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GONAL-f (follitropin alfa) – Résumé des caractéristiques du produit - G03GA05

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentGONAL-f
Code ATCG03GA05
Substancefollitropin alfa
FabricantMerck Serono Europe Ltd.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GONAL-f 75 UI (5,5 microgrammes) poudre et solvant pour solution injectable

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon contient 5,5 microgrammes de follitropine alfa*, correspondant à 75 UI. Chaque mL de solution reconstituée contient 75 UI.

* hormone folliculo–stimulante humaine recombinante (r–hFSH) produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l’ADN recombinant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Aspect de la poudre : pastille de poudre blanche lyophilisée.

Aspect du solvant : solution limpide incolore.

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5 à 7,5.

4.INFORMATIONS CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Chez les femmes adultes

Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n’ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.

GONAL-f, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

Chez les hommes adultes

GONAL-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

4.2Posologie et mode d’administration

Tout traitement par GONAL-f doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Les doses recommandées pour GONAL-f correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L’évaluation clinique de GONAL-f montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et

la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, avec GONAL-f, les patients ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de traitement plus courte qu’avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d’administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d’optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne. Voir rubrique 5.1.

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques)

GONAL-f peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer endéans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence 14 jours d’intervalle, si nécessaire, afin d’obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n’a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique 4.4). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle précédent abandonné.

Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d’obtenir une croissance folliculaire multiple avant une fécondation in vitro ou d’autres techniques d’Assistance Médicale à la Procréation.

Le schéma thérapeutique habituel destiné à provoquer une superovulation comprend l’administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour, en commençant le 2ème ou 3ème jour du cycle. Le traitement sera

poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des taux plasmatiques d’estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI maximum d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f pour induire la maturation folliculaire finale.

La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l’administration de GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par l’agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l’agoniste, 150 à 225 UI de GONAL-f durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.

L’expérience de la FIV montre qu’en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.

Patientes anovulatoires en raison d’un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l’objectif du traitement par GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.

Alternativement, une IIU peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; car, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique

GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l’hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n’a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l’expérience clinique actuelle montre qu’il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Populations particulières

Population âgée

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL–f n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée. La première injection de GONAL-f devra être faite sous surveillance médicale directe. L’auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

Le patient devra changer de site d’injection tous les jours.

Pour les instructions concernant la reconstitution et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6 et la notice.

4.3Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

tumeur hypothalamique ou hypophysaire

hypertrophie de l’ovaire ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

carcinome ovarien, utérin ou mammaire

GONAL-f ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

insuffisance ovarienne primaire

malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

fibrome utérin incompatible avec une grossesse

insuffisance testiculaire primaire

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

GONAL-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de GONAL-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d’œstradiol. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’un patient à l’autre, certains patients pouvant présenter une réponse faible et d’autres une réponse excessive. En fonction de l’objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par GONAL-f. L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne, et l’hyperprolactinémie et des traitements spécifiques seront prescrits.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d’une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d’AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l’on se conforme à la posologie recommandée de GONAL-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l’interprétation des résultats des examens effectués.

Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à GONAL-f augmentait en cas d’administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI.

Aucune étude comparant directement l’association GONAL-f/LH et les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n’a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d’ovulation obtenu avec GONAL-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax, ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO incluent un syndrome des ovaires polykystiques, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (par exemple,

>900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation ; > 3 000 pg/mL ou > 11 000 pmol/L dans le cadre d’une AMP), un nombre important de follicules ovariens en développement (par exemple,

>3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation ; ≥ 20 follicules d’un diamètre ≥ 12 mm dans le cadre d’une AMP).

Le respect de la dose recommandée de GONAL-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (voir rubriques 4.2 et 4.8). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d’apparition de signes d’hyperstimulation ovarienne, tels qu’un taux sérique d’œstradiol

> 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

Dans les techniques d’AMP, la ponction de tous les follicules, avant l’ovulation, peut diminuer le risque de survenue d’une hyperstimulation.

Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d’arrêter le traitement par gonadotrophines s’il est encore en cours, d’hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Grossesse multiple

Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l’ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La

grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications médicales pour la mère et pour les bébés.

Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes entreprenant des techniques d’AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche

Le risque de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d’une induction de l’ovulation ou des techniques d’AMP que dans le cas d’une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.

Tumeur de l’appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l’ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d’aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Traitement chez les hommes

Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d’une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par GONAL-f/hCG. GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.

Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l’évaluation de la réponse au traitement.

Teneur en sodium

GONAL-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement « sans sodium ».

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante de GONAL-f avec d’autres médicaments utilisés dans l’induction de l’ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l’augmentation de la posologie de GONAL-f nécessaire à l’obtention d’une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n’a été rapportée lors d’un traitement par GONAL-f.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas d’indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n’ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f.

Allaitement

GONAL-f n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

GONAL-f est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

On estime que GONAL-f ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et devrait être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Traitement chez les femmes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections vasculaires

Très rare : Accident thromboembolique (associé ou non à un SHO)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

Kystes ovariens

Fréquent :

SHO d’intensité légère à modérée (y compris symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (y compris symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

Complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Traitement chez les hommes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Acné

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Gynécomastie, varicocèle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Investigations

 

Fréquent :

Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

Les effets d’un surdosage avec GONAL-f ne sont pas connus, néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA05.

Chez les femmes, l’effet le plus important résultant d’une administration parentérale de FSH est le développement de follicules de de Graaf matures. Chez les patientes anovulatoires, l’objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration d’hCG.

Efficacité et sécurité cliniques chez les femmes

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d’AMP (voir tableau ci-dessous) et d’induction de l’ovulation, GONAL-f était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d’AMP, GONAL-f a permis de ponctionner un nombre d’ovocytes plus élevé qu’avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Tableau : résultats de l’étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l’efficacité et la tolérance de GONAL-f avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d’AMP)

 

GONAL-f

FSH urinaire

 

(n = 130)

(n = 116)

Nombre d’ovocytes ponctionnés

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nombre de jours de stimulation par la FSH

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Dose totale de FSH requise (nombre

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

d’ampoules de 75 UI de FSH)

 

 

Besoin d’augmenter la dose (%)

56,2

85,3

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p< 0,05) pour tous les critères listés.

Efficacité et sécurité cliniques chez les hommes

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, GONAL-f administré en association avec l’hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée de l’organisme avec une demi-vie finale d’environ 24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 L et 0,6 L/h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non quantifiables.

5.3Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, que ceux déjà mentionnés dans d’autres rubriques de ce RCP.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

À fortes doses (≥ 5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a diminué le nombre de fœtus viables sans effet tératogène, et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d’origine urinaire. Néanmoins, puisque GONAL-f n’est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n’ont qu’une pertinence clinique limitée.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique dihydraté

Méthionine

Polysorbate 20

Acide phosphorique, concentré

Hydroxyde de sodium

Solvant

Eau pour préparations injectables

6.2Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3Durée de conservation

2 ans

Àutiliser immédiatement après ouverture et reconstitution ; à usage unique.

6.4Précautions particulières de conservation

Àconserver à une température ne dépassant pas 25ºC.

Àconserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5Nature et contenu de l’emballage extérieur

GONAL-f se présente sous forme de poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est fournie en flacons de 3 mL (verre type I) munis d’un bouchon en caoutchouc (caoutchouc bromobutyle), et d’un opercule en aluminium détachable. Le solvant pour reconstitution (1 mL) est fourni soit en flacons de 2 ou 3 mL (verre type I) avec un bouchon en caoutchouc (caoutchouc téflonné), soit en seringues préremplies de 1 mL (verre type I) avec bouchon en caoutchouc.

Ce médicament existe en boîte de 1 flacon accompagné de 1 flacon de solvant ou en boîtes de 1, 5 ou 10 flacons accompagnés de 1, 5 ou 10 seringues préremplies de solvant.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

6.6Précautions particulières d’élimination et manipulation

À usage unique.

GONAL-f doit être reconstitué avec le solvant avant utilisation (voir la rubrique « Comment préparer et utiliser GONAL-f poudre et solvant pour solution injectable » dans la notice).

GONAL-f peut être reconstitué avec la lutropine alfa et les deux produits peuvent être co-administrés en une seule injection. Dans ce cas, la lutropine alfa doit d’abord être reconstituée, puis utilisée pour reconstituer la poudre de GONAL-f.

Des études ont montré que l’administration concomitante de la lutropine alfa ne modifiait pas de façon significative l’activité, la stabilité ni les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des substances actives.

La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8.NUMÉROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/95/001/005

EU/1/95/001/025

EU/1/95/001/026

EU/1/95/001/027

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 octobre 1995.

Date du dernier renouvellement : 20 octobre 2010.

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GONAL-f 1050 UI/1,75 mL (77 microgrammes/1,75 mL) poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon multidose contient 87 microgrammes de follitropine alfa* (équivalant à 1200 UI), afin de délivrer 77 microgrammes correspondant à 1050 UI dans 1,75 mL. Chaque mL de solution reconstituée contient 600 UI.

* hormone folliculo–stimulante humaine recombinante (r–hFSH) produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l’ADN recombinant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Aspect de la poudre : pastille de poudre blanche lyophilisée.

