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Exubera (insulin human) – Résumé des caractéristiques du produit - A10AF01

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentExubera
Code ATCA10AF01
Substanceinsulin human
FabricantPfizer Limited

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EXUBERA, 1 mg poudre pour inhalation en récipient unidose.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose sous plaquette thermoformée contient 1 mg d’insuline humaine.

L’administration de trois doses de 1 mg d’insuline humaine entraîne une exposition significativement plus importante que celle d’une seule dose de 3 mg. Par conséquent, une dose de 3 mg n’est pas interchangeable avec trois doses de 1 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Produite par la technique de l’ADN recombinant sur Escherichia coli.

autorisé

Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.

 

3.

FORME PHARMACEUTIQUE

 

plus

 

Poudre pour inhalation en récipient unidose.

 

Poudre blanche.

 

4.

DONNÉES CLINIQUES

 

4.1

Indications thérapeutiques

 

 

EXUBERA est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 chez l’adulte insuffisamment contrôlé

par des antidiabétiques oraux et nécessitant une insulinothérapie.

médicament

n'est

EXUBERA est également indiqué, en complément d’une insuline sous-cutanée d’action prolongée ou intermédiaire, dans le traitement du diabète de type 1 chez l’adulte pour lequel le rapport bénéfice/risque potentiel est en faveur de l’adjonction d’une insuline inhalée (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

EXUBERA (insuline humaine inhalée) est une insuline humaine d'action rapide utilisée dans le traitement du diabète de type 1 ou de type 2. Afin d’optimiser le contrôle glycémique, l’insuline humaine inhalée peut être utilisée seule ou en association avec des antidiabétiques oraux et/ou des insulines d’action prolongée ou intermédiaire, administrées par voie sous-cutanée.

Le contenu des doses sous plaquettes thermoformées d’EXUBERA à 1 mg et à 3 mg est destiné à être Ceadministré par inhalation orale en utilisant exclusivement le dispositif inhalateur réservé à cet effet

afin que l’insuline soit absorbée par voie pulmonaire.

L’inhalation consécutive de trois doses de 1 mg entraîne une exposition à l’insuline supérieure à celle provoquée par l’inhalation d’une dose de 3 mg. Par conséquent, trois doses de 1 mg ne doivent pas être substituées à une dose de 3 mg (voir rubriques 2, 4.4 et 5.2).

L’insuline humaine inhalée a un délai d’action plus rapide que celui de l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée. Compte-tenu de sa rapidité d’action, l’insuline humaine inhalée doit être administrée dans les 10 minutes qui précèdent le début du repas.

La posologie initiale et la posologie d’entretien (doses et heures d'administration) seront déterminées de manière individuelle par le médecin, et ajustées en fonction de la réponse individuelle et des besoins du patient (par exemple alimentation, activité physique et mode de vie).

Doses journalières et horaires d'administration

Il n'existe aucune règle établie pour la posologie de l'insuline. Cependant, la posologie quotidienne de départ recommandée est basée sur la formule suivante :

Poids corporel (kg) X 0,15 mg/kg = Posologie journalière totale (mg). La posologie journalière totale

doit être répartie en trois prises administrées avant le repas.

autorisé

 

Tableau 1. Recommandations des doses initiales d’EXUBERA à administrer avant les repas, en fonction du poids corporel du patient.

 

 

Dose

 

Nombre de doses

Nombre de doses

 

 

approximative

de 1 mg sous

de 3 mg sous

 

Dosage initial

en UI

 

plaquette

plaquette

Poids du patient

par repas

 

 

thermoformée

thermoformée

30 à 39,9 kg

1 mg par repas

3 UI

 

plus

-

 

 

40 à 59,9 kg

2 mg par repas

6 UI

 

 

-

60 à 79,9 kg

3 mg par repas

8 UI

 

-

 

80 à 99,9 kg

4 mg par repas

11 UI

 

 

100 à 119,9 kg

5 mg par repas

14 UI

 

 

120 à 139,9 kg

6 mg par repas

16 UI

n'est

 

 

-

 

Une dose de 1 mg d’insuline inhalée correspond approximativement à 3UI d’insuline humaine d’action rapide injectée par voie sous-cutanée. Une dose de 3 mg d’insuline inhalée correspond approximativement à 8UI d’insuline humaine d’action rapide injectée par voie sous-cutanée. Le

tableau 1 ci-dessus présente la dose approximative en UI d’insuline humaine d’action rapide correspondantmédicamentà des doses initiales d’EXUBERA en mg, administrées avant le repas.

Par conséquent, EXUBERA doit être utilisé avec précaution chez les patients de faible poids. L’utilisation d’EXUBERA chez des patients nécessitant une adaptation posologique (titration) à des doses inférieures à 1 mg n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire en fonction : de l'importance des repas et de leur composition nutritionnelle, de l'heure de la journée (les besoins en insuline sont plus élevés dans la matinée), des valeurs des glycémies avant le repas, et de la pratique récente ou prévue d'un effort physique.

En cas de maladie respiratoire concomitante (par ex. bronchite, infections des voies respiratoires supérieures), un contrôle strict des glycémies et des ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires (voir rubrique 4.4).

CePour plus de détails sur l'utilisation de l'inhalateur d’insuline, se référer aux instructions d’utilisation (IDU).

Insuffisances hépatique et rénale

Les besoins en insuline peuvent être diminués chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ;
Insuffisance cardiaque

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi à long terme de l’insuline inhalée humaine n'a pas été établie pour les populations pédiatriques diabétiques ; par conséquent, l’utilisation de l’insuline inhalée humaine n'est pas recommandée chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

L’expérience avec l’insuline inhalée humaine est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.

L’expérience avec l’insuline inhalée humaine étant très limitée chez les patientsautoriséatteints d’insuffisance cardiaque, son utilisation n’est par conséquent pas recommandée chez ces patients en particulier ceux

présentant une fonction pulmonaire significativement altérée.

4.3 Contre-indications

Hypoglycémie ;plus

Les patients ne doivent pas fumer au cours du traitement par EXUBERA, et doivent avoir arrêté de fumer au moins six mois avant le début du traitement par EXUBERA. Si un patient commence ou recommence à fumer, EXUBERA doit être interrompu immédiatement en raison du risque accru d'hypoglycémie, et un traitement alternatif doit être utilisé (voir rubrique 5.2).

Asthme sévère, instable ou insuffisamment contrôlé ;

BronchoPneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) sévère (stade III ou IV de la classification

GOLD).

n'est

médicament

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Des instructions précises concernant l’utilisation de l’inhalateur (voir IDU) doivent être données aux patients débutant un traitement par EXUBERA :

- La poudre d’insuline doit être inhalée de manière lente et régulière par l’embout buccal ;

- Les patients doivent alors retenir leur respiration pendant 5 secondes et expirer normalement.

Une bonne technique d’inhalation doit être employée afin d’assurer une délivrance du principe actif régulière et optimale.

Lors de l’administration, les patients doivent éviter d’exposer le produit à une forte humidité ou des conditions d’humidité relative élevées, par exemple une salle de bains embuée.

CeSi l’inhalateur d’insuline est exposé par inadvertance à des conditions extrêmes d’humidité pendant son utilisation, ceci conduit habituellement à une diminution de la dose d’insuline délivrée par l’inhalateur. Dans ce cas, le Dispositif de Libération de l’Insuline (D.L.I.) doit être remplacé avant l’inhalation suivante (voir rubrique 6.6).

Dosage

Tout changement de type ou de marque d’insuline doit se faire sous surveillance médicale stricte ; en effet, un changement de posologie peut s’avérer nécessaire.

L’inhalation consécutive de trois doses de 1 mg entraîne une exposition à l’insuline supérieure à celle provoquée par l’inhalation d’une dose de 3 mg. Par conséquent, trois doses de 1 mg ne doivent pas être substituées à une dose de 3 mg (voir rubriques 2, 4.2 et 5.2).

Si la dose de 3 mg est temporairement indisponible, deux doses de 1 mg peuvent lui être substituées ; dans ce cas, la glycémie devra être étroitement surveillée.

Une dose de 1 mg d’insuline inhalée correspond approximativement à 3UI d’insuline humaine d’action rapide injectée par voie sous-cutanée. Par conséquent, EXUBERA doit être utilisé avec précaution chez les patients de faible poids. L’utilisation d’EXUBERA chez des patients nécessitant une adaptation posologique (titration) avec des doses inférieures à 1 mg n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Hypoglycémie

autorisé

 

L'hypoglycémie, en général l’effet indésirable le plus fréquent associé à une insulinothérapie (dont EXUBERA) et de nombreux antidiabétiques oraux, peut survenir si, par rapport aux besoins, la dose d'insuline administrée est trop élevée. Des hypoglycémies sévères, en particulier si elles sont récurrentes, peuvent entraîner des lésions neurologiques. Des épisodes prolongés ou sévères d'hypoglycémie peuvent menacer le pronostic vital.

Les symptômes d’hypoglycémie apparaissent généralement de manière brutale. Ils peuvent se traduire par : des sueurs froides, une peau froide et pâle, une fatigue, une nervosité ou des tremblements, une anxiété, une fatigue inhabituelle ou une faiblesse, une confusion, une difficulté de concentration, une somnolence, une faim excessive, des modifications de la vision, des céphalées, des nausées et des palpitations. Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions et peut conduire à une altération temporaire ou permanente des fonctions cérébrales voire même au décès.

 

n'est

L’hypoglycémie peut généralement être corrigée par la prise immédiateplusd’hydrates de carbone. Afin

de pouvoir agir immédiatement, les patients doivent porter du glucose en permanence sur eux.

L’omission d’un repas ou une activité physique intense non prévue peuvent entraîner une

hypoglycémie.

 

médicament

 

Les signes annonciateurs d’hypoglycémie habituels peuvent être modifiés chez les patients pour lesquels le contrôle de la glycémie est considérablement amélioré comme par exemple par un traitement intensif par insuline ; ces patients doivent être informés de cette éventualité,

Chez les patients atteints d’un diabète ancien, les signes annonciateurs habituels peuvent disparaître.

Quelques patients ayant présenté des réactions hypoglycémiques lors du passage d’une insuline d’origine animale à une insuline humaine ont rapporté des signes annonciateurs précoces d’hypoglycémie moins prononcés ou différents de ceux rencontrés avec leur précédente insuline.

Avant d’entreprendre un voyage avec décalage horaire, le patient doit consulter un médecin ; en effet, la prise d’insuline et des repas peut se faire à des heures différentes.

Une posologie inadéquate ou une interruption du traitement en particulier chez les diabétiques Ceinsulinodépendants, peut entraîner une hyperglycémie ou une acidocétose diabétique, situations qui

sont potentiellement létales.

En association avec d’autres agents hypoglycémiants, la posologie de chacun des médicaments doit être soigneusement ajustée afin de déterminer la dose optimale nécessaire et obtenir ainsi l'effet pharmacologique recherché.

Les besoins en insuline peuvent être modifiés au cours d’affections concomitantes, telles qu’une maladie, des troubles émotionnels ou un stress.

Sécurité pulmonaire

Affections respiratoires sous-jacentes

Les données concernant la sécurité d’utilisation chez les patients présentant une affection pulmonaire telle que l’asthme ou la BPCO étant limitées, EXUBERA ne doit pas être utilisé chez ces patients.

