transdermique se détache, un nouveau dispositif doit être appliqué pour le reste de la journée. Il doit ensuite être remplacé comme d’habitude au même moment le lendemain.

Le dispositif transdermique peut être utilisé dans toutes les situations de la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud.

Le dispositif transdermique ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (par exemple soleil excessif, sauna, solarium) pendant de longues périodes.

Le dispositif transdermique ne doit pas être découpé.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité connue au principe actif rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies, notamment lors des modifications de dose. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Mésusage du médicament et erreurs de doses entraînant un surdosage

Un mésusage du médicament et des erreurs de doses avec Exelon dispositif transdermique ont entraîné des effets indésirables graves dont certains nécessitant une hospitalisation et plus rarement entraînant le décès (voir rubrique 4.9). La plupart des cas de mésusage du médicament et des erreurs de doses étaient liés au fait de ne pas enlever l’ancien dispositif transdermique au moment d’en mettre un nouveau et à l’utilisation simultanée de plusieurs dispositifs transdermiques. Les patients et leurs personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes (voir rubrique

4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose-dépendants et peuvent survenir lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Perte de poids

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer et prenant des inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine, peuvent perdre du poids. Durant le traitement par les dispositifs transdermiques d’Exelon, le poids des patients doit être surveillé.

Bradycardie

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle

QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Autres effets indésirables

Les dispositifs transdermiques d’Exelon seront prescrits avec prudence :

chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8) ;

chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients qui y sont prédisposés, la rivastigmine étant susceptible d'augmenter la sécrétion gastrique (voir rubrique 4.8) ;

chez les patients prédisposés à une rétention urinaire et des convulsions car les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver de telles maladies ;

chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Réactions cutanées au site d’application

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité lègère à modérée. Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, oedème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Autres mises en garde et précautions

La rivastigmine peut exacerber ou induire les symptômes extrapyramidaux.

Tout contact avec les yeux doit être évité après manipulation des dispositifs transdermiques d’Exelon

(voir rubrique 5.3). Les mains doivent être lavées avec de l’eau et du savon après avoir retiré le dispositif transdermique. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux deviennent rouges après manipulation du dispositif transdermique, rincez immédiatement avec beaucoup d’eau et consultez votre médecin si les symptômes persistent.

Populations à risque

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables (voir rubrique 4.2). Ajuster la dose avec précaution et surveiller étroitement ces patients quant à la survenue d’effets indésirables (par exemple nausées importantes ou vomissements) et envisager la réduction de la dose d’entretien à 4,6 mg/24 h en cas de survenue de ce type d’effets indésirables.

Atteinte hépatique : les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables. Les recommandations d‘ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentants une atteinte hépatique sévère n’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction particulière n’a été réalisée avec les dispositifs transdermiques d’Exelon.

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associé avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine orale n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine orale et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Il n’a pas été observé de modification de la cinétique de la rivastigmine ou de risque accru d’effets indésirables cliniquement significatifs en cas d’administration concomitante de rivastigmine avec des médicaments prescrits couramment tels que les anti-acides, les anti-émétiques, les antidiabétiques, les antihypertenseurs d’action centrale, les inhibiteurs calciques, les agents inotropes, les anti-angineux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les œstrogènes, les analgésiques, les benzodiazépines et les antihistaminiques.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’Homme sont inconnus.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire une syncope ou un état confusionnel. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints d’une démence et traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées au site d’application (généralement un érythème d’intensité légère à modérée au site d’application) sont les effets indésirables les plus fréquents observés lors de l’utilisation du dispositif transdermique d’Exelon. Les autres effets indésirables fréquents sont de type gastro-intestinaux, notamment des nausées et des vomissements.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10); fréquent ( 1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables décrits chez 1 670 patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d’Exelon dans le cadre d’études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et versus comparateur actif d’une durée de 24-48 semaines et provenant des données post-commercialisation.

Tableau 1

Infections et infestations

 

Fréquent

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie, appétit diminué

Peu fréquent

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Anxiété, dépression, état confusionnel, agitation

Peu fréquent

Agressivité

Indéterminée

Hallucinations, impatience, cauchermars

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée, syncope, sensation vertigineuse

Peu fréquent

Hyperactivité psychomotrice

Très rare

Symptômes extrapyramidaux

Indéterminée

Aggravation de la maladie de Parkinson, convulsions, tremblements,

 

somnolence

Affections cardiaques

 

Peu fréquent

Bradycardie

Indéterminée

Bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie,

 

maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Indéterminée

Hypertension

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausée, vomissement, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale

Peu fréquent

Ulcère gastrique

Indéterminée

Pancréatite

Affections hépato-biliaires

 

Indéterminée

Hépatite, élévation des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Rash

Indéterminée

Prurit, érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (disséminée)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Réactions cutanées au site d’application (par exemple érythème*,

 

prurit*, œdème*, dermatite, irritation cutanée), état asthénique (par

 

exemple fatigue, asthénie), pyrexie, perte de poids

Rare

Chute

*Lors d’une étude contrôlée de 24 semaines menée chez des patients Japonais, érythème, œdème, et prurit au site d’application ont été signalés comme « très fréquents ».

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque des doses supérieures à 13,3 mg/24 h ont été utilisées dans l’étude contrôlée versus placebo ci-dessus, la fréquence des insomnies et insuffisance cardiaque a été plus élevée qu’avec 13,3 mg/24 h ou le placebo, ce qui semble indiquer une relation dose-effet. Mais ces effets n’ont pas été plus fréquents avec les dispositifs transdermiques d’Exelon 13,3 mg/24 h qu’avec le placebo.

Les effets indésirables suivants n’ont été observés qu’avec les gélules et la solution buvable d’Exelon et n’ont pas été décrits dans les études cliniques avec les dispositifs transdermiques d’Exelon: malaise, confusion, augmentation de la sudation (fréquent) ; ulcères duodénaux, angine de poitrine (rare) ; hémorragie gastro-intestinale (très rare) ; quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l’œsophage (indéterminée).

Irritation cutanée

Dans des études cliniques contrôlées en double aveugle, les réactions au site d’application ont été principalement d’intensité légère à modérée. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entrainant un arrêt de traitement a été ≤2,3% chez les patients traités avec Exelon dispositif transdermique. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entraînant un arrêt de traîtement a été supérieure au sein de la population Asiatique avec respectivement 4,9% et 8,4% chez la population Chinoise et Japonaise.

Dans deux études cliniques de 24 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, les récations cutanées ont été évaluées lors de chaque visite à l’aide d’une échelle de cotation de l’irritation cutanée. Quand elle était observée chez des patients traités avec Exelon dispositif transdermique, l’irritation de la peau était principalement de sévérité faible à légère. Elle a été évaluée comme sévère chez ≤2,2% des patients de ces études et chez ≤3,7% des patients traités avec Exelon dispositif transdermique dans une étude Japonaise.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été rapportée associé à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro- intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie,

bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urines et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotensions et hypersécrétions salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés. Des cas de surdosage survenus avec le dispositif transdermique d’Exelon résultant de mésusages/d’erreurs de dosage

(application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont été rapportés depuis sa mise sur le marché et rarement lors des essais cliniques.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifs transdermiques d’Exelon doivent être retirés immédiatement ; un délai de 24 heures doit

être respecté avant d’appliquer un nouveau dispositif transdermique. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie d’Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité des dispositifs transdermiques d’Exelon chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines en double aveugle versus comparateur actif.

