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Galafold (migalastat hydrochloride) – Résumé des caractéristiques du produit - Amicus Therapeu

Updated on site: 07-Oct-2017

Nom du médicamentGalafold
Code ATCAmicus Therapeu
Substancemigalastat hydrochloride
FabricantAuthorised

Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique 4.8 pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

1.DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT

Galafold 123 mg, gélules

2.COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE

Chaque gélule contient 123 mg de migalastat, sous forme de chlorhydrate de migalastat. Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

3.FORME PHARMACEUTIQUE

Gélule

Gélule de taille 2 (6,4 x 18,0 mm) avec coiffe bleu opaque et corps blanc opaque portant l’inscription noire «A1001» et contenant une poudre blanche à brun clair.

4.DONNEES CLINIQUES

4.1Indications thérapeutiques

Galafold est indiqué dans le traitement à long terme des adultes et des adolescents âgés de 16 ans et plus qui présentent un diagnostic confirmé de maladie de Fabry (déficit en α-galactosidase A) et qui sont porteurs d’une mutation sensible (voir les tableaux dans la rubrique 5.1).

4.2Posologie et mode d’administration

Le traitement par Galafold doit être mis en place et supervisé par des médecins spécialistes expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la maladie de Fabry.

Galafold n’est pas destiné à être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif (voir rubrique 4.4).

Posologie

La posologie recommandée chez l’adulte et l’adolescent âgé de 16 ans et plus est de 123 mg de migalastat (une gélule) un jour sur deux à heure fixe.

Dose oubliée

Galafold ne doit pas être pris pendant 2 jours consécutifs. En cas d’omission d’une prise pendant une journée entière, les patients doivent recommencer à prendre Galafold le jour et à l’heure prévus pour la dose suivante.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Galafold chez les enfants âgés de 0 à 15 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Populations particulières

Personnes âgées

Aucune modification de posologie liée à l’âge n’est nécessaire (voir rubrique 5.2).

Insuffisance rénale

Galafold n’est pas recommandé chez les patients atteints de la maladie de Fabry dont le DFG estimé est inférieur à 30 ml/min/1.73 m2 (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose de Galafold n’est nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques (voir rubrique 5.2).

Mode d’administration

Administration par voie orale. L’exposition au Galafold diminue d’environ 40 % en cas de prise avec des aliments. Par conséquent, le médicament ne doit pas être pris dans les deux heures qui précèdent ou suivent un repas. Galafold doit être pris un jour sur deux au même moment de la journée afin de garantir des bénéfices optimaux pour le patient.

Les gélules doivent être avalées entières. Les gélules ne doivent pas être coupées, écrasées ou mâchées.

4.3Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il est recommandé de surveiller régulièrement la fonction rénale, les paramètres échocardiographiques et les marqueurs biochimiques (tous les 6 mois) des patients chez lesquels un traitement par Galafold a été instauré ou qui passent sous Galafold. En cas d’aggravation clinique significative, une évaluation clinique plus approfondie ou un arrêt du traitement par Galafold doit être envisagé.

Galafold n’est pas indiqué chez les patients porteurs de mutations non sensibles (voir rubrique 5.1).

Aucune baisse de la protéinurie n’a été observée chez les patients traités par Galafold.

Galafold n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère définie par un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2 (voir rubrique 5.2).

Des données limitées suggèrent que l’administration concomitante d’une dose unique de Galafold et d’un traitement enzymatique substitutif standard par perfusion multiplie l’exposition à l’agalsidase par un facteur pouvant atteindre 5. Cette étude indique aussi que l’agalsidase n’a pas d’effet sur la pharmacocinétique du migalastat. Galafold n’est pas destiné à être utilisé en association avec un traitement enzymatique substitutif.

4.5Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions

D’après les données in vitro, le migalastat n’est pas un inducteur du CYP1A2, 2B6 ou 3A4. En outre, le migalastat n’est pas un inhibiteur ou un substrat du CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4/5. Le migalastat n’est pas un substrat de MDR1 ou de BCRP, et il n’est pas un inhibiteur des transporteurs d’efflux humains BCRP, MDR1 ou BSEP. Le migalastat n’est pas non plus un substrat de MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 ou OCT2, ni un inhibiteur des transporteurs d’influx humains OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, ou MATE2-K.

4.6Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer/ Contraception chez les hommes et les femmes

Galafold n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Grossesse

Il existe des données limitées sur l'utilisation de Galafold chez la femme enceinte. Chez le lapin, une toxicité sur le développement a été observée uniquement à des doses maternotoxiques (voir rubrique 5.3). Galafold n'est pas recommandé pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si Galafold est sécrété dans le lait maternel. Cependant, l’excrétion du migalastat a été mise en évidence dans le lait de rates allaitantes. Par conséquent, un risque d’exposition au migalastat pour les nouveau-nés/nourrissons allaités ne peut être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre Galafold en prenant en compte le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

Les effets de Galafold sur la fertilité humaine n’ont pas été étudiés. Une infertilité transitoire et entièrement réversible chez les rats mâles a été associée au traitement par migalastat à toutes les doses évaluées. Une réversibilité complète a été observée 4 semaines après l’arrêt du traitement. Des observations similaires ont été déclarées en phase préclinique après traitement par d’autres iminosucres (voir rubrique 5.3). Le migalastat n’a pas affecté la fertilité des rates.

4.7Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Galafold n'a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’effet indésirable le plus fréquent était les céphalées, déclarés chez environ 10 % des patients ayant reçu Galafold.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissant dans chaque classe de systèmes d’organes.

Tableau 1 : Effets indésirables sous Galafold lors des essais cliniques

Classe de systèmes

Très fréquent

Fréquent

d'organes

 

 

Affections psychiatriques

 

Dépression

 

 

 

Affections du système nerveux

Maux de tête

Paresthésies

 

 

Sensations vertigineuses

 

 

Hypoesthésies

 

 

 

Affections de l'oreille et du

 

Vertiges

labyrinthe

 

 

 

 

 

Affections cardiaques

 

Palpitations

 

 

 

Affections respiratoires,

 

Dyspnée

thoraciques et médiastinales

 

Epistaxis

 

 

 

Affections gastro-intestinales

 

Diarrhées

 

 

Nausées

 

 

Douleurs abdominales

 

 

Constipation

 

 

Sécheresse de la bouche

 

 

Défécation impérieuse

 

 

Dyspepsie

 

 

 

Affections de la peau et du

 

Éruption cutanée

tissu sous-cutané

 

Prurit

 

 

 

Affections musculo-

 

Spasmes musculaires

squelettiques et systémiques

 

Myalgies

 

 

Torticolis

 

 

Extrémités douloureuses

 

 

 

Affections du rein et des voies

 

Protéinurie

urinaires

 

 

 

 

 

Troubles généraux et anomalies

 

Fatigue

au site d'administration

 

Douleur

 

 

 

Investigations

 

Augmentation de la créatine

 

 

phosphokinase sanguine

 

 

Prise de poids

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.9Surdosage

En cas de surdosage, une prise en charge médicale globale est recommandée. Les céphalées et les sensations vertigineuses sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec des doses de Galafold pouvant atteindre 1 250 mg et 2 000 mg, respectivement.

5.PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES

5.1Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: {non encore attribuée}; code ATC: {non encore attribué}

La maladie de Fabry est une maladie de surcharge lysosomale progressive liée au chromosome X qui touche les hommes et les femmes. Les mutations du gène GLA à l’origine de la maladie de Fabry entraînent un déficit de l’enzyme lysosomale α-galactosidase A (αGal A) nécessaire pour le métabolisme des substrats glycosphingolipidiques (par ex. GL-3, lyso-Gb3). La réduction de l’activité de l’α-Gal A est donc associée à une accumulation progressive de substrats dans des organes et des tissus vulnérables, ce qui entraîne la morbidité et la mortalité associées à la maladie de Fabry.

Mécanisme d'action

Certaines mutations du gène GLA peuvent conduire à la production de formes mutantes instables et anormalement repliées de l’α-Gal A. Le migalastat est un chaperon pharmacologique conçu pour se

fixer de manière sélective et réversible avec une forte affinité sur les sites actifs de certaines formes mutantes de l’α-Gal A, dont les génotypes sont définis comme étant des mutations sensibles. La fixation du migalastat stabilise ces formes mutantes de l’α-Gal A dans le réticulum endoplasmique et facilite leur transfert vers les lysosomes. Une fois dans les lysosomes, la dissociation du migalastat rétablit l’activité de l’α-Gal A, entraînant le catabolisme du GL-3 et des substrats associés.

Les mutations du gène GLA sensibles et non sensibles au traitement par Galafold sont présentées respectivement dans les tableaux 2 et 3 ci-dessous. Les mutations du gène GLA sont également accessibles aux professionnels de santé à l’adresse suivante www.galafoldamenabilitytable.com.

Les modifications des nucléotides listées représentent des modifications potentielles de la séquence d’ADN qui ont pour conséquence la mutation de l’acide aminé. La mutation de l’acide aminé (modification de la séquence des protéines) est plus pertinente lorsqu’on en détermine la sensibilité. En cas de double mutation sur le même chromosome (chez les hommes et les femmes), le patient est considéré comme sensible si cette double mutation est répertoriée dans le tableau 2 (par ex. D55V/Q57L). Si une double mutation est présente sur différents chromosomes (seulement chez les femmes), le patient est considéré comme sensible si l’une des deux mutations est répertoriée dans le tableau 2.

