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Fampyra (fampridine) – Résumé des caractéristiques du produit - N07XX07

Updated on site: 06-Oct-2017

Nom du médicamentFampyra
Code ATCN07XX07
Substancefampridine
FabricantBiogen Idec Ltd  

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Fampyra 10 mg, comprimés à libération prolongée

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque comprimé à libération prolongée contient 10 mg de fampridine.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Comprimé à libération prolongée.

Comprimé blanc cassé, pelliculé, ovale, biconvexe et mesurant 13 x 8 mm, à bord aplati et portant l’inscription A10 sur une face.

4.DONNÉES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Fampyra est indiqué pour améliorer la capacité de marche des patients adultes atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche (EDSS 4-7).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Fampyra doit être instauré et surveillé par des médecins ayant l’expérience de la prise en charge de la SEP.

Posologie

La dose recommandée est d’un comprimé à 10 mg deux fois par jour, à 12 heures d’intervalle (un comprimé le matin et un comprimé le soir). Fampyra ne doit pas être administré à une fréquence ou à une dose plus élevée que celles recommandées (voir rubrique 4.4). Les comprimés doivent être pris en dehors des repas (voir rubrique 5.2).

Instauration et évaluation du traitement par Fampyra

La prescription initiale doit être limitée à deux à quatre semaines de traitement car les bénéfices cliniques sont observés généralement dans les deux à quatre semaines suivant l’instauration de Fampyra.

Une évaluation de la capacité de marche, par exemple le test chronométré «Timed 25 Foot

Walk» (T25FW) ou l’échelle d’évaluation de la marche dans la sclérose en plaques Multiple Sclerosis Walking Scale (MSWS-12), est recommandée afin d’évaluer l’amélioration de la marche après deux à quatre semaines de traitement. En l’absence d’amélioration, il convient d’interrompre le traitement par Fampyra.

Le traitement par Fampyra doit être interrompu en l’absence de bénéfice rapporté par les patients.

Réévaluation du traitement par Fampyra

En cas de réduction de la capacité de marche, les médecins doivent envisager une interruption du traitement afin de réévaluer les bénéfices de Fampyra (voir ci-dessus). La réévaluation doit inclure l’arrêt de Fampyra et une évaluation de la capacité de marche. En l’absence d’un effet bénéfique persistant de Fampyra sur la marche des patients, le traitement devra être interrompu.

Oubli d’une prise

La posologie habituelle doit toujours être suivie. Ne pas prendre de dose double pour compenser la prise oubliée.

Sujets plus âgés

Il convient d’évaluer la fonction rénale chez les sujets plus âgés avant d’instaurer un traitement par Fampyra. Il est recommandé de contrôler la fonction rénale afin de détecter une éventuelle insuffisance rénale chez les sujets plus âgés (voir rubrique 4.4)

Patients présentant une insuffisance rénale

Fampyra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 80 ml/min) (voir rubrique 4.3).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Fampyra chez les enfants de 0 à 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Mode d’administration

Fampyra doit être administré par voie orale.

Le comprimé doit être avalé entier. Ne pas le couper, l’écraser, le dissoudre, le sucer ou le mâcher.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la fampridine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Traitement concomitant avec d’autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine).

Patients épileptiques ou ayant des antécédents d’épilepsie.

Patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 80 ml/min).

Utilisation concomitante de Fampyra et de médicaments inhibiteurs du transporteur de cations organiques (OCT2) tels que la cimétidine.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Risque de crise d’épilepsie

Le traitement par la fampridine augmente le risque de survenue de crises d’épilepsie (voir rubrique 4.8).

Fampyra doit être administré avec prudence en présence de tout facteur susceptible d’abaisser le seuil épileptogène.

Il convient d’interrompre le traitement par Fampyra chez les patients présentant une crise d’épilepsie sous traitement.

