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Foclivia (influenza virus surface antigens, inactivated:...) – Résumé des caractéristiques du produit - J07BB02

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentFoclivia
Code ATCJ07BB02
Substanceinfluenza virus surface antigens, inactivated: A/Viet Nam/1194/2004 (H5N1)
FabricantSeqirus S.r.l.  

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Foclivia, suspension injectable en seringue préremplie

Vaccin grippal pandémique (H5N1) (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant)

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Antigènes de surface du virus de la grippe (hémagglutinine et neuraminidase)* de la souche :

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

7,5 microgrammes** par dose de 0,5 ml

*cultivés sur œufs

**exprimé en microgrammes d’hémagglutinine

Adjuvant MF59C.1 contenant:

 

Squalène

9,75 milligrammes

Polysorbate

1,175 milligrammes

Sorbitan trioléate

1,175 milligrammes

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l’OMS et aux décisions de l’UE pour la pandémie.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable en seringue préremplie.

Liquide blanc laiteux.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Prévention de la grippe en cas de pandémie officiellement déclarée. Foclivia doit être utilisé selon les recommandations officielles.

4.2Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes et personnes âgées : 0,5 ml à une date choisie.

Une deuxième dose de vaccin doit être administrée après un intervalle d’au moins 3 semaines.

Foclivia a été évalué chez des adultes âgés de 18 à 60 ans et chez des personnes âgées de plus de 60 ans avec le schéma de primovaccination à 1, 22 jours.

Les données portant sur la troisième dose (rappel), administrée 6 mois après la première dose, sont limitées (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Foclivia chez les sujets âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles chez les sujets âgés de 6 mois à 18 ans sont décrites à la

rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant âgé de moins de 6 mois.

Mode d’administration

Administrer par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde ou la face antérolatérale de la cuisse (en fonction de la masse musculaire).

4.3Contre-indications

Antécédents de réactions anaphylactiques (c.-à-d. mettant en jeu le pronostic vital) à l’un des composants ou aux résidus d’œuf, aux protéines de poulet, à la kanamycine et au sulfate de néomycine, au sulfate de baryum, au formaldéhyde et au bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB) présents dans ce vaccin. Cependant, en cas de pandémie, il peut être justifié d’administrer le vaccin, à condition que l’équipement médical de réanimation soit disponible immédiatement en cas de besoin. Voir rubrique 4.4.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’administration de ce vaccin doit se faire avec précaution chez les sujets ayant des antécédents d’hypersensibilité (autre qu’une réaction anaphylactique) à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux œufs, aux protéines de poulet, à la kanamycine et au sulfate de néomycine, au sulfate de baryum, au formaldéhyde et au bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB).

Comme pour tout vaccin injectable, il est recommandé de disposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le sujet dans l’éventualité, rare, d’une réaction anaphylactique suite à l’administration du vaccin.

Si la situation pandémique le permet, l’administration du vaccin devra être reportée chez les sujets présentant une maladie fébrile sévère ou une infection aiguë.

Foclivia ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou sous-cutanée. Les professionnels de santé doivent donc évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l'administration de ce vaccin chez des personnes présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation qui contre-indiquerait une injection intramusculaire, sauf si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque de saignements.

La réponse en anticorps chez les patients présentant une immunodépression congénitale ou acquise peut être insuffisante.

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être induite chez tous les sujets vaccinés (voir rubrique 5.1).

Au cours des études cliniques, une certaine protection croisée a été observée contre différentes souches H5N1 (voir rubrique 5.1).

Comme une deuxième dose est recommandée, il faut noter qu’il n’existe pas de données de sécurité, d’immunogénicité ou d’efficacité étayant l'interchangeabilité entre Foclivia et d’autres vaccins monovalents H5N1.

Malgré l'absence de données relatives à l'utilisation de Foclivia, des cas de convulsions avec et sans fièvre ont été rapportés chez des sujets vaccinés par Focetria, un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia avec adjuvant MF59.1.

La plupart des convulsions fébriles sont survenues chez des enfants. Certains cas ont été observés chez des sujets présentant des antécédents d'épilepsie. Il convient d'être particulièrement attentif avec les sujets atteints d'épilepsie. Le médecin doit informer ces sujets (ou leurs parents) du risque de survenue de convulsions (voir rubrique 4.8).

Une syncope (évanouissement) peut survenir après, voire avant, toute vaccination comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques tels qu'un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres pendant la phase de récupération. Il est important de mettre en place des mesures afin d'éviter les blessures consécutives à des évanouissements.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Foclivia ne doit pas être administré en même temps que d’autres vaccins. Cependant, si la co-administration avec un autre vaccin est indiquée, les injections devront être pratiquées sur deux membres différents. Il faut noter que les réactions indésirables peuvent être augmentées.

La réponse immunitaire peut être diminuée si le patient est sous traitement immunosuppresseur.

Après l'administration d'un vaccin grippal, des réponses faussement positives aux tests sérologiques utilisant la méthode ELISA pour détecter les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1), le virus de l'hépatite C et, en particulier, le HTLV-1 peuvent être obtenues. Infirmées par la méthode du Western Blot, ces réactions transitoires faussement positives pourraient être dues à la réponse IgM induite par la vaccination.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible concernant l'utilisation de Foclivia chez la femme enceinte.

Des données de sécurité sont toutefois disponibles chez des femmes enceintes exposées à Focetria (un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia), qui contient la même quantité de MF59C.1 que Foclivia. Les effets indésirables signalés spontanément après la commercialisation et observés dans une étude interventionnelle ne suggèrent pas d'effet délétère direct ou indirect de l'exposition à Focetria sur la grossesse. En outre, deux études observationnelles à grande échelle conçues pour évaluer la sécurité de l'exposition à Focetria lors de la grossesse n'ont montré aucune augmentation du taux de diabète gestationnel, de pré-éclampsie, d'avortement, de mortinatalité, de faible poids de naissance, de prématurité, de décès de nouveau-nés ni de malformations congénitales chez près

de 10 000 femmes enceintes vaccinées et leurs enfants par rapport à des sujets non vaccinés.

Les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l'administration du vaccin Foclivia aux femmes enceintes, en tenant compte des recommandations officielles.

Allaitement

Le vaccin peut être administré durant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains des effets mentionnés ci-dessous en rubrique 4.8 « Effets indésirables » peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes et personnes âgées (plus de 18 ans)

Lors des essais cliniques menés avec le vaccin pandémique prototype avec adjuvant H5N1 chez des adultes et des personnes âgées (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations), la plupart des réactions ont été d'intensité légère, de courte durée et qualitativement semblables à celles induites par des vaccins

grippaux saisonniers conventionnels. Il est généralement reconnu que l'effet de l'adjuvant qui permet d'accroître l'immunogénicité entraîne une fréquence légèrement accrue de réactions locales (généralement une légère douleur) par rapport à des vaccins grippaux conventionnels sans adjuvant. Les réactions ont été moins nombreuses après la deuxième dose qu'après la première.

Enfants et adolescents de 6 mois à 17 ans :

Lors d'un essai clinique de phase II (étude V87P6), la sécurité d'un vaccin pandémique prototype avec adjuvant H5N1 a été évaluée chez des enfants et des adolescents (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations).

Indépendamment de l'âge, la réactogénicité était plus élevée après la première dose qu'après la deuxième. La réactogénicité après une troisième dose, administrée 12 mois après la deuxième, était plus élevée qu'après les première et deuxième doses. Le pourcentage de sujets rapportant des réactions locales était plus élevé dans les groupes plus âgés, essentiellement en raison du signalement accru de douleurs. Chez les jeunes enfants, l'érythème et la sensibilité étaient les réactions locales les plus fréquemment rapportées ; l'irritabilité et les pleurs inhabituels étaient les réactions systémiques les plus fréquemment rapportées. Chez les enfants et les adolescents, la douleur était la réaction locale la plus fréquemment rapportée, et la fatigue et les céphalées étaient les réactions systémiques les plus fréquemment rapportées. Tous âges confondus, un faible pourcentage de sujets ont rapporté de la fièvre. Les données de sécurité après la première et la deuxième doses chez les enfants et les adolescents avec un vaccin pandémique similaire (Focetria H1N1v) suggèrent un profil de sécurité comparable à celui rapporté pour le vaccin prototype A/H5N1 (Foclivia).

La fréquence des réactions indésirables lors des essais cliniques et de la surveillance après commercialisation est indiquée ci-après.

Essais cliniques

Réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques chez les adultes et les personnes âgées (âgés de 18 ans et plus)

L’incidence des réactions indésirables a été évaluée lors de quatre études cliniques avec différentes souches grippales et formulations (H5N3, H9N2 et H5N1) ; 3 696 adultes et personnes âgées ont été exposés. Parmi ces sujets, 3 618 sujets ont reçu le vaccin prototype Foclivia (A/H5N1) (voir rubrique 5.1).

Les réactions indésirables survenues lors des essais cliniques du vaccin prototype Foclivia sont énumérées ci-dessous.

L’incidence des symptômes observés chez les sujets âgés de plus de 60 ans a été inférieure à celle notée chez les patients âgés de 18 à 60 ans.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections du système nerveux

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : céphalées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : sueurs

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : arthralgies et myalgies

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : rougeur au point d’injection, gonflement au point d’injection, induration au point d’injection, ecchymose au point d’injection et douleur au point d’injection, fièvre, malaise, fatigue et frissons

La plupart de ces réactions disparaissent habituellement sans traitement dans les 1 à 2 jour(s) suivant l’administration.

Réactions indésirables rapportées au cours d’un essai clinique chez des enfants âgés de 6 mois à 17 ans

Un essai clinique (étude V87P6) a été mené avec le vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 (n=334) versus le vaccin grippal saisonnier (n=137).