Etude de 24 semaines contrôlée versus placebo

Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental

State Examination) compris entre 10 et 20. L’efficacité a été établie à l’aide d’échelles d’évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Ces outils sont l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, évaluation compréhensive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l’ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l’hygiène personnelle, les capacités à se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent). Le Tableau 2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d’évaluation.

Tableau 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

Dispositifs transdermiques

gélules

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/jour

 

Population ITT – LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Moyenne à l’état initial ± ET

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Moyenne de l’écart à

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 semaines ± ET

 

 

 

Valeur p versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Score moyen ET

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

Valeur p versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Moyenne à l’état initial ± ET

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Moyenne de l’écart à

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 semaines ± ET

 

 

 

Valeur p versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p ≤ 0,05 versus placebo

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées)

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable. Une modification négative de l’ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de l’ADCS-ADL indique une amélioration.

2Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC <4 indique une amélioration.

Le Tableau 3 présente les résultats pour les patients de l’étude de 24 semaines contrôlée versus placebo ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative

était définie à priori comme une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog et pas d’aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

 

Patients présentant une réponse cliniquement significative

 

(%)

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

dispositifs transdermiques

gélules

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/jour

 

Population ITT-LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

Amélioration d’au moins

17,4

19,0

10,5

4 points sur l’ADAS-Cog

 

 

 

sans aggravation des scores

 

 

 

ADCS-CGIC et ADCS-ADL

 

 

 

Valeur p versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p < 0,05 versus placebo

 

 

 

Comme l’a indiqué la modélisation compartimentale, l’exposition induite par les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

Etude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif

Les patients inclus dans l’étude contrôlée versus comparateur actif avaient à l’inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre 10 et 24. L’étude avait pour objectif de comparer l’efficacité du dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h versus le dispositif transdermique à

9,5 mg/24 h pendant 48 semaines de traitement en double aveugle chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et qui ont présenté un déclin cognitif et fonctionnel significatif après une phase de traitement en ouvert pendant 24-48 semaines tandis qu’ils étaient à la dose d’entretien quotidienne recommandée de 9,5 mg/24 h. Le déclin fonctionnel a été évalué par l’investigateur et le déclin cognitif a

été défini comme une diminution du score MMSE >2 points par rapport à la dernière visite ou comme une diminution >3 points par rapport au score de base. L’efficacité a été établie en utilisant les échelles d’évaluation d’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive) et d’ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) évaluant les activités instrumentales comme le maintien d’un budget, la préparation d’un repas, faire les courses, la capacité à s’orienter dans différents environnements, la capacité à être laissé sans surveillance.Les résultats de l’étude 48 semaines pour ces deux échelles d’évaluation sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Population/Visite

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Moyenne

n

Moyenne

DLSM

IC (95%)

p

 

 

 

 

 

 

 

 

(valeur)

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Valeur

34,4

34,9

 

 

 

 

initiale

 

 

 

 

 

 

 

Semaine 48

Résultat

38,5

39,7

 

 

 

– Double

 

 

 

 

 

 

 

 

aveugle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variation

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Valeur

27,5

25,8

 

 

 

 

initiale

 

 

 

 

 

 

 

Semaine 48

Résultat

23,1

19,6

 

 

 

 

Variation

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

IC – intervalle de confiance.

DLSM – difference in least square means (différence entre les moindres carrés). LOCF – Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée)

Résultats d’ADAS-cog: Une différence négative de la DLSM indique une plus grande amélioration avec Exelon 15 cm2 qu’avec Exelon 10 cm2.

Résultats d’ADCS-IADL: Une difference positive de la DLSM indique une plus grande amélioration avec Exelon 15 cm2 qu’avec Exelon 10 cm2.

N est le nombre de patients avec une évaluation à la base (dernier évaluation dans la phase initiale en ouvert) et avec au moins 1 évaluation ultérieure (pour la dernière observation reportée).

La DLSM, l’IC (95%) et la valeur de p sont basés sur un modèle ANCOVA (analyse de la covariance) ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale d’ADAS-cog.

* p < 0,05

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifs transdermiques d’Exelon est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La Cmax est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant la période d’application de 24 heures restante. En cas de doses répétées (comme à l’état d’équilibre), après qu’un dispositif transdermique neuf ait été appliqué, les concentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l’absorption à partir du nouveau dispositif transdermique soit plus rapide que l’élimination, puis les concentrations plasmatiques s’élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ. A l’état d’équilibre, les concentrations résiduelles représentent environ 50% des concentrations maximales, contrairement à l’administration orale, avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre les prises. Bien que cela soit moins prononcé qu’avec la formulation orale, l’exposition à la rivastigmine

(Cmax et ASC) est augmentée de façon surproportionnelle (multiplication par 2,6 et 4,9) en passant de 4,6 mg/24 h à 9,5 mg/24 h et 13,3 mg/24 h respectivement. L’indice de fluctuation (IF), qui mesure la

différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ((Cmax-Cmin)/Cmoyen), a été respectivement de 0,58 pour les dispositifs transdermiques d’Exelon 4,6 mg/24 h, 0,77 pour les

dispositifs transdermiques d’Exelon 9,5 mg/24 h et 0,72 pour les dispositifs transdermiques d’Exelon

13,3 mg/24 h, ce qui démontre une fluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximales qu’avec la formulation orale (IF = 3,96 6 mg/jour et 4,15 12 mg/jour ).

La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur 24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration plasmatique sur 24 heures.

Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poids corporel) a été de 43% (Cmax) et 49% (ASC0-24h) avec l’administration transdermique, versus 74% et 103% respectivement avec la forme orale. Dans une

étude à l’état d’équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45% (Cmax) et 43% (ASC0-24h) au maximum après l’utilisation du dispositif transdermique et 71% et 73% respectivement après l’administration de la forme orale.

Il a été observé une relation entre l’exposition au médicament à l’état d’équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état d’équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ, alors que chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. En raison de l’effet du poids sur l’exposition au médicament, une prudence particulière s’impose pendant la période d’augmentation de posologie chez les patients d’un poids très faible (voir rubrique 4.4).

L’exposition (ASC) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20

à 30% plus faible lorsqu’il était appliqué sur l’abdomen ou la cuisse.

Il n’a pas été observé d’accumulation plasmatique significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, à l’exception des concentrations plasmatiques qui ont été plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositif transdermique que le premier jour.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximativement 40%). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vie d’élimination apparente dans le plasma est d’environ 3,4 heures après le retrait du dispositif transdermique. L’élimination est limitée par la vitesse d’absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t1/2 plus long observé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à une administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est métabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226-90 par l’acétylcholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (< 10%).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d’environ 130 litres/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n’est plus que de 70 litres/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinétique surproportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.

