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Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Résumé des caractéristiques du produit - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentFablyn
Code ATCG03
Substancelasofoxifene tartrate
FabricantDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

1. DENOMINATION DU MEDICAMENT

FABLYN 500 microgrammes Comprimés pelliculés.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé pelliculé contient du tartrate de lasofoxifène, équivalent à 500 microgrammes de lasofoxifène.
Excipient: Chaque comprimé pelliculé contient 71,34 mg de lactose.. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé pelliculé.

Comprimés pelliculés triangulaires de couleur pêche portant la mention « Pfizer » gravée sur une face et «

OPR 05 » sur l’autre face.

plus

autorisé

 

 

 

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

FABLYN est indiqué dans le traitement de l’ostéoporosen'estchez les femmes ménopausées à haut risque de fractures. Une diminutionmédicamentsignificative de l’incidence des fractures vertébrales et non vertébrales, mais non des fractures de la hanche, a été démo trée (voir rubrique 5.1).

Lors du choix de l’instauration d’un trait m nt par FABLYN ou d’autres traitements, y compris les estrogènes, chez une femme ménopausée, il convient de prendre en compte les symptômes de la ménopause, les effets sur les tissus utérins et mammaires et les risques et bénéfices cardiovasculaires (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mo e ’a ministration

Adultes (femmes énopausées) :

La posologieCer commandée est de un comprimé de 500 µg par jour.

Le comprimé peut être pris à tout moment de la journée, associé ou non à la prise d’aliments ou de boissons.

Une supplémentation en calcium et/ou vitamine D doit être ajoutée au régime si l’apport quotidien est insuffisant. Chez la femme ménopausée, les besoins journaliers sont d’environ 1 500 mg de calcium élémentaire. L’apport de vitamine D recommandé est de 400 à 800 UI par jour.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans :

FABLYN n’est pas indiqué chez l’enfant et l’adolescent en dessous de 18 ans puisque ce médicament est destiné à être utilisé uniquement chez la femme ménopausée. Par conséquent la sécurité et l’efficacité n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.2).

Femmes âgées (à partir de 65 ans) :

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientes âgées (voir rubrique 5.2)

Insuffisance hépatique :

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir rubrique 5.2). La sécurité et l’efficacité du lasofoxifène n’ont pas été valu es chez

les patientes présentant une insuffisance hépatique avec des tests de la fonction hépatique > 1,5 limite

supérieure de la normale (LSN), en conséquence FABLYN doit être utilisé avec prudence chez ces

patientes.

 

Insuffisance rénale :

 

Aucune adaptation posologique n’est nécessaire chez les patientes présent nt une insuffisance rénale

 

autorisé

légère à modérée (voir rubrique 5.2). La sécurité et l’efficacité du lasofoxifène n’ont pas été évaluées chez

des patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère ; en conséquence FABLYN doit être utilisé avec

prudence chez ces patientes.

plus

 

Du fait de la nature chronique du processus pathologique, FABLYN est destiné à un traitement au long cours (voir rubrique 5.1).

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

4.3 Contre-indications

n'est

médicament

 

Evénements thromboemboliques vein ux ou antécédents d’événements thromboemboliques veineux , incluant thrombose veineuse profonde, mbolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne.

Saignements utérins inexpliqués.

Grossesse et allaitement : FABLYN ne doit être utilisé que chez la femme ménopausée. Le lasofoxifène ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer ou aux femmes enceintes ou qui allaitent (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Dans lesCeétudes cliniques, les femmes traitées par FABLYN ont eu un risque accru d’accidents thromboemboliques veineux (thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) par rapport au placebo. D’autres événements thromboemboliques veineux peuvent également survenir. Un événement moins grave, la thrombophlébite superficielle, a également été rapporté plus fréquemment avec FABLYN qu’avec le placebo. Le rapport bénéfice risque doit être pris en compte chez les patientes présentant un risque d’accidents thromboemboliques veineux, quelle qu’en soit l’étiologie (voir rubriques 4.3 et 4.8). L’immobilisation augmentant le risque d’événements thromboemboliques veineux, indépendamment du traitement, le traitement par FABLYN doit être interrompu au moins 3 semaines avant une immobilisation prolongée et pendant celle ci (par exemple en cas de récupération postopératoire, d’alitement prolongé) et le traitement ne sera repris que lorsque la patiente aura récupéré totalement la déambulation. De plus, il convient de recommander aux patientes traitées par FABLYN de bouger régulièrement pendant un long voyage.

Tout saignement vaginal inexpliqué doit être examiné de façon appropriée. L’incidence d’hyperplasie endométriale et de cancer de l’endomètre était comparable dans les groupes ayant reçu FABLYN ou le placebo (voir rubrique 5.1)

Le lasofoxifène a été associé à des effets bénins sur l’endomètre. Ces effets incluent, chez certaines patientes : une légère augmentation de l’incidence des saignements vaginaux ainsi qu’une modification kystique de l’endomètre visible à l’échographie et une atrophie kystique bénigne à l’histologie (une variante de l’endomètre atrophique). Ces découvertes kystiques contribuaient à une augmentation d’environ 1,5 mm de l’épaisseur moyenne de l’endomètre. En raison de ces effets bénins, les examens de diagnostic utérin ont été plus nombreux chez les patientes traitées par FABLYN que chez les patientes

vaginaux (conformément aux recommandations pour les femmes ménopausées), puisque les ri ques des interventions utérines diagnostiques chez des femmes asymptomatiques surpassent les bénéf ces. L’anatomo-pathologiste doit être informé de l’historique d’utilisation du lasofoxifène l rs de l’analyse histologique de l’endomètre, pour s’assurer du bon diagnostic de l’atrophie kystiq e bénigne lorsqu’elle est présente.

sous placebo dans l’étude PEARL (voir rubrique 5.1). Néanmoins, en pratique clinique, ces observations bénignes ne justifient pas d’autres examens chez les femmes qui ne présententautorisépas de saignements

La co-administration de FABLYN et d’estrogènes systémiques ouplusd’un traitement hormonal n’a pas été

étudiée et l’utilisation concomitante de FABLYN avec des estrogènes y témiques est donc déconseillée.

FABLYN n’a pas été étudié chez les femmes ayant des antécédents de cancer du sein. Il n’existe pas de

données sur son administration concomitante de FABLYN avec des agents utilisés dans le traitement du cancer du sein à un stade précoce ou avancé. Par conséquenn'est, FABLYN ne doit être utilisé dans le

traitement de l’ostéoporose qu’après la fin du traitem nt du cancer du sein, y compris d’un traitement adjuvant.