Tableau 2: Mutations sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.7C>G

c.C7G

L3V

c.8T>C

c.T8C

L3P

c.[11G>T; 620A>C]

c.G11T/A620C

R4M/Y207S

c.37G>A

c.G37A

A13T

c.37G>C

c.G37C

A13P

c.43G>A

c.G43A

A15T

c.44C>G

c.C44G

A15G

c.53T>G

c.T53G

F18C

c.58G>C

c.G58C

A20P

c.59C>A

c.C59A

A20D

c.70T>C ou c.70T>A

c.T70C ou c.T70A

W24R

c.70T>G

c.T70G

W24G

c.72G>C ou c.72G>T

c.G72C ou c.G72T

W24C

c.95T>C

c.T95C

L32P

c.97G>T

c.G97T

D33Y

c.98A>G

c.A98G

D33G

c.100A>G

c.A100G

N34D

c.101A>C

c.A101C

N34T

c.101A>G

c.A101G

N34S

c.102T>G ou c.102T>A

c.T102G ou c.T102A

N34K

c.103G>C ou c.103G>A

c.G103C ou c.G103A

G35R

c.104G>A

c.G104A

G35E

c.104G>T

c.G104T

G35V

c.107T>C

c.T107C

L36S

c.107T>G

c.T107G

L36W

c.108G>C ou c.108G>T

c.G108C ou c.G108T

L36F

c.109G>A

c.G109A

A37T

c.110C>T

c.C110T

A37V

c.122C>T

c.C122T

T41I

c.124A>C ou c.124A>T

c.A124C ou c.A124T

M42L

c.124A>G

c.A124G

M42V

Tableau 2: Mutations sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.125T>A

c.T125A

M42K

c.125T>C

c.T125C

M42T

c.125T>G

c.T125G

M42R

c.126G>A ou c.126G>C ou

c.G126A ou c.G126C ou c.G126T

M42I

c.126G>T

 

 

c.137A>C

c.A137C

H46P

c.142G>C

c.G142C

E48Q

c.152T>A

c.T152A

M51K

c.153G>A ou c.153G>T ou

c.G153A ou c.G153T ou c.G153C

M51I

c.153G>C

 

 

c.157A>G

c.A157G

N53D

c.[157A>C; 158A>T]

c.A157C/A158T

N53L

c.160C>T

c.C160T

L54F

c.161T>C

c.T161C

L54P

c.164A>G

c.A164G

D55G

c.164A>T

c.A164T

D55V

c.[164A>T; 170A>T]

c.A164T/A170T

D55V/Q57L

c.167G>T

c.G167T

C56F

c.167G>A

c.G167A

C56Y

c.170A>T

c.A170T

Q57L

c.175G>A

c.G175A

E59K

c.178C>A

c.C178A

P60T

c.178C>T

c.C178T

P60S

c.179C>T

c.C179T

P60L

c.196G>A

c.G196A

E66K

c.197A>G

c.A197G

E66G

c.207C>A ou c.207C>G

c.C207A ou c.C207G

F69L

c.214A>G

c.A214G

M72V

c.216G>A ou c.216G>T ou

c.G216A ou c.G216T ou c.G216C

M72I

c.216G>C

 

 

c.218C>T

c.C218T

A73V

c.227T>C

c.T227C

M76T

c.239G>A

c.G239A

G80D

c.247G>A

c.G247A

D83N

c.253G>A

c.G253A

G85S

c.254G>A

c.G254A

G85D

c.[253G>A; 254G>A]

c.G253A/G254A

G85N

c.[253G>A; 254G>T; 255T>G]

c. G253A/G254T/T255G

G85M

c.261G>C ou c.261G>T

c.G261C ou c.G261T

E87D

c.265C>T

c.C265T

L89F

c.272T>C

c.T272C

I91T

c.288G>A ou c.288G>T ou

c.G288A ou c.G288T ou c.G288C

M96I

c.288G>C

 

 

c.289G>C

c.G289C

A97P

c.290C>T

c.C290T

A97V

c.305C>T

c.C305T

S102L

c.311G>T

c.G311T

G104V

c.316C>T

c.C316T

L106F

c.322G>A

c.G322A

A108T

c.326A>G

c.A326G

D109G

Tableau 2: Mutations sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.334C>G

c.C334G

R112G

c.335G>A

c.G335A

R112H

c.337T>A

c.T337A

F113I

c.337T>C ou c.339T>A ou

c.T337C ou c.T339A ou c.T339G

F113L

c.339T>G

 

 

c.352C>T

c.C352T

R118C

c.361G>A

c.G361A

A121T

c.368A>G

c.A368G

Y123C

c.373C>T

c.C373T

H125Y

c.374A>T

c.A374T

H125L

c.376A>G

c.A376G

S126G

c.383G>A

c.G383A

G128E

c.399T>G

c.T399G

I133M

c.404C>T

c.C404T

A135V

c.408T>A ou c.408T>G

c.T408A ou c.T408G

D136E

c.416A>G

c.A416G

N139S

c.419A>C

c.A419C

K140T

c.427G>A

c.G427A

A143T

c.431G>A

c.G431A

G144D

c.431G>T

c.G431T

G144V

c.434T>C

c.T434C

F145S

c.436C>T

c.C436T

P146S

c.437C>G

c.C437G

P146R

c.454T>C

c.T454C

Y152H

c.455A>G

c.A455G

Y152C

c.466G>A

c.G466A

A156T

c.467C>T

c.C467T

A156V

c.471G>C ou c.471G>T

c.G471C ou c.G471T

Q157H

c.484T>G

c.T484G

W162G

c.493G>C

c.G493C

D165H

c.494A>G

c.A494G

D165G

c.[496C>G; 497T>G]

c.C496G/T497G

L166G

c.496C>G

c.C496G

L166V

c.496_497delinsTC

c.496_497delinsTC

L166S

c.499C>G

c.C499G

L167V

c.506T>C

c.T506C

F169S

c.511G>A

c.G511A

G171S

c.520T>C

c.T520C

C174R

c.520T>G

c.T520G

C174G

c.525C>G ou c.525C>A

c.C525G ou c.C525A

D175E

c.539T>G

c.T539G

L180W

c.540G>C

c.G540C

L180F

c.548G>C

c.G548C

G183A

c.548G>A

c.G548A

G183D

c.550T>A

c.T550A

Y184N

c.551A>G

c.A551G

Y184C

c.553A>G

c.A553G

K185E

c.559A>G

c.A559G

M187V

c.559_564dup

c.559_564dup

p.M187_S188dup

c.560T>C

c.T560C

M187T

Tableau 2: Mutations sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.561G>T ou c.561G>A ou

c.G561T ou c.G561A ou c.G561C

M187I

c.561G>C

 

 

c.572T>A

c.T572A

L191Q

c.581C>T

c.C581T

T194I

c.584G>T

c.G584T

G195V

c.586A>G

c.A586G

R196G

c.593T>C

c.T593C

I198T

c.595G>A

c.G595A

V199M

c.596T>C

c.T596C

V199A

c.596T>G

c.T596G

V199G

c.599A>G

c.A599G

Y200C

c.602C>T

c.C602T

S201F

c.602C>A

c.C602A

S201Y

c.608A>T

c.A608T

E203V

c.609G>C ou c.609G>T

c.G609C ou c.G609T

E203D

c.613C>A

c.C613A

P205T

c.613C>T

c.C613T

P205S

c.614C>T

c.C614T

P205L

c.619T>C

c.T619C

Y207H

c.620A>C

c.A620C

Y207S

c.623T>G

c.T623G

M208R

c.628C>T

c.C628T

P210S

c.629C>T

c.C629T

P210L

c.638A>G

c.A638G

K213R

c.638A>T

c.A638T

K213M

c.640C>T

c.C640T

P214S

c.641C>T

c.C641T

P214L

c.643A>G

c.A643G

N215D

c.644A>G

c.A644G

N215S

c.644A>T

c.A644T

N215I

c.[644A>G; 937G>T]

c.A644G/G937T

N215S/D313Y

c.646T>G

c.T646G

Y216D

c.647A>G

c.A647G

Y216C

c.655A>C

c.A655C

I219L

c.656T>A

c.T656A

I219N

c.656T>C

c.T656C

I219T

c.659G>A

c.G659A

R220Q

c.659G>C

c.G659C

R220P

c.662A>C

c.A662C

Q221P

c.671A>C

c.A671C

N224T

c.671A>G

c.A671G

N224S

c.673C>G

c.C673G

H225D

c.683A>G

c.A683G

N228S

c.687T>A ou c.687T>G

c.T687A ou c.T687G

F229L

c.695T>C

c.T695C

I232T

c.713G>A

c.G713A

S238N

c.716T>C

c.T716C

I239T

c.720G>C ou c.720G>T

c.G720C ou c.G720T

K240N

c.724A>G

c.A724G

I242V

c.724A>T

c.A724T

I242F

Tableau 2: Mutations sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.725T>A

c.T725A

I242N

c.725T>C

c.T725C

I242T

c.728T>G

c.T728G

L243W

c.729G>C ou c.729G>T

c.G729C ou c.G729T

L243F

c.730G>A

c.G730A

D244N

c.730G>C

c.G730C

D244H

c.733T>G

c.T733G

W245G

c.740C>G

c.C740G

S247C

c.747C>G ou c.747C>A

c.C747G ou c.C747A

N249K

c.749A>C

c.A749C

Q250P

c.749A>G

c.A749G

Q250R

c.750G>C

c.G750C

Q250H

c.758T>C

c.T758C

I253T

c.758T>G

c.T758G

I253S

c.760-762delGTT

c.760_762delGTT

p.V254del

c.769G>C

c.G769C

A257P

c.770C>G

c.C770G

A257G

c.772G>C ou c.772G>A

c.G772C ou c.G772A

G258R

c.773G>T

c.G773T

G258V

c.776C>G

c.C776G

P259R

c.776C>T

c.C776T

P259L

c.779G>A

c.G779A

G260E

c.779G>C

c.G779C

G260A

c.781G>A

c.G781A

G261S

c.781G>C

c.G781C

G261R

c.781G>T

c.G781T

G261C

c.788A>G

c.A788G

N263S

c.790G>T

c.G790T

D264Y

c.794C>T

c.C794T

P265L

c.800T>C

c.T800C

M267T

c.805G>A

c.G805A

V269M

c.806T>C

c.T806C

V269A

c.809T>C

c.T809C

I270T

c.810T>G

c.T810G

I270M

c.811G>A

c.G811A

G271S

c.[811G>A; 937G>T]

c.G811A/G937T

G271S/D313Y

c.812G>A

c.G812A

G271D

c.823C>G

c.C823G

L275V

c.827G>A

c.G827A

S276N

c.829T>G

c.T829G

W277G

c.831G>T ou c.831G>C

c.G831T ou c.G831C

W277C

c.832A>T

c.A832T

N278Y

c.835C>G

c.C835G

Q279E

c.838C>A

c.C838A

Q280K

c.840A>T ou c.840A>C

c.A840T ou c.A840C

Q280H

c.844A>G

c.A844G

T282A

c.845C>T

c.C845T

T282I

c.850A>G

c.A850G

M284V

c.851T>C

c.T851C

M284T

c.860G>T

c.G860T

W287L

Tableau 2: Mutations sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.862G>C

c.G862C

A288P

c.866T>G

c.T866G

I289S

c.868A>C ou c.868A>T

c.A868C ou c.A868T

M290L

c.869T>C

c.T869C

M290T

c.870G>A ou c.870G>C ou

c.G870A ou c.G870C ou c.G870T

M290I

c.870G>T

 