L’utilisation concomitante de bronchodilatateurs tels que le salbutamol, pour soulager des symptômes respiratoires aigus, peut augmenter l’absorption d’EXUBERA et majorer le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.5).

Appareil respiratoire

Diminution de la fonction pulmonaire

autorisé

Un bronchospasme peut rarement survenir. Si une telle réaction survient chez un patient, le patient devra interrompre l’administration d’EXUBERA et immédiatement consulter un médecin. La reprise du traitement par EXUBERA doit tenir soigneusement compte du risque encouru et ne sera réalisée que sous surveillance médicale étroite dans une structure appropriée.

Dans les essais cliniques, des différences faibles mais conséquentes sur la diminution de la fonction pulmonaire (en particulier le Volume Expiratoire Maximal Seconde (VEMS) ont été observées entre les groupes de traitement, en faveur des sujets traités par le comparateur. Dans les essais cliniques de plus de 2 ans, il n’a pas été observé de diminution brutale au-delà de 3-6 mois. Après deux ans de

traitement, ce faibles différences entre les groupes de traitement ont disparu dans les 6 semaines

n'est

plus

suivant l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Une évaluation initiale de la fonction pulmonaire (par ex. spirométrie pour mesurer le VEMS) doit être effectuée chez tous les patients démarrant un traitement par EXUBERA. L’efficacité et la sécurité de l’insuline humaine inhalée chez les patients ayant un VEMS < 70% de la capacité vitale n’ont pas

été démontrées,médicamentpar conséquent l’utilisation de l’insuline humaine inhalée chez ces patients n’est donc pas recommandée. Une mesure de suivi de la fonction pulmonaire est recommandée après les 6

premiers mois de traitement. Si à 6 mois une diminution du VEMS inférieure à 15% est constatée, une spirométrie doit être répétée à un an et ensuite annuellement. Si à 6 mois, une diminution de 15 à 20% ou de plus de 500 ml de la fonction pulmonaire initiale est observée, une spirométrie doit être répétée à 3 mois.

Chez les patients avec une diminution confirmée de la VEMS supérieure à 20% de l’état initial (constatée lors d’ au moins deux examens consécutifs à 3-4 semaines d’intervalle), le traitement par EXUBERA doit être interrompu et le patient surveillé en tenant compte de son état clinique. Il n’existe pas de données sur la reprise du traitement par EXUBERA chez les patients dont la fonction pulmonaire est redevenue normale.

En cas de survenue d’une dyspnée chez des patients traités par EXUBERA, un examen clinique à la Cerecherche d’une étiologie pulmonaire ou cardiaque doit être effectué. En cas de survenue d’un œdème

pulmonaire ou d’une diminution de la fonction pulmonaire cliniquement significative, EXUBERA doit être arrêté et remplacé par une insuline injectable.

Affections respiratoires concomitantes

Au cours des études cliniques, EXUBERA a été administré à des patients présentant des affections respiratoires concomitantes (par exemple bronchite, infection des voies respiratoires supérieures). Dans ces essais, aucune augmentation du risque d’hypoglycémie ni de diminution du contrôle glycémique n’a été observée. En cas d'affection respiratoire concomitante, une surveillance étroite de la glycémie et un ajustement posologique peuvent s’avérer nécessaires en fonction des patients (voir rubrique 4.2). Aucune donnée n’est disponible sur EXUBERA chez les patients présentant une pneumonie.

Anciens fumeurs

Au cours des études cliniques d’EXUBERA, 6 nouveaux cas de cancer primitif du poumon ont été diagnostiqués chez les patients traités par EXUBERA, et 1 nouveau cas chez les patients traités par un comparateur. Un cas de cancer primitif du poumon a également été rapporté chez un patient traité par EXUBERA dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Dans les essais cliniques contrôlés d’EXUBERA, l’incidence des nouveaux cas de cancers primitif du poumon a été de 0,130 pour cent patient-années d’exposition au médicament étudié (5 cas pour 3800 patient-années) chez les

patients traités par EXUBERA et de 0,03 (1 cas pour 3900 patient-années) pour les patients traités par autorisé

un comparateur. Le nombre restreint de cas n’a pas permis de déterminer si l’apparition de ces événements était reliée à EXUBERA. Tous les patients chez qui un cancer du poumon a été diagnostiqué avaient un passé de fumeur de cigarettes.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Plusieurs substances affectent le métabolisme du glucose, et peuvent nécessiter un ajustement de la posologie d'insuline :

incluent les antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les agents bêta-bloquants non sélectifs, les salicylates et les antibiotiques de la classe des sulfamides.

Les substances pouvant majorer l'effet hypoglycémiant et augmenterplusla susceptibilité à l'hypoglycémie

 

n'est

L’administration de salbutamol avant la prise d’EXUBERA peut augmenter l’absorption d’insuline

(voir rubrique 5.2).

 

L’administration de fluticasone avant la prise d’EXUBERA ne semble pas modifier l’absorption

d’insuline (voir rubrique 5.2).

 

médicament

 

Le tabagisme actif augmente considérablement la vitesse et l’amplitude de l’absorption d’EXUBERA, alors que chez des non-fumeurs le tabagisme passif les diminue (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Les substances pouvant réduire les effets hypoglycémiants incluent les corticoïdes, le danazol, les contraceptifs oraux, les hormones thyroïdiennes, les hormones de croissance, les sympathomimétiques et les thiazidiques. L’octréotide/lanréotide peuvent entraîner aussi bien une diminution qu’une augmentation des besoins en insuline.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes d'une hypoglycémie. L'alcool peut intensifier et prolonger les effets hypoglycémiants de l'insuline.

L’administration d’EXUBERA 10 minutes avant la prise de salbutamol n’a pas affecté la réponse bronchodilatatrice au salbutamol chez des sujets non diabétiques présentant un asthme léger à modéré.

CeLes autres médicaments susceptibles d’altérer l'absorption pulmonaire ou la perméabilité des poumons n'ont pas été étudiés. Chez ces patients, une surveillance étroite des glycémies et une adaptation progressive de la posologie en fonction de la réponse sont recommandées si l'insuline humaine inhalée est utilisée. L'utilisation concomitante d’EXUBERA avec ce type de médicaments devra être effectuée avec précaution.

4.6Grossesse et allaitement

Aucune expérience clinique sur l'utilisation d'EXUBERA au cours de la grossesse n’est disponible. L’insuline inhalée induit fréquemment des anticorps anti-insuline pour lesquels le risque pour le fœtus n’est pas connu. Par conséquent, EXUBERA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de début de grossesse chez une patiente traitée par EXUBERA, une insuline sous-cutanée appropriée doit être administrée à la place de l’insuline inhalée.

Les femmes allaitant peuvent nécessiter des ajustements de la dose d'insuline et de l'alimentation.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme pour les autres insulines, les capacités de concentration et de réaction du patient peuvent être altérées en cas d'hypoglycémie. Cette situation peut constituer un risque important en particulier en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

La sécurité d’emploi d’EXUBERA seul ou en association avec une insuline sous-cutanée ou des hypoglycémiants oraux a été évaluée dans des études cliniques comportant plus de 2700 patients diabétiques de type 1 ou de type 2, dont plus de 1975 adultes exposés pendant plus de 6 mois et plus de 745 adultes pendant plus de 2 ans.

Le tableau ci-dessous présente les effets secondaires observés dans les études cliniques contrôlées incluant plus de 1970 patients exposés à EXUBERA.

Remarque : Deux cas d’épanchement pleural pour lesquels un lien avec le traitement ne peut être exclu ont été observés au cours des études cliniques réalisées incluant les études d’extension non contrôlées,

Hypoglycémie

 

Système corporel

 

Très fréquent

Fréquent

 

Peu fréquent

 

 

 

 

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100, < 1/10)

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

(≥ 1/1000, < 1/100)

 

 

Infections et infestations

 

 

 

 

 

 

Pharyngite

 

 

Troubles du Métabolisme et

Hypoglycémie

 

 

 

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

respiratoires,

Toux

 

Dyspnée

 

Epistaxis

 

 

thoraciques et médiastinales

 

 

 

plus

 

Bronchospasme

 

 

 

 

Toux productive

 

 

 

 

 

 

 

 

Irritation de la gorge

 

Respiration sifflante

 

 

 

 

 

 

 

Sécheresse de la

 

Dysphonie

 

 

 

 

 

 

 

gorge

 

 

Douleur

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

pharyngolaryngienne

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

 

 

 

 

 

 

 

amygdales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

Sécheresse buccale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

généraux

et

 

 

 

 

 

Douleurs thoraciques

 

 

anomalies

au

site

 

 

 

 

 

 

 

 

d’administration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comme avec les autres insulines, l'effet indésirable le plus fréquemment observé chez les patients Cetraités par EXUBERA est l'hypoglycémie.

Toux

Une toux généralement peu sévère peut apparaître quelques secondes à quelques minutes après l’inhalation d’insuline. Cette toux diminue avec le temps mais a nécessité l’arrêt du traitement par EXUBERA chez 1 % des patients.

Dyspnée

La majorité (> 95%) des dyspnées observées était considérée comme étant légères à modérées. Chez les patients traités par EXUBERA, 0,4% ont arrêté le traitement en raison d’une dyspnée.

Douleur thoracique

Différents symptômes thoraciques ont été rapportés en tant qu’effet indésirable lié au traitement et ont été regroupés sous le terme de douleurs thoraciques non spécifiques. La majorité (> 95%) de ces évènements a été considérée comme légers à modérés. Un patient traité par EXUBERA et un patient traité par un comparateur ont arrêté le traitement en raison de douleurs thoraciques. L’incidence des évènements indésirables en relation avec une coronaropathie quelle qu’en soit la cause, comme l’angine de poitrine ou l’infarctus du myocarde, n’était cependant pas augmentée sous EXUBERA.

Autres réactions

Diminution du VEMS

Des différences considérées comme faibles de diminution du VEMS ont été observées entre les

groupes patients traités par EXUBERA et ceux traités par un comparateur. Dans les études cliniques

d’une durée jusqu’à 2 ans, aucune diminution brutale n’a été constatée au-delà de 3-6 mois. Après 2

 

 

autorisé

ans de traitement, l’arrêt d’EXUBERA a entraîné une disparition des différences entre les groupes de

traitement en moins de 6 semaines (voir rubriques 4.4 et 5.1).

plus

 

 

 

Une diminution du VEMS ≥15% par rapport à l’état initial a été observée chez 1,3% des diabétiques

de type 1 traités par EXUBERA et chez 5,0% des diabétiques de type 2 traités par EXUBERA.