Aspect du solvant : solution limpide incolore.

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5 à 7,5.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Chez les femmes adultes

Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n’ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.

GONAL-f, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

Chez les hommes adultes

GONAL-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

4.2 Posologie et mode d’administration

Tout traitement par GONAL-f doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Les doses recommandées pour GONAL-f correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L’évaluation clinique de GONAL-f montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, avec GONAL-f, les patients ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de traitement plus courte qu’avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d’administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d’optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne. Voir rubrique 5.1.

La bioéquivalence entre des présentations monodose et multidose de GONAL-f pour une même dose a été démontrée.

Le tableau ci-dessous indique le volume à administrer pour délivrer la dose prescrite :

Dose (UI)

Volume à injecter (mL)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

L’injection suivante devra être faite à la même heure le lendemain.

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques)

GONAL-f peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer endéans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence 14 jours d’intervalle, si nécessaire, afin d’obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n’a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique 4.4). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle précédent abandonné.

Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d’obtenir une croissance folliculaire multiple avant une fécondation in vitro ou d’autres techniques d’Assistance Médicale à la Procréation.

Le schéma thérapeutique habituel destiné à provoquer une superovulation comprend l’administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour, en commençant le 2ème ou 3ème jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des

taux plasmatiques d’estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI maximum d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f pour induire la maturation folliculaire finale.

La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l’administration de GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par l’agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l’agoniste, 150 à 225 UI de GONAL-f durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.

L’expérience de la FIV montre qu’en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.

Patientes anovulatoires en raison d’un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l’objectif du traitement par GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.

Alternativement, une IIU peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; car, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique

GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l’hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n’a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l’expérience clinique actuelle montre qu’il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Populations particulières

Population âgée

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL–f n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée. La première injection de GONAL-f devra être faite sous surveillance médicale directe. L’auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

GONAL-f multidose étant destiné à des injections multiples, des instructions claires devront être données aux patients afin d’éviter une mauvaise utilisation de la présentation multidose.

Étant donné la réactivité locale à l’alcool benzylique, il faut éviter d’utiliser le même site d’injection deux jours d’affilée.

Les flacons individuels reconstitués ne peuvent être utilisés que par un seul patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6 et la notice.

4.3 Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

tumeur hypothalamique ou hypophysaire

hypertrophie de l’ovaire ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

carcinome ovarien, utérin ou mammaire

GONAL-f ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

insuffisance ovarienne primaire

malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

fibrome utérin incompatible avec une grossesse

insuffisance testiculaire primaire

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

GONAL-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de GONAL-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d’œstradiol. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’un patient à l’autre, certains patients

pouvant présenter une réponse faible et d’autres une réponse excessive. En fonction de l’objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par GONAL-f. L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne, et l’hyperprolactinémie et des traitements spécifiques seront prescrits.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d’une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d’AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l’on se conforme à la posologie recommandée de GONAL-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l’interprétation des résultats des examens effectués.

Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à GONAL-f augmentait en cas d’administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI.

Aucune étude comparant directement l’association GONAL-f/LH et les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n’a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d’ovulation obtenu avec GONAL-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax, ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO incluent un syndrome des ovaires polykystiques, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (par exemple,

>900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation ; > 3 000 pg/mL ou > 11 000 pmol/L dans le cadre d’une AMP), un nombre important de follicules ovariens en développement (par exemple,

>3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation ; ≥ 20 follicules d’un diamètre ≥ 12 mm dans le cadre d’une AMP).

Le respect de la dose recommandée de GONAL-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (voir rubriques 4.2 et 4.8). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d’apparition de signes d’hyperstimulation ovarienne, tels qu’un taux sérique d’œstradiol

> 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

Dans les techniques d’AMP, la ponction de tous les follicules, avant l’ovulation, peut diminuer le risque de survenue d’une hyperstimulation.

Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d’arrêter le traitement par gonadotrophines s’il est encore en cours, d’hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Grossesse multiple

Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l’ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications médicales pour la mère et pour les bébés.

Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes entreprenant des techniques d’AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche

Le risque de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d’une induction de l’ovulation ou des techniques d’AMP que dans le cas d’une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.

Tumeur de l’appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l’ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d’aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Traitement chez les hommes

Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d’une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par GONAL-f/hCG. GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.

Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l’évaluation de la réponse au traitement.

Teneur en sodium

GONAL-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante de GONAL-f avec d’autres médicaments utilisés dans l’induction de l’ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l’augmentation de la posologie de GONAL-f nécessaire à l’obtention d’une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n’a été rapportée lors d’un traitement par GONAL-f.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas d’indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n’ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f.

Allaitement

GONAL-f n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

GONAL-f est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

On estime que GONAL-f ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et devrait être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Traitement chez les femmes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections vasculaires

Très rare : Accident thromboembolique (associé ou non à un SHO)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

Kystes ovariens

Fréquent :

SHO d’intensité légère à modérée (y compris symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (y compris symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

Complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Traitement chez les hommes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Acné

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Gynécomastie, varicocèle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Investigations

 

Fréquent :

Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les effets d’un surdosage avec GONAL-f ne sont pas connus, néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA05.

Chez les femmes, l’effet le plus important résultant d’une administration parentérale de FSH est le développement de follicules de de Graaf matures. Chez les patientes anovulatoires, l’objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration d’hCG.

Efficacité et sécurité cliniques chez les femmes

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d’AMP (voir tableau ci-dessous) et d’induction de l’ovulation, GONAL-f était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d’AMP, GONAL-f a permis de ponctionner un nombre d’ovocytes plus élevé qu’avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Tableau : résultats de l’étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l’efficacité et la tolérance de GONAL-f avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d’AMP)

 

GONAL-f

FSH urinaire

 

(n = 130)

(n = 116)

Nombre d’ovocytes ponctionnés

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nombre de jours de stimulation par la FSH

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Dose totale de FSH requise (nombre

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

d’ampoules de 75 UI de FSH)

 

 

Besoin d’augmenter la dose (%)

56,2

85,3

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p< 0,05) pour tous les critères listés.

Efficacité et sécurité cliniques chez les hommes

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, GONAL-f administré en association avec l’hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée de l’organisme avec une demi-vie finale d’environ 24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 L et 0,6 L/h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non quantifiables.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, que ceux déjà mentionnés dans d’autres rubriques de ce RCP.

Chez le lapin, les formulations reconstituées avec de l’alcool benzylique (0,9 %) et de l’alcool benzylique seul (0,9 %) ont toutes deux provoqué une hémorragie légère et une inflammation subaiguë après injection sous-cutanée unique et des modifications modérées de type inflammatoires ou dégénératives après injection intramusculaire unique.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

À fortes doses (≥ 5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a diminué le nombre de fœtus viables sans effet tératogène, et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d’origine urinaire. Néanmoins, puisque GONAL-f n’est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n’ont qu’une pertinence clinique limitée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique dihydraté

Acide phosphorique, concentré

Hydroxyde de sodium

Solvant

Eau pour préparations injectables

Alcool benzylique

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

La solution reconstituée reste stable pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution, à conserver à une température ne dépassant pas 25ºC. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Après reconstitution, à conserver à une température ne dépassant pas 25ºC. Ne pas congeler. À conserver dans le conditionnement primaire d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

GONAL-f se présente sous forme de poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est fournie en flacons de 3 mL (verre type I) munis d’un bouchon en caoutchouc (caoutchouc bromobutyle), et d’un opercule en aluminium détachable. Le solvant pour reconstitution est fourni en seringues préremplies de 2 mL (verre type I) avec bouchon en caoutchouc. Des seringues en polypropylène avec aiguille sertie en acier inoxydable sont également fournies pour l’administration.

Ce médicament existe en boîte de 1 flacon de poudre accompagné de 1 seringue préremplie de solvant pour reconstitution et de 15 seringues jetables pour l’administration, graduées en unités de FSH.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

GONAL-f 1050 UI/1,75 mL (77 microgrammes/1,75 mL) doit, avant utilisation, être reconstitué avec 2 mL de solvant fourni.

GONAL-f 1050 UI/1,75 mL (77 microgrammes/1,75 mL) ne doit pas être reconstitué avec d’autres ampoules/flacons de GONAL-f.

La seringue préremplie de solvant fournie ne doit être utilisée que pour la reconstitution ; elle doit ensuite être éliminée conformément à la réglementation en vigueur. Des seringues pour

l’administration, graduées en unités de FSH, sont fournies dans la boîte de GONAL-f multidose. L’autre possibilité est d’utiliser une seringue de 1 mL, graduée en mL, avec une aiguille sertie pour administration sous-cutanée (voir la rubrique « Comment préparer et utiliser GONAL-f poudre et solvant pour préparation injectable » dans la notice).

La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8.NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/95/001/021

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 octobre 1995.

Date du dernier renouvellement : 20 octobre 2010.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GONAL-f 450 UI/0,75 mL (33 microgrammes/0,75 mL) poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon multidose contient 44 microgrammes de follitropine alfa* (équivalant à 600 UI), afin de délivrer 33 microgrammes correspondant à 450 UI dans 0,75 mL. Chaque mL de solution reconstituée contient 600 UI.