Insuffisance rénale

Fampyra est excrété principalement sous forme inchangée par voie rénale. Les patients insuffisants rénaux présentent des taux plasmatiques de fampridine plus élevés, associés à un plus grand nombre d’effets indésirables, en particulier neurologiques. Il est recommandé d’évaluer la fonction rénale avant traitement et de la contrôler régulièrement pendant le traitement chez tous les patients (notamment chez les patients plus âgés chez qui la fonction rénale peut être diminuée). On peut estimer la clairance de la créatinine au moyen de la formule de Cockroft-Gault.

Ne pas administrer Fampyra chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine < 80 ml/min) (voir rubrique 4.3).

La prudence s’impose lorsque Fampyra est prescrit en même temps que des médicaments substrats d’OCT2, comme, par exemple, le carvédilol, le propranolol et la metformine.

Réactions d’hypersensibilité

Depuis la commercialisation, de graves réactions d’hypersensibilité (réaction anaphylactique, notamment) ont été rapportées ; la majorité de ces cas s’est produite dans le courant de la première semaine de traitement. Une attention particulière s’impose chez les patients ayant des antécédents de réactions allergiques. En cas de survenue d’une réaction anaphylactique ou d’une autre réaction allergique grave, il convient d’interrompre le traitement par Fampyra et de ne jamais le réinstaurer.

Autres mises en garde et précautions

Fampyra doit être administré avec prudence chez les patients ayant des troubles du rythme cardiovasculaire ainsi que chez les patients ayant des troubles de la conduction cardiaque sino- auriculaire ou auriculo-ventriculaire (ces effets sont survenus en cas de surdosage). Les informations concernant la sécurité chez ces patients sont limitées.

L’augmentation de l’incidence des étourdissements et des troubles de l’équilibre observés avec Fampyra peut conduire à un risque de chutes accru. De ce fait, les patients devraient utiliser une aide à la marche si nécessaire.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interactions ont été réalisées chez l’adulte uniquement.

Le traitement concomitant avec d’autres médicaments contenant de la fampridine (4-aminopyridine) est contre-indiqué (voir rubrique 4.3).

La fampridine est principalement éliminée par voie rénale, par sécrétion rénale active à 60 % (voir rubrique 5.2). L’OCT2 est le transporteur responsable de la sécrétion active de la fampridine. C’est pourquoi l’utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments inhibant l’OCT2, tels que la cimétidine, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). La prudence s’impose lors de l’utilisation concomitante de la fampridine et de médicaments substrats de l’OCT2, par exemple, le carvédilol, le propranolol et la metformine (voir rubrique 4.4.).

Interféron : la fampridine a été administrée en même temps qu’un traitement par interféron-bêta : aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n’a été observée.

Baclofène : la fampridine a été administrée en même temps que le baclofène : aucune interaction pharmacocinétique avec le médicament n’a été observée.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe un nombre limité de données sur l’utilisation de la fampridine chez la femme enceinte.

Des études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par précaution, il est préférable de ne pas administrer Fampyra chez la femme enceinte.

Allaitement

On ne sait pas si la fampridine est excrétée dans le lait maternel ou dans le lait des animaux. Fampyra n’est donc pas recommandé au cours de l’allaitement.

Fertilité

Des études effectuées chez l’animal n’ont pas montré d’effet sur la fécondité.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fampyra a un effet modéré sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines car ce médicament peut provoquer des étourdissements.

4.8Effets indésirables

La sécurité de Fampyra a été évaluée dans le cadre d’études cliniques contrôlées randomisées, d’études à long terme en ouvert et du suivi après la commercialisation.

Les effets indésirables identifiés sont principalement neurologiques et incluent : crises d’épilepsie, insomnies, anxiété, troubles de l’équilibre, étourdissements, paresthésies, tremblements, céphalées et asthénie. Ces effets sont dus à l’activité pharmacologique de la fampridine. L’effet indésirable rapporté avec l’incidence la plus élevée durant les études contrôlées versus placebo, menées chez des patients atteints de sclérose en plaques recevant Fampyra à la dose recommandée, a été une infection des voies urinaires (chez approximativement 12 % des patients).