Le rapport des ASCmétabolite/molécule mère est d’environ 0,7 après l’application du dispositif transdermique versus 3,5 après l’administration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible après l’administration dermique qu’après l’administration orale. La quantité de NAP226-90 formée après l’application du dispositif transdermique est plus faible, probablement du fait de l’absence de métabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique), contrairement à l’administration orale.

Élimination

La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites après l’application du dispositif transdermique. Après administration orale de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète

(> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Personnes âgées

L’âge n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d’Exelon.

Insuffisance hépatique

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques d’Exelon chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Après administration orale chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la Cmax de la rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.

Après une dose unique de 3 mg ou 6 mg par voie orale, la clairance orale moyenne de rivastigmine était approximativement de 46 à 63% plus basse chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (n=10, score de Child-Pugh de 5 à 12, prouvé par biopsie) que chez les sujets sains (n=10).

Insuffisance rénale

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques d’Exelon chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Sur la base d’une analyse de la population, la clairance de la créatinine n’a montré aucun effet évident sur les concentrations à l’état d’équilibre de la rivastigmine ou de ses métabolites.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir section 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à doses orales et topiques répétées réalisées chez la souris, le rat, le chien et le mini-porc ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Dans les études animales, l’administration orale et topique a été limitée en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses représentant 104 fois l’exposition clinique attendue. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun signe de carcinogénicité n’a été mis en évidence dans les études à doses orales et topiques chez la souris et dans une étude à doses orales chez le rat à la dose maximale tolérée. L’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été à peu près équivalente à celle observée chez l’homme aux doses maximales de rivastigmine sous forme de gélules et de dispositifs transdermiques.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la géneration parent ou chez la progéniture des parents. Il n’a pas été mené d’études dermatologiques spécifiques chez les animaux gravides.

Les dispositifs transdermiques de rivastigmine n’ont pas induit de phototoxicité et sont considérés comme non allergènes. Dans d’autres études de toxicité dermique, il a été observé un léger effet irritant sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des témoins. Cela pourrait indiquer que les dispositifs transdermiques d’Exelon peuvent induire un érythème léger chez les patients.

Un léger potentiel d'irritation de l'oeil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin. Les patients et/ou les aidants doivent donc éviter de se toucher les yeux après avoir manipulé le dispositif transdermique (voir rubrique 4.4).

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Couche support :

-film de téréphthalate de polyéthylène laqué. Matrice délivrant le produit :

-alpha-tocophérol,

-poly(méthacrylate de butyle, méthacrylate de méthyle),

-copolymère acrylique.

Matrice adhésive :

-alpha-tocophérol,

-huile de silicone

-diméticone. Membrane libératrice :

-film de polyester recouvert de fluoropolymère.

6.2 Incompatibilités

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du dispositif transdermique, aucune crème, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur la zone cutanée où le médicament est collé.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Le dispositif transdermique doit être conservé dans le sachet jusqu’à son utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Le sachet de sécurité enfant est composé d’un matériau multilaminé papier/polyester/aluminium/polyacrylonitrile. Chaque sachet contient un dispositif transdermique.

Les dispositifs transdermiques sont disponibles en boîtes de 7, 30 ou 42 sachets et en conditionnements multiples contenant 60, 84 ou 90 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Les dispositifs transdermiques usagés doivent être pliés en deux, face adhésive à l’intérieur, replacés dans le sachet d’origine et éliminés en toute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Tous les dispositifs transdermiques usagés ou inutilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur ou rapportés à la pharmacie.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/066/023-026

EU/1/98/066/033-034

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 Mai 1998

Date de dernier renouvellement : 12 Mai 2008

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Exelon 13,3 mg/24 h dispositif transdermique

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dispositif transdermique libère 13,3 mg de rivastigmine par 24 heures. Chaque dispositif transdermique de 15 cm2 contient 27 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Dispositif transdermique

Chaque dispositif se présente sous forme d’un dispositif transdermique, mince, de type matrice composé de trois couches. La face externe de la couche de support est beige et porte les mentions « Exelon »,

« 13.3 mg/24 h » et « CNFU ».

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique des formes légères à modérément sévères de la maladie d'Alzheimer.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin ayant l’expérience du diagnostic et du traitement des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Le diagnostic sera établi selon les critères en vigueur. Comme pour tout traitement instauré chez des patients atteints de démence, le traitement par la rivastigmine ne doit être entrepris que si une personne aidante peut administrer et surveiller régulièrement le traitement.

Posologie

Dispositifs

Dose libérée de rivastigmine

transdermiques

in vivo par 24 heures

Exelon 4,6 mg/24 h

4,6 mg

Exelon 9,5 mg/24 h

9,5 mg

Exelon 13,3 mg/24 h

13,3 mg

Dose initiale

Le traitement doit être instauré avec 4,6 mg/24 h.

Dose d’entretien

Après un minimum de quatre semaines de traitement et si la posologie est bien tolérée selon le médecin traitant, la dose de 4,6 mg/24 h peut être augmentée à 9,5 mg/24 h, dose quotidienne efficace recommandée, laquelle doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique.

Augmentation de dose

9,5 mg/24 h est la dose quotidienne efficace recommandée, qui doit être poursuivie aussi longtemps que le patient continue à présenter un bénéfice thérapeutique. Si le traitement à 9,5 mg/24 h est bien toléré, et seulement après un minimum de six mois de traitement, une augmentation de la dose à 13,3 mg/24 h peut être envisagée par le médecin traitant pour obtenir un bénéfice thérapeutique supplémentaire chez les patients qui ont présenté un déclin cognitif significatif (par exemple diminution du MMSE) et/ou un déclin fonctionnel (basé sur le jugement du médecin) tandis qu’ils étaient à la dose quotidienne efficace recommandée de 9,5 mg/24 h (voir rubrique 5.1).

Le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement. L’arrêt du traitement doit aussi être envisagé lorsqu’il est évident qu’il n’y a plus de bénéfice thérapeutique à la dose optimale.

En cas de survenue d’effets indésirables gastro-intestinaux, le traitement doit être interrompu temporairement jusqu’à la résolution de ces effets indésirables. Le traitement par dispositif transdermique pourra être repris à la même dose si le traitement n’est pas interrompu pendant plus de trois jours. Dans le cas contraire, le traitement devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Passage des gélules ou de la solution buvable aux dispositifs transdermiques

Sur la base d’une exposition comparable entre la rivastigmine orale et transdermique (voir

rubrique 5.2), les patients traités par Exelon gélules ou solution buvable peuvent passer aux dispositifs transdermiques d’Exelon comme suit :

Un patient prenant une dose de 3 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h.

Un patient prenant une dose de 6 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h.

Un patient à une dose stable et bien tolérée de 9 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h. Si la dose orale de 9 mg/jour n’est pas stable et bien tolérée, un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h est recommandé.

Un patient prenant une dose de 12 mg/jour de rivastigmine orale peut passer aux dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h.

Après un passage aux dispositifs transdermiques 4,6 mg/24 h et si ceux-ci sont bien tolérés après un minimum de 4 semaines de traitement, la dose de 4,6 mg/24 h doit être augmentée à 9,5 mg/24 h qui est la dose efficace recommandée.

Il est recommandé d’appliquer le premier dispositif transdermique le lendemain de la dernière dose orale.