Anticorps anti-insuline

 

 

EXUBERA. Dans les essais cliniques, chez les n'estpatients qui ont remplacé leur insuline humaine sous- cutanée par EXUBERA, des anticorps anti-insuline se sont développés plus fréquemment et les taux

Des anticorps anti-insuline peuvent se développer lors de tout traitement par insuline y compris par

œdèmemédicamentde Quincke, un bronchospasme, une hypotension voire un choc, et sont susceptibles d'engager le pronostic vital (voir rubrique 4.4 Appareil respiratoire).

moyens d’anticorps anti-insuline étaient supérieurs que chez les patients qui sont restés sous insuline humaine sous-cutanée. Chez les patients diabétiques de type 1, les taux d’anticorps anti-insuline

étaient supérieurs à ceux de patients diabétiques de type 2 ; ces taux se stabilisaient en plateau dans les 6 à 12 mois d’exposition dans les deux groupes. Aucune significativité clinique de ces anticorps n’a été observée

Réactions d'hypersensibilité

Comme avec d'autres insulines, de rares réactions allergiques généralisées peuvent se produire. . Ces

réactions à l'insuline ou aux excipients peuvent se traduire par des réactions cutanées généralisées, un

CeUn traitement par insuline peut entraîner une rétention sodée et des œdèmes. Des anomalies de la réfraction oculaire peuvent survenir au début d’une insulinothérapie. Ces effets sont généralement transitoires.

Oedèmes et anomalies de réfraction oculaire

4.9Surdosage

Une hypoglycémie peut survenir à la suite d'un apport excessif d'insuline par rapport à la consommation alimentaire, les dépenses énergétiques ou les deux.

Après reprise de la conscience, il est recommandé d’administrer pour prévenir une rechute du patient.

Les épisodes d'hypoglycémie peu sévères peuvent généralement être traités par l'administration orale d'hydrates de carbone. Des ajustements de la posologie, de la répartition des repas ou de l'exercice physique peuvent s’avérer nécessaires.

Des épisodes plus sévères, avec coma, crises d'épilepsie ou troubles neurologiques, peuvent être traités par l'administration intramusculaire / sous-cutanée de glucagon (0,5 à 1 mg) ou par l’administration intraveineuse de glucose concentré. Si le patient ne répond pas au glucagon dans les 10 à 15 minutes, le glucose doit également être administré par voie intraveineuse.

des hydrates de carbone par voie orale

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicament utilisé dans le traitement du diabète, code ATC :

A10AF01

autorisé

 

Mécanisme d'action

 

L'insuline humaine diminue la glycémie et favorise les effets anabolisants,plustout en diminuant les effets catabolisants, augmente le transport du glucosen'estdans les cellules ainsi que la formation du glycogène dans les muscles et dans le foie, et améliore l'utilisation du pyruvate. Elle inhibe la glycogénolyse et la néoglucogénèse, augmente la lipogenèse dans le foie et le tissu adipeux, et inhibe la lipolyse. Elle

favorise également le captage des acides aminés dans les cellules ainsi que la synthèse des protéines, et elle augmente le captage du potassium dans les cellules.

L'insuline humaine inhalée, comme les analogues de l’insuline à action rapide, présente une apparition plus rapide de l'activité hypoglycémiante par rapport à l'insuline humaine soluble administrée par voie sous-cutanée. La durée de l'activité hypoglycémiante de l'insuline humaine inhalée est comparable à celle de l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée, et plus longue que celle des analogues de l’insuline à action rapide (voir Figure 1).

 

médicamentMaximum)

 

SC Lispro (18U)

 

 

 

Exubera (6 mg)

 

 

 

Insuline humaine

Ce

 

 

d’action rapide (18U)

 

 

 

(% du

 

 

 

TPG moyen

 

 

 

 

 

 

 

 

Temps (min)

Figure 1. Taux de perfusion de glucose (TPG) moyen, normalisé par rapport au TPGmax pour chaque type de traitement, en fonction du temps chez des volontaires sains.

Lorsque l'insuline humaine est inhalée, le début de l'activité hypoglycémiante intervient en 10 à 20 minutes, l'effet maximum étant obtenu approximativement 2 heures après l'inhalation. La durée d'action est d’environ 6 heures.

Chez les sujets présentant un diabète de type 1 ou de type 2, dans les premières heures suivant l’administration, l'insuline humaine inhalée entraîne une apparition plus rapide de l’effet hypoglycémiant par rapport à l’insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée.

La variation intra-individuelle de l'activité hypoglycémiante de l'insuline humaine inhalée a été autorisé

généralement comparable à celle de l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous- cutanée chez des sujets diabétiques de type 1 et de type 2.

L’utilisation de l'insuline humaine inhalée est associée à une augmentation de la fréquence et des taux d’anticorps anti-insuline. Il n’a pas été observé d’altération des propriétés pharmacodynamiques du glucose avec l'insuline humaine inhalée au cours d'une étude exploratoire prospective de 6 mois effectuée chez des sujets diabétiques de type 1.

Informations sur les essais cliniques

Chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2, les essais cliniques contrôlés ont montré qu'EXUBERA permettait d'obtenir et de maintenir un contrôle efficace de la glycémie, comparable à celui obtenu avec l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée.

Diabète de type 1

plus

 

Dans les essais cliniques réalisés chez des sujets diabétiques de type 1, les patients traités par

EXUBERA en association avec une insuline d'action prolongée ou intermédiaire, ont présenté des réductions de l'HbA1c similaires à celles obtenues chez les patients traités par l'insuline sous-cutanée seule. Le pourcentage de patients ayant atteint une valeur cible d'HbA1c < 7,0 % était comparable

dans les deux groupes de traitement.

n'est

médicament

Les glycémies à jeun chez les patients recevant des schémas thérapeutiques incluant EXUBERA ont été significativement inférieures à celles des patients traités exclusivement par insuline humaine d’action rapide par voie sous-cutanée.

Diabète de type 2

Dans un essai clinique réalisé chez des sujets diabétiques de type 2, les patients traités par EXUBERA en association avec une insuline d’action prolongée ou intermédiaire, ont présenté des variations similaires de l'HbA1c par rapport aux patients traités par l'insuline sous-cutanée seule.

Les glycémies à jeun ont été significativement inférieures chez les patients traités par EXUBERA par rapport à ceux ayant reçu une insuline sous-cutanée.

CeDans les essais cliniques incluant des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par des antidiabétiques oraux, les patients ayant reçu un traitement par EXUBERA seul ou en association avec des hypoglycémiants oraux ont présenté des améliorations supérieures de l'HbA1c par rapport aux patients traités uniquement par des hypoglycémiants oraux. Dans la plupart de ces études, le pourcentage de patients ayant obtenu des valeurs d'HbA1c < 7,0 % a été supérieur dans le groupe ayant inclus EXUBERA à celui des patients traités par hypoglycémiants oraux seuls. Chez les patients ayant reçu un traitement comprenant EXUBERA, les concentrations plasmatiques de glucose à jeun étaient similaires ou inférieures à celles des patients traités uniquement par des hypoglycémiants oraux. Chez les patients présentant un diabète de type 2 bien équilibré par des antidiabétiques oraux, le contrôle de la glycémie n’a pas été davantage amélioré par l’insuline inhalée.

Diminution du VEMS

Chez des sujets diabétiques de type 1 ou 2, des études randomisées, en ouvert, en groupes parallèles ont été menées pour observer les modifications du VEMS après l’initiation d’un traitement par EXUBERA. Des diminutions de la fonction pulmonaire ont été observées chez les patients traités aussi bien par EXUBERA que par le comparateur pendant toute la durée des essais (Figures 2 et 3). Après un traitement de 2 ans, de faibles différences entre les groupes de traitement (en faveur du comparateur) ont été observées par rapport à l’état initial, de 0,034L dans le diabète de type 1 et de 0,039L dans le diabète de type 2.

Chez les diabétiques de type 1, par rapport à l’état initial , une diminution du VEMS ≥ 15% a été observée chez 1,3% des sujets traités par EXUBERA et 1,0% des sujets traités par un comparateur ; chez les diabétiques de type 2, ces chiffres étaient de 5,0% chez les patients traités par EXUBERA et 3,4% chez les patients traités par un comparateur.

 

l’état

0.3

 

 

 

 

 

 

Insuline inhalée

 

0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparateur

 

0.2

 

 

 

 

 

 

 

par rapport à ± écart-type)

 

 

 

 

 

plus

autorisé

 

0.15

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

Variation du VEMS (L) initial (Moyenne

-0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.45

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Etat initial

 

96 LOCF

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visite (semaines)

 

 

 

 

 

 

N=Nombre de sujets à l’état initial, semaine 12, semaine 24, semaine 36, semaine 48, semaine 60,

 

 

semaine 72, semaine 84, semaine 96, dernière observation à reporter (LOCF).

 

 

 

 

 

Insuline inhalée N = 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236. Comparateur N = 253, 238, 252,

 

 

248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.

 

 

 

 

 

 

 

Figure 2 : Variation observée du VEMS (L) par rapport à l’état initial chez des patients diabétiques de

type 1.

médicament

 

 

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Propriétés pharmacocinétiques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insuline inhalée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparateur

l’état

 

0.3

 

 

 

 

 

 

 

Washout

 

0.25

 

 

 

 

 

 

 

insuline inhalée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

rapportpar à

écart± -type)

0.2

 

 

 

 

 

 

 

autorisé

0.15

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

duVariationVEMS (L)

initial(Moyenne

-0.15

+6 +12

Etat initial 24

 

 

-0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.45

 

Phase comparative

 

 

 

Phase de washout

 

 

-0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plus

 

 

 

 

 

 

Visite (semaines)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = Nombre de sujets à l’état initial, semaine 52, semaine 104, semaine +6, semaine

 

 

+12.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insuline inhalée et sevrage thérapeutique en insuline inhalée N=158, 155, 143, 139,

 

 

123. Comparateur N=145, 143, 125, 129, 120.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

 

 

Figure 3 : Variation observée du VEMS (L) par rapport à l’état initial chez des patients diabétiques de

type 2.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dans les essais de phase 2 et 3, 9 patients sur 2498 traités avec EXUBERA sont sortis des essais en

VEMS de 21% (de 16 à 33%) par rapport à l’état initial et étaient traités par EXUBERA durant 23 mois en moyenne. Des examens complémentaires de la fonction pulmonaire réalisés chez 6 des patients ayant arrêté le traitement ont montré une amélioration significative du VEMS après

raison d’unemédicamentdiminution de la fonction pulmonaire (caractérisée par un VEMS en fin d’étude diminué de 15% ou plus par rapport à l’état initial). Ces patients ont présenté une diminution moyenne du

interruption du traitement chez 5 d’entre eux. Un seul patient n’a pas présenté de diminution supplémentaire par rapport à la valeur de fin d’étude. Aucune autre information n’est disponible sur les 3 patients restants qui ont arrêté leur traitement.

Réversibilité du VEMS

Chez les patients diabétiques de type 1, après 12 semaines de traitement, la faible différence de VEMS entre les groupes de traitement (0,010L en faveur du comparateur) a disparu en moins de 2 semaines après l’arrêt d’EXUBERA. Chez les patients diabétiques de type 2, après 2 ans de traitement, la faible

Cedifférence de VEMS entre les groupes de traitement (0,039L en faveur du comparateur) a disparu en moins de 6 semaines après l’arrêt d’EXUBERA (Figure 3). Dans un groupe plus petit (n=36) de patients diabétiques de type 1 et 2 traités par EXUBERA pendant plus de 36 mois, l’arrêt du traitement a entraîné une augmentation moyenne du VEMS de 0,036L au cours des 6 mois suivants.

5.2 Absorption

L'insuline humaine inhalée est administrée par voie pulmonaire. L'insuline humaine inhalée est absorbée aussi rapidement que les analogues rapides de l’insuline et plus rapidement que l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée chez des sujets sains et chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2 (voir Figure 4).