FABLYN peut majorer l’incidence de bouffé s vasomotrices et il n’est pas efficace pour réduire les bouffées vasomotrices associées au déficit estrogénique. Chez certaines patientes asymptomatiques, des bouffées vasomotrices peuvent survenir au début du traitement.

Toute anomalie médicamentmammaire inexpliquée survenant pendant le traitement par FABLYN doit être examinée. FABLYN ne supprime pas le risque de ca cer du sein (voir rubrique 5.1).

Des données cliniques lim tées suggèrent que chez les patientes ayant un historique d’hypertriglycéridémie in uite par les œstrogènes oraux (> 5,6 mmol/l), le lasofoxifène peut être associé à une augmentation marqu e des triglycérides sériques. Les triglycerides sériques doivent être suivis chez les patientes avec ces antécédents médicaux lorsqu’elles prennent du lasofoxifène.

Le lasofoxifèneCe st fortement lié aux protéines, est majoritairement éliminé par métabolisme et subit vraisemblablement un cycle entéro-hépatique (voir rubrique 5.2). La sécurité et l’efficacité du lasofoxifène n’ont pas été évaluées chez les patientes présentant une insuffisance hépatique avec des tests de la fonction hépatique supérieurs > 1,5 LSN ; en conséquence FABLYN doit être utilisé avec prudence chez ces patientes.

La sécurité et l’efficacité de FABLYN n’ont pas été évaluées chez des patientes atteintes d’insuffisance rénale sévère ; en conséquence FABLYN doit être utilisé avec prudence chez ces patientes (voir rubriques 4.2 et 5.2).

FABLYN contient du lactose. Les patientes atteintes de maladies héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Du fait de l’absence d’effets cliniquement pertinents de la cholestyramine (résine échangeuse d’anions), du fluconazole (inhibiteur du CYP2C9), du kétoconazole (inhibiteur des CYP3A4/5) et de la paroxétine (inhibiteur du CYP2D6) sur la pharmacocinétique du lasofoxifène, il est peu probable que les autres résines échangeuses d’anions et les autres inhibiteurs de ces isoenzymes du CYP entraînent des modifications cliniquement significatives de l’exposition à FABLYN et aucune adaptation de la dose n’est nécessaire.

La clairance du lasofoxifène peut être augmentée chez les patientes traitées de manière chronique par des

inducteurs du CYP3A4 et UGT (par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, les barbituriques et le autorisé

millepertuis) ce qui conduit à une diminution des concentrations à l’équilibre et peut mener à une diminution de l’efficacité.

Kétoconazole - Le kétoconazole, un inhibiteur puissant des CYP3A4/5, a augmen é de 20 % l’exposition systémique du lasofoxifène, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement significa if.

Paroxétine - La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, a augmenté de 35 % l’exposition systémique du lasofoxifène, ce qui n’est pas considéré comme cliniquement ignificatif.

d’inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) et du lasofoxifène neplussont as disponibles, ainsi, l’utilisation de ces agents avec le lasofoxifène doit être envisagé avec prudence.

Inhibiteurs de la pompe à protons – Des données sur les effets de ’administration concomitante

(un substrat de la glycoprotéine-P MDR1). Par conséquent,n'estFABLYN est peu susceptible de modifier la pharmacocinétique des médicaments qui so t éliminés par métabolisme via ces isoenzymes du CYP ou transportés par la glycoprotéine-P MDR1.

Lors d’études cliniques, le lasofoxifène n’a pas modifié le métabolisme du dextrométhorphane (un

substrat du CYP2D6) et de la chlorzoxazone (un substrat du CYP2E1) ou la pharmacocinétique de la

warfarine (un substrat du CYP2C9), de la méthylpred isolone (un substrat du CYP3A4) ou de la digoxine

Warfarine - Le lasofoxifène n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique de la R warfarine et de la S warfarine. Après administration d’une dose unique de warfarine avec le lasofoxifène, l’Aire Sous la Courbe (ASC) de l’INR (rapport normalisé international) moyen et la valeur maximale de l’INR ont été

diminuées de 8 % et 16 % respectivement par rapport à l’administration de warfarine seule. Ces

modifications ne sont pas considérées comme cliniquement significatives.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse:

médicament

FABLYNCene doit être utilisé que chez la femme ménopausée. FABLYN ne doit pas être administré aux femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.3). Il n'existe pas de données pertinentes concernant l'utilisation du lasofoxifène chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel chez l’homme n’est pas connu.

Allaitement:

FABLYN ne doit être utilisé que chez la femme ménopausée. FABLYN ne doit pas être pris durant l’allaitement (voir rubrique 4.3). On ne sait pas si le lasofoxifène est excrété dans le lait maternel humain. Les études chez l’animal ont montré une excrétion du lasofoxifène dans le lait.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

FABLYN n’a pas d’effet connu sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

La sécurité de FABLYN dans le traitement de l’ostéoporose a été évaluée dans une vaste étude

internationale (8556 patientes) de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, de prévention de fractures (l’étude PEARL). La durée du traitement chez les femmesautoriséménopaus es a té de

60 mois ; 2 852 patientes ont été randomisées dans le groupe FABLYN et 2 852 dans le groupe placebo.

Dans cette étude, 12,9% des patientes traitées par FABLYN et 12,3 % des patientes sous placebo ont interrompu leur traitement en raison d’événements indésirables.

Evènements thromboemboliques veineux (ETE veineux): Les effets indésirables les plus graves associés à FABLYN ont été les ETE veineux (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire et thrombose veineuse rétinienne). Sur les 5 ans de suivi, 37 patientes traitées par FABLYN (1,3%, ou 2,90 pour 1000 patients-années) ont présenté un ETE veineux versus 18 patientesplusso placebo (0,6%, ou 1,41 pour 1000 patients-années) et le risque relatif a été de 2,06 (IC à 95 % : 1,17 3,61).

Comme observé avec d’autres Modulateurs Sélectifn'estdes Réce eurs aux Estrogènes (Selective Estrogen Receptor Modulators, SERM), une légère diminution (approximativement 4%) du nombre de plaquettes a été observée chez les patients traitées par le lasofoxifène dans l’étude PEARL.

elles ont été observées plus fréquemm nt p ndant les six premiers mois de traitement. Des pertes vaginales ont été rapportées chez environ 1 patiente sur 26.

Les effets indésirables fréquents considérés comme liés au traitement par FABLYN ont été des spasmes musculaires, desmédicamentbouffées vasomotrices et des per es vaginales. Des spasmes musculaires ont été rapportés chez environ 1 patiente sur 9. Des bouffées vasomotrices ont été décrites chez environ 1 patiente sur 11 et

La sécurité de FABLYN dans le tr itement de l’ostéoporose a également été évaluée dans une étude de phase II contrôlée contre pla ebo menée chez des femmes japonaises, coréennes et taïwanaises. La durée du traitement chez les femmes ménopausées a été de 12 mois ; 124 patientes ont reçu FABLYN et 125 le placebo. Dans cette tu e, 3,2% des patientes traitées par FABLYN et 8,0 % des patientes sous placebo ont interrompu leur traitement en raison d’ événements indésirables.