 

Première dose

Deuxième dose

Troisième dose

 

 

(21 jours après la

(12 mois après la

 

 

première dose)

deuxième dose)

 

 

 

 

Jeunes enfants

N=145

N=138

N=124

(6-<36 mois)

 

 

 

Toute réaction

76 %

68 %

80 %

Réaction locale

47 %

46 %

60 %

Réaction systémique

59 %

51 %

54 %

Fièvre ≥38 °C (≥40 °C)

0 %

0 %

0 %

Autre événement

54 %

49 %

35 %

indésirable

 

 

 

Enfants (3-<9 ans)

N=96

N=93

N=85

Toute réaction

72 %

68 %

79 %

Réaction locale

66 %

58 %

74 %

Réaction systémique

32 %

33 %

45 %

Fièvre ≥38 °C (≥40 °C)

4 %

2 %

6 %

Autre événement

36 %

31 %

19 %

indésirable

 

 

 

Adolescents (9-<18 ans)

N=93

N=91

N=83

Toute réaction

91 %

82 %

89 %

Réaction locale

81 %

70 %

81 %

Réaction systémique

69 %

52 %

69 %

Fièvre ≥38 °C (≥40 °C)

0 %

1 %

2 %

Autre événement

30 %

27 %

22 %

indésirable

 

 

 

Focetria (H1N1v)

Les réactions indésirables rapportées dans la semaine suivant la vaccination par Focetria H1N1v chez 77 enfants de 3 à 8 ans et 80 enfants et adolescents de 9 à 17 ans ayant reçu la formulation à 7,5 µg étaient les suivantes :

 

Injection 1

Injection 2

Enfants (3 à 8 ans)

N=77

N=75

Toute réaction indésirable

74 %

69 %

Réaction locale

62 %

56 %

Réaction systémique

39 %

35 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

4 %

1 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

0 %

1 %

Fièvre ≥ 40 °C

0 %

0 %

Tout autre EI

14 %

17 %

Adolescents (9 à 17 ans)

N=80

N=79

Toute réaction indésirable

79 %

66 %

Réaction locale

70 %

58 %

Réaction systémique

45 %

30 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

3 %

1 %

 

 

 

Injection 1

Injection 2

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

0 %

0 %

Fièvre ≥ 40 °C

0 %

0 %

Autre événement indésirable

13 %

10 %

Les données relatives aux enfants et adolescents entre 3 et 17 ans suggèrent une légère baisse de la réactogénicité après la deuxième dose, sans augmentation du taux de fièvre.

Réactions très fréquentes rapportées chez des enfants et adolescents de 3 à 17 ans : douleur, induration et érythème, malaise, myalgies, céphalées et fatigue.

Les réactions indésirables rapportées dans la semaine suivant la vaccination par Focetria H1N1v chez 73 nourrissons de 6 à 11 mois et 73 jeunes enfants de 12 à 35 mois ayant reçu la formulation à 7,5 µg étaient les suivantes :

 

Injection 1

Injection 2

Nourrissons (6 à 11 mois)

N=73

N=68

Toute réaction indésirable

79 %

65 %

Réaction locale

44 %

26 %

Réaction systémique

70 %

56 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

11 %

9 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

3 %

4 %

Fièvre ≥ 40 °C

0 %

0 %

Tout autre EI

32 %

31 %

Jeunes enfants (12 à 35 mois)

N=73

N=71

Toute réaction indésirable

70 %

71 %

Réaction locale

51 %

49 %

Réaction systémique

60 %

49 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

10 %

11 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

4 %

1 %

Fièvre ≥ 40 °C

1 %

0 %

Autre événement indésirable

21 %

24 %

Les données relatives aux nourrissons et jeunes enfants entre 6 et 35 mois suggèrent une légère baisse de la réactogénicité après la deuxième dose, sans augmentation du taux de fièvre.

Réactions très fréquentes rapportées chez 146 nourrissons et jeunes enfants de 6 à 35 mois : sensibilité, érythème, irritabilité, pleurs inhabituels, somnolence, diarrhées, vomissements et changement des habitudes alimentaires. L'induration et les ecchymoses étaient des réactions très fréquentes chez les jeunes enfants mais moins fréquentes chez les nourrissons.

Surveillance après commercialisation

Outre les réactions indésirables rapportées lors des essais cliniques, les réactions suivantes ont été signalées après commercialisation de Focetria H1N1v :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie.

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Faiblesse musculaire, douleur dans les extrémités.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées généralisées telles que prurit, urticaire ou rash non spécifique ; angioœdème.

Affections gastro-intestinales

Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleur abdominale et diarrhées.

Affections du système nerveux

Céphalées, sensation vertigineuse, somnolence, syncope. Affections neurologiques, telles que névralgies, paresthésie, convulsions et névrites.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, anaphylaxie comprenant dyspnée, bronchospasme, œdème laryngé, pouvant entraîner un choc dans de rares cas.

Au cours de la surveillance après commercialisation de vaccins trivalents interpandémiques avec adjuvant ayant une composition similaire à celle de Foclivia (vaccins pandémiques H1N1 avec MF59C.1 comme adjuvant), les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportées :

Rares (> 1/10 000, < 1/1 000) :

Thrombocytopénie (certains cas très rares étaient sévères et s'accompagnaient de numérations plaquettaires inférieures à 5 000/mm³).

Très rares (< 1/10 000) :

Vascularite avec atteinte rénale transitoire et érythème polymorphe exsudatif.

Troubles neurologiques, tels qu'encéphalomyélite, névrite et syndrome de Guillain-Barré.

Evénement(s) indésirable(s) au cours de la surveillance après commercialisation du vaccin pandémique : sans objet.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vaccin grippal, Code ATC : J07BB02

Cette rubrique décrit l’expérience clinique avec les vaccins prototypes H5N1 suite à l’administration de deux doses de 7,5 microgrammes.

Les vaccins prototypes contiennent des antigènes grippaux différents de ceux circulant via les virus grippaux saisonniers. Ces antigènes peuvent être considérés comme de « nouveaux » antigènes et simulent une situation où la population cible à vacciner est naïve au plan immunologique pour la vaccination. Les données obtenues avec un vaccin prototype permettront de définir la stratégie de

vaccination probablement recommandée avec le vaccin pandémique : l’efficacité clinique et les données de tolérance obtenues avec les vaccins prototypes sont pertinentes pour les vaccins pandémiques.

Adultes (18-60 ans)

Un essai clinique de phase II (étude V87P1) a été mené avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 chez 312 volontaires sains adultes. Deux doses de vaccin contenant la souche

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 ; dosée à 7,5 µg d’hémagglutinine (HA)/dose avec adjuvant) ont été administrées à trois semaines d’intervalle à 156 adultes sains.

Dans un autre essai clinique (phase III) (étude V87P13), 2 693 adultes sains ont été recrutés et ont reçu deux doses de vaccin contenant la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 ; dosée à 7,5 µg d’HA/dose avec adjuvant) administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez un sous-groupe (n=197) de la population de l’étude.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) chez les adultes, mesurés par le test d’hémolyse radiale simple (SRH), ont été les suivants :

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P1

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=149

N=197

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

85 % (79-91)

91 % (87-95)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

85 % (78-90)

78 % (72-84)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

 

 

 

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P13

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=69

N=128

Statut sérologique à l’inclusion

<4 mm2

≥4 mm2

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

87 % (77-94)

94 % (88-97)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

87 % (77-94)

73 % (65-81)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH)

Les résultats du test de microneutralisation (MN) contre la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 67 % (60-74) à 85 % (78-90) et de 65 % (58-72) à 83 % (77-89). La réponse immunitaire à la vaccination évaluée lors du test MN est comparable aux résultats obtenus par le test SRH.

La persistance des anticorps après primovaccination dans cette population a été évaluée par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH), le test SRH et le test MN. Comparés aux taux d’anticorps obtenus 43 jours après l’administration de la dernière dose de primovaccination, les taux d’anticorps au jour 202 ont été réduits de 1/5 à ½.

Personnes âgées (60 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH au cours de deux études cliniques pour les anticorps anti-HA contre la souche

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) chez les sujets âgés de plus de 60 ans (un nombre limité de sujets avaient plus de 70 ans), ont été les suivants :

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P1

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

 

 

N=84

N=210

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

80 % (70-88)

82 % (76-87)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

70 % (59-80)

63 % (56-69)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

4,96 (3,87-6,37)

2,9 (2,53-3,31)

 

 

 

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P13

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=66

N=143

Statut sérologique à l’inclusion

<4 mm2

≥4 mm2

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

82 % (70-90)

82 % (75-88)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

82 % (70-90)

54 % (45-62)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

8,58 (6,57-11)

1,91 (1,72-2,12)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH)

Les résultats du test MN contre la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 57 % (50-64) à 79 % (68-87) et de 55 % (48-62) à 58 % (47-69). Les résultats du test MN, semblables à ceux du test SRH, démontrent une réponse immunitaire forte après la fin de la série de primovaccination dans une population de personnes âgées.

La persistance des anticorps après la primovaccination dans cette population, évaluée par test IH, SRH et MN, a été réduite, au jour 202, de ½ à1/5 par rapport aux taux obtenus au jour 43 après primovaccination. Jusqu’à 50 % des sujets âgés immunisés avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C étaient séroprotégés à six mois.

Dose de rappel

Une troisième dose (rappel) d'un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C a été administrée 6 mois après la primovaccination. Les résultats sont mesurés par test SRH.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH pour les anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) ont été les suivants :

 

Étude V87P1

Étude V87P1

 

Adultes Rappel

Personnes âgées rappel

 

(6 mois après la 2e dose)

(6 mois après la 2e dose)

SRH

N=71

N=38

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

89 % (79-95)

84 % (69-94)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

83 % (72-91)

63 % (46-78)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

5,96 (4,72-7,53)

5,15 (3,46-7,66)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH)

L’expérience est limitée pour la dose de rappel chez les personnes âgées.

Données complémentaires chez les adultes et les personnes âgées

Dans le cadre de deux études de recherche de doses, 78 adultes ont reçu un vaccin prototype avec adjuvant (H5N3 ou H9N2). Deux doses de vaccin contenant la souche H5N3 (A/Duck/Singapore/97) à 3 dosages différents (7,5 ; 15 et 30 µg HA/dose) ont été administrées à trois semaines d’intervalle.

Les prélèvements sériques ont été testés contre la souche H5N3 d’origine, ainsi que contre un certain nombre d’isolats du H5N1.

Les réponses sérologiques observées par test SRH ont montré qu’après deux injections

de 7,5 µg, 100 % des sujets étaient séroprotégés et 100 % avaient séroconverti. Le vaccin avec adjuvant s'est également avéré induire des anticorps offrant une protection croisée contre les

souches H5N1 isolées en 2003 et 2004, lesquelles présentent un certain niveau de glissement antigénique par rapport aux souches d’origine.

Deux doses de vaccin contenant la souche H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) à 4 dosages différents (3,75 ; 7,5 ; 15 et 30 µg HA/dose) ont été administrées à quatre semaines d’intervalle. Les réponses sérologiques observées en utilisant le test IH ont montré que 92 % des sujets étaient séroprotégés

et 75 % avaient séroconverti après deux injections de 7,5 µg.

Réactivité croisée

Adultes (18-60 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH et IH pour les anticorps anti-HA contre la souche A/turkey/Turkey/05 (H5N1) après la 2e dose chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, ont été les suivants :

 

Anticorps anti-HA

Étude V87P1

Étude V87P13

 

 

21 jours après la 2e dose 21 jours après la 2e dose

 

 

N=70

N=197

SRH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

70 % (58-80)

59 % (52-66)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

NA***

49 % (42-56)

 

Facteur de séroconversion (IC

NA***

2,37 (2,1-2,67)

 

à 95 %)**

 

 

 

 

N=69

N=197

IH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)°

36 % (25-49)

23 % (18-30)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)°

NA***

19 % (14-25)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)°°

NA***

1,92 (1,64-2,25)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH) ° mesuré par test IH≥40

°° rapports des moyennes géométriques (IH)

***dans l’étude V87P1 : sérologie non testée à l’inclusion

Les résultats de test MN des études cliniques présentés dans le tableau ci-dessus, ont montré un taux de séroprotection contre la souche A/turkey/Turkey/05 allant de 27 % (17-39) (étude V87P1) à 39 % (32-46) (étude V87P13) et un taux de séroconversion de 36 % (29-43) pour l’étude V87P13. Dans l’étude V87P13, le rapport des moyennes géométriques mesuré par test MN contre la souche A/turkey/Turkey/05 était de 2,77 (2,4-3,2).