* hormone folliculo–stimulante humaine recombinante (r–hFSH) produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l’ADN recombinant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Aspect de la poudre : pastille de poudre blanche lyophilisée.

Aspect du solvant : solution limpide incolore.

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5 à 7,5.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Chez les femmes adultes

Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n’ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.

GONAL-f, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

Chez les hommes adultes

GONAL-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

4.2 Posologie et mode d’administration

Tout traitement par GONAL-f doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Les doses recommandées pour GONAL-f correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L’évaluation clinique de GONAL-f montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, avec GONAL-f, les patients ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de traitement plus courte qu’avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d’administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d’optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne. Voir rubrique 5.1.

La bioéquivalence entre des présentations monodose et multidose de GONAL-f pour une même dose a été démontrée.

Le tableau ci-dessous indique le volume à administrer pour délivrer la dose prescrite :

Dose (UI)

Volume à injecter (mL)

0,13

0,25

0,38

0,50

0,63

0,75

L’injection suivante devra être faite à la même heure le lendemain.

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques)

GONAL-f peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer endéans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence 14 jours d’intervalle, si nécessaire, afin d’obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n’a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique 4.4). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle précédent abandonné.

Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d’obtenir une croissance folliculaire multiple avant une fécondation in vitro ou d’autres techniques d’Assistance Médicale à la Procréation.

Le schéma thérapeutique habituel destiné à provoquer une superovulation comprend l’administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour, en commençant le 2ème ou 3ème jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des

taux plasmatiques d’estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI maximum d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f pour induire la maturation folliculaire finale.

La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l’administration de GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par l’agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l’agoniste, 150 à 225 UI de GONAL-f durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.

L’expérience de la FIV montre qu’en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.

Patientes anovulatoires en raison d’un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l’objectif du traitement par GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.

Alternativement, une IIU peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; car, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique

GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l’hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n’a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l’expérience clinique actuelle montre qu’il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Populations particulières

Population âgée

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL–f n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée. La première injection de GONAL-f devra être faite sous surveillance médicale directe. L’auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

GONAL-f multidose étant destiné à des injections multiples, des instructions claires devront être données aux patients afin d’éviter une mauvaise utilisation de la présentation multidose.

Étant donné la réactivité locale à l’alcool benzylique, il faut éviter d’utiliser le même site d’injection deux jours d’affilée.

Les flacons individuels reconstitués ne peuvent être utilisés que par un seul patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6 et la notice.

4.3 Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

tumeur hypothalamique ou hypophysaire

hypertrophie de l’ovaire ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

carcinome ovarien, utérin ou mammaire

GONAL-f ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

insuffisance ovarienne primaire

malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

fibrome utérin incompatible avec une grossesse

insuffisance testiculaire primaire

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

GONAL-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de GONAL-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d’œstradiol. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’un patient à l’autre, certains patients

pouvant présenter une réponse faible et d’autres une réponse excessive. En fonction de l’objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par GONAL-f. L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne, et l’hyperprolactinémie et des traitements spécifiques seront prescrits.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d’une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d’AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l’on se conforme à la posologie recommandée de GONAL-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l’interprétation des résultats des examens effectués.

Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à GONAL-f augmentait en cas d’administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI.

Aucune étude comparant directement l’association GONAL-f/LH et les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n’a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d’ovulation obtenu avec GONAL-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax, ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO incluent un syndrome des ovaires polykystiques, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (par exemple,

>900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation ; > 3 000 pg/mL ou > 11 000 pmol/L dans le cadre d’une AMP), un nombre important de follicules ovariens en développement (par exemple,

>3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation ; ≥ 20 follicules d’un diamètre ≥ 12 mm dans le cadre d’une AMP).

Le respect de la dose recommandée de GONAL-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (voir rubriques 4.2 et 4.8). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d’apparition de signes d’hyperstimulation ovarienne, tels qu’un taux sérique d’œstradiol

> 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

Dans les techniques d’AMP, la ponction de tous les follicules, avant l’ovulation, peut diminuer le risque de survenue d’une hyperstimulation.

Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d’arrêter le traitement par gonadotrophines s’il est encore en cours, d’hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Grossesse multiple

Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l’ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications médicales pour la mère et pour les bébés.

Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes entreprenant des techniques d’AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche

Le risque de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d’une induction de l’ovulation ou des techniques d’AMP que dans le cas d’une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.

Tumeur de l’appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l’ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d’aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Traitement chez les hommes

Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d’une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par GONAL-f/hCG. GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.

Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l’évaluation de la réponse au traitement.

Teneur en sodium

GONAL-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante de GONAL-f avec d’autres médicaments utilisés dans l’induction de l’ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l’augmentation de la posologie de GONAL-f nécessaire à l’obtention d’une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n’a été rapportée lors d’un traitement par GONAL-f.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas d’indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n’ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f.

Allaitement

GONAL-f n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

GONAL-f est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

On estime que GONAL-f ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et devrait être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Traitement chez les femmes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections vasculaires

Très rare : Accident thromboembolique (associé ou non à un SHO)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

Kystes ovariens

Fréquent :

SHO d’intensité légère à modérée (y compris symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (y compris symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

Complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Traitement chez les hommes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Acné

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Gynécomastie, varicocèle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Investigations

 

Fréquent :

Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les effets d’un surdosage avec GONAL-f ne sont pas connus, néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA05.

Chez les femmes, l’effet le plus important résultant d’une administration parentérale de FSH est le développement de follicules de de Graaf matures. Chez les patientes anovulatoires, l’objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration d’hCG.

Efficacité et sécurité cliniques chez les femmes

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d’AMP (voir tableau ci-dessous) et d’induction de l’ovulation, GONAL-f était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d’AMP, GONAL-f a permis de ponctionner un nombre d’ovocytes plus élevé qu’avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Tableau : résultats de l’étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l’efficacité et la tolérance de GONAL-f avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d’AMP)

 

GONAL-f

FSH urinaire

 

(n = 130)

(n = 116)

Nombre d’ovocytes ponctionnés

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nombre de jours de stimulation par la FSH

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Dose totale de FSH requise (nombre

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

d’ampoules de 75 UI de FSH)

 

 

Besoin d’augmenter la dose (%)

56,2

85,3

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p< 0,05) pour tous les critères listés.

Efficacité et sécurité cliniques chez les hommes

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, GONAL-f administré en association avec l’hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée de l’organisme avec une demi-vie finale d’environ 24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 L et 0,6 L/h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non quantifiables.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, que ceux déjà mentionnés dans d’autres rubriques de ce RCP.

Chez le lapin, les formulations reconstituées avec de l’alcool benzylique (0,9 %) et de l’alcool benzylique seul (0,9 %) ont toutes deux provoqué une hémorragie légère et une inflammation subaiguë après injection sous-cutanée unique et des modifications modérées de type inflammatoires ou dégénératives après injection intramusculaire unique.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

À fortes doses (≥ 5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a diminué le nombre de fœtus viables sans effet tératogène, et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d’origine urinaire. Néanmoins, puisque GONAL-f n’est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n’ont qu’une pertinence clinique limitée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique dihydraté

Acide phosphorique, concentré

Hydroxyde de sodium

Solvant

Eau pour préparations injectables

Alcool benzylique

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

La solution reconstituée reste stable pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution, à conserver à une température ne dépassant pas 25ºC. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Après reconstitution, à conserver à une température ne dépassant pas 25ºC. Ne pas congeler. À conserver dans le conditionnement primaire d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

GONAL-f se présente sous forme de poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est fournie en flacons de 3 mL (verre type I) munis d’un bouchon en caoutchouc (caoutchouc bromobutyle), et d’un opercule en aluminium détachable. Le solvant pour reconstitution est fourni en seringues préremplies de 1 mL (verre type I) avec bouchon en caoutchouc. Des seringues en polypropylène avec aiguille sertie en acier inoxydable sont également fournies pour l’administration.

Ce médicament existe en boîte de 1 flacon de poudre accompagné de 1 seringue préremplie de solvant pour reconstitution et de 6 seringues jetables pour l’administration, graduées en unités de FSH.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

GONAL-f 450 UI/0,75 mL (33 microgrammes/0,75 mL) doit, avant utilisation, être reconstitué avec 1 mL de solvant fourni.

GONAL-f 450 UI/0,75 mL (33 microgrammes/0,75 mL) ne doit pas être reconstitué avec d’autres ampoules/flacons de GONAL-f.

La seringue préremplie de solvant fournie ne doit être utilisée que pour la reconstitution ; elle doit ensuite être éliminée conformément à la réglementation en vigueur. Des seringues pour l’administration, graduées en unités de FSH, sont fournies dans la boîte de GONAL-f multidose.

L’autre possibilité est d’utiliser une seringue de 1 mL, graduée en mL, avec une aiguille sertie pour administration sous-cutanée (voir la rubrique « Comment préparer et utiliser GONAL-f poudre et solvant pour préparation injectable » dans la notice).

La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/95/001/031

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 octobre 1995.