Les effets indésirables sont présentés ci-dessous, selon la classe de systèmes d’organes et la fréquence absolue. En ce qui concerne la fréquence, l’effet indésirable est défini comme étant : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥1/1000 à <1/100) ; rare (≥ 1/10.000 à <1/1000) ; très rare (<1/10.000) ; ou à fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par gravité décroissante.

Classes de systèmes d’organes

Effet indésirable

Catégorie de fréquence

MedDRA

 

 

Infections et infestations

Infection des voies urinaires

Très fréquent

Affections du système

Anaphylaxie

Peu fréquent

immunitaire

Angiœdème

Peu fréquent

 

Hypersensibilité

Peu fréquent

Affections psychiatriques

Insomnie

Fréquent

 

Anxiété

Fréquent

Affections du système nerveux

Étourdissements

Fréquent

 

Céphalées

Fréquent

 

Troubles de l’équilibre

Fréquent

 

 

 

Paresthésies

Fréquent

 

Tremblements

Fréquent

 

Crises d’épilepsie

Peu fréquent

 

Exacerbation d’une névralgie du

Peu fréquent

 

trijumeau

 

Affections cardiaques

Palpitations

Fréquent

 

Tachycardie

Peu fréquent

Affections vasculaires

Hypotension*

Peu fréquent

Affections respiratoires,

Dyspnée

Fréquent

thoraciques et médiastinales

Douleur laryngo-pharyngée

Fréquent

Affections gastro-intestinales

Nausées

Fréquent

 

Vomissements

Fréquent

 

Constipation

Fréquent

 

Dyspepsie

Fréquent

Affections de la peau et du tissu

Éruption cutanée transitoire

Peu fréquent

sous-cutané

Urticaire

Peu fréquent

Affections musculo-squelettiques

Douleurs dorsales

Fréquent

et systémiques

 

 

Troubles généraux et anomalies

Asthénie

Fréquent

au site d’administration

Gêne thoracique*

Peu fréquent

* Ces symptômes ont été observés dans le contexte de l’hypersensibilité.

Description de certains effets indésirables

Crise d’épilepsie

Depuis la commercialisation, des cas de crise d’épilepsie dont la fréquence n’est pas connue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) ont été rapportés. Pour de plus amples renseignements sur le risque de crise d’épilepsie, se référer aux rubriques 4.3 et 4.4.

Hypersensibilité

Depuis la commercialisation, des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées (anaphylaxie, notamment) elles s’accompagnaient de l’un ou de plusieurs des symptômes suivants : dyspnée, gêne thoracique, hypotension, angiœdème, éruption cutanée transitoire et urticaire. Pour plus de précisions sur les réactions d’hypersensibilité, se référer aux rubriques 4.3 et 4.4.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Symptômes

Les symptômes aigus de surdosage avec Fampyra correspondent à une hyper-stimulation du système nerveux central et incluent : confusion, trémulation, sueurs profuses, crise d’épilepsie et amnésie.

Les effets indésirables affectant le système nerveux central déclenchés par de fortes doses de 4- aminopyridine incluent : confusion, crises d’épilepsie, état de mal épileptique, mouvements involontaires et choréo-athétosiques. D’autres effets indésirables à fortes doses ont inclus des cas

d’arythmies cardiaques (par exemple tachycardies supraventriculaires et bradycardies) et tachycardie ventriculaire résultant d’un éventuel allongement du segment QT. Des cas d’hypertension ont également été notifiés.

Prise en charge

En cas de surdosage, les patients doivent recevoir une prise en charge adaptée. Les crises d’épilepsie répétées doivent être traitées par des benzodiazépines, de la phénytoïne ou d’autres traitements antiépileptiques appropriés.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : autres médicaments du système nerveux, Code ATC : N07XX07.

Effets pharmacodynamiques

Fampyra est un inhibiteur des canaux potassiques. En bloquant les canaux potassiques, Fampyra réduit le courant ionique à travers ces canaux, et par conséquent prolonge la repolarisation et améliore la formation du potentiel d’action dans les axones démyélinisés ainsi que la fonction neurologique. En améliorant la formation du potentiel d’action, Fampyra pourrait améliorer la conduction dans le système nerveux central.