Personnes âgées (60 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH et IH pour les anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/turkey/Turkey/05) après la 2e dose chez les personnes âgées de plus 60 ans, ont été les suivants :

 

Anticorps anti-HA

Étude V87P1

Étude V87P13

 

 

21 jours après la 2e dose 21 jours après la 2e dose

 

 

N=37

N=207

SRH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

57 % (39-73)

20 % (18-23)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

NA***

48 % (41-55)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

NA***

1,74 (1,57-1,94)

 

 

N=36

N=208

IH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)°

36 %(21-54)

25 % (19-32)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)°

NA***

19 % (14-25)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)°°

NA***

1,79 (1,56-2,06)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH) ° mesuré par test IH≥40

°° rapports des moyennes géométriques (IH)

***dans l’étude V87P1 : sérologie non testée à l’inclusion

Les résultats de test MN des études cliniques présentés dans le tableau ci-dessus, ont montré un taux de séroprotection et un taux de séroconversion contre la souche A/turkey/Turkey/05 allant de 11 % (3-25) (étude V87P1) à 30 % (24-37) (étude V87P13) et un taux de séroconversion de 25 % (19-31) pour l’étude V87P13. Dans l’étude V87P13, le rapport des moyennes géométriques mesuré par test MN contre la souche A/turkey/Turkey/05 était de 2,01 (1,78-2,26).

Données dans la population pédiatrique

Un essai clinique (étude V87P6) a été mené avec un vaccin H5N1 avec adjuvant

MF59C.1 sur 471 enfants âgés de 6 mois à 17 ans. Deux doses de 7,5 microgrammes ont été administrées à trois semaines d’intervalle et une troisième dose 12 mois après la première dose. Trois semaines après la 2e vaccination (jour 43), dans tous les groupes d’âge (c’est-à-dire 6-35 mois, 3-8 ans et 9-17 ans) des taux élevés en anticorps contre la souche A/Vietnam/1194/2004, mesurés par test SRH et IH ont été atteints, et sont présentés dans le tableau ci-dessous*. Dans cet essai, aucun effet indésirable grave relatif au vaccin n’a été observé.

 

 

Jeunes enfants

Enfants

Adolescents

 

 

(6-<36 mois)

(3-<9 ans)

(9-<18 ans)

 

 

N=134

N=91

N=89

 

Taux de séroprotection

97 %

97 %

89 %

 

(IC à 95 %)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

Jour 43

 

 

 

 

Facteur de séroconversion

IH

(IC à 95 %)

(109-151)

(97-142)

(51-88)

 

Jour 43 à Jour 1

 

 

 

 

Taux de sérocoversion

97 %

97 %

89 %

 

(IC à 95 %)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

Jour 43

 

 

 

 

 

N=133

N=91

N=90

 

Taux de séroprotection

100 %

100 %

100 %

 

(IC à 95 %)

(97-100)

(96-100)

(96-100)

 

Jour 43

 

 

 

SRH

Facteur de séroconversion

(IC à 95 %)

(14-18)

(13-17)

(12-16)

 

 

Jour 43 à Jour 1

 

 

 

 

Taux de sérocoversion

98 %

100 %

99 %

 

(IC à 95 %)

(95-100)

(96-100)

(94-100)

 

Jour 43

 

 

 

*En l’absence de critère d’immunogénicité pour les enfants fixés par le CHMP, le critère d’immunogénicité adopté pour évaluer les vaccins grippaux saisonniers chez l’adulte a été appliqué pour les données sérologiques obtenues après vaccination chez l’enfant. La pertinence pour la protection clinique est toutefois inconnue.

Les résultats du test MN pour la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection de 99 % (IC à 95 % : 94-100) ; un taux de séroconversion allant de 97 % (IC à 95 % : 91-99), à 99 % (IC à 95 % : 96-100) et un rapport des moyennes géométriques allant de 29 (IC à 95 % : 25-35),

à 50 (IC à 95 % : 44-58).

Résultats d'immunogénicité avec Focetria H1N1v (étude V111 03) :

Le taux de séroprotection et de séroconversion mesuré par test IH et le facteur de séroconversion exprimé comme rapport des moyennes géométriques d'IH pour les anticorps anti-HA contre le vaccin H1N1 après administration d'une et de deux doses de 7,5 µg de Focetria ont été évalués

chez 70 enfants et adolescents (9-17 ans), 60 enfants (3-8 ans), 58 jeunes enfants (12-35 mois)

et 49 nourrissons (6-11 mois). Les critères d'immunogénicité pour les adultes (18-60 ans) fixés par le CHMP ont été satisfaits après la 1e et la 2e dose dans toutes les tranches d'âges susmentionnées (tant dans l'ensemble de la population que dans le sous-groupe séronégatif à l'inclusion).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Foclivia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l’immunisation active contre le sous-type H5N1 du virus grippal de type A. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à Foclivia.

Cela signifie que pour des raisons scientifiques il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques obtenues avec Foclivia et avec le vaccin grippal saisonnier avec adjuvant MF59C.1 issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de tolérance locale, de fertilité féminine et de toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement (jusqu'à la fin de la période d'allaitement) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Chlorure de sodium,

Chlorure de potassium,

Phosphate monopotassique,

Phosphate disodique dihydraté,

Chlorure de magnésium hexahydraté,

Chlorure de calcium dihydraté,

Citrate de sodium,

Acide citrique,

Eau pour préparations injectables.

Pour l’adjuvant, voir rubrique 2.

6.2Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3Durée de conservation

1 an.

6.4Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,5 ml en seringue préremplie (verre de type I) avec bouchon-piston (caoutchouc bromobutyle). Boîtes de 1 et de 10.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

Le vaccin doit être amené à température ambiante avant utilisation. Agiter délicatement avant emploi. Inspecter visuellement la suspension avant l'administration. En présence de particules et/ou d'une apparence anormale, le vaccin doit être jeté.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Seqirus S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena

Italie

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 octobre 2009

Date de dernier renouvellement: 19 octobre 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Foclivia, suspension injectable

Vaccin grippal pandémique (H5N1) (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Antigènes de surface du virus de la grippe (hémagglutinine et neuraminidase)* de la souche :

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

7,5 microgrammes**

par dose de 0,5 ml

 

*cultivés sur œufs

**exprimé en microgrammes d’hémagglutinine

Adjuvant MF59C.1 contenant :

 

Squalène

9,75 milligrammes

Polysorbate 80

1,175 milligrammes

Sorbitan trioléate

1,175 milligrammes

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l’OMS et aux décisions de l’UE pour la pandémie.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable.

Liquide blanc laiteux.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention de la grippe en cas de pandémie officiellement déclarée. Foclivia doit être utilisé selon les recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes et personnes âgées : 0,5 ml à une date choisie.

Une deuxième dose de vaccin devra être administrée après un intervalle d’au moins 3 semaines.

Foclivia a été évalué chez des adultes âgés de 18 à 60 ans et chez des personnes âgées de plus de 60 ans avec le schéma de primovaccination à 1, 22 jours.

Les données portant sur la troisième dose (rappel), administrée 6 mois après la première dose, sont limitées (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Foclivia chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles chez les patients âgés de 6 mois à 18 ans sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant âgé de moins de 6 mois.

Mode d’administration

Administrer par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde ou la face antérolatérale de la cuisse (en fonction de la masse musculaire).

4.3 Contre-indications

Antécédents de réactions anaphylactiques (c.-à-d. mettant en jeu le pronostic vital) à l’un des composants ou aux résidus d’œuf, aux protéines de poulet, à la kanamycine et au sulfate de néomycine, au sulfate de baryum, au formaldéhyde et au bromure de cétyltriméthylammonium

(CTAB) présents dans ce vaccin. Cependant, en cas de pandémie, il peut être justifié d’administrer le vaccin, à condition que l’équipement médical de réanimation soit disponible immédiatement en cas de besoin. Voir rubrique 4.4.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’administration de ce vaccin doit se faire avec précaution chez les sujets ayant des antécédents d’hypersensibilité (autre qu’une réaction anaphylactique) à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou aux œufs, aux protéines de poulet, à la kanamycine et au sulfate de néomycine, au sulfate de baryum, au formaldéhyde et au bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB).

Comme pour tout vaccin injectable, il est recommandé de disposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le sujet dans l’éventualité, rare, d’une réaction anaphylactique suite à l’administration du vaccin.

Si la situation pandémique le permet, l’administration du vaccin devra être reportée chez les sujets présentant une maladie fébrile sévère ou une infection aiguë.

Foclivia ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou sous-cutanée. Les professionnels de santé doivent donc évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l'administration de ce vaccin chez des personnes présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation qui contre-indiquerait une injection intramusculaire, sauf si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque de saignements.

La réponse en anticorps chez les patients présentant une immunodépression congénitale ou acquise peut être insuffisante.

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être induite chez tous les sujets vaccinés (voir rubrique 5.1).

Au cours des études cliniques, quelques réactions de protection croisée ont été observées contre différentes souches H5N1 (voir rubrique 5.1).

Comme une deuxième dose est recommandée, il faut noter qu’il n’existe pas de données de sécurité, d’immunogénicité ou d’efficacité étayant l'interchangeabilité entre Foclivia et d’autres vaccins monovalents H5N1.

Malgré l'absence de données relatives à l'utilisation de Foclivia, des cas de convulsions avec et sans fièvre ont été rapportés chez des sujets vaccinés par Focetria, un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia avec adjuvant MF59.1.

La plupart des convulsions fébriles sont survenues chez des enfants. Certains cas ont été observés chez des sujets présentant des antécédents d'épilepsie. Il convient d'être particulièrement attentif avec les sujets atteints d'épilepsie. Le médecin doit informer ces sujets (ou leurs parents) du risque de survenue de convulsions (voir rubrique 4.8).

Une syncope (évanouissement) peut survenir après, voire avant, toute vaccination comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques tels qu'un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres pendant la phase de récupération. Il est important de mettre en place des mesures afin d'éviter les blessures consécutives à des évanouissements.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Foclivia ne doit pas être administré en même temps que d’autres vaccins. Cependant, si la co-administration avec un autre vaccin est indiquée, les injections devront être pratiquées sur deux membres différents. Il faut noter que les réactions indésirables peuvent être augmentées.

La réponse immunitaire peut être diminuée si le patient est sous traitement immunosuppresseur.