Populations à risque

Population pédiatrique: il n’y a pas d’utilisation justifiée d’Exelon dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

Patients pesant moins de 50 kg : une attention particulière doit être faite pour l’ajustement posologique au-dessus de la dose efficace recommandée de 9,5 mg/24 h chez des patients pesant moins de 50 kg (voir rubrique 4.4). Ils peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables.

Insuffisance hépatique: En raison d’une augmentation de l’exposition au produit chez les insuffisants hépatiques légers à modérés, comme observé avec les formulations orales, les recommandations d’ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent

être étroitement suivies. Les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables doses-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale: Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Les dispositifs transdermiques doivent être appliqués une fois par jour sur une peau saine, propre et sèche, sans pilosité, sur le haut ou le bas du dos, le haut du bras ou la poitrine, à un endroit où il ne risque pas d’être décollé par des vêtements serrés. Du fait de la diminution de la biodisponibilité de la rivastigmine observée lorsque le dispositif transdermique est utilisé sur la cuisse ou l’abdomen, il n’est pas recommandé de l’appliquer sur ces régions du corps.

Le dispositif transdermique ne doit pas être appliqué sur une zone cutanée présentant une rougeur, une irritation ou une coupure. Il faut éviter d’appliquer le dispositif sur la même zone cutanée pendant

14 jours afin de minimiser le risque potentiel d’irritation cutanée.

Les patients et les personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes:

Le dispositif transdermique du jour précédent doit être enlevé avant d’en appliquer un nouveau chaque jour (voir rubrique 4.9).

Le dispositif transdermique doit toujours être remplacé par un nouveau après 24 heures. Un seul dispositif transdermique doit être porté à la fois (voir rubrique 4.9).

Le dispositif transdermique doit être pressé fermement avec la paume de la main pendant au moins 30 secondes jusqu’à ce que les bords adhèrent bien.

Si le dispositif transdermique se détache, un nouveau dispositif doit être appliqué pour le reste de la journée. Il doit ensuite être remplacé comme d’habitude au même moment le lendemain.

Le dispositif transdermique peut être utilisé dans toutes les situations de la vie quotidienne, y compris les bains et par temps chaud.

Le dispositif transdermique ne doit pas être exposé à des sources de chaleur externes (par exemple soleil excessif, sauna, solarium) pendant de longues périodes.

Le dispositif transdermique ne doit pas être découpé.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les malades présentant une hypersensibilité connue au principe actif rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le dispositif transdermique de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec l’augmentation des posologies, notamment lors des modifications de dose. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il devra être repris avec 4,6 mg/24 h.

Mésusage du médicament et erreurs de doses entraînant un surdosage

Un mésusage du médicament et des erreurs de doses avec Exelon dispositif transdermique ont entraîné des effets indésirables graves dont certains nécessitant une hospitalisation et plus rarement entraînant le décès (voir rubrique 4.9). La plupart des cas de mésusage du médicament et des erreurs de doses étaient liés au fait de ne pas enlever l’ancien dispositif transdermique au moment d’en mettre un nouveau et à l’utilisation simultanée de plusieurs dispositifs transdermiques. Les patients et leurs personnes aidantes doivent être informés des instructions d’administration importantes (voir rubrique 4.2).

Troubles gastro-intestinaux

Des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées sont dose-dépendants et peuvent survenir lors de l’instauration du traitement et/ou de l’augmentation posologique (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables surviennent plus particulièrement chez les femmes. Les patients montrant des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements ou de diarrhées prolongés, si reconnus et pris en charge rapidement, peuvent être traités par des solutions de réhydratation par voie intraveineuse et une diminution de la dose ou un arrêt du traitement. La déshydratation peut avoir de graves conséquences.

Perte de poids

Les patients souffrant de la maladie d’Alzheimer et prenant des inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine, peuvent perdre du poids. Durant le traitement par les dispositifs transdermiques d’Exelon, le poids des patients doit être surveillé.

Bradycardie

La rivastigmine peut causer une bradycardie qui constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, principalement chez les patients ayant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients ayant un risque élevé de développer des torsades de pointes ; par exemple, ceux souffrant d’une insuffisance cardiaque décompensée, d’un infartus du myocarde récent, d’une bradyarythmie, d’une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie ou en cas d’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire une prolongation de l’intervalle

QT et/ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

Autres effets indésirables

Les dispositifs transdermiques d’Exelon seront prescrits avec prudence :

chez les patients présentant une maladie du nœud sinusal ou des troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-auriculaire, bloc atrio-ventriculaire) (voir rubrique 4.8) ;

chez les patients présentant un ulcère gastrique ou duodénal en poussée, ou chez les patients qui y sont prédisposés, la rivastigmine étant susceptible d'augmenter la sécrétion gastrique (voir rubrique 4.8) ;

chez les patients prédisposés à une rétention urinaire et des convulsions car les cholinomimétiques peuvent induire ou aggraver de telles maladies ;

chez les patients présentant des antécédents d’asthme ou de bronchopneumopathie obstructive.

Réactions cutanées au site d’application

Des réactions cutanées au site d’application peuvent survenir avec le dispositif transdermique de rivastigmine et sont généralement d’intensité lègère à modérée. Les patients et les personnes aidantes doivent être informés en conséquence.

Ces réactions ne sont pas à elles seules un signe de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du dispositif transdermique de rivastigmine peut conduire à une dermatite allergique de contact.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application se propagent au-delà de la taille du dispositif transdermique, s’il y a un signe de réaction locale plus intense (ex. aggravation de l’érythème, oedème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures suivant le retrait du dispositif transdermique. Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Les patients développant des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact au dispositif transdermique de rivastigmine et qui nécessitent encore un traitement par rivastigmine doivent changer pour la rivastigmine orale uniquement après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibles à la rivastigmine suite à une exposition au dispositif transdermique de rivastigmine ne puissent prendre de rivastigmine sous aucune forme.

Après commercialisation de la rivastigmine, il y a eu de rares cas de patients ayant présenté des dermatites allergiques (disséminées) lors de l’administration de rivastigmine quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être interrompu (voir rubrique 4.3).

Autres mises en garde et précautions

La rivastigmine peut exacerber ou induire les symptômes extrapyramidaux.

Tout contact avec les yeux doit être évité après manipulation des dispositifs transdermiques d’Exelon (voir rubrique 5.3). Les mains doivent être lavées avec de l’eau et du savon après avoir retiré le dispositif transdermique. En cas de contact avec les yeux ou si les yeux deviennent rouges après manipulation du dispositif transdermique, rincez immédiatement avec beaucoup d’eau et consultez votre médecin si les symptômes persistent.

Populations à risque

Les patients pesant moins de 50 kg peuvent présenter davantage d’effets indésirables et peuvent être plus susceptibles d’arrêter le traitement à cause de ces effets indésirables (voir rubrique 4.2). Ajuster la dose avec précaution et surveiller étroitement ces patients quant à la survenue d’effets indésirables (par exemple nausées importantes ou vomissements) et envisager la réduction de la dose d’entretien à 4,6 mg/24 h en cas de survenue de ce type d’effets indésirables.