Date du dernier renouvellement : 20 octobre 2010.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GONAL-f 300 UI/0,50 mL (22 microgrammes/0,50 mL) poudre et solvant pour solution injectable

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque flacon multidose contient 33 microgrammes de follitropine alfa* (équivalant à 450 UI), afin de délivrer 22 microgrammes correspondant à 300 UI dans 0,50 mL. Chaque mL de solution reconstituée contient 600 UI.

* hormone folliculo–stimulante humaine recombinante (r–hFSH) produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l’ADN recombinant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Poudre et solvant pour solution injectable.

Aspect de la poudre : pastille de poudre blanche lyophilisée.

Aspect du solvant : solution limpide incolore.

Le pH de la solution reconstituée est de 6,5 à 7,5.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Chez les femmes adultes

Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n’ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.

GONAL-f, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

Chez les hommes adultes

GONAL-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

4.2 Posologie et mode d’administration

Tout traitement par GONAL-f doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Posologie

Les doses recommandées pour GONAL-f correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L’évaluation clinique de GONAL-f montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, avec GONAL-f, les patients ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de traitement plus courte qu’avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d’administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d’optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne. Voir rubrique 5.1.

La bioéquivalence entre des présentations monodose et multidose de GONAL-f pour une même dose a été démontrée.

Le tableau ci-dessous indique le volume à administrer pour délivrer la dose prescrite :

Dose (UI)

Volume à injecter (mL)

0,13

0,25

0,38

0,50

L’injection suivante devra être faite à la même heure le lendemain.

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques)

GONAL-f peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer endéans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence 14 jours d’intervalle, si nécessaire, afin d’obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n’a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique 4.4). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle précédent abandonné.

Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d’obtenir une croissance folliculaire multiple avant une fécondation in vitro ou d’autres techniques d’Assistance Médicale à la Procréation.

Le schéma thérapeutique habituel destiné à provoquer une superovulation comprend l’administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour, en commençant le 2ème ou 3ème jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des taux plasmatiques d’estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un

développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI maximum d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f pour induire la maturation folliculaire finale.

La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l’administration de GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par l’agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l’agoniste, 150 à 225 UI de GONAL-f durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.

L’expérience de la FIV montre qu’en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.

Patientes anovulatoires en raison d’un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l’objectif du traitement par GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.

Alternativement, une IIU peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; car, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique

GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l’hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n’a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l’expérience clinique actuelle montre qu’il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Populations particulières

Population âgée

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL–f n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée. La première injection de GONAL-f devra être faite sous surveillance médicale directe. L’auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

GONAL-f multidose étant destiné à des injections multiples, des instructions claires devront être données aux patients afin d’éviter une mauvaise utilisation de la présentation multidose.

Étant donné la réactivité locale à l’alcool benzylique, il faut éviter d’utiliser le même site d’injection deux jours d’affilée.

Les flacons individuels reconstitués ne peuvent être utilisés que par un seul patient.

Pour les instructions concernant la reconstitution et l’administration du médicament, voir la rubrique 6.6 et la notice.

4.3 Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

tumeur hypothalamique ou hypophysaire

hypertrophie de l’ovaire ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

carcinome ovarien, utérin ou mammaire

GONAL-f ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

insuffisance ovarienne primaire

malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

fibrome utérin incompatible avec une grossesse

insuffisance testiculaire primaire

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

GONAL-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de GONAL-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d’œstradiol. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’un patient à l’autre, certains patients pouvant présenter une réponse faible et d’autres une réponse excessive. En fonction de l’objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par GONAL-f. L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne, et l’hyperprolactinémie et des traitements spécifiques seront prescrits.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d’une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d’AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l’on se conforme à la posologie recommandée de GONAL-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l’interprétation des résultats des examens effectués.

Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à GONAL-f augmentait en cas d’administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI.

Aucune étude comparant directement l’association GONAL-f/LH et les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n’a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d’ovulation obtenu avec GONAL-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax, ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO incluent un syndrome des ovaires polykystiques, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (par exemple,

>900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation ; > 3 000 pg/mL ou > 11 000 pmol/L dans le cadre d’une AMP), un nombre important de follicules ovariens en développement (par exemple,

>3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation ; ≥ 20 follicules d’un diamètre ≥ 12 mm dans le cadre d’une AMP).

Le respect de la dose recommandée de GONAL-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (voir rubriques 4.2 et 4.8). Une surveillance des

cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d’apparition de signes d’hyperstimulation ovarienne, tels qu’un taux sérique d’œstradiol

> 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

Dans les techniques d’AMP, la ponction de tous les follicules, avant l’ovulation, peut diminuer le risque de survenue d’une hyperstimulation.

Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d’arrêter le traitement par gonadotrophines s’il est encore en cours, d’hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Grossesse multiple

Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l’ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque plus élevé de complications médicales pour la mère et pour les bébés.

Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes entreprenant des techniques d’AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche

Le risque de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d’une induction de l’ovulation ou des techniques d’AMP que dans le cas d’une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.

Tumeur de l’appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l’ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des différences dans les caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d’aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Traitement chez les hommes

Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d’une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par GONAL-f/hCG. GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.

Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l’évaluation de la réponse au traitement.

Teneur en sodium

GONAL-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante de GONAL-f avec d’autres médicaments utilisés dans l’induction de l’ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l’augmentation de la posologie de GONAL-f nécessaire à l’obtention d’une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n’a été rapportée lors d’un traitement par GONAL-f.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas d’indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n’ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f.

Allaitement

GONAL-f n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

GONAL-f est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

On estime que GONAL-f ne devrait avoir aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et devrait être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Traitement chez les femmes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections vasculaires

Très rare : Accident thromboembolique (associé ou non à un SHO)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

Kystes ovariens

Fréquent :

SHO d’intensité légère à modérée (y compris symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (y compris symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

Complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Traitement chez les hommes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Acné

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Gynécomastie, varicocèle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Investigations

 

Fréquent :

Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les effets d’un surdosage avec GONAL-f ne sont pas connus, néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA05.

Chez les femmes, l’effet le plus important résultant d’une administration parentérale de FSH est le développement de follicules de de Graaf matures. Chez les patientes anovulatoires, l’objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration d’hCG.

Efficacité et sécurité cliniques chez les femmes

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d’AMP (voir tableau ci-dessous) et d’induction de l’ovulation, GONAL-f était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d’AMP, GONAL-f a permis de ponctionner un nombre d’ovocytes plus élevé qu’avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Tableau : résultats de l’étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l’efficacité et la tolérance de GONAL-f avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d’AMP)

 

GONAL-f

FSH urinaire

 

(n = 130)

(n = 116)

Nombre d’ovocytes ponctionnés

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nombre de jours de stimulation par la FSH

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Dose totale de FSH requise (nombre

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

d’ampoules de 75 UI de FSH)

 

 

Besoin d’augmenter la dose (%)

56,2

85,3

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p< 0,05) pour tous les critères listés.

Efficacité et sécurité cliniques chez les hommes

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, GONAL-f administré en association avec l’hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée de l’organisme avec une demi-vie finale d’environ 24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 L et 0,6 L/h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non quantifiables.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, que ceux déjà mentionnés dans d’autres rubriques de ce RCP.

Chez le lapin, les formulations reconstituées avec de l’alcool benzylique (0,9 %) et de l’alcool benzylique seul (0,9 %) ont toutes deux provoqué une hémorragie légère et une inflammation subaiguë après injection sous-cutanée unique et des modifications modérées de type inflammatoires ou dégénératives après injection intramusculaire unique.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

À fortes doses (≥ 5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a diminué le nombre de fœtus viables sans effet tératogène, et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d’origine urinaire. Néanmoins, puisque GONAL-f n’est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n’ont qu’une pertinence clinique limitée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique dihydraté

Acide phosphorique, concentré

Hydroxyde de sodium

Solvant

Eau pour préparations injectables

Alcool benzylique

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

La solution reconstituée reste stable pendant 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Avant reconstitution, à conserver à une température ne dépassant pas 25ºC. À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Après reconstitution, à conserver à une température ne dépassant pas 25ºC. Ne pas congeler. À conserver dans le conditionnement primaire d’origine, à l’abri de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

GONAL-f se présente sous forme de poudre et solvant pour solution injectable. La poudre est fournie en flacons de 3 mL (verre type I) munis d’un bouchon en caoutchouc (caoutchouc bromobutyle), et d’un opercule en aluminium détachable. Le solvant pour reconstitution est fourni en seringues préremplies de 1 mL (verre type I) avec bouchon en caoutchouc. Des seringues en polypropylène avec aiguille sertie en acier inoxydable sont également fournies pour l’administration.

Ce médicament existe en boîte de 1 flacon de poudre accompagné de 1 seringue préremplie de solvant pour reconstitution et de 4 seringues jetables pour l’administration, graduées en unités de FSH.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

GONAL-f 300 UI/0,50 mL (22 microgrammes/0,50 mL) doit, avant utilisation, être reconstitué avec 0,75 mL de solvant fourni.

GONAL-f 300 UI/0,50 mL (22 microgrammes/0,50 mL) ne doit pas être reconstitué avec d’autres ampoules/flacons de GONAL-f.