Après l'administration d'un vaccin grippal, des réponses faussement positives aux tests sérologiques utilisant la méthode ELISA pour détecter les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1), le virus de l'hépatite C et, en particulier, le HTLV-1 peuvent être obtenues. Infirmées par la méthode du Western Blot, ces réactions transitoires faussement positives pourraient être dues à la réponse IgM induite par la vaccination.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible concernant l'utilisation de Foclivia chez la femme enceinte.

Des données de sécurité sont toutefois disponibles chez des femmes enceintes exposées à Focetria (un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia), qui contient la même quantité de MF59C.1 que Foclivia. Les effets indésirables signalés spontanément après la commercialisation et observés dans une étude interventionnelle ne suggèrent pas d'effet délétère direct ou indirect de l'exposition à Focetria sur la grossesse. En outre, deux études observationnelles à grande échelle conçues pour évaluer la sécurité de l'exposition à Focetria lors de la grossesse n'ont montré aucune augmentation du taux de diabète gestationnel, de pré-éclampsie, d'avortement, de mortinatalité, de faible poids de naissance, de prématurité, de décès de nouveau-nés ni de malformations congénitales chez près

de 10 000 femmes enceintes vaccinées et leurs enfants par rapport à des sujets non vaccinés.

Les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l'administration du vaccin Foclivia aux femmes enceintes, en tenant compte des recommandations officielles.

Allaitement

Le vaccin peut être administré durant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains des effets mentionnés ci-dessous en rubrique 4.8 « Effets indésirables » peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes et personnes âgées (plus de 18 ans)

Lors des essais cliniques menés avec le vaccin pandémique prototype avec adjuvant H5N1 chez des adultes et des personnes âgées (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations), la plupart des réactions ont été d'intensité légère, de courte durée et qualitativement semblables à celles induites par des vaccins

grippaux saisonniers conventionnels. Il est généralement reconnu que l'effet de l'adjuvant qui permet d'accroître l'immunogénicité entraîne une fréquence légèrement accrue de réactions locales (généralement une légère douleur) par rapport à des vaccins grippaux conventionnels sans adjuvant. Les réactions ont été moins nombreuses après la deuxième dose qu'après la première.

Enfants et adolescents de 6 mois à 17 ans :

Lors d'un essai clinique de phase II (étude V87P6), la sécurité d'un vaccin pandémique prototype avec adjuvant H5N1 a été évaluée chez des enfants et des adolescents (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations).

Indépendamment de l'âge, la réactogénicité était plus élevée après la première dose qu'après la deuxième. La réactogénicité après une troisième dose, administrée 12 mois après la deuxième, était plus élevée qu'après les première et deuxième doses. Le pourcentage de sujets rapportant des réactions locales était plus élevé dans les groupes plus âgés, essentiellement en raison du signalement accru de douleurs. Chez les jeunes enfants, l'érythème et la sensibilité étaient les réactions locales les plus fréquemment rapportées ; l'irritabilité et les pleurs inhabituels étaient les réactions systémiques les plus fréquemment rapportées. Chez les enfants et les adolescents, la douleur était la réaction locale la plus fréquemment rapportée, et la fatigue et les céphalées étaient les réactions systémiques les plus fréquemment rapportées. Tous âges confondus, un faible pourcentage de sujets ont rapporté de la fièvre. Les données de sécurité après la première et la deuxième doses chez les enfants et les adolescents avec un vaccin pandémique similaire (Focetria H1N1v) suggèrent un profil de sécurité comparable à celui rapporté pour le vaccin prototype A/H5N1 (Foclivia).

La fréquence des réactions indésirables lors des essais cliniques et de la surveillance après commercialisation est indiquée ci-après.

Essais cliniques

Réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques chez les adultes et les personnes âgées (âgés de 18 ans et plus)

L’incidence des réactions indésirables a été évaluée lors de quatre études cliniques avec différentes souches grippales et formulations (H5N3, H9N2 et H5N1) ; 3 696 adultes et personnes âgées ont été exposés. Parmi ces sujets, 3 618 sujets ont reçu le vaccin prototype Foclivia (A/H5N1) (voir rubrique 5.1).

Les réactions indésirables survenues lors des essais cliniques du vaccin prototype Foclivia sont énumérées ci-dessous.

L’incidence des symptômes observés chez les sujets âgés de plus de 60 ans a été inférieure à celle notée chez les patients âgés de 18 à 60 ans.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections du système nerveux

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : céphalées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : sueurs

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : arthralgies et myalgies

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : rougeur au point d’injection, gonflement au point d’injection, induration au point d’injection, ecchymose au point d’injection et douleur au point d’injection, fièvre, malaise, fatigue et frissons

La plupart de ces réactions disparaissent habituellement sans traitement dans les 1 à 2 jour(s) suivant l’administration.

Réactions indésirables rapportées durant un essai clinique chez des enfants âgés de 6 mois à 17 ans

Un essai clinique (étude V87P6) a été conduit avec le vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 (n=334) versus le vaccin grippal saisonnier (n=137).

 

Injection 1

Injection 2

Injection 3

 

 

 

 

 

 

 

Vaccin adjuvanté

Vaccin adjuvanté

Vaccin adjuvanté

 

 

H5N1

H5N1

H5N1

 

Jeunes enfants (6-<36 mois)

N=145

N=138

N=124

 

Toute réaction

76 %

68 %

80 %

 

Réaction locale

47 %

46 %

60 %

 

Réaction systémique

59 %

51 %

54 %

 

Fièvre ≥38 °C (≥40 °C)

0 %

0 %

0 %

 

Autre événement indésirable

54 %

49 %

35 %

 

Enfants (3-<9 ans)

N=96

N=93

N=85

 

Toute réaction

72 %

68 %

79 %

 

Réaction locale

66 %

58 %

74 %

 

Réaction systémique

32 %

33 %

45 %

 

Fièvre ≥38 °C (≥40 °C)

4 %

2 %

6 %

 

Autre événement indésirable

36 %

31 %

19 %

 

Adolescents(9-<18 ans)

N=93

N=91

N=83

 

Toute réaction

91 %

82 %

89 %

 

Réaction locale

81 %

70 %

81 %

 

Réaction systémique

69 %

52 %

69 %

 

Fièvre ≥38 °C (≥40 °C)

0 %

1 %

2 %

 

Autre événement indésirable

30 %

27 %

22 %

 

Focetria (H1N1v)

Les réactions indésirables rapportées dans la semaine suivant la vaccination par Focetria H1N1v chez 77 enfants de 3 à 8 ans et 80 enfants et adolescents de 9 à 17 ans ayant reçu la formulation à 7,5 µg étaient les suivantes :

 

Injection 1

Injection 2

Enfants (3 à 8 ans)

N=77

N=75

Toute réaction indésirable

74 %

69 %

Réaction locale

62 %

56 %

Réaction systémique

39 %

35 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

4 %

1 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

0 %

1 %

Fièvre ≥ 40 °C

0 %

0 %

Tout autre EI

14 %

17 %

Adolescents (9 à 17 ans)

N=80

N=79

Toute réaction indésirable

79 %

66 %

Réaction locale

70 %

58 %

Réaction systémique

45 %

30 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

3 %

1 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

0 %

0 %

Fièvre ≥ 40 °C

0 %

0 %

Autre événement indésirable

13 %

10 %

 

 

Les données relatives aux enfants et adolescents entre 3 et 17 ans suggèrent une légère baisse de la réactogénicité après la deuxième dose, sans augmentation du taux de fièvre.

Réactions très fréquentes rapportées chez des enfants et adolescents de 3 à 17 ans : douleur, induration et érythème, malaise, myalgies, céphalées et fatigue.

Les réactions indésirables rapportées dans la semaine suivant la vaccination par Focetria H1N1v chez 73 nourrissons de 6 à 11 mois et 73 jeunes enfants de 12 à 35 mois ayant reçu la formulation à 7,5 µg étaient les suivantes :

 

Injection 1

Injection 2

Nourrissons (6 à 11 mois)

N=73

N=68

Toute réaction indésirable

79 %

65 %

Réaction locale

44 %

26 %

Réaction systémique

70 %

56 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

11 %

9 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

3 %

4 %

Fièvre ≥ 40 °C

0 %

0 %

Tout autre EI

32 %

31 %

Jeunes enfants (12 à 35 mois)

N=73

N=71

Toute réaction indésirable

70 %

71 %

Réaction locale

51 %

49 %

Réaction systémique

60 %

49 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

10 %

11 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

4 %

1 %

Fièvre ≥ 40 °C

1 %

0 %

Autre événement indésirable

21 %

24 %

Les données relatives aux nourrissons et jeunes enfants entre 6 et 35 mois suggèrent une légère baisse de la réactogénicité après la deuxième dose, sans augmentation du taux de fièvre.

Réactions très fréquentes rapportées chez 146 nourrissons et jeunes enfants de 6 à 35 mois : sensibilité, érythème, irritabilité, pleurs inhabituels, somnolence, diarrhées, vomissements et changement des habitudes alimentaires. L'induration et les ecchymoses étaient des réactions très fréquentes chez les jeunes enfants mais moins fréquentes chez les nourrissons.

Surveillance après commercialisation

Outre les réactions indésirables rapportées lors des essais cliniques, les réactions suivantes ont été signalées après commercialisation de Focetria H1N1v :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie.

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Faiblesse musculaire, douleur dans les extrémités.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées généralisées telles que prurit, urticaire ou rash non spécifique ; angioœdème.

Affections gastro-intestinales

Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleur abdominale et diarrhées.

Affections du système nerveux

Céphalées, sensation vertigineuse, somnolence, syncope. Affections neurologiques, telles que névralgies, paresthésie, convulsions et névrites.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, anaphylaxie comprenant dyspnée, bronchospasme, œdème laryngé, pouvant entraîner un choc dans de rares cas.

Au cours de la surveillance après commercialisation de vaccins trivalents interpandémiques avec adjuvant ayant une composition similaire à celle de Foclivia (vaccins pandémiques H1N1 avec MF59C.1 comme adjuvant), les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportées :

Rares (> 1/10 000, < 1/1 000) :

Thrombocytopénie (certains cas très rares étaient sévères et s'accompagnaient de numérations plaquettaires inférieures à 5 000/mm³).

Très rares (< 1/10 000) :

Vascularite avec atteinte rénale transitoire et érythème polymorphe exsudatif.

Troubles neurologiques, tels qu’encéphalomyélite, névrite et syndrome de Guillain-Barré.

Evénement(s) indésirable(s) au cours de la surveillance après commercialisation du vaccin pandémique : sans objet.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vaccin grippal, Code ATC : J07BB02

Cette rubrique décrit l’expérience clinique avec les vaccins prototypes H5N1 suite à l’administration de deux doses de 7,5 microgrammes.