Temps (min)

libre

 

 

 

insulineen sérique

(uU/ml)initial

 

 

 

Insuline inhalée

 

 

 

 

 

 

Exubera (4 mg)

 

 

Insuline sous-cutanée

 

 

 

concentrationlade

l’étatàrapportpar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insuline humaine d’action rapide (12U)

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

Variation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Le délai d'obtention du pic de concentration d'insuline (Tmax) estplusgénéralement égal à la moitié de celui de l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée. Le pic de concentration d'insuline est généralement atteint dans un délain'estde 45 minutes pour l'insuline humaine inhalée. La

Figure 4 : Variation moyenne des concentrations sériques d'insuline libre (µU/ml) après inhalation de

4 mg d'insuline humaine ou après une injection sous-cutanée de 12 UI d'insuline humaine d’action rapide chez des sujets obèses atteints d'un diabète de type 2.

variabilité intraindividuelle du délai d’obtention du pic de concentration d’insuline était moindre pour l’insuline humaine inhalée que pour l’insuline humaine sous-cutanée d’action rapide chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2.

l’insuline humaine inhalée. Concernant la Cmax, la variabilité intraindividuelle est plus importante avec l’insuline inhalée qu’avec l’insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée. Chez les patients diabétiques de type 2 obèses, la variabilité intraindividuelle de la Cmax et de l’ASC a été comparable ou moindre par rapport à l’insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous- cutanée.

Chez lesmédicamentpatients diabétiques de type 1, une variabilité intraindividuelle de l’ASC comparable à celle obtenue pour l’insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée a été observée avec

La biodisponibilité relative d’EXUBERA par rapport à celle de l’insuline humaine sous cutanée d’action rapide est approximativement de 10%. Contrairement aux préparations sous-cutanées d’insuline, la biodisponibilité d’EXUBERA n’est pas influencée par l’Index de Masse corporelle (IMC).

Dans une étude réalisée chez des sujets sains, l'exposition systémique (ASC et Cmax) de l'insuline Cehumaine inhalée a augmenté de manière approximativement proportionnelle à la dose de 1 mg à 6 mg

lorsqu'un maximum de deux plaquettes thermoformées d'un dosage quelconque ou leur association ont été administrées. Dans une étude au cours de laquelle l'administration de trois plaquettes thermoformées de 1 mg a été comparée à celle d'une plaquette thermoformée de 3 mg, les valeurs de Cmax et ASC obtenues après l'inhalation de 3 plaquettes thermoformées de 1 mg ont été respectivement supérieures d'environ 30% et de 40% par rapport aux valeurs obtenues après l'inhalation d'une plaquette thermoformée de 3 mg. Ces résultats montrent que trois plaquettes thermoformées de 1 mg ne sont pas remplaçables par une plaquette thermoformée de 3 mg (voir rubriques 2, 4.2 et 4.4).

Chez des sujets sains, trois doses de 1 mg sous plaquette thermoformée ont entraîné une biodisponibilité supérieure d’approximativement 40% à celle d’une dose de 3 mg sous plaquette thermoformée. La différence du rapport énergie sur masse entre les doses de 1 mg et 3 mg sous plaquette thermoformée pourrait expliquer ces différences de biodisponibilité ; en effet, avec moins de

4.5).

poudre dans la plaquette thermoformée, l’inhalateur est plus efficace pour disperser ou désagglomérer la poudre, entraînant une proportion plus importante de particules aérodynamique de plus petite taille pour la dose de 1 mg (voir rubriques 2 et 4.4).

Distribution

Après l’inhalation orale d’une dose unique d’insuline humaine, environ 30% du contenu total de la dose sous plaquette thermoformée restent dans la plaquette thermoformée ou l’inhalateur, 20% sont déposés dans l’oropharynx, 10% dans les voies aériennes supérieures et 40% atteignent les zones profondes du tissu pulmonaire.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’accumulation pulmonaire de l'insuline humaine inhalée.

Populations particulières

Tabagisme

Le tabagisme augmente fortement la vitesse et l’amplitude d'absorption de l'insuline humaine inhalée

Quand EXUBERA est administré à des volontaires sains soumis à 2 heures d’exposition passive à la

(Cmax environ 3 à 5 fois plus élevée et ASC environ 2 à 3 fois plus élevée) et peut ainsi augmenter le

risque d’hypoglycémie (voir rubriques 4.3 et 4.5).

plus

autorisé

 

 

 

fumée de cigarette dans un cadre expérimental contrôlé, l’ASC et la Cmax de l’insuline diminuent approximativement de 17 et de 30% respectivement (voir rubrique 4.5).

Affections respiratoires (pneumopathie sous-jacente)n'est

Chez des sujets non diabétiques présentant un asthme léger à modéré, l’ASC et la Cmax de l’insuline humaine inhalée en l’absence de traitement par bronchodilatateur sont légèrement inférieures à celles

de sujetsmédicamentnon asthmatiques.

Chez des sujets non diabétiques souffrant de BPCO, l'absorption de l'insuline humaine inhalée est supérieure à celle observée chez les sujets ne présentant pas de BPCO (voir rubrique 4.4).

Chez des sujets non diabétiques présentant un asthme léger à modéré, l’administration de salbutamol 30 minutes avant la prise d’EXUBERA entraîne une augmentation de l’ASC et de la Cmax de l’insuline de 25 à 51% par rapport aux valeurs observées lorsqu’EXUBERA est administré seul (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Chez des sujets non diabétiques avec un asthme léger à modéré, l’administration de fluticasone 30 minutes avant la prise d’EXUBERA n’affecte pas la pharmacocinétique d’EXUBERA (voir rubrique

CeInsuffisance rénale

Les effets de l'insuffisance rénale sur l'absorption de l'insuline humaine inhalée n'ont pas été étudiés (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Les effets de l'insuffisance hépatique sur l'absorption de l'insuline humaine inhalée n'ont pas été étudiés (voir rubrique 4.2).

Sexe

Sujets âgés

Chez des patients diabétiques et non diabétiques, aucune différence apparente de l'absorption de l'insuline humaine inhalée n'est observée entre les hommes et les femmes.

Enfants et adolescents

Chez l'enfant (6 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) diabétiques de type 1, l'insuline humaine inhalée est absorbée plus rapidement que l'insuline humaine d’action rapide. La biodisponibilité de l'insuline humaine inhalée rapportée à l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée est comparable à celle des patients diabétiques de type 1 adultes (voir rubrique 4.2).

Chez le patient diabétique de type 2 âgé, l'insuline humaine inhalée a été absorbéeautoriséplus rapidement que l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée. La biodisponibilité de l'insuline

humaine inhalée rapportée à l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée est comparable à celle observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 plus jeunes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité d’inhalation chez les rats et les singes d’uneplusdurée maximale de 6 mois n’ont pas montré de risque particulier pour les voies respiratoires, dû à l’inhalation de la poudre d’insuline.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1

Liste des excipients

n'est

Mannitol

Glycine

Citrate de sodium (sous forme de dihydrate)

Hydroxyde de sodium

 

 

6.2

Incompatibilités

 

Sans objet.

 

6.3

Durée de conservation

 

2 ans.

 

 

Après la première ouverture du sachet d’emballage en aluminium : 3 mois.

6.4

médicament

 

Précautions particulières de conservation

Ce

 

 

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage extérieur d’origine à l’abri de l’humidité.

Après ouverture du sachet d’emballage en aluminium : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur ni congeler les plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité.

L’inhalateur et ses composants doivent être conservés et utilisés dans un endroit sec.

Ne pas mettre au réfrigérateur ou congeler l’inhalateur d’insuline.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Une carte contient 6 doses sous plaquettes thermoformées prédécoupées (PVC/Aluminium). Cinq cartes sont contenues dans une boîte en plastique transparent thermoformé (PET) avec un dessiccatif et recouverte d’un couvercle en plastique transparent (PET). Cette boîte est emballée hermétiquement dans un sachet laminé en aluminium contenant un dessiccatif.

Tailles de conditionnement disponibles :

 

 

 

Boîte en carton de 30 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (1

 

sachet)

 

 

 

Boîte en carton de 60 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (2

 

sachets)

 

 

 

Boîte en carton de 90 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (3

 

sachets)

 

 

autorisé

 

 

 

Boîte en carton de 180 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium

 

(6 sachets)

 

 

 

Boîte en carton de 270 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium

 

(9 sachets)

 

plus

 

 

 

 

Boîte en carton de 60 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (2

 

sachets) et 2 Dispositifs de Libération d’Insuline (DLI) de rechange

 

Boîte en carton de 270 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium

 

(9 sachets) et 6 Dispositifs de Libération d’Insuline (DLI) de rechange

 

 

 

n'est

 

 

Un kit contenant 90 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (3

 

sachets), 1 inhalateur d’insuline, 1 chambre d’inhalation de rechange et 6 Dispositifs de

 

Libération d’Insuline (DLI) de rechange

 

 

 

Des conditionnementsmédicamentsupplémentaires d’inhalateur d’insuline, de dispositifs de libération d’insuline et de chambre sont disponibles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

Les plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité d’EXUBERA ne doivent être utilisées qu'avec l'inhalateur d’insuline.

CeL'inhalateur d’insuline doit être remplacé une fois par an.

Le Dispositif de Libération d’Insuline (DLI) doit être remplacé toutes les deux semaines.

Si l’inhalateur d’insuline est exposé par inadvertance à des conditions extrêmes d’humidité durant son utilisation, ceci conduit habituellement à une diminution de la dose d’insuline délivrée par l’inhalateur. Dans ce cas, le Dispositif de Libération d’Insuline (DLI) doit être changé avant l’inhalation suivante (voir rubrique 4.4).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ

Royaume-Uni

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/05/327/001

autorisé

 

EU/1/05/327/002

 

EU/1/05/327/003

 

EU/1/05/327/004

 

EU/1/05/327/005

 

EU/1/05/327/006

 

EU/1/05/327/007

 

EU/1/05/327/008

 

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

24/01/2006

plus

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

 

médicament

n'est

Ce

 

 

 

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

EXUBERA, 3 mg de poudre pour inhalation en récipient unidose.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque dose sous plaquette thermoformée contient 3 mg d’insuline humaine.

L’administration de trois doses de 1 mg d’insuline humaine entraîne une exposition significativement plus importante que celle d’une seule dose de 3 mg. Par conséquent, une dose de 3 mg n’est pas interchangeable avec trois doses de 1 mg (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

Produite par la technique de l’ADN recombinant sur Escherichia coli.

autorisé

Pour tous les excipients, voir rubrique 6.1.

 

3. FORME PHARMACEUTIQUE

plus

 

Poudre pour inhalation en récipient unidose.

 

Poudre blanche.

 

 

 

4. DONNÉES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

n'est

médicament

EXUBERA est indiqué dans le traitement du diabète de type 2 chez l’adulte insuffisamment contrôlé par des antidiabétiques oraux et nécessitant une insulinothérapie.