Le tableau 1 présente les effets indésirables survenus dans les deux études cliniques du traitement de l’ostéoporoseCeà une incidence plus élevée qu’avec le placebo.

La plupart des effets indésirables observés pendant les études ont été discrets et en général n’ont pas imposé l’arrêt du traitement.

Les effets indésirables sont présentés par classe système/organe et fréquence (très fréquent (≥1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) et rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)). Au sein de chaque classe système/organe et groupe de fréquence, les effets indésirables ne sont pas présentés en ordre décroissant de gravité, mais par ordre alphabétique.

Tableau 1. Effets indésirables observés dans les études cliniques du traitement de l’ostéoporose contrôlées contre placebo chez plus de patientes traitées par FABLYN que de patientes sous placebo

Infections et infestations

Peu Candidose vaginale, infection des voies urinaires, infection vaginale, vulvovaginite fréquent :

Rare: Arthrite infectieuse, bronchite, candidose génitale, cellulite, cervicite, diverticulite, furoncle, herpès ophtalmique, impétigo, infection fongique, labyrinthite, pyélonéphrite, pyométrie

Tumeurs bénignes, malignes, et non précisées (incluant kystes et polypes)

Peu

 

Fibrome, fibromyome utérin

 

fréquent :

 

 

Rare:

 

Fibrome du sein, hémangiome, léiomyome, leucémie lymphocytaire chronique, myélome

 

 

multiple, naevus mélanocytaire, néoplasme, néoplasme endométrial, néoplasme génital,

 

 

néoplasme hépatique malin, néoplasme mammaire bénin, tumeur parathyroïdienne b nigne

Affections

hématologiques et du système lymphatique

 

Peu

 

Anémie, macrocytose, thrombocytopénie

 

fréquent :

 

 

Rare:

 

Anémie mégaloblastique, hypochromasie

 

Affections

du système immunitaire

 

Rare:

 

Allergies saisonnières

autorisé

Affections endocriniennes

 

Rare:

 

Hyperparathyroïdie

 

Troubles

du métabolisme et de la nutrition

 

Peu

 

Diabète

plus

fréquent :

 

Rare:

 

Anorexie, augmentation de l’appétit, diabète de type 2, hypertriglycéridémie,

 

 

hypoalbuminémie, hypophosphatémie, perte d’appétit, tétanie

Affections

psychiatriques

 

 

 

n'est

 

Rare:

 

Rêves anormaux, troubles cyclothymiques

 

Affections du système nerveux

 

Peu

 

Céphalées, infarctus cérébral, s nsation de brûlure, syndrome des jambes sans repos

fréquent :

 

 

Rare:

 

Amnésie, céphalées v scul ires, compression nerveuse, démence de type Alzheimer,

 

 

dysgueusie, épileps e, hydrocéphalie, hypogueusie, maladie du motoneurone, migraine,

 

 

migraine avec aura, parésie, présyncope, sciatique, troubles de la mémoire, vertiges

 

 

orthostatiques

 

Affections

oculaires

 

Peu

 

Sécheresse oculaire

 

fréquent :

médicament

 

Rare:

 

Aphaquie, choriorétinopathie, décollement de la rétine, dégénérescence maculaire, diminution

 

 

de l’acuité visuelle, hémorragie conjonctivale, hémorragie oculaire, hyperémie conjonctivale,

 

 

hyperémie oculaire, kératoconjonctivite sèche, œdème des paupières, prurit oculaire, pupilles

 

Ce

 

 

 

inégales, rétinopathie, troubles vasculaires rétiniens, troubles visuels

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Rare: Gêne auriculaire, troubles de l’oreille interne, vertiges de position

Affections cardiaques

Peu Palpitations, tachycardie fréquent :

Rare: Arrêt sinusal, cardiomégalie, cœur pulmonaire, extrasystoles supraventriculaires, insuffisance cardiaque, insuffisance tricuspidienne

Affections vasculaires

Peu fréquent :
Rare:

Fréquent Bouffées vasomotrices

Peu Phlébite, rougeurs, stase veineuse, thrombophlébite, thrombophlébite superficielle, thrombose fréquent : veineuse profonde

Rare: Anévrysme aortique, claudication intermittente, embolie, hématome, hémorragie, lymphostase, maladie artérielle occlusive, sténose vasculaire, thrombose, thrombose veineuse, thrombose veineuse périphérique, troubles capillaires

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Embolie pulmonaire, rhinite allergique, toux

Bronchopneumopathie chronique obstructive, granulome pulmonaire, rhinite vasomotrice

Affections gastro intestinales

Fréquent

Constipiation

 

 

 

Peu

 

Douleurs abdominales, douleur abdominale basse, douleur abdominale haute, flatulences,

fréquent :

gastrite, sécheresse buccale, syndrome du côlon irritable

 

Rare:

 

Chéiléite, chéilose, douleur buccale, duodénite, dysphagie, fissure anale, gêne gastrique, hernie

 

 

inguinale, oesophagite, polypes gastriques, polype rectal, rectocolite hémorragique, sensibilité

 

 

abdominale, spasme anal, ulcération buccale, ulcère rectal, ulcère duodénal

Affections

hépatobiliaires

 

 

autorisé

Peu

 

Cholélithiase, stéatose hépatique

 

 

 

fréquent :

 

 

 

 

Rare:

 

Affection hépatique, calculs biliaires, cholécystite, hé atite, ictère

 

 

 

plus

 

Affections

de la peau et du tissu sous cutané

 

 

 

Fréquent

Hyperhidrose

 

 

 

Peu

 

Alopécie, érythème, prurit, sueurs nocturn s

 

 

fréquent :

 

 

 

 

Rare:

 

Acné rosacée, affections des ongles, angio œdème, éruption maculo papulaire, éruption

 

 

 

n'est

 

 

 

 

pruritique, hyperpigmentation cuta ée, irritation cutanée, lésion cutanée, modifications de la

 

 

texture des cheveux, œdème cuta é, o

ychoclasie, prurit généralisé, réaction de

 

 

photosensibilité, sécheresse cutané , urticaire

 

 

Affections

musculo squelettiques et systémiques

 

 

Très

 

Spasmes musculaires

 

 

 

fréquent

 

 

 

 

Peu

 

Cervicalgies, orsalgies, douleurs des extrémités

 

 

fréquent :