 

c.871G>A

c.G871A

A291T

c.877C>A

c.C877A

P293T

c.881T>C

c.T881C

L294S

c.884T>G

c.T884G

F295C

c.886A>G

c.A886G

M296V

c.886A>T ou c.886A>C

c.A886T ou c.A886C

M296L

c.887T>C

c.T887C

M296T

c.888G>A ou c.888G>T ou

c.G888A ou c.G888T ou c.G888C

M296I

c.888G>C

 

 

c.893A>G

c.A893G

N298S

c.897C>G ou c.897C>A

c.C897G ou c.C897A

D299E

c.898C>T

c.C898T

L300F

c.899T>C

c.T899C

L300P

c.901C>G

c.C901G

R301G

c.902G>C

c.G902C

R301P

c.902G>A

c.G902A

R301Q

c.902G>T

c.G902T

R301L

c.907A>T

c.A907T

I303F

c.908T>A

c.T908A

I303N

c.911G>A

c.G911A

S304N

c.911G>C

c.G911C

S304T

c.919G>A

c.G919A

A307T

c.922A>G

c.A922G

K308E

c.924A>T ou c.924A>C

c.A924T ou c.A924C

K308N

c.925G>C

c.G925C

A309P

c.926C>T

c.C926T

A309V

c.928C>T

c.C928T

L310F

c.931C>G

c.C931G

L311V

c.935A>G

c.A935G

Q312R

c.936G>T ou c.936G>C

c.G936T ou c.G936C

Q312H

c.937G>T

c.G937T

D313Y

c.[937G>T; 1232G>A]

c.G937T/G1232A

D313Y/G411D

c.938A>G

c.A938G

D313G

c.946G>A

c.G946A

V316I

c.947T>G

c.T947G

V316G

c.950T>C

c.T950C

I317T

c.955A>T

c.A955T

I319F

c.956T>C

c.T956C

I319T

c.959A>T

c.A959T

N320I

c.962A>G

c.A962G

Q321R

c.962A>T

c.A962T

Q321L

c.963G>C ou c.963G>T

c.G963C ou c.G963T

Q321H

c.964G>A

c.G964A

D322N

c.964G>C

c.G964C

D322H

Tableau 2: Mutations sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.966C>A ou c.966C>G

c.C966A ou c.C966G

D322E

c.968C>G

c.C968G

P323R

c.973G>A

c.G973A

G325S

c.973G>C

c.G973C

G325R

c.978G>C ou c.978G>T

c.G978C ou c.G978T

K326N

c.979C>G

c.C979G

Q327E

c.980A>T

c.A980T

Q327L

c.983G>C

c.G983C

G328A

c.989A>G

c.A989G

Q330R

c.1001G>A

c.G1001A

G334E

c.1010T>C

c.T1010C

F337S

c.1012G>A

c.G1012A

E338K

c.1016T>A

c.T1016A

V339E

c.1027C>A

c.C1027A

P343T

c.1028C>T

c.C1028T

P343L

c.1033T>C

c.T1033C

S345P

c.1046G>C

c.G1046C

W349S

c.1055C>G

c.C1055G

A352G

c.1055C>T

c.C1055T

A352V

c.1061T>A

c.T1061A

I354K

c.1066C>G

c.C1066G

R356G

c.1066C>T

c.C1066T

R356W

c.1067G>A

c.G1067A

R356Q

c.1067G>C

c.G1067C

R356P

c.1072G>C

c.G1072C

E358Q

c.1073A>C

c.A1073C

E358A

c.1073A>G

c.A1073G

E358G

c.1074G>T ou c.1074G>C

c.G1074T ou c.G1074C

E358D

c.1076T>C

c.T1076C

I359T

c.1078G>A

c.G1078A

G360S

c.1078G>T

c.G1078T

G360C

c.1079G>A

c.G1079A

G360D

c.1082G>A

c.G1082A

G361E

c.1082G>C

c.G1082C

G361A

c.1084C>A

c.C1084A

P362T

c.1085C>T

c.C1085T

P362L

c.1087C>T

c.C1087T

R363C

c.1088G>A

c.G1088A

R363H

c.1102G>A

c.G1102A

A368T

c.1117G>A

c.G1117A

G373S

c.1124G>A

c.G1124A

G375E

c.1153A>G

c.A1153G

T385A

c.1168G>A

c.G1168A

V390M

c.1172A>C

c.A1172C

K391T

c.1184G>A

c.G1184A

G395E

c.1184G>C

c.G1184C

G395A

c.1192G>A

c.G1192A

E398K

c.1202_1203insGACTTC

c.1202_1203insGACTTC

p.T400_S401dup

c.1208T>C

c.T1208C

L403S

c.1225C>G

c.C1225G

P409A

Tableau 2: Mutations sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.1225C>T

c.C1225T

P409S

c.1225C>A

c.C1225A

P409T

c.1228A>G

c.A1228G

T410A

c.1229C>T

c.C1229T

T410I

c.1232G>A

c.G1232A

G411D

c.1235C>A

c.C1235A

T412N

c.1253A>G

c.A1253G

E418G

c.1261A>G

c.A1261G

M421V

NP GAL 0719

Les mutations non sensibles au traitement par Galafold sont présentées dans le tableau 3 ci-dessous.

La mention INCONNU dans la colonne « Modification de la séquence d’une protéine » indique que les modifications de la séquence d’une protéine causées par les mutations ne peuvent pas être directement dues aux modifications de nucléotides, et qu’elles doivent être déterminées expérimentalement. Dans ce cas, les points d’interrogation entre parenthèses indiquent que les modifications ainsi fournies n’ont pas été confirmées expérimentalement et qu’elles pourraient être erronées.

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.1A>C ou c.1A>T

c.A1C ou c.A1T

M1L

c.1A>G

c.A1G

M1V

c.2T>G

c.T2G

M1R

c.2T>C

c.T2C

M1T

c.2T>A

c.T2A

M1K

c.3G>A ou c.3G>T ou c.3G>C

c.G3A ou c.G3T ou c.G3C

M1I

c.19G>T

c.G19T

E7X

c.41T>C

c.T41C

L14P

c.43G>C

c.G43C

A15P

c.44C>A

c.C44A

A15E

c.46C>G

c.C46G

L16V

c.47T>A

c.T47A

L16H

c.47T>C

c.T47C

L16P

c.47T>G

c.T47G

L16R

c.53T>C

c.T53C

F18S

c.56T>A

c.T56A

L19Q

c.56T>C

c.T56C

L19P

c.59C>T

c.C59T

A20V

c.61C>T

c.C61T

L21F

c.62T>C

c.T62C

L21P

c.62T>G

c.T62G

L21R

c.71G>A ou c.72G>A

c.G71A ou c.G72A

W24X

c.92C>T

c.C92T

A31V

c.109G>C

c.G109C

A37P

c.118C>G

c.C118G

P40A

c.118C>T

c.C118T

P40S

c.119C>A

c.C119A

P40H

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.119C>G

c.C119G

P40R

c.119C>T

c.C119T

P40L

c.127G>C

c.G127C

G43R

c.127G>A

c.G127A

G43S

c.128G>A

c.G128A

G43D

c.128G>T

c.G128T

G43V

c.131G>A ou c.132G>A

c.G131A ou c.G132A

W44X

c.132G>T ou c.132G>C

c.G132T ou c.G132C

W44C

c.134T>C

c.T134C

L45P

c.134T>G

c.T134G

L45R

c.134_138delTGCACinsGCTCG

c.134_138delTGCACinsGCTCG

L45R/H46S

c.136C>T

c.C136T

H46Y

c.137A>T

c.A137T

H46L

c.137A>G

c.A137G

H46R

c.[138C>G; 153G>T; 167G>T]

c.C138G/G153T/G167T

H46Q/M51I/C56F

c.139T>C ou c.139T>A

c.T139C ou c.T139A

W47R

c.139T>G

c.T139G

W47G

c.140G>A ou 141G>A

c.G140A ou G141A

W47X

c.140G>T

c.G140T

W47L

c.141G>C ou c.141G>T

c.G141C ou c.G141T

W47C

c.142G>A

c.G142A

E48K

c.144G>T ou c.144G>C

c.G144T ou c.G144C

E48D

c.145C>T

c.C145T

R49C

c.145C>A

c.C145A

R49S

c.145C>G

c.C145G

R49G

c.146G>C

c.G146C

R49P

c.146G>T

c.G146T

R49L

c.149T>G

c.T149G

F50C

c.154T>G

c.T154G

C52G

c.154T>C

c.T154C

C52R

c.154T>A ou c.155G>C

c.T154A ou c.G155C

C52S

c.155G>A

c.G155A

C52Y

c.156C>A

c.C156A

C52X

c.156C>G

c.C156G

C52W

c.166T>G

c.T166G

C56G

c.166T>A ou c.167G>C

c.T166A ou c.G167C

C56S

c.168C>A

c.C168A

C56X

c.187T>C

c.T187C

C63R

c.188G>A

c.G188A

C63Y

c.187T>A ou c.188G>C

c.T187A ou c.G188C

C63S

c.194G>C (site d’épissage putatif)

c.G194C (site d’épissage putatif)

INCONNU (S65T )

c.194G>T (site d’épissage putatif)

c.G194T (site d’épissage putatif)

INCONNU (S65I )

c.196G>C

c.G196C

E66Q

c.[196G>C; 1061T>A]

c.G196C/T1061A

E66Q/I354K

c.202C>T

c.C202T

L68F

c.206T>C

c.T206C

F69S

c.208A>G

c.A208G

M70V

c.215T>G

c.T215G

M72R

c.218C>A

c.C218A

A73E

c.227T>G

c.T227G

M76R

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.228G>C ou c.228G>A ou

c.G228C ou c.G228A ou c.G228T

M76I

c.228G>T

 