EXUBERA est également indiqué, en complément d’une insuline sous-cutanée d’action prolongée ou intermédiaire, dans le traitement du diabète de type 1 chez l’adulte pour lequel le rapport bénéfice/risque potentiel est en faveur de l’adjonction d’une insuline inhalée (voir rubrique 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

EXUBERA (insuline humaine inhalée) est une insuline humaine d'action rapide utilisée dans le traitement du diabète de type 1 ou de type 2. Afin d’optimiser le contrôle glycémique, l’insuline humaine inhalée peut être utilisée seule ou en association avec des antidiabétiques oraux et/ou des insulines d’action prolongée ou intermédiaire, administrées par voie sous-cutanée.

CeLe contenu des doses sous plaquettes thermoformées d’EXUBERA à 1 mg et à 3 mg est destiné à être administré par inhalation orale en utilisant exclusivement le dispositif inhalateur réservé à cet effet afin que l’insuline soit absorbée par voie pulmonaire.

L’inhalation consécutive de trois doses de 1 mg entraîne une exposition à l’insuline supérieure à celle provoquée par l’inhalation d’une dose de 3 mg. Par conséquent, trois doses de 1 mg ne doivent pas être substituées à une dose de 3 mg (voir rubriques 2, 4.4 et 5.2).

L’insuline humaine inhalée a un délai d’action plus rapide que celui de l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée. Compte-tenu de sa rapidité d’action, l’insuline humaine inhalée doit être administrée dans les 10 minutes qui précèdent le début du repas.

La posologie initiale et la posologie d’entretien (doses et heures d'administration) seront déterminées de manière individuelle par le médecin, et ajustées en fonction de la réponse individuelle et des besoins du patient (par exemple alimentation, activité physique et mode de vie).

Doses journalières et horaires d'administration

Il n'existe aucune règle établie pour la posologie de l'insuline. Cependant, la posologie quotidienne de départ recommandée est basée sur la formule suivante :

Poids corporel (kg) X 0,15 mg/kg = Posologie journalière totale (mg). La posologie journalière totale

doit être répartie en trois prises administrées avant le repas.

autorisé

 

Tableau 1. Recommandations des doses initiales d’EXUBERA à administrer avant les repas, en fonction du poids corporel du patient.

 

 

Dose

 

Nombre de doses

Nombre de doses

 

 

approximative

de 1 mg sous

de 3 mg sous

 

Dosage initial

en UI

 

plaquette

plaquette

Poids du patient

par repas

 

 

thermoformée

thermoformée

30 à 39,9 kg

1 mg par repas

3 UI

 

plus

-

 

 

40 à 59,9 kg

2 mg par repas

6 UI

 

 

-

60 à 79,9 kg

3 mg par repas

8 UI

 

-

 

80 à 99,9 kg

4 mg par repas

11 UI

 

 

100 à 119,9 kg

5 mg par repas

14 UI

 

 

120 à 139,9 kg

6 mg par repas

16 UI

n'est

 

 

-

 

Une dose de 1 mg d’insuline inhalée correspond approximativement à 3UI d’insuline humaine d’action rapide injectée par voie sous-cutanée. Une dose de 3 mg d’insuline inhalée correspond approximativement à 8UI d’insuline humaine d’action rapide injectée par voie sous-cutanée. Le

tableau 1 ci-dessus présente la dose approximative en UI d’insuline humaine d’action rapide correspondantmédicamentà des doses initiales d’EXUBERA en mg, administrées avant le repas.

Par conséquent, EXUBERA doit être utilisé avec précaution chez les patients de faible poids. L’utilisation d’EXUBERA chez des patients nécessitant une adaptation posologique (titration) à des doses inférieures à 1 mg n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Un ajustement posologique peut s’avérer nécessaire en fonction : de l'importance des repas et de leur composition nutritionnelle, de l'heure de la journée (les besoins en insuline sont plus élevés dans la matinée), des valeurs des glycémies avant le repas, et de la pratique récente ou prévue d'un effort physique.

En cas de maladie respiratoire concomitante (par ex. bronchite, infections des voies respiratoires supérieures), un contrôle strict des glycémies et des ajustements posologiques peuvent s’avérer nécessaires (voir rubrique 4.4).

CePour plus de détails sur l'utilisation de l'inhalateur d’insuline, se référer aux instructions d’utilisation (IDU).

Insuffisances hépatique et rénale

Les besoins en insuline peuvent être diminués chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale.

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients ;
Insuffisance cardiaque

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi à long terme de l’insuline inhalée humaine n'a pas été établie pour les populations pédiatriques diabétiques ; par conséquent, l’utilisation de l’insuline inhalée humaine n'est pas recommandée chez les patients âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 5.2).

Sujets âgés

L’expérience avec l’insuline inhalée humaine est limitée chez les patients âgés de 75 ans et plus.

L’expérience avec l’insuline inhalée humaine étant très limitée chez les patientsautoriséatteints d’insuffisance cardiaque, son utilisation n’est par conséquent pas recommandée chez ces patients en particulier ceux

présentant une fonction pulmonaire significativement altérée.

4.3 Contre-indications

Hypoglycémie ;plus

Les patients ne doivent pas fumer au cours du traitement par EXUBERA, et doivent avoir arrêté de fumer au moins six mois avant le début du traitement par EXUBERA. Si un patient commence ou recommence à fumer, EXUBERA doit être interrompu immédiatement en raison du risque accru d'hypoglycémie, et un traitement alternatif doit être utilisé (voir rubrique 5.2).

Asthme sévère, instable ou insuffisamment contrôlé ;

BronchoPneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) sévère (stade III ou IV de la classification

GOLD).

n'est

médicament

4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi

Des instructions précises concernant l’utilisation de l’inhalateur (voir IDU) doivent être données aux patients débutant un traitement par EXUBERA :

- La poudre d’insuline doit être inhalée de manière lente et régulière par l’embout buccal ;

- Les patients doivent alors retenir leur respiration pendant 5 secondes et expirer normalement.

Une bonne technique d’inhalation doit être employée afin d’assurer une délivrance du principe actif régulière et optimale.

Lors de l’administration, les patients doivent éviter d’exposer le produit à une forte humidité ou des conditions d’humidité relative élevées, par exemple une salle de bains embuée.

CeSi l’inhalateur d’insuline est exposé par inadvertance à des conditions extrêmes d’humidité pendant son utilisation, ceci conduit habituellement à une diminution de la dose d’insuline délivrée par l’inhalateur. Dans ce cas, le Dispositif de Libération de l’Insuline (D.L.I.) doit être remplacé avant l’inhalation suivante (voir rubrique 6.6).

Dosage

Tout changement de type ou de marque d’insuline doit se faire sous surveillance médicale stricte ; en effet, un changement de posologie peut s’avérer nécessaire.

L’inhalation consécutive de trois doses de 1 mg entraîne une exposition à l’insuline supérieure à celle provoquée par l’inhalation d’une dose de 3 mg. Par conséquent, trois doses de 1 mg ne doivent pas être substituées à une dose de 3 mg (voir rubriques 2, 4.2 et 5.2).

Si la dose de 3 mg est temporairement indisponible, deux doses de 1 mg peuvent lui être substituées ; dans ce cas, la glycémie devra être étroitement surveillée.

Une dose de 1 mg d’insuline inhalée correspond approximativement à 3UI d’insuline humaine d’action rapide injectée par voie sous-cutanée. Par conséquent, EXUBERA doit être utilisé avec précaution chez les patients de faible poids. L’utilisation d’EXUBERA chez des patients nécessitant une adaptation posologique (titration) avec des doses inférieures à 1 mg n’est pas recommandée (voir rubrique 4.2).

Hypoglycémie

autorisé

 

L'hypoglycémie, en général l’effet indésirable le plus fréquent associé à une insulinothérapie (dont EXUBERA) et de nombreux antidiabétiques oraux, peut survenir si, par rapport aux besoins, la dose d'insuline administrée est trop élevée. Des hypoglycémies sévères, en particulier si elles sont récurrentes, peuvent entraîner des lésions neurologiques. Des épisodes prolongés ou sévères d'hypoglycémie peuvent menacer le pronostic vital.

Les symptômes d’hypoglycémie apparaissent généralement de manière brutale. Ils peuvent se traduire par : des sueurs froides, une peau froide et pâle, une fatigue, une nervosité ou des tremblements, une anxiété, une fatigue inhabituelle ou une faiblesse, une confusion, une difficulté de concentration, une somnolence, une faim excessive, des modifications de la vision, des céphalées, des nausées et des palpitations. Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de connaissance et/ou des convulsions et peut conduire à une altération temporaire ou permanente des fonctions cérébrales voire même au décès.

 

n'est

L’hypoglycémie peut généralement être corrigée par la prise immédiateplusd’hydrates de carbone. Afin

de pouvoir agir immédiatement, les patients doivent porter du glucose en permanence sur eux.

L’omission d’un repas ou une activité physique intense non prévue peuvent entraîner une

hypoglycémie.

 

médicament

 

Les signes annonciateurs d’hypoglycémie habituels peuvent être modifiés chez les patients pour lesquels le contrôle de la glycémie est considérablement amélioré comme par exemple par un traitement intensif par insuline ; ces patients doivent être informés de cette éventualité.

Chez les patients atteints d’un diabète ancien, les signes annonciateurs habituels peuvent disparaître.

Quelques patients ayant présenté des réactions hypoglycémiques lors du passage d’une insuline d’origine animale à une insuline humaine ont rapporté des signes annonciateurs précoces d’hypoglycémie moins prononcés ou différents de ceux rencontrés avec leur précédente insuline.

Avant d’entreprendre un voyage avec décalage horaire, le patient doit consulter un médecin ; en effet, la prise d’insuline et des repas peut se faire à des heures différentes.

Une posologie inadéquate ou une interruption du traitement en particulier chez les diabétiques Ceinsulinodépendants, peut entraîner une hyperglycémie ou une acidocétose diabétique, situations qui

sont potentiellement létales.

En association avec d’autres agents hypoglycémiants, la posologie de chacun des médicaments doit être soigneusement ajustée afin de déterminer la dose optimale nécessaire et obtenir ainsi l'effet pharmacologique recherché.

Les besoins en insuline peuvent être modifiés au cours d’affections concomitantes, telles qu’une maladie, des troubles émotionnels ou un stress.

Sécurité pulmonaire

Affections respiratoires sous-jacentes

Les données concernant la sécurité d’utilisation chez les patients présentant une affection pulmonaire telle que l’asthme ou la BPCO étant limitées, EXUBERA ne doit pas être utilisé chez ces patients.

L’utilisation concomitante de bronchodilatateurs tels que le salbutamol, pour soulager des symptômes respiratoires aigus, peut augmenter l’absorption d’EXUBERA et majorer le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.5).

Appareil respiratoire

Diminution de la fonction pulmonaire

autorisé

Un bronchospasme peut rarement survenir. Si une telle réaction survient chez un patient, le patient devra interrompre l’administration d’EXUBERA et immédiatement consulter un médecin. La reprise du traitement par EXUBERA doit tenir soigneusement compte du risque encouru et ne sera réalisée que sous surveillance médicale étroite dans une structure appropriée.