 

 

 

 

Rare:

 

Arthropathie, bursite, clonies, coccydynie, contractures des extrémités, contractures

 

 

musculaires, costochondriyte, dactylite, douleurs dans les mâchoires, exostose, gêne musculo

 

 

squ l ttique,médicamenthémarthrose, hippocratisme digital, périarthrite, polyarthrite rhumatoïde, raideur

 

 

articulaire, syndrome de la coiffe des rotateurs, ténosynovite

 

Affections

du rein et des voies urinaires

 

 

 

 

Ce

 

 

 

Peu

 

Affection urétrale, incontinence urinaire, nocturie, pollakiurie, urgence mictionnelle

fréquent :

 

 

 

 

Rare: Affection des voies urinaires, calculs vésicaux, hémorragie urétrale, hypercalciurie, néphroslérose, polype vésical, vessie hypertonique

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent Affections endométriales, cystocèle, hypertrophie de l’endomètre* (épaisseur endométriale à l’échographie), pertes vaginales, polype utérin, troubles vaginaux

Peu Affections du col de l’utérus, colpocèle, douleurs mammaires, dysplasie cervicale, érosion du fréquent : col de l’utérus, hémorragies génitales, hémorragie postménopausique, hémorragie vaginale,

Affections congénitales, familiales et génétiques
Rare:

hydrométrie, hyperplasie de l’endomètre* (selon les rapports des investigateurs), induration mammaire, métrorragie, troubles mammaires, pertes génitales, polype cervical, prolapsus utérin, prolapsus vaginal, prurit vulvo-vaginal, rectocèle

Adénomyose, affections mamillaires, affections vulvaires, congestion de la paroi vaginale, douleur mamillaire, douleur vaginale, écoulements mammaires, engorgement mammaire, érosion vaginale, fibrose mammaire, hémorragie utérine, hypertrophie du clitoris, inflammation vaginale, kyste des annexes de l’utérus, kyste de la trompe de Fallope, lacération périnéale, masse des annexes de l’utérus, masse utérine, métaplasie malpighienne du col de l’utérus, prurit génital, varices vulvaires

Rare:

Malformation veineuse

 

 

 

Troubles

généraux et anomalies au site d'administration

 

 

Fréquent

Réponse thérapeutique inattendue

 

 

 

Peu

Douleur thoracique, fatigue, œdème périphérique, sensation de chaleur

fréquent :

 

 

 

 

Rare:

Gêne thoracique, hyperthermie, inflammation, masse, œdème, polype, sensation pseudo

 

ébrieuse

 

 

 

Investigations

 

 

autorisé

Fréquent

Elévation de l’aspartate aminotransférase

 

 

Peu

Anomalies du frottis cervical, élévation de l’alanine aminotransférase, élévation de la glycémie,

fréquent :

élévation des transaminases, prise de poids

 

 

Rare:

Anomalies à l’échographie mammaire, anomalies à l’échographie ovarienne, anomalies de la

 

 

 

plus

 

 

radiographie thoracique, anomalies de l’onde T à l’ECG, augmentation de la triglycéridémie,

 

augmentation des lipoprotéines de faible den ité, créatinémie anormale, diminution de

 

l’albuminémie, diminution de la densité oss us , diminution des lipoprotéines de haute densité,

 

diminution du nombre de plaquettes, dimi ution du pouls pédieux, élévation de la 5’

 

nucléotidase, élévation des gamma glu amyltransférases, positivité à l’antigène de surface de

 

 

n'est

 

 

 

l’hépatite B, présence de sang da s les urines

 

 

Lésions,

intoxications et complications lié s aux procédures

 

 

Rare:

Excoriation, fracture dentaire, fracture rachidienne, fracture des vertèbres thoraciques, lésion

 

génitale, lésion d’un me bre, lésion squelettique, lésion des tissus mous

 

médicament

 

 

 

 

 

 

 

* L’hypertrophie de l’endomètre est un terme du dictionnaire MedDRA qui désigne la présence d’une épaisseur endométriale à l’échographie.

** Les événements d’hyperplasie de l’endomètre étaient basés sur les rapports des investigateurs et non sur les observations histopathologiques et ils ne nécessitaient pas de confirmation histologique.

4.9 Surdosage

Aucun casCede surdosage par FABLYN n’a été rapporté.

Le lasofoxifène a été administré à des femmes ménopausées sous forme de doses uniques allant jusqu’à 100 mg (soit 200 fois la dose unitaire recommandée) et de doses répétées allant jusqu’à 10 mg/jour (soit 20 fois la dose recommandée) pendant des durées allant jusqu’à un an, sans réactions indésirables graves dose dépendantes.

Il n’existe pas d’antidote spécifique à FABLYN. En cas de surdosage, une prise en charge générale doit être instaurée en fonction des signes et symptômes de la patiente.

Effets sur le squelette :

5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Modulateur sélectif des récepteurs aux estrogènes (SERM), code ATC: {not yet assigned}

La diminution du taux d’estrogènes après la ménopause ou après une ovariectomie entraîne une accélération de la perte osseuse due à une augmentation du remodelage osseux, dans lequel la résorption osseuse excède la formation osseuse. L’augmentation du remodelage entraîne une accélération de la perte osseuse, parce que l’augmentation compensatoire de la formation osseuse n’est pas suffisante pour compenser l’augmentation de la résorption osseuse. Chez certaines femmes, ces modifications peuvent entraîner une diminution de la masse osseuse, une ostéoporose et un risque accru de fracture , notamment de la colonne vertébrale, de la hanche et du poignet. Les fractures vertébrales sont le type le plus fréquent de fracture ostéoporotique chez les femmes ménopausées.

Le lasofoxifène est un SERM dont les effets biologiques sont dus en grande par ie à la liaison aux récepteurs aux estrogènes. Cette liaison entraîne l’activation de certaines voies estrogéniques et le blocage d’autres voies. Le lasofoxifène exerce des effets spécifiques au tissu et à la cellule dans les tissus sensibles

aux estrogènes.

plus

autorisé

 

Les données cliniques indiquent que FABLYN possède un effet agoniste de type estrogénique sur le tissu

osseux et un effet antagoniste sur le tissu mammaire. Les effets de FABLYN sur le tissu osseux sont mis en évidence par les réductions des taux sériques et urinaires des marqueurs du remodelage osseux, l’ augmentation de la densité minérale osseuse (DMO)n'estet la diminution de l’incidence de fractures.