Efficacité et sécurité clinique

Trois études de phase III, randomisées, en double insu versus placebo (MS-F203, MS-F204 et 218MS305) ont été réalisées. Le pourcentage de répondeurs était indépendant du traitement immunomodulateur concomitant (incluant interférons, acétate de glatiramère, fingolimod et natalizumab). La dose de Fampyra était de 10 mg 2 fois par jour.

Études MS-F203 et MS-F204

Le critère d’évaluation principal des études MS-F203 et MS-F204 était le taux de répondeurs pour la vitesse de marche, mesurée par l’épreuve chronométrée sur 8 mètres (Timed 25-foot Walk - T25FW). Un répondeur était défini comme un patient dont la vitesse de marche était augmentée lors d’au moins trois des quatre visites effectuées durant la période en double aveugle, comparativement à la valeur maximale mesurée lors des cinq visites sans traitement.

Un pourcentage significativement plus important de patients traités par Fampyra était répondeur au traitement, comparé aux patients sous placebo (MS-F203 : 34,8 % vs. 8,3 %, p < 0,001 ; MS-F204 : 42,9 % vs. 9,3 %, p < 0,001).

La vitesse de marche des patients répondeurs à Fampyra était augmentée en moyenne de 26,3 %, versus 5,3 % dans le groupe placebo (p < 0,001) (MS-F203) et de 25,3 % versus 7,8 % (p < 0,001) (MS-F204). L’amélioration est apparue rapidement après l’instauration du traitement par Fampyra (après quelques semaines).

Des améliorations statistiquement et cliniquement significatives de la marche ont été observées, en utilisant l’échelle évaluant la marche dans la sclérose en plaques (échelle MSWS-12 à 12 items)

Tableau 1 : études MS-F203 et MS-F204

ÉTUDE

MS-F203

MS-F204

 

 

 

Fampyra

Placebo

 

Fampyra

 

Placebo

 

 

 

 

10 mg

 

 

10 mg

 

 

 

2 fois/jour

 

 

2 fois/jour

Nombre de sujets

 

 

Amélioration

8,3 %

 

34,8 %

9,3 %

 

42,9 %

confirmée

 

 

26,5 %

 

 

33,5 %

Différence

 

 

 

 

IC95%

 

 

17,6 %, 35,4 %

 

 

23,2 %, 43,9 %

Valeur p

 

 

< 0,001

 

 

< 0,001

 

 

 

 

 

 

 

Amélioration ≥ 20 %

11,1 %

 

31,7 %

15,3 %

 

34,5 %

Différence

 

 

20,6 %

 

 

19,2 %

IC95 %

 

 

11,1 %, 30,1 %

 

 

8,5 %, 29,9 %

Valeur p

 

 

< 0,001

 

 

< 0,001

Vitesse de marche

Pieds/sec

 

Pieds/sec

Pieds/sec

 

Pieds/sec

Pieds/seconde

 

 

 

 

 

 

Valeur Initiale

2,04

 

2,02

2,21

 

2,12

Valeur sous traitement

2,15

 

2,32

2,39

 

2,43

Variation

0,11

 

0,30

0,18

 

0,31

Différence

 

0,19

 

0,12

Valeur p

 

0,010

 

0,038

Variation moyenne %

5,24

 

13,88

7,74

 

14,36

Différence

 

 

 

8,65

 

6,62

Valeur p

< 0,001

 

0,007

Score MSWS-12

 

 

 

 

 

 

(moyenne, écart-type)

 

 

 

 

 

 

Valeur Initiale

69,27 (2,22)

 

71,06 (1,34)

67,03 (1,90)

 

73,81 (1,87)

Variation moyenne

-0,01 (1,46)

 

-2,84 (0.878)

0,87 (1,22)

 

-2,77 (1,20)

Différence

 

2,83

 

3,65

Valeur p

 

0,084

 

0,021

LEMMT (moyenne,

 

 

 

 

 