Dans les essais cliniques, des différences faibles mais conséquentes sur la diminution de la fonction pulmonaire (en particulier le Volume Expiratoire Maximal Seconde (VEMS) ont été observées entre les groupes de traitement, en faveur des sujets traités par le comparateur. Dans les essais cliniques de plus de 2 ans, il n’a pas été observé de diminution brutale au-delà de 3-6 mois. Après deux ans de

traitement, ce faibles différences entre les groupes de traitement ont disparu dans les 6 semaines

n'est

plus

suivant l’arrêt du traitement (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Une évaluation initiale de la fonction pulmonaire (par ex. spirométrie pour mesurer le VEMS) doit être effectuée chez tous les patients démarrant un traitement par EXUBERA. L’efficacité et la sécurité de l’insuline humaine inhalée chez les patients ayant un VEMS < 70% de la capacité vitale n’ont pas été

démontrées,médicamentpar conséquent l’utilisation de l’insuline humaine inhalée chez ces patients n’est donc pas recommandée. Une mesure de suivi de la fonction pulmonaire est recommandée après les 6 premiers

mois de traitement. Si à 6 mois une diminution du VEMS inférieure à 15% est constatée, une spirométrie doit être répétée à un an et ensuite annuellement. Si à 6 mois, une diminution de 15 à 20% ou de plus de 500 ml de la fonction pulmonaire initiale est observée, une spirométrie doit être répétée à 3 mois.

Chez les patients avec une diminution confirmée de la VEMS supérieure à 20% de l’état initial (constatée lors d’ au moins deux examens consécutifs à 3-4 semaines d’intervalle), le traitement par EXUBERA doit être interrompu et le patient surveillé en tenant compte de son état clinique. Il n’existe pas de données sur la reprise du traitement par EXUBERA chez les patients dont la fonction pulmonaire est redevenue normale.

En cas de survenue d’une dyspnée chez des patients traités par EXUBERA, un examen clinique à la Cerecherche d’une étiologie pulmonaire ou cardiaque doit être effectué. En cas de survenue d’un œdème

pulmonaire ou d’une diminution de la fonction pulmonaire cliniquement significative, EXUBERA doit être arrêté et remplacé par une insuline injectable.

Affections respiratoires concomitantes

Au cours des études cliniques, EXUBERA a été administré à des patients présentant des affections respiratoires concomitantes (par exemple bronchite, infection des voies respiratoires supérieures). Dans ces essais, aucune augmentation du risque d’hypoglycémie ni de diminution du contrôle glycémique n’a été observée. En cas d'affection respiratoire concomitante, une surveillance étroite de la glycémie et un ajustement posologique peuvent s’avérer nécessaires en fonction des patients (voir rubrique 4.2). Aucune donnée n’est disponible sur EXUBERA chez les patients présentant une pneumonie.

Anciens fumeurs

Au cours des études cliniques d’EXUBERA, 6 nouveaux cas de cancer primitif du poumon ont été diagnostiqués chez les patients traités par EXUBERA, et 1 nouveau cas chez les patients traités par un comparateur. Un cas de cancer primitif du poumon a également été rapporté chez un patient traité par EXUBERA dans le cadre de la surveillance post-commercialisation. Dans les essais cliniques contrôlés d’EXUBERA, l’incidence des nouveaux cas de cancers primitif du poumon a été de 0,130 pour cent patient-années d’exposition au médicament étudié (5 cas pour 3800 patient-années) chez les

patients traités par EXUBERA et de 0,03 (1 cas pour 3900 patient-années) pour les patients traités par autorisé

un comparateur. Le nombre restreint de cas n’a pas permis de déterminer si l’apparition de ces événements était reliée à EXUBERA. Tous les patients chez qui un cancer du poumon a été diagnostiqué avaient un passé de fumeur de cigarettes.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Plusieurs substances affectent le métabolisme du glucose, et peuvent nécessiter un ajustement de la posologie d'insuline :

incluent les antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO), les agents bêta-bloquants non sélectifs, les salicylates et les antibiotiques de la classe des sulfamides.

Les substances pouvant majorer l'effet hypoglycémiant et augmenterplusla susceptibilité à l'hypoglycémie

 

n'est

L’administration de salbutamol avant la prise d’EXUBERA peut augmenter l’absorption d’insuline

(voir rubrique 5.2).

 

L’administration de fluticasone avant la prise d’EXUBERA ne semble pas modifier l’absorption

d’insuline (voir rubrique 5.2).

 

médicament

 

Le tabagisme actif augmente considérablement la vitesse et l’amplitude de l’absorption d’EXUBERA, alors que chez des non-fumeurs le tabagisme passif les diminue (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Les substances pouvant réduire les effets hypoglycémiants incluent les corticoïdes, le danazol, les contraceptifs oraux, les hormones thyroïdiennes, les hormones de croissance, les sympathomimétiques et les thiazidiques. L’octréotide/lanréotide peuvent entraîner aussi bien une diminution qu’une augmentation des besoins en insuline.

Les bêta-bloquants peuvent masquer les symptômes d'une hypoglycémie. L'alcool peut intensifier et prolonger les effets hypoglycémiants de l'insuline.

L’administration d’EXUBERA 10 minutes avant la prise de salbutamol n’a pas affecté la réponse bronchodilatatrice au salbutamol chez des sujets non diabétiques présentant un asthme léger à modéré.

CeLes autres médicaments susceptibles d’altérer l'absorption pulmonaire ou la perméabilité des poumons n'ont pas été étudiés. Chez ces patients, une surveillance étroite des glycémies et une adaptation progressive de la posologie en fonction de la réponse sont recommandées si l'insuline humaine inhalée est utilisée. L'utilisation concomitante d’EXUBERA avec ce type de médicaments devra être effectuée avec précaution.

4.6Grossesse et allaitement

Aucune expérience clinique sur l'utilisation d'EXUBERA au cours de la grossesse n’est disponible. L’insuline inhalée induit fréquemment des anticorps anti-insuline pour lesquels le risque pour le fœtus n’est pas connu. Par conséquent, EXUBERA ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de début de grossesse chez une patiente traitée par EXUBERA, une insuline sous-cutanée appropriée doit être administrée à la place de l’insuline inhalée.

Les femmes allaitant peuvent nécessiter des ajustements de la dose d'insuline et de l'alimentation.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Comme pour les autres insulines, les capacités de concentration et de réaction du patient peuvent être altérées en cas d'hypoglycémie. Cette situation peut constituer un risque important en particulier en cas de conduite de véhicules ou d’utilisation de machines.

4.8 Effets indésirables

La sécurité d’emploi d’EXUBERA seul ou en association avec une insuline sous-cutanée ou des hypoglycémiants oraux a été évaluée dans des études cliniques comportant plus de 2700 patients diabétiques de type 1 ou de type 2, dont plus de 1975 adultes exposés pendant plus de 6 mois et plus de 745 adultes pendant plus de 2 ans.

Le tableau ci-dessous présente les effets secondaires observés dans les études cliniques contrôlées incluant plus de 1970 patients exposés à EXUBERA.

Remarque : Deux cas d’épanchement pleural pour lesquels un lien avec le traitement ne peut être exclu ont été observés au cours des études cliniques réalisées incluant les études d’extension non contrôlées,

Hypoglycémie

 

Système corporel

 

Très fréquent

Fréquent

 

Peu fréquent

 

 

 

 

 

(≥ 1/10)

 

(≥ 1/100, < 1/10)

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

(≥ 1/1000, < 1/100)

 

 

Infections et infestations

 

 

 

 

 

 

Pharyngite

 

 

Troubles du Métabolisme et

Hypoglycémie

 

 

 

 

 

 

de la nutrition

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections

respiratoires,

Toux

 

Dyspnée

 

Epistaxis

 

 

thoraciques et médiastinales

 

 

 

plus

 

Bronchospasme

 

 

 

 

Toux productive

 

 

 

 

 

 

 

 

Irritation de la gorge

 

Respiration sifflante

 

 

 

 

 

 

 

Sécheresse de la

 

Dysphonie

 

 

 

 

 

 

 

gorge

 

 

Douleur

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

pharyngolaryngienne

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections des

 

 

 

 

 

 

 

 

amygdales

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Affections gastro-intestinales

 

 

 

 

 

Sécheresse buccale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Troubles

généraux

et

 

 

 

 

 

Douleurs thoraciques

 

 

anomalies

au

site

 

 

 

 

 

 

 

 

d’administration

 

 

 

 

 

 

 

 

 

médicament

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comme avec les autres insulines, l'effet indésirable le plus fréquemment observé chez les patients Cetraités par EXUBERA est l'hypoglycémie.

Toux

Une toux généralement peu sévère peut apparaître quelques secondes à quelques minutes après l’inhalation d’insuline. Cette toux diminue avec le temps mais a nécessité l’arrêt du traitement par EXUBERA chez 1% des patients.

Dyspnée

La majorité (> 95%) des dyspnées observées était considérée comme étant légères à modérées. Chez les patients traités par EXUBERA, 0,4% ont arrêté le traitement en raison d’une dyspnée.

Douleur thoracique

Différents symptômes thoraciques ont été rapportés en tant qu’effet indésirable lié au traitement et ont été regroupés sous le terme de douleurs thoraciques non spécifiques. La majorité (> 95%) de ces évènements a été considérée comme légers à modérés. Un patient traité par EXUBERA et un patient traité par un comparateur ont arrêté le traitement en raison de douleurs thoraciques. L’incidence des évènements indésirables en relation avec une coronaropathie quelle qu’en soit la cause, comme l’angine de poitrine ou l’infarctus du myocarde, n’était cependant pas augmentée sous EXUBERA.

Autres réactions

Diminution du VEMS

Des différences considérées comme faibles de diminution du VEMS ont été observées entre les

groupes patients traités par EXUBERA et ceux traités par un comparateur. Dans les études cliniques

d’une durée jusqu’à 2 ans, aucune diminution brutale n’a été constatée au-delà de 3-6 mois. Après 2

 

 

autorisé

ans de traitement, l’arrêt d’EXUBERA a entraîné une disparition des différences entre les groupes de

traitement en moins de 6 semaines (voir rubriques 4.4 et 5.1).

plus

 

 

 

Une diminution du VEMS ≥ 15% par rapport à l’état initial a été observée chez 1,3% des diabétiques

de type 1 traités par EXUBERA et chez 5,0% des diabétiques de type 2 traités par EXUBERA.

Anticorps anti-insuline

 

 

EXUBERA. Dans les essais cliniques, chez les n'estpatients qui ont remplacé leur insuline humaine sous- cutanée par EXUBERA, des anticorps anti-insuline se sont développés plus fréquemment et les taux

Des anticorps anti-insuline peuvent se développer lors de tout traitement par insuline y compris par

œdèmemédicamentde Quincke, un bronchospasme, une hypotension voire un choc, et sont susceptibles d'engager le pronostic vital (voir rubrique 4.4 Appareil respiratoire).

moyens d’anticorps anti-insuline étaient supérieurs que chez les patients qui sont restés sous insuline humaine sous-cutanée. Chez les patients diabétiques de type 1, les taux d’anticorps anti-insuline

étaient supérieurs à ceux de patients diabétiques de type 2 ; ces taux se stabilisaient en plateau dans les 6 à 12 mois d’exposition dans les deux groupes. Aucune significativité clinique de ces anticorps n’a été observée

Réactions d'hypersensibilité

Comme avec d'autres insulines, de rares réactions allergiques généralisées peuvent se produire. . Ces

réactions à l'insuline ou aux excipients peuvent se traduire par des réactions cutanées généralisées, un

CeUn traitement par insuline peut entraîner une rétention sodée et des œdèmes. Des anomalies de la réfraction oculaire peuvent survenir au début d’une insulinothérapie. Ces effets sont généralement transitoires.