La seringue préremplie de solvant fournie ne doit être utilisée que pour la reconstitution ; elle doit ensuite être éliminée conformément à la réglementation en vigueur. Des seringues pour

l’administration, graduées en unités de FSH, sont fournies dans la boîte de GONAL-f multidose. L’autre possibilité est d’utiliser une seringue de 1 mL, graduée en mL, avec une aiguille sertie pour administration sous-cutanée (voir la rubrique « Comment préparer et utiliser GONAL-f poudre et solvant pour préparation injectable » dans la notice).

La solution reconstituée ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/95/001/032

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 octobre 1995.

Date du dernier renouvellement : 20 octobre 2010.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GONAL-f 300 UI/0,5 mL (22 microgrammes/0,5 mL) solution injectable en stylo prérempli.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution contient 600 UI de follitropine alfa* (équivalant à 44 microgrammes).

Chaque stylo prérempli multidose délivre 300 UI (équivalant à 22 microgrammes) dans 0,5 mL. * hormone folliculo–stimulante humaine recombinante (r–hFSH) produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l’ADN recombinant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en stylo prérempli.

Solution limpide incolore.

Le pH de la solution est de 6,7 à 7,3.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Chez les femmes adultes

Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n’ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.

GONAL-f, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

Chez les hommes adultes

GONAL-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

4.2 Posologie et mode d’administration

Tout traitement par GONAL-f doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Les patients doivent recevoir un nombre suffisant de stylos pour la durée de leur traitement et être formés aux techniques d’injection appropriées.

Posologie

Les doses recommandées pour GONAL-f correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L’évaluation clinique de GONAL-f montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, avec GONAL-f, les patients ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de traitement plus courte qu’avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d’administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d’optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne. Voir rubrique 5.1.

La bioéquivalence des présentations monodose ou multidose de GONAL-f pour une même dose a été démontrée.

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques)

GONAL-f peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence à 14 jours d’intervalle, si nécessaire, afin d’obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n’a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique 4.4). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle abandonné.

Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d’obtenir une croissance folliculaire multiple avant une fécondation in vitro ou d’autres techniques d’Assistance Médicale à la Procréation.

Le schéma thérapeutique destiné à provoquer une superovulation comprend l’administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour, en commençant le 2ème ou 3ème jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des taux plasmatiques d’estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI maximum d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f pour induire la maturation folliculaire finale.

La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l’administration de

GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par l’agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l’agoniste, 150 à 225 UI de GONAL-f durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.

L’expérience de la FIV montre qu’en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.

Patientes anovulatoires en raison d’un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l’objectif du traitement par GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.

Alternativement, une IIU peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique

GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l’hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n’a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l’expérience clinique actuelle montre qu’il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Populations particulières

Population âgée

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL–f n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée. La première injection de GONAL-f devra être faite sous surveillance médicale directe. L’auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

Le stylo prérempli avec cartouche multidose GONAL-f est destiné à être utilisé pour plusieurs injections, des instructions claires doivent être fournies aux patients afin d’éviter toute mauvaise utilisation de cette présentation multidose.

Pour les instructions concernant la préparation et l’administration avec le stylo prérempli, voir la rubrique 6.6 et les « Instructions d’utilisation ».

4.3 Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

tumeur hypothalamique ou hypophysaire

hypertrophie de l’ovaire ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

carcinome ovarien, utérin ou mammaire

GONAL-f ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

insuffisance ovarienne primaire

malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

fibrome utérin incompatible avec une grossesse

insuffisance testiculaire primaire

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

GONAL-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de GONAL-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d’œstradiol. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’un patient à l’autre, certains patients pouvant présenter une réponse faible et d’autres une réponse excessive. En fonction de l’objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par GONAL-f. L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne, et l’hyperprolactinémie et des traitements spécifiques seront prescrits.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d’une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d’AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l’on se

conforme à la posologie recommandée de GONAL-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l’interprétation des résultats des examens effectués.

Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à GONAL-f augmentait en cas d’administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI.

Aucune étude comparant directement l’association GONAL-f/LH avec les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n’a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d’ovulation obtenu avec GONAL-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO incluent un syndrome des ovaires polykystiques, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (par exemple,

>900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation ; > 3 000 pg/mL ou > 11 000 pmol/L dans le cadre d’une AMP), un nombre important de follicules ovariens en développement (par exemple,

>3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation ; ≥ 20 follicules d’un diamètre ≥ 12 mm

dans le cadre d’une AMP).

Le respect de la dose recommandée de GONAL-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (voir rubriques 4.2 et 4.8). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d’apparition de signes d’hyperstimulation ovarienne, tels qu’un taux sérique d’œstradiol

> 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

Dans les techniques d’AMP, la ponction de tous les follicules, avant l’ovulation, peut diminuer le risque de survenue d’une hyperstimulation.

Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d’arrêter le traitement par gonadotrophines s’il est encore en cours, d’hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Grossesse multiple

Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l’ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque de complications médicales pour la mère et pour les bébés.

Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes entreprenant des techniques d’AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche

Le risque de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d’une induction de l’ovulation ou des techniques d’AMP que dans le cas d’une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.

Tumeur de l’appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l’ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d’aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Traitement chez les hommes

Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d’une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par GONAL-f/hCG. GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.

Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l’évaluation de la réponse au traitement.

Teneur en sodium

GONAL-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante de GONAL-f avec d’autres médicaments utilisés dans l’induction de l’ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l’augmentation de la posologie de GONAL-f nécessaire à l’obtention d’une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n’a été rapportée lors d’un traitement par GONAL-f.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas d’indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n’ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f.

Allaitement

GONAL-f n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

GONAL-f est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

On estime que GONAL-f ne devrait avoir aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Traitement chez les femmes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections vasculaires

Très rare : Accident thromboembolique (associé ou non à un SHO)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

Kystes ovariens

Fréquent :

SHO d’intensité légère à modérée (y compris symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (y compris symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

Complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Traitement chez les hommes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Acné

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Gynécomastie, varicocèle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Investigations

 

Fréquent :

Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les effets d’un surdosage avec GONAL-f ne sont pas connus, néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA05.

Chez les femmes, l’effet le plus important résultant d’une administration parentérale de FSH est le développement de follicules de de Graaf matures. Chez les patientes anovulatoires, l’objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de de Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration d’hCG.

Efficacité et sécurité cliniques chez les femmes

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d’AMP (voir tableau ci-dessous) et d’induction de l’ovulation, GONAL-f était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d’AMP, GONAL-f a permis de ponctionner un nombre d’ovocytes plus élevé qu’avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Tableau : résultats de l’étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l’efficacité et la tolérance de GONAL-f avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d’AMP)

 

GONAL-f

FSH urinaire

 

(n = 130)

(n = 116)

Nombre d’ovocytes ponctionnés

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nombre de jours de stimulation par la FSH

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Dose totale de FSH requise (nombre

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

d’ampoules de 75 UI de FSH)

 

 

Besoin d’augmenter la dose (%)

56,2

85,3

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p< 0,05) pour tous les critères listés.

Efficacité et sécurité cliniques chez les hommes

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, GONAL-f administré en association avec l’hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée de l’organisme avec une demi-vie finale d’environ 24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 L et 0,6 L/h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non quantifiables.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, autres que ceux déjà mentionnés dans d’autres rubriques de ce RCP.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

À fortes doses (≥ 5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a diminué le nombre de fœtus viables sans effet tératogène, et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d’origine urinaire. Néanmoins, puisque GONAL-f n’est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n’ont qu’une pertinence clinique limitée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poloxamère 188

Saccharose

Méthionine

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique dihydraté

Métacrésol

Acide phosphorique, concentré

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Une fois ouvert, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C. Le patient doit inscrire la date de la première utilisation sur le stylo prérempli de GONAL-f.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Avant ouverture, et pendant sa durée de conservation, le médicament peut être conservé hors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant un maximum de 3 mois, sans être réfrigéré à nouveau. S’il n’a pas été utilisé au bout de 3 mois, il doit être jeté.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation pendant l’utilisation, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,5 mL de solution injectable en cartouche de 3 mL (verre de type I) munie d’un bouchon piston (caoutchouc d’halobutyle) et d’un opercule de sertissage en aluminium avec un bouchon en caoutchouc noir.

Boîte de 1 stylo prérempli et de 8 aiguilles à utiliser avec le stylo pour l’administration.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Voir les « Instructions d’utilisation ».

La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble. Toute solution non utilisée doit être jetée au plus tard 28 jours après ouverture.

GONAL-f 300 UI/0,5 mL (22 microgrammes/0,5 mL) n’est pas conçu pour permettre le retrait de la cartouche.

Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l’injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/95/001/033

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 octobre 1995.

Date du dernier renouvellement : 20 octobre 2010.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GONAL-f 450 UI/0,75 mL (33 microgrammes/0,75 mL) solution injectable en stylo prérempli.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution contient 600 UI de follitropine alfa* (équivalant à 44 microgrammes).

Chaque stylo prérempli multidose délivre 450 UI (équivalant à 33 microgrammes) dans 0,75 mL. * hormone folliculo–stimulante humaine recombinante (r–hFSH) produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l’ADN recombinant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en stylo prérempli.

Solution limpide incolore.

Le pH de la solution est de 6,7 à 7,3.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Chez les femmes adultes

Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n’ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.