 

c.233C>G ou c.233C>A

c.C233G ou c.C233A

S78X

c.235G>T

c.G235T

E79X

c.241T>C ou c.241T>A

c.T241C ou c.T241A

W81R

c.242G>A ou c.243G>A

c.G242A ou c.G243A

W81X

c.242G>C

c.G242C

W81S

c.243G>T ou c.243G>C

c.G243T ou c.G243C

W81C

c.244A>T

c.A244T

K82X

c.256T>G

c.T256G

Y86D

c.256T>C

c.T256C

Y86H

c.257A>G

c.A257G

Y86C

c.258T>G ou c.258T>A

c.T258G ou c.T258A

Y86X

c.262T>G

c.T262G

Y88D

c.266T>A

c.T266A

L89H

c.266T>C

c.T266C

L89P

c.266T>G

c.T266G

L89R

c.268T>C

c.T268C

C90R

c.269G>A

c.G269A

C90Y

c.270C>A

c.C270A

C90X

c.274G>C

c.G274C

D92H

c.274G>A

c.G274A

D92N

c.274G>T

c.G274T

D92Y

c.275A>G

c.A275G

D92G

c.275A>T

c.A275T

D92V

c.277G>A

c.G277A

D93N

c.277G>T

c.G277T

D93Y

c.278A>G

c.A278G

D93G

c.278A>T

c.A278T

D93V

c.279C>G ou c.279C>A

c.C279G ou c.C279A

D93E

c.280T>G

c.T280G

C94G

c.280T>A ou c.281G>C

c.T280A ou c.G281C

C94S

c.[280T>A; 281G>C]

c.T280A/G281C

C94T

c.281G>A

c.G281A

C94Y

c.281G>T

c.G281T

C94F

c.283T>G

c.T283G

W95G

c.284G>A ou c.285G>A

c.G284A ou c.G285A

W95X

c.284G>T

c.G284T

W95L

c.284G>C

c.G284C

W95S

c.285G>T ou c.285G>C

c.G285T ou c.G285C

W95C

c.295C>T

c.C295T

Q99X

c.299G>A

c.G299A

R100K

c.299G>C

c.G299C

R100T

c.305C>G ou c.305C>A

c.C305G ou c.C305A

S102X

c.307G>C

c.G307C

E103Q

c.307G>T

c.G307T

E103X

c.317T>G

c.T317G

L106R

c.319C>T

c.C319T

Q107X

c.320A>T

c.A320T

Q107L

c.331C>T

c.C331T

Q111X

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.334C>T

c.C334T

R112C

c.334C>A

c.C334A

R112S

c.338T>C

c.T338C

F113S

c.347G>T

c.G347T

G116V

c.350T>G

c.T350G

I117S

c.355C>T

c.C355T

Q119X

c.354_368del15

c.354_368del15

Q119_Y123del5

c.358C>G

c.C358G

L120V

c.[358C>T; 359T>C]

c.C358T/T359C

L120S

c.359T>C

c.T359C

L120P

c.[359T>C; 361G>A]

c.T359C/G361A

L120P/A121T

c.361G>C

c.G361C

A121P

c.369T>G ou c.369T>A

c.T369G ou c.T369A

Y123X

c.371T>A

c.T371A

V124D

c.374A>C

c.A374C

H125P

c.379A>T

c.A379T

K127X

c.386T>C

c.T386C

L129P

c.389A>G

c.A389G

K130R

c.392T>A

c.T392A

L131Q

c.392T>C

c.T392C

L131P

c.394G>A ou c.394G>C

c.G394A ou c.G394C

G132R

c.395G>A

c.G395A

G132E

c.395G>C

c.G395C

G132A

c.398T>A

c.T398A

I133N

c.400T>C

c.T400C

Y134H

c.400T>G

c.T400G

Y134D

c.401A>C

c.A401C

Y134S

c.402T>G ou c.402T>A

c.T402G ou c.T402A

Y134X

c.406G>C

c.G406C

D136H

c.406G>T

c.G406T

D136Y

c.412G>A ou c.412G>C

c.G412A ou c.G412C

G138R

c.413G>A

c.G413A

G138E

c.416A>C

c.A416C

N139T

c.422C>A

c.C422A

T141N

c.422C>T

c.C422T

T141I

c.424T>C

c.T424C

C142R

c.425G>A

c.G425A

C142Y

c.426C>A

c.C426A

C142X

c.426C>G

c.C426G

C142W

c.427G>C

c.G427C

A143P

c.439G>A ou c.439G>C

c.G439A ou c.G439C

G147R

c.440G>A

c.G440A

G147E

c.443G>A

c.G443A

S148N

c.442A>C ou c.444T>A ou

c.A442C ou c.T444A ou c.T444G

S148R

c.444T>G

 

 

c.453C>G ou c.453C>A

c.C453G ou c.C453A

Y151X

c.456C>A ou c.456C>G

c.C456A ou c.C456G

Y152X

c.463G>C

c.G463C

D155H

c.467C>A

c.C467A

A156D

c.469C>T

c.C469T

Q157X

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.484T>C ou c.484T>A

c.T484C ou c.T484A

W162R

c.485G>A ou c.486G>A

c.G485A ou c.G486A

W162X

c.485G>T

c.G485T

W162L

c.486G>C ou c.486G>T

c.G486C ou c.G486T

W162C

c.488G>T

c.G488T

G163V

c.491T>G

c.T491G

V164G

c.493G>T

c.G493T

D165Y

c.494A>T

c.A494T

D165V

c.500T>A

c.T500A

L167Q

c.500T>C

c.T500C

L167P

c.503A>G

c.A503G

K168R

c.504A>C ou c.504A>T

c.A504C ou c.A504T

K168N

c.508G>A

c.G508A

D170N

c.508G>C

c.G508C

D170H

c.509A>G

c.A509G

D170G

c.509A>T

c.A509T

D170V

c.511G>C

c.G511C

G171R

c.511G>T

c.G511T

G171C

c.512G>A

c.G512A

G171D

c.514T>G

c.T514G

C172G

c.514T>C

c.T514C

C172R

c.514T>A ou c.515G>C

c.T514A ou c.G515C

C172S

c.515G>T

c.G515T

C172F

c.515G>A

c.G515A

C172Y

c.516T>G

c.T516G

C172W

c.519C>A ou c.519C>G

c.C519A ou c.C519G

Y173X

c.522T>A

c.T522A

C174X

c.523G>A

c.G523A

D175N

c.530T>A

c.T530A

L177X

c.547G>A (site d’épissage putatif)

c.G547A (site d’épissage putatif)

INCONNU (G183S )

c.548G>T

c.G548T

G183V

c.552T>A ou c.552T>G

c.T552A ou c.T552G

Y184X

c.553A>T

c.A553T

K185X

c.557A>C

c.A557C

H186P

c.560T>G

c.T560G

M187R

c.572T>C

c.T572C

L191P

c.588A>T ou c.588A>C

c.A588T ou c.A588C

R196S

c.601T>C

c.T601C

S201P

c.604T>C

c.T604C

C202R

c.605G>A

c.G605A

C202Y

c.606T>G

c.T606G

C202W

c.607G>A

c.G607A

E203K

c.610T>C ou c.610T>A

c.T610C ou c.T610A

W204R

c.611G>A ou 612G>A

c.G611A ou G612A

W204X

c.612G>T ou c.612G>C

c.G612T ou c.G612C

W204C

c.614C>G

c.C614G

P205R

c.617T>C

c.T617C

L206P

c.620A>G

c.A620G

Y207C

c.626G>A

c.G626A

W209X

c.634C>T

c.C634T

Q212X

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.639G>A (site d’épissage putatif)

c.G639A (site d’épissage putatif)

INCONNU

c.[644A>G; 811G>A]

c.A644G/G811A

N215S/G271S

c.[644A>G; 811G>A; 937G>T]

c.A644G/G811A/G937T

N215S/G271S/D313Y

c.648T>A ou c.648T>G

c.T648A ou c.T648G

Y216X

c.658C>T

c.C658T

R220X

c.661C>T

c.C661T

Q221X

c.666C>A ou c.666C>G

c.C666A ou c.C666G

Y222X

c.667T>G

c.T667G

C223G

c.667T>C

c.T667C

C223R

c.668G>A

c.G668A

C223Y

c.670A>G

c.A670G

N224D

c.674A>G

c.A674G

H225R

c.676T>C ou c.676T>A

c.T676C ou c.T676A

W226R

c.677G>A ou c.678G>A

c.G677A ou c.G678A

W226X

c.678G>T ou c.678G>C

c.G678T ou c.G678C

W226C

c.679C>T

c.C679T

R227X

c.680G>A

c.G680A

R227Q

c.680G>C

c.G680C

R227P

c.688G>A

c.G688A

A230T

c.691G>A

c.G691A

D231N

c.692A>G

c.A692G

D231G

c.692A>T

c.A692T

D231V

c.695T>G

c.T695G

I232S

c.700G>T

c.G700T

D234Y

c.701A>T

c.A701T

D234V

c.702T>G ou c.702T>A

c.T702G ou c.T702A

D234E

c.704C>A

c.C704A

S235Y

c.704C>G

c.C704G

S235C

c.704C>T

c.C704T

S235F

c.706T>C ou c.706T>A

c.T706C ou c.T706A

W236R

c.707G>A ou c.708G>A

c.G707A ou c.G708A

W236X

c.707G>T

c.G707T

W236L

c.708G>C ou c.708G>T

c.G708C ou c.G708T

W236C

c.712A>C ou c.714T>A ou

c.A712C ou c.T714A ou c.T714G

S238R

c.714T>G

 