 

sem)

 

 

 

 

 

 

(test manuel de la

 

 

 

 

 

 

force musculaire des

 

 

 

 

 

 

membres inférieurs)

 

 

 

 

 

 

Valeur Initiale

3,92 (0,070)

 

4,01 (0,042)

4,01 (0,054)

 

3,95 (0,053)

Variation moyenne

0,05 (0,024)

 

0,13 (0,014)

0,05 (0,024)

 

0,10 (0,024)

Différence

 

0,08

 

0,05

Valeur p

 

0,003

 

0,106

Score d’Ashworth

 

 

 

 

 

 

(test de spasticité

 

 

 

 

 

 

musculaire)

 

 

 

 

 

 

Valeur Initiale

0,98 (0,078)

 

0.95 (0.047)

0,79 (0,058)

 

0,87 (0,057)

Variation moyenne

-0,09 (0,037)

 

-0.18 (0.022)

-0,07 (0,033)

 

-0,17 (0,032)

Différence

 

0,10

 

0,10

Valeur p

 

0,021

 

0,15

 

 

 

 

 

Étude 218MS305

L’étude 218MS305 a été menée chez 636 patients atteints de sclérose en plaques et présentant un handicap à la marche. La durée du traitement en double aveugle était de 24 semaines, avec une période de suivi de 2 semaines après le traitement. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la capacité de marche, mesurée comme le pourcentage de patients obtenant sur 24 semaines une amélioration moyenne ≥ 8 points du score MSWS-12 par rapport au score initial. Dans cette étude, il a été observé une différence entre traitements statistiquement significative, avec un pourcentage plus élevé de patients présentant une amélioration de la capacité de marche dans le

groupe traité par Fampyra que dans le groupe recevant le placebo (risque relatif de 1,38 [IC à 95 % : 1,06 ; 1,70]). Les améliorations sont généralement apparues dans les deux à quatre semaines suivant l’instauration du traitement et ont disparu dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement.

Les patients traités par Fampyra ont également présenté une amélioration statistiquement significative du score du test chronométré de lever d’une chaise Timed Up and Go (TUG), une mesure de l’équilibre statique et dynamique et de la mobilité physique. Pour ce critère d’évaluation secondaire, le pourcentage de patients ayant obtenu sur une période de 24 semaines une amélioration moyenne

≥ 15 % de la vitesse par rapport au test TUG réalisé lors de l’inclusion a été plus élevé dans le groupe traité par Fampyra que dans le groupe recevant le placebo La différence avec l’échelle d’évaluation de l’équilibre Berg Balance Scale (BBS ; une mesure de l’équilibre statique) n’était pas statistiquement significative.

De plus, par rapport aux patients recevant le placebo, les patients traités par Fampyra ont présenté une amélioration moyenne statistiquement significative du score du domaine physique de l’échelle d’évaluation de l’impact de la sclérose en plaques Multiple Sclerosis Impact Scale (MSIS-29) par rapport au score initial (différence de la MMC -3,31, p < 0,001).

Tableau 2 : Étude 218MS305

Sur 24 semaines

Placebo

Fampyra 10 mg

Différence (IC à 95 %)

 

N = 318*

2 fois par jour

Valeur p

 

 

N = 315*

 

Pourcentage de patients

34 %

43 %

Différence de risque :

présentant une amélioration

 

 

10,4 %

moyenne ≥ 8 points du score

 

 

(3 % ; 17,8 %)

MSWS-12 par rapport au

 

 

0,006

score initial

 

 

 

 

 

 

 

Score MSWS-12

 

 

MMC : -4,14

Initial

65,4

63,6

(-6,22 ; -2,06)

Amélioration par

-2,59

-6,73

< 0,001

rapport au score initial

 

 

 

TUG

35 %

43 %

Différence de risque :

Pourcentage de patients

 

 

9,2 % (0,9 % ; 17,5 %)

présentant une amélioration

 

 

0,03

moyenne ≥ 15 % de la

 

 

 

vitesse au test TUG

 

 

 

 

 