GONAL-f, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

Chez les hommes adultes

GONAL-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

4.2 Posologie et mode d’administration

Tout traitement par GONAL-f doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Les patients doivent recevoir un nombre suffisant de stylos pour la durée de leur traitement et être formés aux techniques d’injection appropriées.

Posologie

Les doses recommandées pour GONAL-f correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L’évaluation clinique de GONAL-f montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, avec GONAL-f, les patients ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de traitement plus courte qu’avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d’administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d’optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne. Voir rubrique 5.1.

La bioéquivalence des présentations monodose ou multidose de GONAL-f pour une même dose a été démontrée.

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques)

GONAL-f peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence à 14 jours d’intervalle, si nécessaire, afin d’obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n’a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique 4.4). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle abandonné.

Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d’obtenir une croissance folliculaire multiple avant une fécondation in vitro ou d’autres techniques d’Assistance Médicale à la Procréation.

Le schéma thérapeutique destiné à provoquer une superovulation comprend l’administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour, en commençant le 2ème ou 3ème jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des taux plasmatiques d’estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI maximum d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f pour induire la maturation folliculaire finale.

La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l’administration de

GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par l’agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l’agoniste, 150 à 225 UI de GONAL-f durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.

L’expérience de la FIV montre qu’en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.

Patientes anovulatoires en raison d’un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l’objectif du traitement par GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.

Alternativement, une IIU peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique

GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l’hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n’a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l’expérience clinique actuelle montre qu’il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Populations particulières

Population âgée

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL–f n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée. La première injection de GONAL-f devra être faite sous surveillance médicale directe. L’auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

Le stylo prérempli avec cartouche multidose GONAL-f est destiné à être utilisé pour plusieurs injections, des instructions claires doivent être fournies aux patients afin d’éviter toute mauvaise utilisation de cette présentation multidose.

Pour les instructions concernant la préparation et l’administration avec le stylo prérempli, voir la rubrique 6.6 et les « Instructions d’utilisation ».

4.3 Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

tumeur hypothalamique ou hypophysaire

hypertrophie de l’ovaire ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

carcinome ovarien, utérin ou mammaire

GONAL-f ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

insuffisance ovarienne primaire

malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

fibrome utérin incompatible avec une grossesse

insuffisance testiculaire primaire

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

GONAL-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de GONAL-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d’œstradiol. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’un patient à l’autre, certains patients pouvant présenter une réponse faible et d’autres une réponse excessive. En fonction de l’objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par GONAL-f. L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne, et l’hyperprolactinémie et des traitements spécifiques seront prescrits.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d’une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d’AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l’on se

conforme à la posologie recommandée de GONAL-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l’interprétation des résultats des examens effectués.

Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à GONAL-f augmentait en cas d’administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI.

Aucune étude comparant directement l’association GONAL-f/LH avec les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n’a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d’ovulation obtenu avec GONAL-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO incluent un syndrome des ovaires polykystiques, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (par exemple,

>900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation ; > 3 000 pg/mL ou > 11 000 pmol/L dans le cadre d’une AMP), un nombre important de follicules ovariens en développement (par exemple,

>3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation ; ≥ 20 follicules d’un diamètre ≥ 12 mm

dans le cadre d’une AMP).

Le respect de la dose recommandée de GONAL-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (voir rubriques 4.2 et 4.8). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d’apparition de signes d’hyperstimulation ovarienne, tels qu’un taux sérique d’œstradiol

> 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

Dans les techniques d’AMP, la ponction de tous les follicules, avant l’ovulation, peut diminuer le risque de survenue d’une hyperstimulation.

Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d’arrêter le traitement par gonadotrophines s’il est encore en cours, d’hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Grossesse multiple

Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l’ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque de complications médicales pour la mère et pour les bébés.

Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes entreprenant des techniques d’AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche

Le risque de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d’une induction de l’ovulation ou des techniques d’AMP que dans le cas d’une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.

Tumeur de l’appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l’ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d’aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Traitement chez les hommes

Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d’une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par GONAL-f/hCG. GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.

Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l’évaluation de la réponse au traitement.

Teneur en sodium

GONAL-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante de GONAL-f avec d’autres médicaments utilisés dans l’induction de l’ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l’augmentation de la posologie de GONAL-f nécessaire à l’obtention d’une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n’a été rapportée lors d’un traitement par GONAL-f.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas d’indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n’ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f.

Allaitement

GONAL-f n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

GONAL-f est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

On estime que GONAL-f ne devrait avoir aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Traitement chez les femmes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections vasculaires

Très rare : Accident thromboembolique (associé ou non à un SHO)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

Kystes ovariens

Fréquent :

SHO d’intensité légère à modérée (y compris symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (y compris symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

Complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Traitement chez les hommes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Acné

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Gynécomastie, varicocèle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Investigations

 

Fréquent :

Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les effets d’un surdosage avec GONAL-f ne sont pas connus, néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA05.

Chez les femmes, l’effet le plus important résultant d’une administration parentérale de FSH est le développement de follicules de de Graaf matures. Chez les patientes anovulatoires, l’objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de de Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration d’hCG.

Efficacité et sécurité cliniques chez les femmes

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d’AMP (voir tableau ci-dessous) et d’induction de l’ovulation, GONAL-f était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d’AMP, GONAL-f a permis de ponctionner un nombre d’ovocytes plus élevé qu’avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Tableau : résultats de l’étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l’efficacité et la tolérance de GONAL-f avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d’AMP)

 

GONAL-f

FSH urinaire

 

(n = 130)

(n = 116)

Nombre d’ovocytes ponctionnés

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nombre de jours de stimulation par la FSH

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Dose totale de FSH requise (nombre

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

d’ampoules de 75 UI de FSH)

 

 

Besoin d’augmenter la dose (%)

56,2

85,3

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p< 0,05) pour tous les critères listés.

Efficacité et sécurité cliniques chez les hommes

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, GONAL-f administré en association avec l’hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée de l’organisme avec une demi-vie finale d’environ 24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 L et 0,6 L/h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non quantifiables.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, autres que ceux déjà mentionnés dans d’autres rubriques de ce RCP.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

À fortes doses (≥ 5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a diminué le nombre de fœtus viables sans effet tératogène, et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d’origine urinaire. Néanmoins, puisque GONAL-f n’est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n’ont qu’une pertinence clinique limitée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poloxamère 188

Saccharose

Méthionine

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique dihydraté

Métacrésol

Acide phosphorique, concentré

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Une fois ouvert, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C. Le patient doit inscrire la date de la première utilisation sur le stylo prérempli de GONAL-f.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Avant ouverture, et pendant sa durée de conservation, le médicament peut être conservé hors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant un maximum de 3 mois, sans être réfrigéré à nouveau. S’il n’a pas été utilisé au bout de 3 mois, il doit être jeté.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation pendant l’utilisation, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

0,75 mL de solution injectable en cartouche de 3 mL (verre de type I) munie d’un bouchon piston (caoutchouc d’halobutyle) et d’un opercule de sertissage en aluminium avec un bouchon en caoutchouc noir.

Boîte de 1 stylo prérempli et de 12 aiguilles à utiliser avec le stylo pour l’administration.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Voir les « Instructions d’utilisation ».

La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble. Toute solution non utilisée doit être jetée au plus tard 28 jours après ouverture.

GONAL-f 450 UI/0,75 mL (33 microgrammes/0,75 mL) n’est pas conçu pour permettre le retrait de la cartouche.

Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l’injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/95/001/034

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 octobre 1995.

Date du dernier renouvellement : 20 octobre 2010.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

GONAL-f 900 UI/1,5 mL (66 microgrammes/1,5 mL) solution injectable en stylo prérempli.

2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque mL de solution contient 600 UI de follitropine alfa* (équivalant à 44 microgrammes).

Chaque stylo prérempli multidose délivre 900 UI (équivalant à 66 microgrammes) dans 1,5 mL. * hormone folliculo–stimulante humaine recombinante (r–hFSH) produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l’ADN recombinant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3. FORME PHARMACEUTIQUE

Solution injectable en stylo prérempli.

Solution limpide incolore.

Le pH de la solution est de 6,7 à 7,3.

4. INFORMATIONS CLINIQUES

4.1 Indications thérapeutiques

Chez les femmes adultes

Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n’ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d’Assistance Médicale à la Procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.

GONAL-f, en association avec une préparation d’hormone lutéinisante (LH), est recommandé pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH. Au cours des essais cliniques, ces patientes étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L.

Chez les hommes adultes

GONAL-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

4.2 Posologie et mode d’administration

Tout traitement par GONAL-f doit être initié sous la surveillance d’un médecin ayant l’expérience du traitement des troubles de la fertilité.

Les patients doivent recevoir un nombre suffisant de stylos pour la durée de leur traitement et être formés aux techniques d’injection appropriées.

Posologie

Les doses recommandées pour GONAL-f correspondent à celles utilisées avec la FSH urinaire. L’évaluation clinique de GONAL-f montre que les doses quotidiennes, les schémas thérapeutiques et la surveillance du traitement ne doivent pas être différents de ceux utilisés couramment pour les médicaments contenant de la FSH urinaire. Il est conseillé de se conformer aux doses initiales recommandées, indiquées ci-dessous.