 

c.718A>T

c.A718T

K240X

c.734G>A ou c.735G>A

c.G734A ou c.G735A

W245X

c.734G>T

c.G734T

W245L

c.739T>C

c.T739C

S247P

c.748C>T

c.C748T

Q250X

c.751G>T

c.G751T

E251X

c.755G>C

c.G755C

R252T

c.770C>A

c.C770A

A257D

c.778G>C ou c.778G>A

c.G778C ou c.G778A

G260R

c.782G>A

c.G782A

G261D

c.782G>T

c.G782T

G261V

c.784T>A ou c.784T>C

c.T784A ou c.T784C

W262R

c.785G>A ou c.786G>A

c.G785A ou c.G786A

W262X

c.785G>T

c.G785T

W262L

c.786G>C ou c.786G>T

c.G786C ou c.G786T

W262C

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.789T>A ou c.789T>G

c.T789A ou c.T789G

N263K

c.790G>T; c.805G>A

c.G790T/G805A

D264Y/V269M

c.791A>C

c.A791C

D264A

c.791A>T

c.A791T

D264V

c.793C>T

c.C793T

P265S

c.794C>G

c.C794G

P265R

c.796G>C

c.G796C

D266H

c.796G>T

c.G796T

D266Y

c.796G>A

c.G796A

D266N

c.797A>C

c.A797C

D266A

c.797A>G

c.A797G

D266G

c.797A>T

c.A797T

D266V

c.798T>A ou c.798T>G

c.T798A ou c.T798G

D266E

c.800T>G

c.T800G

M267R

c.801G>A (site d’épissage putatif)

c. G801A (site d’épissage putatif)

INCONNU (M267I)

c.803T>C

c.T803C

L268S

c.806T>A

c.T806A

V269E

c.[806T>G; 937G>T]

c.T806G/G937T

V269G/D313Y

c.808A>T

c.A808T

I270F

c.811G>T

c.G811T

G271C

c.812G>T

c.G812T

G271V

c.815A>G

c.A815G

N272S

c.816C>A ou c.816C>G

c.C816A ou c.C816G

N272K

c.817T>C ou c.819T>A

c.T817C ou c.T819A ouc.T819G

F273L

ouc.819T>G

 

 

c.820G>A

c.G820A

G274S

c.820G>T

c.G820T

G274C

c.821G>T

c.G821T

G274V

c.823C>T

c.C823T

L275F

c.824T>A

c.T824A

L275H

c.826A>G

c.A826G

S276G

c.826A>T

c.A826T

S276C

c.830G>A ou c.831G>A

c.G830A ou c.G831A

W277X

c.835C>T

c.C835T

Q279X

c.835C>A

c.C835A

Q279K

c.836A>G

c.A836G

Q279R

c.837G>C ou c.837G>T

c.G837C ou c.G837T

Q279H

c.838C>T

c.C838T

Q280X

c.845C>A

c.C845A

T282N

c.847C>T

c.C847T

Q283X

c.848A>C

c.A848C

Q283P

c.848A>G

c.A848G

Q283R

c.853G>C

c.G853C

A285P

c.854C>A

c.C854A

A285D

c.859T>C ou c.859T>A

c.T859C ou c.T859A

W287R

c.859T>G

c.T859G

W287G

c.860G>A ou c.861G>A

c.G860A ou c.G861A

W287X

c.861G>C ou c.861G>T

c.G861C ou c.G861T

W287C

c.863C>A

c.C863A

A288D

c.865A>T

c.A865T

I289F

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.871G>C

c.G871C

A291P

c.874G>A

c.G874A

A292T

c.874G>C

c.G874C

A292P

c.875C>T

c.C875T

A292V

c.877C>G

c.C877G

P293A

c.877C>T

c.C877T

P293S

c.878C>A

c.C878A

P293H

c.878C>T

c.C878T

P293L

c.881T>G ou c.881T>A

c.T881G ou c.T881A

L294X

c.890C>G

c.C890G

S297C

c.890C>T

c.C890T

S297F

c.892A>C

c.A892C

N298H

c.894T>G ou c.894T>A

c.T894G ou c.T894A

N298K

c.896A>G

c.A896G

D299G

c.899T>A

c.T899A

L300H

c.901C>T

c.C901T

R301X

c.916C>T

c.C916T

Q306X

c.929T>G

c.T929G

L310R

c.931C>T

c.C931T

L311F

c.932T>C

c.T932C

L311P

c.932T>G

c.T932G

L311R

c.934C>T

c.C934T

Q312X

c.935A>C

c.A935C

Q312P

c.947T>A

c.T947A

V316E

c.949A>T

c.A949T

I317F

c.950T>A

c.T950A

I317N

c.950T>G

c.T950G

I317S

c.958A>T

c.A958T

N320Y

c.960T>G ou c.960T>A

c.T960G ou c.T960A

N320K

c.961C>G

c.C961G

Q321E

c.961C>T

c.C961T

Q321X

c.963_964GG>CA

c.G963C/G964A

Q321H/D322N

c.974G>A

c.G974A

G325D

c.979C>A

c.C979A

Q327K

c.982G>A ou c.982G>C

c.G982A ou c.G982C

G328R

c.982G>T

c.G982T

G328W

c.983G>A

c.G983A

G328E

c.983G>T

c.G983T

G328V

c.988C>T

c.C988T

Q330X

c.997C>T

c.C997T

Q333X

c.998A>G

c.A998G

Q333R

c.1012G>T

c.G1012T

E338X

c.1016T>G

c.T1016G

V339G

c.1018T>C ou c.1018T>A

c.T1018C ou c.T1018A

W340R

c.1019G>C

c.G1019C

W340S

c.1019G>A ou c.1020G>A

c.G1019A ou c.G1020A

W340X

c.1021G>A

c.G1021A

E341K

c.1021G>T

c.G1021T

E341X

c.1023A >C ou c.1023A>T

c.A1023C ou c.A1023T

E341D

c.1024C>G

c.C1024G

R342G

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.1024C>T

c.C1024T

R342X

c.1025G>A

c.G1025A

R342Q

c.1025G>C

c.G1025C

R342P

c.1025G>T

c.G1025T

R342L

c.1031T>C

c.T1031C

L344P

c.1034C>G ou c.1034C>A

c.C1034G ou c.C1034A

S345X

c.1042G>C

c.G1042C

A348P

c.1045T>C ou c.1045T>A

c.T1045C ou c.T1045A

W349R

c.1046G>A ou c.1047G>A

c.G1046A ou c.G1047A

W349X

c.1048G>C

c.G1048C

A350P

c.1054G>C

c.G1054C

A352P

c.1055C>A

c.C1055A

A352D

c.1058T>G

c.T1058G

M353R

c.1065C>A ou c.1065C>G

c.C1065A ou c.C1065G

N355K

c.1069C>T

c.C1069T

Q357X

c.1072G>A

c.G1072A

E358K

c.1081G>T

c.G1081T

G361X

c.1081G>A ou c.1081G>C

c.G1081A ou c.G1081C

G361R

c.1088G>C

c.G1088C

R363P

c.1095T>A ou c.1095T>G

c.T1095A ou c.T1095G

Y365X

c.1115T>A

c.T1115A

L372Q

c.1115T>C

c.T1115C

L372P

c.1115T>G

c.T1115G

L372R

c.1117G>C

c.G1117C

G373R

c.1118G>A

c.G1118A

G373D

c.1124_1129del

c.1124_1129del

G375_V376del

c.1129_1140dup

c.1129_1140dup

A377_P380dup

c.1130C>A

c.C1130A

A377D

c.1132T>C

c.T1132C

C378R

c.1133G>A

c.G1133A

C378Y

c.1144T>C

c.T1144C

C382R

c.1145G>A

c.G1145A

C382Y

c.1146C>G

c.C1146G

C382W

c.1147T>C ou c.1149C>G ou

c.T1147C ou c.C1149G ou

F383L

c.1149C>A

c.C1149A

 

c.1151T>A

c.T1151A

I384N

c.1153A>C

c.A1153C

T385P

c.1156C>T

c.C1156T

Q386X

c.1157A>C

c.A1157C

Q386P

c.1163T>C

c.T1163C

L388P

c.1165C>G

c.C1165G

P389A

c.1166C>G

c.C1166G

P389R

c.1166C>T

c.C1166T

P389L

c.1181_1183dup

c.1181_1183dup

L394_G395insV

c.1187T>A

c.T1187A

F396Y

c.1192G>T

c.G1192T

E398X

c.1193A>C

c.A1193C

E398A

c.1196G>A ou c.1197G>A

c.G1196A ou c.G1197A

W399X

c.1196G>C

c.G1196C

W399S

c.1202C>G ou c.1202C>A

c.C1202G ou c.C1202A

S401X

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.1215T>A

c.T1215A

S405R

c.1217A>G

c.A1217G

H406R

c.1219A>G

c.A1219G

I407V

c.1220T>A

c.T1220A

I407K

c.1220T>G

c.T1220G

I407R

c.1226_1231del

c.1226_1231del

p.409_410delinsR

c.1228A>C

c.A1228C

T410P

c.1229C>A

c.C1229A

T410K

c.1241T>C

c.T1241C

L414S

c.1243C>T

c.C1243T

L415F

c.1244T>C

c.T1244C

L415P

c.1246C>T

c.C1246T

Q416X

c.1247A>C

c.A1247C

Q416P

c.1247_1248CT>AA

c.C1247A/T1248A

L417K

c.1250T>G

c.T1250G

L417R

c.1250T>C

c.T1250C

L417P

c.1288T>C

c. T1288C

X430Q

g.941_5845del

c.1-179_369+577del

p.?(Exon1_2del)

g.?_?del

c.?_?

INCONNU (del

 

 

Exon1_2?)

c.18delA

c.18delA

p.P6fs*114

c.26delA

c.26delA

p.H9Lfs*111

c.32delG

c.32delG

p.G11Afs*109

c.33delC

c.33delC

p.G11fs*109

c.34_42del

c.34_42del

p.C12_L14del

c.34_57del

c.34_57del

p.C12_L19del

c.35_47del

c.35_47del

p.C12Ffs*104

c.42_48delTGCGCTT

c.42_48delTGCGCTT

p.L14Sfs*12

c.58_72del

c.58_72del

p.A20_W24del

c.58_83del

c.58_83del

p.A20_G28delfs*2

c.85dupG

c.85dupG

p.A29Gfs*1

c.89delG

c.89delG

p.R30Kfs*89

c.123delC

c.123delC

p.T41fs*79

c.123_126dupCATG

c.123_126dupCATG

p.G43Hfs*13

c.124_125del

c.124_125del

p.M42Gfs*12

c.125_137del

c.125_137del

p.M42Tfs*74

c.147_148insCCC

c.147_148insCCC

p.49insP

c.147_148insCGC

c.147_148insCGC

p.R49ins

c.154delT

c.154delT

p.C52Afs*68

c.157_160delAACC

c.157_160delAACC

p.C52fs*67

c.162delT

c.162delT

p.L54fs*66

c.172delG

c.172delG

p.E58Kfs*61

c.181_182dupA

c.181_182dupA

p.D61Efs*5

c.184delT

c.184delT

p.S62Pfs*58

c.186delC

c.186delC

p.S62fs*58

g.2594_10904dup

c.195-2500_999+197dup

INCONNU

g.3422_6041delinsCG

c.194+2049_369+773del2620ins

INCONNU

 

CG

 

g.?_?del

c.195-?_547+?del

INCONNU (del

 

 

Exon2_3?)