Remodelage osseuxmédicament

Dans les études du traitement de l’ostéoporos , FABLYN a induit une diminution régulière, statistiquement significative, de la résorption t de la formation osseuses, ce qui se traduit par des modifications des marqueurs sériques et urinaires du remodelage osseux (par exemple, le télopeptide C et les marqueurs de la formation osseuse : ostéocalcine, propeptide N terminal du procollagène de type 1 et phosphatase alcaline osseuse). La diminution des marqueurs du remodelage osseux a été évidente après trois mois de traitement et elle a persisté pendant toute la période d’observation de 36 mois dans une sous étude de l’étude PEARL.

Résultats à 5 ans de la vaste étude internationale de prévention des fractures(PEARL)

Les effetsCede FABLYN sur l’incidence de fractures (Tableau 2) ont été évalués pendant 5 ans, et la DMO et les biomarqueurs osseux ont été évalués pendant trois ans chez des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose dans l’étude PEARL. La population étudiée était composée de 8 556 femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose, définie comme une DMO faible (DMO vertébrale ou de la hanche inférieure d’au moins 2,5 écarts types en dessous de la valeur moyenne pour des femmes jeunes en bonne santé). L’âge médian des femmes incluses dans l’étude était de 67 ans (intervalle : 59 à 80) et le délai médian depuis la ménopause était de 20 ans. Toutes les femmes de l’étude ont reçu du calcium (1 000 mg/jour) et de la vitamine D (400 800 UI/jour).

Tableau 2. Incidence de fractures sur 5 ans chez des femmes ménopausées

FABLYN Placebo Réduction relative du risque (IC à 95 %) versus placebo

Nouvelles fractures vertébrales radiologiques

n=2748

n=2744

 

41%a

Pourcentage de patientes présentant une nouvelle

5,6%

 

9,3%

 

(28%, 52%)

fracture

 

 

 

 

 

Nouvelles fractures vertébrales radiologiques chez les

n=778

n=774

 

42%b

patientes ayant ≥ 1 fracture à l’inclusion

8,7%

 

14,2%

 

(21%, 57%)

Pourcentage de patientes présentant une nouvelle

 

 

 

 

 

fracture

 

 

 

 

 

Nouvelles fractures vertébrales radiologiques chez les

n=1970

n=1970

 

41%c

patientes n’ayant pas de fracture à l’inclusion

4,4%

 

7,4%

 

(23%, 55%)

Pourcentage de patientes présentant une nouvelle

 

 

 

 

 

fracture

 

 

 

 

 

Fractures non vertébrales

n=2852

n=2852

 

24%d

Pourcentage de patientes présentant une fracture non

8,1%

 

10,4%

 

(9%, 36%)

vertébrale

 

 

 

 

 

Toutes fractures cliniques

n=2852

n=2852

 

25%e

Pourcentage de patientes présentant une fracture

9,3%

 

12,1%

 

(12%, 36%)

clinique

 

 

 

 

 

Abréviations : n = nombre de patientes ; IC = intervalles

de confiance

autorisé

a p < 0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p = 0,0004

 

 

-Fractures vertébrales radiologiques

 

plus

 

 

 

 

FABLYN a réduit significativement l’incidence de nouvelles fractures vertébrales radiologiques (à

n'est

 

 

 

 

l’exclusion de l’aggravation de fractures antérieures) de 9,3 % pour le placebo à 5,6 % pour FABLYN (réduction du risque relatif = 41 %, p < 0,0001). Cette diminution a été observée pendant la première

année et elle s’est maintenue pendant 5 ans.

Chez les femmesmédicamentprésentant une fracture vertébrale à l’inclusion, FABLYN a réduit significativement l’incidence de nouvelles fractures vertébral s radiologiques, de 14,2 % pour le placebo à 8,7 % pour

FABLYN (réduction du risque relatif = 42 %, p = 0,0004). Chez les femmes ne présentant pas de fracture vertébrale à l’inclusion, l’incidence de nouvelles fractures vertébrales radiologiques a été réduite significativement, de 7,4 % pour le pl cebo à 4,4 % pour FABLYN (réduction du risque relatif = 41 %, p = 0,0002).

Le nombre de femmes pr sentant plusieurs fractures vertébrales radiologiques a été significativement plus faible dans le groupe FABLYN que dans le groupe placebo pendant les cinq ans de traitement (p < 0,0001).

L’incidenceCede fractures vertébrales modérées ou sévères (déterminées à l’aide de l’échelle de Genant) a été significativement plus faible chez les femmes traitées par FABLYN que chez les femmes ayant reçu le placebo (5,2 % des femmes ayant reçu le placebo versus 3,3 % des femmes traitées par FABLYN ; p = 0,0006).

-Fractures non vertébrales

FABLYN a réduit significativement l’incidence de fractures non vertébrales de 10,4 % pour le placebo à 8,1 % pour FABLYN (réduction du risque relatif = 24 %, p = 0,0020). Cette réduction a été observée pendant la première année et elle s’est maintenue pendant 5 ans. La réduction de l’incidence de fractures non vertébrales a également été observée chez les femmes ménopausées présentant une ostéoporose sévère (définie, à l’inclusion, comme un score T de la DMO du rachis lombaire ≤ 2,5 + une fracture ou un score T de la DMO ≤ 3) (p = 0,0183).

-Toutes fractures cliniques

FABLYN a réduit significativement l’incidence de toutes les fractures cliniques de 12,1 % pour le placebo à 9,3 % pour FABLYN (réduction du risque relatif = 25 %, p = 0,0004). Cette réduction a été observée pendant la première année et elle s’est maintenue pendant 5 ans.

-Densité minérale osseuse

Dans une sous étude de trois ans de l’étude PEARL (n = 760), FABLYN a augmenté significativement la DMO après 3 ans de traitement (par rapport au placebo) du rachis lombaire (3,3 %), de la hanche totale

(3,0 %), du col du fémur (3,3 %), du grand trochanter (3,6 %), de la région intertrochantérique (2,6 %), du triangle de Ward (5,9 %) et de l’avant bras (1,8 %). FABLYN a également augmentéautorisésignificativement la

teneur minérale osseuse (TMO) du corps total par rapport au placebo à trois ans. Des augmentations significatives de la DMO au niveau du rachis lombaire et de la hanche totale ont été obse vées dès le 3ème mois.

Une analyse a été effectuée sur les patientes qui étaient adressées à leur médecin po r envisager un traitement de l’ostéoporose avec un autre médicament si l’une des conditions suivantes était observée : a)

radiologiques pendant l’étude au 24ème mois. Ces cas ont été significativement moins fréquents dans le groupe FABLYN (0,9 %) que dans le groupe placebo (3,3 %).