Des études cliniques comparatives ont montré qu’en moyenne, avec GONAL-f, les patients ont besoin d’une dose totale inférieure et d’une durée de traitement plus courte qu’avec la FSH urinaire. Par conséquent, il est recommandé d’administrer une dose totale de GONAL-f inférieure à celle généralement utilisée avec la FSH urinaire, afin non seulement d’optimiser le développement folliculaire mais aussi de limiter au maximum le risque de survenue d’une hyperstimulation ovarienne. Voir rubrique 5.1.

La bioéquivalence des présentations monodose ou multidose de GONAL-f pour une même dose a été démontrée.

Patientes anovulatoires (y compris syndrome des ovaires polykystiques)

GONAL-f peut être administré en injections quotidiennes. Chez les femmes réglées, le traitement doit commencer dans les 7 premiers jours du cycle menstruel.

Un traitement standard commence avec 75 à 150 UI de FSH par jour et est augmenté de préférence de 37,5 ou 75 UI, à 7 ou de préférence à 14 jours d’intervalle, si nécessaire, afin d’obtenir une réponse adéquate mais non excessive. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et/ou la sécrétion estrogénique. La dose quotidienne maximale de FSH ne doit, en général, pas dépasser 225 UI. Si une patiente n’a pas de réponse adéquate après 4 semaines de traitement, ce cycle devra être abandonné et, après une évaluation supplémentaire, la patiente pourra recommencer un traitement avec une dose initiale plus élevée que dans le cycle abandonné.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de choriogonadotropine alfa humaine recombinante (r-hCG) ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG. Alternativement, une insémination intra-utérine (IIU) peut être pratiquée.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée (voir rubrique 4.4). Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant à une posologie inférieure à celle du cycle abandonné.

Patientes entreprenant une stimulation ovarienne en vue d’obtenir une croissance folliculaire multiple avant une fécondation in vitro ou d’autres techniques d’Assistance Médicale à la Procréation.

Le schéma thérapeutique destiné à provoquer une superovulation comprend l’administration de 150 à 225 UI de GONAL-f par jour, en commençant le 2ème ou 3ème jour du cycle. Le traitement sera poursuivi jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate (déterminée par le contrôle des taux plasmatiques d’estrogènes et/ou un examen échographique) en ajustant la posologie en fonction de la réponse de la patiente (habituellement pas au-delà de 450 UI/jour). En général, un développement folliculaire adéquat est obtenu en moyenne vers le dixième jour de traitement (de 5 à 20 jours).

Une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI maximum d’hCG est administrée 24 à 48 heures après la dernière injection de GONAL-f pour induire la maturation folliculaire finale.

La désensibilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la « Gonadotropin-Releasing Hormone » (GnRH) est maintenant fréquemment utilisée pour supprimer le pic de LH endogène et contrôler la sécrétion basale de LH. Dans un schéma thérapeutique courant, on commence l’administration de

GONAL-f environ 2 semaines après le début du traitement par l’agoniste, les deux traitements étant poursuivis jusqu’à l’obtention d’une croissance folliculaire adéquate. Par exemple, on administrera après 2 semaines de traitement par l’agoniste, 150 à 225 UI de GONAL-f durant les 7 premiers jours. La dose sera ensuite adaptée en fonction de la réponse ovarienne.

L’expérience de la FIV montre qu’en général les taux de succès du traitement restent stables au cours des 4 premières tentatives et diminuent graduellement par la suite.

Patientes anovulatoires en raison d’un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les femmes présentant un déficit en LH et en FSH (hypogonadisme hypogonadotrophique), l’objectif du traitement par GONAL-f en association avec la lutropine alfa est de développer un seul follicule de de Graaf mature, à partir duquel l’ovule sera libéré après administration de choriogonadotropine humaine (hCG). GONAL-f doit être administré en injections quotidiennes, en même temps que la lutropine alfa. Ces patientes étant aménorrhéiques et présentant une faible sécrétion endogène d’estrogènes, le traitement peut être débuté à tout moment du cycle.

Le traitement recommandé commence par 75 UI de lutropine alfa par jour, avec 75 à 150 UI de FSH. Le traitement devra être adapté à la réponse individuelle de chaque patiente, celle-ci étant déterminée en mesurant la taille du follicule par échographie et la sécrétion estrogénique.

Si une augmentation de la dose de FSH est nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI. Il peut être justifié au cours d’un cycle de prolonger la stimulation jusqu’à 5 semaines.

Quand une réponse optimale est obtenue, une injection unique de 250 microgrammes de r-hCG ou de 5000 UI à 10 000 UI d’hCG devra être administrée 24 à 48 heures après les dernières injections de GONAL-f et de lutropine alfa. On recommandera alors à la patiente d’avoir un rapport sexuel le jour même et le jour suivant l’administration d’hCG.

Alternativement, une IIU peut être pratiquée.

Un soutien de phase lutéale peut être envisagé ; en effet, le manque de substances à activité lutéotrope (LH/hCG) après l’ovulation peut entraîner une insuffisance qualitative du corps jaune.

Si une réponse excessive est obtenue, le traitement devra être arrêté et l’hCG ne devra pas être administrée. Le traitement devra reprendre lors du cycle suivant, à une posologie de FSH inférieure à celle du cycle abandonné.

Hommes atteints d’hypogonadisme hypogonadotrophique

GONAL-f doit être administré à une posologie de 150 UI, 3 fois par semaine, en association avec l’hCG, pendant 4 mois minimum. Si, après cette période, le patient n’a pas répondu au traitement combiné, celui-ci pourra être prolongé ; l’expérience clinique actuelle montre qu’il peut être nécessaire de traiter pendant au moins 18 mois pour établir une spermatogenèse.

Populations particulières

Population âgée

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population âgée. La sécurité et l’efficacité de GONAL-f chez les patients âgés n’ont pas été établies.

Insuffisance rénale ou hépatique

La sécurité, l’efficacité et les propriétés pharmacocinétiques de GONAL–f n’ont pas été établies chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

Il n’existe pas d’utilisation justifiée de GONAL-f dans la population pédiatrique.

Mode d’administration

GONAL-f doit être administré par voie sous-cutanée. La première injection de GONAL-f devra être faite sous surveillance médicale directe. L’auto-injection de GONAL-f ne devra être réalisée que par des patients motivés, formés et pouvant disposer de conseils avisés.

Le stylo prérempli avec cartouche multidose GONAL-f est destiné à être utilisé pour plusieurs injections, des instructions claires doivent être fournies aux patients afin d’éviter toute mauvaise utilisation de cette présentation multidose.

Pour les instructions concernant la préparation et l’administration avec le stylo prérempli, voir la rubrique 6.6 et les « Instructions d’utilisation ».

4.3 Contre-indications

hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

tumeur hypothalamique ou hypophysaire

hypertrophie de l’ovaire ou kyste ovarien non dû à un syndrome des ovaires polykystiques

saignements gynécologiques d’étiologie inconnue

carcinome ovarien, utérin ou mammaire

GONAL-f ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple :

insuffisance ovarienne primaire

malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse

fibrome utérin incompatible avec une grossesse

insuffisance testiculaire primaire

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

GONAL-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d’intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d’infertilité.

Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que l’utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de GONAL-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d’œstradiol. La réponse à l’administration de FSH peut varier d’un patient à l’autre, certains patients pouvant présenter une réponse faible et d’autres une réponse excessive. En fonction de l’objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée.

Porphyrie

Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par GONAL-f. L’aggravation d’une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l’arrêt du traitement.

Traitement chez les femmes

Avant de commencer le traitement, l’infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l’hypothyroïdie, l’insuffisance corticosurrénalienne, et l’hyperprolactinémie et des traitements spécifiques seront prescrits.

Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d’une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d’AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l’on se

conforme à la posologie recommandée de GONAL-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l’interprétation des résultats des examens effectués.

Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à GONAL-f augmentait en cas d’administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d’ajuster la dose à intervalles de 7 ou 14 jours et par paliers de 37,5 ou 75 UI.

Aucune étude comparant directement l’association GONAL-f/LH avec les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n’a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d’ovulation obtenu avec GONAL-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG.

Syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO)

Un certain degré d’hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement.

À la différence de l’hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique.

La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d’événements thromboemboliques tels qu’une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde.

Les facteurs de risque indépendants de développement d’un SHO incluent un syndrome des ovaires polykystiques, un taux sérique d’œstradiol absolu élevé ou en augmentation rapide (par exemple,

>900 pg/mL ou > 3 300 pmol/L en cas d’anovulation ; > 3 000 pg/mL ou > 11 000 pmol/L dans le cadre d’une AMP), un nombre important de follicules ovariens en développement (par exemple,

>3 follicules d’un diamètre ≥ 14 mm en cas d’anovulation ; ≥ 20 follicules d’un diamètre ≥ 12 mm

dans le cadre d’une AMP).

Le respect de la dose recommandée de GONAL-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (voir rubriques 4.2 et 4.8). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d’œstradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce.