Les vaccins prototypes contiennent des antigènes grippaux différents de ceux circulant via les virus grippaux saisonniers. Ces antigènes peuvent être considérés comme de « nouveaux » antigènes et simulent une situation où la population cible à vacciner est naïve au plan immunologique pour la vaccination. Les données obtenues avec un vaccin prototype permettront de définir la stratégie de vaccination probablement recommandée avec le vaccin pandémique : l’efficacité clinique et les données de tolérance obtenues avec les vaccins prototypes sont pertinentes pour les vaccins pandémiques.

Adultes (18-60 ans)

Un essai clinique de phase II (étude V87P1) a été mené avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 chez 312 volontaires sains adultes. Deux doses de vaccin contenant la souche

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 ; dosée à 7,5 µg d’hémagglutinine (HA)/dose avec adjuvant) ont été administrés à trois semaines d’intervalle à 156 adultes sains.

Dans un autre essai clinique (phase III) (étude V87P13), 2 693 adultes sains ont été recrutés et ont reçu deux doses de vaccin contenant la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 ; dosée à 7,5 µg d’HA/dose avec adjuvant) administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez un sous-groupe (n=197) de la population de l’étude.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) chez les adultes, mesurés par le test d’hémolyse radiale simple (SRH), ont été les suivants :

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P1

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=149

N=197

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

85 % (79-91)

91 % (87-95)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

85 % (78-90)

78 % (72-84)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

 

 

 

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P13

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=69

N=128

Statut sérologique à l’inclusion

<4 mm2

≥4 mm2

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

87 % (77-94)

94 % (88-97)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

87 % (77-94)

73 % (65-81)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH)

Les résultats du test de microneutralisation (MN) contre la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 67 % (60-74) à 85 % (78-90) et de 65 % (58-72) à 83 % (77-89). La réponse immunitaire à la vaccination évaluée lors du test MN est comparable aux résultats obtenus par le test SRH.

La persistance des anticorps après primovaccination dans cette population a été évaluée par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH), le test SRH et le test MN. Comparés aux taux d’anticorps obtenus 43 jours après l’administration de la dernière dose de primovaccination, les taux d’anticorps au jour 202 ont été réduits de 1/5 à ½.

Personnes âgées (60 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH au cours de deux études cliniques pour les anticorps anti-HA contre la souche

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) chez les sujets âgés de plus de 60 ans (un nombre limité de sujets avaient plus de 70 ans), ont été les suivants :

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P1

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=84

N=210

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

80 % (70-88)

82 % (76-87)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

70 % (59-80)

63 % (56-69)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

4,96 (3,87-6,37)

2,9 (2,53-3,31)

 

 

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P13

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=66

N=143

Statut sérologique à l’inclusion

<4 mm2

≥4 mm2

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

82 % (70-90)

82 % (75-88)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

82 % (70-90)

54 % (45-62)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

8,58 (6,57-11)

1,91 (1,72-2,12)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH)

Les résultats du test MN contre la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 57 % (50-64) à 79 % (68-87) et de 55 % (48-62) à 58 % (47-69). Les résultats du test MN, semblables à ceux du test SRH, démontrent une réponse immunitaire forte après la fin de la série de primovaccination dans une population de personnes âgées.

La persistance des anticorps après la primovaccination dans cette population, évaluée par test IH, SRH et MN, a été réduite, au jour 202, de ½ à1/5 par rapport aux taux obtenus au jour 43 après primovaccination. Jusqu’à 50 % des sujets âgés immunisés avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C étaient séroprotégés à six mois.

Dose de rappel

Une troisième dose (rappel) d'un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C a été administrée 6 mois après la série de primovaccination. Les résultats sont mesurés par test SRH.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH pour les anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) ont été les suivants :

 

Étude V87P1

Étude V87P1

 

Adultes appel

Personnes âgées appel

 

(6 mois après la 2e dose)

(6 mois après la 2e dose)

SRH

N=71

N=38

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

89 % (79-95)

84 % (69-94)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

83 % (72-91)

63 % (46-78)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

5,96 (4,72-7,53)

5,15 (3,46-7,66)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH)

L’expérience est limitée pour la dose de rappel chez les personnes âgées.

Données complémentaires chez les adultes et les personnes âgées

Dans le cadre de deux études de recherche de doses, 78 adultes ont reçu un vaccin prototype avec adjuvant (H5N3 ou H9N2). Deux doses de vaccin contenant la souche H5N3 (A/Duck/Singapore/97) à 3 dosages différents (7,5 ; 15 et 30 µg HA/dose) ont été administrées à trois semaines d’intervalle.

Les prélèvements sériques ont été testés contre la souche H5N3 d’origine, ainsi que contre un certain nombre d’isolats du H5N1.

Les réponses sérologiques observées par test SRH ont montré qu’après deux injections

de 7,5 µg, 100 % des sujets étaient séroprotégés et 100% avaient séroconverti. Le vaccin avec adjuvant s'est également avéré induire des anticorps offrant une protection croisée contre les souches H5N1 isolées en 2003 et 2004, lesquelles présentent un certain niveau de glissement antigénique par rapport aux souches d’origine.

Deux doses de vaccin contenant la souche H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) à 4 dosages différents (3,75 ; 7,5 ; 15 et 30 µg HA/dose) ont été administrées à quatre semaines d’intervalle. Les réponses sérologiques observées en utilisant le test IH ont montré que 92 % des sujets étaient séroprotégés

et 75 % avaient séroconverti après deux injections de 7,5 µg.

Réactivité croisée

Adultes (18-60 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH et IH pour les anticorps anti-HA contre la souche A/turkey/Turkey/05 (H5N1) après la 2e dose chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, ont été les suivants :

 

Anticorps anti-HA

Étude V87P1

Étude V87P13

 

21 jours après la 2e dose 21 jours après la 2e dose

 

 

N=70

N=197

SRH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

70 % (58-80)

59 % (52-66)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

NA***

49 % (42-56)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

NA***

2,37 (2,1-2,67)

 

 

N=69

N=197

IH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)°

36 % (25-49)

23 % (18-30)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)°

NA***

19 % (14-25)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)°°

NA***

1,92 (1,64-2,25)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH) ° mesuré par test IH≥40

°° rapports des moyennes géométriques (IH)

***dans l’étude V87P1 : sérologie non testée à l'inclusion

Les résultats du test MN des études cliniques présentés dans le tableau ci-dessus, ont montré un taux de séroprotection contre la souche A/turkey/Turkey/05 allant de 27 % (17-39) (étude V87P1) à 39 % (32-46) (étude V87P13) et un taux de séroconversion de 36 % (29-43) pour l’étude V87P13. Dans l’étude V87P13, le rapport des moyennes géométriques mesuré par test MN contre la souche A/turkey/Turkey/05 était de 2,77 (2,4-3,2).

Personnes âgées (60 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par les tests SRH et IH pour les anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/turkey/Turkey/05) après la 2e dose chez les personnes âgées de plus 60 ans ont été les suivants :

 

Anticorps anti-HA

Étude V87P1

Étude V87P13

 

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

 

N=37

N=207

SRH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

57 % (39-73)

20 % (18-23)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

NA***

48 % (41-55)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

NA***

1,74 (1,57-1,94)

 

 

N=36

N=208

IH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)°

36 % (21-54)

25 % (19-32)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)°

NA***

19 % (14-25)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)°°

NA***

1,79 (1,56-2,06)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH) ° mesuré par test IH≥40

°°rapports des moyennes géométriques (IH)

***dans l’étude V87P1 : sérologie non testée à l'inclusion

Les résultats de test MN des études cliniques présentés dans le tableau ci-dessus, ont montré un taux de séroprotection et un taux de séroconversion contre la souche A/turkey/Turkey/05 allant de 11 % (3-25) (étude V87P1) à 30 % (24-37) (étude V87P13) et un taux de séroconversion de 25 % (19-31) pour l’étude V87P13. Dans l’étude V87P13, le rapport des moyennes géométriques mesuré par test MN contre la souche A/turkey/Turkey/05 était de 2,01 (1,78-2,26).

Données dans la population pédiatrique

Un essai clinique (étude V87P6) a été mené avec un vaccin H5N1 avec adjuvant

MF59C.1 sur 471 enfants âgés de 6 mois à 17 ans. Deux doses de 7,5 microgrammes ont été administrées à trois semaines d’intervalle et une troisième dose 12 mois après la première dose. Trois semaines après la 2e vaccination (jour 43), dans tous les groupes d’âge (c’est-à-dire 6-35 mois, 3-8 ans et 9-17 ans), des taux élevés en anticorps contre la souche A/Vietnam/1194/2004, mesurés par test SRH et IH ont été atteints, et sont présentés dans le tableau ci-dessous*. Dans cet essai, aucun effet indésirable grave relatif au vaccin n’a été observé.

 

 

Jeunes enfants

Enfants

Adolescents

 

 

(6-<36 mois)

(3-<9 ans)

(9-<18 ans)

 

 

N=134

N=91

N=89

 

Taux de séroprotection

97 %

97 %

89 %

 

(IC à 95 %)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

Jour 43

 

 

 

 

Facteur de séroconversion

IH

(IC à 95 %)

(109-151)

(97-142)

(51-88)

 

Jour 43 à Jour 1

 

 

 

 

Taux de sérocoversion

97 %

97 %

89 %

 

(IC à 95 %)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

Jour 43

 

 

 

 

 

N=133

N=91

N=90

 

Taux de séroprotection

100 %

100 %

100 %

 

(IC à 95 %)

(97-100)

(96-100)

(96-100)

 

Jour 43

 

 

 

SRH

Facteur de séroconversion

(IC à 95 %)

(14-18)

(13-17)

(12-16)

 

 

Jour 43 à Jour 1

 

 

 

 

Taux de sérocoversion

98 %

100 %

99 %

 

(IC à 95 %)

(95-100)

(96-100)

(94-100)

 

Jour 43

 

 

 

*En l’absence de critère d’immunogénicité pour les enfants fixés par le CHMP, le critère d’immunogénicité adopté pour évaluer les vaccins grippaux saisonniers chez l’adulte a été appliqué pour les données sérologiques obtenues après vaccination chez l’enfant. La pertinence pour la protection clinique est toutefois inconnue.

Les résultats du test MN pour la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection de 99 % (IC à 95 % : 94-100) ; un taux de séroconversion allant de 97 % (IC à 95 % : 91-99), à 99 % (IC à 95 % : 96-100) et un rapport des moyennes géométriques allant de 29 (IC à 95 % : 25-35),

à 50 (IC à 95 % : 44-58).

Résultats d'immunogénicité avec Focetria H1N1v (étude V111 03) :

Le taux de séroprotection et de séroconversion mesuré par test IH et le facteur de séroconversion exprimé comme rapport des moyennes géométriques d'IH pour les anticorps anti-HA contre le vaccin H1N1 après administration d'une et de deux doses de 7,5 µg de Focetria ont été évalués

chez 70 enfants et adolescents (9-17 ans), 60 enfants (3-8 ans), 58 jeunes enfants (12-35 mois)

et 49 nourrissons (6-11 mois). Les critères d'immunogénicité pour les adultes (18-60 ans) fixés par le

CHMP ont été satisfaits après la 1e et la 2e dose dans toutes les tranches d'âges susmentionnées (tant dans l'ensemble de la population que dans le sous-groupe séronégatif à l'inclusion).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Foclivia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'immunisation active contre le sous-type H5N1 du virus grippal de type A. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à Foclivia.