Atteinte hépatique : les patients présentant une insuffisance hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage d’effets indésirables. Les recommandations d‘ajustement posologique en fonction de la tolérance individuelle doivent être étroitement suivies. Les patients présentants une atteinte hépatique sévère n’ont pas été étudiés. L’ajustement de la dose chez ces patients doit être réalisée avec prudence (voir rubriques 4.2 et 5.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Aucune étude d’interaction particulière n’a été réalisée avec les dispositifs transdermiques d’Exelon.

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants analogues de la succinylcholine au cours d’une anesthésie. La prudence est recommandée lors du choix des anesthésiques. Des ajustements posologiques ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être considérés, si nécessaire.

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques et de ses possibles effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée simultanément à d'autres cholinomimétiques. La rivastigmine pourrait interférer avec l'activité des anticholinergiques (ex. oxybutynine, toltérodine).

Les effets additifs conduisant à une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été signalés avec l’utilisation concomitante de plusieurs bêtabloquants (y compris de l’aténolol) et de rivastigmine. Les bêtabloquants cardiovasculaires devraient être associés au risque le plus élevé, toutefois des notifications ont aussi été reçues chez des patients utilisant d’autres bêtabloquants. Par conséquent une attention particulière doit être portée lorsque la rivastigmine est associée à des bêtabloquants ainsi qu’avec d’autres agents bradycardisants (ex. les produits antiarythmiques de classe III, les antagonistes des canaux calciques, les glucosides digitaliques, la pilocarpine).

Puisque la bradycardie constitue un facteur de risque d’apparition de torsades de pointes, une attention particulière doit être portée et une surveillance clinique (ECG) peut être nécessaire lorsque la rivastigmine est associé avec des médicaments favorisant l’apparition de torsades de pointes tels que les antipsychotiques, à savoir certaines phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), les benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride), pimozide, halopéridol, dropéridol, cisapride, citalopram, diphémanil, érythromycine intraveineuse, halofantrine, mizolastine, méthadone, pentamidine et moxifloxacine.

Des études menées chez des volontaires sains n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine orale et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. La rivastigmine orale n'a pas d’incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine orale et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.

Il n’a pas été observé de modification de la cinétique de la rivastigmine ou de risque accru d’effets indésirables cliniquement significatifs en cas d’administration concomitante de rivastigmine avec des médicaments prescrits couramment tels que les anti-acides, les anti-émétiques, les antidiabétiques, les antihypertenseurs d’action centrale, les inhibiteurs calciques, les agents inotropes, les anti-angineux, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les œstrogènes, les analgésiques, les benzodiazépines et les antihistaminiques.

Compte tenu du métabolisme de la rivastigmine et bien que celle-ci soit susceptible d’inhiber le métabolisme d’autres médicaments métabolisés par la butyrylcholinestérase, des interactions médicamenteuses métaboliques paraissent improbables.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites traversent le placenta. Il n’est pas déterminé si cela se produit chez l’Homme. Il n’existe pas de données sur l’utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Au cours d’études péri/postnatales menées chez le rat, une augmentation de la durée de gestation a été observée. La rivastigmine ne doit pas être utilisée à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement

Chez l’animal, la rivastigmine est excrétée dans le lait. Dans l’espèce humaine il n'existe pas de données concernant le passage de la rivastigmine dans le lait maternel. En conséquence, les femmes traitées par la rivastigmine ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez le rat (voir section 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l’Homme sont inconnus.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer est susceptible de provoquer une dégradation progressive des aptitudes nécessaires à la conduite ou à l’utilisation de machines. De plus, la rivastigmine peut induire une syncope ou un état confusionnel. De ce fait, la rivastigmine a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, chez les patients atteints d’une démence et traités par la rivastigmine, la capacité à continuer de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines de maniement complexe, devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les réactions cutanées au site d’application (généralement un érythème d’intensité légère à modérée au site d’application) sont les effets indésirables les plus fréquents observés lors de l’utilisation du dispositif transdermique d’Exelon. Les autres effets indésirables fréquents sont de type gastro-intestinaux, notamment des nausées et des vomissements.

Selon le système de classification par organe MedDRA, les effets indésirables sont listés dans le Tableau 1 par ordre de fréquence observée. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥1/10); fréquent ( 1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ; rare (≥1/10 000, <1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 1 présente les effets indésirables décrits chez 1 670 patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d’Exelon dans le cadre d’études cliniques randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo et versus comparateur actif d’une durée de 24-48 semaines et provenant des données post-commercialisation.

Tableau 1

Infections et infestations

 

Fréquent

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent

Anorexie, appétit diminué

Peu fréquent

Déshydratation

Affections psychiatriques

 

Fréquent

Anxiété, dépression, état confusionnel, agitation

Peu fréquent

Agressivité

Indéterminée

Hallucinations, impatience, cauchermars

Affections du système nerveux

Fréquent

Céphalée, syncope, sensation vertigineuse

Peu fréquent

Hyperactivité psychomotrice

Très rare

Symptômes extrapyramidaux

Indéterminée

Aggravation de la maladie de Parkinson, convulsions, tremblements,

 

somnolence

Affections cardiaques

 

Peu fréquent

Bradycardie

Indéterminée

Bloc auriculo-ventriculaire, fibrillation auriculaire, tachycardie,

 

maladie du sinus

Affections vasculaires

 

Indéterminée

Hypertension

Affections gastro-intestinales

Fréquent

Nausée, vomissement, diarrhée, dyspepsie, douleur abdominale

Peu fréquent

Ulcère gastrique

Indéterminée

Pancréatite

Affections hépato-biliaires

 

Indéterminée

Hépatite, élévation des enzymes hépatiques

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent

Rash

Indéterminée

Prurit, érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (disséminée)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent

Incontinence urinaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent

Réactions cutanées au site d’application (par exemple érythème*,

 

prurit*, œdème*, dermatite, irritation cutanée), état asthénique (par

 

exemple fatigue, asthénie), pyrexie, perte de poids

Rare

Chute

*Lors d’une étude contrôlée de 24 semaines menée chez des patients Japonais, érythème, œdème, et prurit au site d’application ont été signalés comme « très fréquents ».

Description des effets indésirables sélectionnés

Lorsque des doses supérieures à 13,3 mg/24 h ont été utilisées dans l’étude contrôlée versus placebo ci-dessus, la fréquence des insomnies et insuffisance cardiaque a été plus élevée qu’avec 13,3 mg/24 h ou le placebo, ce qui semble indiquer une relation dose-effet. Mais ces effets n’ont pas été plus fréquents avec les dispositifs transdermiques d’Exelon 13,3 mg/24 h qu’avec le placebo.

Les effets indésirables suivants n’ont été observés qu’avec les gélules et la solution buvable d’Exelon et n’ont pas été décrits dans les études cliniques avec les dispositifs transdermiques d’Exelon: malaise, confusion, augmentation de la sudation (fréquent) ; ulcères duodénaux, angine de poitrine (rare) ; hémorragie gastro-intestinale (très rare) ; quelques cas de vomissements sévères ont été associés à une rupture de l’œsophage (indéterminée).