 

 

TUG

 

 

MMC : -1,36

Initial

27,1

24,9

(-2,85 ; 0,12)

Amélioration par

-1,94

-3,3

< 0,07

rapport au score initial

 

 

 

Score MSIS-29 domaine

55,3

52,4

MMC : -3,31

physique

-4,68

-8,00

(-5,13 ; -1,50)

Initial

 

 

< 0,001

Amélioration par

 

 

 

rapport au score initial

 

 

 

Score BBS score

 

 

MMC : 0,41

Initial

40,2

40,6

(-0,13 ; 0,95)

Amélioration par

1,34

1,75

0,141

rapport au score initial

 

 

 

* Population en intention de traiter = 633 ; MMC = moyenne des moindres carrés

L’Agence européenne du médicament a renoncé à l’obligation de soumission des résultats d’études de Fampyra dans tous les sous-groupes de population pédiatrique traitée pour une sclérose en plaques et ayant des difficultés pour marcher (voir rubrique 4.2 pour des informations sur l’utilisation dans la population pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption :

Avec les formes pharmaceutiques à libération immédiate pour la voie orale, la fampridine est absorbée rapidement et complètement au niveau gastro-intestinal. La fampridine a un index thérapeutique étroit. La biodisponibilité absolue des comprimés à libération prolongée de Fampyra n’a pas été évaluée mais la biodisponibilité relative (comparée à une solution orale aqueuse) est de 95 %. Toutefois, l’absorption est plus lente à partir du comprimé à libération prolongée de Fampyra aboutissant à un pic de concentration plus faible et retardé, sans modification de l’absorption globale.

La prise alimentaire concomitante ne modifie pas notablement la biodisponibilité de la fampridine. La fraction absorbée est marginalement réduite de 2 à 7 % (pour une dose de 10 mg). Cependant, la Cmax augmente de 15 à 23 %. Puisqu’il existe de façon évidente une relation entre Cmax et les effets indésirables liés à la dose, il est recommandé de prendre Fampyra en dehors des repas (voir rubrique 4.2).

Distribution :

La fampridine est un médicament liposoluble traversant facilement la barrière hémato-encéphalique. La fampridine est principalement non liée aux protéines plasmatiques (la fraction liée varie entre 3 et 7 % dans le plasma humain). Le volume de distribution de la fampridine est d’environ 2,6 l/kg.

La fampridine n’est pas un substrat pour la P-glycoprotéine.

Biotransformation :

Chez l’homme, la fampridine est métabolisée par oxydation en 3-hydroxy-4-aminopyridine puis conjuguée par la suite pour donner le 3-hydroxy-4-aminopyridine-sulfate. In vitro, aucune activité pharmacologique des métabolites de la fampridine n’a été mise en évidence sur les canaux potassiques sélectionnés.

La 3-hydroxylation de la fampridine en 3-hydroxy-4-aminopyridine par les microsomes hépatiques humains semble être catalysée par l’enzyme 2E1 du cytochrome P450 (CYP2E1).

Il existe des preuves d’inhibition directe du CYP2E1 par la fampridine à 30 μM (12 % d’inhibition environ), ce qui équivaut à environ 100 fois la concentration plasmatique moyenne de la fampridine observée avec le comprimé à 10 mg.

Le traitement de cultures d’hépatocytes humains par la fampridine a eu peu ou pas d’effet sur l’induction de l’activité des enzymes CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ou CYP3A4/5.

Élimination

La principale voie d’élimination de la fampridine est l’excrétion rénale, 90 % environ de la dose étant retrouvés dans les urines sous la forme inchangée dans les 24 heures. La clairance rénale de la fampridine (CLR 370 ml/min) est considérablement plus importante que le taux de filtration glomérulaire puisqu’il existe une filtration glomérulaire de la fampridine et également une sécrétion active par le transporteur rénal OCT2. L’excrétion fécale concerne moins de 1 % de la dose administrée.