Cela signifie que pour des raisons scientifiques il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques obtenues avec Foclivia et avec le vaccin grippal saisonnier avec adjuvant MF59C.1 issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de tolérance locale, de fertilité féminine et de toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement (jusqu'à la fin de la période d'allaitement) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium,

Chlorure de potassium,

Phosphate monopotassique,

Phosphate disodique dihydraté,

Chlorure de magnésium hexahydraté,

Chlorure de calcium dihydraté,

Citrate de sodium,

Acide citrique,

Eau pour préparations injectables.

Pour l’adjuvant, voir rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

1 an.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,5 ml en flacon unidose (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc halobutyle). Boîtes de 10. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Le vaccin doit être amené à température ambiante avant utilisation. Agiter délicatement avant emploi. Inspecter visuellement la suspension avant l'administration. En présence de particules et/ou d'une apparence anormale, le vaccin doit être jeté.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Seqirus S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena

Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/577/003

9.DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 octobre 2009

Date de dernier renouvellement: 19 octobre 2014

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Foclivia, suspension injectable en récipient multidose

Vaccin grippal pandémique (H5N1) (antigène de surface, inactivé, avec adjuvant)

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Antigènes de surface du virus de la grippe (hémagglutinine et neuraminidase)* de la souche :

A/Vietnam/1194/2004 (H5N1)

7,5 microgrammes**

par dose de 0,5 ml

 

*cultivés sur œufs

**exprimé en microgrammes d’hémagglutinine

Adjuvant MF59C.1 contenant:

 

Squalène

9,75 milligrammes

Polysorbate 80

1,175 milligrammes

Sorbitan trioléate

1,175 milligrammes

Excipients :

 

Thiomersal

0,05 milligrammes

Ceci est un récipient multidose. Voir rubrique 6.5 pour le nombre de doses par flacon.

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l’OMS et aux décisions de l’UE pour la pandémie.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Suspension injectable.

Liquide blanc laiteux.

4. DONNEES CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Prévention de la grippe en cas de pandémie officiellement déclarée. Foclivia doit être utilisé selon les recommandations officielles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes et personnes âgées : 0,5 ml à une date choisie.

Une deuxième dose de vaccin devra être administrée après un intervalle d’au moins 3 semaines.

Foclivia a été évalué chez des adultes âgés de 18 à 60 ans et chez des personnes âgées de plus de 60 ans avec le schéma de primovaccination à 1, 22 jours.

Les données portant sur la troisième dose (rappel), administrée 6 mois après la première dose, sont limitées (voir rubriques 4.8 et 5.1).

Population pédiatrique :

La sécurité et l'efficacité de Foclivia chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Les données actuellement disponibles chez les patients âgés de 6 mois à 18 ans sont décrites à la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Aucune donnée n’est disponible chez l’enfant âgé de moins de 6 mois.

Mode d’administration

Administrer par injection intramusculaire dans le muscle deltoïde ou la face antérolatérale de la cuisse (en fonction de la masse musculaire).

4.3 Contre-indications

Antécédents de réactions anaphylactiques (c.-à-d. mettant en jeu le pronostic vital) à l’un des composants ou aux résidus d’œuf, aux protéines de poulet, à la kanamycine et au sulfate de néomycine, au sulfate de baryum, au formaldéhyde et au bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB) présents dans ce vaccin. Cependant, en cas de pandémie, il peut être justifié d’administrer le vaccin, à condition que l’équipement médical de réanimation soit disponible immédiatement en cas de besoin.

Voir rubrique 4.4.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’administration de ce vaccin doit se faire avec précaution chez les sujets ayant des antécédents d’hypersensibilité (autre qu’une réaction anaphylactique) à la substance active, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, au thiomersal ou aux œufs, aux protéines de poulet, à la kanamycine et au sulfate de néomycine, au sulfate de baryum, au formaldéhyde et au bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB).

Comme pour tout vaccin injectable, il est recommandé de disposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le sujet dans l’éventualité, rare, d’une réaction anaphylactique suite à l’administration du vaccin.

Si la situation pandémique le permet, l’administration du vaccin devra être reportée chez les sujets présentant une maladie fébrile sévère ou une infection aiguë.

Foclivia ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire ou sous-cutanée. Les professionnels de santé doivent donc évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l'administration de ce vaccin chez des personnes présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation qui contre-indiquerait une injection intramusculaire, sauf si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque de saignements.

La réponse en anticorps chez les patients présentant une immunodépression congénitale ou acquise peut être insuffisante.

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être induite chez tous les sujets vaccinés (voir rubrique 5.1).

Au cours des études cliniques, quelques réactions de protection croisée ont été observées contre différentes souches H5N1 (voir rubrique 5.1).

Comme une deuxième dose est recommandée, il faut noter qu’il n’existe pas de données de sécurité, d’immunogénicité ou d’efficacité étayant l'interchangeabilité entre Foclivia et d’autres vaccins monovalents H5N1.

Malgré l'absence de données relatives à l'utilisation de Foclivia, des cas de convulsions avec et sans fièvre ont été rapportés chez des sujets vaccinés par Focetria, un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia avec pour adjuvant du MF59.1.

La plupart des convulsions fébriles sont survenues chez des enfants. Certains cas ont été observés chez des sujets présentant des antécédents d'épilepsie. Il convient d'être particulièrement attentif avec les sujets atteints d'épilepsie. Le médecin doit informer ces sujets (ou leurs parents) du risque de survenue de convulsions (voir rubrique 4.8).

Une syncope (évanouissement) peut survenir après, voire avant, toute vaccination comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques tels qu'un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres pendant la phase de récupération. Il est important de mettre en place des mesures afin d'éviter les blessures consécutives à des évanouissements.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

Foclivia ne doit pas être administré en même temps que d’autres vaccins. Cependant, si la co-administration avec un autre vaccin est indiquée, les injections devront être pratiquées sur deux membres différents. Il faut noter que les réactions indésirables peuvent être augmentées.

La réponse immunitaire peut être diminuée si le patient est sous traitement immunosuppresseur.

Après l'administration d'un vaccin grippal, des réponses faussement positives aux tests sérologiques utilisant la méthode ELISA pour détecter les anticorps contre le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1), le virus de l'hépatite C et, en particulier, le HTLV-1 peuvent être obtenues. Infirmées par la méthode du Western Blot, ces réactions transitoires faussement positives pourraient être dues à la réponse IgM induite par la vaccination.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée n’est disponible concernant l'utilisation de Foclivia chez la femme enceinte.

Des données de sécurité sont toutefois disponibles chez des femmes enceintes exposées à Focetria (un vaccin pandémique H1N1 semblable à Foclivia), qui contient la même quantité de MF59C.1 que Foclivia. Les effets indésirables signalés spontanément après la commercialisation et observés dans une étude interventionnelle ne suggèrent pas d'effet délétère direct ou indirect de l'exposition à Focetria sur la grossesse. En outre, deux études observationnelles à grande échelle conçues pour évaluer la sécurité de l'exposition à Focetria lors de la grossesse n'ont montré aucune augmentation du taux de diabète gestationnel, de pré-éclampsie, d'avortement, de mortinatalité, de faible poids de naissance, de prématurité, de décès de nouveau-nés ni de malformations congénitales chez près

de 10 000 femmes enceintes vaccinées et leurs enfants par rapport à des sujets non vaccinés.

Les professionnels de santé doivent évaluer les bénéfices et les risques potentiels liés à l'administration du vaccin Foclivia aux femmes enceintes, en tenant compte des recommandations officielles.

Allaitement

Le vaccin peut être administré durant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Certains des effets mentionnés ci-dessous en rubrique 4.8 « Effets indésirables » peuvent affecter l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Adultes et personnes âgées (plus de 18 ans)

Lors des essais cliniques menés avec le vaccin pandémique prototype avec adjuvant H5N1 chez des adultes et des personnes âgées (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations), la plupart des réactions ont été d'intensité légère, de courte durée et qualitativement semblables à celles induites par des vaccins grippaux saisonniers conventionnels. Il est généralement reconnu que l'effet de l'adjuvant qui permet d'accroître l'immunogénicité entraîne une fréquence légèrement accrue de réactions locales (généralement une légère douleur) par rapport à des vaccins grippaux conventionnels sans adjuvant. Les réactions ont été moins nombreuses après la deuxième dose qu'après la première.

Enfants et adolescents de 6 mois à 17 ans :

Lors d'un essai clinique de phase II (étude V87P6), la sécurité d'un vaccin pandémique prototype avec adjuvant H5N1 a été évaluée chez des enfants et des adolescents (voir rubrique 5.1 pour plus d'informations).

Indépendamment de l'âge, la réactogénicité était plus élevée après la première dose qu'après la deuxième. La réactogénicité après une troisième dose, administrée 12 mois après la deuxième, était plus élevée qu'après les première et deuxième doses. Le pourcentage de sujets rapportant des réactions locales était plus élevé dans les groupes plus âgés, essentiellement en raison du signalement accru de douleurs. Chez les jeunes enfants, l'érythème et la sensibilité étaient les réactions locales les plus fréquemment rapportées ; l'irritabilité et les pleurs inhabituels étaient les réactions systémiques les plus fréquemment rapportées. Chez les enfants et les adolescents, la douleur était la réaction locale la plus fréquemment rapportée, et la fatigue et les céphalées étaient les réactions systémiques les plus fréquemment rapportées. Tous âges confondus, un faible pourcentage de sujets ont rapporté de la fièvre. Les données de sécurité après la première et la deuxième doses chez les enfants et les adolescents avec un vaccin pandémique similaire (Focetria H1N1v) suggèrent un profil de sécurité comparable à celui rapporté pour le vaccin prototype A/H5N1 (Foclivia).

La fréquence des réactions indésirables lors des essais cliniques et de la surveillance après commercialisation est indiquée ci-après.

Essais cliniques

Réactions indésirables rapportées au cours des essais cliniques chez les adultes et les personnes âgées (âgés de 18 ans et plus)

L’incidence des réactions indésirables a été évaluée lors de quatre études cliniques avec différentes souches grippales et formulations (H5N3, H9N2 et H5N1) ; 3 696 adultes et personnes âgées ont été exposés. Parmi ces sujets, 3 618 sujets ont reçu le vaccin prototype Foclivia (A/H5N1) (voir rubrique 5.1).

Les réactions indésirables survenues lors des essais cliniques du vaccin prototype Foclivia sont énumérées ci-dessous.