Irritation cutanée

Dans des études cliniques contrôlées en double aveugle, les réactions au site d’application ont été principalement d’intensité légère à modérée. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entrainant un arrêt de traitement a été ≤2,3% chez les patients traités avec Exelon dispositif transdermique. L’incidence des réactions cutanées au site d’application entraînant un arrêt de traîtement a été supérieure au sein de la population Asiatique avec respectivement 4,9% et 8,4% chez la population Chinoise et Japonaise.

Dans deux études cliniques de 24 semaines en double aveugle, contrôlées versus placebo, les récations cutanées ont été évaluées lors de chaque visite à l’aide d’une échelle de cotation de l’irritation cutanée. Quand elle était observée chez des patients traités avec Exelon dispositif transdermique, l’irritation de la peau était principalement de sévérité faible à légère. Elle a été évaluée comme sévère chez ≤2,2% des patients de ces études et chez ≤3,7% des patients traités avec Exelon dispositif transdermique dans une étude Japonaise.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Symptomatologie

La plupart des cas de surdosage accidentel avec la rivastigmine orale n’ont entraîné aucune symptomatologie clinique et presque tous les patients ont poursuivi le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été rapportée associé à des symptômes muscariniques qui ont été observés lors d’intoxications modérées tels que des myosis, bouffées vasomotrices, troubles gastro- intestinaux incluant des douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie,

bronchospasmes et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhydrose, émissions d’urines et/ou défécations involontaires, larmoiements, hypotensions et hypersécrétions salivaire.

Dans les cas plus sévères des effets nicotiniques pourraient se développer tels que faiblesse musculaire, fasciculations, convulsions et arrêts respiratoires avec une possible issue fatale.

En outre après la commercialisation, des cas de vertiges, tremblements, maux de tête, somnolence, état confusionnel, hypertension, hallucinations et malaises ont été rapportés. Des cas de surdosage survenus avec le dispositif transdermique d’Exelon résultant de mésusages/d’erreurs de dosage

(application de plusieurs dispositifs transdermiques à la fois) ont été rapportés depuis sa mise sur le marché et rarement lors des essais cliniques.

Prise en charge

La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 3,4 heures environ et la durée de l’inhibition de l’acétylcholinestérase est d’environ 9 heures : en cas de surdosage asymptomatique, tous les dispositifs transdermiques d’Exelon doivent être retirés immédiatement ; un délai de 24 heures doit

être respecté avant d’appliquer un nouveau dispositif transdermique. En cas de surdosage s’accompagnant de nausées et de vomissements importants, des anti-émétiques pourront être utilisés. Les autres effets indésirables feront l’objet d’un traitement symptomatique si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Il est recommandé d’administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse, puis d’ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L’administration de scopolamine à titre d’antidote n’est pas recommandée.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : psychoanaleptiques, anticholinestérasiques, code ATC : N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl et de la butyrylcholinestérase, de type carbamate : on estime qu’elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques intacts sur le plan fonctionnel. La rivastigmine est donc susceptible d’avoir un effet favorable sur les déficits cognitifs dépendants de ces voies cholinergiques au cours de la maladie d’Alzheimer et d’une démence associée à la maladie d’Alzheimer.

La rivastigmine agit sur les enzymes cibles en formant un complexe lié par une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Chez le sujet sain jeune, une dose de 3 mg par voie orale entraîne une diminution d’environ 40% de l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans les 1,5 h après administration. L’activité enzymatique revient à son niveau initial 9 heures environ après le pic d’activité inhibitrice. Chez les patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine orale est dose-dépendante jusqu'à une posologie de 6 mg deux fois par jour, qui a été la dose maximale étudiée. L’inhibition de l’activité de la butyrylcholinestérase dans le LCR chez 14 patients atteints d’une maladie d’Alzheimer, traités par rivastigmine orale, était similaire à l’inhibition de l’activité de l’AChE.

Etudes cliniques dans la maladie d’Alzheimer

L’efficacité des dispositifs transdermiques d’Exelon chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer a été démontrée dans une étude pivot de 24 semaines en double aveugle contrôlée versus placebo ainsi que dans sa phase d’extension en ouvert et dans une étude de 48 semaines en double aveugle versus comparateur actif.

Etude de 24 semaines contrôlée versus placebo

Les patients inclus dans cette étude contrôlée versus placebo avaient un score MMSE (Mini-Mental

State Examination) compris entre 10 et 20. L’efficacité a été établie à l’aide d’échelles d’évaluation indépendantes et spécifiques par domaine qui ont été utilisées à des intervalles réguliers pendant la période thérapeutique de 24 semaines. Ces outils sont l’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive), l’ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change, évaluation compréhensive et globale du patient par le médecin incluant des données recueillies auprès de la personne aidante) et l’ADCS-ADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Activities of Daily Living, évaluation réalisée par la personne aidante des activités de la vie quotidienne telles que l’hygiène personnelle, les capacités à se nourrir, s’habiller, les occupations domestiques telles que les courses, le maintien de la capacité à s’orienter dans différents environnements ainsi que l’implication dans des activités en rapport avec l’argent). Le Tableau 2 présente les résultats à 24 semaines pour les trois échelles d’évaluation.

Tableau 2

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

Dispositifs transdermiques

gélules

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/jour

 

Population ITT – LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

ADAS-Cog

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=281)

Moyenne à l’état initial ± ET

27,0 10,3

27,9 9,4

28,6 9,9

Moyenne de l’écart à

-0,6 6,4

-0,6 6,2

1,0 6,8

24 semaines ± ET

 

 

 

Valeur p versus placebo

0,005*1

0,003*1

 

ADCS-CGIC

 

 

 

 

(n=248)

(n=253)

(n=278)

Score moyen ET

3,9 1,20

3,9 1,25

4,2 1,26

Valeur p versus placebo

0,010*2

0,009*2

 

ADCS-ADL

 

 

 

 

(n=247)

(n=254)

(n=281)

Moyenne à l’état initial ± ET

50,1 16,3

49,3 15,8

49,2 16,0

Moyenne de l’écart à

-0,1 9,1

-0,5 9,5

-2,3 9,4

24 semaines ± ET

 

 

 

Valeur p versus placebo

0,013*1

0,039*1

 

* p ≤ 0,05 versus placebo

ITT : Intent-To-Treat (Intention de traiter) ; LOCF = Last Observation Carried Forward (Dernières observations rapportées)

1Analyse de covariance avec traitement et pays comme facteurs et valeur initiale comme covariable. Une modification négative de l’ADAS-Cog indique une amélioration. Une modification positive de l’ADCS-ADL indique une amélioration.

2Sur la base du test CMH (test de van Elteren) stratifié par pays. Un score ADCS-CGIC <4 indique une amélioration.

Le Tableau 3 présente les résultats pour les patients de l’étude de 24 semaines contrôlée versus placebo ayant obtenu une réponse clinique significative. Une amélioration cliniquement significative

était définie à priori comme une amélioration d’au moins 4 points sur l’échelle ADAS-Cog et pas d’aggravation des scores ADCS-CGIC et ADCS-ADL.