Perte de DMO ≥ 7 % au rachis lombaire ou ≥ 10 % au col du fémurplusau 12ème mois ; b) perte de la DMO ≥ 11 % au rachis lombaire ou ≥ 14 % au col du fémur au 24ème mois ; c) ≥ 2 fractures vertébrales

Résultats de l’étude d’un an chez des patientes asiatiquesn'est

Les effets de FABLYN sur la DMO de femmes japonais s, coréennes et taïwanaises ménopausées

2,5). L’âge médian des femmes inclus s dans l’étude était de 63 ans (intervalle 44 à 79) et le délai médian depuis la ménopause était de 13 ans. Tout s l s femmes de l’étude ont reçu du calcium (600-1200 mg/jour) et de la vitamine D (400-800 UI/jour).

Dans cette étude, FABLYN a augmenté significativement de 2 % à 4 % la DMO du rachis et de la hanche (hanche totale et tous les sous composants de la hanche). Le lasofoxifène a également diminué les marqueurs du remodelage osseux.

Histomorphométrie osseuse

atteintes d’ostéoporose ont également été évalués da s une étude du traitement de l’ostéoporose, randomisée en doublemédicamentaveugle, contrôlée con re placebo, d’une durée d’un an. La population étudiée était composée de 497 femmes atteintes d’ostéoporose, définie comme une DMO vertébrale faible (score T ≤

L’os forméCep ndant les deux années d’administration de lasofoxifène est de qualité normale. Pour évaluer la qualité de l’os, des biopsies osseuses ont été pratiquées chez 71 femmes ménopausées incluses dans les études de la DMO après deux ans de traitement. Il n’a pas été observé d’ostéomalacie, de fibrose médullaire, de toxicité cellulaire, de tissu osseux fibreux non lamellaire ou d’autres anomalies affectant la qualité de l’os suite au traitement par le lasofoxifène.

Effets sur l’endomètre :

Les résultats ci dessous des effets de FABLYN sur l’endomètre pendant 5 ans d’exposition proviennent de l’étude PEARL.

Il n’a pas été observé de différence dans l’incidence des carcinomes de l’endomètre et des hyperplasies de l’endomètre entre les femmes traitées par FABLYN et les femmes sous placebo.

Le lasofoxifène peut être associé à des effets bénins sur l’endomètre : modifications kystiques de l’endomètre visibles à l’échographie et atrophie kystique bénigne à l’histologie (une variante de l’endomètre atrophique) contribuant à une augmentation d’environ 1,5 mm de l’épaisseur moyenne de l’endomètre. En pratique clinique, ces observations bénignes ne justifient pas d’autres examens chez les femmes qui ne présentent pas de saignements vaginaux, conformément aux recommandations pour les femmes ménopausées (voir rubrique 4.4).

L’incidence de modifications kystiques de l’endomètre et l’épaisseur endométriale ont été analysées dans un sous groupe de la population de l’étude (298 patientes) par échographie transvaginale (ETV) annuelle pendant trois ans. L’incidence de modifications kystiques sur trois ans a été de 1,9 % chez les patientes

sous placebo et de 20,4 % chez les patientes traitées par FABLYN. Toutes les observations histologiques

bénins ont été rapportés chez 34 femmes sur 2 302 (1,5 %) traitées par FABLYNautoriséversus 18 femmes sur 2 309 (0,8 %) ayant reçu le placebo. Dans un sous groupe de la pop lation de l’étude visant à évaluer

ont été bénignes. Sur trois ans, les patientes ayant reçu le placebo ont présenté une diminution moyenne de

0,7 mm de l’épaisseur endométriale par rapport aux valeurs initiales alors que les patientes traitées par

FABLYN ont présenté une augmentation moyenne de 1,4 mm. L’augmentation a été obse vée à 12 mois

et elle ne s’est pas poursuivie de façon significative sur les trois ans. Dans certains cas, il a été observé une résolution spontanée de ces signes pendant le traitement.

Chez toutes les femmes non hystérectomisées à l’inclusion, des polypes endométriaux histologiquement

l’histologie de l’endomètre (1 080 patientes) par ETV après trois ans de traitement, des polypes endométriaux histologiquement bénins ont été rapportés chez 20 femmes sur 366 (5,5 %) traitées par

FABLYN et 12 femmes sur 360 (3,3 %) sous placebo.

plus

 

L’incidence globale de saignements vaginaux a été faible (≤ 2,6 % dans tous les groupes de traitement). Des saignements vaginaux ont été rapportés chez 74 f mm s (2,6 %) traitées par FABLYN versus 37

femmes (1,3 %) ayant reçu le placebo. Le nombre de patientes ayant arrêté le traitement en raison de

saignements vaginaux a été faible [FABLYN : 4 (0,1 %), placebo : 0].

médicament

n'est

Le nombre d’hystérectomies a été comparable dans le groupe traité par FABLYN (27 patientes sur 2 302, 1,2 %) et dans le groupe ayant reçu le plac bo (24 patientes sur 2 309, 1,0 %). Pour évaluer l’effet de FABLYN sur les interventions utérines diagnostiques (par exemple hystéroscopie, hystéroéchographie avec solution saline, biopsie de l’endomètre, polypectomie ou dilatation et curetage), une analyse a été effectuée chez les femmes pour lesquelles une surveillance par ETV n’était pas planifiée (4 055 patientes). Le taux d’interventions iagnostiques a été plus élevé chez les patientes traitées par FABLYN (7,0 %) que chez les patientes sous placebo (2,7 %). Le nombre d’interventions utérines diagnostiques a été plus élevé chez les patientes du groupe FABLYN en raison de saignements vaginaux (comme cela était imposé par le protocole) et de signes endométriaux asymptomatiques (par exemple suspicion de polypes utérins, épaisseur de l’endo ètre).

Effets surCele sein :

Pendant les 5 ans de l’étude PEARL (incluant 8 556 patientes), FABLYN par rapport au placebo a réduit le risque de cancer du sein invasif de 85 % (placebo : 20 (0,7%), FABLYN : 3 (0,1%) ; RR 0,15, (IC 0,04 0,50)), le risque de cancer du sein de tous types de 79 % (placebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); RR 0,21, (IC 0,08 0,55)), le risque de cancer du sein invasif positif aux récepteurs estrogéniques (RE) de 83 % (placebo: 18 (0.7%), FABLYN: 3 (0.1%); RR 0,17, (IC 0,05 0,57)) et le risque de cancer du sein positif aux récepteurs estrogéniques (RE) de 81 % (placebo: 21 (0.8%), FABLYN: 4 (0.1%); RR 0,19, (IC 0,07 0,56)). FABLYN n’a pas d’effet sur le risque de cancers du sein RE négatifs ou de cancers du sein invasifs RE négatif. Ces observations étayent la conclusion que le lasofoxifène n’a pas d’effet agoniste estrogénique intrinsèque sur le tissu mammaire.