L’incidence des symptômes observés chez les sujets âgés de plus de 60 ans a été inférieure à celle notée chez les patients âgés de 18 à 60 ans.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections du système nerveux

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : céphalées

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : sueurs

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : arthralgies et myalgies

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent (> 1/100, < 1/10) : rougeur au point d’injection, gonflement au point d’injection, induration au point d’injection, ecchymose au point d’injection et douleur au point d’injection, fièvre, malaise, fatigue et frissons

La plupart de ces réactions disparaissent habituellement sans traitement dans les 1 à 2 jour(s) suivant l’administration.

Réactions indésirables rapportées durant un essai clinique chez des enfants âgés de 6 mois à 17 ans

Un essai clinique (étude V87P6) a été conduit avec le vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 (n=334) versus le vaccin grippal saisonnier (n=137).

 

Première dose

Deuxième dose

Troisième dose

 

 

(21 jours après la

(12 mois après la

 

 

première dose)

deuxième dose)

 

 

Vaccin adjuvanté H5N1

 

 

 

 

Jeunes enfants (6-<36 mois)

N=145

N=138

N=124

Toute réaction

76 %

68 %

80 %

Réaction locale

47 %

46 %

60 %

Réaction systémique

59 %

51 %

54 %

Fièvre ≥38 °C (≥40 °C)

0 %

0 %

0 %

Autre événement indésirable

54 %

49 %

35 %

Enfants (3-<9 ans)

N=96

N=93

N=85

Toute réaction

72 %

68 %

79 %

Réaction locale

66 %

58 %

74 %

Réaction systémique

32 %

33 %

45 %

Fièvre ≥38 °C (≥40 °C)

4 %

2 %

6 %

Autre événement indésirable

36 %

31 %

19 %

Adolescents (9-<18 ans)

N=93

N=91

N=83

Toute réaction

91 %

82 %

89 %

Réaction locale

81 %

70 %

81 %

Réaction systémique

69 %

52 %

69 %

Fièvre ≥38 °C (≥40 °C)

0 %

1 %

2 %

Autre événement indésirable

30 %

27 %

22 %

Focetria (H1N1v)

Les réactions indésirables rapportées dans la semaine suivant la vaccination par Focetria H1N1v chez 77 enfants de 3 à 8 ans et 80 enfants et adolescents de 9 à 17 ans ayant reçu la formulation à 7,5 µg étaient les suivantes :

 

Injection 1

Injection 2

Enfants (3 à 8 ans)

N=77

N=75

Toute réaction indésirable

74 %

69 %

Réaction locale

62 %

56 %

Réaction systémique

39 %

35 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

4 %

1 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

0 %

1 %

Fièvre ≥ 40 °C

0 %

0 %

 

 

Tout autre EI

14 %

17 %

Adolescents (9 à 17 ans)

N=80

N=79

Toute réaction indésirable

79 %

66 %

Réaction locale

70 %

58 %

Réaction systémique

45 %

30 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

3 %

1 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

0 %

0 %

Fièvre ≥ 40 °C

0 %

0 %

Autre événement indésirable

13 %

10 %

Les données relatives aux enfants et adolescents entre 3 et 17 ans suggèrent une légère baisse de la réactogénicité après la deuxième dose, sans augmentation du taux de fièvre.

Réactions très fréquentes rapportées chez des enfants et adolescents de 3 à 17 ans : douleur, induration et érythème, malaise, myalgies, céphalées et fatigue.

Les réactions indésirables rapportées dans la semaine suivant la vaccination par Focetria H1N1v chez 73 nourrissons de 6 à 11 mois et 73 jeunes enfants de 12 à 35 mois ayant reçu la formulation à 7,5 µg étaient les suivantes :

 

Injection 1

Injection 2

Nourrissons (6 à 11 mois)

N=73

N=68

Toute réaction indésirable

79 %

65 %

Réaction locale

44 %

26 %

Réaction systémique

70 %

56 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

11 %

9 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

3 %

4 %

Fièvre ≥ 40 °C

0 %

0 %

Tout autre EI

32 %

31 %

Jeunes enfants (12 à 35 mois)

N=73

N=71

Toute réaction indésirable

70 %

71 %

Réaction locale

51 %

49 %

Réaction systémique

60 %

49 %

Fièvre ≥ 38 °C à 38,9 °C

10 %

11 %

Fièvre de 39 °C à 39,9 °C

4 %

1 %

Fièvre ≥ 40 °C

1 %

0 %

Autre événement indésirable

21 %

24 %

Les données relatives aux nourrissons et jeunes enfants entre 6 et 35 mois suggèrent une légère baisse de la réactogénicité après la deuxième dose, sans augmentation du taux de fièvre.

Réactions très fréquentes rapportées chez 146 nourrissons et jeunes enfants de 6 à 35 mois : sensibilité, érythème, irritabilité, pleurs inhabituels, somnolence, diarrhées, vomissements et changement des habitudes alimentaires. L'induration et les ecchymoses étaient des réactions très fréquentes chez les jeunes enfants mais moins fréquentes chez les nourrissons.

Surveillance après commercialisation

Outre les réactions indésirables rapportées lors des essais cliniques, les réactions suivantes ont été signalées après commercialisation de Focetria H1N1v :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Lymphadénopathie.

Affections cardiaques

Palpitations, tachycardie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Asthénie.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Faiblesse musculaire, douleur dans les extrémités.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Réactions cutanées généralisées telles que prurit, urticaire ou rash non spécifique ; angioœdème.

Affections gastro-intestinales

Troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, douleur abdominale et diarrhées.

Affections du système nerveux

Céphalées, sensation vertigineuse, somnolence, syncope. Affections neurologiques, telles que névralgies, paresthésie, convulsions et névrites.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, anaphylaxie comprenant dyspnée, bronchospasme, œdème laryngé, pouvant entraîner un choc dans de rares cas.

Au cours de la surveillance après commercialisation des vaccins trivalents interpandémiques avec adjuvant ayant une composition similaire à celle de Foclivia (vaccin pandémique H1N1 avec MF59C.1 comme adjuvant), les réactions indésirables supplémentaires suivantes ont été rapportées :

Rares (> 1/10 000, < 1/1 000) :

Thrombocytopénie (certains cas très rares étaient sévères et s'accompagnaient de numérations plaquettaires inférieures à 5 000/mm³).

Très rares (< 1/10 000) :

Vascularite avec atteinte rénale transitoire et érythème polymorphe exsudatif.

Troubles neurologiques, tels qu’encéphalomyélite, névrite et syndrome de Guillain-Barré.

Evénement(s) indésirable(s) au cours de la surveillance après commercialisation du vaccin pandémique : sans objet.

Ce vaccin contient du thiomersal (un composé organomercurique) utilisé comme conservateur. Par conséquent, des réactions d’hypersensibilité sont possibles (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté.

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : vaccin grippal, Code ATC : J07BB02

Cette rubrique décrit l’expérience clinique avec les vaccins prototypes H5N1 suite à l’administration de deux doses de 7,5 microgrammes.

Les vaccins prototypes contiennent des antigènes grippaux différents de ceux circulant via les virus grippaux saisonniers. Ces antigènes peuvent être considérés comme de « nouveaux » antigènes et simulent une situation où la population cible à vacciner est naïve au plan immunologique pour la vaccination. Les données obtenues avec un vaccin prototype permettront de définir la stratégie de vaccination probablement recommandée avec le vaccin pandémique : l’efficacité clinique et les données de tolérance obtenues avec les vaccins prototypes sont pertinentes pour les vaccins pandémiques.

Adultes (18-60 ans)

Un essai clinique de phase II (étude V87P1) a été mené avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C.1 chez 312 volontaires sains adultes. Deux doses de vaccin contenant la souche

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 ; dosée à 7,5 µg d’hémagglutinine (HA)/dose avec adjuvant) ont été administrés à trois semaines d’intervalle à 156 adultes sains.

Dans un autre essai clinique (phase III) (étude V87P13), 2 693 adultes sains ont été recrutés et ont reçu deux doses de vaccin contenant la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004 ; dosée à 7,5 µg d’HA/dose avec adjuvant) administrées à trois semaines d’intervalle. L’immunogénicité a été évaluée chez un sous-groupe (n=197) de la population de l’étude.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** pour l’anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) chez les adultes, mesurés par le test d’hémolyse radiale simple (SRH), ont été les suivants :

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P1

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=149

N=197

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

85 % (79-91)

91 % (87-95)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

85 % (78-90)

78 % (72-84)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

7,74 (6,6-9,07)

4,03 (3,54-4,59)

 

 

 

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P13

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=69

N=128

Statut sérologique à l’inclusion

<4 mm2

≥4 mm2

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

87 % (77-94)

94 % (88-97)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

87 % (77-94)

73 % (65-81)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

8,87 (7,09-11)

2,71 (2,38-3,08)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH)

Les résultats du test de microneutralisation (MN) contre la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 67 % (60-74) à 85 % (78-90) et de 65 % (58-72) à 83 % (77-89). La réponse immunitaire à la vaccination évaluée lors du test MN est comparable aux résultats obtenus par le test SRH.

La persistance des anticorps après la primovaccination dans cette population a été évaluée par le test d’inhibition de l’hémagglutination (IH), le test SRH et le test MN. Comparés aux taux d’anticorps

obtenus 43 jours après l’administration de la dernière dose de primovaccination, les taux d’anticorps au jour 202 ont été réduits de 1/5 à ½.

Personnes âgées (60 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH au cours de deux études cliniques pour les anticorps anti-HA contre la souche

H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) chez les sujets âgés de plus de 60 ans (un nombre limité de sujets avaient plus de 70 ans), ont été les suivants :

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P1

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=84

N=210

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

80 % (70-88)

82 % (76-87)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

70 % (59-80)

63 % (56-69)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

4,96 (3,87-6,37)

2,9 (2,53-3,31)

 

 

 

Anticorps anti-HA (SRH)

Étude V87P13

Étude V87P13

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

N=66

N=143

Statut sérologique à l’inclusion

<4 mm2

≥4 mm2

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

82 % (70-90)

82 % (75-88)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

82 % (70-90)

54 % (45-62)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

8,58 (6,57-11)

1,91 (1,72-2,12)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapport des moyennes géométriques (SRH)

Les résultats du test MN contre la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection et de séroconversion allant respectivement de 57 % (50-64) à 79 % (68-87) et de 55 % (48-62) à 58 % (47-69). Les résultats du test MN, semblables à ceux du test SRH, démontrent une réponse immunitaire forte après la fin de la série de primovaccination dans une population de personnes âgées.

La persistance des anticorps après la primovaccination dans cette population, évaluée par test IH, SRH et MN, a été réduite, au jour 202, de ½ à1/5 par rapport aux taux obtenus au jour 43 après primovaccination. Jusqu’à 50 % des sujets âgés immunisés avec un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C étaient séroprotégés à six mois.

Dose de rappel

Une troisième dose (rappel) d'un vaccin H5N1 avec adjuvant MF59C a été administrée 6 mois après la série de primovaccination. Les résultats sont mesurés par test SRH.