Oedèmes et anomalies de réfraction oculaire

4.9Surdosage

Une hypoglycémie peut survenir à la suite d'un apport excessif d'insuline par rapport à la consommation alimentaire, les dépenses énergétiques ou les deux.

Temps (min)
SC Lispro (18U)
Exubera (6 mg) Insuline humaine soluble (18U)
Après reprise de la conscience, il est recommandé d’administrer pour prévenir une rechute du patient.

Les épisodes d'hypoglycémie peu sévères peuvent généralement être traités par l'administration orale d'hydrates de carbone. Des ajustements de la posologie, de la répartition des repas ou de l'exercice physique peuvent s’avérer nécessaires.

Des épisodes plus sévères, avec coma, crises d'épilepsie ou troubles neurologiques, peuvent être traités par l'administration intramusculaire / sous-cutanée de glucagon (0,5 à 1 mg) ou par l’administration intraveineuse de glucose concentré. Si le patient ne répond pas au glucagon dans les 10 à 15 minutes, le glucose doit également être administré par voie intraveineuse.

des hydrates de carbone par voie orale

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : médicament utilisé dans le traitement du diabète, code ATC :

A10AF01

autorisé

 

Mécanisme d'action

 

L'insuline humaine diminue la glycémie et favorise les effets anabolisants,plustout en diminuant les effets catabolisants, augmente le transport du glucosen'estdans les cellules ainsi que la formation du glycogène dans les muscles et dans le foie, et améliore l'utilisation du pyruvate. Elle inhibe la glycogénolyse et la néoglucogénèse, augmente la lipogenèse dans le foie et le tissu adipeux, et inhibe la lipolyse. Elle

favorise également le captage des acides aminés dans les cellules ainsi que la synthèse des protéines, et elle augmente le captage du potassium dans les cellules.

sous-cutanée. La durée de l'activité hypoglycémiante de l'insuline humaine inhalée est comparable à celle de l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée, et plus longue que celle des analogues de l’insuline à action rapide (voir Figure 1).

L'insulinemédicamenthumaine inhalée, comme les analogues de l’insuline à action rapide, présente une apparition plus rapide de l'activité hypoglycémiante par rapport à l'insuline humaine soluble administrée par voie

Ce Maximum)du

TPG (%moyen

Figure 1. Taux de perfusion de glucose (TPG) moyen, normalisé par rapport au TPGmax pour chaque type de traitement, en fonction du temps chez des volontaires sains.

Lorsque l'insuline humaine est inhalée, le début de l'activité hypoglycémiante intervient en 10 à 20 minutes, l'effet maximum étant obtenu approximativement 2 heures après l'inhalation. La durée d'action est d’environ 6 heures.

Chez les sujets présentant un diabète de type 1 ou de type 2, dans les premières heures suivant l’administration, l'insuline humaine inhalée entraîne une apparition plus rapide de l’effet hypoglycémiant par rapport à l’insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée.

La variation intra-individuelle de l'activité hypoglycémiante de l'insuline humaine inhalée a été autorisé

généralement comparable à celle de l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous- cutanée chez des sujets diabétiques de type 1 et de type 2.

L’utilisation de l'insuline humaine inhalée est associée à une augmentation de la fréquence et des taux d’anticorps anti-insuline. Il n’a pas été observé d’altération des propriétés pharmacodynamiques du glucose avec l'insuline humaine inhalée au cours d'une étude exploratoire prospective de 6 mois effectuée chez des sujets diabétiques de type 1.

Informations sur les essais cliniques

Chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2, les essais cliniques contrôlés ont montré qu'EXUBERA permettait d'obtenir et de maintenir un contrôle efficace de la glycémie, comparable à celui obtenu avec l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée.

Diabète de type 1

plus

 

Dans les essais cliniques réalisés chez des sujets diabétiques de type 1, les patients traités par

EXUBERA en association avec une insuline d'action prolongée ou intermédiaire, ont présenté des réductions de l'HbA1c similaires à celles obtenues chez les patients traités par l'insuline sous-cutanée seule. Le pourcentage de patients ayant atteint une valeur cible d'HbA1c < 7,0 % était comparable

dans les deux groupes de traitement.

n'est

médicament

Les glycémies à jeun chez les patients recevant des schémas thérapeutiques incluant EXUBERA ont été significativement inférieures à celles des patients traités exclusivement par insuline humaine d’action rapide par voie sous-cutanée.

Diabète de type 2

Dans un essai clinique réalisé chez des sujets diabétiques de type 2, les patients traités par EXUBERA en association avec une insuline d’action prolongée ou intermédiaire, ont présenté des variations similaires de l'HbA1c par rapport aux patients traités par l'insuline sous-cutanée seule.

Les glycémies à jeun ont été significativement inférieures chez les patients traités par EXUBERA par rapport à ceux ayant reçu une insuline sous-cutanée.

CeDans les essais cliniques incluant des patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés par des antidiabétiques oraux, les patients ayant reçu un traitement par EXUBERA seul ou en association avec des hypoglycémiants oraux ont présenté des améliorations supérieures de l'HbA1c par rapport aux patients traités uniquement par des hypoglycémiants oraux. Dans la plupart de ces études, le pourcentage de patients ayant obtenu des valeurs d'HbA1c < 7,0 % a été supérieur dans le groupe ayant inclus EXUBERA à celui des patients traités par hypoglycémiants oraux seuls. Chez les patients ayant reçu un traitement comprenant EXUBERA, les concentrations plasmatiques de glucose à jeun étaient similaires ou inférieures à celles des patients traités uniquement par des hypoglycémiants oraux. Chez les patients présentant un diabète de type 2 bien équilibré par des antidiabétiques oraux, le contrôle de la glycémie n’a pas été davantage amélioré par l’insuline inhalée.

Diminution du VEMS

Chez des sujets diabétiques de type 1 ou 2, des études randomisées, en ouvert, en groupes parallèles ont été menées pour observer les modifications du VEMS après l’initiation d’un traitement par EXUBERA. Des diminutions de la fonction pulmonaire ont été observées chez les patients traités aussi bien par EXUBERA que par le comparateur pendant toute la durée des essais (Figures 2 et 3). Après un traitement de 2 ans, de faibles différences entre les groupes de traitement (en faveur du comparateur) ont été observées par rapport à l’état initial, de 0,034L dans le diabète de type 1 et de 0,039L dans le diabète de type 2.

Chez les diabétiques de type 1, par rapport à l’état initial , une diminution du VEMS ≥ 15% a été observée chez 1,3% des sujets traités par EXUBERA et 1,0% des sujets traités par un comparateur ; chez les diabétiques de type 2, ces chiffres étaient de 5,0% chez les patients traités par EXUBERA et 3,4% chez les patients traités par un comparateur.

 

 

0.3

 

 

 

 

Insuline inhalée

 

 

0.25

 

 

 

 

 

l’état

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

 

 

 

 

0.2

 

 

 

 

Comparateur

 

par rapport à ± écart-type)

 

 

 

plus

 

 

 

0.15

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.05

 

 

36n'est48 60

 

 

 

Variation du VEMS (L) initial (Moyenne

-0.1

 

 

 

 

 

-0.15

 

 

 

 

 

-0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.25

 

 

 

 

 

 

 

-0.3

 

 

 

 

 

 

 

-0.35

 

 

 

 

 

 

 

-0.4

 

 

 

 

 

 

 

-0.45

 

 

 

 

 

 

 

-0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

Etat initial

 

96 LOCF

 

 

 

 

 

Visite (semaines)

 

 

 

 

 

 

N=Nombre de sujets à l’état initial, semaine 12, semaine 24, semaine 36, semaine 48, semaine 60,

 

 

semaine 72, semaine 84, semaine 96, dernière observation à reporter (LOCF).

 

 

 

 

 

Insuline inhalée N = 236, 231, 233, 233, 235, 235, 226, 217, 208, 236. Comparateur N = 253, 238, 252,

 

 

248, 252, 249, 230, 224, 216, 253.

 

 

 

 

 

Figure 2 : Variation observée du VEMS (L) par rapport à l’état initial chez des patients diabétiques de

type 1

médicament

 

 

 

 

 

Ce

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Propriétés pharmacocinétiques

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insuline inhalée

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comparateur

l’état

 

0.3

 

 

 

 

 

 

Washout

 

0.25

 

 

 

 

 

 

insuline inhalée

 

 

 

 

 

 

 

 

rapportpar à

écart± -type)

0.2

 

 

 

 

 

 

 

0.15

 

 

 

 

 

 

 

-0.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0.1

 

 

 

 

 

 

autorisé

 

 

0.05

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.05

 

 

 

 

 

 

 

duVariationVEMS (L)

initial(Moyenne

-0.15

+6 +12

Etat initial 24

 

 

-0.2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.25

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.35

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-0.45

 

Phase comparative

 

 

 

Phase de washout

 

 

-0.5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Visite (semaines)

 

 

 

 

 

N = Nombre de sujets à l’état initial, semaine 52, semaine 104, semaine +6, semaine

 

 

+12.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insuline inhalée et sevrage thérapeutique en insuline inhalée N=158, 155, 143, 139,

 

 

123. Comparateur N=145, 143, 125, 129, 120.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n'est

 

 

Figure 3 : Variation observée du VEMS (L) par rapport à l’état plusinitial chez des patients diabétiques de type 2

Dans les essais de phase 2 et 3, 9 patients sur 2498 traités avec EXUBERA sont sortis des essais en raison d’une diminution de la fonction pulmonaire (caractérisée par un VEMS en fin d’étude diminué

de 15%médicamentou plus par rapport à l’état initial). Ces patients ont présenté une diminution moyenne du VEMS de 21% (de 16 à 33%) par rapport à l’état initial et étaient traités par EXUBERA durant 23

mois en moyenne. Des examens complémentaires de la fonction pulmonaire réalisés chez 6 des patients ayant arrêté le traitement ont montré une amélioration significative du VEMS après interruption du traitement chez 5 d’entre eux. Un seul patient n’a pas présenté de diminution supplémentaire par rapport à la valeur de fin d’étude. Aucune autre information n’est disponible sur les 3 patients restants qui ont arrêté leur traitement.

Réversibilité du VEMS

Chez les patients diabétiques de type 1, après 12 semaines de traitement, la faible différence de VEMS entre les groupes de traitement (0,010L en faveur du comparateur) a disparu en moins de 2 semaines après l’arrêt d’EXUBERA. Chez les patients diabétiques de type 2, après 2 ans de traitement, la faible différence de VEMS entre les groupes de traitement (0,039L en faveur du comparateur) a disparu en

Cemoins de 6 semaines après l’arrêt d’EXUBERA (Figure 3). Dans un groupe plus petit (n=36) de patients diabétiques de type 1 et 2 traités par EXUBERA pendant plus de 36 mois, l’arrêt du traitement a entraîné une augmentation moyenne du VEMS de 0,036L au cours des 6 mois suivants.

5.2 Absorption

L'insuline humaine inhalée est administrée par voie pulmonaire. L'insuline humaine inhalée est absorbée aussi rapidement que les analogues rapides de l’insuline et plus rapidement que l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée chez des sujets sains et chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2 (voir Figure 4).