Effets sur le métabolisme lipidique et le risque cardiovasculaire :

Les effets de FABLYN sur le profil lipidique ont été évalués dans une sous étude de trois ans de l’étude PEARL; 1 014 femmes ménopausées ont été incluses dans la sous étude. Comparativement au placebo, FABLYN a diminué significativement le cholestérol total, le LDL cholestérol, l’apolipoprotéine B100 associée au LDL et la protéine C réactive hautement sensible (modifications moyennes : 10,4 %, 15,8 %, 11,8 %, 12,5 % respectivement). Il n’a pas été observé de modifications significatives du HDL cholestérol ou du VLDL cholestérol par rapport au placebo. Des augmentations statistiquement significatives ont été observées pour l’apolipoprotéine A1 associée au HDL cholestérol et aux triglycérides sériques (modifications moyennes versus placebo : 6,1 % et 4,9 % respectivement).

A 5 ans, dans la population globale de l’étude (n = 8 556), l’incidence d’événements coronariens majeurs, incluant les décès d’origine coronarienne, les infarctus du myocarde non fatals, les cardiopathies ischémiques d’apparition récente, les hospitalisations pour angor instable et les intervent ons de revascularisation, a été significativement plus faible. Chez les patientes traitées par FABLYN 0,51 événement pour 100 patients-année ont été observés versus 0,75 événement pour 100 patients-année chez les patientes sous placebo (RR 0,68 ; IC à 95 % 0,50 0,93, p = 0,016). A 5 ans dans la même étude, il n’a pas été observé d’augmentation du risque d’accidents vasculaires cérébraux incl ant les AVC hémorragiques, ischémiques, emboliques, les AVC de type non précisé et les ccidents ischémiques

transitoires chez les patientes traitées par FABLYN. Dans le groupe placebo 0,48 évènement pour100

 

 

autorisé

patients-année ont été observés versus 0,36 évènement pour 100 patients-année chez les patientes traitées

par FABLYN (RR 0,75 ; IC à 95 % 0,51 1,10 ; p = 0,140).

plus

 

Effets sur l’atrophie vulvaire et vaginale (AVV) :

 

lasofoxifène a diminué la sévérité du symptôme initialn'estde l’AVV le plus gênant pour la patiente, diminué le pH vaginal, diminué le pourcentage de cellules vaginales parabasales dans l’indice de maturation (IM)

L’efficacité de FABLYN dans le traitement de l’AVV a été évaluée dans deux études de phase III de 12

semaines menées chez des femmes ménopausées prés ntant des signes et symptômes modérés ou sévères d’AVV, quel que soit le statut ostéoporotique (i clua t 889 patientes). Dans les deux études, le

et augmenté le pourcentage de cellules vaginales superficielles dans l’IM. Des résultats similaires pour le pH vaginal et l’IM ont été observés dans l’étude PEARL.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Le devenir du lasofoxifène a été évalué chez 758 patientes dans les études de pharmacologie clinique conventionnelles. Les onnées pharmacocinétiques de plus de 2 000 femmes ménopausées incluant des

patientes des études cliniques de l’ostéoporose sélectionnées ont été utilisées pour une étude de

pharmacocinétique de population.

Absorption:

médicament

Le lasofoxifèneCeest absorbé lentement au niveau des voies gastro intestinales avec des concentrations plasmatiques maximales atteintes en moyenne environ 6 heures après l’administration. L’ingestion d’un repas riche en graisses ne modifie pas la biodisponibilité orale du lasofoxifène. FABLYN peut être pris à tout moment de la journée, avec ou sans aliments ou boissons.

Distribution:

Le volume apparent de distribution (V/F) du lasofoxifène chez la femme ménopausée est d’environ 1350 l.

Le lasofoxifène est fortement lié aux protéines dans le plasma humain (à plus de 99%). Le lasofoxifène se lie à l’albumine et à l’α1 glycoprotéine acide, mais il n’a pas d’effet sur la liaison de la warfarine ou du propanolol.

Métabolisme:

La biotransformation et l’élimination du lasofoxifène chez l’homme ont été déterminées après une administration orale de lasofoxifène marqué au carbone 14. Le lasofoxifène est fortement métabolisé chez l’homme. Cinq voies métaboliques du lasofoxifène ont été identifiées : glucuroconjugaison directe, sulfatation directe, hydroxylation sur la fraction phényl tétraline (suivi d’un métabolisme de conjugaison des intermédiaires catéchols par méthylation et glucuroconjugaison), oxydation sur le cycle pyrrolidine, et hydroxylation des radicaux phényles. Trois métabolites du lasofoxifène ont été détectés dans le plasma : le glucuroconjugué direct, le glucuronide d’un métabolite hydroxylé et le catéchol méthylé.

Les affinités de liaison des principaux métabolites circulants du lasofoxifène ont été infé eures d’au moins 31 fois et 18 fois à celles du lasofoxifène pour les récepteurs estrogéniques alpha et bêta respectivement, ce qui indique qu’il est peu probable que ces métabolites contrib ent à l’activité pharmacologique du lasofoxifène. L’oxydation, par plusieurs insoenzymes du cytochrome P450, en particulier les CYP 2D6 et 3A4/5, et la conjugaison du lasofoxifène sont les deux principales voies

d’élimination du lasofoxifène de la circulation systémique. La clairance orale apparente (Cl/F) du

lasofoxifène chez la femme ménopausée est d’environ 6,6 l/h.

plus

autorisé

 

Elimination:

 

 

 

La demi vie du lasofoxifène est d’environ 6 jours. Le la ofoxifène et ses métabolites sont excrétés

n'est

 

 

principalement dans les fèces, avec une excrétion urinaire mineure de produit apparenté à la substance

active. Après administration orale de lasofoxifène marqué au carbone 14 en solution chez l’homme,

environ 72 % de la dose radioactive ont été récupérés après 24 jours (environ 66 % dans les fèces et 6 % médicament

dans les urines). Moins de 2 % de la dose administrée ont été récupérés dans les urines sous forme inchangée.

Linéarité/Non linéarité :

Le lasofoxifène présente une ph rm cocinétique linéaire dans un large éventail de doses après

administration de doses un ques (allant jusqu’à 100 mg) et de doses répétées (allant jusqu’à 20 mg par

jour). La pharmacocinétique u lasofoxifène à l’état d’équilibre est conforme à ce qui est attendu à partir de sa pharmacocinétique à ose unique.

A l’état d’équilibre, la demi vie du lasofoxifène chez la femme ménopausée est d’environ 6 jours, ce qui

entraîne de légères fluctuations des concentrations pendant l’intervalle de 24 heures entre les doses.