La pharmacocinétique de Fampyra est linéaire (proportionnelle à la dose) avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 6 heures. La concentration plasmatique maximale (Cmax) et, plus faiblement, l’aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps (ASC) augmentent proportionnellement à la dose. Lorsque la fampridine est administrée à la dose recommandée chez des patients à fonction rénale normale, il n’est pas été observé de signes cliniques traduisant une accumulation de la fampridine. Chez les insuffisants rénaux, l’accumulation de la fampridine varie selon le degré d’insuffisance rénale.

Populations particulières

Sujets plus âgés

Les études cliniques réalisées avec Fampyra n’ont pas inclus un nombre suffisant de sujets âgés de 65 ans ou plus pour permettre de déterminer s’ils répondaient à ce médicament différemment des patients plus jeunes. Fampyra est principalement excrété sous forme inchangée par les reins et, compte-tenu de la diminution de la clairance de la créatinine avec l’âge, il convient de surveiller la fonction rénale des patients plus âgés (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique :

Aucune donnée n’est disponible.

Patients présentant une insuffisance rénale :

La fampridine est principalement éliminée par les reins sous forme inchangée ; il convient donc d’évaluer la fonction rénale des patients chez qui celle-ci pourrait être altérée. Les patients présentant une insuffisance rénale légère pourraient présenter des concentrations de fampridine 1,7 à 1,9 fois plus importantes que celles des patients à fonction rénale normale. Ne pas administrer Fampyra chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique 4.3).

5.3Données de sécurité préclinique

Des études de toxicité après administration orale réitérées de fampridine ont été réalisées chez plusieurs espèces animales.

Les effets indésirables après administration orale de la fampridine se sont manifestés rapidement, le plus souvent dans les 2 premières heures suivant la prise. Les signes cliniques survenus après administration unique de fortes doses ou administrations répétées de doses plus faibles étaient semblables chez toutes les espèces étudiées et comportaient : tremblements, convulsions, ataxie, dyspnée, pupilles dilatées, prostration, vocalisation anormale, accélération de la respiration et hypersalivation. On a également observé des anomalies de la marche ainsi qu’une hyperexcitabilité. Ces signes étaient attendus et sont dus à une augmentation des effets pharmacologiques de la fampridine. De plus, des cas isolés d’obstruction des voies urinaires ayant été fatales ont été observés

chez le rat. La pertinence clinique de ces observations n’est pas encore élucidée, mais un lien de causalité avec la fampridine ne peut être exclu.

Les études de reproduction chez le rat et le lapin, ont montré une réduction du poids et de la viabilité des foetus et des nouveau-nés après administration de doses maternotoxiques de fampridine chez la mère. Cependant, aucun risque accru de malformations ou d’effets délétères sur la fécondité n’a été observé.

Dans une série d’études in vitro et in vivo, la fampridine n’a pas montré de pouvoir mutagène, clastogène ou carcinogène.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Noyau du comprimé :

Hypromellose

Cellulose microcristalline

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de magnésium

Pelliculage :

Hypromellose

Dioxyde de titane (E-171)

Polyéthylène glycol 400

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

3 ans.

Utiliser dans les 7 jours après la première ouverture du flacon.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver les comprimés dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

Fampyra est présenté en flacons ou en plaquettes.

Flacons :

Flacon en PEHD (polyéthylène haute densité) muni d’un capuchon en polypropylène. Chaque flacon contient 14 comprimés et du gel de silice (dessicant).

Boîte de 28 comprimés (2 flacons de 14) Boîte de 56 comprimés (4 flacons de 14)

Plaquettes :

Plaquettes aluminium (aluminium/aluminium). Chaque blister contient 14 comprimés. Boîte de 28 comprimés (2 blisters de 14).

Boîte de 56 comprimés (4 blisters de 14).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination

Pas d’exigences particulières.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Biogen Idec Limited

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Royaume-Uni

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/11/699/001

EU/1/11/699/002

EU/1/11/699/003

EU/1/11/699/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 juillet 2011

Date de dernier renouvellement : 18 mai 2017

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne du médicament (EMA) : http://www.ema.europa.eu

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