Tableau 3

 

Patients présentant une réponse cliniquement significative

 

(%)

 

 

 

Exelon

Exelon

Placebo

 

dispositifs transdermiques

gélules

 

 

9,5 mg/24 h

12 mg/jour

 

Population ITT-LOCF

N = 251

N = 256

N = 282

Amélioration d’au moins

17,4

19,0

10,5

4 points sur l’ADAS-Cog

 

 

 

sans aggravation des scores

 

 

 

ADCS-CGIC et ADCS-ADL

 

 

 

Valeur p versus placebo

0,037*

0,004*

 

*p < 0,05 versus placebo

 

 

 

Comme l’a indiqué la modélisation compartimentale, l’exposition induite par les dispositifs transdermiques 9,5 mg/24 h a été similaire à celle obtenue avec une dose orale de 12 mg/jour.

Etude de 48 semaines contrôlée versus comparateur actif

Les patients inclus dans l’étude contrôlée versus comparateur actif avaient à l’inclusion un score MMSE (Mini-Mental State Examination) entre 10 et 24. L’étude avait pour objectif de comparer l’efficacité du dispositif transdermique à 13,3 mg/24 h versus le dispositif transdermique à

9,5 mg/24 h pendant 48 semaines de traitement en double aveugle chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et qui ont présenté un déclin cognitif et fonctionnel significatif après une phase de traitement en ouvert pendant 24-48 semaines tandis qu’ils étaient à la dose d’entretien quotidienne recommandée de 9,5 mg/24 h. Le déclin fonctionnel a été évalué par l’investigateur et le déclin cognitif a

été défini comme une diminution du score MMSE >2 points par rapport à la dernière visite ou comme une diminution >3 points par rapport au score de base. L’efficacité a été établie en utilisant les échelles d’évaluation d’ADAS-Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, évaluation de la performance cognitive) et d’ADCS-IADL (Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Instrumental Activities of Daily Living) évaluant les activités instrumentales comme le maintien d’un budget, la préparation d’un repas, faire les courses, la capacité à s’orienter dans différents environnements, la capacité à être laissé sans surveillance.Les résultats de l’étude 48 semaines pour ces deux échelles d’évaluation sont résumés dans le Tableau 4.

Tableau 4

 

 

Exelon 15 cm2

Exelon 10 cm2

Exelon 15 cm2

Exelon

Population/Visite

 

N = 265

N = 271

 

 

10 cm2

 

 

n

Moyenne

n

Moyenne

DLSM

IC (95%)

p

 

 

 

 

 

 

 

 

(valeur)

ADAS-Cog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Valeur

34,4

34,9

 

 

 

 

initiale

 

 

 

 

 

 

 

Semaine 48

Résultat

38,5

39,7

 

 

 

– Double

 

 

 

 

 

 

 

 

aveugle

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variation

4,1

4,9

-0,8

(-2,1, 0,5)

0,227

ADCS-IADL

 

 

 

 

 

 

 

 

LOCF

Valeur

27,5

25,8

 

 

 

 

initiale

 

 

 

 

 

 

 

Semaine 48

Résultat

23,1

19,6

 

 

 

 

Variation

-4,4

-6,2

2,2

(0,8, 3,6)

0,002*

IC – intervalle de confiance.

DLSM – difference in least square means (différence entre les moindres carrés). LOCF – Last Observation Carried Forward (dernière observation reportée)

Résultats d’ADAS-cog: Une différence négative de la DLSM indique une plus grande amélioration avec Exelon 15 cm2 qu’avec Exelon 10 cm2.

Résultats d’ADCS-IADL: Une difference positive de la DLSM indique une plus grande amélioration avec Exelon 15 cm2 qu’avec Exelon 10 cm2.

N est le nombre de patients avec une évaluation à la base (dernier évaluation dans la phase initiale en ouvert) et avec au moins 1 évaluation ultérieure (pour la dernière observation reportée).

La DLSM, l’IC (95%) et la valeur de p sont basés sur un modèle ANCOVA (analyse de la covariance) ajusté en fonction du pays et de la valeur initiale d’ADAS-cog.

* p < 0,05

L’Agence européenne des médicaments a accordé une dérogation à l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Exelon dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des démences liées à la maladie d’Alzheimer (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de la rivastigmine libérée par les dispositifs transdermiques d’Exelon est lente. Après la première dose, des concentrations plasmatiques détectables sont observées après 0,5 à 1 heure. La Cmax est atteinte au bout de 10 à 16 heures. Après le pic, les concentrations plasmatiques diminuent lentement pendant la période d’application de 24 heures restante. En cas de doses répétées (comme à l’état d’équilibre), après qu’un dispositif transdermique neuf ait été appliqué, les concentrations plasmatiques commencent par diminuer lentement pendant 40 minutes en moyenne, jusqu'à ce que l’absorption à partir du nouveau dispositif transdermique soit plus rapide que l’élimination, puis les concentrations plasmatiques s’élèvent à nouveau pour atteindre un nouveau pic après 8 heures environ. A l’état d’équilibre, les concentrations résiduelles représentent environ 50% des concentrations maximales, contrairement à l’administration orale, avec laquelle les concentrations sont pratiquement nulles entre les prises. Bien que cela soit moins prononcé qu’avec la formulation orale, l’exposition à la rivastigmine

(Cmax et ASC) est augmentée de façon surproportionnelle (multiplication par 2,6 et 4,9) en passant de 4,6 mg/24 h à 9,5 mg/24 h et 13,3 mg/24 h respectivement. L’indice de fluctuation (IF), qui mesure la

différence relative entre les concentrations maximales et résiduelles ((Cmax-Cmin)/Cmoyen), a été respectivement de 0,58 pour les dispositifs transdermiques d’Exelon 4,6 mg/24 h, 0,77 pour les

dispositifs transdermiques d’Exelon 9,5 mg/24 h et 0,72 pour les dispositifs transdermiques d’Exelon

13,3 mg/24 h, ce qui démontre une fluctuation beaucoup moins importante entre les concentrations résiduelles et maximales qu’avec la formulation orale (IF = 3,96 6 mg/jour et 4,15 12 mg/jour ).

La dose de rivastigmine libérée par le dispositif transdermique sur 24 heures (mg/24 h) ne peut directement être égalée à la quantité (mg) de rivastigmine contenue dans la gélule en ce qui concerne la concentration plasmatique sur 24 heures.

Après une dose unique, la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques de la rivastigmine (normalisés à la dose/kg de poids corporel) a été de 43% (Cmax) et 49% (ASC0-24h) avec l’administration transdermique, versus 74% et 103% respectivement avec la forme orale. Dans une

étude à l’état d’équilibre menée chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, la variabilité interindividuelle a été de 45% (Cmax) et 43% (ASC0-24h) au maximum après l’utilisation du dispositif transdermique et 71% et 73% respectivement après l’administration de la forme orale.

Il a été observé une relation entre l’exposition au médicament à l’état d’équilibre (rivastigmine et son métabolite NAP226-90) et le poids corporel chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Par rapport à un patient pesant 65 kg, les concentrations de rivastigmine à l’état d’équilibre chez un patient de 35 kg sont multipliées par deux environ, alors que chez un patient pesant 100 kg, elles seront divisées par deux environ. En raison de l’effet du poids sur l’exposition au médicament, une prudence particulière s’impose pendant la période d’augmentation de posologie chez les patients d’un poids très faible (voir rubrique 4.4).