Population pédiatrique :

La pharmacocinétiqueCe

du lasofoxifène n’a pas été évaluée dans la population pédiatrique.

Patientes âgées :

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du lasofoxifène n’a été observée dans la tranche d’âge de 40 à 80 ans, d’après les résultats d’une analyse pharmacocinétique de population.

. Aucune adaptation de la dose de FABLYN n’est nécessaire chez les patientes âgées.

Groupe ethnique :

Insuffisance rénale :
Insuffisance hépatique :

Dans une étude pharmacocinétique de population, aucune différence détectable dans la pharmacocinétique du lasofoxifène n’a été observée entre les différents groupes ethniques. Cette analyse a inclus 2 049 femmes ménopausées, dont 85,5 % de Caucasiennes, 8,6 % d’Hispaniques, 3,4 % d’Asiatiques et 1,9 % d’Afro américaines. Les résultats d’une étude de phase I chez des femmes japonaises et caucasiennes ont été conformes à l’analyse de pharmacocinétique de population et ils n’ont pas montré de différence détectable dans la pharmacocinétique du lasofoxifène entre ces deux populations.

Sexe :

Puisque FABLYN n’est indiqué que chez la femme ménopausée, l’effet du sexe sur la pharmacocinétique du lasofoxifène n’a pas été évalué.

Le lasofoxifène a été étudié sous forme de dose unique de 0,25 mg chez des autorisésujets sains et chez ceux

présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L’exposition plasmatique au lasofoxifène a été approximativement la même chez les sujets sains et chez ceux qui présentaient ne insuffisance hépatique légère (Classe A de Child Pugh), et elle a été faiblement augmentée (38 %) chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique modérée (Classe B de Child Pugh) par rapport aux sujets sains. Ces différences

ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Aucuneplusadaptation de la dose n’est nécessaire

chez les patientes présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. FABLYN n’a pas été étudié chez les patientes atteintes d’insuffisance hépatique sévère (voir r briq e 4.4).

Puisque moins de 2 % de la dose de lasofoxifène sontn'estr trouvés dans les urines sous forme de substance active inchangée, il n’a pas été mené d’étude chez d s pati ntes présentant une insuffisance rénale. Dans

normale. Aucune adaptation posologique n’ st nécessaire chez les patientes présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir rubrique 4.4).

une analyse pharmacocinétique de population, il ’a pas été observé de différences cliniquement significatives de lamédicamentpharmacocinétique du lasofoxifène entre des femmes ménopausées ayant une clairance de la créatinine estimée de seulement 32 ml/mn et celles qui avaient une clairance de la créatinine

5.3 Données de sécurité préclinique

Le lasofoxifène n’a été génotox que dans aucun des tests effectués. Dans les études de cancérogenèse de deux ans chez le rat (≥ 1 mg/kg/jour ; 7 fois l’exposition systémique après une dose humaine de 0,5 mg/jour sur la base de l’ASC plasmatique), une augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes tubulaires rénaux chez les mâles et des tumeurs de la granulosa chez les femelles a été observée. Dans l’étude équivalente de 2 ans chez la souris (≥ 2 mg/kg/jour ; inférieur à l’exposition systémique après une administrationCech z l’homme de 0,5 mg/jour sur la base de l’ASC plasmatique), une augmentation de l’incidence des adénomes et carcinomes des corticosurrénaliens, des tumeurs à cellules de Leydig, des tumeurs ovariennes bénignes ou malignes et des polypes glandulaires bénins de l’utérusa été observée. Bien qu’il soit présumé que toutes ces tumeurs résultent de mécanismes hormonaux spécifiques aux rongeurs, la pertinence de ces observations chez l’homme n’est actuellement pas connue. Selon les données à 3 et 5 ans des essais cliniques chez l’homme, l’incidence de cancers durant le traitement par lasofoxifène n’a pas été supérieure à celle observée sous placebo.

Le lasofoxifène n’a pas été tératogène chez le rat jusqu’à une dose de 10mg/kg (environ 53 fois l’ASC chez l’homme) ou le lapin jusqu’à une dose de 3 mg/kg (en dessous du niveau d’exposition systémique chez l’homme). Une augmentation de l’incidence de l’imperforation de l’anus, de l’hypoplasie de la queue, d’œdème et de fléchissement permanent des membres, observée chez les fœtus de rates enceintes ayant reçu 100 mg/kg (environ 400 fois l’ASC chez l’homme), a été associée à une augmentation de la

mortalité embryo-fœtale et un déficit du développement. Dans les études de la fertilité menées avec le lasofoxifène chez le rat, des effets légers sur la fonction reproductrice des mâles ont été observés à des doses ≥ 10 mg/kg/jour (environ 42 fois l’ASC chez l’homme), qui se sont traduits par des diminutions de l’indice de copulation, des sites d’implantation et des fœtus engendrés. Une diminution de la fertilité et une augmentation des pertes pré- et post implantation entraînant une réduction de la taille de la portée et une augmentation de la durée de gestation ont été observées chez les femelles recevant des doses ≥ 0,01 mg/kg/jour (inférieur à l’exposition systémique chez l’homme.). Dans une étude prénatale et postnatale chez le rat, le lasofoxifène à des doses ≥ 0,01 mg/kg/jour a retardé et/ou interrompu la parturition, augmenté la mortalité des petits à la naissance, altéré la réalisation des étapes du développement et diminué la croissance. Globalement, les effets sur la reproduction et le développement observés chez l’animal sont cohérents avec les molécules de la classe des SERM.

6. DONNEES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Comprimé nu :

Lactose anhydre

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Laque aluminique jaune orangé FCF (E110) Hypromellose

Lactose monohydraté

Dioxyde de titane (E171)

Triacétine

médicament

6.2 IncompatibilitésCe

Sans objet..

 

plus

autorisé

n'est

 

 

 

6.3Durée de conservation

4 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Pas de précautions particulières de conservation.

24 février 2009

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

FABLYN, comprimé pelliculé, est présenté en plaquettes thermoformées en PVC avec pellicule en aluminium ou en flacons PEHD avec bouchon sécurité-enfant en polypropylène recouvert d’un film de polyéthylène/aluminium.

Plaquettes thermoformées de 7, 28 ou 30 comprimés et flacons de 90 comprimés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHEautoriséDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbHAm Bahnhof 292289 UrsensollenPas d’exigences particulières.

Allemagne

 

plus

8.

 

 

NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE

EU/1/08/500/001

n'est

 

 

 

EU/1/08/500/002

 

 

10. DATE DEmédicamentMISE A JOUR DU TEXTE

 

 

EU/1/08/500/003

 

 

EU/1/08/500/004

 

 

9.

DATE DE PREMIERE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Des informationsCe détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Commentaires

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