Temps (min)

libre

 

 

 

insulineen sérique

(uU/ml)initial

 

 

 

Insuline inhalée

 

 

 

 

 

 

Exubera (4 mg)

 

 

Insuline sous-cutanée

 

 

 

concentrationlade

l’étatàrapportpar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Insuline humaine soluble (12U)

 

 

 

autorisé

 

 

 

 

Variation

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Figure 4 : Variation moyenne des concentrations sériques d'insuline libre (µU/ml) après inhalation de 4 mg d'insuline humaine ou après une injection sous-cutanée de 12 UI d'insuline humaine d’action rapide chez des sujets obèses atteints d'un diabète de type 2.

Le délai d'obtention du pic de concentration d'insuline (Tmax) estplusgénéralement égal à la moitié de celui de l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée. Le pic de concentration d'insuline est généralement atteint dans un délai de 45 minutes pour l'insuline humaine inhalée. La variabilité intraindividuelle du délai d’obtentionn'estdu pic de concentration d’insuline était moindre pour

l’insuline humaine inhalée que pour l’insuline humaine sous-cutanée d’action rapide chez des patients diabétiques de type 1 ou de type 2.

Chez les patients diabétiques de type 1, une variabilité intraindividuelle de l’ASC comparable à celle

l’insuline inhalée qu’avec l’insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée. Chez les patients diabétiques de type 2 obèses, la variabilité intraindividuelle de la Cmax et de l’ASC a été comparable ou moindre par rapport à l’insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous- cutanée.

obtenuemédicamentpour l’insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée a été observée avec l’insuline humaine inhalée. Concernant la Cmax, la variabilité intraindividuelle est plus importante avec

La biodisponibilité relative d’EXUBERA par rapport à celle de l’insuline humaine sous cutanée d’action rapide est approximativement de 10%. Contrairement aux préparations sous-cutanées d’insuline, la biodisponibilité d’EXUBERA n’est pas influencée par l’Index de Masse corporelle (IMC).

Dans une étude réalisée chez des sujets sains, l'exposition systémique (ASC et Cmax) de l'insuline humaine inhalée a augmenté de manière approximativement proportionnelle à la dose de 1 mg à 6 mg

Celorsqu'un maximum de deux plaquettes thermoformées d'un dosage quelconque ou leur association ont été administrées. Dans une étude au cours de laquelle l'administration de trois plaquettes thermoformées de 1 mg a été comparée à celle d'une plaquette thermoformée de 3 mg, les valeurs de Cmax et ASC obtenues après l'inhalation de 3 plaquettes thermoformées de 1 mg ont été respectivement supérieures d'environ 30% et de 40% par rapport aux valeurs obtenues après l'inhalation d'une plaquette thermoformée de 3 mg. Ces résultats montrent que trois plaquettes thermoformées de 1 mg ne sont pas remplaçables par une plaquette thermoformée de 3 mg (voir rubriques 2, 4.2 et 4.4).

Chez des sujets sains, trois doses de 1 mg sous plaquette thermoformée ont entraîné une biodisponibilité supérieure d’approximativement 40% à celle d’une dose de 3 mg sous plaquette thermoformée. La différence du rapport énergie sur masse entre les doses de 1 mg et 3 mg sous plaquette thermoformée pourrait expliquer ces différences de biodisponibilité ; en effet, avec moins de poudre dans la plaquette thermoformée, l’inhalateur est plus efficace pour disperser ou désagglomérer

4.5).
Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d’accumulation pulmonaire inhalée.
Populations particulières Tabagisme

la poudre, entraînant une proportion plus importante de particules aérodynamique de plus petite taille pour la dose de 1 mg (voir rubriques 2 et 4.4).

Distribution

Après l’inhalation orale d’une dose unique d’insuline humaine, environ 30% du contenu total de la dose sous plaquette thermoformée restent dans la plaquette thermoformée ou l’inhalateur, 20% sont déposés dans l’oropharynx, 10% dans les voies aériennes supérieures et 40% atteignent les zones profondes du tissu pulmonaire.

autoriséde l'insuline humaine Le tabagisme augmente fortement la vitesse et l’amplitude d'absorption de l'insuline humaine inhalée

(Cmax environ 3 à 5 fois plus élevée et ASC environ 2 à 3 fois plus élevée) et peut ainsi augmenter le risque d’hypoglycémie (voir rubriques 4.3 et 4.5).

Quand EXUBERA est administré à des volontaires sains soumis à 2 heures d’exposition passive à la fumée de cigarette dans un cadre expérimental contrôlé, l’ASC et la Cmax de l’insuline diminuent approximativement de 17 et de 30% respectivement (voir rubrique 4.5).

n'est

plus

Affections respiratoires (pneumopathie sous-jacente)

Chez des sujets non diabétiques présentant un asthme léger à modéré, l’ASC et la Cmax de l’insuline humaine inhalée en l’absence de traitement par bronchodilatateur sont légèrement inférieures à celles de sujets non asthmatiques.

Chez desmédicamentsujets non diabétiques souffrant de BPCO, l'absorption de l'insuline humaine inhalée est supérieure à celle observée chez les sujets ne présentant pas de BPCO (voir rubrique 4.4).

Chez des sujets non diabétiques présentant un asthme léger à modéré, l’administration de salbutamol 30 minutes avant la prise d’EXUBERA entraîne une augmentation de l’ASC et de la Cmax de l’insuline de 25 à 51% par rapport aux valeurs observées lorsqu’EXUBERA est administré seul (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Chez des sujets non diabétiques avec un asthme léger à modéré, l’administration de fluticasone 30 minutes avant la prise d’EXUBERA n’affecte pas la pharmacocinétique d’EXUBERA (voir rubrique

Insuffisance rénale

CeLes effets de l'insuffisance rénale sur l'absorption de l'insuline humaine inhalée n'ont pas été étudiés (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

Les effets de l'insuffisance hépatique sur l'absorption de l'insuline humaine inhalée n'ont pas été étudiés (voir rubrique 4.2).

Sexe

Chez des patients diabétiques et non diabétiques, aucune différence apparente de l'absorption de l'insuline humaine inhalée n'est observée entre les hommes et les femmes.

Enfants et adolescents

Chez l'enfant (6 à 11 ans) et l'adolescent (12 à 17 ans) diabétiques de type 1, l'insuline humaine inhalée est absorbée plus rapidement que l'insuline humaine d’action rapide. La biodisponibilité de l'insuline humaine inhalée rapportée à l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée est comparable à celle des patients diabétiques de type 1 adultes (voir rubrique 4.2).

Sujets âgés

Chez le patient diabétique de type 2 âgé, l'insuline humaine inhalée a été absorbée plus rapidement que l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée. La biodisponibilité de l'insuline humaine inhalée rapportée à l'insuline humaine d’action rapide administrée par voie sous-cutanée est comparable à celle observée chez des patients adultes diabétiques de type 2 plus jeunes.

5.3 Données de sécurité précliniques

pas montré de risque particulier pour les voies respiratoires, dû à l’inhalation de la poudre d’insuline.

Les études de toxicité d’inhalation chez les rats et les singes d’une durée maximaleautoriséde 6 mois n’ont

Mannitol

 

plus

6.

DONNÉES PHARMACEUTIQUES

 

 

6.1

Liste des excipients

n'est

 

Glycine

 

 

 

Citrate de sodium (sous forme de dihydrate)

 

 

Hydroxyde de sodium

 

 

6.2

médicament

 

 

Incompatibilités

 

 

Sans objet.

 

 

6.3

Durée de conservation

 

 

2 ans.

 

 

 

Après la première ouverture du sachet d’emballage en aluminium : 3 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. A conserver dans l’emballage extérieur Ced’origine à l’abri de l’humidité.

Après ouverture du sachet d’emballage en aluminium : à conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Ne pas mettre au réfrigérateur ni congeler les plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité. L’inhalateur et ses composants doivent être conservés et utilisés dans un endroit sec.

Ne pas mettre au réfrigérateur ou congeler l’inhalateur d’insuline.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

Une carte contient 6 doses sous plaquettes thermoformées prédécoupées (PVC/Aluminium). Cinq cartes sont contenues dans une boîte en plastique transparent thermoformé (PET) avec un dessiccatif et recouverte d’un couvercle en plastique transparent (PET). Cette boîte est emballée hermétiquement dans un sachet laminé en aluminium contenant un dessiccatif.

Tailles de conditionnement disponibles :

 

 

autorisé

Boîte en carton de 30 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (1

 

sachet)

 

 

Boîte en carton de 60 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (2

 

sachets)

 

 

Boîte en carton de 90 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (3

 

sachets)

plus

 

 

 

Boîte en carton de 180 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium

 

(6 sachets)

 

 

Boîte en carton de 270 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium

 

(9 sachets)

 

 

n'est

 

 

Boîte en carton de 60 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (2

 

sachets) et 2 Dispositifs de Libération d’Insuline (DLI) de rechange

 

Boîte en carton de 90 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (3

 

sachets) et 2 Dispositifs de Libération d’Insuline (DLI) de rechange

 

Toutesmédicamentles présentations peuvent ne pas être commercialisées.

 

 

Boîte en carton de 180 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium

 

(6 sachets) et 2 Dispositifs de Libération d’Insuline (DLI) de rechange

 

Boîte en carton de 270 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium

 

(9 sachets) et 6 Dispositifs de Libération d’Insuline (DLI) de rechange

 

Un kit contenant 90 x 1 dose sous plaquette thermoformée prédécoupée en PVC/Aluminium (3

 

sachets), 1 inhalateur d’insuline, 1 chambre d’inhalation de rechange et 6 Dispositifs de

 

Libération d’Insuline (DLI) de rechange

 

 

Des conditionnements supplémentaires d’inhalateur d’insuline, de dispositifs de libération d’insuline

et de chambre sont disponibles.

 

 

6.6 Précautions particulières d'élimination et manipulation

 

CeLes plaquettes thermoformées pour délivrance à l’unité d’EXUBERA ne doivent être utilisées qu'avec

l'inhalateur d’insuline.

L'inhalateur d’insuline doit être remplacé une fois par an.

Le Dispositif de Libération d’Insuline (DLI) doit être remplacé toutes les deux semaines.

Si l’inhalateur d’insuline est exposé par inadvertance à des conditions extrêmes d’humidité durant son utilisation, ceci conduit habituellement à une diminution de la dose d’insuline délivrée par l’inhalateur. Dans ce cas, le Dispositif de Libération d’Insuline (DLI) doit être changé avant l’inhalation suivante (voir rubrique 4.4).

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Pfizer Limited

 

 

 

Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ

 

 

autorisé

Royaume-Uni

 

 

 

 

 

8.

NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

 

EU/1/05/327/009

 

 

 

EU/1/05/327/010

 

 

 

EU/1/05/327/011

 

 

 

EU/1/05/327/012

 

plus

 

EU/1/05/327/013

 

 

 

 

 

EU/1/05/327/014

 

 

 

EU/1/05/327/015

 

 

 

EU/1/05/327/016

 

 

 

EU/1/05/327/017

 

 

 

EU/1/05/327/018

n'est

 

 

9.

 

 

 

DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

 

L’AUTORISATION

 

 

 

 

médicament

 

 

 

24/01/2006

 

 

 

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

 

 

Ce

 

 

 

 

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