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH pour les anticorps anti-HA contre la souche d’H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) ont été les suivants :

 

Étude V87P1

Étude V87P1

 

Adultes rappel

Personnes âgées rappel

 

(6 mois après la 2e dose)

(6 mois après la 2e dose)

SRH

N=71

N=38

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

89 % (79-95)

84 % (69-94)

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

83 % (72-91)

63 % (46-78)

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

5,96 (4,72-7,53)

5,15 (3,46-7,66)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH)

L’expérience est limitée pour la dose de rappel chez les personnes âgées.

Données complémentaires chez les adultes et les personnes âgées

Dans le cadre de deux études de recherche de doses, 78 adultes ont reçu un vaccin prototype avec adjuvant (H5N3 ou H9N2). Deux doses de vaccin contenant la souche H5N3 (A/Duck/Singapore/97) à 3 dosages différents (7,5 ; 15 et 30 µg HA/dose) ont été administrées à trois semaines d’intervalle.

Les prélèvements sériques ont été testés contre la souche H5N3 d’origine, ainsi que contre un certain nombre d’isolats du H5N1.

Les réponses sérologiques observées par test SRH ont montré qu’après deux injections

de 7,5 µg, 100 % des sujets étaient séroprotégés et 100% avaient séroconverti. Le vaccin avec adjuvant s'est également avéré induire des anticorps offrant une protection croisée contre les souches H5N1 isolées en 2003 et 2004, lesquelles présentent un certain niveau de glissement antigénique par rapport aux souches d’origine.

Deux doses de vaccin contenant la souche H9N2 (A/chicken/Hong Kong/G9/97) à 4 dosages différents (3,75 ; 7,5 ; 15 et 30 µg HA/dose) ont été administrées à quatre semaines d’intervalle. Les réponses sérologiques observées en utilisant le test IH ont montré que 92 % des sujets étaient séroprotégés

et 75 % avaient séroconverti après deux injections de 7,5 µg.

Réactivité croisée

Adultes (18-60 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par test SRH et IH pour les anticorps anti-HA contre la souche A/turkey/Turkey/05 (H5N1) après la 2e dose chez les adultes âgés de 18 à 60 ans, ont été les suivants :

 

Anticorps anti-HA

Étude V87P1

Étude V87P13

 

 

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

 

N=70

N=197

SRH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

70 % (58-80)

59 % (52-66)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

NA***

49 % (42-56)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

NA***

2,37 (2,1-2,67)

 

 

N=69

N=197

IH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)°

36 % (25-49)

23 % (18-30)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)°

NA***

19 % (14-25)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)°°

NA***

1,92 (1,64-2,25)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH) ° mesuré par test IH≥40

°° rapports des moyennes géométriques (IH)

***dans l’étude V87P1 : sérologie non testée à l'inclusion

Les résultats du test MN des études cliniques présentés dans le tableau ci-dessus, ont montré un taux de séroprotection contre la souche A/turkey/Turkey/05 allant de 27 % (17-39) (étude V87P1) à 39 % (32-46) (étude V87P13) et un taux de séroconversion de 36 % (29-43) pour l’étude V87P13. Dans l’étude V87P13, le rapport des moyennes géométriques mesuré par test MN contre la souche A/turkey/Turkey/05 était de 2,77 (2,4-3,2).

Personnes âgées (60 ans)

Le taux de séroprotection*, le taux de séroconversion* et le facteur de séroconversion** mesurés par les tests SRH et IH pour les anticorps anti-HA contre la souche H5N1 (A/turkey/Turkey/05) après la 2e dose chez les personnes âgées de plus 60 ans ont été les suivants :

 

Anticorps anti-HA

Étude V87P1

Étude V87P13

 

 

21 jours après la 2e dose

21 jours après la 2e dose

 

 

N=37

N=207

SRH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)*

57 % (39-73)

20 % (18-23)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)*

NA***

48 % (41-55)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)**

NA***

1,74 (1,57-1,94)

 

 

N=36

N=208

IH

Taux de séroprotection (IC à 95 %)°

36 % (21-54)

25 % (19-32)

 

Taux de séroconversion (IC à 95 %)°

NA***

19 % (14-25)

 

Facteur de séroconversion (IC à 95 %)°°

NA***

1,79 (1,56-2,06)

*mesuré par test SRH≥25 mm2

**rapports des moyennes géométriques (SRH) ° mesuré par test IH≥40

°° rapports des moyennes géométriques (IH)

***dans l’étude V87P1 : sérologie non testée à l'inclusion

Les résultats de test MN des trois études cliniques présentés dans le tableau ci-dessus, ont montré un taux de séroprotection et un taux de séroconversion contre la souche A/turkey/Turkey/05 allant

de 11 % (3-25) (étude V87P1) à 30 % (24-37) (étude V87P13) et un taux de séroconversion de 25 % (19-31) pour l’étude V87P13. Dans l’étude V87P13, le rapport des moyennes géométriques mesuré par test MN contre la souche A/turkey/Turkey/05 était de 2,01 (1,78-2,26).

Données dans la population pédiatrique

Un essai clinique (étude V87P6) a été mené avec un vaccin H5N1 avec adjuvant

MF59C.1 sur 471 enfants âgés de 6 mois à 17 ans. Deux doses de 7,5 microgrammes ont été administrées à trois semaines d’intervalle et une troisième dose 12 mois après la première dose. Trois semaines après la 2e vaccination (jour 43), dans tous les groupes d’âge (c’est-à-dire 6-35 mois, 3-8 ans et 9-17 ans), des taux élevés en anticorps contre la souche A/Vietnam/1194/2004, mesurés par tests SRH et IH ont été atteints, et son présentés dans le tableau ci-dessous*. Dans cet essai, aucun effet indésirable grave relatif au vaccin n’a été observé.

 

 

Jeunes enfants

Enfants

Adolescents

 

 

(6-<36 mois)

(3-<9 ans)

(9-<18 ans)

 

 

N=134

N=91

N=89

 

Taux de séroprotection

97 %

97 %

89 %

 

(IC à 95 %)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

Jour 43

 

 

 

 

Facteur de séroconversion

IH

(IC à 95 %)

(109-151)

(97-142)

(51-88)

 

Jour 43 à Jour 1

 

 

 

 

Taux de sérocoversion

97 %

97 %

89 %

 

(IC à 95 %)

(92-99)

(91-99)

(80-94)

 

Jour 43

 

 

 

 

 

N=133

N=91

N=90

 

Taux de séroprotection

100 %

100 %

100 %

 

(IC à 95 %)

(97-100)

(96-100)

(96-100)

 

Jour 43

 

 

 

SRH

Facteur de séroconversion

 

(IC à 95 %)

(14-18)

(13-17)

(12-16)

 

Jour 43 à Jour 1

 

 

 

 

Taux de sérocoversion

98 %

100 %

99 %

 

(IC à 95 %)

(95-100)

(96-100)

(94-100)

 

Jour 43

 

 

 

*En l’absence de critère d’immunogénicité pour les enfants fixés par le CHMP, le critère d’immunogénicité adopté pour évaluer les vaccins grippaux saisonniers chez l’adulte a été

appliqué pour les données sérologiques obtenues après vaccination chez l’enfant. La pertinence pour la protection clinique est toutefois inconnue.

Les résultats du test MN pour la souche A/Vietnam/1194/2004 indiquent un taux de séroprotection de 99 % (IC à 95 % : 94-100) ; un taux de séroconversion allant de 97 % (IC à 95 % : 91-99), à 99 % (IC à 95 % : 96-100) et un rapport des moyennes géométriques allant de 29 (IC à 95 % : 25-35),

à 50 (IC à 95 % : 44-58).

Résultats d'immunogénicité avec Focetria H1N1v (étude V111 03) :

Le taux de séroprotection et de séroconversion mesuré par test IH et le facteur de séroconversion exprimé comme rapport des moyennes géométriques d'IH pour les anticorps anti-HA contre le vaccin H1N1 après administration d'une et de deux doses de 7,5 µg de Focetria ont été évalués

chez 70 enfants et adolescents (9-17 ans), 60 enfants (3-8 ans), 58 jeunes enfants (12-35 mois)

et 49 nourrissons (6-11 mois). Les critères d'immunogénicité pour les adultes (18-60 ans) fixés par le CHMP ont été satisfaits après la 1e et la 2e dose dans toutes les tranches d'âges susmentionnées (tant dans l'ensemble de la population que dans le sous-groupe séronégatif à l'inclusion).

L’Agence européenne des médicament (EMA) a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Foclivia dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'immunisation active contre le sous-type H5N1 du virus grippal de type A. Voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Une autorisation de mise sur le marché « sous circonstances exceptionnelles » a été délivrée à Foclivia. Cela signifie que pour des raisons scientifiques il n’a pas été possible d’obtenir des informations complètes concernant ce médicament. L’Agence européenne du médicament réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et, si nécessaire, ce RCP sera mis à jour.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sans objet.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques obtenues avec Foclivia et avec le vaccin grippal saisonnier avec adjuvant MF59C.1 issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, de tolérance locale, de fertilité féminine et de toxicité pour les fonctions de reproduction et de développement (jusqu'à la fin de la période d'allaitement) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium,

Chlorure de potassium,

Phosphate monopotassique,

Phosphate disodique dihydraté,

Chlorure de magnésium hexahydraté,

Chlorure de calcium dihydraté,

Citrate de sodium,

Acide citrique,

Thiomersal,

Eau pour préparations injectables.

Pour l’adjuvant, voir rubrique 2.

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

1 an.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler. À conserver dans l’emballage extérieur d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

5,0 ml en flacon de 10 doses (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc halobutyle). Boîtes de 10. Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Inspecter visuellement la suspension avant l'administration. En présence de particules et/ou d'une apparence anormale, le vaccin doit être jeté.

Agiter doucement le flacon multidose à chaque fois avant de prélever une dose (0,5 ml) du vaccin dans une seringue. Avant l'administration, le vaccin prélevé doit revenir à température ambiante.

Bien que Foclivia en flacon multidose contienne un agent conservateur qui inhibe la prolifération microbienne, il revient à l'utilisateur de minimiser le risque de contamination du flacon multidose lors du prélèvement de chaque dose.

Noter la date et l'heure de prélèvement de la première dose sur l'étiquette du flacon.

Entre deux utilisations, conserver le flacon multidose dans les conditions recommandées

entre 2 et 8 °C. Le flacon multidose doit de préférence être utilisé dans les 24 heures suivant le premier prélèvement.

Certaines données suggèrent que des flacons multidoses peuvent être utilisés jusqu'à 72 heures après le premier prélèvement, bien qu'une conservation aussi longue ne soit pas idéale.

Tout vaccin non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Seqirus S.r.l.

Via Fiorentina, 1

Siena

Italie

8. NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/09/577/004

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE

L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 19 octobre 2009

Date de dernier renouvellement: 19 octobre 2014

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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