Il existe des données qui laissent supposer que l’hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d’apparition de signes d’hyperstimulation ovarienne, tels qu’un taux sérique d’œstradiol

> 5 500 pg/mL ou > 20 200 pmol/L et/ou ≥ 40 follicules au total, il est recommandé de ne pas administrer d’hCG et de conseiller aux patientes de ne pas avoir de rapport sexuel ou d’utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l’administration d’hCG.

Dans les techniques d’AMP, la ponction de tous les follicules, avant l’ovulation, peut diminuer le risque de survenue d’une hyperstimulation.

Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d’arrêter le traitement par gonadotrophines s’il est encore en cours, d’hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique.

Grossesse multiple

Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l’ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque de complications médicales pour la mère et pour les bébés.

Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée.

Chez les patientes entreprenant des techniques d’AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d’embryons transférés, à leur qualité et à l’âge de la patiente.

Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement.

Fausse couche

Le risque de fausse couche spontanée ou d’avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d’une induction de l’ovulation ou des techniques d’AMP que dans le cas d’une conception naturelle.

Grossesse ectopique

Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l’infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale.

Tumeur de l’appareil génital

Des tumeurs bénignes et malignes de l’ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l’infertilité. Il n’a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles.

Malformation congénitale

La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu’après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples.

Accidents thromboemboliques

Chez les femmes atteintes d’une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d’accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d’aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques d’un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d’accidents thromboemboliques.

Traitement chez les hommes

Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d’une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par GONAL-f/hCG. GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu’une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue.

Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l’évaluation de la réponse au traitement.

Teneur en sodium

GONAL-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu’il est essentiellement

«sans sodium ».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

L’utilisation concomitante de GONAL-f avec d’autres médicaments utilisés dans l’induction de l’ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l’augmentation de la posologie de GONAL-f nécessaire à l’obtention d’une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n’a été rapportée lors d’un traitement par GONAL-f.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’existe pas d’indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n’ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa.

Aucun effet tératogène n’a été observé dans les études effectuées chez l’animal (voir rubrique 5.3). En cas d’exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f.

Allaitement

GONAL-f n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

Fertilité

GONAL-f est indiqué en cas d’infertilité (voir rubrique 4.1).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

On estime que GONAL-f ne devrait avoir aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d’emploi

Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d’injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection).

Un syndrome d’hyperstimulation ovarienne (SHO) d’intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d’intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4).

Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique 4.4).

Liste des effets indésirables

Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare

(≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000).

Traitement chez les femmes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections du système nerveux

Très fréquent : Céphalées

Affections vasculaires

Très rare : Accident thromboembolique (associé ou non à un SHO)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections gastro-intestinales

Fréquent : Douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent :

Kystes ovariens

Fréquent :

SHO d’intensité légère à modérée (y compris symptomatologie associée)

Peu fréquent :

SHO d’intensité sévère (y compris symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4)

Rare :

Complication d’un SHO sévère

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Traitement chez les hommes

Affections du système immunitaire

Très rare : Réactions d’hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare : Exacerbation ou aggravation de l’asthme

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : Acné

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquent : Gynécomastie, varicocèle

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquent : Réactions au site d’injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d’injection)

Investigations

 

Fréquent :

Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9 Surdosage

Les effets d’un surdosage avec GONAL-f ne sont pas connus, néanmoins, il existe un risque de survenue d’un SHO (voir rubrique 4.4).

5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique : hormones sexuelles et modulateurs de la fonction génitale, gonadotrophines, Code ATC : G03GA05.

Chez les femmes, l’effet le plus important résultant d’une administration parentérale de FSH est le développement de follicules de de Graaf matures. Chez les patientes anovulatoires, l’objectif du traitement par GONAL-f est de développer un seul follicule de de Graaf mature à partir duquel l’ovocyte sera libéré après l’administration d’hCG.

Efficacité et sécurité cliniques chez les femmes

Au cours des essais cliniques, les patientes présentant un déficit sévère en FSH et LH étaient définies par un taux plasmatique de LH endogène < 1,2 UI/L (mesuré par dosage centralisé). Néanmoins, il faut tenir compte de l’existence de variations inter-laboratoires pour le dosage de la LH.

Dans des études cliniques comparant la r-hFSH (follitropine alfa) et la FSH urinaire utilisées dans le cadre des techniques d’AMP (voir tableau ci-dessous) et d’induction de l’ovulation, GONAL-f était plus efficace que la FSH urinaire en termes de dose totale plus faible et de durée de traitement plus courte, nécessaires pour induire la maturation folliculaire.

Dans le cadre des techniques d’AMP, GONAL-f a permis de ponctionner un nombre d’ovocytes plus élevé qu’avec la FSH urinaire, et ce, avec une dose totale inférieure et une durée de traitement plus courte.

Tableau : résultats de l’étude GF 8407 (étude randomisée en groupes parallèles, comparant l’efficacité et la tolérance de GONAL-f avec celles de la FSH urinaire dans le cadre des techniques d’AMP)

 

GONAL-f

FSH urinaire

 

(n = 130)

(n = 116)

Nombre d’ovocytes ponctionnés

11,0 ± 5,9

8,8 ± 4,8

Nombre de jours de stimulation par la FSH

11,7 ± 1,9

14,5 ± 3,3

Dose totale de FSH requise (nombre

27,6 ± 10,2

40,7 ± 13,6

d’ampoules de 75 UI de FSH)

 

 

Besoin d’augmenter la dose (%)

56,2

85,3

Les différences entre les 2 groupes étaient statistiquement significatives (p< 0,05) pour tous les critères listés.

Efficacité et sécurité cliniques chez les hommes

Chez les hommes présentant un déficit en FSH, GONAL-f administré en association avec l’hCG pendant 4 mois minimum, induit la spermatogenèse.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration intraveineuse, la follitropine alfa est distribuée dans les liquides extracellulaires avec une demi-vie initiale d’environ 2 heures et éliminée de l’organisme avec une demi-vie finale d’environ 24 heures. Le volume de distribution à l’état d’équilibre et la clairance totale sont respectivement de 10 L et 0,6 L/h. Un huitième de la dose de follitropine alfa administrée est excrété dans l’urine.

Après administration sous-cutanée, la biodisponibilité absolue est d’environ 70 %. Après administration répétée de follitropine alfa, l’état d’équilibre est atteint en 3 à 4 jours avec un rapport d’accumulation d’environ 3. Chez les femmes pour lesquelles la sécrétion de gonadotrophines endogènes est supprimée, la follitropine alfa a cependant montré sa capacité à stimuler efficacement le développement folliculaire et la stéroïdogenèse, malgré des taux de LH non quantifiables.

5.3 Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration unique et répétée, et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, autres que ceux déjà mentionnés dans d’autres rubriques de ce RCP.

Une atteinte de la fertilité a été rapportée chez les rats exposés à des doses pharmacologiques de follitropine alfa (≥ 40 UI/kg/jour) pendant de longues périodes, se traduisant par une fécondité plus réduite.

À fortes doses (≥ 5 UI/kg/jour), la follitropine alfa a diminué le nombre de fœtus viables sans effet tératogène, et a entraîné un pourcentage de dystocies identique à celui observé avec les gonadotrophines ménopausiques (hMG) d’origine urinaire. Néanmoins, puisque GONAL-f n’est pas indiqué pendant la grossesse, ces données n’ont qu’une pertinence clinique limitée.

6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1 Liste des excipients

Poloxamère 188

Saccharose

Méthionine

Phosphate monosodique monohydraté

Phosphate disodique dihydraté

Métacrésol

Acide phosphorique, concentré

Hydroxyde de sodium

Eau pour préparations injectables

6.2 Incompatibilités

Sans objet.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Une fois ouvert, le médicament peut être conservé pendant un maximum de 28 jours à une température ne dépassant pas 25°C. Le patient doit inscrire la date de la première utilisation sur le stylo prérempli de GONAL-f.

6.4 Précautions particulières de conservation

À conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Ne pas congeler.

Avant ouverture, et pendant sa durée de conservation, le médicament peut être conservé hors du réfrigérateur à une température ne dépassant pas 25°C pendant un maximum de 3 mois, sans être réfrigéré à nouveau. S’il n’a pas été utilisé au bout de 3 mois, il doit être jeté.

À conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation pendant l’utilisation, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage extérieur

1,5 mL de solution injectable en cartouche de 3 mL (verre de type I) munie d’un bouchon piston (caoutchouc d’halobutyle) et d’un opercule de sertissage en aluminium avec un bouchon en caoutchouc noir.

Boîte de 1 stylo prérempli et de 20 aiguilles à utiliser avec le stylo pour l’administration.

6.6 Précautions particulières d’élimination et manipulation

Voir les « Instructions d’utilisation ».

La solution ne doit pas être administrée si elle contient des particules ou si elle est trouble. Toute solution non utilisée doit être jetée au plus tard 28 jours après ouverture.

GONAL-f 900 UI/1,5 mL (66 microgrammes/1,5 mL) n’est pas conçu pour permettre le retrait de la cartouche.

Jeter les aiguilles utilisées immédiatement après l’injection.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Merck Serono Europe Limited

56 Marsh Wall

London E14 9TP

Royaume-Uni

8. NUMÉRO D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/95/001/035

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

Date de première autorisation : 20 octobre 1995.

Date du dernier renouvellement : 20 octobre 2010.

10. DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

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