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

g.?_?dup

c.?_?dup

INCONNU

 

 

(Exon2_4dup?)

g.2934_6378del

c.194+1561_370-891del

INCONNU

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3396_6012del

c.194+2023_370-1257del

INCONNU

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.3260_6410del

c.194+1887_370-859del

INCONNU

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2?)

g.2979_6442del

c.194+1606_369+1174del

INCONNU

 

 

(E66_Y123del; del

 

 

Exon2)

c.210insT

c.210insT

p.E71X

c.214delA

c.214delA

p.M72Wfs*47

c.256delT

c.256delT

p.Y88Mfs*42

g.5052_5079del28

g.5052_5079del28

INCONNU

g.5106_5919delins231

c.207_369+651del814ins231

INCONNU (del Exon2?)

c.259_276del

c.259_276del

p.87_92del

c.267_268dupCT

c.267_268dupCT

p.C90Sfs*31

c.270delC

c.270delC

p.C90X

c.281_286delinsT

c.281_286delinsT

p.C94Ffs*26

c.290delC

c.290delC

p.A97Vfs*22

c.297_298del

c.297_298del

p.Q99fs*22

c.297_300delAAGA

c.297_300delAAGA

p.Q99fs*19

c.305delC

c.305delC

p.S102X

c.317_327del

c.317_327del

p.S102fs*16

c.323_324insCAGA

c.323_324insCAGA

p.D109Rfs*14

c.336del18

c.336del18

p.113del6aa

c.354_368del

c.354_368del

p.Q119_Y123del

c.358del6

c.358del6

p.120del2aa/L120H

c.363delT

c.363delT

p.A121fs*8

g.5271_9366del4096insT

c.369+3_639+954del3129insT

INCONNU (del Exon3 et

 

 

4?)

g.6009_9741del

c.369+741_640-390del

INCONNU (del Exon3 et

 

 

4?)

g.6547_9783del

c.369+1279_640-348del

INCONNU(del Exon3 et

 

 

4?)

g.6736_11545del

c.370-533_c.1290+277del

INCONNU (del

 

 

Exon3_7?)

g.7086_7487del

c.370-183_547+41del

INCONNU(del Exon3?)

g.>5.5kbdel to 3UTR

c.?_?del

INCONNU

 

 

(delExon3_3’UTR?)

c.[374A>T;383G>A]

c.A374T/G383A

H125L/G128E

c.402delT

c.402delT

p.Y134X

c.409delG

c.409delG

p.V137Lfs*27

c.413dupG

c.413dupG

p.G138fs*2

c.421delA

c.421delA

p.T141Pfs*23

c.426dupC

c.426dupC

p.A143Rfs*13

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.452delA

c.452delA

p.Y151Sfs*13

c.457_459del

c.457_459del

p.153delD

c.477delT

c.477delT

p.F159Lfs*5

c.486_498del

c.486_498del

p.W162Cfs*1

c.512delG

c.512delG

p.G171Vfs*19

c.516insGAC

c.516insGAC

p.152insD

c.520delT

c.520delT

p.C174Vfs*17

c.560delT

c.560delT

p.M187Sfs*3

c.568delG

c.568delG

p.A190Pfs*1

c.590delG

c.590delG

p.S197Tfs*42

c.[604T>C; 644A>G]

c.T604C/A644G

p.C202R/N215S

c.606delT

c.606delT

p.C202Wfs*37

c.613_621del

c.613_621del

p.205_207del

c.614delC

c.614delC

p.P205Lfs*34

c.618_619del

c.618_619del

p.L206fs*24

c.621dupT

c.621dupT

p.M208Yfs*24

g.?_?del

c.?_?del

INCONNU (del

 

 

Exon5_7?)

g.[10237_11932del;

g.[10237_11932del;

INCONNU

11933_12083inv;

11933_12083inv;

 

12084_12097del]

12084_12097del]

 