L’exposition (ASC) à la rivastigmine (et à son métabolite NAP226-90) a été plus élevée lorsque le dispositif transdermique était appliqué sur le haut du dos, la poitrine ou le haut du bras, et environ 20

à 30% plus faible lorsqu’il était appliqué sur l’abdomen ou la cuisse.

Il n’a pas été observé d’accumulation plasmatique significative de la rivastigmine ou de son métabolite NAP226-90 chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, à l’exception des concentrations plasmatiques qui ont été plus élevées le deuxième jour de traitement par le dispositif transdermique que le premier jour.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est faible (approximativement 40%). Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et son volume de distribution apparent se situe entre 1,8 et 2,7 l/kg.

Biotransformation

La rivastigmine est fortement et rapidement métabolisée ; la demi-vie d’élimination apparente dans le plasma est d’environ 3,4 heures après le retrait du dispositif transdermique. L’élimination est limitée par la vitesse d’absorption (phénomène de « flip-flop »), ce qui explique le t1/2 plus long observé avec le dispositif transdermique (3,4 h) par rapport à une administration orale ou intraveineuse (1,4 à 1,7 h). La rivastigmine est métabolisée essentiellement par hydrolyse en son métabolite NAP226-90 par l’acétylcholinestérase. In vitro, ce métabolite n’exerce qu’une inhibition minime de l’acétylcholinestérase (< 10%).

Les résultats des études in vitro indiquent qu’aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes des cytochromes suivants : CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19, ou CYP2B6. Les résultats des études effectuées chez l’animal indiquent que les principales isoenzymes du cytochrome P450 ne participent que de façon mineure au métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d’environ 130 litres/h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et elle n’est plus que de 70 litres/h après une dose intraveineuse de 2,7 mg, ce qui concorde avec sa pharmacocinétique surproportionnelle non linéaire due à la saturation de son élimination.

Le rapport des ASCmétabolite/molécule mère est d’environ 0,7 après l’application du dispositif transdermique versus 3,5 après l’administration orale, ce qui indique un métabolisme beaucoup plus faible après l’administration dermique qu’après l’administration orale. La quantité de NAP226-90 formée après l’application du dispositif transdermique est plus faible, probablement du fait de l’absence de métabolisme présystémique (métabolisme de premier passage hépatique), contrairement à l’administration orale.

Élimination

La rivastigmine inchangée est retrouvée sous forme de traces dans les urines ; l’excrétion urinaire est la voie principale d’élimination des métabolites après l’application du dispositif transdermique. Après administration orale de 14C-rivastigmine, l’élimination rénale est rapide et pratiquement complète

(> 90%) en 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les selles.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients présentant une maladie d’Alzheimer (n=75 fumeurs et 549 non-fumeurs) suite à une prise orale de gélules de rivastigmine à des doses allant jusqu’à 12 mg/jour.

Personnes âgées

L’âge n’a pas eu d’effet sur l’exposition à la rivastigmine chez des patients atteints de la maladie d’Alzheimer traités par les dispositifs transdermiques d’Exelon.

Insuffisance hépatique

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques d’Exelon chez des sujets présentant une insuffisance hépatique. Après administration orale chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée comparativement à des sujets à fonction hépatique normale, la Cmax de la rivastigmine est augmentée d’environ 60% et l’ASC est plus que doublée.

Après une dose unique de 3 mg ou 6 mg par voie orale, la clairance orale moyenne de rivastigmine était approximativement de 46 à 63% plus basse chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (n=10, score de Child-Pugh de 5 à 12, prouvé par biopsie) que chez les sujets sains (n=10).

Insuffisance rénale

Il n’a pas été mené d’étude avec les dispositifs transdermiques d’Exelon chez des sujets présentant une insuffisance rénale. Sur la base d’une analyse de la population, la clairance de la créatinine n’a montré aucun effet évident sur les concentrations à l’état d’équilibre de la rivastigmine ou de ses métabolites.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir section 4.2).

5.3 Données de sécurité préclinique

Les études de toxicité à doses orales et topiques répétées réalisées chez la souris, le rat, le chien et le mini-porc ont uniquement révélé des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Il n'a pas été identifié d’organe cible pour la toxicité. Dans les études animales, l’administration orale et topique a été limitée en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n'est pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo, excepté dans un test d’aberrations chromosomiques sur des lymphocytes périphériques humains à des doses représentant 104 fois l’exposition clinique attendue. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. Le métabolite majeur NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucun signe de carcinogénicité n’a été mis en évidence dans les études à doses orales et topiques chez la souris et dans une étude à doses orales chez le rat à la dose maximale tolérée. L’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites a été à peu près équivalente à celle observée chez l’homme aux doses maximales de rivastigmine sous forme de gélules et de dispositifs transdermiques.

Chez l’animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez les rates et les lapines gravides n’ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine. Dans les études par administration orale chez les rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la capacité de reproduction chez la géneration parent ou chez la progéniture des parents. Il n’a pas été mené d’études dermatologiques spécifiques chez les animaux gravides.

Les dispositifs transdermiques de rivastigmine n’ont pas induit de phototoxicité et sont considérés comme non allergènes. Dans d’autres études de toxicité dermique, il a été observé un léger effet irritant sur la peau des animaux de laboratoire, y compris des témoins. Cela pourrait indiquer que les dispositifs transdermiques d’Exelon peuvent induire un érythème léger chez les patients.

Un léger potentiel d'irritation de l'oeil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié dans une étude menée chez le lapin. Les patients et/ou les aidants doivent donc éviter de se toucher les yeux après avoir manipulé le dispositif transdermique (voir rubrique 4.4).

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Couche support :

-film de téréphthalate de polyéthylène laqué. Matrice délivrant le produit :

-alpha-tocophérol,

-poly(méthacrylate de butyle, méthacrylate de méthyle),

-copolymère acrylique.

Matrice adhésive :

-alpha-tocophérol,

-huile de silicone

-diméticone. Membrane libératrice :

-film de polyester recouvert de fluoropolymère.

6.2 Incompatibilités

Afin d’éviter toute interférence avec les propriétés adhésives du dispositif transdermique, aucune crème, lotion ou poudre ne doit être appliquée sur la zone cutanée où le médicament est collé.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Le dispositif transdermique doit être conservé dans le sachet jusqu’à son utilisation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Le sachet de sécurité enfant est composé d’un matériau multilaminé papier/polyester/aluminium/polyacrylonitrile. Chaque sachet contient un dispositif transdermique.

Les dispositifs transdermiques sont disponibles en boîtes de 7 ou 30 sachets et en conditionnements multiples contenant 60 ou 90 sachets.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

Les dispositifs transdermiques usagés doivent être pliés en deux, face adhésive à l’intérieur, replacés dans le sachet d’origine et éliminés en toute sécurité et hors de la portée et de la vue des enfants. Tous les dispositifs transdermiques usagés ou inutilisés doivent être éliminés conformément à la réglementation en vigueur ou rapportés à la pharmacie.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/98/066/027-030

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 12 Mai 1998

Date de dernier renouvellement : 12 Mai 2008

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

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