c.646dupT

c.646dupT

p.Y216Lfs*15

c.646delT

c.646delT

p.Y216Ifs*23

c.650_663dup14

c.650_663dup14

p.Q221fs*23

c.672_673ins37

c.672_673ins37

p.H225Tfs*18

c.674_732del

c.674_732del

p.H225Lfs*5

c.678delG

c.678delG

p.A230Lfs*9

c.700_702del

c.700_702del

p.D234del

c.715_717del

c.715_717del

p.delI239

c.716dupT

c.716dupT

p.I239fs*10

c.718_719del

c.718_719del

p.K240Efs*8

c.719dupA

c.719dupA

p.K240fs*9

c.722delG

c.722delG

p.S241Ifs*27

c.723dupT

c.723dupT

p.I242Yfs*8

c.736_739delinsCAA

c.736_739delinsCAA

p.T246Qfs*21

c.732delC

c.732delC

p.D244fs*24

c.741ins9

c.741ins9

p.247ins3

c.744delT

c.744delT

p.F248Lfs*20

c.744_745del

c.744_745del

p.F248Lfs*6

c.746_747del

c.746_747del

p.N249Tfs*5

c.756delA

c.756delA

p.I253Vfs*14

c.759delT

c.759delT

p.I253Mfs*15

c.760dupG

c.760dupG

p.V254Gfs*1

c.761_762del

c.761_762del

p.V254Gfs*9

c.774_775del

c.774_775del

p.G258fx*5

c.777delA

c.777delA

p.P259fs*9

c.782dupG

c.782dupG

p.G261fs*3

c.802-2_802-3delCA

c.802-2_802-3delCA

INCONNU

c.803_806delTAGT

c.803_806delTAGT

p.L268X

c.807delG

c.807delG

p.V269fs*12

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.833dupA

c.833dupA

p.N278Kfs*20

c.833delA

c.833delA

p.N278Ifs*3

c.833_845del

c.833_845del

p.W277fs*34

c.838_849del

c.838_849del

p.Q280_283del

c.841_844delGTAA

c.841_844delGTAA

p.Q280fs*34

c.842_844del

c.842_844del

p.V281AdelT282

c.848_851delAGAT

c.848_851delAGAT

Q283Rfs*33

c.858_863delinsTTGG

c.858_863delinsTTGG

p.W287fs*9

c.863delC

c.863delC

p.A288Vfs*29

c.881delT

c.881delT

p.L294Yfs*22

c.891dupT

c.891dupT

p.N298X

c.892_893insT

c.892_893insT

p.N298Ifs*1

c.893_894insG

c.893_894insG

p.N298Kfs*1

c.902dupG

c.902dupG

p.R301fs*13

c.909_918del

c.909_918del

p.I303Mfx*10

c.914delC

c.914delC

p.P305Lfs*11

c.931delC

c.931delC

p.L311Ffs*5

c.941_961del

c.941_961del

p.D315_Q321del

c.946delG

c.946delG

p.V316X

c.946_954dup

c.946_954dup

p.V316_A318dup

c.950_954dupTTGCC

c.950_954dupTTGCC

p.A318fs*31

c.972delG

c.972delG

p.G325Afs*21

c.974dupG

c.974dupG

p.G325fs*7

c.986delA

c.986delA

p.Y329Sfs*18

c.988delC

c.988delC

p.Q330Sfs*17

c.946_966del

c.946_966del

p.V316_D322del

c.994delA

c.994delA

p.R332Dfs*15

c.994dupA

c.994dupA

p.R332Kfs*5

c.996_999del

c.996_999del

p.R332fs*14

c.997dupC

c.997dupC

p.Q333Pfs*5

c.1011_1029del

c.1011_1029del

p.F337fs*4

c.1017_1020delins24

c.1017_1020delins24

p.V339fs*7

c.1017_1027del

c.1017_1027del

p.V339fs*5

c.1021delG

c.1021delG

p.E341Nfs*6

c.1025delG

c.1025delG

p.R342Hfs*5

c.1028delC

c.1028delC

p.343Lfs*3

c.1029_1030delTC

c.1029_1030delTC

p.P343fs*29

c.1030_1031insT

c.1030_1031insT

p.L344fs*30

c.1033_1034del

c.1033_1034del

p.S345Rfs*28

c.1037delG

c.1037delG

p.G346Afs*1

c.1040dupT

c.1040dupT

p.L347Ffs*27

c.1041dupA

c.1041dupA

p.L347fs*27

c.1042dupG

c.1042dupG

p.A348Gfs*26

c.1043_1044insG

c.1043_1044insG

p.A348fs*26

c.1049delC

c.1049delC

p.A350Vfs*1

c.1055_1056delCT

c.1055_1056delCT

p.A352Dfs*20

c.1055_1057dup

c.1055_1057dup

p.353InsT

c.1057_1058del

c.1057_1058del

p.M353Dfs*20

c.1072_1074del

c.1072_1074del

p.358delE

c.1074_1075del

c.1074_1075del

p.E358Dfs*15

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

séquence d’une protéine

c.1077delT

c.1077delT

p.I359Mfs*31

c.1081_1100del

c.1081_1100del

p.G360fs*7

c.1086_1098del

c.1086_1098del

p.P362fs*24

c.1088delG

c.1088delG

p.R363Pfs*27

c.1091_1092del

c.1091_1092del

p.S364Lfs*9

c.1093dupT

c.1093dupT

p.Y365Lfs*9

c.1095delT

c.1095delT

p.Y365X

c.1096_1100del

c.1096_1100del

p.Y365fs*7

c.1102delG

c.1102delG

p.A368Qfs*21

c.1102delGinsTTATAC

c.1102delGinsTTATAC

p.A368delinsFYfs*23

c.1114_1115insTCCC

c.1114_1115insTCCC

p.G373Pfs*1

c.1122_1125del

c.1122_1125del

p.K374fs*15

c.1123_1175del

c.1123_1175del

p.G375_R392del

c.1139delC

c.1139delC

p.380Lfs*10

c.1145_1149del

c.1145_1149del

p.C382Yfs*14

c.1146_1148del

c.1146_1148del

p.383delF

c.1151_1152delinsAT

c.1151_1152delinsAT

p.I384N

c.1156_1157del

c.1156_1157del

p.Q386Afs*10

c.1167dupT

c.1167dupT

p.P389fs*9

c.1168insT

c.1168insT

p.V390fs*9

c.1176_1179del

c.1176_1179del

p.R392Sfs*1

c.1177_1178del

c.1177_1178del

p.K393Afs*4

c.1181_1192del

c.1181_1192del

p.L394_E398delinsQ

c.1187dupT

c.1187dupT

p.F396fs*2

c.1187delT

c.1187delT

p.F396Sfs*7

c.1188delC

c.1188delC

p.F396fs*7

c.1193_1196delAATG

c.1193_1196delAATG

p.E398Gfs*3

c.1201dupT

c.1201dupT

p.S401Ffs*49

c.1202dupC

c.1202dupC

p.R402Kfs*48

c.1208delT

c.1208delT

p.L403X

c.1208ins21

c.1208ins21

INCONNU

c.1209_1211del

c.1209_1211del

p.404delR

c.1223delA

c.1223delA

p.N408Ifs*9

c.1235_1236del

c.1235_1236del

p.T412Sfs*37

c.1277_1278del

c.1277_1278del

p.K426Rfs*23

c.1281_1282insCTTA

c.1281_1282insCTTA

p.L429Ifs*21

c.1284_1287del

c.1284_1287del

p.L428Ffs*23

IVS1+2T>C

c.194+2T>C

INCONNU

IVS1+39delAT

c.194+39delAT

INCONNU

IVS1-1G>A

c.195-1G>A

INCONNU

IVS1-1G>T

c.195-1G>T

INCONNU

IVS1-2A>G

c.195-2A>G

INCONNU

IVS1-2A>G;IVS1-49T>C

c.[195-2A>G;195-49T>C]

INCONNU

IVS2+1G>A

c.369+1G>A

INCONNU

IVS2+1G>T

c.369+1G>T

INCONNU

IVS2+2T>G

c.369+2T>G

INCONNU

IVS2-2A>G

c.370-2A>G

INCONNU

IVS3+1G>A

c.547+1G>A

INCONNU

IVS3+1G>C

c.547+1G>C

INCONNU

Tableau 3: Mutations non sensibles à Galafold (migalastat)

Modification d’un nucléotide

Modification d’un nucléotide

Modification de la

 

 

 

séquence d’une protéine

 

IVS3-162A>T

c.548-162A>T

INCONNU

 

IVS3-2A>G

c.548-2A>G

INCONNU

 

IVS3-1G>A

c.548-1G>A

INCONNU

 

IVS3-1G>C

c.548-1G>C

INCONNU

 

IVS3-1G>T

c.548-1G>T

INCONNU

 

IVS4+1G>A

c.639+1G>A

INCONNU

 

IVS4+1G>C

c.639+1G>C

INCONNU

 

IVS4+4A>T

c.639+4A>T

INCONNU

 

IVS4+861C>T

c.639+861C>T

INCONNU

 

IVS4+919G>A

c.639+919G>A

INCONNU

 

IVS4-859C>T

c.640-859C>T

INCONNU

 

IVS4-11T>A

c.640-11T>A

INCONNU

 

IVS4-3C>G

c.640-3C>G

INCONNU

 

IVS4-2A>T

c.640-2A>T

INCONNU

 

IVS4-1G>A

c.640-1G>A

INCONNU

 

IVS4-1G>T

c.640-1G>T

INCONNU

 

IVS5+2T>C

c.801+2T>C

INCONNU

 

IVS5+3A>G

c.801+3A>G

INCONNU

 

IVS5+3A>T

c.801+3A>T

INCONNU

 

IVS5+4A>G

c.801+4A>G

INCONNU

 

IVS5-2A>G

c.802-2A>G

INCONNU

 

IVS6+1G>T

c.999+1G>T

INCONNU

 

IVS6+2T>C

c.999+2T>C

INCONNU

 

IVS6-2A>G

c.1000-2A>G

INCONNU

 

IVS6-2A>T

c.1000-2A>T

INCONNU

 

IVS6-1G>A

c.1000-1G>A

INCONNU

 

IVS6-1G>C

c.1000-1G>C

INCONNU

 

IVS6-10G>A; IVS6-22C>T

c.[1000-10G>A; 1000-22C>T]

INCONNU

 

 

 

NP GAL 0719

Toutes les mutations n’ont pas été testées.

Effets pharmacodynamiques

Le traitement par Galafold dans les essais pharmacodynamiques de phase 2 a généralement entraîné une augmentation de l’activité de l’α-Gal A endogène dans les leucocytes, ainsi que dans la peau et les reins pour la majorité des patients. Chez les patients porteurs de mutation sensibles, les taux de GL-3 avaient tendance à diminuer dans les urines et les capillaires interstitiels rénaux.

Efficacité et tolérance

L’efficacité clinique et la tolérance de Galafold ont été évaluées dans deux essais pivots de phase 3 et un essai d'extension en ouvert. Tous les patients ont reçu la posologie recommandée de 123 mg de Galafold tous les deux jours.

Le premier essai de phase 3 (ATTRACT) était une étude comparative randomisée en ouvert, évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold par rapport au traitement enzymatique substitutif (TES) (agalsidase bêta, agalsidase alfa) chez 52 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients recevaient déjà un TES avant leur entrée dans l’étude et étaient porteurs de mutations sensibles (essai avec antécédents de TES). L’étude a été structurée en deux périodes. Au

cours de la première période (de 18 mois) les patients traités par TES ont été randomisés pour passer du TES à Galafold ou poursuivre leur TES. La seconde période était une phase extension optionnelle en ouvert sur 12 mois au cours de laquelle tous les sujets étaient traités par Galafold.

Le deuxième essai de phase 3 (FACETS) était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (pendant 6 mois), suivie d’une période d’extension en ouvert de 18 mois évaluant l’efficacité et la sécurité de Galafold chez 50 patients de sexe masculin ou féminin atteints de la maladie de Fabry. Ces patients n’avaient jamais été traités par un TES, ou avaient déjà reçu un TES mais dont le traitement avait été interrompu au moins 6 mois auparavant, et ils étaient porteurs de mutations sensibles (essai sans antécédents de TES).

Fonction rénale

Dans l’essai mené chez des patients ayant déjà reçu un TES, la fonction rénale est restée stable jusqu’à 18 mois de traitement par Galafold. La variation annuelle moyenne du DFGeCKD-EPI était

de -0,40 ml/min/1,73m² (IC à 95 %: -2,272, 1,478; n = 34) dans le groupe Galafold, par rapport à -1,03 ml/min/1,73m² (IC à 95 %: -3,363, -1,575; n = 18). La variation annuelle moyennedu DFGeCKD-EPI chez les patients traités pendant 30 mois par Galafold était de -1,72 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -2,653, -0,782; n = 31).

Dans l’essai mené chez des patients n’ayant jamais reçu de TES et dans l’étude d’extension en ouvert, la fonction rénale est restée stable pendant 3 ans de traitement par Galafold. Après une durée moyenne de traitement de 36 mois, le taux de variation moyen annualisé du DFGeCKD-EPI était

de -0,81 ml/min/1,73 m2 (IC à 95 %: -2,00, 0,37). Aucune différence cliniquement significative n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de 6 mois.

Indice de masse ventriculaire gauche (IMVG)

Dans l’essai mené chez des patients ayant déjà reçu un TES, après 18 mois de traitement par Galafold, une diminution statistiquement significative de l’IMVG (p < 0,05) a été observée. Les valeurs initiales étaient de 95,3 g/m2 dans le bras Galafold et de 92,9 g/m2 dans le bras traitement enzymatique substitutif n (TES). La variation moyenne de l’index de masse ventriculaire gauche (IMVG) au

mois 18 par rapport à sa valeur initiale était de -6,6 g/m2 (IC à 95 %: -11,0, -2,1; n = 31) pour le Galafold et de -2,0 g/m2 (IC à 95 %: -11,0, 7,0; n = 13) pour le TES. La variation de l’IMVG entre l’inclusion et le Mois 18 (g/m2) chez les patients avec une hypertrophie du ventricule gauche (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 et hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -8,4 (IC à 95 %: -15,7, 2,6; n = 13) pour le migalastat, et 4,5 (IC à 95 %: -10,7, 18,4; n = 5) pour le TES. Au bout de 30 mois de traitement par Galafold, la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG était de -3,8 (IC à 95 %: -8,9, 1,3; n = 28) et la variation moyenne par rapport à l’inclusion de l’IMVG des patients présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’inclusion était de

-10,0 (IC à 95 %: -16,6, -3,3; n = 10).

Dans l’essai mené chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a entraîné une réduction statistiquement significative de l’IMVG (p< 0,05); la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois était de -7,7 (IC à 95 %: -15,4, -0,01; n = 27). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 30ème au 36ème mois était de -17,0 (IC à 95 %: -26,2, -7,9; n = 15). La variation moyenne de l’IMVG entre l’inclusion et la période allant du 18ème au 24ème mois chez les patients présentant une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion (femmes ayant un IMVG à l’inclusion > 95 g/m2 ou hommes ayant un IMVG à l’inclusion > 115 g/m2) était de -18,6 (IC à 95 %: -38,2, 1,0; n = 8). Après le suivi dans l’étude d’extension en ouvert, la variation moyenne de l’IMVG chez les patients atteints d’une hypertrophie du ventricule gauche à l’inclusion entre le début de l’essai et la période allant du 30ème au 36ème mois était de -30,0 (IC à 95 %: -57,9, -2,2; n = 4). Aucune différence cliniquement significative de l’IMVG n’a été observée pendant la période initiale contrôlée versus placebo de

6 mois.

Substrat lié à la maladie

Dans l’essai mené chez des patients ayant déjà reçu un TES, les taux plasmatiques de lyso-Gb3 avaient légèrement augmenté, mais étaient restés faibles chez les patients porteurs de mutations sensibles traités par Galafold pendant les 30 mois de l’étude. Les taux plasmatiques de lyso-Gb3 étaient également restés faibles chez les patients sous TES sur une période pouvant atteindre 18 mois.

Dans l’essai mené chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, Galafold a montré des réductions statistiquement significatives des concentrations plasmatiques de lyso-Gb3 et du GL-3 dans les capillaires interstitiels rénaux chez les patients porteurs de mutations sensibles. Au 6ème mois, les patients randomisés pour recevoir Galafold dans la phase I ont montré une réduction moyenne statistiquement significative (±ETM) des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,25±0,10; -39 %) par rapport au placebo (+0,07 ± 0,13; +14 %) (p=0,008). Au 12ème mois, les patients randomisés pour recevoir le placebo dans la phase I et qui étaient passés sous Galafold au 6ème mois (phase II) ont également montré des réductions statistiquement significatives des inclusions de GL-3 dans les capillaires interstitiels (-0,33±0,15; -58 %) (p=0,014). Des réductions qualitatives des taux de GL-3 ont été observées dans diverses cellules rénales (notamment les podocytes, les cellules mésangiales et les cellules endothéliales glomérulaires) sur 12 mois de traitement par Galafold.

Critère clinique composite

Dans l’essai mené chez des patients ayant déjà reçu un TES, une analyse des événements constituant le critère clinique composite (regroupant les événements rénaux, cardiaques et vasculaires cérébraux, ou les décès), a démontré que la fréquence des événements observés dans le groupe traité par Galafold était de 29 % contre 44 % dans le groupe sous TES à 18 mois. La fréquence des événements chez les patients traités par Galafold à 30 mois (32 %) était semblable à celle de la période de 18 mois.

Résultats déclarés par les patients – Échelle GSRS

Dans l’essai mené chez des patients n’ayant jamais reçu de TES, des analyses de l’échelle GSRS (Gastrointestinal Symptoms Rating Scale) ont démontré que le traitement par Galafold était associé à des améliorations statistiquement significatives (p<0,05) des diarrhées par rapport au placebo, entre l’inclusion et le 6ème mois, ainsi que des reflux chez les patients présentant des symptômes à l’inclusion. Pendant l’étude d’extension en ouvert, des améliorations statistiquement significatives par rapport à l’inclusion (p<0,05) ont été observées sur les diarrhées et les indigestions, ainsi qu’une tendance à l’amélioration de la constipation.

Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Galafold dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteinte de la maladie de Fabry (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

5.2Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La biodisponibilité absolue (ASC) d’une dose unique de 150 mg de chlorhydrate de migalastat par voie orale ou d’une perfusion intraveineuse unique de 150 mg sur deux heures correspondait approximativement à 75 %. Après la prise d’une dose unique de 150 mg de solution de chlorhydrate de migalastat par voie orale, le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale correspondait approximativement à 3 heures. L’exposition plasmatique au migalastat (ASC0-∞ ) et la Cmax augmentaient proportionnellement aux doses orales de chlorhydrate de migalastat, comprises entre 50 mg et 1 250 mg.

L’administration de migalastat au cours d’un repas riche en graisses, 1 heure avant un repas riche en graisses ou léger, ou 1 heure après un repas léger, entraînait une réduction significative de 37 % à 42 % de l’exposition totale moyenne au migalastat (ASC0-∞ ) et des réductions de 15 % à 40 % de l’exposition maximale moyenne au migalastat (Cmax) par rapport à une administration à jeun. Voir rubrique 4,2.

Distribution

Chez les volontaires sains, le volume de distribution (Vz/F) du migalastat après la prise de doses uniques croissantes par voie orale (25-675 mg de migalastat HCl) était compris entre 77 et 133 l, ce qui indique une bonne distribution dans les tissus et dépasse la quantité totale d'eau de l'organisme (42 litres). Aucune liaison aux protéines plasmatiques n’a été détectée après l’administration

de 14C-chlorhydrate de migalastat à des concentrations comprises entre 1 et 100 M.

Biotransformation

D’après des données in vivo, le migalastat est un substrat de l’UGT, qui constitue une voie d’élimination mineure. Le migalastat n’est pas un substrat de la glycoprotéine P (P-gP) in vitro et il est peu probable qu’il soit impliqué dans des interactions médicamenteuses avec la famille des cytochromes P450. Un essai pharmacocinétique réalisé chez des hommes volontaires sains avec

150 mg de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré que 99 % de la dose radiomarquée récupérée dans le plasma était composée de migalastat sous forme inchangée (77 %) et de trois métabolites O-glucuronoconjugués déshydrogénés, M1 à M3 (13 %). Approximativement 9 % de la radioactivité totale était non attribuée.

Élimination

Une étude pharmacocinétique réalisée chez des hommes volontaires sains avec 150 mg

de 14C-chlorhydrate de migalastat a montré qu’approximativement 77 % de la dose radiomarquée était récupérée dans les urines, dont 55 % de migalastat était excrétée sous forme inchangée et 4 % sous forme de métabolites combinés M1, M2 et M3. Environ 5 % de la radioactivité totale des échantillons correspondait à des composés non attribués. Approximativement 20 % de la dose radiomarquée totale était excrétée dans les selles, la forme inchangée du migalastat étant le seul composé mesuré.

Après l’administration de doses uniques croissantes par voie orale (25-675 mg de chlorhydrate de migalastat), aucune tendance n’a été mise en évidence pour la clairance (CL/F). À une dose de 150 mg, la CL/F était environ de 11 à 14 l/h. Après l’administration des mêmes doses, la demi-vie d’élimination moyenne (t1/2) était comprise entre environ 3 et 5 heures.

Populations particulières

Patients atteints d’une insuffisance rénale

Galafold n’a pas été étudié chez les patients atteints de la maladie de Fabry et ayant un DFG inférieur à 30 ml/min/1,73 m2. Dans une étude sur l’administration d’une dose unique de Galafold chez des sujets n’étant pas atteints de la maladie de Fabry mais présentant une insuffisance rénale à des degrés divers, les expositions au migalastat étaient multipliées par 4,3 chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (DFG < 30 ml/min/1,73 m2).

Patients présentant une insuffisance hépatique

Aucune étude n’a été réalisée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique. Au vu des voies métaboliques et d’excrétion du migalastat, une diminution de la fonction hépatique ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du migalastat.

Personnes âgées (> 65 ans)

Les études cliniques sur le Galafold ont inclus un petit nombre de patients âgés de 65 ans et plus. L’effet de l’âge a été évalué au moyen d’une analyse pharmacocinétique de population qui portait sur la clairance plasmatique du migalastat et qui a été menée dans la population de l’étude n’ayant jamais reçu de TES. La différence en matière de clairance entre les patients atteints de la maladie de Fabry âgés de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans était de 20 %, ce qui n’a pas été considéré comme pertinent sur un plan clinique.

Sexe

Les caractéristiques pharmacocinétiques du migalastat n’étaient pas significativement différentes entre les femmes et les hommes, qu’il s’agisse des volontaires sains ou des patients atteints de la maladie de Fabry.

5.3Données de sécurité préclinique

Les études précliniques suggèrent qu’il n’existe pas de risque spécifique pour l’être humain sur la base des études à dose unique ou répétée, à l’exception d’une infertilité transitoire et entièrement réversible qui a été observée chez les rats mâles et qui était associée au traitement par migalastat. L’infertilité associée au traitement par migalastat a été déclarée à des expositions cliniquement pertinentes. Une réversibilité complète a été observée 4 semaines après l’arrêt du traitement. Des observations similaires ont été déclarées en phase préclinique après traitement par d’autres iminosucres. Dans l’étude de toxicité embryo-fœtale chez le lapin, des effets tels que des décès embryo-fœtaux, une diminution du poids fœtal moyen, des retards d’ossification et une légère augmentation de l’incidence d’anomalies squelettiques mineures ont été observés uniquement à des doses associées à une toxicité maternelle.

Dans une étude de cancérogénicité de 104 semaines menée chez le rat, une augmentation de l’incidence des adénomes des cellules des îlots pancréatiques a été observée chez les rats mâles à une dose 19 fois supérieure à l’exposition (ASC) de la dose cliniquement efficace. Il s’agit d’une tumeur spontanée courante chez les rats mâles nourris ad libitum. Étant donné l’absence d’effet similaire chez les femelles, l’absence d’effet dans la batterie de tests de génotoxicité ou dans l’étude de cancérogénicité chez des souris Tg.rasH2 et l’absence de lésions pancréatiques pré-néoplasiques chez les rongeurs ou les singes, cette observation chez le rat mâle n’est pas considérée comme étant liée au traitement et sa pertinence pour l’être humain est inconnue.

6.DONNÉES PHARMACEUTIQUES

6.1Liste des excipients

Contenu de la gélule

Amidon prégélatinisé (maïs)

Stéarate de magnésium

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Dioxyde de titane (E171)

Indigotine (E132)

Encre de marquage

Gomme-laque

Oxyde de fer noir

Hydroxyde de potassium

6.2Incompatibilités

Sans objet.

6.3Durée de conservation

4 ans

6.4Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite pas de précautions particulières de conservation concernant la température. À conserver dans l’emballage d’origine à l’abri de l’humidité.

6.5Nature et contenu de l'emballage extérieur

Plaquette en PVC/PCTFE/PVC/aluminium

Boîte de 14 gélules.

6.6Précautions particulières d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

7.TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

Amicus Therapeutics UK Ltd

Phoenix House,

Oxford Road,

Tatling End,

Gerrards Cross,

Buckinghamshire

SL9 7AP

Royaume-Uni

Tél.: +44 1753 888 567

Fax: +44 1753 437 192

Courriel info@amicusrx.co.uk

8.NUMÉRO(S) D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHÉ

EU/1/15/1082/001

9. DATE DE PREMIÈRE AUTORISATION/DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION

26 mai 2016

10.DATE DE MISE À JOUR DU TEXTE

JJ mois AAAA

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

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